HU200474B - Process for producing renin-inhibiting di- and tripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing renin-inhibiting di- and tripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU200474B HU200474B HU873504A HU350487A HU200474B HU 200474 B HU200474 B HU 200474B HU 873504 A HU873504 A HU 873504A HU 350487 A HU350487 A HU 350487A HU 200474 B HU200474 B HU 200474B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- cyclohexylmethyl
- hydroxy
- boc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 title description 11
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 title description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 hydroxy, amino, benzoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- TYMUCBKTMCCTIC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[cyclohexyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 TYMUCBKTMCCTIC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HDNXGFGVFDEIJW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical class CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- FUFFDJURJVTXSB-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl)acetamide Chemical compound CCC(C)C(CO)NC(C)=O FUFFDJURJVTXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JRMDRWOEBLIOTE-UEWDXFNNSA-N tert-butyl n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-(oxiran-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1OC1)C1CCCCC1 JRMDRWOEBLIOTE-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RFOLZNWVZVBSRW-HNNXBMFYSA-N (2S)-1-(cyclohexylmethylamino)-3-pyridin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CCC(CC1)CNC[C@H](CC2=CC=NC=C2)O RFOLZNWVZVBSRW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- QIVHICIKZMVFKK-POYBYMJQSA-N (4s)-4-[(2s)-butan-2-yl]-2-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]1COC(C)=N1 QIVHICIKZMVFKK-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- NRHRCAHGDGUULS-SVBPBHIXSA-N benzyl 1-[(4S,5S)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)CCCN1CCC(CC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 NRHRCAHGDGUULS-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 2
- VSXAZEVAENLBOJ-XJDOXCRVSA-N benzyl N-[(3S)-4-cyclohexyl-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)CNC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 VSXAZEVAENLBOJ-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ODDSOGOOIXDWOZ-MLCCFXAWSA-N tert-butyl (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-5-(iodomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound ICC1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC1CCCCC1 ODDSOGOOIXDWOZ-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- BGMAOGDJKSJVNQ-HMTLIYDFSA-N tert-butyl (4s)-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5-(3-pyridin-2-ylpropyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1N(C(OC1CCCC=1N=CC=CC=1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCC1 BGMAOGDJKSJVNQ-HMTLIYDFSA-N 0.000 description 2
- NRPTZIMGUBBDAL-VYRBHSGPSA-N tert-butyl (4s)-5-(2-bromoethyl)-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound BrCCC1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC1CCCCC1 NRPTZIMGUBBDAL-VYRBHSGPSA-N 0.000 description 2
- XXUVDNPAXLCYLL-UEWDXFNNSA-N tert-butyl N-[(2S)-4-amino-1-cyclohexyl-3-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)CN)CC1CCCCC1 XXUVDNPAXLCYLL-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 2
- XCAHLFUIEMENMG-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexylbut-3-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C=C)CC1CCCCC1 XCAHLFUIEMENMG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIXBVKOYMJFOGO-UEWDXFNNSA-N (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-3-methyl-5-(1-methylimidazol-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H]1N(C(OC1C=1N(C=CN=1)C)=O)C JIXBVKOYMJFOGO-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(C)(C)CO1 HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCJJMWDJMWVGD-ZDUSSCGKSA-N 2-[(5S)-3-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-5-yl]ethanol Chemical compound C1(CCCCC1)CN1C(O[C@H](C1)CCO)(C)C GUCJJMWDJMWVGD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTZOAKVZSIQQG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-N-pentylpyridin-4-amine Chemical compound C(C)C1=NC=CC(=C1)NCCCCC RHTZOAKVZSIQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- SMGYZDMCHCWBOI-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C.CC Chemical compound CS(=O)C.CC SMGYZDMCHCWBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SKYVROJVEPOMJZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-acetamido-3-methylpentyl) sulfite Chemical compound CCC(C)C(NC(C)=O)COS(=O)OCC(NC(C)=O)C(C)CC SKYVROJVEPOMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical class [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- OWKPTPRJKMQFOR-LULQAZMYSA-N tert-butyl (4S)-5-[2-[(4S)-4-[(2S)-butan-2-yl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]ethyl]-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]1COC(CCC2OC(C)(C)N([C@H]2CC2CCCCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 OWKPTPRJKMQFOR-LULQAZMYSA-N 0.000 description 1
- RFPPSHJGKVEMIC-HMTLIYDFSA-N tert-butyl (4s)-4-(cyclohexylmethyl)-2,2-dimethyl-5-(3-pyridin-4-ylpropyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1N(C(OC1CCCC=1C=CN=CC=1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCC1 RFPPSHJGKVEMIC-HMTLIYDFSA-N 0.000 description 1
- XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-fluoro-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC(F)=CC=C1NC2=O XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPWLEMRVSTVDE-VYRBHSGPSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-cyclohexyl-4-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-3-hydroxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1(COC(=N1)CC([C@H](CC2CCCCC2)NC(=O)OC(C)(C)C)O)C VZPWLEMRVSTVDE-VYRBHSGPSA-N 0.000 description 1
- YBWKMKMEGWXSDW-UEWDXFNNSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexyl-3-hydroxy-4-nitrobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)C[N+]([O-])=O)CC1CCCCC1 YBWKMKMEGWXSDW-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás renin-gátló új di- és tripeptidek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Á 152 255. 155 809. 163 237. 172 346. 172 347 és 179 352 számú európai szabadalmi leírások olyan di- és tripeptid-származékokat ismertetnek, amelyek renin-inhibitorként alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható új peptid-származékok in vitro és in vivő körülmények között hatásosan gátolják a renin-enzimet.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű és csillaggal jelzett szénatomján S-konfigurációjú di- és tripeptidek előállítására, a képletben R1 hiányzik vagy jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkanoi lesöpört,
R2 jelentése cikloalkilrészében 5-7 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0. 1. 2. 3 vagy 4,
R7 jelentése hidroxilcsoport. aminocsoport, benzoxazolilcsoport. piperidinilcsoport. egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolil-. imidazolilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol Rx jelentése valamely (VI) általános képletű csoport. ahol
Ry jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0. 1, 2 vagy 3,
Rl(l jelentése aminocsoport, valamint, ha R4 jelentése (IV) általános képletű csoport. akkor
A jelentése valamely (III) általános képletű csoport, ahol
R·5 és R6 jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport, vagy fenil-alanil-esoport, és B jelentése hisztidilcsoport, vagy, ha R4 jelentése (V) általános képletű csoport, akkor
A jelentése β-2- vagy β-3-tienil-alanil-csoport és B jelentése hisztidilcsoport vagy S-metil-ciszteinil-csoport.
