HU229272B1

HU229272B1 - Composition comprising a carnitine and glutathione, useful to increase the absorption of glutathione and synergize its effects

Info

Publication number: HU229272B1
Application number: HU0102501A
Authority: HU
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2013-10-28
Also published as: PT1087762E; IL139851A0; IS5740A; NO20006285D0; EP1087762B1; AU4311700A; IT1306130B1; KR20010071467A; PL344790A1; HUP0102501A2; CA2334919A1; WO2000062773A1; NO20006285L; US6306392B1; ATE282409T1; DE60015893D1; ES2232443T3; TR200003688T1; CA2334919C; HUP0102501A3

Description

itaífciafc As glutafcxaat taxtalaasó, a glufeafeloa afessexp«íá.ójá.t f»k©uó és hafeését «xdsitő káesitmány

A találmány a legintenzívebb metaboiikus tankörét végző szervek, égy «táj, vese, szív és érrendsssr, valamint az agy eiváitozássinak megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas készítményre vonatkozik,

A készítmény közelebbről alkalmas toxikus anyagok által okozott napa tézis, veaebántaÍrnak, szív- és érrendszeri, valamint «gyi károséóás ok kezelésére vagy siegelőzáséze..

A. tazszmany ezermtz t.ő:ssitméáy létesnet ás át rejthet:·. nstésat táplálékkiegészítőként vagy valódi gyógyszer tormájában attól függően, hogy alkalmazásával kiegászikő vagy preventív hatást, vagy szágózá értelemben vett terápiás hatást kívánunk előzz·! a kezelendő szómé Ívnál ..

Közelebbről, a találmány orálisan, parenkerálisan, roktáiissn vagy kranszöormáiissn beadható készitmér:yte vonatkozik» melynek Oss™ szétavél;

• a} propionil-L- kenőit he vagy győgyászatilag e.itogaóhatő sója, adott esetben agy másik “kérőiéinnai eiegyi(:vo, ahol a “komiéin” kitajozás alatt. L-karnitint vagy soo z ii-L-karol kin, valeril-L-karnitin és isovaierii-k-karnikin késül választott aiksnoii-L- kazoltánt vagy gyógyászatilag eitogadhatő sóját értjók? ős íb) giotation vagy glutation-éartslmá élesztő;

fo) abba© az esetben, ha a (bj komponens giutation» giukation-mentes élesztő, e glutabion (GSB;, vagyis áz á- {b-L-n-i-gizzksmii-cisztezni!i -gitt::;.;; alapvető szerepei játszik s. szerves redoxi és méregtelenitési reakciókban, A glotstient s szervezet gluteminsevboi és ciszteinböi kiindulva állítás élői előszűr ATr jelenlétében y-giutamil-oimztein képződik, mely isméi: ATI jelenlétében glioinnel reagálva glntsiiont képez, A giutation mindenütt jelen van s szervezetben. Legnagyobb koneantzáeiéban azonban a májban, szívben és agyban találjak, assz azokban s szervekben, ahol a meteboiikas energia öe méregkelenírási reakciók a legzontossbbak. ózok a szervek giatation-peroxidázi: és gintation-reóuktázt is tartalmaznak, melyek szabályozzák a glotstien cikinshez tartozó redoxirendszert, biztosítva az elégséges mennyiségé redukált giutationé, miután, ez utóbbi oxidálódott.

Bér a giutation biokémiai és méregtelenítő hatásait régóta ismerik, különösen nehözrámek vonatkozásában (melyek a legjelentősebb környezet t szennyezek közé tartoznak} vagy máj károsító hatóanyagok, pőldáui ©araoetamoi ellen, osak a legújabb kutatások tárták kei e giutaticn meghatározó szerepék a küiőntélo zedoxlrendszárok között, valamint: spéci tikos :Svzém.e.koiögisi szerepét. A giutation atneromás

Akt a s zám: 33194-8932-KI/me fc fc lemez kék képződése el lesi. védó hatás kifej záséban való közvetlen részvételét «s ilyen lemezkékese a giutation-kapcsolt ahtio.z.1 dáns/prooxidáns rendszer jeled étének közvetlen mérésével figyelték mag. Ezek a kutatások alacsony élttelion~koncenfrációkat és a gl utation-kapcso.it: radoxi rendszerek xtaglehe bősen gyenge aki: l vitását mutatták ki, A giutation-perox.ldés-koncexítráció különösen feltűnő csökkenése, és ugyanakkor az oxidált faetetek nővekedése volt megfigyelhető. Hitek a rendellenességek azonban. nem nyilvánvalóak a normális erszövetben, á glutation a száj betegségeiben is nagyfoké vádé szerepet játszik. Továbbá, számos hatóanyag máj védő nézését a glutation médiaija. Arról is beszámoltak, hogy a glutation felszaporodása csökkentheti az átültetett .máj kilökődését.

A glutation szerepe szónr oc'«:tebraliz; szinten is különbözik más, jobban Ismert redexirendsrerekétöi abban, hogy védelmet nyújt öregedés, ka rkinaon-kör vagy Alzheimar-kór sorár; észlaihező szövet-· ás sejtkárosodás ellen. A glutation cerebrális szinten képes többféle szerepet játszani, közelebbről egy lehetséges nearotranszmizter, A glutation hiány növelhet.! a oitoZoxikus anyagok, koncentrációját, és az idegsejtek különböző csoport fainak apontezisát válthatja ki.

Az öregedés közben az oxidatív folyamatok fokozódása cs a természetes antioxidáns; anyagok, köztük különösen a glutation mennyiségének csökkenése figyelhető megy ennek eredményeképpen a glutazicnhiányt az öregedés; egyik okaként tekinthetjük. A elutazzon kazívezc szerepét a báliéi kapcsolatosan is megfigyelhetjük, ahol. jelenléte befolyásolja a hidroperoxIdázzÁ és lipidperoxídázok képződését, fontos szerepet játszik a bélben zajló méregtelenítés::. folyamatokban, és megelőző cserepe van a kapccolz máj- ás bélbetegségekben,

Az L-karnitin és alkanoii-szézmazékai jól ismertek a metabolikus szinten játszott fontos szerepükről., különösen az oxidációval kapcsolatban, és a zsírsavak β-oxidáció általi felhasználásában.

áz L-karnitin tarajbonképpen akár a táplálókkal kerül a szervezetbe, akár ott szintetizáiődik, a vérben és az Olyan szervekben koncentrálódik, melyek metabolikusan a legaktívabbak a zsírsavak felhasználáséban, így például s vázizomzatokban és a szívben.

Az L-karnibin-hiáüy okozhat bzömbántálmát, mig az L-karnitin. orális beadása javítja az ilyen betegségekkel kapcsolatos klinikai állapotot. Az L-karnitin fontos szerepet játszik a glükóz mitokondriális oxidációban is az energiatermelés szempont jóból, ami azt eredményezi, hogy megfeleld L-karnitin· szintek szükségesek a hormálfa energia mé~ tabol.iz.mushoz a szív és az izmok szintjén.

