DE3932817A1 - Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate - Google Patents

Description

Aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A 1 84 855, 1 89 203, 2 02 571, 2 29 667, 2 30 266 sowie 2 37 202 und der International Patent Application WO 87/05 302 sind Aminodiol- Derivate mit reninhemmender Wirkung bekannt.

Weiterhin sind reninhemmende Aminodiol-Derivate in Biochem. Biophys. Res. Commun. 132, 155-161 (1985), in Biochem. Biophys. Res. Commun. 146, 959-963 (1987), in FEBS Lett. 230, 38-42 (1988) und in J. Med. Chem. 30, 976-982 (1987) beschrieben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß solche Verbindungen, die sich von den in den genannten Dokumenten beschriebenen dadurch unterscheiden, daß sie am C-Terminus zusätzliche Hydroxyfunktionen enthalten, hochwirksame Reninhemmer in vitro und in vivo sind und gegenüber den bekannten Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

in welcher
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet

R¹ a₁) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl, (C₈-C₁₂)- Tricycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-Alkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₈-C₁₂)- Tricycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl und (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Tricycloalkyl-Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (C₁-C₆)-Monoalkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)alkyl, Di-(C₁-C₆)- Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Amidino, Hydroxyamino, Hydroxyimino, Hydrazono, Imino, Guanidino, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfonyl, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfenyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann;
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)- alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)- Alkoxycarbonyl, (C₁-C₈)-Alkanoyloxy, Phenyl- (C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy,
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanneliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di- (C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutet

R¹′-W (V)

worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -NH-SO₂-, -NH-CO-, -CH(OH)- oder -N(OH)- steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ unter a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithiolanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithioanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Chiralitätszentren in den Verbindungen der Formel I können die R-, S- oder R-S-Konfiguration aufweisen.

Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste. Unter (C₃-C₈)-Cycloalkyl werden Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl verstanden. Unter (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl bzw. (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl versteht man einen isocyclischen aliphatischen, nicht aromatischen Rest, der gegebenenfalls unsymmetrisch verteilte Doppelbindungen enthalten kann, gegebenenfalls auch mit offenkettigen aliphatischen Seitenketten substituiert sein kann. Die zwei oder drei Ringe als Komponenten eines derartigen Restes sind kondensiert oder spiroverknüpft und über ein Ring-C-Atom oder ein Seitenketten-C-Atom verknüpft. Beispiele für diese Reste sind Bornyl-, Norbornyl-, Pinanyl-, Norpinanyl-, Caranyl-, Norcaranyl-, -Thujanyl-, Adamantyl-, Bicyclo(3.3.0)octyl-, Bicyclo(1.1.0)butyl-, Spiro(3.3)heptyl-Substituenten.

Falls die genannten Cyclen mehr als einen Substituenten tragen, so können diese sowohl cis als trans zueinander stehen.

(C₆-C₁₄)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt ist Phenyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkyloxy. Unter Aralkyl versteht man einen mit (C₁-C₆)-Alkyl verknüpften unsubstituierten oder substituierten (C₆-C₁₄)-Aryl-Rest, wie z. B. Benzyl, α- und β-Naphthylmethyl, Halobenzyl und Alkoxybenzyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt wäre.

Ein Rest Het im Sinne vorstehender Definition ist beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, β-Carbolinyl oder ein benzannelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-annelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Oxido, (C₁-C₆)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C₁-C₄)-Alkyl, z. B. Methyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl, Halogen, z. B. Chlor, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy, Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy, z. B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise gesättigt sein und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, 4- oder 5-imidazolyl, 1,3-Thaizol-2-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-Oxido-2-, 3- oder 4-pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder β-Carbolin-3-yl.

Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, z. B. 2-, 3- oder 4-N-Methylpyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino.

Unter Salzen von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin und Tri-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe, enthalten, bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
A wie auf Seite 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀]-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxy-carbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminoethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ a₁) auf Seite 2 definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet;
und
n 2-8, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)-carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxylgruppe besitzen die nachstehenden Formeln VI und VII:

A-OH (VI)

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Aminogruppe besitzen die nachstehenden Formeln VIII bis X:

Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind, werden z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die folgenden Methoden herangezogen:
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder mit Propanphosphonsäureanhydrid und die Gemischt-Anhydrid- Methode mit Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäureethylester oder -isobutylester.

Fragmente der Formel VI, sofern sie unter

• a) Formel II fallen, werden nach den allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren synthetisiert;
• b) Formel III fallen, werden entweder ausgehend von den entsprechenden -Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°C bis 50°C in verd. Mineralsäuren führt zu -Bromcarbonsäuren oder über die Milchsäure zu -Trifluormethansulfonyloxy-Carbonsäuren, die mit einem R¹ und R⁷ tragenden Nucleophil umgesetzt werden können; oder
• c) Formel IV fallen, werden ausgehend von den entsprechenden -Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°C bis 50°C in verdünnten Mineralsäuren führt zu Milchsäuren, die mit einem R¹ tragenden Elektrophil umgesetzt werden können.

Fragmente der Formel VII werden nach den allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren und Peptiden synthetisiert.

Fragmente der Formel X werden aus geeigneten Kohlenhydraten über die entsprechenden geschützten -Lactone hergestellt. Zunächst erfolgt Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer Grignard-Verbindung oder eine Alkyllithium-Verbindung, anschließend Aminoglykosidierung und reduktive Ringöffnung mit komplexen Hydriden wie LiAlH₄ oder katalytische Hydrierung.

