CN1300214A - 有效提高谷胱甘肽的吸收和协同其作用的含有肉碱和谷胱甘肽的组合物 - Google Patents

有效提高谷胱甘肽的吸收和协同其作用的含有肉碱和谷胱甘肽的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于提高谷胱甘肽吸收和协同其作用的组合物,根据使用者的情况,其可以采取食品补剂、饮食载体或真正药物的形式,其含有(a)丙酰基L－肉碱或其可药用盐;(b)谷胱甘肽或含谷胱甘肽的酵母;(c)如果组合(b)为谷胱甘肽,一种不含有谷胱甘肽的酵母。

Description

有效提高谷胱甘肽的吸收和协同其作用的 含有肉碱和谷胱甘肽的组合物
本发明涉及一种用于预防和/或治疗那些完成最强代谢机能的器官，例如肝脏、肾脏、心血管系统和脑的病变的组合物。
具体来说，所述组合物可有效治疗或预防肝病、肾病和心血管或脑的损伤，例如衰老激发的损伤、因上述器官的代谢病变所致损伤或由毒性物质引起的损伤。
因此，组合物可以采取食品补剂或真正药物形式并发挥作用，这取决于该组合物预计对其所应用的特定个体是维持或预防作用，或是严格的治疗作用。
更具体地说，本发明涉及口服、非肠道、直肠或经皮给药的组合物，该组合物含有组合的：(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐，任选地与另一种“肉碱”配合，其中“肉碱”是指L-肉碱或烷酰基L-肉碱，所述烷酰基肉碱选自乙酰L-肉碱、戊酰L-肉碱和异戊酰L-肉碱或它们的可药用盐；和(b)谷胱甘肽或含谷胱甘肽酵母；(c)不含有谷胱甘肽的酵母，如果组分(b)为谷胱甘肽。
谷胱甘肽(GSH)，即N-(N-L-L-γ-谷氨酰基-半胱氨酰基)甘氨酸，在机体氧化还原作用和解毒反应中起主要作用。谷胱甘肽在机体内由谷氨酸和半胱氨酸合成，在ATP的存在下，形成γ-谷氨酰基-半胱氨酸，其再在ATP的存在下与甘氨酸反应，生成谷胱甘肽。谷胱甘肽遍布于机体内。然而，发现其最大浓度是在肝脏、心脏和脑内，即在那些其中新陈代谢、能量和解毒反应更强的器官中。这些组织还含有谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶，它们调控与谷胱甘肽循环有关的氧化还原体系，确保在还原谷胱甘肽被氧化后维持足够量的还原谷胱甘肽。
尽管人们早已了解谷胱甘肽的生物化学活性和解毒活性，特别是抗重金属(它们存在于许多重要的环境污染物中)和抗肝损伤药物如对乙酰氨基酚的作用，但只有最新的研究才揭示出谷胱甘肽在多种氧化还原体系中的主导作用，和其特殊的药理学作用。通过直接测定动脉粥样硬化斑中存在的与谷胱甘肽有关的抗氧化剂/助氧化剂(pro-oxidant)业已观察到谷胱甘肽直接涉及抗动脉粥样硬化斑形成的保护作用中。这些研究揭示出低浓度的谷胱甘肽和相当弱活性的谷胱甘肽相关性氧化还原体系。谷胱甘肽过氧化物酶浓度特别明显地降低，而同时氧化因子的浓度升高。然而，这些异常在正常的血管组织中并不显著。
谷胱甘肽在肝脏疾病中起重要作用。此外，许多药物的肝脏保护作用是通过谷胱甘肽介导的。也有报导称增加谷胱甘肽可以减轻肝脏移植排异。
在中枢神经水平，谷胱甘肽本身区别于其它已知氧化还原体系的作用也在于抗组织和细胞损伤的保护作用，这在衰老过程中，在帕金森氏病中或在阿耳茨海默氏病中可以检测到。在大脑水平，事实上谷胱甘肽能够发挥各种不同的作用，特别是一种可能的神经递质作用。谷胱甘肽的缺乏可使细胞毒物质的水平增高，并且引发不同的神经元细胞群编程性死亡。
在老化过程中，氧化过程增强而天然抗氧化物质减少，包括最显著的谷胱甘肽，由此可以认为谷胱甘肽的缺乏是衰老的一个原因。在肠道水平也可以观察到谷胱甘肽的有益作用，其中它的存在能够影响氢过氧化物和脂质过氧化物的形成，完成重要的肠解毒机能并且预防有关肝脏和肠道疾病。
已知L-肉碱及其烷酰基衍生物在代谢水平可以起重要作用，特别是与脂肪酸经过β-氧化的氧化和利用有关。
实际上不论是由饮食摄取还是通过机体合成，L-肉碱通过血液浓缩在一些器官内，这些器官在脂肪酸的利用中代谢上最活泼，例如骨骼肌和心脏。
L-肉碱的缺乏可以引起肌病，而L-肉碱的口服给药可改善与这些疾病有关的临床状态。L-肉碱在葡萄糖的线粒体氧化，也就是在能量生产中发挥重要功能，所以足够量的L-肉碱是心脏和肌肉水平正常能量代谢所必需的。
L-肉碱给药可以提高患冠状机能不全的对象中对应激的抵抗力，并且增加冠状血流，在心代偿失调的临床效应中产生改善作用。
L-肉碱及其烷酰基衍生物，特别是丙酰基L-肉碱的其它生物学性质是其稳定细胞膜且保护其对抗由氧化过程诱发的损害。
现在惊奇地发现，一种含有以下成分作为活性成分的联合组合物：(a)丙酰基L-肉碱或其一种可药用盐；(b)谷胱甘肽或含谷胱甘肽的酵母；(c)如果组分(b)为谷胱甘肽，一种不含有谷胱甘肽的酵母；在预防和/或治疗代谢上最活泼器官(如肝脏、肾脏、心血管系统和脑)的异常极其有效，这是由于其组分发挥的强协同效应还由于它们提高组织的摄取，特别是摄取谷胱甘肽。这种组合物特别适于预防或治疗肝病、肾病和心血管或脑损伤，例如由衰老所致的那些，不论是因上述器官的代谢受损或是因毒性物质引起的损伤。
现已发现，组分(a)可以进一步有利地含有另一种“肉碱”，其选自乙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱和异戊酰基L-肉碱，或它们的可药用盐或其混合物。
当组合物的组分(a)是由肉碱的混合物组成时，优选L-肉碱、乙酰基L-肉碱和丙酰基L-肉碱的混合物。
当组分(b)为谷胱甘肽时，则组分(c)应由无谷胱甘肽的酵母组成，其选自啤酒糖酵母(Saccharomyces cerevisiae)和脆壁糖酵母(Saccharomyces fragilis)。此类酵母的其它实例为该领域专业人员所熟知。
