DE3932817A1 - Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate - Google Patents
Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivateInfo
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Description
Aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A 1 84 855,
1 89 203, 2 02 571, 2 29 667, 2 30 266 sowie 2 37 202 und der
International Patent Application WO 87/05 302 sind Aminodiol-
Derivate mit reninhemmender Wirkung bekannt.
Weiterhin sind reninhemmende Aminodiol-Derivate in Biochem.
Biophys. Res. Commun. 132, 155-161 (1985), in Biochem.
Biophys. Res. Commun. 146, 959-963 (1987), in FEBS Lett.
230, 38-42 (1988) und in J. Med. Chem. 30, 976-982
(1987) beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß solche
Verbindungen, die sich von den in den genannten Dokumenten
beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie am C-Terminus
zusätzliche Hydroxyfunktionen enthalten, hochwirksame
Reninhemmer in vitro und in vivo sind und gegenüber den
bekannten Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften
aufweisen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
in welcher
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet
R¹ a₁) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl, (C₈-C₁₂)-
Tricycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl,
(C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₈-C₁₂)-
Tricycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl
und (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfonyl bedeutet,
worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und
Tricycloalkyl-Substituent durch einen oder zwei
gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl,
Br, I, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl,
Carboxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl,
Carboxymethoxy, Amino, (C₁-C₆)-Monoalkylamino,
(C₁-C₆)-Dialkylamino, Amino-(C₁-C₆)-alkyl,
(C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)alkyl, Di-(C₁-C₆)-
Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Amidino, Hydroxyamino,
Hydroxyimino, Hydrazono, Imino, Guanidino,
(C₁-C₆)-Alkyloxysulfonyl, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfenyl,
Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino,
(C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl-amino,
substituiert sein kann;
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)- alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkanoyloxy, Phenyl- (C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy,
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanneliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di- (C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutet
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)- alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkanoyloxy, Phenyl- (C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy,
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanneliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di- (C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutet
R¹′-W (V)
worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für
-CO-, -CS-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -NH-SO₂-, -NH-CO-,
-CH(OH)- oder -N(OH)- steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ unter a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithiolanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithioanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ unter a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithiolanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithioanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Chiralitätszentren in den Verbindungen der Formel I
können die R-, S- oder R-S-Konfiguration aufweisen.
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes
gilt für davon abgeleitete Reste.
Unter (C₃-C₈)-Cycloalkyl werden Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl
verstanden.
Unter (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl bzw. (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl
versteht man einen isocyclischen aliphatischen, nicht
aromatischen Rest, der gegebenenfalls unsymmetrisch
verteilte Doppelbindungen enthalten kann, gegebenenfalls
auch mit offenkettigen aliphatischen Seitenketten
substituiert sein kann. Die zwei oder drei Ringe als
Komponenten eines derartigen Restes sind kondensiert oder
spiroverknüpft und über ein Ring-C-Atom oder ein
Seitenketten-C-Atom verknüpft. Beispiele für diese Reste
sind Bornyl-, Norbornyl-, Pinanyl-, Norpinanyl-, Caranyl-,
Norcaranyl-, -Thujanyl-, Adamantyl-, Bicyclo(3.3.0)octyl-,
Bicyclo(1.1.0)butyl-, Spiro(3.3)heptyl-Substituenten.
Falls die genannten Cyclen mehr als einen Substituenten
tragen, so können diese sowohl cis als trans zueinander
stehen.
(C₆-C₁₄)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl,
Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt ist Phenyl.
Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B.
Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkyloxy. Unter Aralkyl
versteht man einen mit (C₁-C₆)-Alkyl verknüpften
unsubstituierten oder substituierten (C₆-C₁₄)-Aryl-Rest,
wie z. B. Benzyl, α- und β-Naphthylmethyl, Halobenzyl und
Alkoxybenzyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten
Reste beschränkt wäre.
Ein Rest Het im Sinne vorstehender Definition ist
beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl,
β-Carbolinyl oder ein benzannelliertes, cyclopenta-,
cyclohexa- oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser
Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom
durch Oxido, (C₁-C₆)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl
oder Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem
oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C₁-C₄)-Alkyl, z. B.
Methyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, Halogen,
z. B. Chlor, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy,
Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo
substituiert und teilweise gesättigt sein und ist
beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4-
oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl,
Methyl-imidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl,
1,3-Thaizol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3-
oder 4-pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl,
2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B.
1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor-
oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl,
4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-,
3- oder 4-Chinolyl, 4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- oder
4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl,
2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl,
2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder β-Carbolin-3-yl.
Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische
Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl,
z. B. 2-, 3- oder 4-N-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl,
Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino.
Unter Salzen von Verbindungen der Formel I sind
insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische
Salze zu verstehen.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der
Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten,
mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie Na, K, Mg
und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen
Aminen, wie z. B. Triethylamin und
Tri-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z. B.
eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe, enthalten,
bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen
Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
A wie auf Seite 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀]-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy-carbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminoethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ a₁) auf Seite 2 definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet;
und
n 2-8, bedeutet.
A wie auf Seite 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀]-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy-carbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminoethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ a₁) auf Seite 2 definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet;
und
n 2-8, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in
denen
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endständiger
Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem
entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt,
gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen
(eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und
die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr
physiologisch verträgliches Salz überführt.
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer
endständigen Carboxylgruppe besitzen die nachstehenden
Formeln VI und VII:
A-OH (VI)
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer
endständigen Aminogruppe besitzen die nachstehenden Formeln
VIII bis X:
Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet
sind, werden z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd
ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer,
The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press,
New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die
folgenden Methoden herangezogen:
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Propanphosphonsäureanhydrid und die Gemischt-Anhydrid- Methode mit Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester.
