PT1755582E - Composições farmacêuticas para a prevenção e o tratamento da aterosclerose - Google Patents

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PT1755582E
PT1755582E PT05763719T PT05763719T PT1755582E PT 1755582 E PT1755582 E PT 1755582E PT 05763719 T PT05763719 T PT 05763719T PT 05763719 T PT05763719 T PT 05763719T PT 1755582 E PT1755582 E PT 1755582E
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Carole Rasmusen
Chantal Martin
Viviane Tricottet
Luc Cynober
Christophe Moinard
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Assist Publ Hopitaux De Paris
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Description

ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas para a prevenção e o tratamento da aterosclerose" 0 presente invento refere-se a uma nova composição farmacêutica e à sua utilização no quadro da luta contra a aterosclerose. A aterosclerose é a primeira causa de mortalidade nos paises industrializados, com mais do que 20% dos óbitos (Murray JL, Lopez AD. Mortality by cause for eiqht reqions of the world: qlobal burden of disease study. Lancet; 349: 1269-76). De acordo com a OMS (1954), a aterosclerose é uma associação variável de alterações da intima das artérias calibre grande e médio, que consistem na formação de uma placa de ateroma, ou seja uma acumulação local de lipidos, de glúcidos complexos, de sangue e de produtos sanguíneos, de tecido fibroso e de depósitos calcários; este conjunto é acompanhado por uma modificação da média. Esta patologia apenas se manifesta au fim de vários anos de evolução infraclínica. A sua prevenção, mais do que o seu tratamento, é de importância capital. A formação da placa é uma sucessão de cinco etapas (Tedgui A, Mallat Z. Formation de la plaque d'athérosclérose. Rev Prat 1999; 49:2081-2086): - acumulação de LDL (Low Density Lipoprotein) na íntima, - Oxidação das LDL (LDLox) na parede, por contacto com células endoteliais, células musculares lisas (CML) ou macrófagos, - recrutamento dos monócitos da circulação devido à indução de moléculas de adesão, como VCAMl ou ICAM 1, provocada pelas LDL oxidados, - captação das LDLox pelos macrófagos devido aos receptores "scavenger" acumulando-se, deste modo, o colesterol nos macrófagos. 2 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ - formação de placa fibromuscular estabilizante, constituída por células musculares lisas e proteínas da matiz extracelular. A L-arginina, aminoácido básico presente nas proteínas vegetais e animais é indispensável para a síntese de proteínas tissulares. Em vários trabalhos em animais, guando há uma suplementação do regime com L-arginina (a 2% na água para beber, dose gue permite duplicar a concentração plasmática de arginina), parece que ela tende a ter um efeito anti-aterogénico. Este tratamento parece, igualmente, ter um efeito na reactividade vascular. Bõger & al (Bõger RH, Bode-Bõger SM, Brandes RP, Phivtong-ngam L, Bõhme M, Nafe R, et al. Dietary L-Arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997; 96 1282-1290), bem como Behr-Roussel & al (Behr-Roussel D, Rupin A, Simonet S, Bonhomme E, Coumailleau S, Cordi A, et al. Effect of chronic treatment with the inducible nitric oxide synthase inihibitor N-iminoethyl-L-lysine ou with L-arginine on progression of coronary and aortic atheroscolerosis in hypercloesterolemic rabbits. Circulation 2000; 102:1033-1038) puseram em evidência uma estabilização da área da placa ateromatosa com um regime enriquecido durante 12 a 16 semanas.
As estatinas são inibidores potentes da síntese do colesterol. A sua indicação principal é a redução do LDL-colesterol plasmático em prevenção primária ou secundária de acidentes isquémicos cardíacos (Vaughan CJ, Murphy MB, Bradley BM, Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348 1079-1082.
As estatinas inibem a HMG-CoA-redutase por competição reversível com o substrato HMG-CoA, pelo sítio activo do enzima. Elas conduzem, então, a uma diminuição da síntese de mevalonato e dos seus derivados, de entre os quais o colesterol. Deste modo, as estatinas são indicadas para o tratamento da aterosclerose. 3 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
Contudo, presentemente, nenhum dos tratamentos referidos permite prevenir ou tratar totalmente a aterosclerose.
Um objectivo do invento consiste, então, em proporcionar um modo de prevenção e/ou de tratamento mais eficaz da aterosclerose. 0 presente invento decorre, nomeadamente, da evidência de um efeito sinérgico inesperado da associação de uma estatina e L-arginina no quadro da prevenção e/ou tratamento da aterosclerose.