Az (I) általános képletben A-val és B-vel jelölt aminosavak egymáshoz amidkötéssel kapcsolódnak. Ezek lehetnek természetes vagy nem természetes L-konfigurációjú a-aminosavak.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához a találmány értelmében úgy járunk el, hogy végállású karboxilcsoportot tartalmazó és kívánt esetben védett fragmenst vagy annak reakcióképes származékát a megfelelő aminosavval vagy szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kapcsolunk, és az oldallánc funkciós csoportjainak védőcsoportját adott esetben lehasítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek végállású karboxilcsoportot tartalmazó fragmensei a (Vlla)-(VlId) képletekkel ábrázolhatok.
Az (I) általános képletú vegyületek végállású aminocsoportot tartalmazó fragmensei a (VIIIaHVilid) általános képletekkel ábrázolhatok.
Amidkötés kialakítására alkalmas eljárásokat ismertet például Houben-Weyl: Methoden dér organíschen Chemie, 15/2. kötet; Bodanszky és munkatársai: Peptide synthesis, 2. kiadás (Wiley & Sons, New York, 1976), valamint Gross, Meienhofer: The Peptides, Analysis, synthesis, bioloay (Academic Press, New York, 1979).
Előnyösen a következő módszereket alkalmazzuk:
Aktív észter-módszer észterkomponensként N-hidroxi-szukcinimid segítségével, karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel, vagy propán-foszfonsav-anhidriddel végrehajtott kapcsolás, valamint vegyes anhidrid módszer pivaloil-kloriddal.
A kiindulási anyagként alkalmazott optikailag aktív (IX) általános képletű aminokat, a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, optikailag aktív α-aminosavakból állítjuk elő. az asszimmetria-centrumok megtartásával. Ehhez az ismert módon nitrogénatomján védett aminosav-aldehidet állítunk elő, amelyet aldol-analóg addícióval a megfelelő heteroaril-alkil-elemhez kapcsolunk. A (IX) általános képletű aminoalkoholt az N védőcsoport lehasításával kapjuk. A hidroxilcsoportot tartalmazó centrum vonatkozásában diasztereomer elegyet kapunk, amelyet önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan elválasztunk. A diasztereomer tisztaság vizsgálatát HPLC, az enantiomer tisztaságvizsgálatát Mosher-származékká történő átalakítással vizsgáljuk [H.S. Mosher és munkatársai: J. Őre. Chem.. 34, 2543 (1969)].
Az N védett aminosav-aldehid előállítását B. Castro és munkatársai: Synthesis, 676 (1983) szerint végezzük.
Az N védett aminosav-aldehid (előnyös védőcsoport az N-terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonilcsoport) aldol-analóg addícióját bázisokkal szemben inért oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetoxi-etánban végezzük.
A heteroaril-alkil-komponens deprotonálásához bázisként alkalmazhatók alkálifém-alkoholátok, így kálium-O-terc-butilát, nátrium-metilát, alkálifémhidridek, így kálium- vagy nátrium-hidrid, fémorganikus bázisok, így n-butil-lítium, szek-butil-lítium, metil-lítium vagy fenil-lítium, nátrium-amid, továbbá szerves nitrogén bázisok alkálifém-sói, így lítium-diizopropil-amid.
Az R4 helyén (V) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben előforduló szubsztituált 4-amino-3-hidroxi-vajsav ismert és előállítható D. H. Rich és munkatársai: J. Org. Chem., 43, 3624 (1978) szerint.
Azok az (V) általános képletű csoport jelenlétében említett diaminok. ahol Y jelentése közvetlen kötés, előállíthatók optikailag aktív α-aminosavakból. amelyek során az asszimmetria-centrumokat megtartjuk. Védett aminosavaknak amidőn keresztül nitrillé történő átalakítása az irodalomból ismert, az ezt követő aminná történő átalakítás megvalósítható kataliítikusan Raney-nikkel segítségével megfelelő hidrogén-atmoszférában.
Azok az (V) általános képletű csoport jelentésében említett diaminok, ahol Y jelentése CH(OH)-képletű csoport, N védett aminosav-aldehidekből állíthatók
-2I
HU 200474 Β elő aldol-analóg addíció segítségével, például nitrometánnal. majd ezt követő katalitikus hidrogénezéssel. például átmenetei fémkatalizátor. így Raney-nikkel jelenlétében.