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Propanphosphonsäureanhydrid und die Gemischt-Anhydrid- Methode mit Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester.
Fragmente der Formel VI, sofern sie unter
- a) Formel II fallen, werden nach den allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren synthetisiert;
- b) Formel III fallen, werden entweder ausgehend von den entsprechenden -Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°C bis 50°C in verd. Mineralsäuren führt zu -Bromcarbonsäuren oder über die Milchsäure zu -Trifluormethansulfonyloxy-Carbonsäuren, die mit einem R¹ und R⁷ tragenden Nucleophil umgesetzt werden können; oder
- c) Formel IV fallen, werden ausgehend von den entsprechenden -Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°C bis 50°C in verdünnten Mineralsäuren führt zu Milchsäuren, die mit einem R¹ tragenden Elektrophil umgesetzt werden können.
Fragmente der Formel VII werden nach den allgemein
bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren und
Peptiden synthetisiert.
Fragmente der Formel X werden aus geeigneten Kohlenhydraten
über die entsprechenden geschützten -Lactone hergestellt.
Zunächst erfolgt Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer
Grignard-Verbindung oder eine Alkyllithium-Verbindung,
anschließend Aminoglykosidierung und reduktive Ringöffnung
mit komplexen Hydriden wie LiAlH₄ oder katalytische
Hydrierung.
Alternativ können Fragmente der Formel X aus den geeigneten
geschützten Aralkylaminoglycosiden hergestellt werden.
Hierbei wird der Aralkylrest zweckmäßigerweise so gewählt,
daß vor der Amidkopplung eine hydrogenolytische Entfernung
möglich ist.
Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer Alkyllithium-
Verbindung in einem gegen diese Nucleophile inerten
Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen -30°C und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liefert das
Aralkyl-Derivat des geschützten Fragments der Formel X. Dies
kann durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder
katalytische Transferhydrierung mit Ammoniumformiat zur
Amidkopplung freigesetzt werden.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
erforderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und
Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind
z. B. in T. W. Greene "Protective Groups in Organic
Synthesis" (Johne Wiley & Sons, New York, 1981)
beschrieben. Salze von Verbindungen der Formel I mit
salzbildenden Gruppen werden in an sich bekannter Weise
hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I
mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen
Menge einer geeigneten Säure oder Verbindungen der Formel I
mit einer sauren Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge
einer geeigneten Base umsetzt. Stereoisomerengemische,
insbesondere Diastereomerengemische, die gegebenenfalls bei
der Synthese von Verbindungen der Formel I anfallen, können
in an sich bekannter Weise durch fraktionierte
Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen
enzymhemmende Eigenschaften auf, insbesondere hemmen sie
Aspartylproteasen wie das Renin.
Renin wird als Folge verschiedener Stimuli
(Volumendepletion, Natriummangel, β-Rezeptorenstimulation)
von den juxtaglomerulären Zellen der Niere in den
Blutkreislauf sezerniert. Dort spaltet es von dem aus der
Leber ausgeschiedenen Angiotensinogenen das Decapeptid
Angiotensin I ab. Dieses wird durch das "angiotensin
converting enzyme" (ACE) in Angiotensin II überführt.
Angiotensin II spielt eine wesentliche Rolle bei der
Blutdruckregulation, da es direkt den Blutdruck durch
Gefäßkonstriktion steigert. Zusätzlich stimuliert es die
Sekretion von Aldosteron aus der Nebenniere und erhöht auf
diese Weise über die Hemmung der Natrium-Ausscheidung das
extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen, was seinerseits zu
einer Blutdrucksteigerung beiträgt. Hemmer der
enzymatischen Aktivität des Renins bewirken eine
verminderte Bildung von Angiotensin I, was eine verminderte
Bildung von Angiotension II zur Folge hat. Die Erniedrigung
der Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die
direkte Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von
Renin-Hemmern.
Die Wirksamkeit von Renin-Hemmern kann durch in vitro-Tests
überprüft werden. Hierbei wird die Verminderung der Bildung
von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma,
gereinigtes Humanrenin) gemessen.
Z. B. Humanplasma, welches sowohl Renin als auch
Angiotensinogen enthält, wird bei 37°C mit der zu testenden
Verbindung inkubiert. Dabei wird aus Angiotensinogen unter
der Einwirkung von Renin Angiotensin I freigesetzt, das
anschließend mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay
gemessen werden kann. Diese Angiotensin-Freisetzung wird
durch Renin-Inhibitoren gehemmt.
Das Blut wird von freiwilligen Probanden gewonnen (ca. 0,5 l
pro Person; Bluko-Entnahmegerät der Fa. ASID Bonz und Sohn,
Unterschleißheim) und in teilweise evakuierten Flaschen
unter Eiskühlung aufgefangen. Die Gewinnung wird durch
Zugabe von EDTA (Endkonzentration 10 mM) verhindert. Nach
dem zentrifugieren (Rotor HS 4 (Sorvall), 3500 UpM, 0-4°C,
15 min.; wiederholen, falls erforderlich) wird das
Plasma vorsichtig abpipettiert und in geeigneten Portionen
bei -30°C eingefroren. Für den Test werden nur Plasmen mit
ausreichend hoher Reninaktivität verwendet. Plasmen mit
niedriger Reninaktivität werden durch eine Kältebehandlung
(-4°C, 3 Tage) aktiviert (Prorenin → Renin).