Deste modo, o presente invento refere-se à utilização, • de pelo menos uma estatina, a atorvastatina, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com • pelo menos um composto de fórmula (I), seguinte:
A NH, em que R representa, , composto de fórmula (I) à arginina farmaceuticamente aceitável, correspondendo , ou um seu o sal para a preparação de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento da aterosclerose, nomeadamente da aterosclerose primária ou secundária. A hipertensão, a diabetes e as doenças neurodegenerativas, nomeadamente a doença de Alzheimer, apresentam uma componente vascular ligada a uma disfunção endotelial, podendo ser compensada pela 4 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ associação sinérgica de um composto de fórmula (I) e de estatina, nomeadamente pela associação sinérgica arginina-estatina, de acordo com o invento. A expressão "em associação" significa gue a estatina e o composto de fórmula (I) estão, ambos, presentes de modo independente nos medicamentos de acordo com o invento, ou não estão, em situação alguma, ligados um ao outro, seja através de ligações fracas, como interacções electroestáticas, para a formação de um sal, ou por ligações fortes como ligações covalentes.
Como aqui entendido, o termo "estatina" designa um composto que pertence à classe dos inibidores de HMG-CoA-redutase. Em particular, o termo estatina não corresponde, em caso algum, a um derivado do aminoácido resultante da pepstatina e com propriedades de inibição da renina.
Por outro lado, vantajosamente, o composto de fórmula geral (I) , nomeadamente a arginina, é utilizado como adjuvante para aumentar os efeitos das estatinas no quadro da preparação de medicamentos destinados à prevenção ou ao tratamento da aterosclerose, nomeadamente da aterosclerose primária ou secundária, da hipertensão, da diabetes ou de doenças neurodegenerativas, nomeadamente da doença de Alzheimer.
De acordo com uma concretização preferida do invento, a estatina é escolhida de entre o grupo consistindo em: atorvastatina
Atorvastatina 5 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
De acordo com uma concretização particularmente preferida do invento, a estatina é a atorvastatina.
De acordo com um modo de realização do invento, o composto de fórmula (I) corresponde ao isómero L.
De acordo com uma outra concretização preferida do
NH
invento, R representa ‘‘'“i e o composto de fórmula (I) corresponde, então, à arginina, nomeadamente à L-arginina. 0 invento refere-se, mais particularmente, à utilização, tal como definida acima, de uma estatina, nomeadamente de atorvastatina, numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de cerca de 5 mg/dia a cerca de 80 mg/dia. O invento refere-se, igualmente, mais particularmente, à utilização tal como definida acima, de um composto de fórmula (I) , nomeadamente de L-arginina, numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de 1 g/dia a 30 g/dia, nomeadamente de 5 g/dia a 30 g/dia.
De modo vantajoso as doses de L-arginina inferiores a 5 g/dia, são particularmente convenientes às crianças. O invento refere-se, igualmente, muito particularmente, à utilização como definida acima, de L-arginina, numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de, pelo menos, 10 g/dia.
Numa concretização particular, o invento refere-se à utilização, tal como definida acima, de L-arginina numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo, de uma dose de 0,15 g/kq/dia, ou seja uma dose de 0,15 g/dia de L-arginina por kg de peso corporal do indivíduo em questão.
De acordo com uma outra concretização particular, da utilização tal como definida acima, o medicamente é 6 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose unitária de 5 mg a 80 mg de estatina e de 5 g a 30 g, nomeadamente, 10 g de L-arginina. O presente invento refere-se, igualmente a produtos contendo • pelo menos uma estatina, a atorvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e • pelo menos um composto de fórmula (I) seguinte:
NH
em que R representa 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como produtos de combinação para uma utilização simultânea, em separado ou escalonada no tempo, no quadro do tratamento da aterosclerose, nomeadamente da aterosclerose primária ou secundária. A expressão "produtos de combinação" significa que a estatina e o composto de fórmula (I) estão, os dois, presentes de modo independente nos produtos de acordo com o invento não estando, em caso algum, ligados entre si, seja por ligações fracas, como interacções electroestáticas, para a formação, por exemplo, de um sal, seja por interações fortes, como ligações covalentes.
De acordo com uma concretização preferida do invento, a estatina é atorvastatina.
De acordo com uma concretização particularmente preferida a estatina é a atorvastatina. 7 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
De acordo com outra concretização preferida do invento, o composto de fórmula (I) corresponde ao isómero L.