Az (V) általános képletű diaminok enantiomer tisztaságát az isméit módon Moslier-származékká történő átalakítással vizsgáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott előzetes és utólagos átalakítások, például védócsoportok bevitele és lehasítása. az irodalomból ismert (például T. W. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis), A sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állítjuk elő, amelynek során a bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet például sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő savval reagáltatjuk. A sztereomer keverékek, elsősorban a diasztereomer keverékek, amelyek racém A vagy B aminosav alkalmazása esetén keletkeznek, önmagában ismert módon frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatók el.
Az (I) általános képletű vegyületek enzim-gátló tulajdonsággal rendelkeznek, elsősorban a természetes Renin-enzim hatását gátolják. A renin az aszpartil-proteázok csoportjában tartozó proteolitikus enzim, amely különböző stimulációk (térfogatdepléció. nátriumhiány. β-receptor stimuláció) hatására a vese juxtaglomeruláris sejtjeiből választódik ki a vérkeringésbe. A májból kivált angiotenzinogénből kihasítja a dekapeptid-angiotenzin 1-et. Ez az antiotenzin konverting enzim (ACE) hatására angiotenzin 2-vé alakul. Az angiotenzin 2 fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, amelynek során a véredények összehúzásával közvetlenül növeli a vérnyomást. Emellett stimulálja az aldoszteronnak a mellékveséből történő kiválasztását és így a nátriumkiválasztás gátlásával növeli a sejtek közötti folyadék térfogatát, amely a vérnyomás növekedés irányába hat. A renin enzim aktivitását gátló anyagok csökkentik az angiotenzin 1 képződését, ami az angiotenzin 2 képzésének csökkenését eredményezi. Az aktív peptid-hormon koncentrációjának csökkenése eredményezi a Renin-gátló vérnyomáscsökkentő hatását.
A renin-gátlók hatékonyságát in vitro vizsgálatokkal ellenőrizhetjük. Ehhez az angiotenzin 1 képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humán plazma, sertés renin) mérjük. A vizsgálathoz például a humán plazmát, amely Renint és angiotenziogént is tartalmaz, 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk a vizsgálandó hatóanyaggal. Ezután a inkubáció alatt képződött angiotenzin 1 koncentrációját Radioimmun-assay módszerrel mérjük. Az (I) általános képletű vegyületek az in vitro vizsgálatok szerint gátló hatásukat mintegy mól/1 koncentrációnál már kifejtik.
A renin-gátlók sóban szegény állatoknál vérnyomáscsökkentést eredményeznek. Mivel az emberi Renin más fajták Renin-jétől különbözik, a renin-gátlók in vivő vizsgálatához főemlősöket (Rhesus-majmot) alkalmaznak. A főemlős renin és a humán renin szekvenciája messzemenően homológ. Furoszemid i.v. injekciójával endogén renin-kiválasztást váltunk ki. A vizsgált hatóanyagokat folyamatos infúzióval adagoljuk és a vérnyomásra és szív frekvenciára gyakorolt hatásukat mérjük. Az új hatóanyagok mintegy 0.1—5 mg/kg i.v. dózisban hatékonyak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát antihipertenziós szerként, valamint szívelégtelenségek kezelésére felhasználhatóak.
Gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyiségét szervet5 len vagy szerves, gyógyászatilag alkalmas hordozóval keverjük. Az adagolás történhet intranazálisun. intravénásán, szubkután vagy orálisan. A hatóanyag dózisa a melegvérű fajtájától, testsúlyától, korától, valamint az adagolás módjától függ.
A gyógyszerkészítmények előállításához az ismert oldási, keverési, granuláló és drazsírozó eljárásokat alkalmazzuk.
Orális adagoláshoz az aktív hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizáto15 rokkal vagy inért hígítóanyagokkal keverjük és az ismert módon megfelelő adagolási formává alakítjuk. így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum. magnéziumoxid. magnéziumkarbonát. kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearin-fumarút vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktív hatóanyagot szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propándiol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannit-oldat, illetve ezek elegyei.
A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése:
| Ac ACHPA | acetil (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-5-ciklohexil- | |
| 40 | -pentánsav | |
| BOC | terc-butoxi-karbonil-csoport | |
| DC | vékonyrétegkromatográfia | |
| CDD | diciklo-hexil-karbodiimid | |
| DNP | 2,4-dinitrofenil-csoport | |
| 45 | DMF | dimetil-formamid |
| DMSO | dimetil-szulfoxid | |
| EE | etil-acetát | |
| Etoc | etoxi-karbonil-csoport | |
| FAB | gyors-atom-bombázás (fást atom | |
| 50 | bombardment) | |
| H | hexán | |
| HOBt | 1 -hidroxi-benzotriazol | |
| Iva | izovaleril-csoport | |
| M | molekulacsúcs | |
| 55 | MeOH | metanol |
| MS | tömegspektrum | |
| MTB | metil-terc-butiléter | |
| Sta | (3S.4S)-4-amino-3-hidroxi-6-metil- -heptánsav | |
| 60 | Thi | β-2-tienilalanin |
| THF | tetrahidrofurán | |
| Z | benzil-oxi-karbonil-csoport. |
Az aminosavak rövidítéseire alkalmazott megjelö65 lések megfelelnek a peptid kémiában szokásos három-3HU 200474 Β betűs kódoknak [pl, Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)]. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában az aminosav mindig L-konfigurációban áll.