Alternativ können Fragmente der Formel X aus den geeigneten geschützten Aralkylaminoglycosiden hergestellt werden. Hierbei wird der Aralkylrest zweckmäßigerweise so gewählt, daß vor der Amidkopplung eine hydrogenolytische Entfernung möglich ist.

Umsetzung mit einem C-Nucleophil wie einer Alkyllithium- Verbindung in einem gegen diese Nucleophile inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liefert das Aralkyl-Derivat des geschützten Fragments der Formel X. Dies kann durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder katalytische Transferhydrierung mit Ammoniumformiat zur Amidkopplung freigesetzt werden.

Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind z. B. in T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (Johne Wiley & Sons, New York, 1981) beschrieben. Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure oder Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base umsetzt. Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, die gegebenenfalls bei der Synthese von Verbindungen der Formel I anfallen, können in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen enzymhemmende Eigenschaften auf, insbesondere hemmen sie Aspartylproteasen wie das Renin.

Renin wird als Folge verschiedener Stimuli (Volumendepletion, Natriummangel, β-Rezeptorenstimulation) von den juxtaglomerulären Zellen der Niere in den Blutkreislauf sezerniert. Dort spaltet es von dem aus der Leber ausgeschiedenen Angiotensinogenen das Decapeptid Angiotensin I ab. Dieses wird durch das "angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensin II überführt. Angiotensin II spielt eine wesentliche Rolle bei der Blutdruckregulation, da es direkt den Blutdruck durch Gefäßkonstriktion steigert. Zusätzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron aus der Nebenniere und erhöht auf diese Weise über die Hemmung der Natrium-Ausscheidung das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen, was seinerseits zu einer Blutdrucksteigerung beiträgt. Hemmer der enzymatischen Aktivität des Renins bewirken eine verminderte Bildung von Angiotensin I, was eine verminderte Bildung von Angiotension II zur Folge hat. Die Erniedrigung der Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die direkte Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hemmern.

Die Wirksamkeit von Renin-Hemmern kann durch in vitro-Tests überprüft werden. Hierbei wird die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes Humanrenin) gemessen.

1. Testprinzip

Z. B. Humanplasma, welches sowohl Renin als auch Angiotensinogen enthält, wird bei 37°C mit der zu testenden Verbindung inkubiert. Dabei wird aus Angiotensinogen unter der Einwirkung von Renin Angiotensin I freigesetzt, das anschließend mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay gemessen werden kann. Diese Angiotensin-Freisetzung wird durch Renin-Inhibitoren gehemmt.

2. Gewinnung des Plasmas

Das Blut wird von freiwilligen Probanden gewonnen (ca. 0,5 l pro Person; Bluko-Entnahmegerät der Fa. ASID Bonz und Sohn, Unterschleißheim) und in teilweise evakuierten Flaschen unter Eiskühlung aufgefangen. Die Gewinnung wird durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 10 mM) verhindert. Nach dem zentrifugieren (Rotor HS 4 (Sorvall), 3500 UpM, 0-4°C, 15 min.; wiederholen, falls erforderlich) wird das Plasma vorsichtig abpipettiert und in geeigneten Portionen bei -30°C eingefroren. Für den Test werden nur Plasmen mit ausreichend hoher Reninaktivität verwendet. Plasmen mit niedriger Reninaktivität werden durch eine Kältebehandlung (-4°C, 3 Tage) aktiviert (Prorenin → Renin).

3. Durchführung der Tests

Angiotensin I wird mit dem Renin-Maia®-Kit (Serono Diagnostics S. A., Coinsins, Schweiz) bestimmt. Die Inkubation des Plasmas wird nach der dort angegebenen Anleitung durchgeführt:

Inkubationsansatz:
1000 µl Plasma (bei 0-4°C aufgetaut)
 100 µl Phosphatpuffer (pH 7,4) Zusatz von 10^-4 M Ramiprilat
  10 µl PMSF-Lösung
  10 µl 0,1% Genapol PFIC
  12 µl DMSO bzw. Testpräparat

Die Testpräparate werden i. a. 10^-2 M in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit Wasser entsprechend verdünnt; der Inkubationsansatz enthält max. 1% DMSO.

Die Ansätze werden in Eis gemischt und für 1 Stunde zur Inkubation in ein Wasserbad (37°C) gestellt. Aus einem zusätzlichen Ansatz ohne Inhibitor werden ohne weitere Inkubation insgesamt 6 Proben (jeweils 100 µl) zur Bestimmung des Ausgangs-Angiotensin I-Gehaltes des verwendeten Plasmas entnommen.

Die Konzentrationen der Testpräparate werden so gewählt, daß etwa der Bereich von 10-90% Enzymhemmung abgedeckt ist (mindestens fünf Konzentrationen). Am Ende der Inkubationszeit werden aus jedem Ansatz drei 100-µl-Proben in vorgekühlten Eppendorf-Gefäßen auf Trockeneis eingefroren und bei ca. -25°C für die Angiotensin I-Bestimmung aufbewahrt (Mittelwert aus drei Einzelproben).

4. Angiotensin I-Radioimmunoassay (RIA)

Es wird exakt die Gebrauchsanweisung des RIA-Kits (Renin-Maia®-Kit, Serono Diagnostics S. A., Coinsins, Schweiz) befolgt.