Beadása javítja a körOnaér^aiégteienségbén szenvedd betegek stresszel, szembeni ellenéll.őképesaégét, valamint fokozza a koszorúér * 5 ** χ* •x *.

*#·*· Χ*Φ * * X * ** χχ ί*

X « * !ί * X * * * X

X * * * X* vérkeringését, ágy ?; s siveXégtelsanség kárrá ksi hstásain?;k javulását idézi old, az 1,-karnitie ár aákanoil-stármazíikai, különösen a propionii-X,--karnitin más bá??lögieá talajdhaaágsi kává tartozik, hegy képesek stabilizálni a refemeabroor, és siegvéöeni az ssidstáo folyamatok éltei. indukált aérélésektöi, deg.i?;pö módon. azt találtuk, hogy sz alábbi Összetevőket tezfeins zö késaikmény:

(o; prapácaiil-b-kzsrnitán vagy gyógyászatilag óláagsdbotá sói;

(b; gintation vagy glatzstion-tartalmu éiesstét isi abban az esetben, ha ο ;id Komponens glatation, gintatibn-zma n t o s é 1;? r z t d ?

ranökivéi hatásos a mersbelikussn legaktívabb szarvak, ágy puliiéul aáá, vasé, rziv áa áttandssat, vslzrminf agyi rendelienességeinak megelőzésér?: és/vagy kaaeláaára a komponensek által kifejtett őrös szinergikns hetesnek, valaolut a szövetekbe történd megnővekedett r??l vételüknek - különösen a g.lakatlanénak - köszönhetően, Az ilyen késrizmány különösen hasznos taslkus anyósak okozd?; mé ibetegség, vesebetegsée és szár- és érrendszeri, vagy agykárosodás kozaiésére és msgaádsóséta,

Továbbá art találtuk, hogy előnyösen sz ís? kompboahs öszbalmsz het agy másik karnikint ás, matyót aoot.l 1 karnál la, ve terű ·,· -karnitie ás izövalsriit,~karnii in, azak gyógyás sstilag a! fogadható sói vagy azak kasszákéi közti sálsaztunk.

ha s készítmény ?s? kempenensa ksznitinok Szegyéből áll, előnyős az L-kernitás, aoatái-b karai tán és pzooáonilLkaznzt la vagy azak gyógyászat slag eltnysdhaKÖ sóinak komoré ka, ha a (b? komponens gintation, akkor s <ol kampanans ö;n?ohstornyosa aarevlaiee eo disoodorasyoos fz'egills közül választott gintől: ion -emeotas élesztő, az olyan élesztők?:?? ágyék példák szakember számár??, iamaratesek, ko s lb; ko?;?ponans gáuist.ient??rtals;é élesztő, az élesztő alönyö sou 7--10 tömegé glntatloet taréa.l??u?r, boy alkalmas glataidon'-sartslmá élesztőre nőm korlátozd érteimé példaként említhettük az áh - Tarul?? élesztő enzriiktumaz (déndidfe átázás·, .melyet a j??par nbhjáb cég gyárt,

Az l?sj í Íb) ? lu; tömegarány a lOiblslui) és Islötl közötti tarts? mányim? esik, előnyösen iö;i:lö és Imái! közötti, nzr ás bsbisbayátettek, hagy mind s szánsrgáata hatás, mind a. ssösatakbe vara tervétéi mérték?? tovább növekszik, h?? ?? késsátzsény tart?:imaz agy további alkatét ás:

:d) a glat?:ties binszleiszzsénsk legalább agy, ?; glut??md,ns??v, galerin, erszssán és .segnézl.um közéi megválasztott prekurzorát..

X * * X * x * * ♦** *Χ·ν * <· * * * « * X * * * 6 * * * * * * X *

Az optimális areeményt akkor érjük el, ha az összes emiit.att preknrzor jele;·· van a kosaitmányben.

Az. (sitid) arany előnyöse?; l;1 és 1:ύ#5 közötti,

A fnlálmány szerinti keazitmenyt alkotó Sas zs tevőknek váratlan ós meglepő szinezgikne hatások van a test exogén eredetű tasakos káscso-sásakkal, Így például környezeti szennyezők vagy aáz ártalmas savasok okozta kátosodásokkal szembeni védelmében, Az új készibtsény különösen hatásossá alkalmazható olyan szervek működő szövereinek károsodása esetén# eeelyek ootahoilkuo ós méregtelenítő tevékenységük révén yenbar ki vannak tava külső toxikus anyagok által .indokéit sérüléseknek# zd nt példán! a máj.

Az oá késsítísény hatékonysága a tant említett szirergists hatásbál. msismi.nt a kamponaosak (különösen s glststionj lakozott felvételéből következő megnövekedett szövetbe!! koncontráriójából ered,

A találmány szerinti készítményt használhat jak taalá lek-klegészitöként vagy diétás kiegészítőként tálnyomőan megelőző hatássá!# valamint gyónva sót ként is kifejezetten betegségek kezelésére, liind. a ksrnitlnok# mind a glotation vagy gintaticr-tartslmo élesztő ás a készítményben jelenlévő amlnosavak metabhlika?; hatásai jól. Ismertek,· és ezen összetevők hiánya a testben akár komoly betegségeket okozhat. Az viszont nem volt előre láthatói hagy ezek kombinációja erőteljesen megnöveli a hatásokat és kedvez a szövetekbe való te!vételnek# ezzel nevelve a szővstbeli koncentráeiőjoksi, közelebbről# számos különböző máj ős agykárosodás# valamint nehézfémek, kemoterápiás anyagok vagy más hatóanyagok okozta mérgezések esetén előnyös a készítmény használaté,

A karéirinok“ és glotation kembináoiójának élesztő és a glotation eminosav p.roknrzorainak jelenlétében kifejtett meglepő szinergiáké hatását ős megnövekedőit szövetbe.!.;, felvételüket különböző fsrmakoXögiai vizsgálatokkal (melyek közöl néhányat az alábbiakban ismerteránk· igazoltak? ezért ezeket a vizsgálatokat választattok# mert képesek nagyon eiöre.táthaf é indikációkat szolgáltatni a készítmény gyakorlati alkalmazáséról akár mageiőzé/táp.tá l főzési területen, akár a szigorúan vett terápiás területem

Toxikológiai V'ixág.ó.la.fe»k

A különbőzé farmakológiai vizsgálatok előtt állatkísérleteket végeztünk az áj készítmény honioltására éa tolerálhatóságára vonatkozóan ,

A toxicitás! vizsgáiétokát patkányokon es egereket! egyaránt elvégeztük; a különböző összetevőket elegyítve egyet len nagy oázisba?;, adtuk be, vagy folyamatosan legalább éO napon át adtak be ngysrannnt az állatnak. Megállapítottak# hogy orális készítményként az eltűrés képtelensége vagy a toxicitás jeleinek megjelenése: sélkü.i legfeljebb 1

XX

XX XX X * χ χ χ χ

ΧΧ'Χ χ χχ χ * X X XX X X »

XX XX χχ XX g/kg propior 1 1-1,- kercidtixí ős ecatln-b-kér'ritin adható be 50Q mg/kg gitotationaal vagy 2 g/kg 10 9 gin tat iont tarts imaső élesztővel ogysnensk ginisminóavsai (100 mg/kg), glioinnel cisataiícíei (100 mg/kg) ős msgnőniommei (10 mg/kg:

együtt, Szintén jói toierálrető 0,5 g/kg ptepionii-1,-karaleír vagy együtt, is (lőó mg/kg), ecetii-h-kerritin hnzamos, eű napon ót tartó beadásé 100 asg/tg glatahletnai vagy 1 g/kg 10 1 gintations tartalmazó élesztő extráktorna 1 «gyeit, valamint giotamirsavval (S0 mg/kg), giicinnai (50 mg/kg) és magnőzicmmal (5 mg/kg) agyőtr.