当组分(b)由含谷胱甘肽的酵母组成时，优选该酵母应含有7-10％(重量)的谷胱甘肽。适用的含谷胱甘肽酵母的一个非限定例子是由Kohjin(日本)生产的YH-产朊假丝酵母提取物(Candida utilis)。
(a)∶(b)∶(c)的重量对重量比例是100∶1∶100至1∶10∶10并且优选10∶1∶10至1∶1∶1。
已经证实当组合物还含有以下组分时可进一步增强协同作用和组织摄取：(d)至少一种谷胱甘肽生物合成的前体，其选自谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
优选(a)∶(d)的比例是1∶1至1∶0.5。
构成本发明组合物的组分在保护机体抵抗毒性损害中表现出人意料的和令人惊奇的协同作用，所述毒性损害既可以是内源性的，例如老化引起的毒性损害，也可以是外源性的，例如环境污染物或其它有害试剂引起的损害。特别是，该新组合物可有效用于预防和治疗所有与衰老有关的异常，不论是中枢神经或心血管，或是在器官(如肝脏)的实质损害的情况中，这种协同作用归因于其代谢和解毒作用更加暴露于外部毒性剂或毒性代谢物引起的损害。
新组合物的效能得自上述协同作用和提高其组分、特别是谷胱甘肽在组织中的活性浓度，这是由于其增强了摄取。
本发明的组合物可以用作具有普遍预防作用的食物补剂或食品补剂，或作为用于治疗疾病状态的药物。组合物中肉碱类物质、谷胱甘肽、含谷胱甘肽酵母和氨基酸的代谢作用是已知的，机体内缺乏这些化合物可引起疾病，甚至性质严重的疾病。然而，不能预言它们的组合可以非常大地增强所述作用并且有利于摄取过程，由此提高其组织浓度。特别是，不同形式的肝病和脑病、动脉粥样硬化异常和重金属、化疗剂或其它药物引起的中毒可以受益于这种组合物的应用。
在不同药理学实验(一些在下文中描述)中已经证明了“肉碱类”和谷胱甘肽的配合在酵母和谷胱甘肽氨基酸前体存在下所产生的令人惊奇的协同作用和它们的增强摄取的作用，选择这些药理学实验是因为它们能够提供有关在预防学/营养学领域中和在严格的治疗领域中应用这种组合物的非常有预见性的提示。
                  毒理学实验
在多种药理学实验之前，在动物中试验了新组合物的毒性和耐受限度。
这些毒性实验在大鼠和小鼠中进行，多种不同的产品联合给药，施用单一的高剂量或将它们连续施用给相同的动物至少60天之久。由此观察到，可以给予含至多1g/kg丙酰基L-肉碱和乙酰基L-肉碱以及500mg/kg谷胱甘肽或2g/kg含10％谷胱甘肽的酵母的口服组合物，和含有谷氨酸(100mg/kg)、甘氨酸(100mg/kg)、半胱氨酸(100mg/kg)和镁(10mg/kg)的相同产品，而未出现任何不耐受或毒性征兆。延长给予0.5g/kg丙酰基L-肉碱或乙酰基L-肉碱以及100mg/kg谷胱甘肽或1g/kg含10％谷胱甘肽的酵母提取物和谷氨酸(50mg/kg)、甘氨酸(50mg/kg)和镁(5mg/kg)60天也能够很好地耐受。
在这些实验之后，血样实验揭示出在被处理动物中没有任何种类的异常。尸体解剖后，对主要器官进行的组织学试验检测到与对照动物对比没有出现病理性的变化。
                      药理学实验
为了评估新组合物的抗毒和抗老化保肝作用，多种实验都选自那些不但更适合于揭示药理学作用，而且可信地预测它们在毒性或代谢性肝病的预防和治疗领域中和在老化所致疾病中作为营养组合物和药物组合物的实际应用。
                    对乙酰氨基酚(醋氨酚)诱发的毒性实验
多组雄性小鼠接受600mg/kg对乙酰氨基酚的口服给药，该剂量足以在24小时内引起50％被处理动物死亡。
在对乙酰氨基酚给药的同时，一组动物(G组)给予谷胱甘肽(G)，第二组(YG组)给予含10％谷胱甘肽的酵母(YG)；第三组(PC组)给予丙酰基L-肉碱(PC)；第四组(AA组)给予谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和镁的组合物(AA)；第五组(CC组)给予本发明的第一组合物，称作“完全组合物”(CC)，由PC+G+AA组成，而第六组(CYC组)给予本发明的第二组合物，称作“完全酵母组合物”(CYC)，由PC+YG+AA组成。
观察所有处理组处理后24小时的死亡率。试验结果如表1所示。
这些试验的结果表明，虽然谷胱甘肽对于由对乙酰氨基酚所致死亡率具有部分保护作用，而在丙酰基L-肉碱或与氨基酸组合物给药后无法观察到这种保护作用。含谷胱甘肽酵母表现出比单独给予谷胱甘肽更高水平的保护活性。当给予完全酵母组合物CYC时，该保护作用可能达到最高，由此证明了谷胱甘肽、丙酰基L-肉碱和组合物中其它组分之间显著的协同作用。
当以900mg/kg的对乙酰氨基酚剂量给予小鼠时，这些协同作用表现得更加明显，该剂量使动物的死亡率为100％。在这种情况中，只有完全酵母组合物CYC的给药保护多于50％的被处理动物免于死亡(参见表2)。
当在对乙酰氨基酚给药之前连续7天用不同组成的组合物(参见表3)处理动物时，新组合物对900mg/kg剂量对乙酰氨基酚所产生的防护作用更显著。
这种结果可能与因组织摄取增强所致的谷胱甘肽和其它成分浓度的提高有关，组织摄取的增强与存在的酵母有关、还与谷胱甘肽自身因更多前体存在而合成增强有关。
                      表1对于对乙酰氨基酚(600mg/kg/％)所诱发死亡率的保护作用处理/动物组           mg/kg            死亡率
C                  ---              6/10
PC                 100              6/10
G                  50               4/10
YG                 500              3/10
