JP2002542191A - グルタチオンの吸収を増しかつその効果を補強するのに有用な、カルニチンおよびグルタチオン含有組成物 - Google Patents
グルタチオンの吸収を増しかつその効果を補強するのに有用な、カルニチンおよびグルタチオン含有組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
グルタチオンの吸収を増し、その効果を補強するのに有効な組成物であって、使用者の状態により栄養補助食品、食餌支持または実際薬の形態をとることができる、特徴的な活性成分として（ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容されるその塩；（ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母；（ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合にグルタチオン不含酵母を含む組成物を開示する。
Description
【０００１】 本発明は、最も強い代謝機能を遂行する器官、例えば肝臓、腎臓、心血管系お
よび脳の変質の予防および／または治療のための組成物に関する。 より詳細にはそのような組成物は、肝臓疾患、腎障害および、心血管あるいは
脳の障害、例えば加齢またはそのような器官の代謝が変化したことにより誘発さ
れる障害または、毒性物質により誘発される障害を治療または予防するのに有用
である。 従って該組成物は、該組成物を使用すべき特定の個人に対して該組成物が発揮
することを意図する補助的若しくは予防的作用または、厳密には治療的作用いか
んで栄養補助食品または実際薬の形態をとり、その作用を発揮することができる
。
よび脳の変質の予防および／または治療のための組成物に関する。 より詳細にはそのような組成物は、肝臓疾患、腎障害および、心血管あるいは
脳の障害、例えば加齢またはそのような器官の代謝が変化したことにより誘発さ
れる障害または、毒性物質により誘発される障害を治療または予防するのに有用
である。 従って該組成物は、該組成物を使用すべき特定の個人に対して該組成物が発揮
することを意図する補助的若しくは予防的作用または、厳密には治療的作用いか
んで栄養補助食品または実際薬の形態をとり、その作用を発揮することができる
。
【０００２】 より詳細には本発明は、経口、非経口、直腸または経皮投与可能な組成物であ
って、 ａ）任意に他の「カルニチン」（ここで、「カルニチン」により、Ｌ-カルニチ
ンまたは、アセチルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カルニチンおよびイソバレリル
Ｌ-カルニチンから成る群から選択されるアルカノイルＬ-カルニチンまたは薬理
学上許容されるその塩を意図する）と組み合わせてもよいプロピオニルＬ-カル
ニチンまたは薬理学上許容されるその塩；および、 ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合にグルタチオン不含酵母； を組み合わせて含む組成物に関する。
って、 ａ）任意に他の「カルニチン」（ここで、「カルニチン」により、Ｌ-カルニチ
ンまたは、アセチルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カルニチンおよびイソバレリル
Ｌ-カルニチンから成る群から選択されるアルカノイルＬ-カルニチンまたは薬理
学上許容されるその塩を意図する）と組み合わせてもよいプロピオニルＬ-カル
ニチンまたは薬理学上許容されるその塩；および、 ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合にグルタチオン不含酵母； を組み合わせて含む組成物に関する。
【０００３】 グルタチオン（ＧＳＨ）、Ｎ-（Ｎ-Ｌ-Ｌ-γ-グルタミル-システイニル）グリ
シンは、有機的酸化還元反応および解毒反応において非常に重要な役割を果たし
ている。グルタチオンは体内で、グルタミン酸およびシステインから出発して合
成されるが、これらがまずＡＴＰの存在下でγ-グルタミル-システインを形成し
、再びＡＴＰの存在下でグリシンと反応してグルタチオンの形成を生じる。グル
タチオンは体内の至るところに存在する。しかし、肝臓、心臓および脳、すなわ
ち代謝反応、エネルギー反応および解毒反応が最も重要である器官においてその
濃度が最も高い。これらの組織はグルタチオンペルオキシダーゼおよびグルタチ
オンレダクターゼをも含むが、これらはグルタチオンサイクルに関連する酸化還
元系を調節し、グルタチオンレダクターゼが酸化されて、還元型グルタチオンの
十分量の維持が確保される。
シンは、有機的酸化還元反応および解毒反応において非常に重要な役割を果たし
ている。グルタチオンは体内で、グルタミン酸およびシステインから出発して合
成されるが、これらがまずＡＴＰの存在下でγ-グルタミル-システインを形成し
、再びＡＴＰの存在下でグリシンと反応してグルタチオンの形成を生じる。グル
タチオンは体内の至るところに存在する。しかし、肝臓、心臓および脳、すなわ
ち代謝反応、エネルギー反応および解毒反応が最も重要である器官においてその
濃度が最も高い。これらの組織はグルタチオンペルオキシダーゼおよびグルタチ
オンレダクターゼをも含むが、これらはグルタチオンサイクルに関連する酸化還
元系を調節し、グルタチオンレダクターゼが酸化されて、還元型グルタチオンの
十分量の維持が確保される。
【０００４】 特に重金属（これは最も重要な汚染物の一員である）または、パラセタモール
のような肝臓に障害をきたす薬物に対するグルタチオンの生化学的活性および解
毒活性は以前から公知であったが、様々な酸化還元系におけるグルタチオンの優
れた役割ならびにその特異的な薬理的役割が明らかにされたのは、最近の研究で
ある。アテロームプラークの形成に対して保護的効果を発揮することにグルタチ
オンが直接関与していることが、そのようなプラークにおけるグルタチオン関連
性抗酸化体／酸化促進体(prooxidant)系の存在を直接測定することにより観察さ
れている。これらの研究ではグルタチオン濃度が低いことおよび、グルタチオン
関連性酸化還元系の活性が明らかに不充分であることが明らかにされている。グ
ルタチオンペルオキシダーゼ濃度は特に明らかに低下し、同時に酸化因子の濃度
は増加していた。これらの異常性はしかし、正常な血管組織では示されない。 グルタチオンはまた、肝臓の疾患において主要な保護的役割を果たす。さらに
、多くの薬物の肝臓保護効果は、グルタチオンにより媒介される。グルタチオン
の増加により肝臓移植拒絶反応が減少し得ることも報告されている。
のような肝臓に障害をきたす薬物に対するグルタチオンの生化学的活性および解
毒活性は以前から公知であったが、様々な酸化還元系におけるグルタチオンの優
れた役割ならびにその特異的な薬理的役割が明らかにされたのは、最近の研究で
ある。アテロームプラークの形成に対して保護的効果を発揮することにグルタチ
オンが直接関与していることが、そのようなプラークにおけるグルタチオン関連
性抗酸化体／酸化促進体(prooxidant)系の存在を直接測定することにより観察さ
れている。これらの研究ではグルタチオン濃度が低いことおよび、グルタチオン
関連性酸化還元系の活性が明らかに不充分であることが明らかにされている。グ
ルタチオンペルオキシダーゼ濃度は特に明らかに低下し、同時に酸化因子の濃度
は増加していた。これらの異常性はしかし、正常な血管組織では示されない。 グルタチオンはまた、肝臓の疾患において主要な保護的役割を果たす。さらに
、多くの薬物の肝臓保護効果は、グルタチオンにより媒介される。グルタチオン
の増加により肝臓移植拒絶反応が減少し得ることも報告されている。
【０００５】 脳神経レベルでも、加齢、パーキンソン病またはアルツハイマー病に認められ
る組織および細胞の損傷を保護することに関して、グルタチオンの役割は他のよ
く知られる酸化還元系の役割とは異なる。脳レベルでは実際、グルタチオンは様