Angiotensin I wird mit dem Renin-Maia®-Kit (Serono
Diagnostics S. A., Coinsins, Schweiz) bestimmt. Die
Inkubation des Plasmas wird nach der dort angegebenen
Anleitung durchgeführt:
Inkubationsansatz:
1000 µl Plasma (bei 0-4°C aufgetaut)
100 µl Phosphatpuffer (pH 7,4) Zusatz von 10-4 M Ramiprilat
10 µl PMSF-Lösung
10 µl 0,1% Genapol PFIC
12 µl DMSO bzw. Testpräparat
1000 µl Plasma (bei 0-4°C aufgetaut)
100 µl Phosphatpuffer (pH 7,4) Zusatz von 10-4 M Ramiprilat
10 µl PMSF-Lösung
10 µl 0,1% Genapol PFIC
12 µl DMSO bzw. Testpräparat
Die Testpräparate werden i. a. 10-2 M in 100% Dimethylsulfoxid
(DMSO) gelöst und mit Wasser entsprechend verdünnt;
der Inkubationsansatz enthält max. 1% DMSO.
Die Ansätze werden in Eis gemischt und für 1 Stunde zur
Inkubation in ein Wasserbad (37°C) gestellt. Aus einem
zusätzlichen Ansatz ohne Inhibitor werden ohne weitere
Inkubation insgesamt 6 Proben (jeweils 100 µl) zur
Bestimmung des Ausgangs-Angiotensin I-Gehaltes des
verwendeten Plasmas entnommen.
Die Konzentrationen der Testpräparate werden so gewählt, daß
etwa der Bereich von 10-90% Enzymhemmung abgedeckt ist
(mindestens fünf Konzentrationen). Am Ende der
Inkubationszeit werden aus jedem Ansatz drei 100-µl-Proben
in vorgekühlten Eppendorf-Gefäßen auf Trockeneis eingefroren
und bei ca. -25°C für die Angiotensin I-Bestimmung
aufbewahrt (Mittelwert aus drei Einzelproben).
Es wird exakt die Gebrauchsanweisung des RIA-Kits
(Renin-Maia®-Kit, Serono Diagnostics S. A., Coinsins,
Schweiz) befolgt.
Die Eichkurve umfaßt den Bereich von 0,2 bis 25,0 ng
Angiotensin I pro ml. Der Basis-Angiotensin I-Gehalt des
Plasmas wird von allen Meßwerten abgezogen. Die Plasma-
Renin-Aktivität (PRA) wird als ng Ang I/ml×Stunde
angegeben. PRA-Werte in Gegenwart der Testsubstanzen werden
auf einen Ansatz ohne Inhibitor (=100%) bezogen und als %
Restaktivität angegeben. Aus der Auftragung von %
Restaktivität gegen die Konzentration (M) des Testpräparates
(logarithmische Skala) wird der IC₅₀-Wert abgelesen.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I zeigen in dem in-vitro-Test
Hemmwirkungen bei Konzentrationen von etwa 10-5 bis
10-10 Mol/l.
Renin-Hemmer bewirken an salzverarmten Tieren eine
Blutdrucksenkung. Da sich menschliches Renin von dem Renin
anderer Spezies unterscheidet, werden zum in-vivo-Test von
Renin-Hemmern Primaten, wie zum Beispiel Rhesus-Affen,
herangezogen. Primaten-Renin und Human-Renin sind in ihrer
Sequenz weitgehend homolog. Durch i. v. Injektion von
Furosemid wird eine endogene Renin-Ausschüttung angeregt.
Anschließend werden die Testverbindungen verabreicht und
ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wird gemessen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierbei in
einem Dosisbereich von etwa 0,1-5 mg/kg i. v, wirksam, bei
intraduonaler Applikation per Gastroskop im Dosisbereich von
etwa 0,5-50 mg/kg. Die in der vorliegenden Erfindung
beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können
als Antihypertensiva sowie zur Behandlung der
Herzinsuffizienz verwendet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört weiterhin die Verwendung
von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Bluthochdrucktherapie und der Behandlung
der kongestiven Herzinsuffizienz.
Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des
Wirkstoffe der Formel I zusammen mit einem anorganischen
oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff.
Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan, peroral
oder intraduodenal erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs
hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter
und von der Applikationsart ab.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung
werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder
Dragierverfahren hergestellt.
Für die orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen
mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen,
Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und
durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen
gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige,
alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige,
alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können
z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat,
Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose,
Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke
verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als
Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige
Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie
Sonnenblumenöl und Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die
aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche
Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen
wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe
in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als
Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische
Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol
oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder
Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den
verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:
Ac | |
Acetyl | |
Boc | tert.-Butoxycarbonyl |
BuLi | n-Butyllithium |
DC | Dünnschichtchromatographie |
DCC | Dicyclohexylcarbodiimid |
DCI | Desorption Chemical Ionisation |
DIP | Diisopropylether |
DNP | 2,4-Dinitrophenyl |
DMF | Dimethylformamid |
DMSO | Dimethylsulfoxid |
EE | Essigsäureethylester |
EI | Electron Impact |
Etoc | Ethoxycarbonyl |
FAB | Fast atom bombardment |
H | Hexan |
Hep | n-Heptan |
HOBt | 1-Hydroxybenzotriazol |
Iva | Isovaleryl |
M | Molekularpeak |
MeOH | Methanol |
MS | Massenspektrum |
MTB | Methyl-tert.-butylether |
NEM | N-Ethylmorpholin |
Nva | Norvalin |
Nle | Norleucin |
PPA | n-Propanphosphonsäureanhydrid |
R. T. | Raumtemperatur |
Schmp. | Schmelzpunkt |
Sdpxx | Siedepunkt bei xx Torr |
Thi | β-2-Thienylalanin |
THF | Tetrahydrofuran |
Z | Benzyloxycarbonyl. |
Kürzelliste ausgewählter C-Termini
Die sonstigen für Aminosäuren verwendeten Abkürzungen
entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen Drei-
Buchstaben-Code wie er z. B. in Eur. J. Biochem. 138, 9-37
(1984) beschrieben ist. Falls nicht ausdrücklich anders
angegeben, handelt es sich immer um Aminosäuren der
L-Konfiguration.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
vorliegenden Erfindung, ohne daß diese darauf beschränkt
wäre.