AA                 130              5/10
CC                 280              2/10
CYC                780              0/10C=对照PC=丙酰基L-肉碱G=谷胱甘肽YG=含10％谷胱甘肽的酵母AA=氨基酸和镁(谷氨酸30mg，半胱氨酸25mg，甘氨酸50mg+镁5mg)的组合物CC=完全组合物=(PC+G+AA)CYC=完全酵母组合物=(PC+YG+AA)
                        表2对于对乙酰氨基酚(900mg/kg/％)所诱发死亡率的保护作用处理/动物组             mg/kg             死亡率
C                    ---               10/10
PC                   100               10/10
G                     50                7/10
YG                   500                6/10
AA                   130                9/10
CC                   280                5/10
CYC                  780                3/10
                  表3在连续7天时间先给予组合物或其组分后对于对乙酰氨基酚
(900mg/kg/％)所诱发死亡率的保护作用处理/动物组             mg/kg            死亡率
C                    ---              10/10
PC                   100               9/10
G                     50               5/10
YG                   500               3/10
AA                   130               9/10
CC                   280               1/10
CYC                  780               0/10
对分离的大鼠肝细胞的四氯化碳(CCl4)中毒实验
除对乙酰氨基酚中毒以外，在有关CCl4中毒中在肝脏水平检测本发明组合物的不同组分所产生的保护和协同作用。这些实验所用的细胞是按照Seglen所述方法(Seglen F.O.，细胞生物化学方法(Method Cell.Biol.Chem.)264:4747,1989)用胶原酶灌注后的分离大鼠肝细胞。收集约4-6×108个活的肝细胞，利用台盼蓝排除非存活细胞进行计算。
将由此分离的细胞悬浮在25cm2塑料容器中，其中存在抗生素和10％灭活胎牛血清。向由此获得的细胞悬浮液中加入CCl4(10mmol.L-1)，谷胱甘肽(GSH 20mg.L-1)，丙酰基L-肉碱(100mg.L-1)或谷胱甘肽加丙酰基L-肉碱。培养4小时后，通过释放的乳酸脱氢酶估算出死亡细胞的百分比，按照Casini等人所述方法进行(Casini等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.),257:6721,1982)。谷胱甘肽、丙酰基L-肉碱及它们的联合应用对CCl4中毒防护作用的试验是通过培养物上清液的丙氨酸氨基转移酶(Ala AT)和门冬氨酸氨基转移酶(Asp AT)实验来测定的(自动生化试验系统Beckman700-Encore 2)。
肝细胞的细胞学实验是在3％福尔马林中固定后在光和电子显微镜下进行，石蜡用于光显微镜，3％戊二醛和1％四氧化锇用于电子显微镜。
分析的结果(参见表4、5和6)证明，谷胱甘肽和丙酰基L-肉碱都能够降低四氯化碳的毒性效应。
令人惊奇地是，谷胱甘肽和PLC的组合获得了更高的效果。
在这种情况中，死亡细胞的百分比几乎减小至零。作为代谢机能损害指标的酶浓度增高(Ala AT-Asp AT)也通过谷胱甘肽和丙酰基L-肉碱的组合出人意料地大大降低。组织学实验也为谷胱甘肽和丙酰基L-肉碱的强协同效应提供了证明，该实验在光显微镜下揭示出事实上坏死细胞完全消失，并且在电子显微镜下显示细胞内结构得以保存，特别是保存了线粒体结构和核糖体的数量。
                  表4
在CCl4中毒的肝细胞培养物中的保护作用
处理                   ％死亡细胞CCl4                      85±4谷胱甘肽                      55±5丙酰基L-肉碱                  70±7谷胱甘肽+丙酰基L-肉碱         5±3
                   表5在CCl4中毒的肝细胞培养物中的保护作用，4小时后上清液中丙氨酸氨基转移酶的浓度(Ala AT nmol.分钟-1 L-1)和门冬氨酸氨基转移酶的浓度(Asp AT nmol.分钟-1 L-1)处理                         Ala AT               Asp ATCCl4                    26.5±3.1            9.08±0.7谷胱甘肽                    19.7±2.5            7.5±5.4丙酰基L-肉碱                22.4±2.8            8.9±0.9谷胱甘肽+丙酰基L-肉碱       7.7±1.9             3.4±2.1四氯化碳诱发的肝中毒实验