De acordo com ainda uma outra concretização
NH
NH preferida do invento R representa 2, correspondendo, então, o composto de fórmula (I) à arginina, nomeadamente, à L-arginina.
De acordo com uma concretização particularmente preferida do invento, os referidos produtos são convenientes para a administração a um indivíduo de uma dose de 5 mg/dia a 80 mg/dia de estatina, nomeadamente de atorvastatina.
De acordo com uma outra concretização particularmente preferida do invento, os referidos produtos são convenientes para a administração a um indivíduo de uma dose de 1 g/dia a 30 g/ dia, nomeadamente de 5 g/dia a 30 g/dia de um composto de fórmula (I), nomeadamente L-arginina.
De modo vantajoso as doses de L-arginina inferiores a 5 g/dia são particularmente convenientes para as crianças.
De acordo com outra concretização do invento particularmente preferida, os referidos produtos são convenientes para a administração a um indivíduo de uma dose de L-arginina de, pelo menos, cerca de 10 g/ dia.
Numa concretização particular, os referidos produtos são convenientes para a administração a um indivíduo a uma dose de l-arginina de 0,15 g/kg/dias.
De acordo com uma outra concretização particular, dos produtos como definidos anteriormente, os produtos são convenientes para a administração a um indivíduo de uma dose unitária de 5 mg a 80 mg de estatina e de 5 g a 30 g, nomeadamente 10 g de L-arginina. 8 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ Ο presente invento refere-se, igualmente, a uma composição farmacêutica compreendendo como substância activa: • pelo menos uma estatina, a atorvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e • pelo menos um composto de fórmula (I) seguinte:
NH
na gual R representa 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
NH
Quando R representa 3, o composto de fórmula (I) corresponde à arginina.
Estes três aminoácidos possuem um metabolismo comum no organismo.
Como é agui entendido, a atorvastatina e o composto de fórmula (I) estão, ambos, presentes de modo independente nas composições farmacêuticas de acordo com o invento, não estando, em caso algum, ligados entre si, seja por ligações fracas, como interacções electroestáticas, para a formação, por exemplo, de um sal, ou por ligações fortes, como ligações covalentes.
De acordo como uma concretização preferida do invento, a estatina é a atorvastatina. 9 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
De acordo com uma outra concretização preferida do invento, o composto de fórmula (I) corresponde ao isómero L.
Os aminoácidos naturais encontrados no organismo são essencialmente do tipo L.
De acordo com uma outra concretização preferida do
NH invento, R representa
2 correspondendo, então, o composto de fórmula (I) à arginina, nomeadamente à L-arginina.
De acordo com uma outra concretização preferida do invento, a composição farmacêutica de acordo com o invento é conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de 5 mg/dia a 80 mg/dia de estatina, nomeadamente de atorvastatina.
De acordo com uma outra concretização preferida do invento, a composição farmacêutica de acordo com o invento é conveniente para administração a um indivíduo de uma dose de 1 g/dia a 30 g/dia, nomeadamente de 5 g/dia a 30 g/dia, de um composto de fórmula (I), nomeadamente de L-arginina.
De modo vantajoso as doses se L-arginina inferiores a 5 g/dia são particularmente convenientes às crianças.
De acordo com uma concretização particularmente preferida, a composição farmacêutica de acordo como invento é conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de L-arginina de, pelo menos, 10 g/dia.
Numa concretização particular, a composição farmacêutica, tal como definida acima, convém à administração a um indivíduo de uma dose de L-arginina de 0,15 g/kg/dia.
De acordo com outra concretização particular composições farmacêuticas tal como aqui definidas acima, as composições farmacêuticas são convenientes para 10 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ administração a um indivíduo de uma dose unitária de 5 mg a 80 mg de estatina e de 5 g a 30 g, nomeadamente 10 g, de L-arginina.
De acordo com uma outra concretização preferida do invento, a composição farmacêutica de acordo com o invento é conveniente para uma administração por via oral.
De acordo com ainda outra concretização preferida do invento, a composição farmacêutica de acordo com o invento é caracterizada por ela se apresentar na forma de pó para diluição, de uma hóstia, de saqueta, de comprimido, de gélula, ou sob qualquer outra forma galénica aceitável. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1 A figura 1 representa a evolução do peso dos animais (em quilograma, eixo das ordenadas) em função do tempo (eixo das abcissas) após a sua chegada, depois do início (TO) até ao fim do tratamento (semanas Tl a T8), para o grupo testemunha (primeiro histograma), o grupo arginina (segundo histograma), o grupo estatina (terceiro histograma) e o grupo estatina+arginina (quarto histograma)
Figura 2 A figura 2 representa a dose alimentar média dos animais (em gramas/dia, eixo das ordenadas) em função do tempo (eixo das abcissas) do início do tratamento (TO) ao fim do tratamento, (semanas Tl a T8) para o grupo testemunha (primeiro histograma), o grupo arginina (segundo histograma), o grupo estatina (terceiro histograma) e o grupo estatina+arginina (quarto histograma). 11 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
Figura 3 A figura 3 representa a colesterolémia média (em mmol/1, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma), T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma).