200 mg Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol(XX)] werden in 10 ml
85% wäßriger Trifluoressigsäure gelöst und 2,5 Stunden bei
R. T. gerührt. Die Solventien werden i. Vak. entfernt und an
Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1 chromatographiert. Man
erhält 140 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes
Pulver.
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1)=0,06
MS (FAB+LiJ) : 614 (M+Li)
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1)=0,06
MS (FAB+LiJ) : 614 (M+Li)
578 mg Iva-Phe-Nva-OH, 229 µl N-Ethylpiperidin und
230 µl Triethylamin werden in 25 ml wasserfreiem CH₂Cl₂
gelöst bei -15°C mit 204 µl Pivaloylchlorid versetzt. 10
Minuten bei R. T. gerührt, auf -10°C gekühlt und mit einer
Lösung von 599 mg H-(L)-Gulo-Pentol(XX) in 10 ml
wasserfreiem CH₂Cl₂ versetzt. 20 Stunden wird bei R. T.
gerührt, das Solvens i. Vak. entfernt und in 150 ml EE
aufgenommen. Dreimal mit je 50 ml KH₂PO₄-Lösung und
dreimal mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen, die
EE-Phase über K₂CO₃ getrocknet und das Solvens i. Vak.
entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit DIP/MTB 1 : 1
liefert 200 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes
Pulver.
Rf (MTB/DIP 1 : 1)=0,10
MS(FAB) : 688 (M+1)
Rf (MTB/DIP 1 : 1)=0,10
MS(FAB) : 688 (M+1)
740 mg [N-Benzyl-(L)-Gulo-Pentol(XX)] werden in 20 ml
wasserfreiem MeOH gelöst und unter Argon mit 150 ml Pd/C
(10%) und 1,1 g HCO₂NH₄ versetzt. 1,5 Stunden wird
unter Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert und
das Solvens i. Vak. entfernt. Man erhält 600 mg der
Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das ohne Reinigung
weiter eingesetzt wird.
Rf (MTB)=0,05
Rf (MTB)=0,05
880 mg 2-Benzylamino, 2-Cyclohexylmethyl, (3,4-Isopropyliden)-
3(S),4(S)-dihydroxy, 5-(R)-[(1,2-isopropyliden)-
1(S), 2-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran werden in 25 ml
wasserfreiem THF gelöst und mit 188 mg LiAlH₄ versetzt.
20 Stunden wird bei R. T. gerührt, mit 50 ml NaHCO₃-Lösung
versetzt und dreimal mit je 100 ml EE extrahiert. Über
Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt.
Man erhält 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (MTB/Hep 1 : 5)=0,31
MS (DCI) : 448 (M+1)
Rf (MTB/Hep 1 : 5)=0,31
MS (DCI) : 448 (M+1)
4,65 g 2-Cyclohexylmethyl, (3,4-isopropyliden)-2,3(S),
4(S)-trihydroxy, 5-(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(S),2-
dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran und 5,7 ml Benzylamin
werden in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst und bei -20°C
mit 910 µl TiCl₄ versetzt. Man rührt 3 Stunden bei R. T.,
versetzt mit 100 ml gesättigter wäßriger Na₂CO₃-Lösung,
verdünnt mit 300 ml EE und wäscht mit KH₂PO₄-Lösung bis
pH 5 erreicht ist. Die organische Phase wird mit Na₂SO₄
getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt.
Chromatographie an Kieselgel mit MTB/Hep 1 : 5 liefert
1,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (MTB/Hep 1 : 5)=0,24
MS (DCI) : 446 (M+1)
Rf (MTB/Hep 1 : 5)=0,24
MS (DCI) : 446 (M+1)
5,16 g (2,3-, 5,6-Diisopropyliden)-L-Gulonsäure-γ-lacton
wird in 300 ml Diethylether suspendiert und unter Argon
bei Rückflußtemperatur 1,1 Äquivalente
Cyclohexylmethyl-magnesiumbromid in 50 ml Diethylether im
Verlauf von 2 Stunden zugetropft. Anschließend wird mit
100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung versetzt,
zweimal mit je 100 ml EE extrahiert, die organische Phase
über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt.
Man erhält 4,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl,
leicht verunreinigt mit Bisaddukt.
Rf (DIP)=0,40
MS (DCI) : 357 (M+1)
Rf (DIP)=0,40
MS (DCI) : 357 (M+1)
42 g L-Gulonsäure-γ-lacton und 100 mg p-Toluolsulfonsäure
werden in 300 ml 2,2-Dimethoxypropan 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde entsteht eine klare
Lösung. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak.
entfernt und das DIP umkristallisiert. Man erhält 45 g
der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 144°C.