CCl4在肝脏中毒性的另一个指征是肝脏内甘油三酯浓度增高。在这个实验中，同样证实了谷胱甘肽、丙酰基L-肉碱、氨基酸和酵母不论是单独应用或以本发明的组合物合用的保护作用。
通过给禁食大鼠腹膜内注射1ml.kg-1存在于橄榄油中的20％CCl4的悬浮液诱发CCl4中毒。在CCl4中毒之前，用谷胱甘肽(G=50mg/kg)，或用丙酰基L-肉碱(PC=100mg/kg)，或用含有10％谷胱甘肽的酵母(YG=500mg/kg)，或用氨基酸的组合物(AA-谷氨酸50mg，半胱氨酸25mg，甘氨酸50mg，镁5mg)，或用完全组合物CC(CC=PG+G+AA)，或用完全酵母组合物CYC(CYC=PC+YG+AA)连续3天处理大鼠。给予CCl4后，从断头处死动物切出肝脏并且按照Donabedian(Donabedian R.K.，临床化学(Clin.Chem.)20:632,1974)所述方法用来测量甘油三酯浓度。这些实验的结果也揭示出谷胱甘肽和丙酰基L-肉碱在对CCl4中毒的保肝中具有显著的协同作用。
丙酰基L-肉碱与酵母和氨基酸混合物的组合物的保护作用更加明显。事实上，在这种情况中，甘油三酯的肝脏浸润几乎不存在，由此证实由本发明的组合物可以获得强大的协同作用(参见表6)。
                      表6CCl4诱发的肝脏内甘油三酯增高实验
    CCl4(ml.kg-1)    处理    甘油三酯(mg.g-1)
         0     ---       5.9±0.4
         1     ---       26.9±1.1
         1     PC       20.2±1.9
         1     G       18.7±2.1
         1     YG       16.5±1.2
         1     AA       20.4±2.1
         1     CC       12.5±1.4
         1     CYC       9.9±0.6
对大鼠中实验高甘油三酯血症的保护作用
本实验所用方法是Carlson(Carlson L.A.V.,动脉硬化研究杂志(J.Atheroscl.Res.),8:667,1968)所述方法并且按照动脉粥样硬化，16:349,1972所述改进。根据这个实验，在大鼠中口服给予3g/kg果糖，给药后5小时引起肝脏和血清甘油三酯大幅增高。
本实验的目标是评估本发明组合物的组分当单用或合用给药时是否能够在这种甘油三酯异常中产生降低作用，这种甘油三酯异常被认为是严重肝功能障碍和动脉粥样硬化的原因。
至此，不同组的大鼠用谷胱甘肽(G=50mg/kg),或用丙酰基L-肉碱(PC=100mg/kg),或用含有10％谷胱甘肽的酵母(YG=500mg/kg)，或用氨基酸混合物(AA-谷氨酸50mg/kg,半胱氨酸25mg/kg,甘氨酸100mg/kg+镁5mg/kg),或用这些组分但无酵母(CC)(以相同剂量)或加酵母的组合物(CYC)处理。在果糖给药之前的3天并且在其给药后3小时经口服给予上述处理。果糖给药5小时后，处死全部动物且取血样用于测定甘油三酯，按照Donabedian所述方法(Donabedian R.K.,临床化学(Clin.Chem.)20:632,1974)。这些实验的结果表明，谷胱甘肽和丙酰基L-肉碱对于由果糖给药引起的血清甘油三酯水平具有的效能都较小，但当这些化合物联合给药时，尤其是在酵母的存在下，则产生显著作用。事实上，在给予与酵母和氨基酸合用的完全组合物的大鼠血液中可以观察到甘油三酯明显降低，由此证实组合物的不同组分之间具有强大的协同作用(参见表7)。
                  表7大鼠中诱发的高甘油三酯血症(mg/100ml)的实验对照           190±6.7G             180±5.9YG            175±6.9PC            185±7.1YG+PC         155±8.1AA            185±6.5CC            140±4.3CYC           133±6.3
实验性动脉粥样硬化试验
本试验所用方法是Malinow(Malinow M.R.,动脉粥样硬化，48:105,1983)所述方法。根据该试验，连续6周给予雄性Wistar大鼠致动脉粥样硬化饲料，它由10％棉籽油、24％酪蛋白、1％胆固醇、60％蔗糖和微生物D2 200mUST/g组成，这种饲料引起明确的血管动脉粥样硬化损害。这些是在主动脉水平下测定，利用形态测定法测量异常主动脉的厚度并且测量用苏丹Ⅳ引起染色的强度，并且用1-5的评分体系评估其严重程度。
形态学评估和苏丹Ⅳ染色强度再次揭示出在这些试验中谷胱甘肽(25mg/kg)和丙酰基L-肉碱(100mg/kg)具有显著协同作用，但当应用完全酵母组合物时这种保护作用更加明显。在用CYC处理的大鼠组中，血管动脉粥样硬化损害的发生实际上几乎被彻底抑制，这种情况中也证实本发明组合物的不同组分之间的协同活性。
                  对甘油诱发肾病的作用