Die Eichkurve umfaßt den Bereich von 0,2 bis 25,0 ng Angiotensin I pro ml. Der Basis-Angiotensin I-Gehalt des Plasmas wird von allen Meßwerten abgezogen. Die Plasma- Renin-Aktivität (PRA) wird als ng Ang I/ml×Stunde angegeben. PRA-Werte in Gegenwart der Testsubstanzen werden auf einen Ansatz ohne Inhibitor (=100%) bezogen und als % Restaktivität angegeben. Aus der Auftragung von % Restaktivität gegen die Konzentration (M) des Testpräparates (logarithmische Skala) wird der IC₅₀-Wert abgelesen.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem in-vitro-Test Hemmwirkungen bei Konzentrationen von etwa 10^-5 bis 10^-10 Mol/l.

Renin-Hemmer bewirken an salzverarmten Tieren eine Blutdrucksenkung. Da sich menschliches Renin von dem Renin anderer Spezies unterscheidet, werden zum in-vivo-Test von Renin-Hemmern Primaten, wie zum Beispiel Rhesus-Affen, herangezogen. Primaten-Renin und Human-Renin sind in ihrer Sequenz weitgehend homolog. Durch i. v. Injektion von Furosemid wird eine endogene Renin-Ausschüttung angeregt. Anschließend werden die Testverbindungen verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wird gemessen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierbei in einem Dosisbereich von etwa 0,1-5 mg/kg i. v, wirksam, bei intraduonaler Applikation per Gastroskop im Dosisbereich von etwa 0,5-50 mg/kg. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Antihypertensiva sowie zur Behandlung der Herzinsuffizienz verwendet werden.

Zum Gegenstand der Erfindung gehört weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bluthochdrucktherapie und der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz.

Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffe der Formel I zusammen mit einem anorganischen oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff.

Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan, peroral oder intraduodenal erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt.

Für die orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen:

Ac
Acetyl
Boc	tert.-Butoxycarbonyl
BuLi	n-Butyllithium
DC	Dünnschichtchromatographie
DCC	Dicyclohexylcarbodiimid
DCI	Desorption Chemical Ionisation
DIP	Diisopropylether
DNP	2,4-Dinitrophenyl
DMF	Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
EE	Essigsäureethylester
EI	Electron Impact
Etoc	Ethoxycarbonyl
FAB	Fast atom bombardment
H	Hexan
Hep	n-Heptan
HOBt	1-Hydroxybenzotriazol
Iva	Isovaleryl
M	Molekularpeak
MeOH	Methanol
MS	Massenspektrum
MTB	Methyl-tert.-butylether
NEM	N-Ethylmorpholin
Nva	Norvalin
Nle	Norleucin
PPA	n-Propanphosphonsäureanhydrid
R. T.	Raumtemperatur
Schmp.	Schmelzpunkt
Sdpxx	Siedepunkt bei xx Torr
Thi	β-2-Thienylalanin
THF	Tetrahydrofuran
Z	Benzyloxycarbonyl.

Kürzelliste ausgewählter C-Termini

Die sonstigen für Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen Drei- Buchstaben-Code wie er z. B. in Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) beschrieben ist. Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, handelt es sich immer um Aminosäuren der L-Konfiguration.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne daß diese darauf beschränkt wäre.

Beispiel 1 Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol]

200 mg Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol(XX)] werden in 10 ml 85% wäßriger Trifluoressigsäure gelöst und 2,5 Stunden bei R. T. gerührt. Die Solventien werden i. Vak. entfernt und an Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 140 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver.
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1)=0,06
MS (FAB+LiJ) : 614 (M+Li)

a) Iva-Phe-Nva-[(L)-Gulo-Pentol(XX)]

578 mg Iva-Phe-Nva-OH, 229 µl N-Ethylpiperidin und 230 µl Triethylamin werden in 25 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ gelöst bei -15°C mit 204 µl Pivaloylchlorid versetzt. 10 Minuten bei R. T. gerührt, auf -10°C gekühlt und mit einer Lösung von 599 mg H-(L)-Gulo-Pentol(XX) in 10 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ versetzt. 20 Stunden wird bei R. T. gerührt, das Solvens i. Vak. entfernt und in 150 ml EE aufgenommen. Dreimal mit je 50 ml KH₂PO₄-Lösung und dreimal mit je 50 ml NaHCO₃-Lösung gewaschen, die EE-Phase über K₂CO₃ getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit DIP/MTB 1 : 1 liefert 200 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver.
R_f (MTB/DIP 1 : 1)=0,10
MS(FAB) : 688 (M+1)

b) [H-(L)-Gulo-Pentol(XX)]

740 mg [N-Benzyl-(L)-Gulo-Pentol(XX)] werden in 20 ml wasserfreiem MeOH gelöst und unter Argon mit 150 ml Pd/C (10%) und 1,1 g HCO₂NH₄ versetzt. 1,5 Stunden wird unter Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert und das Solvens i. Vak. entfernt. Man erhält 600 mg der Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
R_f (MTB)=0,05

c) [N-Benzyl-(L)-Gulo-Pentol(XX)]

880 mg 2-Benzylamino, 2-Cyclohexylmethyl, (3,4-Isopropyliden)- 3(S),4(S)-dihydroxy, 5-(R)-[(1,2-isopropyliden)- 1(S), 2-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran werden in 25 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 188 mg LiAlH₄ versetzt. 20 Stunden wird bei R. T. gerührt, mit 50 ml NaHCO₃-Lösung versetzt und dreimal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Man erhält 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (MTB/Hep 1 : 5)=0,31
MS (DCI) : 448 (M+1)

d) 2-Benzylamino,2-Cyclohexylmethyl, (3,4-isopropyliden)- 3(S),4(S)-dihydroxy,5-(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(S),2- dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran

4,65 g 2-Cyclohexylmethyl, (3,4-isopropyliden)-2,3(S), 4(S)-trihydroxy, 5-(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(S),2- dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran und 5,7 ml Benzylamin werden in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst und bei -20°C mit 910 µl TiCl₄ versetzt. Man rührt 3 Stunden bei R. T., versetzt mit 100 ml gesättigter wäßriger Na₂CO₃-Lösung, verdünnt mit 300 ml EE und wäscht mit KH₂PO₄-Lösung bis pH 5 erreicht ist. Die organische Phase wird mit Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB/Hep 1 : 5 liefert 1,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (MTB/Hep 1 : 5)=0,24
MS (DCI) : 446 (M+1)

e) 2-Cyclohexylmethyl,(3,4-isopropyliden)-2,3(S),4(S)-trihydroxy,5- (R)-[(1,2-isopropyliden)-1(S),2-dihydroxyethyl]- tetrahydrofuran

5,16 g (2,3-, 5,6-Diisopropyliden)-L-Gulonsäure-γ-lacton wird in 300 ml Diethylether suspendiert und unter Argon bei Rückflußtemperatur 1,1 Äquivalente Cyclohexylmethyl-magnesiumbromid in 50 ml Diethylether im Verlauf von 2 Stunden zugetropft. Anschließend wird mit 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung versetzt, zweimal mit je 100 ml EE extrahiert, die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Man erhält 4,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl, leicht verunreinigt mit Bisaddukt.
R_f (DIP)=0,40
MS (DCI) : 357 (M+1)

f) (2,3, 5,6-Diisopropyliden)-L-Gulonsäure-γ-Lacton

42 g L-Gulonsäure-γ-lacton und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 300 ml 2,2-Dimethoxypropan 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde entsteht eine klare Lösung. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt und das DIP umkristallisiert. Man erhält 45 g der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 144°C.
R_f (DIP)=0,12
MS (DCI) : 259 (M+1)

Beispiel 2 (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)-Manno- Pentol]

960 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)- Manno-Pentol(XX)] werden mit 722 mg p-Toluol-sulfonsäure in 100 ml Methanol gelöst und 2 Tropfen Wasser zugegeben. Man rührt 17 Stunden bei RT, dann wird mit NaHCO₃-Lösung auf pH =7 gestellt, das Methanol im Vakuum entfernt, 3× mit 100 ml MTB extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Aceton/Wasser 10 : 1 chromatographiert. Man erhält 120 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp. 100-110°C (Zersetzung)
R_f (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,46
MS (FAB) : 681 (M+1)

a) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-[(D)-Manno- Pentol(XX)]

850 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)- [(D)-Manno-Pentol(XX)] und 0,94 ml Thiophenol werden in 15 ml Acetonitril gelöst und 2 Stunden bei RT gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit DIP digeriert. Das Solvens wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/MeOH 5 : 1 chromatographiert. Man erhält 400 mg der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle.
Schmp.≈160°C (Zersetzung)
R_f (Toluol/MeOH 5 : 1)=0,39
MS (FAB) : 761 (M+1)

b) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-[(D)- Manno-Pentol(XX)]

1,3 g (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)- OH, 0,31 ml N-Ethylpiperidin und 0,31 ml Triethylamin werden in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und bei -15°C unter Argon 0,28 ml Pivaloylchlorid zugetropft. 10 Minuten wird bei RT gerührt, auf -10°C gekühlt und eine Lösung von 400 mg H-(D)-Manno-Pentol(XX) in 5 ml CH₂Cl₂ zugetropft. 18 Stunden wird bei RT gerührt, mit 100 ml MTB verdünnt und je 1× mit 100 ml 0,66 M KH₂PO₄ und 100 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 850 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
R_f (EE/MeOH 10 : 1)=0,53
MS (FAB) : 927 (M+1)

c) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His(DNP)-OH

10,7 g (2(S)-Benzyl,3-t-benzylsulfonyl)propionsäure-N- hydroxy-succinimidester und 11,3 g H-His(DNP)-OH- hydrochlorid werden in 500 ml THF/Ethanol 1 : 1 gelöst und mit 470 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung versetzt. 5 Stunden wird bei RT gerührt, die organischen Solventien im Vakuum entfernt und mit NaHSO₄-Lösung auf pH=1-2 gestellt, 3× wird mit je 500 ml EE extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. In 350 ml Aceton/EE 1 : 1 wird aufgenommen und im Ultraschallbild mit Diethylether ausgefällt. Man erhält 12,5 g der Titelverbindung als gelbes Pulver.
R_f (MeOH/CH₂Cl₂ 1 : 5)=0,11
MS (FAB) : 588 (M+1)

d) (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionsäure-N-hydroxysuccinimidester-

8,0 g (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionsäure (J. Med. Chem. 31, 1839 (1988)) und 3,3 g N-Hydroxysuccinimid werden in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und bei 0°C eine Lösung von 5,8 g DCC in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan zugetropft. 18 Stunden wird bei 6°C stehen gelassen, bei 20°C das Solvens im Vakuum entfernt und in 100 ml Acetonitril aufgenommen. Vom Harnstoff wird abfiltriert und das Solvens bei 20°C im Vakuum entfernt. Man erhält 10,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

e) H-(D)-Manno-Pentol(XX)

Die Verbindung wurde analog Beispiel 1b aus N-Benzyl-(D)- Manno-pentol(XX) hergestellt.