々な役割を担うことができ、特に神経伝達物質のような役割を果たすことができ
る。グルタチオンの欠損により、細胞毒性物質のレベルが増し、種々の神経細胞
のアポトーシスが誘発される可能性がある。
る組織および細胞の損傷を保護することに関して、グルタチオンの役割は他のよ
く知られる酸化還元系の役割とは異なる。脳レベルでは実際、グルタチオンは様
々な役割を担うことができ、特に神経伝達物質のような役割を果たすことができ
る。グルタチオンの欠損により、細胞毒性物質のレベルが増し、種々の神経細胞
のアポトーシスが誘発される可能性がある。
【０００６】 加齢に伴い、酸化活性の増大および、特にグルタチオンを含む天然抗酸化物質
の低下が観察され、その結果、グルタチオンの欠損は加齢の原因の一つであると
みなすことができる。グルタチオンの好ましい役割は、腸レベルでも観察され、
その存在は過酸化水素および脂質過酸化物の形成に影響を及ぼし、腸での解毒に
関する重要な機能を遂行し、関連する肝臓および腸疾患の予防において重要な機
能を遂行する。
の低下が観察され、その結果、グルタチオンの欠損は加齢の原因の一つであると
みなすことができる。グルタチオンの好ましい役割は、腸レベルでも観察され、
その存在は過酸化水素および脂質過酸化物の形成に影響を及ぼし、腸での解毒に
関する重要な機能を遂行し、関連する肝臓および腸疾患の予防において重要な機
能を遂行する。
【０００７】 Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体は、代謝レベル、詳細にはβ-酸
化による脂肪酸の酸化および利用に関してそれらが演じ得る重要な役割のために
周知である。 Ｌ-カルニチンは実際、食餌で吸収されても体により合成されても、脂肪酸の
利用に関して代謝的に最も活発な器官、例えば骨格筋および心臓において血液に
より濃縮される。 Ｌ-カルニチンの欠損は筋疾患の原因である可能性があるが、一方、Ｌ-カルニ
チンの経口投与により、該疾患に関連する臨床症状が改善される。Ｌ-カルニチ
ンはまた、エネルギー産生に関する、グルコースのミトコンドリアでの酸化にお
いて重要な機能を遂行し、その結果、適切なレベルのＬ-カルニチンが、心臓お
よび筋肉レベルでの正常なエネルギー代謝に必要である。 その投与により、冠不全に罹患している患者において、ストレスに対する抵抗
性が改善され、冠流が増し、心臓代謝不全の臨床効果が改善される。
化による脂肪酸の酸化および利用に関してそれらが演じ得る重要な役割のために
周知である。 Ｌ-カルニチンは実際、食餌で吸収されても体により合成されても、脂肪酸の
利用に関して代謝的に最も活発な器官、例えば骨格筋および心臓において血液に
より濃縮される。 Ｌ-カルニチンの欠損は筋疾患の原因である可能性があるが、一方、Ｌ-カルニ
チンの経口投与により、該疾患に関連する臨床症状が改善される。Ｌ-カルニチ
ンはまた、エネルギー産生に関する、グルコースのミトコンドリアでの酸化にお
いて重要な機能を遂行し、その結果、適切なレベルのＬ-カルニチンが、心臓お
よび筋肉レベルでの正常なエネルギー代謝に必要である。 その投与により、冠不全に罹患している患者において、ストレスに対する抵抗
性が改善され、冠流が増し、心臓代謝不全の臨床効果が改善される。
【０００８】 Ｌ-カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体、詳細にはプロピオニルＬ-カル
ニチンの他の生物的特性は、細胞膜を安定化し、酸化作用により誘導される損傷
からそれらを保護するその能力である。 驚くべきことに、今回、活性成分として ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つ； ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合に、グルタチオン不含酵母； から成る組み合わせ組成物が、その成分が発揮する強い共同効果と、それら（特
にグルタチオン）の組織吸収が増す結果として、肝臓、腎臓、心血管系および脳
のような代謝的に最も活発な器官の異常の予防および／または治療に非常に効果
的であることが見出された。そのような組成物は、特に、肝臓疾患、腎臓疾患お
よび心血管または脳障害、例えば、前記器官の代謝欠陥または毒性物質による加
齢により生じる疾患の予防または治療に特に有用である。
ニチンの他の生物的特性は、細胞膜を安定化し、酸化作用により誘導される損傷
からそれらを保護するその能力である。 驚くべきことに、今回、活性成分として ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたはその薬理学上許容される塩の一つ； ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合に、グルタチオン不含酵母； から成る組み合わせ組成物が、その成分が発揮する強い共同効果と、それら（特
にグルタチオン）の組織吸収が増す結果として、肝臓、腎臓、心血管系および脳
のような代謝的に最も活発な器官の異常の予防および／または治療に非常に効果
的であることが見出された。そのような組成物は、特に、肝臓疾患、腎臓疾患お
よび心血管または脳障害、例えば、前記器官の代謝欠陥または毒性物質による加
齢により生じる疾患の予防または治療に特に有用である。
【０００９】 都合よくは、成分（ａ）は、アセチルＬ-カルニチン、バレリルＬ-カルニチン
およびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される他の「カルニチン
」または薬理学上許容されるその塩またはそれらの混合物をさらに含んでもよい
ことも見出された。 該組成物の成分（ａ）がカルニチンの混合物から成る場合、Ｌ-カルニチン、
アセチルＬ-カルニチンおよびプロピオニルＬ-カルニチン、または薬理学上許容
されるそれらの塩の混合物が好ましい。 成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合、成分（ｃ）は次いで、サッカロマイ
セスセレビジエおよび、サッカロマイセスフラギリスから成る群から選択される
グルタチオン不含酵母から成る。そのような酵母の他の例は専門家には周知であ
る。 成分（ｂ）がグルタチオン-含有酵母から成る場合、酵母は好ましくは７〜１
０重量％のグルタチオンを含むべきである。適当なグルタチオン含有酵母の無制
限の例は、Kohjin, Japanにより製造されるＹＨ-トルラ(Torula)酵母抽出物（カ
ンジダユーティリス(Candida utilis)）である。 （ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量対重量比は、１００：１：１００〜１：１０：
１０および好ましくは１０：１：１０〜１：１：１に及ぶ。
およびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される他の「カルニチン
」または薬理学上許容されるその塩またはそれらの混合物をさらに含んでもよい
ことも見出された。 該組成物の成分（ａ）がカルニチンの混合物から成る場合、Ｌ-カルニチン、
アセチルＬ-カルニチンおよびプロピオニルＬ-カルニチン、または薬理学上許容
されるそれらの塩の混合物が好ましい。 成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合、成分（ｃ）は次いで、サッカロマイ
セスセレビジエおよび、サッカロマイセスフラギリスから成る群から選択される
グルタチオン不含酵母から成る。そのような酵母の他の例は専門家には周知であ
る。 成分（ｂ）がグルタチオン-含有酵母から成る場合、酵母は好ましくは７〜１
０重量％のグルタチオンを含むべきである。適当なグルタチオン含有酵母の無制
限の例は、Kohjin, Japanにより製造されるＹＨ-トルラ(Torula)酵母抽出物（カ
ンジダユーティリス(Candida utilis)）である。 （ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量対重量比は、１００：１：１００〜１：１０：