本实验所用方法是Young(Young J.H.K.,基础和实验临床药理学的方法(Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.),13:23,1991)所述方法。根据本实验，甘油注射在大鼠中引起肾衰和肾病。这种方法用于评价本发明组合物对肾脏的保护作用。采用雄性Sprague-Dawley大鼠，大鼠在被剥夺饮水24小时后注射10cc/kg的50％(w/v)甘油和水的溶液。注射后，允许由此处理的动物饮水。24小时后，自动物采集血样，离心后，分析血浆肌酸酐浓度(按照Taussky H.H.,在临床化学学报(Clin.Chem.Acta),1:210,1956中所述方法)，并且通过与二乙酰单肟反应测定脲(Henry R.Y.,Cannon D.C.编辑的临床化学，第2版，Harper＆Rowe，伦敦1974)。试验之前3天给予丙酰基L-肉碱(100mg/kg)、谷胱甘肽(50mg/kg)或含谷胱甘肽的酵母(500mg/kg)，氨基酸(每种25mg/kg)、酵母(500mg/kg)和这些组分以相同剂量的组合物。这个试验的结果(参见表8)表明，丙酰基L-肉碱和谷胱甘肽都对甘油诱发的肾脏损害具有相当良好的保护作用，但其合用，特别是在酵母存在下的合用可以获得更高的效能。除了酵母以外，当氨基酸存在时，产生的保护作用基本上是完全的，由此证实由所述组合物获得了有效的活性增强作用，并且不但丙酰基L-肉碱和谷胱甘肽之间存在协同作用，而且酵母和氨基酸对这种组合物具有有利的作用。
              表8对大鼠中甘油诱发肾衰的保护作用处理                肌酸酐                脲
                                  (mg/ml)         (mg/100ml)对照                                 56.8±7.7         22.2±1.9甘油                                 360.4±55.2      116.7±19.4丙酰基L-肉碱                         280.5±22.5       88.5±11.5谷胱甘肽                             240.8±20.9       79.9±9.9丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽                185.5±19.2       60.2±6.5丙酰基L-肉碱+酵母(10％谷胱甘肽)      160.8±16.8       52.5±6.1氨基酸                               320.4±50.6      105.5±14.9丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽+氨基酸+酵母    95.4±9.2         38.4±4.1谷胱甘肽(GSH)浓度在老龄大鼠中的作用
由于已知在老龄大鼠中谷胱甘肽的代谢和酶促活性降低，因此这种活性降低被认为是衰老诱因之一，现评价新的组合物或其各个组分的给药对于幼鼠和老龄大鼠的血浆和肝中谷胱甘肽浓度的影响。
对于本实验采用两个不同组的大鼠：幼鼠(2-3个月)和老龄大鼠(8-10个月)。在实验开始之前和开始之后15天时按照Moron(Moron M.S.,生物化学和生物生理学学报(Biochem.Biophys.Acta.),582:67,1979)所述技术计算两组谷胱甘肽(GSH)浓度，实验是每天施用丙酰基L-肉碱(100mg/kg)、谷胱甘肽(50mg/kg)、丙酰基L-肉碱加谷胱甘肽或加含10％谷胱甘肽的酵母(500mg/kg)、氨基酸(500mg/kg)或本发明的组合物。
处理15天后，对肝脏(参见表9)和血浆(参见表10)中谷胱甘肽的浓度的分析表明，丙酰基L-肉碱和谷胱甘肽对在老龄大鼠中恢复正常谷胱甘肽浓度具有交互增强作用。然而，当本发明组合物在酵母和氨基酸的存在下混合时这种协同作用更加明显。
                            表9对幼鼠和老龄大鼠肝脏中谷胱甘肽浓度(GSH ng/mg蛋白质)的影响
                   处理                      幼鼠                      老龄大鼠
                                             时间                        时间
                                     0天              15天          0天           15天对照                                  11.55±0.88      12.75±0.91   8.70±0.72     8.10±0.63丙酰基L-肉碱                          11.25±0.41      12.90±0.71    7.9±0.51      9.3±0.46谷胱甘肽                              12.1±0.36       12.85±0.66   8.82±0.69     9.90±0.76丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽                 12.70±0.64      13.05±0.55   8.10±0.71     10.50±0.40丙酰基L-肉碱+酵母(10谷                11.73±0.49      13.75±0.62   8.75±0.41     10.80±0.71胱甘肽)氨基酸                                11.25±0.68      12.68±0.41   8.90±0.57      9.15±0.68丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽                 11.35±0.77      12.45±0.59   8.25±0.61     11.95±0.85+氨基酸+酵母