f) [N-Benzyl-(D)-Manno-Pentol(XX)]

8,8 g 2-Benzylamino,(3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)- dihydroxy, 5(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihydroxyethyl]- tetrahydrofuran und 7,1 ml Cyclohexylmethylbromid werden in 250 ml THF gelöst und mit 0,7 g Lithiumdraht (3,2 mm ⌀) unter Argon im Ultraschallbad bei RT umgesetzt. Nach 6 Stunden wird das Solvens im Vakuum entfernt, mit 500 ml 0,67 M KH₂PO₄-Lösung aufgenommen und 3× mit 300 ml MTB extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit MTB/Hep 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 3,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (MTB/Hep 1 : 1)=0,39
MS (DCI) : 448 (M+1)

g) 2-Benzylamino, (3,4-isopropyliden)-3(S),4(S)-dihydroxy, 5(R)-[(1,2-isopropyliden)-1(R),2-dihydroxyethyl]-tetrahydrofuran

31,5 g 2,3-, 5,6-Diisopropyliden-D-mannofuranosid und 20,0 ml Benzylamin werden in 250 ml Toluol am Wasserabscheider erhitzt. Nach 7 Stunden wird der Wasserabscheider durch einen mit Molekularsieb 4 Å gefüllten Soxhlet-Extrator ersetzt und weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, mit 500 ml EE aufgenommen und 3× mit 250 ml 0,67 M KH₂PO₄-Lösung gewaschen. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 41,5 g der weißen, kristallinen Titelverbindung.
R_f (Toluol/EE 2 : 1)=0,29
MS (DCI) : 350 (M+1)

Beispiel 3 cis-4-Aminocyclohexylcarbonyl-Phe-His-[(D)-Manno-Pentol]

180 mg (N-tert.-butoxycarbonyl-cis-4-amino-cyclohexylcarbonyl)- Phe-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)] werden in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst und bei 0°C 5 ml Trifluoressigsäure addiert. 24 Stunden wird bei RT gerührt, 100 ml gesättigte Na₂CO₃-Lösung zugegeben und 3× mit 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5 chromatographiert. Man erhält 24 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver.
R_f (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,12
MS (FAB) : 687 (M+1)

a) (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- Phe-His-[(D)-Manno-Pentol(XX)]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2a), 2b) aus (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- Phe-His(DNP)-Oh und H-(D)-Manno-Pentol(XX) hergestellt.
R_f (EE/MeOH 5 : 1)=0,43
MS (FAB) : 868 (M+1)

b) (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- Phe-His(DNP)-OH

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2c), 2d) aus (N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- Phe-OH und H-His(DNP)-OH hergestellt.
R_f (EE/MeOh 3 : 1)=0,20
MS (FAB) : 694 (M+1)

c) N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- L-phenylalanin

5,5 g N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- L-phenylalaninbenzylester wurden in 230 ml Ethanol über 1 g Pd/Kohle unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umkristallisation aus n-Heptan/Essigester wurden 4,1 g farbloses Pulver erhalten.
Schmelzpunkt 160-161°C (Zersetzung)
MS (DCI) : 391 (M+1)

d) N-(N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-4-aminocyclohexylcarbonyl)- L-phenylalaninbenzylester

6,0 g N-Tert.-butoxycarbonyl-cis-1,4-aminocyclohexancarbonsäure und 6,3 g L-Phenylalaninbenzylester wurde in 75 ml DMF gelöst und mit 24 ml n-PPA und 15,7 ml NEM bei 0°C gemischt und über Nacht bei RT zur Reaktion gebracht. Die Lösung wurde mit CH₃Cl₃ verdünnt und jeweils mit halbges. NaHCO₃-Lösung, 10% Citronensäure und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie ergab 5,7 g reines Produkt.
α_D : -14,6°C (c=1,1 in CH₃OH)

Beispiel 4 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]- ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionyl-His-[(D)-Manno- Pentol]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2a), 2b), 2c) und 2d) aus 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino]ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure hergestellt.
R_f (EE/MeOH 1 : 1)=0,22
MS (FAB) : 790 (M+1)

a) 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino] ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure

840 g 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino]ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäureethylester werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 0,1 n Natriumhydroxyd-Lösung versetzt. Nach 16 Stunden bei RT wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt. 3maliges Extrahieren mit EE liefert nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Einengen die Titelverbindung (24%), die ohne weitere Reinigung für die nächsten Reaktionen verwendet wird.
MS (DCI) : 394 (M+1)

b) 2(S)-{N-Methyl-N-<2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino] ethyl<-aminocarbonyloxy}-3-phenylpropionsäure-ethylester

Zu 2 g Di(4-benzotriazolyl)carbonat und 0,23 ml Pyridin in CH₂Cl₂ (20 ml) werden bei RT 0,9 g Phenylmilchsäureethylester in CH₂Cl₂ (10 ml) zugetropft. Nach 6 Stunden werden 900 mg N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N- methylamino]-ethylamin in 10 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach 16 Stunden werden 100 ml Ethylacetat zugegeben und anschließend 2× mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung, 2× mit gesättigter NaHSO₄ und 1× mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Einengen erhält man ein gelbes Öl, das nach Chromatographie an SiO₂ (Eluens EE) die Titelverbindung liefert.
R_f (EE)=0,3
MS (DCI) : 422 (M+1)

c) N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]- ethylamin

2,1 g Boc-N-Methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino] ethylamin werden in 75 ml ∼6N Lösung von HCl in DME 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Einengen werden 50 ml gesättigte Na₂CO₃-Lösung zugegeben und 3× mit EE extrahiert. Nach Trocknen und Einengen erhält man die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung für die weiteren Reaktionen eingesetzt wird.