１０および好ましくは１０：１：１０〜１：１：１に及ぶ。
【００１０】 該組成物が、 （ｄ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウムから成る群から
選択される、グルタチオンの生合成のプレカーサーの少なくとも一つ： をさらに含む場合に、共同効果および組織吸収の両方がさらに増すことも判明し
た。 全ての前記プレカーサーが該組成物中に存在する場合、最良の結果が得られる
。 好ましい（ａ）：（ｄ）比は１：１〜１：０．５である。 本発明による組み合わせ物を構成する成分は、加齢による代謝障害のような内
因性起源および、環境汚染物質または他の有害な薬剤により引き起こされる障害
のような外因性起源両方の毒性障害から体を保護することに関して、意外な、驚
くべき共同効果を示す。特に該新規組成物は、脳神経または心血管のどちらかが
原因の加齢に伴って生じる全てのこれらの異常性または、例えば肝臓のような器
官の柔組織疲労状態において生じる全てのこれらの異常性を予防および治療する
のに有効に用いることができる（肝臓は、その代謝および解毒作用の結果として
、外部の毒性薬剤または毒性代謝産物により誘発される障害にいっそうさらされ
る）。
選択される、グルタチオンの生合成のプレカーサーの少なくとも一つ： をさらに含む場合に、共同効果および組織吸収の両方がさらに増すことも判明し
た。 全ての前記プレカーサーが該組成物中に存在する場合、最良の結果が得られる
。 好ましい（ａ）：（ｄ）比は１：１〜１：０．５である。 本発明による組み合わせ物を構成する成分は、加齢による代謝障害のような内
因性起源および、環境汚染物質または他の有害な薬剤により引き起こされる障害
のような外因性起源両方の毒性障害から体を保護することに関して、意外な、驚
くべき共同効果を示す。特に該新規組成物は、脳神経または心血管のどちらかが
原因の加齢に伴って生じる全てのこれらの異常性または、例えば肝臓のような器
官の柔組織疲労状態において生じる全てのこれらの異常性を予防および治療する
のに有効に用いることができる（肝臓は、その代謝および解毒作用の結果として
、外部の毒性薬剤または毒性代謝産物により誘発される障害にいっそうさらされ
る）。
【００１１】 該新規組成物の効能は、前記の共同効果と、その成分、特にグルタチオンの吸
収が高められた結果として活性組織におけるその濃度が増すことの両方から生じ
る。 本発明による組成物は、主に予防作用を有する食餌補助食品または栄養補助食
品としてもおよび、明白な疾患状態の治療のための薬物としても用いることがで
きる。カルニチンまたはグルタチオンまたはグルタチオン含有酵母によりおよび
、該組成物中に存在するアミノ酸により発揮される代謝効果は周知であり、体内
でのそのような化合物の欠損は、いっそう重篤な性質の疾患を引き起こす可能性
がある。しかし、それらの組み合わせはその効果を大いに高め、吸収作用に助力
し、こうしてその組織濃度を増す。詳細には、重金属、化学療法薬または他の薬
物による、様々な形態の肝臓および脳疲労、アテローム性動脈硬化性異常および
中毒に、この組成物は有益であり得る。 酵母およびグルタチオンアミノ酸プレカーサーの存在下で、「カルニチン」お
よびグルタチオンの組み合わせにより驚くべき共同効果が生み出されることおよ
びそれらの吸収が高められることを、予防的／栄養的分野および厳密に治療的な
分野の両方において、この組成物の実用的使用に関して高い予言的指摘を提供す
ることができるという理由で選択される様々な薬理学的試験で立証した（そのい
くらかをこれ以下に記載する）。
収が高められた結果として活性組織におけるその濃度が増すことの両方から生じ
る。 本発明による組成物は、主に予防作用を有する食餌補助食品または栄養補助食
品としてもおよび、明白な疾患状態の治療のための薬物としても用いることがで
きる。カルニチンまたはグルタチオンまたはグルタチオン含有酵母によりおよび
、該組成物中に存在するアミノ酸により発揮される代謝効果は周知であり、体内
でのそのような化合物の欠損は、いっそう重篤な性質の疾患を引き起こす可能性
がある。しかし、それらの組み合わせはその効果を大いに高め、吸収作用に助力
し、こうしてその組織濃度を増す。詳細には、重金属、化学療法薬または他の薬
物による、様々な形態の肝臓および脳疲労、アテローム性動脈硬化性異常および
中毒に、この組成物は有益であり得る。 酵母およびグルタチオンアミノ酸プレカーサーの存在下で、「カルニチン」お
よびグルタチオンの組み合わせにより驚くべき共同効果が生み出されることおよ
びそれらの吸収が高められることを、予防的／栄養的分野および厳密に治療的な
分野の両方において、この組成物の実用的使用に関して高い予言的指摘を提供す
ることができるという理由で選択される様々な薬理学的試験で立証した（そのい
くらかをこれ以下に記載する）。
【００１２】毒物学的試験 様々な薬理学的試験の前に、新規組成物の毒性および耐性の限界を動物で試験
した。 これらの毒性試験はラットおよびマウスの両方で、様々な異なる製品を組み合
わせて単一高投与量投与にて投与して、またはそれらを同じ動物に少なくとも６
日間継続して投与して行った。こうして、１ｇ／ｋｇまでのプロピオニルＬ-カ
ルニチンおよびアセチルＬ-カルニチンと５００ｍｇ／ｋｇのグルタチオンまた
は２ｇ／ｋｇの１０％グルタチオン含有酵母との経口組み合わせ物およびまた、
同じ製品のグルタミン酸（１００ｍｇ／ｋｇ）、グリシン（１００ｍｇ/ｋｇ）
、システイン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびマグネシウム（１０ｍｇ／ｋｇ）との
経口組み合わせ物を過敏症または毒性のいずれの兆項も示さずに投与できること
が観察された。０．５ｇ／ｋｇのプロピオニルＬ-カルニチンまたはアセチルＬ-
カルニチンと１００ｍｇ／ｋｇのグルタチオンまたは１ｇ／ｋｇの１０％グルタ
チオン含有酵母抽出物と、さらにグルタミン酸（５０ｍｇ／ｋｇ）、グリシン（
５０ｍｇ／ｋｇ）およびマグネシウム（５ｍｇ／ｋｇ）との６日間の延長投与も
申し分なく許容される。 これらの試験の後の血液サンプルの検査では、試験される動物においていずれ
の種類の異常性も示されなかった。解剖でも、主要器官で行った組織学的試験で
はコントロール動物と比較して病的特性のいずれの変化も認められなかった。
した。 これらの毒性試験はラットおよびマウスの両方で、様々な異なる製品を組み合
わせて単一高投与量投与にて投与して、またはそれらを同じ動物に少なくとも６
日間継続して投与して行った。こうして、１ｇ／ｋｇまでのプロピオニルＬ-カ
ルニチンおよびアセチルＬ-カルニチンと５００ｍｇ／ｋｇのグルタチオンまた
は２ｇ／ｋｇの１０％グルタチオン含有酵母との経口組み合わせ物およびまた、
同じ製品のグルタミン酸（１００ｍｇ／ｋｇ）、グリシン（１００ｍｇ/ｋｇ）
、システイン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびマグネシウム（１０ｍｇ／ｋｇ）との
経口組み合わせ物を過敏症または毒性のいずれの兆項も示さずに投与できること
が観察された。０．５ｇ／ｋｇのプロピオニルＬ-カルニチンまたはアセチルＬ-
カルニチンと１００ｍｇ／ｋｇのグルタチオンまたは１ｇ／ｋｇの１０％グルタ
チオン含有酵母抽出物と、さらにグルタミン酸（５０ｍｇ／ｋｇ）、グリシン（
５０ｍｇ／ｋｇ）およびマグネシウム（５ｍｇ／ｋｇ）との６日間の延長投与も
申し分なく許容される。 これらの試験の後の血液サンプルの検査では、試験される動物においていずれ
の種類の異常性も示されなかった。解剖でも、主要器官で行った組織学的試験で
はコントロール動物と比較して病的特性のいずれの変化も認められなかった。
【００１３】薬理学的試験 新規組成物の抗毒および抗加齢肝臓保護効果を評価するために、薬理学的効果
を明らかにするのに適しているだけでなく、毒性または代謝起源性の肝臓疾患お
よび加齢による疾患の予防および治療の分野における栄養組成物および医薬組成