őzeket e kisárletekst kővetően s vérminták vizsgálata art matatta, hogy semmi lile rendellenesség n« lép te l a kanéit él letekről. Htd.laboncolóéknr a tő szervákén végzett szövettani viasgáietck nem matettek patológiai változásokat e kontroli állatokkor köpést.

Fa.tmmkoXógin.i. vizsgálatok ót áj kásaitmány estitoaikrr má j védő katásainek mégábispitánához tbbn kniörböaő vizsgálatot bajtottonk végre árok kőrai, amelyek nesn· etek e iétmakolőgiai hetásek jobb ielőedesére alkaiaaasak,· hanem. melyek megbízhatóan előre lei tik gyógyászati alkalmazhatóságaikat mind táplálók kiegészítőként, mind gyógyászati kessitmányként taxizna eredete. má/betegségek is Öregedéssel kapcsolatos betegségek megelőzésire ös koaeiássro.

Aemtaminobá®! (pémmomtmasol) mindőkélt toxiaiham vizsgálatok kié· egerak több csoportja orális beadással Sói s;g/kg ecet ménes önt kapott, moly dózis elegendő ahhoz, hegy ii órán belől a kosait állatok öö a-inak alhállását osonna.

ón aceteminozén beadásával egyidejűleg egy csoport állatnak h) osoport) gintstiont (G) ; agy résit csoportnak (YG oaoport) lő k giatstiort tartaimsső élesztőt )YG) / egy harmadik csoportnak (óh csoport ) propiee.LL-Ő,-kavritlat (FC) ; agy negyedik csoportnak (ajk csoport; gistaminasv, risztéin, obiéin ás magnézium kombinációját (őA); egy ötödik csoportnak (CC csoport) »G e ő e AA-őöl álló teljes kombináció (CG) elnavezesű. találmány szériáid első készítményt, mig agy hatodik csoportnak (GYŰ csoport; ve e YG e óA~böi álló teljes élesztős kombináció (CYC) elnevezésű találmány szerinti második készítményt adtunk be.

A kezelés után iá órával sdrdegyik csoportos! teljegyeztük a halálozási arányt, A vizsgálat ezsdSsáryeil az I. táblázatban adjak szeg, .a mi regélsz. atedmányai art matatják, hegy még es sceiaminoróp-irdrkált halálozás ellen glaiation:nal sásstagss védelem alakos ki, ilyen vedelem nos; ügyelhető mag pzopionii-h-ksznitin vagy aa am.in.aeav-kasibináoiő beadása titán, A g.io.tetsőrits.rtalísű élesztő nagyobb totó viddhetást motst, mist amit s glmbatign bnmayábsr biztosit, A teljes

V · φφφ ΦΧ» φ φ φ φ * ΦΦ Φχ φφ φ «ί* ΦΦ X» ΦΦ élesztőé kombináció (CYC) beadása esetén a védelem teljesnek stukát köti:·:, ezzel bizonyii.va s. gintation, a propioniiL~k.arnit in és a készltméxxy egyéb alkokéinak. egyértelmű osinergists hatását A szinsrgiata hatások még nyiivánvaiöbban látsaódnak, amikor az egereknek 90 mg/kg dózisban adunk be acetaminofént, mely az állatok 100 i-ának elhullását okossá., Kében az esetben esek a teljes éiesatős kox&bináoió, a CYC védi. meg a kezeli: állatok 50 v--át az elhullástól (lásd 2, táblásat 5.

Az Oj kószitmény által biztosított vedelem a 500 mg/kg dózisban beadott anetsminoléx', ellen stég nyilvánvalóbb, ha az állatoknak az aeetaminofén beadását megelőzően ? egymást követő napon adjuk a taláimány szerinti készítmény komponenseit {lásd; 3. táblázat; .,

Es az eredmény valószínűleg a glntatlon és a többi komponens meg-növekedett koncentrációjával kapcsolatos, mely az élesztő jelenlétében megnövekedőit szövetbe jutáénak, valamint a ereknszoros, nagyobb arányú jelenléte miatti tokozott glsifcation-szintézisnek köszönhető.

1. táblázat.

Védslm acat.®mino.fén~indnk.él.t halálozás ellen

.RézeXóz/áXXat csoport,	mg/kg	Balálozár
C		6/10
te	100	0/10
G	50	4 / .1G
YG	500	3/10
AA	130	5/10
CC	330	3/10
eve	730	0/10

C -· kontroll tC '·' propioni 1-b-kérnibin

G - gintation

YG ·· 10 % qXntat.iont tartalmazó élesztő

AA. - Aminosavak és; magnézium kombinációja (30 arg gisitaminssv, 25 mg cisstein, 50 mg glieín ίο mg magnézium}

CC - koxabináoió - (EC ·: G ;· .AA;

CYC -· Teljes éiesstds kombináció - (tC e YG -> aa;

... 7 ψ«

Φ φ φ φ φ φ «φφ φφ* * ¢( φ φ £ φφ φ# φφ φ *4 ΦΦ ΦΧ ΦΦ

2. táblása t

Védelea aoetaminofén-indakálá halálosáé allén (900 rsg/kg/%)

Kaseléa/álXah csoport	mg/kg	Halálozás
c		10/10
rC	100	10/10
C	50	7/10
YG	300	0/10
AA	100	9/10
CG	280	5/10
CYG	730	3/10

3. táblásat

Védelem aoetamí^xofán-iadakált halálossá® ellen <900 mg/kg/%} a készítmény vagy komponanmel elöseöes, hasamé®, 7 egymást követé napon való beadása atán

Keaelás/éllat os eperé.	mg/kg	Halálosáé
c		10/1.0
0G	100	0/10
G	SO	5/10
YG	SCO	3/10
	130	5/10
CC	.290	1/10
CYC	780	0/10

Szén-tetraklotid (OCX*} mésgeeéai vizsgálatok izolált patkány májsejteken

Az arétemi nzs lennel való mérgezésen kívül a fcaiá.s.!5klay szerinti kész ibrény különböző koa&öneossir;ck védő és szinsrgíkus hatását a z;áj vonatkozásában is vizsgáltuk szén-tetrakieridea aérgezéssei kapcsolatban, A vizsgálatokhoz izolált néjssjtöket használtunk, koiiagenazzs1 való pertézié otáa Cégién módszere szerint [Seglen HöO,, berbed Cell, Siói, Chsm , 2SŐ./ 4747 (1399;j, Mintegy 4~6 x 10^s életképes Kiáj sej tűt gyűjtöttünk össze, a széelálást es élet-képtelen sejtek tr Ipánké k kel való kizárása alsóján végezték.