d) Boc-N-methyl-N-2-[N-(morpholinocarbonyl)-N-methylamino]- ethylamin

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 4b) aus 2,1 g Morpholin, 10 g Di-(1-benzotriazolyl)carbonat, 2 ml Pyridin und 4,7 g Boc-N-methyl-2-(methylamino)ethylamin erhalten.
R_f (EE)=0,25
MS (DCI) : 302 (M+1)

e) Boc-N-methyl-2-(methylamino)ethylamin

Zu 100 g N,N′-Dimethylethylendiamin werden bei 5°C 12,5 g Di-t-butyldicarbonat in 25 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach 4 Stunden bei RT wird das überschüssige Diamin abdestilliert. Der Rückstand wird in EE (100 ml) aufgenommen und mit gesättigter Na₂CO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Na₂SO₄ und Einengen erhält man die Titelverbindung, die roh für weitere Reaktionen verwendet wird.
MS (DCI) : 189 (M+1)

Beispiel 5 3-(4-Amino-1-piperidinyl-carbonyl)-2(R)-benzylpropionyl- His-[(D)-Manno-Pentol]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 3 aus 3-[4-(tert.- Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]-2(R)-benzylpropionsäure- hergestellt.
R_f (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 687 (M+1)

a) 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]- 2(R)-benzylpropionsäure

1,3 g 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinylcarbonyl]- 2(R)-benzylpropionsäure-benzylester werden in 60 ml EtOH mit 200 mg Pd/C 1 Stunden lang bei RT hydriert. Nach Filtrieren und Entfernung des Solvens im Vakuum kristallisierte die Titelverbindung aus kaltem Diethylether aus.
Schmp.: 135-136°C
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,30
MS (DCI) : 391 (M+1)

b) 3-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinyl-carbonyl]- 2(R)-benzylpropionsäure-benzylester

1,0 g 2(R)-(Carboxymethyl)-3-phenyl-propionsäure-benzylester (J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) werden in 50 ml CH₂Cl₂ bei 0°C mit 0,31 ml Oxalylchlorid und 1 ml DMF 1 Stunde lang gerührt. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, in 25 ml CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 2 Tropfen Triethylamin auf pH=7 gestellt und zu dieser Lösung 0,71 g 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-amino-piperidin und 0,47 ml Triethylamin in 50 ml CH₂Cl₂ zugetropft, 3 Stunden wird bei 0°C gerührt, das Solvens im Vakuum entfernt, in 50 ml EE aufgenommen und je 1× mit 50 ml 2N HCl und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Über MgSO₄ wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und man erhält 1,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,50
MS (DCI) : 479 (M+H)

c) 4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-piperidin

10,0 g 1-Benzyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-piperidin werden in 60 ml Ethanol/Eisessig 9 : 1 mit 1 g Pd/C 1 Stunde bei RT und 1 bar Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Solvens im Vakuum entfernt (Reste Eisessig werden azeotrop mit Toluol abdestilliert) und in 100 ml EE aufgenommen. Anschließend wird je 1× mit 100 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus EE umkristallisiert und man erhält 5,5 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp.: 159-161°C
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,11
MS (DCI) : 201 (M+1)

d) 1-Benzyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-piperidin

10,0 g 4-Amino-N-benzylpiperidin werden in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 11,5 g Di-tert.-butyldicarbonat versetzt, die Lösung 2 Stunden lang bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Solvens wird im Vakuum entfernt, und aus EE umkristallisiert. Man erhält 12,9 g der Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp.: 123°C
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 8 : 1)=0,23
MS (DCI) : 291 (M+1)

Beispiel 6 2(S)-(4-Amino-1-piperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl- His-[(D)-Manno-Pentol]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 3 aus 2(S)-[4- (tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidinocarbonyloxy]-3- phenylpropionsäure hergestellt
R_f (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 689 (M+1)

a) 2(S)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidino- carbonyloxy]-3-phenylpropionsäure

1,8 g (2(S)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidino- carboxyloxy]-3-phenylpropionsäure-ethylester und 5,1 ml 1N NaOH werden in 30 mml Ethanol gelöst und 18 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird mit 50 ml H₂O verdünnt, das Ethanol im Vakuum entfernt und mit NaHSO₄-Lösung auf pH= 1-2 gestellt. 3× wird mit 100 ml EE extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält die Titelverbindung, die aus Ether/n-Heptan kristallisiert, 1,0 g weiße Kristalle.
Schmp.: 100-101°C
R_f (CH₂Cl₂/MeOH)=0,29
MS (DCI) : 393 (M+1)

b) 2(s)-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-1-piperidino- carbonyloxy]-3-phenylpropionsäure-ethylester

825 mg Phenylmilchsäureethylester und 1,8 g Di-(1-benzotriazolyl)- carbonat (70%) werden in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst 386 µl Ethyldiisopropylamin addiert und bei RT 18 Stunden gerührt. Dann wird 850 mg (4-(tert.-Butoxycarbonyl)aminopiperidin (Beispiel 5c), gelöst in 10 ml CH₂Cl₂, zugetropft und weitere 386 µl Ethyldiisopropylamin addiert. Weitere 2 Stunden wird bei RT gerührt, das Solvens im Vakuum entfernt und mit 100 ml MTB aufgenommen. Mit je 100 ml Na₂CO₃-Lösung und 100 ml NaHSO₄-Lösung wird gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
R_f (Hep/EE 2 : 1)=0,2
MS (DCI) : 421 (M+1)