物としてのその実際適用の意図を確実に予測する試験からいくつかの試験を選択
した。
を明らかにするのに適しているだけでなく、毒性または代謝起源性の肝臓疾患お
よび加齢による疾患の予防および治療の分野における栄養組成物および医薬組成
物としてのその実際適用の意図を確実に予測する試験からいくつかの試験を選択
した。
【００１４】アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性毒性試験 オスのマウスから成る様々なグループに、６００ｍｇ／ｋｇのアセトアミノフ
ェンを経口投与した。これは、このように処置された動物の５０％を２４時間以
内に死亡させるのに十分な投与量である。 アセトアミノフェン投与と同時に、動物の１グループ（グループＧ）にグルタ
チオン（Ｇ）を投与し、第二グループ（グループＹＧ）に１０％グルタチオン含
有酵母（ＹＧ）を投与し、第三グループ（グループＰＣ）にプロピオニルＬ-カ
ルニチン（ＰＣ）を投与し、第四グループ（グループＡＡ）にグルタミン酸、シ
ステイン、グリシンおよびマグネシウム（ＡＡ）の組み合わせを投与し、第５グ
ループ（グループＣＣ）に「完全な組み合わせ物」（ＣＣ）と呼ばれるＰＣ+Ｇ+
ＡＡから成る本発明による第一組み合わせ物を投与し、第六グループ（グループ
ＣＹＣ）に、「完全な酵母組み合わせ物」（ＣＹＣ）と呼ばれるＰＣ+ＹＧ+ＡＡ
から成る本発明による第二組み合わせ物を投与した。
ェンを経口投与した。これは、このように処置された動物の５０％を２４時間以
内に死亡させるのに十分な投与量である。 アセトアミノフェン投与と同時に、動物の１グループ（グループＧ）にグルタ
チオン（Ｇ）を投与し、第二グループ（グループＹＧ）に１０％グルタチオン含
有酵母（ＹＧ）を投与し、第三グループ（グループＰＣ）にプロピオニルＬ-カ
ルニチン（ＰＣ）を投与し、第四グループ（グループＡＡ）にグルタミン酸、シ
ステイン、グリシンおよびマグネシウム（ＡＡ）の組み合わせを投与し、第５グ
ループ（グループＣＣ）に「完全な組み合わせ物」（ＣＣ）と呼ばれるＰＣ+Ｇ+
ＡＡから成る本発明による第一組み合わせ物を投与し、第六グループ（グループ
ＣＹＣ）に、「完全な酵母組み合わせ物」（ＣＹＣ）と呼ばれるＰＣ+ＹＧ+ＡＡ
から成る本発明による第二組み合わせ物を投与した。
【００１５】 処置後２４時間の死亡率を処置した全グループにおいて観察した。試験の結果
を表１に示す。 これらの試験の結果は、アセトアミノフェンにより誘発される死亡に対する部
分的な保護がグルタチオンを用いて得られる一方で、プロピオニルＬ-カルニチ
ン投与後または、アミノ酸組み合わせ物を用いては、そのような保護は認められ
ないことを示す。グルタチオン含有酵母は、グルタチオン単独により得られる保
護作用よりも大きな程度の保護作用を示す。完全な酵母組み合わせ物、ＣＹＣを
投与する場合、保護は完全であると思われ、これにより、グルタチオン、プロピ
オニルＬ-カルニチンおよび該組み合わせ物の他の成分の間の明らかな共同効果
が立証される。 これらの共同効果は動物を１００％死亡させる９００ｍｇ／ｋｇ投与量のアセ
トアミノフェンをマウスに投与したとき、よりいっそう明らかであると思われる
。この場合、完全な酵母組み合わせ物、ＣＹＣの投与のみが処置動物の５０％以
上を死から保護する（表２を参照されたい）。
を表１に示す。 これらの試験の結果は、アセトアミノフェンにより誘発される死亡に対する部
分的な保護がグルタチオンを用いて得られる一方で、プロピオニルＬ-カルニチ
ン投与後または、アミノ酸組み合わせ物を用いては、そのような保護は認められ
ないことを示す。グルタチオン含有酵母は、グルタチオン単独により得られる保
護作用よりも大きな程度の保護作用を示す。完全な酵母組み合わせ物、ＣＹＣを
投与する場合、保護は完全であると思われ、これにより、グルタチオン、プロピ
オニルＬ-カルニチンおよび該組み合わせ物の他の成分の間の明らかな共同効果
が立証される。 これらの共同効果は動物を１００％死亡させる９００ｍｇ／ｋｇ投与量のアセ
トアミノフェンをマウスに投与したとき、よりいっそう明らかであると思われる
。この場合、完全な酵母組み合わせ物、ＣＹＣの投与のみが処置動物の５０％以
上を死から保護する（表２を参照されたい）。
【００１６】 ９００ｍｇ／ｋｇの投与量のアセトアミノフェンに対して新規組成物により与
えられる保護は、アセトアミノフェン投与の前に、７日間連続して該組み合わせ
物の様々な成分を用いて動物を処置した場合によりいっそう明らかであった（表
３を参照されたい）。 この結果は、酵母が存在することに関連して組織吸収が増したことならびに、
プレカーサーが多く存在することによりグルタチオンそのものの合成が増加した
ことによりグルタチオンおよび他の成分の濃度が増加したことにおそらく関連す
る。
えられる保護は、アセトアミノフェン投与の前に、７日間連続して該組み合わせ
物の様々な成分を用いて動物を処置した場合によりいっそう明らかであった（表
３を参照されたい）。 この結果は、酵母が存在することに関連して組織吸収が増したことならびに、
プレカーサーが多く存在することによりグルタチオンそのものの合成が増加した
ことによりグルタチオンおよび他の成分の濃度が増加したことにおそらく関連す
る。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】単離ラット肝細胞における四塩化炭素（ＣＣｌ4）中毒試験 アセトアミノフェンを用いた中毒に加えて、本発明による組成物の様々な成分
により発揮される保護および共同作用は、ＣＣｌ4中毒に関して肝臓レベルでも
検出される。これらの試験で用いた細胞は、Seglen(Seglen F.O., Method Cell.
Biol. Chem. 264:4747, 1989)により記載される方法よるコラーゲナーゼを用い
た潅流後の単離ラット肝細胞であった。およそ４-６×１０8の生存能力のある肝
細胞を、トリパンブルーにより非生存細胞を除外して計測して集めた。
により発揮される保護および共同作用は、ＣＣｌ4中毒に関して肝臓レベルでも
検出される。これらの試験で用いた細胞は、Seglen(Seglen F.O., Method Cell.
Biol. Chem. 264:4747, 1989)により記載される方法よるコラーゲナーゼを用い
た潅流後の単離ラット肝細胞であった。およそ４-６×１０8の生存能力のある肝
細胞を、トリパンブルーにより非生存細胞を除外して計測して集めた。
【００２１】 こうして単離した細胞を２５ｃｍ2のプラスチック容器に抗生物質および１０
％不活性牛胎児血清の存在下で懸濁した。こうして得られた細胞懸濁液にＣＣｌ 4 （１０ｍｍｏｌ．Ｌ-1）、グルタチオン（ＧＳＨ２０ｍｇ．Ｌ-1)、プロピオニ
ルＬ-カルニチン（１００ｍｇ．Ｌ-1）またはグルタチオンをプロピオニルＬ-カ
ルニチンと組み合わせて添加した。４時間のインキュベーションの後、死亡細胞
の割合をCasini et al. (Casini et al., J. Biol. Chem. 257:6721,1982)によ
り記載されるように、乳酸脱水素酵素の放出により評価した。グルタチオン、プ
ロピオニルＬ-カルニチンおよびそれらを組み合わせた使用により発揮される、
ＣＣｌ4中毒に対する保護効果に関する試験は、アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ（Ａｌａ ＡＴ）およびアスパルテートアミノタンスフェラーゼ（Ａｓｐ
ＡＴ）（Auto-biochemistry Assay System Beckman 700-Encore 2)の両方に関し
て培養上清を分析することにより判定した。 肝細胞の細胞学的試験は、光学顕微鏡法に関しては３％のホルマリンおよびパ
ラフィンに、電子顕微鏡法に関しては３％グルタルアルデヒドおよび１％四酸化
オキシムに固定した後、光学顕微鏡および電子顕微鏡下で行った。
％不活性牛胎児血清の存在下で懸濁した。こうして得られた細胞懸濁液にＣＣｌ 4 （１０ｍｍｏｌ．Ｌ-1）、グルタチオン（ＧＳＨ２０ｍｇ．Ｌ-1)、プロピオニ