Az „R megjelölés, például az „He—Β—NH2” megjelölés olyan amidkötést jelent, amelyben a karbonilcsoportot metiléncsoport helyettesíti. Az Rf értékek meghatározását Kieselgél 60 állófázison végezzük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. összehasonlító példa
Boc-Phe-His-ACHPA-Leu-B-NHy mg Boc-Phe-His-ACHPA-Leu-B-NHZ-t 10 ml metanolban oldva 50 mg Pd/aktív szén (10 %) katalizátoron atmoszférikus nyomáson H2-vel hidrogénezzük szobahőmérsékleten 6 órán keresztül. Ezután a katalizátort kieselgur-on kiszűrjük. A szúrletet bepároljuk és liofilizáljuk, amelynek során színtelen port kapunk.
Rr=( EE/metanol 1:1) 0.15: MS (FAB): 698 (M+l).
a) Boc-Phe-His-ACHPA-Leu—B—NHZ
230 mg Boc-Phe-His(DNP)-ACHPA-Leu-B_NHZ-t 5 ml dimetil-formamidban 0.5 ml tiofenollal 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután vákuumban bepároljuk és diizopropil-éterrel háromszor digeráljuk. Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: EÉ/metanol 15:1) és a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. Iay színtelen port kapunk.
Rr (EE/MeOH 5:1) = 0.5: MS (FAB): 832 (M+l).
b) Boc-Phe-His(DNP)-ACHPA-Leu-E_NHZ
192 mg Boc-Phe-His(DNP)-OH. 30 μΐ piridin és 50 μΐ N-etil-piperidin 10 ml CH2Cb-ben felvett elegyéhez -5 °C hőmérsékleten 44 μΐ pivaloil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül +5 —ι-lO °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd -10 ’C hőmérsékletre hűtjük és 165 mg H-ÁCHPA-Leu——NHZ 5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül hűtés nélkül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és 100 ml EE-ben felvesszük. Vizes kálium-karbonát oldattal háromszor, vízzel egyszer extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: EE/metanol 10:1). amelynek során enyhén sárgás port kapunk.
Rf (EE/metanol 10:1) = 0.5: MS (FAB): 998 (M+l).
c) H-ACHPA-Leu-B-NHZ
200 mg Boc-ACHPA-Leu-B-NHZ-t 5 ml dioxánban oldunk és enyhe hűtés közben (+10 °C) 10 ml 12 %-os, dioxános sósavat adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. a maradékot vízben felvesszük, telített vizes nátrium-karbonát oldattal pH = 9-10 énékre állítjuk és EE-vel háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott cím szerinti termék további tisztítás nélkül a következő kapcsolási lépéshez felhasználható.
d) A cím szerinti terméket Boc-Phe-O-N-Suc és H-His(DNP)-OH kiindulási anyagokból állítjuk elő az aktív észter módszerrel [J. Amer. Chem. Soc., 86. 1839 (1964)].
e) 250 mg Boc-ACHPA-OH [előállítás: J. Med. Chem., 28, 1779 (1985)] és 160 mg HOBt 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten 180 mg DCC 5 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés nélkül tároljuk, majd 0 °C hőmérsékleten 279 mg H-Leu-B-NHZ 10 ml THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk, majd szűrjük, bepároljuk és EE-ben oldjuk. Ezután telített vizes nátrium-karbonát oldattal kétszer és vízzel egyszer extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: EE/n-hexán 2:1). A cím szerinti vegyületet színtelen por alakjában kapjuk.
Rf (EE/n-hexán) = 0,7: MS (FAB): 548 (M+l).
f) H-Leu-B-NHZ
Az le) összehasonlító példával analóg módon 350 mg Boc-Leu-R-NHZ kiindulási anyagból hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. amely további tisztítás nélkül a következő kapcsoláshoz felhasználható.
g) Boc-LeuJB-NHZ
600 mg Boc-Leu-R-amid és 693 mg Z-O-szukcinimid 10 ml DMF-ben felvett oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot EE-ben oldjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer, telített vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal kétszer és telített vizes nátrium-klorid oldattal egyszer extraháljuk. Vákuumban történő bepárlás után cím szerinti terméket kapjuk színtelen olaj formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf (EE) = 0,8; (FAB): 351 (M+l).
h) Boc-Leu-B-amid
2,8 g Boc-Leu-nitrilt [előállítás: J. Amer. Chem. Soc., 88, 2033 (1966) cikkel analóg módon] előkezelt Raney-nikkel lel [előkezelés: (1) vízzel, alaposan mossuk, (2) dekalinnal melegítjük és dekantáljuk, (3) metanolban szuszpendáljuk és dekantáljuk) 100 ml hígított ammóniás metanolban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után a maradékot vizes 2n citromsavval pH=2 értékre állítjuk és CH^Cb-vel háromszor extraháljuk. A vizes fázist vizes 2n nátrium-hidroxid oldattal pH=8-9 értékre állítjuk és CHsCb-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az enyhén sárga olaj további tisztítás nélkül felhasználható.
Re (metanol/1 % NH3) = 0.6: MS: 217 (M+l).
/. példa
Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile-B_NH2
280 mg Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile-B—NHZ-t 3 ml 33 %-os. jégecetes hidrogén-bromid oldatban oldunk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 50 ml telített vizes nátrium-karbonáttal elegyítjük. kétszer 50 ml EE-vel extraháljuk és vízmentes
HU 200474 Β nátrium-szulfáton szárítjuk. Kieselgélen kromatografáljuk (metanol), amelynek során a cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk.