Rf (DIP)=0,12
MS (DCI) : 259 (M+1)
Rf (DIP)=0,12
MS (DCI) : 259 (M+1)
960 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)-
Manno-Pentol(XX)] werden mit 722 mg p-Toluol-sulfonsäure in
100 ml Methanol gelöst und 2 Tropfen Wasser zugegeben. Man
rührt 17 Stunden bei RT, dann wird mit NaHCO₃-Lösung auf pH
=7 gestellt, das Methanol im Vakuum entfernt, 3× mit 100 ml
MTB extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Solvens
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit
Aceton/Wasser 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 120 mg der
Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp. 100-110°C (Zersetzung)
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,46
MS (FAB) : 681 (M+1)
Schmp. 100-110°C (Zersetzung)
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,46
MS (FAB) : 681 (M+1)
850 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-
[(D)-Manno-Pentol(XX)] und 0,94 ml Thiophenol werden in
15 ml Acetonitril gelöst und 2 Stunden bei RT gerührt. Das
Solvens wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit DIP
digeriert. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der
Rückstand an Kieselgel mit Toluol/MeOH 5 : 1
chromatographiert. Man erhält 400 mg der Titelverbindung
als blaßgelbe Kristalle.
Schmp.≈160°C (Zersetzung)
Rf (Toluol/MeOH 5 : 1)=0,39
MS (FAB) : 761 (M+1)
Schmp.≈160°C (Zersetzung)
Rf (Toluol/MeOH 5 : 1)=0,39
MS (FAB) : 761 (M+1)
1,3 g (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-
OH, 0,31 ml N-Ethylpiperidin und 0,31 ml Triethylamin
werden in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und bei -15°C unter Argon
0,28 ml Pivaloylchlorid zugetropft. 10 Minuten wird bei
RT gerührt, auf -10°C gekühlt und eine Lösung von 400 mg
H-(D)-Manno-Pentol(XX) in 5 ml CH₂Cl₂ zugetropft. 18
Stunden wird bei RT gerührt, mit 100 ml MTB verdünnt und
je 1× mit 100 ml 0,66 M KH₂PO₄ und 100 ml gesättigter
NaHCO₃-Lösung extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und
das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 850 mg der
Titelverbindung als amorphes Pulver, das ohne Reinigung
weiter umgesetzt wird.
Rf (EE/MeOH 10 : 1)=0,53
MS (FAB) : 927 (M+1)
Rf (EE/MeOH 10 : 1)=0,53
MS (FAB) : 927 (M+1)
10,7 g (2(S)-Benzyl,3-t-benzylsulfonyl)propionsäure-N-
hydroxy-succinimidester und 11,3 g H-His(DNP)-OH-
hydrochlorid werden in 500 ml THF/Ethanol 1 : 1 gelöst und
mit 470 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung versetzt. 5
Stunden wird bei RT gerührt, die organischen Solventien
im Vakuum entfernt und mit NaHSO₄-Lösung auf pH=1-2
gestellt, 3× wird mit je 500 ml EE extrahiert, über
Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. In
350 ml Aceton/EE 1 : 1 wird aufgenommen und im
Ultraschallbild mit Diethylether ausgefällt. Man erhält
12,5 g der Titelverbindung als gelbes Pulver.
Rf (MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 5)=0,11
MS (FAB) : 588 (M+1)
Rf (MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 5)=0,11
MS (FAB) : 588 (M+1)
8,0 g (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionsäure
(J. Med. Chem. 31, 1839 (1988)) und 3,3 g N-Hydroxysuccinimid
werden in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und
bei 0°C eine Lösung von 5,8 g DCC in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan
zugetropft. 18 Stunden wird bei 6°C stehen gelassen,
bei 20°C das Solvens im Vakuum entfernt und in 100 ml
Acetonitril aufgenommen. Vom Harnstoff wird abfiltriert
und das Solvens bei 20°C im Vakuum entfernt. Man erhält
10,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne
Reinigung weiter umgesetzt wird.
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1b aus N-Benzyl-(D)-
Manno-pentol(XX) hergestellt.
8,8 g 2-Benzylamino,(3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)-
dihydroxy, 5(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihydroxyethyl]-
tetrahydrofuran und 7,1 ml Cyclohexylmethylbromid
werden in 250 ml THF gelöst und mit 0,7 g Lithiumdraht
(3,2 mm ⌀) unter Argon im Ultraschallbad bei RT
umgesetzt. Nach 6 Stunden wird das Solvens im Vakuum
entfernt, mit 500 ml 0,67 M KH₂PO₄-Lösung aufgenommen und
3× mit 300 ml MTB extrahiert. Über Na₂SO₄ wird
getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der
Rückstand an Kieselgel mit MTB/Hep 1 : 1 chromatographiert.
Man erhält 3,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (MTB/Hep 1 : 1)=0,39
MS (DCI) : 448 (M+1)
Rf (MTB/Hep 1 : 1)=0,39
MS (DCI) : 448 (M+1)
31,5 g 2,3-, 5,6-Diisopropyliden-D-mannofuranosid und
20,0 ml Benzylamin werden in 250 ml Toluol am
Wasserabscheider erhitzt. Nach 7 Stunden wird der
Wasserabscheider durch einen mit Molekularsieb 4 Å
gefüllten Soxhlet-Extrator ersetzt und weitere 16 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens im
Vakuum entfernt, mit 500 ml EE aufgenommen und 3× mit 250 ml
0,67 M KH₂PO₄-Lösung gewaschen. Über Na₂SO₄ wird
getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält
41,5 g der weißen, kristallinen Titelverbindung.
Rf (Toluol/EE 2 : 1)=0,29
MS (DCI) : 350 (M+1)
Rf (Toluol/EE 2 : 1)=0,29
MS (DCI) : 350 (M+1)
180 mg (N-tert.-butoxycarbonyl-cis-4-amino-cyclohexylcarbonyl)-
Phe-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] werden in 5 ml
CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C 5 ml Trifluoressigsäure addiert.