ルＬ-カルニチン（１００ｍｇ．Ｌ-1）またはグルタチオンをプロピオニルＬ-カ
ルニチンと組み合わせて添加した。４時間のインキュベーションの後、死亡細胞
の割合をCasini et al. (Casini et al., J. Biol. Chem. 257:6721,1982)によ
り記載されるように、乳酸脱水素酵素の放出により評価した。グルタチオン、プ
ロピオニルＬ-カルニチンおよびそれらを組み合わせた使用により発揮される、
ＣＣｌ4中毒に対する保護効果に関する試験は、アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ（Ａｌａ ＡＴ）およびアスパルテートアミノタンスフェラーゼ（Ａｓｐ
ＡＴ）（Auto-biochemistry Assay System Beckman 700-Encore 2)の両方に関し
て培養上清を分析することにより判定した。 肝細胞の細胞学的試験は、光学顕微鏡法に関しては３％のホルマリンおよびパ
ラフィンに、電子顕微鏡法に関しては３％グルタルアルデヒドおよび１％四酸化
オキシムに固定した後、光学顕微鏡および電子顕微鏡下で行った。
【００２２】 この分析の結果（表４、５および６を参照されたい）により、グルタチオンお
よびプロピオニルＬ-カルニチンの両方が四塩化炭素の毒性効果を低下させるこ
とができることが立証される。 驚くべきことに、グルタチオンとＰＬＣの組み合わせ物からさらに高い効果が
得られた。 この場合、死亡細胞の割合は実際には０まで低下した。代謝機能が損なわれた
ことを示す酵素濃度（Ａｌａ ＡＴ-Ａｓｐ ＡＴ）の増加も、グルタチオンお
よびプロピオニルＬ-カルニチンの組み合わせ物により、思いがけず実質上低下
した。壊死細胞が実質上完全になくなったことが光学顕微鏡にて、細胞内構造、
詳細にはミトコンドリア構造および多くのリボソームが保存されていることが電
子顕微鏡にて示された組織学的試験により、グルタチオンおよびプロピオニルＬ
-カルニチンの強い共同効果が確認された。
よびプロピオニルＬ-カルニチンの両方が四塩化炭素の毒性効果を低下させるこ
とができることが立証される。 驚くべきことに、グルタチオンとＰＬＣの組み合わせ物からさらに高い効果が
得られた。 この場合、死亡細胞の割合は実際には０まで低下した。代謝機能が損なわれた
ことを示す酵素濃度（Ａｌａ ＡＴ-Ａｓｐ ＡＴ）の増加も、グルタチオンお
よびプロピオニルＬ-カルニチンの組み合わせ物により、思いがけず実質上低下
した。壊死細胞が実質上完全になくなったことが光学顕微鏡にて、細胞内構造、
詳細にはミトコンドリア構造および多くのリボソームが保存されていることが電
子顕微鏡にて示された組織学的試験により、グルタチオンおよびプロピオニルＬ
-カルニチンの強い共同効果が確認された。
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】四塩化炭素誘発性肝臓中毒試験 肝臓におけるＣＣｌ4の毒性の他の指標は、肝臓のトリグリセリド濃度の増加
により与えられる。この試験においても、グルタチオン、プロピオニルＬ-カル
ニチン、アミノ酸および酵母の保護活性が、単独および本発明による組成物中に
組み合わせた場合の両方で立証された。 ＣＣｌ4中毒を、断食ラットに１ｍｌ．ｋｇ-1の２０％ＣＣｌ4オリーブオイル
懸濁液を腹腔内注射することにより誘発した。ＣＣｌ4中毒の前に、ラットを３
連日、グルタチオン（Ｇ＝５０ｍｇ／ｋｇ）または、プロピオニルＬ-カルニチ
ン（ＰＣ＝１００ｍｇ／ｋｇ）または１０％グルタチオン含有酵母（ＹＧ＝５０
０ｍｇ／ｋｇ）または、アミノ酸の組み合わせ（ＡＡ＝グルタミン酸５０ｍｇ、
システイン２５ｍｇ、グリシン５０ｍｇ、マグネシウム５ｍｇ）または、完全な
組み合わせ物ＣＣ（ＣＣ＝ＰＣ＋Ｇ＋ＡＡ）または完全な酵母組み合わせ物ＣＹ
Ｃ（ＣＹＣ＝ＰＣ＋ＹＧ＋ＡＡ）を用いて処置した。ＣＣｌ4を投与した後、肝
臓を断頭した動物から摘出し、Donabedian(Donabedian R.K., Clin. Chem., 20:
632, 1974)により記載される方法に従い、トリグリセリド濃度を測定するために
使用した。これらの試験の結果によりまた、ＣＣｌ4中毒から肝臓を保護するこ
とに関するグルタチオンとプロピオニルＬ-カルニチンの間の実質的な共同効果
が明らかにされた。
により与えられる。この試験においても、グルタチオン、プロピオニルＬ-カル
ニチン、アミノ酸および酵母の保護活性が、単独および本発明による組成物中に
組み合わせた場合の両方で立証された。 ＣＣｌ4中毒を、断食ラットに１ｍｌ．ｋｇ-1の２０％ＣＣｌ4オリーブオイル
懸濁液を腹腔内注射することにより誘発した。ＣＣｌ4中毒の前に、ラットを３
連日、グルタチオン（Ｇ＝５０ｍｇ／ｋｇ）または、プロピオニルＬ-カルニチ
ン（ＰＣ＝１００ｍｇ／ｋｇ）または１０％グルタチオン含有酵母（ＹＧ＝５０
０ｍｇ／ｋｇ）または、アミノ酸の組み合わせ（ＡＡ＝グルタミン酸５０ｍｇ、
システイン２５ｍｇ、グリシン５０ｍｇ、マグネシウム５ｍｇ）または、完全な
組み合わせ物ＣＣ（ＣＣ＝ＰＣ＋Ｇ＋ＡＡ）または完全な酵母組み合わせ物ＣＹ
Ｃ（ＣＹＣ＝ＰＣ＋ＹＧ＋ＡＡ）を用いて処置した。ＣＣｌ4を投与した後、肝
臓を断頭した動物から摘出し、Donabedian(Donabedian R.K., Clin. Chem., 20:
632, 1974)により記載される方法に従い、トリグリセリド濃度を測定するために
使用した。これらの試験の結果によりまた、ＣＣｌ4中毒から肝臓を保護するこ
とに関するグルタチオンとプロピオニルＬ-カルニチンの間の実質的な共同効果
が明らかにされた。
【００２６】 プロピオニルＬ-カルニチンの酵母およびアミノ酸複合体との組み合わせ物の
保護効果はよりいっそう明らかであった。この場合、実際に、肝臓のトリグリセ
リドによる浸潤は全くなく、従って、本発明による組成物により達成される強い
共同効果が立証された（表６を参照されたい）。
保護効果はよりいっそう明らかであった。この場合、実際に、肝臓のトリグリセ
リドによる浸潤は全くなく、従って、本発明による組成物により達成される強い
共同効果が立証された（表６を参照されたい）。
【００２７】
【表６】
【００２８】ラットの実験的高トリグリセリド血症に対する保護 この試験のために用いた方法は、Carlson(Carlson L.A.V., J. Atheroscl. Re
s., 8:667, 1968)により記載された方法であって、Atherosclerosis, 16:349, 1
972に記載されるように変更した方法である。本試験に従い、ラットに３ｇ／ｋ
ｇのフルクトースを経口投与すれば、投与の５時間後、肝臓および血清両トリグ
リセリドの実質上の増加が誘発される。 本試験の目的は、本発明による組成物の成分の投与により、それらを単独また
は組み合わせにて用いた場合に、重篤な肝臓機能不全ならびにアテローム性動脈
硬化症の根源とみなされているこのトリグリセリド異常の低下が導かれ得るかど
うかを評価することである。
s., 8:667, 1968)により記載された方法であって、Atherosclerosis, 16:349, 1
972に記載されるように変更した方法である。本試験に従い、ラットに３ｇ／ｋ
ｇのフルクトースを経口投与すれば、投与の５時間後、肝臓および血清両トリグ
リセリドの実質上の増加が誘発される。 本試験の目的は、本発明による組成物の成分の投与により、それらを単独また
は組み合わせにて用いた場合に、重篤な肝臓機能不全ならびにアテローム性動脈
硬化症の根源とみなされているこのトリグリセリド異常の低下が導かれ得るかど
うかを評価することである。
【００２９】 この目的のために、ラットの様々なグループを、グルタチオン（Ｇ＝５０ｍｇ
／ｋｇ）、プロピオニルＬ-カルニチン（ＰＣ＝５０ｍｇ／ｋｇ）または１０％
グルタチオン含有酵母（ＹＧ＝５００ｍｇ／ｋｇ）または、アミノ酸混合物（Ａ
Ａ＝グルタミン酸５０ｍｇ／ｋｇ、システイン２５ｍｇ／ｋｇ、グリシン１００
ｍｇ／ｋｇ＋マグネシウム５ｍｇ／ｋｇ）または、酵母を含まない（ＣＣ）また