                      表10对幼鼠和老龄大鼠血浆中的谷胱甘肽浓度(GSH ng/ml)的影响处理                                 幼鼠                          老龄大鼠
                                 时间                            时间
                         0天             15天             0天             15天对照                     2.12±0.59       2.25±0.39       1.39±0.49       1.35±0.55丙酰基L-肉碱             2.22±0.29       2.39±0.50       1.40±0.22       1.75±0.20谷胱甘肽                 2.09±0.31       2.35±0.35       1.26±0.31       1.80±0.41丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽    2.14±0.21       2.40±0.40       1.22±0.21       1.95±0.35丙酰基L-肉碱+酵母(10％   2.20±0.19       2.48±0.33       1.35±0.33       2.05±0.29谷胱甘肽)氨基酸                   2.27±0.27       2.42±0.29       1.33±0.21       1.40±0.34丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽+   2.10±0.16       2.36±0.26       1.25±0.16       2.25±0.39氨基酸+酵母
对贫谷胱甘肽动物的谷胱甘肽摄取和血液浓度的影响
这些实验的目标是证明本发明的组合物在酵母的存在下有利于谷胱甘肽的摄取。
为此，按照Plummer(Plummer J.,“体内”谷胱甘肽的化学消耗，77:50,1981)所述技术，通过给予马来酸二乙酯(DEM)(一种谷胱甘肽耗竭剂)降低Sprague-Dawley雄性大鼠组血液中的谷胱甘肽含量。DEM以1cc/kg的剂量腹膜内给予禁食大鼠。注射马来酸二乙酯后半小时，口服给予单独的谷胱甘肽(50mg/kg)，或含10％谷胱甘肽的酵母(500mg/kg)，或50mg/kg谷胱甘肽和500mg不含有谷胱甘肽的酵母。另一组大鼠接受与上文所述相同剂量的谷胱甘肽氨基酸前体(谷氨酸50mg/kg，甘氨酸50mg/kg，半胱氨酸50mg/kg，镁10mg/kg)或本发明的完全组合物。
4小时后，取由此处理动物的血样并且测量血浆谷胱甘肽浓度。这些实验的结果(参见表11)表明，在酵母存在下，不论是含有谷胱甘肽的酵母或是直接和谷胱甘肽合用，通过酵母的存在明显提高了谷胱甘肽的摄取。
酵母的存在使大鼠中谷胱甘肽血浆浓度显著增高，其中这些浓度因注射DEM降低。
当给贫谷胱甘肽动物施用本发明的完全组合物时，这种作用更显著。
                            表11对通过注射马来酸二乙酯(DEM)降低谷胱甘肽的大鼠中的谷胱甘肽(GSH)血浆浓度(GDH mg/dl)的影响，注射4小时后测定的数值
                             谷胱甘肽(GSH mg/dl)对照                                  2.70±0.41DEM                                   0.61±0.74丙酰基L-肉碱                          0.70±0.54谷胱甘肽                              0.95±0.88酵母(10％谷胱甘肽)                    1.65±0.90谷胱甘肽+酵母                         1.85±0.80氨基酸                                0.85±0.70谷胱甘肽+氨基酸                       1.10±0.66丙酰基L-肉碱+谷胱甘肽+氨基酸+酵母      2.15±1.1
下文将描述一些本发明组合物的非限制性实施例：1)    肉碱混合物(L-肉碱50mg，乙酰基L-肉碱50mg，丙酰    200mg
基L-肉碱50mg，异戊酰基L-肉碱50mg)
酵母(7-10％谷胱甘肽)                               200mg
谷氨酸                                             50mg
L-半胱氨酸                                         50mg
甘氨酸                                             50mg
柠檬酸镁                                           10mg
2)  肉碱混合物(L-肉碱50mg，乙酰基L-肉碱50mg，丙酰    200mg
基L-肉碱50mg，异戊酰基L-肉碱50mg)
谷胱甘肽(GSH)                                    50mg
谷氨酸                                           50mg