Rf (MeOH) = 0,08; MS (FAB): 676 (M+l). Kitermelés: 49 %.
a) Etoc-Thi-His-ACHPA-Ile—B—NHZ
475 mg Etoc-Thi-His(DNP)-ACHPA-Ile-B—NHZ-t az la) összehasonlító példával analóg módon tiofenollal a cím szerinti vegyületté alakítunk.
Rf (EE/MeOH) (8:1) = 0.20: MS (FAB): 810 (M+l).
b) Etoc-Thi-His(DNP)-ACHPA-Ile-B_NHZ
380 mg Boc-His(DNP)-ACHPA-IleJS_NHZ-t 2 ml dioxánban oldunk és 9 ml félig koncentrált dioxános sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml EE és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyében felvesszük és a vizes fázist 2 x 50 ml EE-vel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml THF-ben felvesszük, és az oldatot 104 mg EtOC-Thi-OH, 97 mg DCC és 86 mg HOBt elegyével 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 50 ml EE-ben felvesszük. 2 x 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és egyszer vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,61.
c) Boc-His-(DNP)-ACHPA-Ile-B_NHZ
1,34 g Boc-His(DNP)-OH. 0.26 ml piridin és 0,46 ml N-etil-piperidin 100 ml CHíCb-ben felvett elegyéhez -5 ’C hőmérsékleten 0.37 ml pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 5-10 ’C hőmérsékleten keverjük, majd -10 ’C hőmérsékletre hűtjük és 1.32 g H-ACHPA-Ile-B_NHZ 50 ml CHjCb-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 16 órán keresztül hűtés nélkül tartjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 300 ml EE-ben felvesszük. Egyszer 100 ml kálium-karbonát oldattal és vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografálva (futtatószer: MTB) cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás por alakjában.
Rf (MTB) = 0,1; MS (FAB): 851 (M+l).
d) H-ACHPA-Ile-B-NHZ
1,50 g Boc-ACHPA-Ile-^-NHZ-t 25 ml dioxánban oldunk. 0 ’C hőmérsékleten 55 ml 12 %-os, dioxános sósavat adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. a maradékot vízben felvesszük, telített vizes nátrium-karbonát oldattal pH=9-10 értékre állítjuk és háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így cím szerinti terméket kapunk, amely további tisztítás nélkül a következő kapcsolási lépéshez felhasználható.
e) Boc-ACHPA-Ile-B-NHZ
2,5 g Boc-ACHPA-OH [előállítás: J. Med. Chem., 28, 1779 (1985)] és 1,6 g HOBt 100 ml THF-ben felvett elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten 1,8 g DCC 50 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés nélkül tartjuk, majd 0 ’C hőmérsékleten 2,8 g H-Ile B NHZ 100 ml THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá. Ezután 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, bepároljuk és a maradékot 100 ml EE-ben oldjuk. Kétszer 50 ml nátrium-karbonát oldattal és egyszer ml vízzel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: EE/n-hexán 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen por alakjában.
Rf (EE/n-hexán 1:1) = 0,2 MS (FAB): 548 (M+l).
f) H-Ile-^-NHZ
Az ld) példával analóg módon 3,5 g Boc-Ile—NHZ kiindulási anyagból hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely további tisztítás nélkül a következő kapcsolási lépéshez felhasználható.
g) Boc-Ile-B-NHZ
6,0 g Boc-Ile—B—NH2 és 6,9 g Z-O-szukcinimid 100 ml dimetil-formamidban felvett oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml EE-ben oldjuk, kétszer 100 ml telített vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf (EE) = 0,8; MS (FAB): 351 (M+l).
h) Boc-Ile-£-NH2
28,0 g Boc-L-2-amino-3-metil-valeriánsav-nitrilt [előállítás: J. Amer. Chem. Soc. 88, 2033 (1966) cikkel analóg módon előkezelt Raney-nikkellel [előkezelés: (1) vízzel alaposan mossuk, (2) dekalinnal hevítjük és dekantáljuk, (3) metanolban szuszpendáljuk és dekantáljuk] 1 liter metanolos hígított NH+ban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után a maradékot 500 ml EE-vel felvesszük és háromszor 200 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal extraháljuk. A vizes fázist 2n nátrium-hidroxid oldattal pH=9 értékre állítjuk és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott enyhén sárga olaj további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf (MeOH/1 % NH3) = 0,6; MS: 217 (M+l).
A 2-4. példa szerinti vegyületek az 1. példával analóg módon állíthatók elő.
2. példa
Iva-Thi-His-ACHPA-Ile-B-NH2 Rf (EE/MeOH 1:1) = 0,1; MS (FAB): 688 (M+l), kitermelés 60 %.
3. példa
Etoc-Thi-His-ACHPA-Leu-E_NH2
Rr (MeOH) = 0.08: MS (FAB): 676 (M+l). kitermelés
%.
HU 200474 Β
4. példa
Iva-Thi-His-ACHPA-Leu-δ-ΝΗ-,
Rf (EE/MeOH 1:1) = 0.1: MS (FAB): 688 (M+l), kitermelés 45 %.
5. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihid-roxi-butilamid
310 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamidot tiofenollal az la) öszszehasonlító példával analóg módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés 42 %.
Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.20; MS (FAB): 570 (M+l).
a) N-flva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamid
Az lb) összehasonlító példával analóg módon 657 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH-t és 360 mg l(S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamint pivaloilkloriddal kapcsolunk.
Rf (EE/MeoH 10:1) = 0,45: MS (FAB): 736 (M+l).
b) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilamin
Az le) összehasonlító példával· analóg módon 620 mg N-Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S).4-dihidroxi-butilaminról a védőcsoportot HCl/dioxán segítségével eltávolítjuk.
Rr (MeOH) = 0.13.
c) N-Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S),4-dihidroxi-butilamin
1.0 g Boc-ACHPA-OEt [előállítás: J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)] 50 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez argon atmoszféra alatt 0 ’C hőmérsékleten összesen 0.17 g lítium-alumínium-hidridet adagolunk kis részletekben, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0.90 g KHSO4 20 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot háromszor 20 ml CH^CL-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk. (Futtatószer: MTB/ciklohexán 1:1). Így cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 77-79 ’C.
Rf (MTB/ciklohexán 1:1) - 0.11: MS (FAB): 302 (M+l).
d) A cím szerinti terméket Iva-Phe-ONSuc és H-His(DNP)-OH kiindulási anyagokból az aktív észter módszerrel [J. Amer. Chem. Soc. 86, 1839 (1964)] állítjuk elő.
6. példa
N-[Iva-Phe-His]-1 (S)-ciklohexil-metiI-2(R.S)-hidiOxi-3-(2-piridil)-propilamid
380 mg N-[lva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2-(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamid és tiofenol kiindulási anyagokból az la) összehasonlító példával analóg módon kapjuk a cím szerinti tennéket. Kitermelés 48 c/c.
Rr (EE/metanol 5:1) = 0.15: MS (FAB): 617 (M+l).
a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2-(R.S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamid
610 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 300 mg 1(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propil-amin kiindulási anyagokból az lb) összehasonlító példával analóg módon a pivaloilklorid módszerrel kapjuk a cím szerinti vesyületet.
Rf (EE/metanol 10:1) = 0,3; MS (FAB): 793 (M+l).
b) l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)-propilamin
400 mg Boc-[l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-piridil)]-propilamint sósav/dioxánnal az le) összehasonlító példával analóg módon a cím szerinti termékké alakítunk.
c) Boc[ 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,'S)-hidroxi-3-(2-piridil)]-propilamin ml 2-metil-piridin 20 ml THF-ben felvett oldatához -30 ’C hőmérsékleten 13 ml 15 %-os hexános n-butil-lítiumot adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül hűtés nélkül tartjuk, majd 10 ’C hőmérsékleten 2,55 g Boc-ciklohexil-alaninál 25 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Közvetlen ezután 10 ml vizet adunk hozzá és EE-vel háromszor extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kieselgélen kromatografáljuk. (futtatószer: EE/n-hexán 1:1). így sárgás olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amikoris a diasztereomereket egymástól elválasztva nyerjük ki. (Ugyanez érvényes valamennyi analóg példára is.)
Rf (EE/n-hexán: = 0,15 (poláros diasztereomer)
0,25 (kevésbé poláros diasztereomer).
MS: 349 (M+l).
7. példa
N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexjl-metil-2(R,S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamid
328 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamidot tiofenollal az la) összehasonlító példával analóg módon cím szerinti termékké alakítunk.
Rf (aceton/víz 10:1) = 0,05; MS (FAB): 620 (M+l). Kitermelés: 50 %.
a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamid
Az lb) összehasonlító példával analóg módon 717 mg Iva-Phe-His-(DNP)-OH és 325 mg l(S)-ciklohexil-metil-2-(R,S)-hidroxi-3-( 1 -metil-imidazol-2-il)-propilamin kiindulási anyagokat pivaloil-kloriddal kapcsolunk.
Rf (acetontitril/víz 8:1) = 0.11;
MS (FAB): 786 (M+l).
b ) l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(l-metil-imidazol-2-il)-propilamin
790 mg 4(S)-ciklohexil-metil-5(R.S)-(l-metil-imidazol-2-il-metil)-l,3-oxazolidin-2-ont 33 ml 2n lítium-hidroxiban (Me/OH víz 1:1) oldunk és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 150 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml CHíCb-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így cím szerinti tennéket
-6HU 200474 Β kapunk színtelen olaj formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Rf (EE/MeOH) = 0,11.
c) 4(S)-ciklohexil-metil-5-(R,S)-(l-metil-imidazol-2-il)-metil-l,3-oxazolidin-2-on
3,23 g 1,2-dimetil-imidazol 70 ml THF-ben felvett oldatához -40 ’C hőmérsékleten 21,6 ml 1,6 mól/1 hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 40 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd -30 ’C hőmérsékleten 4,31 g Z-ciklohexil-alaninál (Synthesis, 676, 1983) 35 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist háromszor 100 EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd Kieselgélen kromatografáljuk (MTB/MeOH 9:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Rf (MTB/MeOH 8:1): 0,17: MS (FAB): 278 (M+l).
A 270 MHz-nél mért 'H-NMR spektrum valamennyi cím szerinti vegyületnél összhangban van a megadott szerkezettel.
A 8-12. példák szerinti vegyületek az 1. példával analóg módon állíthatók elő.
8. példa lva-Thi-Cys(Me)-ACHPA-Ile-A_NH2 Rf (aceton/HíO 10:1) = 0,1; MS (FAB): 668 (M+l). Kitennelés 57 %.