は酵母を含む（ＣＹＣ）これらの様々な成分の（同じ投与量での）組み合わせを
用いて処置した。フルクトース投与の３日前およびその投与後３時間において、
経口処置を施した。フルクトース投与の５時間後、全動物を屠殺し、血液サンプ
ルを用いて、Donabedian(Donabedian R.K., Clin. Chem., 20:632, 1974)に記載
される方法に従い、トリグリセリドを分析した。これらの試験の結果は、グルタ
チオンおよびプロピオニルＬ-カルニチンの両方がフルクトースの投与により誘
導される血清トリグリセリドレベルに関して小さな効力しか持たないが、これら
の化合物を特に酵母の存在下で組み合わせた場合に、明らかな効果が得られるこ
とを示す。トリグリセリドの実質的な低下は実際、完全な組み合わせ物を酵母お
よびアミノ酸と共に投与したラットの血液において観察され、これにより、該組
み合わせ物の種々の成分の間の強い共同効果が立証される（表７を参照されたい
）。
／ｋｇ）、プロピオニルＬ-カルニチン（ＰＣ＝５０ｍｇ／ｋｇ）または１０％
グルタチオン含有酵母（ＹＧ＝５００ｍｇ／ｋｇ）または、アミノ酸混合物（Ａ
Ａ＝グルタミン酸５０ｍｇ／ｋｇ、システイン２５ｍｇ／ｋｇ、グリシン１００
ｍｇ／ｋｇ＋マグネシウム５ｍｇ／ｋｇ）または、酵母を含まない（ＣＣ）また
は酵母を含む（ＣＹＣ）これらの様々な成分の（同じ投与量での）組み合わせを
用いて処置した。フルクトース投与の３日前およびその投与後３時間において、
経口処置を施した。フルクトース投与の５時間後、全動物を屠殺し、血液サンプ
ルを用いて、Donabedian(Donabedian R.K., Clin. Chem., 20:632, 1974)に記載
される方法に従い、トリグリセリドを分析した。これらの試験の結果は、グルタ
チオンおよびプロピオニルＬ-カルニチンの両方がフルクトースの投与により誘
導される血清トリグリセリドレベルに関して小さな効力しか持たないが、これら
の化合物を特に酵母の存在下で組み合わせた場合に、明らかな効果が得られるこ
とを示す。トリグリセリドの実質的な低下は実際、完全な組み合わせ物を酵母お
よびアミノ酸と共に投与したラットの血液において観察され、これにより、該組
み合わせ物の種々の成分の間の強い共同効果が立証される（表７を参照されたい
）。
【００３０】
【表７】
【００３１】実験的アテローム性動脈硬化症試験 本試験で使用した方法は、Malinow(Malinow M.R. Atherosclerosis, 48:105,
1983)に記載される方法である。本試験に従い、６週間連続でオスのウィスター
ラットに、１０％の綿油、２４％のカゼイン、１％のコレステロール、６０％の
砂糖およびビタミンＤ2２００ｍＵＳＴ／ｇ食から成るアテローム発生食を与え
て、明白な血管アテローム性動脈硬化障害を誘発した。これらは、形態計測法を
用いて腹部大動脈の厚さを測定することによりおよび、Sudan IVにより誘導され
る染色の強度を測定することによりおよび、得点系１〜５を用いてその重篤度を
評価することにより大動脈レベルで測定する。 形態計測評価およびSudan IV染色の強度により、これらのテストにおいてもグ
ルタチオン（２５ｍｇ／ｋｇ）とプロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）の間の実質上の共同効果が再び明らかにされたが、その保護効果は、完全な
酵母組み合わせ物を用いた場合になおいっそう明らかであった。ＣＹＣで処置し
たラットのグループにおいて、血管アテローム性動脈硬化障害の発症が実際に完
全に阻害されたようであり、この場合にも、本発明による組み合わせ物の種々の
成分の共同効果が立証された。
1983)に記載される方法である。本試験に従い、６週間連続でオスのウィスター
ラットに、１０％の綿油、２４％のカゼイン、１％のコレステロール、６０％の
砂糖およびビタミンＤ2２００ｍＵＳＴ／ｇ食から成るアテローム発生食を与え
て、明白な血管アテローム性動脈硬化障害を誘発した。これらは、形態計測法を
用いて腹部大動脈の厚さを測定することによりおよび、Sudan IVにより誘導され
る染色の強度を測定することによりおよび、得点系１〜５を用いてその重篤度を
評価することにより大動脈レベルで測定する。 形態計測評価およびSudan IV染色の強度により、これらのテストにおいてもグ
ルタチオン（２５ｍｇ／ｋｇ）とプロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋ
ｇ）の間の実質上の共同効果が再び明らかにされたが、その保護効果は、完全な
酵母組み合わせ物を用いた場合になおいっそう明らかであった。ＣＹＣで処置し
たラットのグループにおいて、血管アテローム性動脈硬化障害の発症が実際に完
全に阻害されたようであり、この場合にも、本発明による組み合わせ物の種々の
成分の共同効果が立証された。
【００３２】グリセロール誘導性腎障害に対する活性 本試験で用いた方法は、Young(Young J.H.K., Meth. Find. Exp. Clin. Pharm
acol., 13:23, 1991)により記載される方法である。本試験に従い、グリセロー
ル注射により腎不全および腎障害をラットに誘発した。本方法を用いて本発明に
よる組み合わせ物の腎臓における保護効果を評価した。オスのＳＤラットを用い
た。飲料水を２４時間与えずにおいた後、１０ｃｃ／ｋｇの５０ｗ／ｖ％グリセ
ロール水溶液を注射した。注射後、こうして処置した動物に水を飲ませた。２４
時間後、血液サンプルを動物から採取し、遠心分離した後、血漿クレアチニン濃
度を（Taussky H.H., Clin. Chem. Acta, 1:210, 1956により記載される方法に
より）分析し、ジアセチルモノキシムを用いた反応（Henry R.Y., Cannnon D.C.
Eds., Clinical Chemistry, 2 Ed. Harper & Rowe, London 1974)により尿素を
分析した。プロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、グルタチオン（
５０ｍｇ／ｋｇ）またはグルタチオン含有酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）、アミノ酸
（それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ）、酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）およびこれらの組み合
わせを同じ投与量で試験前の３日間、毎日投与した。この試験の結果は、プロピ
オニルＬ-カルニチンおよびグルタチオンがグリセロール誘発性腎臓障害に対し
てかなり良好な保護効果を有するが、特に酵母の存在下でそれらを組み合わせて
用いることにより、より大きな効果が得られることを示す（表８を参照されたい
）。酵母に加えてアミノ酸が存在すると、与えられる保護は実際上完全となり、
これにより、該組み合わせ物を用いて得られる活性の有効な効力および、プロピ
オニルＬ-カルニチンとグルタチオンの間に存在する共同効果のみならず、この
組み合わせに対して酵母とアミノ酸が発揮する好ましい作用も立証される。
acol., 13:23, 1991)により記載される方法である。本試験に従い、グリセロー
ル注射により腎不全および腎障害をラットに誘発した。本方法を用いて本発明に
よる組み合わせ物の腎臓における保護効果を評価した。オスのＳＤラットを用い
た。飲料水を２４時間与えずにおいた後、１０ｃｃ／ｋｇの５０ｗ／ｖ％グリセ
ロール水溶液を注射した。注射後、こうして処置した動物に水を飲ませた。２４
時間後、血液サンプルを動物から採取し、遠心分離した後、血漿クレアチニン濃
度を（Taussky H.H., Clin. Chem. Acta, 1:210, 1956により記載される方法に
より）分析し、ジアセチルモノキシムを用いた反応（Henry R.Y., Cannnon D.C.