Az izolált sejteket OS erd-ee éüsnysg tartályban szuszpends 1 ·;ak antibiotikumok és 10 é inaktlvéit éagzsti boh j és zérus; jelenlétében. á kapott sejtszuszpsnxiéhez szén-fcetrakloridőt (10 simoi/l;, giutationt (COH 20 eg/1), prooionil-Lkarnltlnk {löö eg/i· vagy glutation és nrepionii-L-karnit in koebinzoiéjét adtuk, 4 érén át tartó inkuoélás φ* «· φ φ φ φ után az eihaXk. sejtek százalékos mennyiségét lakkét-dehidrogenáz felszabadulása fitjén meghatároztuk Casini ás munkatársai módszere szerint [Casiní ás munkatársai: d, öiol. Cbem,,· 257, 6721. (1382)]. A giutozíon, & propionii-l-ks;rnitin ás kombinált alkalmazásuk: azén-zebra k ioridos mérgezés elleni védő hatásának vizsgálatát a fsiüiusző elemzésével ,· az alanin aminotranszfsrár (Alá AT; ás aszpartát aminotranszforás (Asp AT) meghatározásával állapítottuk meg (Auto~bizu:hem:i.stry Aasay System üeokm.a.n lúü-áTneore 2),

A májsajtok oiteiőgiai vizsgálatát mind fénymikroszkóp, mind eiek.z.rzarnik.zos2kóp alatt elvégeztük, fénymikroszkóp esetén a iizáiést 3 1 formaimban és paraffinban végeztük, eleké ronmikzoszkép esetés'· 3 t giutáraidehidben és 1 s ogmiuRv-tétrosidban.

A vizsgálat eredményei (lásd 1,, 5, ás é. táblázat· azt mutatják hogy mind s glutetiosz, mind a propionil-A--karaiéin képes a szén-tatrakiarid toxikus hatásainak csökkentésére.

Meglepő mádon nagyabb hatás;:, értünk ai glatation és PLG együttes beadása esetén.

Ebben az esetben az elhalt sejtek százalékos mennyisége gyakorlatilag a nnllárs csökkent, A metaboiikus funkcionális károsodást jel ad enzimkoncentráciök növekedése (Alá AT - Asp AT; szintén lényegesen ősökként glntation és propionii-h-karnitin keverék beadása esetén, A glutazion és propionii~h~karnizin intenzív sz.ioergista hatásé·: megerősítették a szövettani vizsgálatok, is, amelyek fénymik t esz köp esetén az elhalt sejtek látszólag teljes eltűnését mutatták, és elektromikroszkép esetén az rntraceliuléris straktárik, közelebbről a mitnkonöriéiis struktúrák és a rlboszö-nák számának megmaradáséz mutatták ,

4, t.sdzláz.at

Védslem azén.-tet.rak.lo.'c.id.dal mérgezett. még sejt-tenyészetekben

Kezelés	Elhalt sejtek (t;
CGI,	85 ± 4
G int ation	85 ó 5
brepioni l-l-karn.i td.n	7 ö :.t. '?
Glzd:s t ion r Propion i 1-L-ksrnitin	5 ó 3

«»» 1, * , X » *« m <·.. χ <

X < * X * X , ΧΧ X ,, X

X» «ί δ, táblázat

Vételom steotetextel odódul tergg&tett tejsajttenváfa.tst.akten, Α» aXanin atenöteanssőarás (AXa AT nseoX/pe&m/X} á» aa asnpateáfe stenoteansztesten (λβρ ÁT mslZpere/l} konömtxáeiója a falúX&aaóban 4 öxa aXtalta atá®

	Ale Al	Asp Al
Ct-lx	tel S i o,é	te 22 1 él?
Sietek i on	Iá, :): z,0	7,5 t ö, á
E r eg 1 e n i 1 -1 - k a ,ζ η 1 tán	.·) 2, é 1 2 , 1	te 7 1 0, 7
Gl ot átlón ·!· Ercpíonitetekarn 1): én	2,7 1 fok	1 4 i 2, )

teteittetekXdteteX&tekáXt tegtergetenr víMgádatofc

A ssán-tetrsklorld tervezés tesik énnébánom a tejben a trigXéosrétek tejnél! koncén.·: rációjának megnövekedése, A glotateon, propiotel-E-karnitin, atenosevek te élesztő knlön-kélön vet·: és ;s találmány szerinti keverékek védő hatását eohen a vizsgáinkban is dos-atattnk,

A asán-tetrskleridos tergetest ágy váltottuk ké, hogy ehezo patkányoknak. éné:moetetönoálissn é mi/kg dörisban 20 á arántermklcridot tertaiiaate olivsöl.nj jai készült smecpenzéőt injaktáltónk be- A eson-tetrakleridos márgetea slőtt ο patkányokat hárő® egytest kötető napon ét génkstéonnte {G Sé og/kg: vagy propíonil-i:kartetinnal (EC - léé mg/kg), vagy 10 é gtetationt tentaénaső éXesatővei (lő ~ ⁵10ö mg/kg) vagy astencsavak. koteiteciájávai éAA « glntetinsev 50 tg, sisatsin kő ag, glioén Sö ng, s-egnstenm 5 ng) , vagy tel jós ketetnae kováé (CC - PC * S * AA), vagy teljes teosteos ktehtaácéővsé )CYC « El - 1G AA) kezelték.» A szen-tet mkloréd testese étin a lefejeztet teletekből a eéjet kteiotsseteük, Ás a ttiglisárid koncentrációt oonabeőian módszere szerén! mértük (nooebedéen R.,k,_? Ólén. CheíS, ,· 20, ő72 (1'374)|, Erőiek a vizsgálatnak as eredményei is a géntetlcn ős a pzöplötei-b-karnitén. alapvető szénergista hatását öntették, a eéj szen-tearakicteddai velő mérgesásának verse): köteteden, dög feltűnőbb veit a vidd tatás prnploniltekernétln, teesstő ás az atesósav komplex követekének beadása eseten. Ebben ;.:: esőbben a kz iglice·: űriek májba való beeterodéee gyöködet Heg nnm történ): ssseg, ami alátámaszt ja a taléiteny szszinté készítmény erőteljes snlnergíste hatását íiáső; 6, táblásét) ,.