24 Stunden wird bei RT gerührt, 100 ml gesättigte
Na₂CO₃-Lösung zugegeben und 3× mit 100 ml EE extrahiert. Über
Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und
der Rückstand an Kieselgel mit Aceton/H₂O/konz. NH₃
100 : 10 : 5 chromatographiert. Man erhält 24 mg der
Titelverbindung als farbloses Pulver.
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,12
MS (FAB) : 687 (M+1)
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,12
MS (FAB) : 687 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2a), 2b) aus
(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-
Phe-His(DNP)-Oh und H-(D)-Manno-Pentol(XX) hergestellt.
Rf (EE/MeOH 5 : 1)=0,43
MS (FAB) : 868 (M+1)
Rf (EE/MeOH 5 : 1)=0,43
MS (FAB) : 868 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2c), 2d) aus
(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-
Phe-OH und H-His(DNP)-OH hergestellt.
Rf (EE/MeOh 3 : 1)=0,20
MS (FAB) : 694 (M+1)
Rf (EE/MeOh 3 : 1)=0,20
MS (FAB) : 694 (M+1)
5,5 g N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)-
L-phenylalaninbenzylester wurden in 230 ml
Ethanol über 1 g Pd/Kohle unter Normaldruck hydriert.
Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach
Umkristallisation aus n-Heptan/Essigester wurden 4,1 g
farbloses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 160-161°C (Zersetzung)
MS (DCI) : 391 (M+1)
Schmelzpunkt 160-161°C (Zersetzung)
MS (DCI) : 391 (M+1)
6,0 g N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-1,4-aminocyclohexancarbonsäure
und 6,3 g L-Phenylalaninbenzylester wurde in
75 ml DMF gelöst und mit 24 ml n-PPA und 15,7 ml NEM
bei 0°C gemischt und über Nacht bei RT zur Reaktion
gebracht. Die Lösung wurde mit CH₃Cl₃ verdünnt und
jeweils mit halbges. NaHCO₃-Lösung, 10% Citronensäure
und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Flashchromatographie ergab 5,7 g reines
Produkt.
αD : -14,6°C (c=1,1 in CH₃OH)
αD : -14,6°C (c=1,1 in CH₃OH)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2a), 2b), 2c) und
2d) aus 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-
methylamino]ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure
hergestellt.
Rf (EE/MeOH 1 : 1)=0,22
MS (FAB) : 790 (M+1)
Rf (EE/MeOH 1 : 1)=0,22
MS (FAB) : 790 (M+1)
840 g 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-
methylamino]ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäureethylester
werden in 100 ml Methanol gelöst und mit
20 ml 0,1 n Natriumhydroxyd-Lösung versetzt. Nach 16
Stunden bei RT wird das Methanol abdestilliert und der
Rückstand mit Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt.
3maliges Extrahieren mit EE liefert nach Trocknen mit
Na₂SO₄ und Einengen die Titelverbindung (24%), die ohne
weitere Reinigung für die nächsten Reaktionen verwendet
wird.
MS (DCI) : 394 (M+1)
MS (DCI) : 394 (M+1)
Zu 2 g Di(4-benzotriazolyl)carbonat und 0,23 ml Pyridin
in CH₂Cl₂ (20 ml) werden bei RT 0,9 g Phenylmilchsäureethylester
in CH₂Cl₂ (10 ml) zugetropft. Nach 6 Stunden
werden 900 mg N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-
methylamino]-ethylamin in 10 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach
16 Stunden werden 100 ml Ethylacetat zugegeben und
anschließend 2× mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung, 2× mit
gesättigter NaHSO₄ und 1× mit gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Einengen erhält
man ein gelbes Öl, das nach Chromatographie an SiO₂
(Eluens EE) die Titelverbindung liefert.
Rf (EE)=0,3
MS (DCI) : 422 (M+1)
Rf (EE)=0,3
MS (DCI) : 422 (M+1)
2,1 g Boc-N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]
ethylamin werden in 75 ml ∼6N Lösung von HCl in DME
3 Stunden bei RT gerührt. Nach Einengen werden 50 ml
gesättigte Na₂CO₃-Lösung zugegeben und 3× mit EE
extrahiert. Nach Trocknen und Einengen erhält man die
Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung für die
weiteren Reaktionen eingesetzt wird.
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 4b) aus 2,1 g
Morpholin, 10 g Di-(1-benzotriazolyl)carbonat, 2 ml
Pyridin und 4,7 g Boc-N-methyl-2-(methylamino)ethylamin
erhalten.
Rf (EE)=0,25
MS (DCI) : 302 (M+1)
Rf (EE)=0,25
MS (DCI) : 302 (M+1)
Zu 100 g N,N′-Dimethylethylendiamin werden bei 5°C 12,5 g
Di-t-butyldicarbonat in 25 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach 4
Stunden bei RT wird das überschüssige Diamin
abdestilliert. Der Rückstand wird in EE (100 ml)
aufgenommen und mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung und
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit
Na₂SO₄ und Einengen erhält man die Titelverbindung, die
roh für weitere Reaktionen verwendet wird.
MS (DCI) : 189 (M+1)
MS (DCI) : 189 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 3 aus 3-[4-(tert.-
Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]-2(R)-benzylpropionsäure-
hergestellt.
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 687 (M+1)
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 687 (M+1)
1,3 g 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinylcarbonyl]-
2(R)-benzylpropionsäure-benzylester werden in
60 ml EtOH mit 200 mg Pd/C 1 Stunden lang bei RT hydriert.