L-半胱氨酸                                       50mg
甘氨酸                                           50mg
柠檬酸镁                                         10mg
酵母(啤酒糖酵母)                                 200mg3)  丙酰基L-肉碱                                     200mg
酵母(7-10％谷胱甘肽)                             200mg
谷氨酸                                           50mg
L-半胱氨酸                                       50mg
甘氨酸                                           50mg
柠檬酸镁                                         10mg4)  丙酰基L-肉碱                                     200mg
谷胱甘肽(GSH)                                    50mg
谷氨酸                                           50mg
L-半胱氨酸                                       50mg
甘氨酸                                           50mg
柠檬酸镁                                         10mg
酵母(啤酒糖酵母)                                 200mg5)  丙酰基L-肉碱                                     200mg
谷胱甘肽                                         100mg
谷氨酸                                           50mg
L-半胱氨酸                                       50mg
甘氨酸                                           50mg
柠檬酸镁                                         10mg
酵母(啤酒糖酵母)                                 200mg6)  丙酰基L-肉碱                                     200mg
酵母(7-10％谷胱甘肽)                           300mg
谷氨酸                                         50mg
L-半胱氨酸                                     50mg
甘氨酸                                         50mg
柠檬酸镁                                       10mg7)  丙酰基L-肉碱                                   200mg
谷胱甘肽(GSH)                                  100mg
谷氨酸                                         50mg
L-半胱氨酸                                     50mg
甘氨酸                                         50mg
柠檬酸镁                                       10mg
β-胡萝卜素                                    5mg
α-胡萝卜素                                    5mg
辅酶Q10                                      10mg
甲硫氨酸硒                                     20ug
酵母(啤酒糖酵母)                               200mg8)  丙酰基L-肉碱                                   200mg
酵母(7-10％谷胱甘肽)                           300mg
谷氨酸                                         50mg
L-半胱氨酸                                     50mg
甘氨酸                                         50mg
柠檬酸镁                                       10mg
β-胡萝卜素                                    5mg
α-胡萝卜素                                    5mg
辅酶Q10                                      10mg
维生素PP                                       25mg