Eds., Clinical Chemistry, 2 Ed. Harper & Rowe, London 1974)により尿素を
分析した。プロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、グルタチオン（
５０ｍｇ／ｋｇ）またはグルタチオン含有酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）、アミノ酸
（それぞれ２５ｍｇ／ｋｇ）、酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）およびこれらの組み合
わせを同じ投与量で試験前の３日間、毎日投与した。この試験の結果は、プロピ
オニルＬ-カルニチンおよびグルタチオンがグリセロール誘発性腎臓障害に対し
てかなり良好な保護効果を有するが、特に酵母の存在下でそれらを組み合わせて
用いることにより、より大きな効果が得られることを示す（表８を参照されたい
）。酵母に加えてアミノ酸が存在すると、与えられる保護は実際上完全となり、
これにより、該組み合わせ物を用いて得られる活性の有効な効力および、プロピ
オニルＬ-カルニチンとグルタチオンの間に存在する共同効果のみならず、この
組み合わせに対して酵母とアミノ酸が発揮する好ましい作用も立証される。
【００３３】
【表８】
【００３４】高齢のラットのグルタチオン（ＧＳＨ）濃度への効果 グルタチオンの代謝および酵素活性が高齢のラットにおいては低下し、この低
下が加齢の原因の一つとして知られているため、新規組成物およびその個々の成
分の投与の、若齢のラットと高齢のラットの血漿および肝臓中のグルタチオン濃
度への効果を評価した。 この試験に関して、２つの異なるラットのグループ：若齢のラット（２-３ヶ
月）および高齢のラット（８-１０ヶ月）を用いた。両グループにおいて、Moron
(Moron M.S., Biochem. Biophys. Acta, 582:67, 1979)により記載される方法に
従い、試験の開始前と、プロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、グ
ルタチオン（５０ｍｇ／ｋｇ）、プロピオニルＬ-カルニチンとグルタチオンま
たは、プロピオニルＬ-カルニチンと１０％グルタチオン含有酵母（５００ｍｇ
／ｋｇ）、アミノ酸（５００ｍｇ／ｋｇ）または本発明による組み合わせ物を１
５日間毎日投与した後の両方においてグルタチオン（ＧＳＨ）濃度を計測した。
下が加齢の原因の一つとして知られているため、新規組成物およびその個々の成
分の投与の、若齢のラットと高齢のラットの血漿および肝臓中のグルタチオン濃
度への効果を評価した。 この試験に関して、２つの異なるラットのグループ：若齢のラット（２-３ヶ
月）および高齢のラット（８-１０ヶ月）を用いた。両グループにおいて、Moron
(Moron M.S., Biochem. Biophys. Acta, 582:67, 1979)により記載される方法に
従い、試験の開始前と、プロピオニルＬ-カルニチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、グ
ルタチオン（５０ｍｇ／ｋｇ）、プロピオニルＬ-カルニチンとグルタチオンま
たは、プロピオニルＬ-カルニチンと１０％グルタチオン含有酵母（５００ｍｇ
／ｋｇ）、アミノ酸（５００ｍｇ／ｋｇ）または本発明による組み合わせ物を１
５日間毎日投与した後の両方においてグルタチオン（ＧＳＨ）濃度を計測した。
【００３５】 処置の１５日後の、肝臓（表９を参照されたい）および血漿（表１０を参照さ
れたい）の両方に存在するグルタチオン濃度の分析により、高齢のラットにおい
て正常なグルタチオン濃度を回復させることに関するプロピオニルＬ-カルニチ
ンとグルタチオンの相互相乗効果(reciprocal potentiation)が示された。しか
し、その共同効果は、酵母およびアミノ酸の存在下、それらを本発明による組成
物中に混合した場合によりいっそう明らかであった。
れたい）の両方に存在するグルタチオン濃度の分析により、高齢のラットにおい
て正常なグルタチオン濃度を回復させることに関するプロピオニルＬ-カルニチ
ンとグルタチオンの相互相乗効果(reciprocal potentiation)が示された。しか
し、その共同効果は、酵母およびアミノ酸の存在下、それらを本発明による組成
物中に混合した場合によりいっそう明らかであった。
【００３６】
【表９】
【００３７】
【表１０】
【００３８】グルタチオン欠乏動物のグルタチオン吸収および血中グルタチオン濃度への効果 これらの試験の目的は、本発明による組成物が酵母が存在する結果としてグル
タチオンの吸収に助力するということを立証することであった。 この目的ために、オスのＳＤラットから成るグループの血液中のグルタチオン
含量を、Plummer(Plummer J., Chemical depletion of glutathione "in vivo",
Methods in Enzymology, 77:50, 1981)により記載される方法に従い、グルタチ
オンを欠乏させるジエチルマレエート（ＤＥＭ）を投与することにより減じた。
断食させているラットにＤＥＭを１ｃｃ／ｋｇ投与量で腹腔内投与した。ジエチ
ルマレエートの注射の半時間後、グルタチオン単独（５０ｍｇ／ｋｇ）、または
１０％グルタチオン含有酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）または、５００ｍｇのグルタ
チオン不含酵母と合わせた５０ｍｇ／ｋｇのグルタチオンを経口投与した。グル
タチオンアミノ酸プレカーサー（グルタミン酸５０ｍｇ／ｋｇ、グリシン５０ｍ
ｇ／ｋｇ、システイン５０ｍｇ／ｋｇ、マグネシウム１０ｍｇ／ｋｇ）または本
発明による完全な組み合わせ物を同じ投与量で前記のようにもう一つのラットの
グループに与えた。
タチオンの吸収に助力するということを立証することであった。 この目的ために、オスのＳＤラットから成るグループの血液中のグルタチオン
含量を、Plummer(Plummer J., Chemical depletion of glutathione "in vivo",
Methods in Enzymology, 77:50, 1981)により記載される方法に従い、グルタチ
オンを欠乏させるジエチルマレエート（ＤＥＭ）を投与することにより減じた。
断食させているラットにＤＥＭを１ｃｃ／ｋｇ投与量で腹腔内投与した。ジエチ
ルマレエートの注射の半時間後、グルタチオン単独（５０ｍｇ／ｋｇ）、または
１０％グルタチオン含有酵母（５００ｍｇ／ｋｇ）または、５００ｍｇのグルタ
チオン不含酵母と合わせた５０ｍｇ／ｋｇのグルタチオンを経口投与した。グル
タチオンアミノ酸プレカーサー（グルタミン酸５０ｍｇ／ｋｇ、グリシン５０ｍ
ｇ／ｋｇ、システイン５０ｍｇ／ｋｇ、マグネシウム１０ｍｇ／ｋｇ）または本
発明による完全な組み合わせ物を同じ投与量で前記のようにもう一つのラットの
グループに与えた。
【００３９】 ４時間後、こうして処置した動物から血液サンプルを採取し、血漿グルタチオ
ン濃度を測定した。これらの試験の結果（表１１を参照されたい）は、グルタチ
オンの吸収が、酵母がグルタチオンを含んでいても、酵母を単にグルタチオンと
組み合わせて用いても、いずれにしても、酵母の存在により実質上増することを
示す。 酵母の存在により、ＤＥＭの注射によりグルタチオン血漿濃度が低下したラッ
トにおいて、グルタチオン血漿濃度のかなりの増加が引き起こされた。 この効果は、グルタチオン欠乏動物に本発明による完全な組み合わせ物を投与
した場合によりいっそう明らかであった。
ン濃度を測定した。これらの試験の結果（表１１を参照されたい）は、グルタチ
オンの吸収が、酵母がグルタチオンを含んでいても、酵母を単にグルタチオンと
組み合わせて用いても、いずれにしても、酵母の存在により実質上増することを
示す。 酵母の存在により、ＤＥＭの注射によりグルタチオン血漿濃度が低下したラッ
トにおいて、グルタチオン血漿濃度のかなりの増加が引き起こされた。 この効果は、グルタチオン欠乏動物に本発明による完全な組み合わせ物を投与
した場合によりいっそう明らかであった。
【００４０】
【表１１】
【００４１】 本発明による組成物の無制限の例のいくつかをこれ以下に示す。
【表１２】
【００４２】
【表１３】
【００４３】
【表１４】
【００４４】 Ｌ-カルニチンまたはアルカノイルＬ-カルニチンの医薬上許容される塩が意味
するものは、望ましくない毒性または副作用を生じない酸とのこれらの活性成分
のいずれかの塩である。これらの酸は製薬業者には周知である。 適当な塩の無制限の例は次のようである：クロライド；ブロマイド；ヨーダイ
ド；アスパルテート；酸アスパルテート；シトレート；酸シトレート；タートレ
ート；ホスフェート；酸ホスフェート；フマレート；酸フマレート；グリセロホ
スフェート；グルコースホスフェート；ラクテート；マレエート；酸マレエート
；オロテート；オキサレート；酸オキサレート；スルフェート；酸スルフェート
；トリクロロアセテート；トリフルオロアセテートおよびメタンスルホネート。
するものは、望ましくない毒性または副作用を生じない酸とのこれらの活性成分
のいずれかの塩である。これらの酸は製薬業者には周知である。 適当な塩の無制限の例は次のようである：クロライド；ブロマイド；ヨーダイ
ド；アスパルテート；酸アスパルテート；シトレート；酸シトレート；タートレ
ート；ホスフェート；酸ホスフェート；フマレート；酸フマレート；グリセロホ
スフェート；グルコースホスフェート；ラクテート；マレエート；酸マレエート
；オロテート；オキサレート；酸オキサレート；スルフェート；酸スルフェート
；トリクロロアセテート；トリフルオロアセテートおよびメタンスルホネート。
【００４５】 ＦＤＡが認可する医薬上許容される塩のリストはInt. J. of Pharm. 33, (198
6), 201-217に示されており、この出版物を、本明細書中に引用により組み込む
。 本発明による組成物は、ビタミン、補酵素、ミネラル物質および抗酸化物質を
さらに含んでもよい。 特定の投与経路を考慮して組成物を調製するために用いられる適当な賦形剤は
、製薬業者におよび食品工業の専門家には明らかであろう。