« V

δ. táblásat

A máj-trigücemid konoentsácló saén-tatr&kloxid által kiváltott nővekadásémk vi s agálata

CÜ._: (mi/kg)	kezelés	Trígliceridek (mg/g)
0	*****	5,9 i Ü
I		26,5 ± 1, 1
1	üo	20, 2 3
1	G	18,7 ± 2,1
1	te	16,5 ±1,2
i	AA	20,4 ± 2.1
1	CC	12,5 t 1,4
1	CYC	3,9 ± 0,6

Védőim kísérleti hipert.vlgXi.«e.ridéeia ellen patkányokban

Ehhez a vizsgálathoz Csrlsoa: módszerének [Ca.rlsen E.A.Vh, b, Atherosol. bee., 9, SEX (1966)1 módos Írott változatát használtuk [Atberoscierosís, 16, 343 (1322)], A vizsgálat szerint: patkányokban 3 g/kg fruktóz orális beadása ssind a máj-, mind a szérom-trigleceridek léxsysges xhivekedését idézi elő a beadás;: követés*;. 5 órával.

A vizsgalat. célja annak megállapítása, hogy a találmány szerinti készítmény komponenseissek önálló vagy együttes beadása képes-e est a komoly máj rendellenességek és atheroszkieróz.ls alapján! szolgáló trigiioerlö rendellenességet .lecsökkenteni..

Éhből a ::;éibó! patkányok különbőzé csoportjait glntakronnai (G ··· 50 mg/kg), propionii-L-karnitinnal (20 ~ 50 mg/kg), ló 3 gintat iont tar halma zó élesztö'vel (YG ^m 500 mg'/kg·?, vagy aminosav keverékkel (Aá ··--· glntaífdnsav 50 mg/kg, eisztein 25 mg/kg, giicin 100 mg/kg e magnézium 5 mg/kg) vagy szex; komponensek keverékével (ugyanolyan dózisban) élesztő nélkül (CG? vagy élesztővel együk;: (CYC) kezeltük. .«. kezelést orálisan végeztük a fruktős beadását megelőzd 3 napon ős a beadást kévető 3 órán keresztül. A árokhoz beadása után 5 órával -minden állatok elaltattunk, és a vérmintákból meghatároztok a t rö gi részidőkét Conahedien módszere szerint [Eöhabedish R.K., Clin, Chem,, 20, »32 (13ü ?], A vizsgálatok eredménye azt jelzi, hogy mind s g 1 utatiennék., mind a pronior:.ii-h-karnitinnek kevés hatása van a áraktőz beadása által indokéit szőröm trigiioeri-Szintekre, de feltűnő hatást őrünk el, ha a vegyüietékét keverékként, különösen ha élesztő jelenlétében adjak be. A trigiicerid-.'Stint lényeges csökkenését ügyeltük meg azoknak a patkányoknak a vérében, amelyeknek a teljes kombinációk adtuk «φ

ΦΦ ba élesztővel· és aminosavakkai agyéit, azé!tel· bemutattak a készítmény összetevőinek erőteljes szinergieta tatását (lásd 7. tábiázatd.

ΧΦ ΦΧ Φ Φ

Φφφ ΦΦΦ »Φ # *

7, táfelgssatí

Veékányben in-dekáit Mpejrt3?x^iim»xd»iísiia {«tg/Χδδ mi) vizsgálatok

boa troli	1ÖÜ .1 é,7
O	100 :i ö,ö
G G	17a * 0,0
ve	105 m 7,1
YG a öt	133 ± 5,1
AA	103 ± n,S
Cd	110 ± á,3
CYC	133 ± n, 0

sei»«arl«ti etbmrosekXerésés vissgéletek

Ehhez a vizsgáietnoz Maiinom mörrsserét baaználsak íbeiinon hhb,., Aí:heroaeieroszs, á§, 105 (1003;]t A vizsgáiét szerint he hím etstar patkányoknak 0 egymást követé hátér; át 10 á gyapotérajbéi, 2á 1 kazeihbőií 1 á koleszterinből, eb 1 önkorból és 200 ssOST/g ib vitaminból· árié erez egér; táplálékot ebnek be, az ez érrendszer ki tej azét t athsroszkiezotikes sérülését váltja ki. A sáral.éseket az aerra vonatkozásában vizsgáltak, ehhez morfosetrikas mődszerrei és a sudár; XV által, indukált restődés intenzitásával mértük a hasi aorta vastagságát, és a betegség súlyosságát egy l-tői 5-ig terjedd pest rendszerrel értékeltük,

A soriometrikus vizsgálatok ás s iludan XV testes intenzitásé ismét bemutatta a glntatlon (25 mg/kg; és a propioni1-b-karait in (100 mg/kg; lényeges szinergiste hatását, de a védehatás még tel tűnőbe veit teljes élesztős kombináció alkalmazása esetén. A Ci'C-veX kezelt patkányok csopeztja esetér; az ér zthesoszkXsrotikns sérüléseinek elörotbeiása teljesen gátoltnak mzstatkoaotr, ezáltal ebben az esetben is igazoltak a találmány szerinti készítmény különbőzé összetevőinek szinezgikas hatását.

GXieztolA-XndmkáXé ráilertr béta,® ehhez a vizsgálathoz Young módszerét használtok [kenus 0.,0,2,, Beth, Fiúd, akp. Clin, rhatmaeei,, 10, 2.3 (1321;), A vizsgalat szerint a glinetuair;jekeio veseeiégtaienséget és vesebánisimat vált ki patkányban. A módszert a ts iá leány szerinti, vagya let keverék vesére gyeköreid: védő hatásénak megállapítása érdekében végeztük, hím. Spraguefc* **<fr fc X fc*

-bae.iey patkányokat használtunk, melyektől 24 órán át megvontuk sz ivóvizet, majd 50 vegyes 2--00 vizet g1 ionra nőidet injekciót kaptak 10 ezt/kg dózisban, Áz injekció utón a kezeit állatokat inni hegetek, 24 óta elteltével az állatoktól vérmintát vettünk, melyekből eantriingázás után megható rnzt.uk a pászmából! kreatinin koncentrációt [Taussky 0,0., Ovin. Óban. A<:;ta., X, 210 (1900; szakirodalmi helyen ismertetett módszer szaristj éa karha.a:i.d koncentrációt diaoetiz--monosimmsl való reakció útján (henry iul',, úannon 9,eb, szerkesztők, Ozzrtioaj. CősstSztry, 2, kiadás, Haerper & koma, London (1974)]. A vizsgálat előtt 2 napost át naponta proyzonii-L-ksrnitina (100 mg/kg), glutat iont (50 mg/kg) vagy gint sizon-iszzslmé élesztőt (sód mg/kg), aminosavakét (zó mg/kg mindegyikből), élesztőt (509 mg/kg) és ezek ugyanl.rysn dózisban vett keverékeit adtuk be, A vizagáist eredssténye 1 (lásd 8, táblásat) azt mutatják, hogy mind a ereplonii-L-karüitinnsk, mind a glutatiónnák elég jő cédőhetásuk van glicerin-indukált vésésé-rülásek ellen, de kombinált használatokkal meg nagyobb hatékonyság érhető ei, különösen élesztő jelenlétében. Ha az élesztőn kisül amisósavak ia jelen vannak, a biztosított hatás gyakorlatilag teljes, ami igazolja a vágyólatkeverékke! elért hatékony aktivitást és nem csak az L-karnitin és glutation között létező szinergiára haránt, hanem az élesztő és az aminosavak keverékre gyakorolt kedvező hatását is,