Figura 4 A figura 4 representa a trigliceridémia média em mmol/1, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma), T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma).
Figura 5 A figura 5 representa a concentração plasmática média dos HDL (em mmol/1, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixos das abcissas) TO (primeiro histograma), T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma).
Figura 6 A figura 6 representa a concentração plasmática média, das LDL calculada de acordo com a fórmula de Frieldwald (em mmol/1, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma), T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma). 12 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
Figura 7 A figura 7 representa a concentração plasmática média da arginina (em μπιοΐ/ΐ, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma), T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma).
Figura 8 A figura 8 representa a concentração plasmática média de ornitina (em μιηοΐ/l, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma) T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma.
Figura 9 A figura 9 representa a concentração plasmática média de citrulina (em μιηοΐ/l, eixo das ordenadas) para o grupo testemunha, o grupo arginina, o grupo estatina e o grupo estatina+arginina, nos tempos (eixo das abcissas) TO (primeiro histograma) T4 (segundo histograma), T8 (sacrifício) (terceiro histograma.
Figura 10 A figura 10 representa a percentagem da superfície de lesões (eixo das ordenadas) nos diferentes grupos (eixo das abcissas) no momento do sacrifício (T8)
Figura 11 A figura 11 representa a percentagem da superfície de lesões (eixo das ordenadas) ao nível distai da aorta, nos diferentes grupos (eixo das abcissas) no momento do sacrifício (T8) 13 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
EXEMPLO
Materiais e Métodos 1. Animais e protocolo experimental São utilizados vinte e quatro coelhos Watanabe (Centro de produção animal, Olivet, França), hiperlipidémicos, por défice hereditário em receptor das LDL (LDL-R), homozigotos, com idade de seis semanas. Cada animal é colocada numa gaiola individual e recebe uma ração alimentar de 200 a 250 g por dia Após 7 dias de aclimatação ao viveiro ("animalerie"), são formados quatro grupo se seis coelhos: • um grupo testemunha recebe um regime normal, por coelho, que contém 16% de proteínas, 3,2 % de lipidos < Gratien, s 49,3% de France), glúcidos (EXT C15, Dietex, St. • os coelhos do segundo grupo, dito grupo "arginina", recebem um regime enriquecido em L-arginina de modo a duplicar a sua concentração plasmática nesse aminoácido. A L-arginina (Sigma, St. Quentin Fallavier; França) foi misturada nos alimentos, a uma razão de 15 g/kg de alimento conseguindo uma dose de lg de arginina/kg de peso vivo/dia, • um terceiro grupo, dito grupo "estatina", recebe um regime com uma estatina (Atorvastatina, Tahor® 10 mg, Godeche-Pfizer, Friburgo, Alemanha) na água de beber, à razão de 2,5 mg/kg/dia (Maeso R,
Aragoncillo P & al Effect of Atorvastatin on endothelium-dependant constrictor factor in dyslipidemic rabbits. Gen Pharma. 2000; 34: 263-272) , • por fim, um estatina/arginina" r quarto grupo, dito "grupo recebe um regime enriquecido em 14 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ arginina e um tratamento com atorvastatina, igualmente a 2,5 mg/kg/dia. A dose ("apport") de L-arginina no regime enriguecido é realizado de modo a corresponder a uma dose de cerca de 0,15g/kg/dia de L-arginina no Homem. A dose alimentar ("prise alimentaire") é medida guotidianamente e os animais são pesados uma vez por semana. São colhidas amostras de plasma a cada quinze dias da veia marginal da orelha. 0 sangue, recolhido em tubos heparinados, é centrifugado (4°C, 2000g, 15 min.). Uma parte do plasma é desproteinizado com uma solução de ácido sulfosalicilico (30%), depois repartido em fracções aliquotas tendo em vista o doseamento dos aminoácidos. 0 resto do plasma é transformado em aliquotas, em várias fracções de cerca de 200 μΐ e é conservado a -80°C.