6), 201-217に示されており、この出版物を、本明細書中に引用により組み込む
。 本発明による組成物は、ビタミン、補酵素、ミネラル物質および抗酸化物質を
さらに含んでもよい。 特定の投与経路を考慮して組成物を調製するために用いられる適当な賦形剤は
、製薬業者におよび食品工業の専門家には明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/20 Ａ６１Ｋ 9/20 ４Ｃ２０６ 9/48 9/48 31/205 31/205 38/00 Ａ６１Ｐ 1/16 38/43 9/00 Ａ６１Ｐ 1/16 13/12 9/00 25/00 13/12 Ｃ１２Ｎ 1/16 Ｚ 25/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 1/16 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B018 LB10 MD81 ME14 4B065 AA72X AA73X AA79X AA80X AC20 CA41 CA44 4C076 AA01 AA22 AA31 AA36 AA53 BB01 CC01 CC11 CC16 CC17 DD21 EE41 4C084 AA02 AA07 BA01 BA03 BA08 BA15 CA62 DC01 DC50 MA02 MA11 MA23 MA35 MA37 MA41 MA52 NA14 ZA022 ZA362 ZA752 ZA812 4C087 AA01 AA02 BC12 BC13 BC14 CA09 MA02 MA05 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA52 MA60 MA63 NA05 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA75 ZA81 ZC19 ZC21 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA59 MA03 MA04 MA11 MA43 MA51 MA55 MA57 MA61 MA72 NA14 ZA02 ZA36 ZA75 ZA81
Claims (22)
- 【請求項１】 (ａ)プロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容される
その塩；および、 （ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； （ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合、グルタチオン不含酵母： から成る組み合わせ組成物。 - 【請求項２】 成分（ａ）が、Ｌ-カルニチン、アセチルＬ-カルニチン、バ
レリルＬ-カルニチン、イソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される「
カルニチン」または薬理学上許容されるその塩またはそれらの混合物をさらに含
む請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 成分（ａ）が、Ｌ-カルニチン、アセチルＬ-カルニチンおよ
びプロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容されるそれらの塩の混合物か
ら成る請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 グルタチオン含有酵母が７-１０重量％のグルタチオンを含
む請求項１-３記載の組成物。 - 【請求項５】 重量比（ａ）：（ｂ）：（ｃ）が１００：１：１００〜１：
１０：１０および好ましくは１０：１：１０〜１：１：１である請求項１-４記
載の組成物。 - 【請求項６】 （ｄ）グルタミン酸、システインおよびマグネシウムから成
る群から選択される、グルタチオンの生合成のプレカーサーの少なくとも一つ:
をさらに含む請求項１-５記載の組成物。 - 【請求項７】 重量比（ａ）：（ｄ）が１：１〜１：０．５である請求項６
記載の組成物。 - 【請求項８】 （ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容され
るその塩； （ｂ）グルタチオン； （ｃ）サッカロマイセスセレビジエおよびサッカロマイセスフラギリスから成る
群から選択されるグルタチオン不含酵母； （ｄ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウム： から成る請求項１および６記載の組成物。 - 【請求項９】 （ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容され
るその塩； （ｂ）７-１０重量％のグルタチオン含有酵母； （ｃ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウム： から成る請求項１、４-６記載の組成物。 - 【請求項１０】 （ａ）Ｌ-カルニチン、アセチルＬ-カルニチン、プロピオ
ニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容されるそれらの塩の混合物； （ｂ）グルタチオン； （ｃ）サッカロマイセスセレビジエおよびサッカロマイセスフラギリスから成る
群から選択されるグルタチオン不含酵母； （ｄ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウム; から成る請求項１、３-６記載の組成物。 - 【請求項１１】 （ａ）Ｌ-カルニチン、アセチルＬ-カルニチン、プロピオ
ニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容されるそれらの塩の混合物； （ｂ）７-１０重量％のグルタチオン含有酵母； （ｃ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウム： から成る請求項１、３-６記載の組成物。 - 【請求項１２】 Ｌ-カルニチンまたはアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学
上許容される塩が、クロライド；ブロマイド；ヨーダイド；アスパルテート；酸
アスパルテート；シトレート；酸シトレート；タートレート；ホスフェート；酸
ホスフェート；フマレート；酸フマレート；グリセロホスフェート；グルコース
ホスフェート；ラクテート；マレエート；酸マレエート；オロテート；酸オキサ
レート；スルフェート；酸スルフェート；トリクロロアセテート；トリフルオロ
アセテートおよびメタンスルフェートから成る群から選択される前記請求項いず
れか一項に記載の組成物。 - 【請求項１３】 ビタミン、補酵素、ミネラル物質および抗酸化物質をさら
に含む前記請求項いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１４】 経口投与可能な、栄養補助食品の形態の前記請求項いずれ
か一項に記載の組成物。 - 【請求項１５】 経口、非経口、直腸または経皮投与可能な、薬剤の形態の
前記請求項いずれか一項に記載の組成物。 - 【請求項１６】 対応器官の代謝が変化したことによる肝臓疾患、腎障害お
よび心血管または脳障害または、毒性物質により誘発される肝臓疾患、腎障害お
よび心血管または脳障害の予防のための請求項１４記載の栄養補助食品。 - 【請求項１７】 対応器官の代謝が変化したことによる肝臓疾患、腎障害お
よび心血管または脳障害または、毒性物質により誘発される肝臓疾患、腎障害お
よび心血管または脳障害の治療的処置のための請求項１５記載の薬剤。 - 【請求項１８】 錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル、顆粒またはシロップ
の形態の請求項１６記載の栄養補助食品。 - 【請求項１９】 錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル、顆粒、シロップ、坐
薬、バイアルまたはドロップの形態の請求項１７記載の薬剤。 - 【請求項２０】 （ａ）プロピオニルＬ-カルニチンまたは薬理学上許容さ
れるその塩； （ｂ）グルタチオンまたはグルタチオン含有酵母； （ｃ）成分（ｂ）がグルタチオンから成る場合、グルタチオンを不含酵母： から成る組み合わせ組成物の、グルタチオンの吸収および組織濃度を増すのに有
用な栄養補助食品または薬剤を調製するための使用。 - 【請求項２１】 該組み合わせ物が、 （ｄ）グルタミン酸、グリシン、システインおよびマグネシウムから成る群から
選択される、グルタチオンの生合成のプレカーサーの少なくとも一つ： をさらに含む請求項２０記載の組成物の使用。 - 【請求項２２】 栄養補助食品または薬剤が、対応器官の代謝が変化したこ
とによる肝臓疾患、腎障害および心血管または脳障害または、毒性物質により誘
発される肝臓疾患、腎障害および心血管または脳障害を予防／治療するのに有用
である請求項２０または２１の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000230A IT1306130B1 (it) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti. |
| IT99A000230 | 1999-05-06 | ||
| PCT/IT2000/000129 WO2000062773A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-04-07 | Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=11406677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000611909A Pending JP2002542191A (ja) | 1999-04-16 | 2000-04-07 | グルタチオンの吸収を増しかつその効果を補強するのに有用な、カルニチンおよびグルタチオン含有組成物 |
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