9. példa
N-(Etoc-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid
300 mg N-IEtoc-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamidot tiofenollal az la) összehasonlító példával analóg módon cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés 56 %.
Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.2: MS (FAB): 625 (M+l).
a) N-[Etoc-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid
490 mg N-[Boc-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-propiIamidot 169 mg Etoc-Phe-vel reagáltatunk az lb) példával analós módon.
Rf (EE/MeOH^lO-.l) = 0.4: MS (FAB): 789 (M+l).
b) N-fBoc-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(4.4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid
260 mg Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4.4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamidot 299 mg Boc-His(DNP)-OH-val az le) és ld) példával analóg módon reagáltatunk.
Rr (EE) = 'θ.3: MS (FAB): 670 (M+l).
c) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-(4.4-dimetil-oxazolin-2-il)-propilamid
1.4 g Boc-ciklohexil-alaninált Meyers: J. Org. Chem. 39, 2778 (1974) szerint 1.4 ml 2,4,4-trimetil-oxazolinnal reagáltatunk. A két diasztereomert 1:1 arányban kapjuk.
D|: Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,15;
MS: 369 (M+l)
D2: Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,10;
MS: 369 (M+l).
A 9. példa cím szerinti termékének előállításához a Di izomert alkalmazzuk.
A 10. és 11. példa szerinti vegyületek a 9. példával analóg módon állíthatók elő.
10. példa
N-(Etoc-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-[4-(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-propilamid
Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,3; MS (FAB): 653 (M+l). Kitermelés 52 %.
11. példa
N-(Iva-Thi-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-[4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-propilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,2; MS (FAB): 671 (M+l). Kitermelés 49 %.
A 10. és 11. példákban alkalmazott oxazolin a következő módon állítható elő:
a) 4(S,S)-szek-butil-2-metil-oxazolin.
g 2-acetil-amino-3-metil-pentanolt 200 ml CftCb-ben oldunk és 0 ’C hőmérsékleten argon atmoszférában 3,5 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá, majd 3 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatra öntjük és háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti tennék mellett bisz(2-acetil-amino-3-metil-pentil)-szulfitot kapunk, amely toluolban 110 ’C hőmérsékleten melegítve szintén a cím szerinti termékké alakul.
Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,3; MS: 142 (M+l).
b) 2-acetil-amino-3-metil-pentanol
22,4 g Ac-Ile-Ome-t 200 ml THF-ben oldunk és 0 ’C hőmérsékleten 8,9 g lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük, majd 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofurán mintegy 90 %-át vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítjük és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/aceton 10:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Rf (MTB/aceton 10:1) = 0,1; MS: 160 (M+l).
12. példa
N-(Iva-Thi-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-[4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-butilamid
Az la) és lb) összehasonlító példával analóg módon 260 mg l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-[4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-butilamint N-terminális dipeptiddel kapcsolunk.
Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.2: MS (FAB): 685 (M+l).
Kitennelés 51 %.
-7HU 200474 Β
Ί
a) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-[4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il]-butilamin
Az le) összehasonlító példával analóg módon 570 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2.2-dimetil-5(R,S)-[2-(4(S.S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-etil]-oxazolidinről a védőcsoportot eltávolítjuk és további tisztítás nélkül felhasználjuk.
b) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-[2-(4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-etil]-oxazolidin
3,76 g 4(S,S)-szek-butil-2-metil-oxazolint és 4,0 ml Ν,Ν,Ν’.Ν'-tetrametiI-etilén-diamint 100 ml THF-ben oldunk és -78 °C hőmérsékleten 14,9 ml 1,6 mól/1 hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1.15 g 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-jódmetil-oxazolidin 10 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és háromszor 200 ml EE-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/diizopropiléter 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Rf (MTB/diizopropiléter 1:1) = 0,6;
MS (FAB): 451 (M+l).
c) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5(R,S)-jódmetil-oxazolidin
2,4 g Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxirán-2(R,S)-il-etil-amint, 1.3 g nátrium-jodidot és 1,1 ml trimetil-szilil-kloridot 100 ml acetonitrilben oldunk és 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 8,7 ml 1 mól/1 tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot és 5,3 ml dimetoxi-etánt permetezünk rá. A reakcióelegyet 2.5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és háromszor 200 ml MTB-vel extraháljuk. Vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/diizopropiléter 1:2). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Rf (MTB/diizopropiléter 1:2) = 0,5;
MS: 422 (M-CH3).
d) Boc-2-ciklohexil-1 (S)-oxirán-2(R,S)-il-etilamin
2.6 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-prop-2-en-l-il-amint 50 ml CHiCb-ben oldunk és 1,9 g m-klór-perbenzoesav 50 ml CFhCb-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 36 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. majd 100 ml 5 %-os vizes nátrium-szulfit oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/ciklohexán 1:1). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában. Diasztereomer arány: 3:1 - 5:1.
Rf (MTB/ciklohexán 1:1) = 0.4:
MS (FAB): 270 (M+l).
e) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-prop-2-en-1 -il-amin
5,4 g metil-trifenil-foszfoniumbromid 100 ml THF-ben felvett szuszpenzióját szobahőmérsékleten argon atmoszféra alatt 1,7 g kálium-terc-butilattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 “C-ra hűtjük és 3.9 g Boc-ciklohexil-alaninál 50 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, hozzácsepegtetünk 100 ml vizet és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Hozzáadunk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és háromszor 100 ml CHiCh-vel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (futtatószer: MTB/ciklohexán 1:3). így cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
Rf (MTB/ciklohexán 1:3) = 0,4; MS: 254 (M+l).