Ao cabo de oito semanas é efectuada uma recolha de soro (cerca de 1 ml) e, depois, os animais são anestesiados com uma injecção de pentobarbital heparinizado e, por fim, são sacrificados. O conjunto do estudo é feito de acordo com a regulamentação em vigor que se refere à experimentação animal. 2. Análises bioquímicas O balanço lipídico, quer dizer colesterol, triglicéridos, colesterol das HDL (High Density
Lipoproteins) e das LDL (Low Density Lipoproteins), é realizado num Hitachi 911 por métodos usuais. 0 colesterol é doseado de acordo com um teste colorimétrico enzimático, com o auxilio de uma colesterol-esterase e de uma colesterol-oxidase, seguindo-se uma reacção com uma peroxidase. Esta reage com água oxigenada e liberta um derivado vermelho, cuja intensidade de coloração (medida entre 550 e 700 nm) é 15 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ directamente proporcional à concentração de colesterol. 0 doseamento dos triglicéridos baseia-se, igualmente, neste principio utilizando uma lipase que liberta glicerol e uma peroxidase que reage com o peróxido de hidrogénio e forma um composto vermelho. 0 colesterol das HDL é doseado por um teste colorimétrico enzimático em duas fases. A primeira selecciona as diferentes fracções lipidicas graças a sulfato de dextrano. A segunda etapa é semelhante ao doseamento do colesterol, com a intervenção de uma colesterol-esterase e de uma colesterol-oxidase modificadas por polietilenoglicol e de uma peroxidase que liberta um derivada azul-violeta. Os resultados são expressos em mmol/1. Os conjuntos necessários para o grupo destes doseamentos são fornecidos por RANDOX (Montpellier, França). As LDL são calculadas com o auxilio de fórmula de Frieldwald a partir do colesterol total, do colesterol das HDL e dos triglicéridos (Friedewald et al. (1972) Clin. Chem. 18: 499-502).
As concentrações plasmáticas de arginina, ornitina e de citrulina são determinadas num analisador de aminoácidos, JEOL (Tóquio, Japão). Os aminoácidos são separados por cromatoqrafia de permuta catiónica. Na saida da coluna, são revelados por uma reacção de coloração com ninidrina. A reacção obtida é quantificada por fotometria a 570 e 440 nm. Os resultados são expressos em μιηοΐ/ΐ. 3. Estudo morfológico e histológico
No dia do sacrifício, após anestesia, num tempo minimo, o animal é aberto segundo o comprimento da região cervico-torácica. A aorta e cortada o mais em baixo possivel. Com o auxilio de tesouras curvas, a aorta é recolhida desde a crossa até ao nivel da bifurcação iliaca, seguindo a coluna vertebral. A aorta é, primeiro, limpa em soro fisiológico e a sua túnica 16 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ externa é desembaraçada dos tecidos gordos. Ela é fixada durante 20 minutos numa mistura de paraformaldeido a 2%-glutaraldeído a 2%, e depois aberta segundo o seu comprimento. Ela é, seguidamente, remergulhada no mesmo fixador durante 24 h. Depois disso, a aorta é lavada com etanol a 70% e, depois, colorida com Soudan IV durante 15 minutos. Ela é, de novo, lavada com etanol a 80% durante 20 minutos e, depois com água corrente durante 1 h (22) . Seguidamente a aorta é fotografada em planta com um aparelho digital Nikon 995. Os fotogramas são analisados com um programa de planimetria (Scion Image) que permite determinar a superfície das lesões. Por fim, a aorta é fixada no mesmo fixador tendo em vista o estudo microscópico.
Para a microscopia óptica, a aorta é cortada em quatro segmentos: um no inicio e um no fim da crossa, um no meio e um no fim da aorta.
Os fragmentos adjacentes são colhidos para a microscopia electrónica.
As amostras são desidratadas, progressivamente, em etanol até etanol a 100% e são, depois, tratadas com parafina. As secções embebidas em parafina são incluídas segundo uma inclusão orientada que permite ter cortes transversais. Efectuam-se cortes de 5 μπι que são colados em lâminas e, depois, coloridos com HES (hemalum ("hémalum")/eritrosina/amarelo de açafrão). 4. Análises Estatísticas
Foi utilizado o programa StatView, versão 5.0, para a análise estatística dos dados. Todos os valores são dados como a média ± SEM. A comparação entre ambos os grupos é realizada com um teste de Kruskal-Wallis. Este é uma versão não paramétrica da análise da variância a um factor em classes. A comparação entre os dois grupos é realizada com um teste de Mann-Whitney, que é a versão 17 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ não paramétrica do teste t em séries independentes. Consideram-se valores significativos para p^0,05. A significância das correlações entre variáveis quantitativas é apreciada pelo teste de Spearman.