Beispiel 7 2(S)-(4-Aminomethyl-1-piperidinocarbonyloxy)-3-phenylpropionyl- His-[(D)-Manno-Pentol]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 6 synthetisiert.
R_f (Aceton/H₂O/konz. NH₃ 100 : 10 : 5)=0,15
MS (FAB) : 703 (M+1)

Beispiel 8 (3-t-Butoxysulfonyl,2-thienylmethyl)propionyl-His-[(D)- Manno-Pentol]

Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 2 synthetisiert.
R_f (Aceton/Wasser 10 : 1)=0,50
MS (FAB) : 687 (M+1)

Beispiel 9 (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-4(S)-(5- cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)-pentylamid

240 mg (2(S)-Benzyl,3-t-butylsulfonyl)propionyl-His-(DNP)- OH wird mit 69 mg HOBt, 93 mg DCC und 0,3 ml NEM in 8 ml DMF abs. gelöst und auf 0°C gekühlt. Danach erfolgt die Zugabe der unter 9a) beschriebenen Lösung von 4(S)-(5- Cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)pentylamin. Nach Aufwärmen verbleibt die Lösung 48 Stunden bei RT.

Die Reaktionslösung wird mit 0,5 ml H₂O versetzt, danach vom entstandenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat in 25 ml EE aufgenommen. Diese Lösung wird mit 10% NaHCO₃-Lösung, Wasser und gs. NaCl-Lösung gewaschen, über Watte filtriert und im Vakuum eingeengt. Dies so erhaltene ölige Rohprodukt wird über Kieselgel mit CH₂Cl₂/CH₃OH 20 : 1 chromatographiert. Das Produkt mit einem R_f von 0,5 (CH₂Cl₂/CH₃OH 9 : 1 auf Kieselgel) wurde in einer Ausbeute von 60 mg als glasartiger Feststoff erhalten.
MS (FAB) 787 (M+1)

Das Produkt wurde in 5 ml CH₂Cl₂ abs. gelöst und bei RT mit 0,2 ml Thiophenol 4 Stunden bei RT gerührt. Nach Abfiltrieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohgemisch an Kieselgel chromatographiert mit CH₂Cl₂/CH₃OH 20 : 1. Man erhielt 16 mg der Titelverbindung.
MS (FAB) : 621 (M+1)
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1)=0,25

a) 4(S)-(5-Cyclohexyl-1,2,3-trihydroxy)-pentylamin

130 mg (2RS, 3RS, 4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl- 1,2,3-trihydroxypentan (Beispiel 9b) werden in 2 ml DME gelöst und mit 4 ml ges. HCl/DME-Lösung versetzt und 30 Min. bei 0°C gerührt. Nach Aufwärmen auf RT wird die Lösung im Vakuum eingeengt und dreimal jeweils nach Zugabe von Toluol abs. eingeengt. Dieses so gewonnene Öl wird sofort in dem folgenden Reaktionsschritt als Lösung in DMF eingesetzt.

b) (2RS,3RS,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl- 1,2,3-trihydroxypentan

293 mg des in Beispiel 9c) erhaltenen Pentenols wurden in 10 ml THF abs. zusammen mit 240 mg Trimethylamin-N- oxid aufgelöst und mit 11 mg Osmiumtetraoxid versetzt. Die Lösung verfärbte sich nach wenigen Minuten grünbraun und wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit 10% NaHSO₃-Lösung versetzt, 30 Minuten gerührt, danach im Vakuum eingeengt, mit 50 ml Essigester aufgenommen und von der wäßrigen Phase getrennt. Die organische Phase wurde mit 1N-HCl, 10%iger Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verblieb ein amorpher Feststoff von 140 mg.
MS (DCI) : 318 (M+1)

c) 4S-tert.-Butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-cis-2-pentanol

In 20 ml absolutem Methylenchlorid wurden 0,98 g 4S- tert-Butoxycarbonylamin-5-cyclohexyl-cis-2-pentensäure (hergestellt nach W. C. Still et al. Tetrahedron Lett. 1983, 4405) bei -78°C mit 5,5 ml einer 1,2 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 1 Stunde ließ man auf RT aufwärmen. Zugabe von 1 ml Methanol beendete die Reaktion und nach Verdünnen mit 80 ml CH₂Cl₂ wurde die Lösung jeweils einmal gegen 10% K-Na-Tartratlösung, 10% Zitronensäurelösung und ges. NaCl-Lösung geschüttelt. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene ölige Rohprodukt über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester) chromatographiert. Es wurden 480 mg eines leicht gelben Öles erhalten.