Nach Filtrieren und Entfernung des Solvens im Vakuum
kristallisierte die Titelverbindung aus kaltem
Diethylether aus.
Schmp.: 135-136°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,30
MS (DCI) : 391 (M+1)
Schmp.: 135-136°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,30
MS (DCI) : 391 (M+1)
1,0 g 2(R)-(Carboxymethyl)-3-phenyl-propionsäure-benzylester
(J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) werden in 50 ml
CH₂Cl₂ bei 0°C mit 0,31 ml Oxalylchlorid und 1 ml DMF 1
Stunde lang gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt,
in 25 ml CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 2 Tropfen Triethylamin
auf pH=7 gestellt und zu dieser Lösung 0,71 g 4-(tert.-
Butoxycarbonyl)-amino-piperidin und 0,47 ml Triethylamin
in 50 ml CH₂Cl₂ zugetropft, 3 Stunden wird bei 0°C
gerührt, das Solvens im Vakuum entfernt, in 50 ml EE
aufgenommen und je 1× mit 50 ml 2N HCl und gesättigter
NaHCO₃-Lösung gewaschen. Über MgSO₄ wird getrocknet, das
Solvens im Vakuum entfernt und man erhält 1,3 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,50
MS (DCI) : 479 (M+H)
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,50
MS (DCI) : 479 (M+H)
10,0 g 1-Benzyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-piperidin
werden in 60 ml Ethanol/Eisessig 9 : 1 mit 1 g Pd/C 1
Stunde bei RT und 1 bar Druck hydriert. Der Katalysator
wird abfiltriert, das Solvens im Vakuum entfernt (Reste
Eisessig werden azeotrop mit Toluol abdestilliert) und in
100 ml EE aufgenommen. Anschließend wird je 1× mit 100 ml
gesättigter NaHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Solvens im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus EE
umkristallisiert und man erhält 5,5 g der Titelverbindung
als weiße Kristalle.
Schmp.: 159-161°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,11
MS (DCI) : 201 (M+1)
Schmp.: 159-161°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,11
MS (DCI) : 201 (M+1)
10,0 g 4-Amino-N-benzylpiperidin werden in 100 ml CH₂Cl₂
gelöst und mit 11,5 g Di-tert.-butyldicarbonat versetzt,
die Lösung 2 Stunden lang bei RT gerührt und über Nacht
stehen gelassen. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, und
aus EE umkristallisiert. Man erhält 12,9 g der
Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp.: 123°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 8 : 1)=0,23
MS (DCI) : 291 (M+1)
Schmp.: 123°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 8 : 1)=0,23
MS (DCI) : 291 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 3 aus 2(S)-[4-
(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxy]-3-
phenylpropionsäure hergestellt
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 689 (M+1)
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 689 (M+1)
1,8 g (2(S)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidino-
carboxyloxy]-3-phenylpropionsäure-ethylester und 5,1 ml
1N NaOH werden in 30 mml Ethanol gelöst und 18 Stunden bei
RT gerührt. Anschließend wird mit 50 ml H₂O verdünnt, das
Ethanol im Vakuum entfernt und mit NaHSO₄-Lösung auf pH=
1-2 gestellt. 3× wird mit 100 ml EE extrahiert, über
Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt.
Man erhält die Titelverbindung, die aus Ether/n-Heptan
kristallisiert, 1,0 g weiße Kristalle.
Schmp.: 100-101°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH)=0,29
MS (DCI) : 393 (M+1)
Schmp.: 100-101°C
Rf (CH₂Cl₂/MeOH)=0,29
MS (DCI) : 393 (M+1)
825 mg Phenylmilchsäureethylester und 1,8 g Di-(1-benzotriazolyl)-
carbonat (70%) werden in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst
386 µl Ethyldiisopropylamin addiert und bei RT 18 Stunden
gerührt. Dann wird 850 mg (4-(tert.-Butoxycarbonyl)aminopiperidin
(Beispiel 5c), gelöst in 10 ml CH₂Cl₂,
zugetropft und weitere 386 µl Ethyldiisopropylamin
addiert. Weitere 2 Stunden wird bei RT gerührt, das
Solvens im Vakuum entfernt und mit 100 ml MTB
aufgenommen. Mit je 100 ml Na₂CO₃-Lösung und 100 ml
NaHSO₄-Lösung wird gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und
das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 1,8 g der
Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung
weiter eingesetzt wird.
Rf (Hep/EE 2 : 1)=0,2
MS (DCI) : 421 (M+1)
Rf (Hep/EE 2 : 1)=0,2
MS (DCI) : 421 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 6 synthetisiert.
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 703 (M+1)
Rf (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 703 (M+1)
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2 synthetisiert.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,50
MS (FAB) : 687 (M+1)
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,50
MS (FAB) : 687 (M+1)
240 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-(DNP)-
OH wird mit 69 mg HOBt, 93 mg DCC und 0,3 ml NEM in 8 ml
DMF abs. gelöst und auf 0°C gekühlt. Danach erfolgt die
Zugabe der unter 9a) beschriebenen Lösung von 4(S)-(5-
Cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)pentylamin. Nach Aufwärmen
verbleibt die Lösung 48 Stunden bei RT.
Die Reaktionslösung wird mit 0,5 ml H₂O versetzt, danach
vom entstandenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das
Filtrat in 25 ml EE aufgenommen. Diese Lösung wird mit 10%
NaHCO₃-Lösung, Wasser und gs. NaCl-Lösung gewaschen, über
Watte filtriert und im Vakuum eingeengt. Dies so erhaltene
ölige Rohprodukt wird über Kieselgel mit CH₂Cl₂/CH₃OH 20 : 1
chromatographiert. Das Produkt mit einem Rf von 0,5
(CH₂Cl₂/CH₃OH 9 : 1 auf Kieselgel) wurde in einer Ausbeute
von 60 mg als glasartiger Feststoff erhalten.