RESULTADOS 0 tratamento foi efectuado durante 8 semanas (de TO inicio do tratamento, a T8). 1. Animais e parâmetros gerais 1.1. Seguimento dos animais: peso e dose alimentar
No decurso da experiência, os animais nos quatro grupos apresentaram uma curva de crescimento idêntica (Figura 1) . Á chegada ao viveiro, os animais do grupo testemunha e do grupo arginina são mais pequenos e essa diferença relativamente ao grupo estatina e ao grupo estatina/arginina desvaneceu-se com o inicio do tratamento (TO). A dose alimentar média (Figura 2) aumenta entre o periodo T0-T4 e, depois, tende a ser regular até a T8. A diminuição da dose alimentar do grupo estatina após T5 está ligada à presença de dois animais doentes. Para além disso, dois animais do grupo arginina morreram antes do fim do protocolo e não foram incluídos no estudo. A medição dos pesos e da dose alimentar quotidiana reflete a homogeneidade dos animais ao nivel desses parâmetros qualquer que seja o grupo. Com a idade de 10 semanas (T4) , o seu peso está compreendido entre 1,9 e 2,1 kg o que corresponde aos dados encontrados na literatura (Murakami S, Kondo Y, Sakurai T, Kitajima H, Nagate T. Taurine supresses developement of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic 18 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
(WHHL) rabbits. Atherosclerosis. 2002; 163: 79-87. A dose alimentar aumenta em função da idade (de 97,6 a 139,5 g/dia para o grupo testemunha, por exemplo) e permanece relativamente constante após T3. 1.2. Balanço lipídico
Os tratamentos com atorvastatina e com atorvastatina mais arginina têm um efeito benéfico sobre o colesterol plasmático (Figura 3); este diminui durante o tratamento. Esta diminuição é significativa para os dois grupos versus testemunha no tempo T8. O regime arginina não tem efeito no colesterol. A concentração plasmática dos triglicéridos (Figura 4) aumenta com a idade no grupo testemunha e no grupo arginina. Verifica-se um efeito positivo significativo nos animais tratados com atorvastatina sozinha (versus testemunha) em T8: a concentração de triglicéridos não aumenta. Este efeito é, igualmente, observado para o grupo estatina/arginina (não significativo). A concentração das HDL (Figura 5) nos diferentes grupos evolui do mesmo modo que as dos triglicéridos durante o protocolo.
De igual modo, a concentração das LDL (Figura 6) segue o mesmo traçado do colesterol. O tratamento com atorvastatina induz uma diminuição dessa concentração, tal como o tratamento com atorvastatina mais arginina.
Por outro lado, o perfil lipidico é coerente com a literatura: os nossos animais no inicio do estudo (com a idade de seis semanas) apresentam uma colesterolémia entre 20,4 mmol/1 (grupo testemunha) e 25,4 mmol/1 (grupo estatina/arginina), de acordo com o trabalho de Clubb & al (Clubb FJ, Cerny JL, Deferrari DA, Butler-Aucoin MM, Willerson JT, Buja LM. Development of atherosclerotic plaque with endothelial disruption in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit aortas. Cardiovasc Phatol 2001; 10: 1-11) que refere um valor 19 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ médio de 21,9 + 1,5 mmol/1. Por outro lado Dowell & al (Dowell FJ, Hamilton CA, Lindop GB, Reid JL. Development and progression of atherosclerosis in aorta from heterozygous and homozygous WHHL rabbits. Effects of simvastatin treatment. Atherioscler Thromb Vasc Biol. 1995; 15: 1152-60) efectuaram um estudo comparativo entre coelhos Watanabe heterozigotas e homozigotas e definiram os homozigotas como tendo uma taxa de colesterol superior a 10 mmol/1, que é, precisamente, o caso dos nossos animais.