维生素B6                                     25mg
维生素B12                                    250ug
甲硫氨酸硒                                     20ug
L-肉碱或烷酰基L-肉碱的可药用盐的含义是这些活性成分与不产生有害毒性或副作用的酸所形成的任何盐。这些酸为药学专业人员熟知。
适用盐的非限定实例如下：氯化物；溴化物；碘化物；门冬氨酸盐，酸式门冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
FDA许可的可药用盐的目录列于国际药理学杂志(Int.J.ofPharm.)33,(1986),201-217中；后者在此引入作为参考。
本发明的组合物还可以含有维生素类、辅酶类、无机物和抗氧化剂。
为制备适于特定给药途径的组合物所采用的适当赋形剂对于药学和食品工业的专业人员而言是显而易见的。

Claims (22)

1．一种联合组合物，其中含有：(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐；和(b)谷胱甘肽或含谷胱甘肽的酵母；(c)如果组分(b)为谷胱甘肽，一种不含有谷胱甘肽的酵母。
2．权利要求1的组合物，其中组分(a)进一步含有选自L-肉碱、乙酰基L-肉碱、戊酰基L-肉碱、异戊酰基L-肉碱或其可药用盐或它们的混合物的“肉碱”。
3．权利要求2的组合物，其中组分(a)含有L-肉碱、乙酰基L-肉碱和丙酰基L-肉碱或其可药用盐的混合物。
4．权利要求1-3的组合物，其中含谷胱甘肽的酵母含有7-10％(重量)的谷胱甘肽。
5．权利要求1-4的组合物，其中(a)∶(b)∶(c)的重量比例是100∶1∶100至1∶10∶10和优选10∶1∶10至1∶1∶1。
6．权利要求1-5的组合物，其中进一步含有：(d)至少一种谷胱甘肽生物合成的前体，其选自谷氨酸、半胱氨酸和镁。
7．权利要求6的组合物，其中(a)∶(d)的重量比例是1∶1至1∶0.5。
8．权利要求1和6的组合物，其中含有：(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐；(b)谷胱甘肽；(c)不含有谷胱甘肽的酵母，其选自啤酒糖酵母和脆壁糖酵母；(d)谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
9．权利要求1、4-6的组合物，其中含有：(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐；(b)含7-10％(重量)谷胱甘肽的酵母；(c)谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
10．权利要求1、3-6的组合物，其中含有：(a)L-肉碱、乙酰基L-肉碱、丙酰基L-肉碱或其可药用盐的混合物；(b)谷胱甘肽；(c)不含有谷胱甘肽的酵母，其选自啤酒糖酵母和脆壁糖酵母；(d)谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
11．权利要求1、3-6的组合物，其中含有：(a)L-肉碱、乙酰基L-肉碱、丙酰基L-肉碱或其可药用盐的混合物；(b)含7-10％(重量)谷胱甘肽的酵母；(c)谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
12．上述权利要求任一项的组合物，其中L-肉碱或烷酰基L-肉碱的可药用盐选自：氯化物；溴化物；碘化物；门冬氨酸盐，酸式门冬氨酸盐；柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，酸式磷酸盐；富马酸盐，酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐；乳酸盐；马来酸盐，酸式马来酸盐；乳清酸盐；酸式草酸盐；硫酸盐，酸式硫酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐和甲磺酸盐。
13．上述权利要求任一项的组合物，其中进一步含有维生素类、辅酶类、无机物和抗氧化剂。
14．上述权利要求任一项的组合物，它是口服给予的食品补剂形式。
15．上述权利要求任一项的组合物，它是经口服、非肠道、直肠或经皮给予的药物形式。
16．权利要求14的食品补剂，用于预防因相应器官的代谢病变所致或毒性物质引起的肝病、肾病和心血管或脑损害。
17．权利要求15的药物，用于治疗因相应器官代谢病变所致或毒性物质引起的肝病、肾病和心血管或脑损害。
18．权利要求16的食品补剂，它是片剂、锭剂、丸剂、胶囊、颗粒剂或糖浆剂的形式。
19．权利要求17的药物，它是片剂、锭剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、栓剂、瓶剂或滴剂的形式。
20．一种联合组合物在制备用于提高谷胱甘肽的吸收和组织内浓度的食品补剂或药物中的应用，该组合物含有：(a)丙酰基L-肉碱或其可药用盐；和(b)谷胱甘肽或含谷胱甘肽的酵母；(c)如果组分(b)为谷胱甘肽，一种不含有谷胱甘肽的酵母。
21．权利要求20的应用，其中该组合物进一步含有：(d)至少一种谷胱甘肽生物合成的前体，其选自谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸和镁。
22．权利要求20或21的应用，其中所述食品补剂或药物可用于预防/治疗因相应器官的代谢病变所致或毒性物质引起的肝病、肾病和心血管或脑损害。
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