Beispiel 10 Iva-Phe-Nva-[(D)-Manno-pentol]

Die Verbindung wurde analog Beispiel 1) und 1a) aus Iva- Phe-Nva-OH und H-(D)-Manno-Pentol(XX) hergestellt.
R_f (CH₂Cl₂/MeOH)=0,06
MS (FAB+LiI) : 614 (M+1)

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I in welcher
A einen Rest der Formeln II, III oder IV bedeutet R¹ a₁) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-Alkyl, (C₄-C₁₀)-Bicycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl, (C₈-C₁₂)-Tricycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl und (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfonyl bedeutet, worin jeweils der Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- und Tricycloalkyl- Substituent durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyl, Carboxy, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carboxymethoxy, Amino, (C₁-C₆)-Monoalkylamino, (C₁-C₆)-Dialkylamino, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)alkyl, Di-(C₁-C₆)- Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Amidino, Hydroxyamino, Hydroxyimino, Hydrazono, Imino, Guanidino, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfonyl, (C₁-C₆)-Alkyloxysulfenyl, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylamino, (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl-amino, substituiert sein kann;
Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₁₈)-Alkanoyl, (C₁-C₁₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₈)-Alkylsulfinyl, wobei die Alkylreste jeweils durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Trimethylsilyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, Mono- oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, (C₁-₈)-Alkanoyloxy, Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy oder einen Rest CONR⁸R⁹ substituiert sein können; (C₁-C₄)-Alkoxy;
(C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxy, wobei der Arylrest jeweils durch ein, zwei oder drei Reste der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino-(C₁-C₄)-alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy, Halogen, Formyl, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Carboxyamido, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl oder Nitro substituiert sein kann;
Het, Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, der benzanelliert und entweder aromatisch, teilhydriert oder vollständig hydriert sein kann und der als Heteroelement ein oder zwei Reste der Gruppe N, O, S, NO, SO oder SO₂ enthalten und durch eine oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Amino, Amino-(C₁-C₄)-alkyl, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert sein kann oder einen Rest NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff; (C₁-C₈)-Alkyl, das durch Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)-alkylamino, hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann, (C₃-C₇)-Cycloalkyl; Mercapto; (C₁-C₄)- Alkylthio; Phenylthio; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; Carboxy, (C₆-C₁₄)-Aryl, das im Arylrest wie oben beschrieben, substituiert sein kann; Het oder Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei het wie oben beschrieben definiert ist, bedeutet oder wobei
R⁸ und R⁹ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatomen einen 5- bis 12-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder bicyclisch sein kann und als weitere Ringglieder noch 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R¹ a₂) einen Rest der Formel V bedeutetR¹′-W (V)worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, -O-SO-, -SO₂-, -SO-, -NH-SO₂-, -NH-CO-, -CH(OH)- oder -N(OH)- steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie R¹ und a₁) definiert sind;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithioanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithioanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder zusammen mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann; und
n 2-10 bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A wie in Anspruch 1 definiert ist;
R¹ Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl(C₁-C₆)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₆)-alkyl; Phenyl(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls wie auf Seite 2 angegeben substituiert ist; Thienyl oder Thienyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Thiophenrest jeweils durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei der Pyridinrest durch ein oder zwei Reste der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet; H₂N-(C₁-C₁₀)-alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; (C₁-C₈)-Hydroxyalkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Hydroxy-alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl; wie (3-Amino-3,3-dimethyl)- propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder 6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino- (C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-carbonyl; aminosubstituiertes (C₃-C₈)-Cycloalkyl-sulfonyl, (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl- (C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethyl-piperidino-1-carbonyl; oder N-(4- piperidino)carbamoyl steht;
R² und R⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeuten,
R³ und R⁵ unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert ains;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder gemeinsam mit R¹ oder R⁵ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, bildet; und
n 2-8, bedeutet.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; 2-Hydroxyethylsulfonyl; 2-Hydroxy-propylsulfonyl; 2-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxypropionyl; 3-Hydroxybutyryl; 2-Hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl; n-Decanoyl; Formyl; Acetyl; Propionyl; Pivaloyl; Isovaleryl; Isobutyryl; (3-Amino-3,3- dimethyl)-propionyl); 4-Aminobutyryl; 5-Aminopentanoyl; 6-Aminohexanoyl; Dimethylaminoacetyl; Piperidino-4- carbonyl; Morpholino-4-carbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Cyclobutylcarbonyl; Cyclopentylcarbonyl; Cyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylcarbonyl; 4-Aminocyclohexylcarbonyl; 3-Aminocyclobutylsulfonyl; 4-Aminocyclohexylsulfonyl; Phenylacetyl; Phenylpropanoyl; Phenylbutanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Chlorbenzoyl; 4-Methylbenzoyl; 2-Methoxycarbonylbenzoyl; 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl- 3-carbonyl; Benzolsulfonyl; Methoxycarbonyl; Ethoxycarbonyl; Isobutoxycarbonyl; tert.-Butoxycarbonyl; 2-(Tri-methylsilyl)-ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl; Benzyloxy-carbonyl; 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl; 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; 4-Amino-piperidino-1-carbonyl; 4-Aminomethylpiperidino- 1-carbonyl; oder N-(4-piperidino)- carbamoyl bedeutet;
R² und R⁶ unabhängig voneinander besonders Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
R³ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)-ethyl, (1-Mercapto-1-methyl)-ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl, 2-Methyl-benzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)-methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)-ethyl, 2-(Methylsulfonyl)-ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl-imidazol-4-yl)-methyl, (3-Methyl-imidazol- 4-yl)-methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol- 2-yl-methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]- thienylmethyl, 2-Furylmethyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeuten;
R⁴ (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono- oder bicyclisches (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₂)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-Aryl-methyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl oder Dithianylmethyl bedeutet;
R⁷ Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R¹ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthält, welches besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist bildet, oder zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atome ein Thiochromansystem, dessen Schwefelatom besonders bevorzugt zum Sulfon oxidiert ist, bildet und
n 3-6 bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder desen reaktives Derivat mit einem entsprechenden Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.

5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Heilmittel.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Heilmittel bei der Behandlung des Bluthochdrucks und der kongestiven Herzinsuffizienz.

7. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.