MS (FAB) 787 (M+1)
MS (FAB) 787 (M+1)
Das Produkt wurde in 5 ml CH₂Cl₂ abs. gelöst und bei RT mit
0,2 ml Thiophenol 4 Stunden bei RT gerührt. Nach
Abfiltrieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde das
Rohgemisch an Kieselgel chromatographiert mit CH₂Cl₂/CH₃OH
20 : 1. Man erhielt 16 mg der Titelverbindung.
MS (FAB) : 621 (M+1)
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,25
MS (FAB) : 621 (M+1)
Rf (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,25
130 mg (2RS, 3RS, 4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-
1,2,3-trihydroxypentan (Beispiel 9b) werden in 2 ml
DME gelöst und mit 4 ml ges. HCl/DME-Lösung versetzt
und 30 Min. bei 0°C gerührt. Nach Aufwärmen auf RT
wird die Lösung im Vakuum eingeengt und dreimal jeweils
nach Zugabe von Toluol abs. eingeengt. Dieses so
gewonnene Öl wird sofort in dem folgenden
Reaktionsschritt als Lösung in DMF eingesetzt.
293 mg des in Beispiel 9c) erhaltenen Pentenols wurden
in 10 ml THF abs. zusammen mit 240 mg Trimethylamin-N-
oxid aufgelöst und mit 11 mg Osmiumtetraoxid versetzt.
Die Lösung verfärbte sich nach wenigen Minuten grünbraun
und wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde
mit 10% NaHSO₃-Lösung versetzt, 30 Minuten gerührt,
danach im Vakuum eingeengt, mit 50 ml Essigester
aufgenommen und von der wäßrigen Phase getrennt. Die
organische Phase wurde mit 1N-HCl, 10%iger Na₂SO₄
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verblieb ein
amorpher Feststoff von 140 mg.
MS (DCI) : 318 (M+1)
MS (DCI) : 318 (M+1)
In 20 ml absolutem Methylenchlorid wurden 0,98 g 4S-
tert-Butoxycarbonylamin-5-cyclohexyl-cis-2-pentensäure
(hergestellt nach W. C. Still et al. Tetrahedron Lett.
1983, 4405) bei -78°C mit 5,5 ml einer 1,2 M-Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 1
Stunde ließ man auf RT aufwärmen. Zugabe von 1 ml
Methanol beendete die Reaktion und nach Verdünnen mit 80 ml
CH₂Cl₂ wurde die Lösung jeweils einmal gegen 10%
K-Na-Tartratlösung, 10% Zitronensäurelösung und ges.
NaCl-Lösung geschüttelt. Die Lösung wurde über MgSO₄
getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene ölige
Rohprodukt über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester)
chromatographiert. Es wurden 480 mg eines leicht gelben
Öles erhalten.
Die Verbindung wurde analog Beispiel 1) und 1a) aus Iva-
Phe-Nva-OH und H-(D)-Manno-Pentol(XX) hergestellt.
Rf (CH₂Cl₂/MeOH)=0,06
MS (FAB+LiI) : 614 (M+1)
Rf (CH₂Cl₂/MeOH)=0,06
MS (FAB+LiI) : 614 (M+1)
Claims (7)
1. Verbindungen der Formel I
in welcher
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet R¹ a₁) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-Alkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl und (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Tricycloalkyl- Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (C₁-C₆)-Monoalkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)alkyl, Di-(C₁-C₆)- Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Amidino, Hydroxyamino, Hydroxyimino, Hydrazono, Imino, Guanidino, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfonyl, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfenyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann;
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, (C₁-₈)-Alkanoyloxy, Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy;
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxyamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanelliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatomen einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutetR¹′-W (V)worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, -O-SO-, -SO₂-, -SO-, -NH-SO₂-, -NH-CO-, -CH(OH)- oder -N(OH)- steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ und a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithioanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithioanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet R¹ a₁) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-Alkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl und (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Tricycloalkyl- Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (C₁-C₆)-Monoalkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)alkyl, Di-(C₁-C₆)- Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Amidino, Hydroxyamino, Hydroxyimino, Hydrazono, Imino, Guanidino, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfonyl, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfenyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann;
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, (C₁-₈)-Alkanoyloxy, Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy;
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxyamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanelliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatomen einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutetR¹′-W (V)worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, -O-SO-, -SO₂-, -SO-, -NH-SO₂-, -NH-CO-, -CH(OH)- oder -N(OH)- steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ und a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithioanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithioanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
A wie in Anspruch 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀)-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl; wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino-1-carbonyl; oder N-(4- piperidino)carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert ains;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet; und
n 2-8, bedeutet.
A wie in Anspruch 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀)-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl; wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino-1-carbonyl; oder N-(4- piperidino)carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert ains;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet; und
n 2-8, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethylpiperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)- carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander besonders Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethylpiperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)- carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander besonders Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Fragment mit endständiger
Carboxylgruppe oder desen reaktives Derivat mit einem
entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt,
gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen
(eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und
die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr
physiologisch verträgliches Salz überführt.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 3 als Heilmittel.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 3 als Heilmittel bei der Behandlung des
Bluthochdrucks und der kongestiven Herzinsuffizienz.
7. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 3.
Priority Applications (21)
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---|---|---|---|
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