Observa-se, entre TO e T8, no grupo testemunha e no grupo arginina um aumento da concentração plasmática de colesterol 20% e 30%, respectivamente, com a idade (Figura 3) , ao passo que com o tratamento de estatina e de estatina/arginina essa concentração diminuiu cerca de 27% para os dois grupos. Deste modo, de acordo com os nossos resultados, a atorvastatina tem um efeito hipocolesterolémico no animal homozigótico: ela poderia intervir ao nivel da sintese hepática do colesterol diminuindo-o. Encontram-se resultados semelhantes na literatura, mas com modelos diferentes: um trabalho com a lovastatina, durante 16 semanas no coelho New Zealand White (Bõger RH, Bode-Bõger SM, Brandes RP, Phivtong-ngam L, Bõhme M, Nafe R, et al. Dietary L-Arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997; 96: 1282-1290) mostra uma diminuição do colesterol de 32%. Para além disso, um estudo recente (Suzuki H, Kobayashi H, Sato F, Yonemitsu Y, Nakashima Y, Sueishi K. Plaque Stabilising Effect of Pitavastatin in Watanabe Heritable Hyperlipidemic (WEHHL) Rabbits. J Atheroscler Thromb. 2003; 10: 109-16) com coelhos Watanabe em 16 semanas e utilizando a pitavastatina, apresentam uma diminuição do colesterol plasmático de 28,6%. A diminuição da colesterolémia refere-se principalmente à fracção LDL como mostram os resultados apresentados (diminuição de 27,16% para o grupo estatina e 24,5% para o grupo 20 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ estatina/arginina), dados que encontramos, também no estudo de Suzuki et al.
Ao nível dos triglicéridos, observa-se o mesmo perfil para o grupo testemunha e para o grupo arginina: os triglicéridos aumentam mais do que metade durante o protocolo (entre TO e T8) . Pelo contrário, os animais com estatina (grupo estatina e grupo estatina/arginina) apresentam uma concentração guase constante entre TO e T8 o que implica um efeito positivo da atorvastatina contra a hipergliceridémia. A arginina sozinha parece não ter efeito no perfil lipídico, o gue está de acordo com numerosos trabalhos (Bõger RH, Bode-Bõger SM, Brandes RP, Phivtong-ngam L, Bõhme M, Nafe R, et al. Dietary L-Arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997; 96: 1282-1290; Brandes RP,
Brandes S, Bõger RH, Bode-Bõger SM, Mugge A. L-Arginine supplementation in hypercholesterolemic rabbits normalizes meukocyte adhesion to non-endotelial matrix. Life Sei 2000; 66: 1519-1524; Singer AH, Tsao PS, Wang BY, Bloch DA, Cooke JP, Discolorant effects of dietary L-arginine on vascular sructure and reactividty in hypercholesterolemic rabbits, J Cardiovasc Pharmacol 1995: 25: 710-716). 1.3. Concentração de arginina, de ornitina e de citrulina A concentração plasmática de arginina (Figura 7) é a mesma para o grupo testemunha e para o grupo estatina. Esta é duplicada no grupo arginina em T4 (significativo versus testemunha), mais cai em T8. O aumento da concentração de arginina no grupo estatina/arginina é regular mas permanece muito inferior ao observado no grupo arginina. O perfil da ornitina (Figura 8) é semelhante ao da arginina 21 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ A concentração plasmática de citrulina (Figura 9) para o grupo estatina/arginina segue, sensivelmente, a concentração de arginina.
De um modo geral, a concentração de L-arginina (este parâmetro foi doseado no tempo TO, T2, T4, T6 e T8, dados não apresentados) duplicou nos grupos tratados, ou seja, no grupo arginina e no grupo estatina/arginina. 3. Estudo morfológico e histológico das lesões arteriais 3.1. Estudo macroscópico das aortas A avaliação da superfície das lesões (Figura 10) por planimetria mostra gue ela é mais peguena com arginina sozinha e, ainda, significativamente mais pequena com arginina/estatina (versus testemunha). Por outro lado, não se observa diferença entre o grupo testemunha e o grupo tratado com a estatina sozinha. De modo surpreendente a associação estatina/arginina apresenta, assim, um efeito sinérgico na diminuição da superfície das lesões.
Se atendermos somente à metade distai da aorta, os resultados são muito significativos (Figura 11) : por tratamento com atorvastatina/arginina, a superfície das lesões fica significativamente diminuída. A associação da administração de atorvastatina e de arginina apresenta efeitos sinérgicos inesperados na diminuição das lesões ateroscleróticas porque os tratamentos com atorvastaina sozinha e arginina sozinha não têm efeito. 3.2. Estudo Microscópico da parede arterial A observação das lâminas mostra uma menor espessura das lesões para o grupo estatina/arginina em comparação 22 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ com ο grupo estatina. A maiores lesões encontram-se nas primeiras secções (inicio e fim da crossa); nos dois últimos pedaços (meio e fim da aorta) as lesões são menos frequentes. Ao nivel da sua composição, as lesões são, na sua maior parte, mais fibrosas do que celulares (compostas por macrófagos espumosos e alguns polinucleares). Não há tendência particular na composição das lesões entre grupos.