5, báblátefc iáiibémin-indukált vusmmiégteimnaóg elleni vődóhatüs patkányokban

kezeién	kreatinin (ng/ml)	hszbamid (mg/155 ml}
kontroll	56,5 ± 7,7	22,2 ± 1,5
Gli térin.	250,9 :r 55, 2	116,7 z 19,4
01 ogi on 11 -L ka r n i t i n	290,5 .t 22,5	55,5 t 11, ü
Gintabion	240,0 ± 20,9	7 5, 9 i 9, 9
ér op 1 e n i 1 ~ L ~ ka r n i 11 n. e 01 u t s t i on	155,S ± 19,2	50,2 ± 5,5
9ropionilhksrnit.;,n -;· élesztő (10 5 glutation)	188# 8 ± 15,5	02,5 1 5,1
ászlnossvak	520,4 ő. 50,5	100, 5 ± 14,5
kreolonil-bokasoitin e glutation e aminosassk s élesztő	95,4 :r 5,2	59,4 i 4,1

A ginfeaticrs.-(Gártj koncentráció hatáae idöaabb patkányokra

Mivel a glotssion métából! kos ós ere imát i ktis aktivitása köztudottan idősebb patkányokba;·· csökken, os ott. s csökkenést sz öregedés egyik okának tekintik, az új készítmény vagy komponensei beadásának a gintaticn piazrsabeii és májbeii koncentrációra gyakorolt hatását vizsgáitok fiatal ós idősebb patkányokba;·;.

Ehhez a vizsgálathoz patkányok két különböző csoportját használtuk: fiatal (2-3 hónapos; patLányokat, és idősebb (S-1G hónapos) patkányokat. á gltítakion (GS8) koncentrációt mindkét csoportnál Merőn módszere szerint számítottak [Merőn. M.S,, dinerem. Sícphys. ária, 582, 57 (1878;) mind a vizsgálat megkezdése előtt, propionii-L-karxn tin (100 mg/kg), gl utat ion (50 mg/kg) , propicni 1 ™L™karait in ős glotation vagy 1.0 * glotation tartalmú élesztő (300 mg/kg), ar aminosavak (300 mg/kg; vagy a ta.iálaiány szerinti készítmény 13 napon át tartó napi beadása ntán egyaránt, napos késelés után a gi.ntstion májba!.;, (lásd 0, táblázat) es piazmabeii (lásd 1.0, táblázat; koncentrációjának, meghatározása a propionil-á-karn;.ain és a glutation kölcsönös fékcső hatását motetta ar idősödd patkányokban a. glotation-kcscentrácick normális értékének helyreállításával. A. szinergizsios azonban még feltűnőbb veit élesrtő és aminosavak jelenlétében, ha ezeket a találmány szerinti, készítménybe kevertük.

S, táblázat

A glutatácn-koncentráció (Sért ng/sstg fehérje) hatása fiatal és idős patkányok májára

Kezelés	FÍ&-&&X patkányok Xdő	Idős p-^kkdny^k xdá
	0	15 nap	0	ÍS nap
Kontroli	11,53 ± 3,83	12,75 i (ovi	3,70 1 0,72	0,10 r 0,63
Fropiotii.I-h- -kérni táti	11,25 ± 0,41.	12,30 Z: 0,71	7,3 ó 0,51	3,3 1 (;,·;&
Glotation	12, .1 ± 0,36	12,85 ± 0,55	8,32 ± 0,58	3,88 ± 0,75
rropionii-h- ~karó is in : Gintation	12,70 i 0, 34	15,02 1 0,55	2,10 i 0,71	1.0,50 i 0,40
bropionil-L -karaitín t élesztő (10 % gint a tio;··)	11,7 3 ± 0,43	13, 7 3 ± 0,52	8,75 ± 0,3!	1.0,80 1 0,71

φ.φ φ X· * ,ΐ «φφφ χ ΦΦ Φ Χ Φ Φ W X Φ * φ φ Φ Φ » >^S Φ χφ φ.» ΦΦ ΧΦ

tosaláa	fiatal patkánydk ztó	xáőís patkányok Idő
	0	IS nap	9	1.2 nap
/tóisósavak	11,11 5 telt	12, tó z Ótól	0, 90 z 2, 57	tóit 1 0,20
tóopieniitó· -kamuin o giotótóoo i- aminosavak a tóesstő	Utói ,t 0,77	12,43 7. 0, tó	9,25 ± tó 21	11,53 z 2, tó

10. táblázat

A ^l«tatlon~kssn<wmtná«.iá (fed n§r/«$ itóhasrjtó tottoa fiatal As .idd» patkányok pXaa&ájáza

KsaoXáa	fiatal patkányok idő	Idős patkányok idő
	Ö	15 nap	0	IS esc
Kontótól	2,12 i 2,59	2,25 i 0,59	5,32 ± 2, 4 9	5,32 i 0,35
Props.oo.i.i--'L- tóz miéin	2,22 i 2,29	2,09 i 0,50	5,40 ± 2,22	1,735 5 0,20
Gintstitó	2,09 z 2,51	2,35 i 0,50	5,22 z 2,25	5,22 i 0,41
Pzoptnniitó- tóamiéin 7 illatat ion	2, tó z 0,21	2,40 1 0,40	5,22 z 2,21	1,95 5. 0,35
P.sopioniitó· -tomifcin - elosztó ilö 2 tó u tátim)	2,20 i 0,12	2,49 ± 7,55	5,35 5 0,33	2,05 z 2,29
Atóncss vak	2,27 ± 0,2 7	2,42 z 0,22	1,33 ± 0,25	5,40 5 0,24
Psotóotói-tó -kas: tó tón a alntskion t s.tó.nosKvok t élesztő	2,50 ± 2,50	.2,35 i 0,2 0	5,25 ± 0,10	2,25 ± 0,50

A $Xtttat±etoeXvábaXxn ás vázba!X ksnesntxáaiájáza ^yaknxalt totáa gXatatian-’&Xány»» állatokban k vizsgálat cella. ássák cexvatatósa,, hogy a ttóAltóny sztóicki keszit-sécy elOsegiti a tótó:atitótóivóatót az élesztő jolsniótónsk kő-széntatőex;, φφ* * 3 * *

Φ

A vizsgálathoz Sprsgus-ösa'ley Mm gatkányok agy csoport:jártak, vérbeli gioration kennem:rásiéjar dietll-eaieát <ööb) - ami a glntsí: ion eqy ielbasznélőja - beadása átjön csők kast st tűk öinmmer módszere szerint (ölnAme:·: J,,· öhemieai bepletron of glatethisna “l:o vivo'b berhobs in bqzymo.logy, 77, üO (lööl;]. A ötb-et kok scaparitonaálisan adtok ke éhező patkányoknak 1 ss/g dózisban. A őfetii''msieát beadása. ötén iái órával orálisan Pniaagaban vsát glntatloot ; Ja) «g/kg), vagy (tó 1 giMstion-tartalmá élesztőt (löö Ag/kg;, vagy 5ö mg/kg ólat a ti orr·; ás 500 ;«g gloiationr nem tartalmazó élesztőt: aót:onk bs. A patkányok sgy másik csoportja giotskb.on am.kncaav örököt sorokat (gintaminssv Sö mg/kg, glicin 50 mg/kg, cisztáin 50 Ag/kg, magnésiOA lö mg/kg),· vagy a találmány szerinti teljes kombinációt kapta s lset említett dózisban..

/ óra eltelte okán s kezeik á.kiszoktál vérmintái: vettünk, ás a plszmabsli giqtat.ita:-koncentráciőt meghatároztok, A vizsgálat sraóAá·' nyel (lásd 11.. táblázat; azt mozakját, hegy a gioiationfelvézei Iánysgásen megbővakszik élesztő jelsnlétőben akár glotátien-tar tálad) élesztőt,· skár glatation ős élesztő keverékét használjak,

As élesztő jelsaiets a glotation plarsaakeli kontattrátiának jelentős növekedését Ideato elő olyan patkányokban, ahol előzőleg ezt a koncentrációt üüb injekció beadása átjár; csökkentettük,

A tatás meg zeitnnőbb, na s glotation-hiányos állatoknak a tslál siány szerinti teljes koAbinásalőt adj ok bs,

Si, tóblázab á glütátioo Mád} plátaáAkbbsaaobráóáó (Gál! mg/dlj bádáaa dióéi ,l-m,di.edb (látd) injakéiő által kiváltott glutstlon-didoyos psPkáegsddssa. Az ártéteket- áss inj«skté.Xá.s óban á árával aorták.

	elotatioo
{ :'l	;:q/di)
Kontrol1	ib-ö		ö, ál
büb	0, ál	±	0, 71
ér op 1 o ni .1 -k- ka rn 1z 1 n	Ö,'?Ö	1	ö, 5á
Ölatation	ö,9S	±	0, Ük
Élesztő (10 1 gint a:: ion)	1 c á 5	±	ö, ÖO
Glatation a élesztő	1,SS	m	0, öö
Aminosavak	0» 85	£	Ö,7Ö
dlotetión ?· amlnosavak	l, lö	á:	ö, ön
öropioaii™k-karaiéin. e gintsfioó a amlnosavak	k, id.		1,1
; á leset o

* ás alábbiakba-; a találmány ssaninti karomImányro náharny mám karo látszó áskaimö példát ismertetőnk.

1; Kamatán. simgy 200 mg {L-kamil in 50 rom aaabiiL kasaitiri 50 ram prcpíönil-l-karífcitla 50 mg,· ifcfcvalfcnái-L

-karoltia 50 mg)

ÉlaaztO Onéfcifcgfcaan 7-	10 a gitítakinnj	200	mg
Olotaminssav		50	mg
5--:::1 a 55 bein		00	mg
öl imán		50	mg
ba gaé :·:: 5. ro- a i t r át		10	mg
Kamatán. elegy		V \>	$$*.'·$
OL-karoitin 50 mg,	acfcfci.fc-L-kannitin 50 ms_f
p a ap i n na a - 0 - mm i fc i n	50 fcifcí inasalanii-L-
-karolom 50 mg)
SXatátlon (Oka)		50	mg
GiakaminSofc		50	mg
bfciss.tssin		50	mg
O.tárnán.		50	mg
Magnbaifcm-oatnáfc		10	mg
Ólma;:fc0 ? Sarobarornyroa	fcfcfcfcíai.siaa;	200	mg
Pz apással 1-b -karoikin		200	mg
aiee;;fc0 (névlegesen 7-	10 5 nifc:kafciö:a;	100	mg
örororonasv		50	mg
Írnia main		50	mg
Öl iáin		50	mg
K a o a á fc a a;fc - c i fc rák		10	mg
0 ;:mro i fcfc i 1 - b - k a.:: n akin		200	mg
Ölatatisn. ÍGOSÍ		50	mg
Oifcfcaaröaa-?		S0	mg
L-niasfcain		50	mg
Olisin		50	mg
Ma gfc é fc fc női - fc i fc n i k		10	mg
SleaztÓ (aafcfcfcsrsroynfca	fcfc.fcfcfciala.8j	200	mg
2rop 1 oa.i 1 -b- kannat ifc		200	mg
ölatasion		100	mg
öifcfcasifc?nían		50	mg
Lfclankáin		50	ma

* φ * «φ * χ·

Λ** -ΦΦΦ· ♦ Φ Φ

Φ* ΦΦ

X*

üllői a	15	msj
feagn é z 1 üti- ο 11 z á t	10	mg
Élesztő (ásooüazomyeea rezev:ialae}	SCO	mg
k róni. őrs 11 ~ L ~ ka r e i. t in	2 00	mg
Élesztő (névlegesen 7-10 z gs.skatl.ani	305	mg
ülo.tsmi.naav	50	mg
n-oieskeln	50	mg
miiéin	15	mg
magnézium- oi arát	15	mg
Freploni 1-01- karaiéin	SOO	mg
mi etetion (ükéi	105	mg
oioáaminesv	55	mg
n--cisz lein	50	mg
mii. óin.	55	sssg
ka gná z 1 nm- sr 1 t r á t β-k.s rétin	15 5	mg mg
a-karótio	;i‘	msx
Οχ:; ΚΟΟΟΚίΖΚ	10	mg
Őze 1 á n 1 am-me 11 on i n	20	OO
Élesztő íeaszoóarsssiyoes eezevisis.s)	200
éropIxrm.I-L k.a.rnit.in.	200	mg
Élesztő (névlegesen 7-10 1 giatationj	300	mg
Giatamixsssv	50	mg
n-'Oissztein	50	mg
Ollóin	50	mg
kiégné;;i asm-snittét	10	mg
β-társsá: in	5	::,g
ο.--karok in	5	mg
0:.:; koeazím	10	mg
PO vitamin	25	mg
vit Simái;	25	mg
Βχ;> vikamin	250	Ifo
5 zei éniuss-meé ionén	20	fo?

Az n-kezsitán vsgy a 1 kano.il-L-ka.mitis. gyógyászatiiasz elfszosnlnatő adja alaki, a vegyületeknek olyan savakkal kéezatt sóit értjük# sselyek nem okoznak nem kivanatos mérgező-- vagy mealékkatáaokatv őzek a savak, jól ismertek a gyógyszerészek ez a gyögyzzerészei. kerületéé jártáé s za karnre r a k a zárna z a,

Φ X

Az ilyen sókra nem korlátozó értelmű példaként említhetjük a következőket.; kiorid; bromid; jodld? asznartát, hidrogénaszpartái; oitrát, hídrogénnitrst; tsztaráz; foszfát, hidrogénfoszíát; furnérét, hitiregénfumaráf:; giioerinfoszfát; glükóz-foszfát; 1aktát; italost, hidregéomaleát; ezótát; oraiát; hidrogénoxaist; szulfát, hidrogénszol fát; zriklóraeetát; triflnnracetát ás metáaszul.forát.