Ao nivel macroscópico, a superfície de lesão está inalterada no grupo estatina versus grupo testemunha, embora existam numerosos trabalhos que apontam no sentido inverso, nomeadamente o de Kroon & al (Aliev G, Burnstock G. Watanabe rabbits with heritable hypercholesterolaemia: a modelo of atherosclerosis.
Histol Histopathol. 1998; 13 : 797-817. Após administração de pravastatina a uma razão de 40 mg/kg/dia durante nove meses, ele aponta uma diminuição da incidência de lesões de 53 a 80%. De igual modo Maeso & al mostram uma diminuição do tamanho das lesões em coelhos New Zealand White tratados com atorvastatina, 2,5 mg/kg/dia (Maeso R, Aragoncillo P al Effects of Atorvastatin on endothelium-dependent constrictor factos in dyslipidemic rabbits. Gen Pharma. 2000; 34 : 263-272). De igual modo, Bõger (Bõger SM, Brandes RP, Phivthong-ngam L, Bõhme M, Nafe R, et al. Dietary L-Arginie reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997; 96: 1282-1290) mostrou que a lovastatina retarda a progressão da placa no coelho New Zealand White.
Por outro lado o grupo arginina tem uma superfície de lesão inferior á da testemunha por um factor de 1,3 e o tratamento estatina/arginina mostra a superfície de lesão mais pequena de todas, com 8,8% de lesão contra 13,7% para o grupo testemunha.
Para além disso, é encontrada uma correlação inversa significativa entre a superfície da lesão total e a concentração de arginina durante todo o protocolo. 23 ΕΡ 1 755 582/ΡΤ
Essa correlação é, igualmente, encontrada ornitina.
Por fim, ao nível microscópico, parece que grupo estatina/arginina, as lesões são menos que para os outros grupos.
Lisboa, 2012-08-10 para a , para o espessas

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 755 582/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Uso: • de pelo menos uma estatina, a atorvastatina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e • de pelo menos um composto de fórmula (I) seguinte: O HO
    (I) NHj NH
    nh2 em que R representa ,correspondendo, então, o composto de fórmula (I) à arginina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, estando o referido composto de fórmula (I) numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo, de uma dose de 1 g/dia a 30 g/dia, nomeadamente de 5 g/dia a 30 g/dia, para a preparação de um medicamente destinado à prevenção ou ao tratamento da aterosclerose, nomeadamente a aterosclerose primária ou secundária.
  2. 2. Uso de acordo como a reivindicação 1, na qual o composto de fórmula (I) corresponde ao isómero L.
  3. 3. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, de atorvastatina numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de 5 mg/dia a 80 mg/dia.
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 1 de L-arginina numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo de uma dose de pelo menos 10 g/dia. ΕΡ 1 755 582/ΡΤ 2/3
  5. 5. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um medicamento conveniente a uma administração por via oral.
  6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 5 para a preparação de um medicamento que se apresenta sobre a forma de pó para diluição, de hóstia, de comprimido, de gélula ou sobre qualquer outra fórmula galénica aceitável.
  7. 7. Produtos contendo: • pelo menos uma estatina, a atorvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e • pelo menos um composto de fórmula (I) seguinte:
    NH NH2 em que R representa correspondendo, então, o composto de fórmula (I) à arginina, ou um eu sal farmaceuticamente aceitável, estando o referido composto de fórmula (I) numa quantidade conveniente para a administração a um indivíduo a uma dose de 1 g/dia a 30 g/dia, nomeadamente de 5 g/dia a 30 g/dia, como produtos de combinação, para uma utilização simultânea, em separado, ou escalonada no tempo, no quadro do tratamento da aterosclerose, nomeadamente da aterosclerose primária ou secundária.
  8. 8. Produtos de acordo como a reivindicação 7, nos quais o composto de fórmula (I) corresponde ao isómero L.
  9. 9. Produtos de acordo com uma das reivindicações 7 e 8, convenientes para a administração a um indivíduo de uma dose de 5 mg/dia a 80 mg/dia de atorvastatina. ΕΡ 1 755 582/ΡΤ 3/3
  10. 10. Produtos de acordo com a reivindicação 7 convenientes para a administração a um individuo de uma dose de L-arginina de pelo menos 10 g/dia. Lisboa, 2012-08-10
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