Az lót által jóváhagyott gyógyászatiiag elfogadható sók felsorolását találjuk az let, dl Aharzu 33, 101-217 íiSSS; szakirodalmi helyen, melyre itt hivatkerönk.

A találmány szerinti készítmény tartalmazhat továbbá vitaminokat, koenzimeket, ásványi anyagokat és antioxidánsokat.

A készítmény sióállításánál a beadás módjától függően alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagok megválasztása a. gyógyszerészet vagy az élelmiszer ipar területén jártas szakemberek számára nem jelent nehézséget ,

ΦΦΦ

ΦΦ φχ ΦΦ φ * Φ χ X

ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ ^φ * φ Φ X * φ *

Claims

Ssabadalxox igénypoxitok

1. Kombinált kés;ziknéuy.· mely (aj oropionil-t-karnif:i.nt vagy győgyászatilag elfogadható rójál; ás •íb; glotat.iont vagy glutation-tartalmű élesztőt;

(ej abban as esetben, be (b) komponens glx’tafcion, glutatlon-mentea élesafőt tartalmaz.
2. ér 1, igénypont szerinti készítmény, ahol az (aj összetevő as b-karx; i fin, ísoetii-b-karxiítin,. vaieri i-b-karn.i.t in, izovalar l i-b-· kar-nitán vagy győgyászatilag elfogadható sóik vagy ezek keverékei késül választott további karaitin~t is tartalmas.
3. é 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az (a) összetevő L~

- karait.in, aeeti.l-b-ksrnitin ér propion.il-b-ksrnítín vagy esek győgyárzatilag elfogadható sóinak keverékéből áll.
4. As 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a gj.ntaraom-taxtaimá élesztő 7-10 tömegű glatationt tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kérzitmény, ahol as • aj :(bj ; (o; tömegarány a Íü0;l;10ö - 1; 10; 1 tartományba esik, előnyösen lö;i;lö és l;l;i közötti.
6. és 1-5, igénypontok bármelyike szerinti késsitmény, mely tartalmas tOVábbá id; a glxitafio.n biorzinfázásénak legalább egy, a giotamineav, giioixs, tisztein és magnézium közül megválasztott prakutsorát.

?. á ó, igénypont szerinti késsitmény, ahol as (aj : (dl arány i;l - 1:0,.5,

Ö, őz 1. és S. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mely (aj propionii-b-karnitint vagy ennek győgyászatilag eifogaöbaté aéj át ;

bj giutat iont;

(ej őreobaromyeer cexev.’..s.xae és áa;::oóaron;yoer fragilis közül választott giotation-'-mentaa élesztőt; és (dl giotaminsavst, glieint, siszteint és mágnestűmet tartalmas,

3, ás I, ér 4~o. igénypontok isézmelyiko szex inti készítmény, mely (aj propionii-L-ksrnitint vagy ennek gyégyászátiiag elfogadható sóját; éa (bj 7-13 tömeg 1. giatatíont tartalmas-ó élesztői:; és (ej gintaminsavet, glicínt, oiesteixit és magnéziumot tartalmaz, *

X Φ φ φφ* φ <

φφ φ

ΧΦΦ φφφ* φφφ φ ΦΦ Φ*
10, As X. és 1--S, igénypontok bármelyike szerinti. készátsnény, ízeiy ís; L-karnitin, íunstii-L-karnitin, pzopinoii-b-karnitin vagy gyógyászatilag elfogadható sóik keveréké;:;

b) gXatationt;

:o; dsookaron?ycas? eerevisiae és S,3ccó<}roí«ycee fzagiiis közül vé.iasztotfc giutation-merrres élesztőt; és (d? glntasünsavat, giioint, cisztáink és magnéziumot ta?: halmaz,

XX, óz 1. és 3-n. igénypontok bármeivlka szerint i készítmény, me i y (a; Ü-karnítin, 0001:
11-0-000010.10), propánokl-h-kaznifin vagy győgyászatiiag a.l fogadható sóik keverékét;

to) 7-10 tömeg i giutariont tartalmazó élesztőt; és ío; giokaeirsavat, gliuiní, eiszkeint és magnéziumok tartalmaz,
12. Az előző igénypontok bármelyik;; szerinti kész i rtíiény, ebei az 1..··ka?:nitin vagy az aXkanoíI-b-karnitin győgyészatilag eifogadbető sóját ez alábbi sók közöl választiu.k mag; kiorid; bromio; jodid; aszpártát,· hidrogénaszpaztát? eltrát, hidrogénoitrét; tartarát; foszfát, hidrogénfoszfát; romárát, hidrogénromárát? glioerinfősziek? giökőz- fesziét; lakkét; saaieát, hidrogénmsleát; ezótát; óraiét? hidrogénoxalét? szulfát, hídrogőnszuifát? trikiőrseetát; triiiuoraeetét és met án szó. lton st,
13, Az előző igánypoírtok bármelyike szerinti készítmény, mely vitaminokat, komáimé kei, ásványi anyagokat és ászt i.oxidáizsokat i.s tartalmaz .
14, Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény orálisan beadható táplálék-kiegészítő formájában.
15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény orálisan, parenterálisan, raktálisan vagy transzdermáiisan beadható gyógyászati kés zi t meny torma j ában.

X6, A 14. igénypont szerinti rápiálék-kiegészitő külső toxikus anyagok által okozott hepatosis, vesebántaimak, szív- és érrendszeri, valamint agyi károsodások megelőzésére.
17, A IS, igénypont szerinti gyógyászati készitívény külső toxikus anyagok altat okozott hepatosis, vesebénkafmak, szív- és érrendszer 1, valamink agyi károsodások terápiás kezelésére,
18, A Iv. igénypont szerinti táplálék-kiegészítő tabierták, ezopogatőrsólették, pirulák, kapszulák, grenslátumok vagy szirupok: tormáj óban.

φφ

1§. Α 17 < igénypoxn: s;zeris--k i gyógyászati készítmény tabletták, szopogafcót sólettá?:., pirulák, kapszulák, granulátumok, szirupok, kúpok, ampullák vagy cseppek tormájában,
20. Az 1, igénypont szer.inki készítmény alkalmazása külső toxikus anyagok által okozott sérülések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas táplálék-kiegészítő vagy gyógyászati készítmény előállítására,
21. é 20, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény tartalmaz továbbá ói} a glutat ion bloaaintésiáének. legalább egy, a giutamlnsav, glloin, císztein és magnézium közül, megválasztott prekurzorát.
22. A. Sö, vagy £1, igénypont szerinti, alkalmazás, anol a táplálék-kiegészítő vagy a gyógyászati készítmény alkalmas bepatosis, resebánta.lmak, szív- és érrendszeri, valamint agyi károsodások megeiőzésére/kezeiésére, melyeket az említett szervek károsodott metaboiizítusa okoz vagy külső t: ősi kus anyagok váltanak ki.