A 6. példával analóg módon állítjuk elő a 13-15. példa szerinti vegyületeket.
13. példa
N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-(2-benzoxazolil)-propilamid Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,3; MS (FAB): 657 (M+l). Kitermelés 59 %.
14. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamid (1. diasztereomer)
Rf (EE/MeOH 3:1) = 0,2; MS (FAB): 617 (M+l). Kitermelés 60 %.
15. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propilamid (2. diasztereomer)
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,1; MS (FAB): 617 (M+l). Kitermelés 56 %.
16. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamid
100 mg N-(Iva-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karboníl-amino-propilamidot az 1. összehasonlító példával analóg módon hidrogénezünk. Kitermelés 48 %.
Rf (MEOH) = 0,1; MS: 555 (M+l).
a) N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamid
250 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamidot az la) összehasonlító példával analóg módon tiofenollal reagáltatunk.
Rf (EE/MeOH) = 0,65; MS = 689 (M+l).
b) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamid
Az lb) összehasonlító példával analóg módon 280 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 160 mg l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin kiindulási anyagokból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0.5: MS (FAB): 855 (M+l).
HU 200474 Β
c) 1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin
Az 1c) összehasonlító példával analóg módon 220 mg Boc- l(S)-ciklohexil-metil-2-(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamint cím szerinti vegyületté alakítunk és nyersen a következő reakciólépésben felhasználjuk.
d) Boc-1 (S)-ciklohexil-metiI-2(R,S)-hidroxi-3-benzil-oxi-karbonil-amino-propilamin
1.3 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamint az lg) példával analóg módon
1,3 s Z-O-szukcinimiddel reagáltatunk.
Rf (toluol/EE 2:1) = 0,3; MS (FAB): 421 (M+l).
e) Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamin
1.4 g Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hídroxi-3-nitro-propilamint 100 ml etanol/jégecet 10:1 elegyben Raney-nikkelen 50 °C hőmérséklet és 50 bar nyomás mellett 6 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a rekcióelegyet bepároljuk és a maradékot CHzCb-ben felvesszük és kétszer telített nátrium-karbonát oldattal és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a kapott olajat további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználjuk.
Rf (MeOH) = 0,3.
f) Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-3-nitro-propil-amin
500 mg Boc-ciklohexil-alaninál és 25 mg tetrametil-guanidin (mintegy 0,1 mól) 10 ml nitrometánban felvett elegyét 0 “C hőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Ezután bepároljuk és Kieselgélen toluol/EE 4:1 eleggyel tisztítjuk.
Rf (toluol/EE 4:1) = 0,25; MS = 316.
17. példa
N-(Etoc-Thi-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-3-amino-propilamin
A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés 47 %.
18. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamid
A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon 400 ml N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R,S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butiIamidból tiofenollal állítjuk elő. Kitermelés 50 %.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,15: MS (FAB): 631 (M+l).
a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamid
A cím szerinti vegyületet az lb) és le) összehasonlító példával analóg módon 552 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH-ból és 400 mg Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(R.S )-hidroxi-4-(2-piridil)-butilaminból állítjuk elő.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0.25: MS (FAB): 797 (M+l).
b) Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(R.S)-hidroxi-4-(2-piridil)-butilamin
220 pl 2-pikolint a 6c) példával analóg módon deprotonálunk. Ezután 300 mg Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxirán-2(R,S)-il-etilamin tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá -60 °C hőmérsékleten. 1 óra elteltével vízzel elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és szilícium-oxidon EE/H 2:1 eluenssel kromatografálva izoláljuk a cím szerinti terméket.
Rf (EE/H 2:1) = 0,3; MS (FAB): 363 (M+l).
19. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-píridil)-pentilamid
A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon 110 mg N-[Iva-Phe-His(DNP)]-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamidból tiofenollal állítjuk elő.
Rf (acetonitril/víz 8:1) = 0,3; MS (FAB): 645 (M+l). Kitermelés 51 %.
a) N-[Iva-Phe-His(DNP)]-l (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-piridil)-pentilamid
A cím szerinti vegyületet az lb) és le) összehasonlító példával analóg módon 263 mg Iva-Phe-His(DNP)-OH és 200 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin kiindulási anyagokból állítjuk elő.
Rf (EE/MeOH) = 0,4; MS (FAB): 811 (M+l).
b) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin
367 μΐ 2-pikolint a 6c) példával analóg módon deprotonálunk. A mélyvörös oldathoz -50 °C hőmérsékleten 500 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2.2-dimetil5-(2-bróm-etil)-oxazolidin 10 ml THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá. 15 perc elteltével vízzel elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízmenes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és Kieselgélen kromatoarafáljuk (eluens: toluol/EE 3:1).
Rf (toluol/EE 3:1) = 0,25; MS: 417 (Nty-1).
c) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2-bróm-etil)-oxazolidin
690 mg 3-Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolidin, 2,6 g trifenil-foszfin és
1,6 g piridinium-bromid 15 ml CH2Cb-ben felvett elegyéhez argon atmoszféra alatt 20 ’C hőmérsékleten
1,6 ml azo-dikarbonsav-dietilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel hígítjuk és 100 ml CHiCb-vel elegyítjük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kevés EE-ben felvesszük és a PPh3 eltávolításához szűrjük. Kieselgélen tisztítva (eluens: H/EE 15:1) kapjuk a cím szerinti terméket.
Rf (H/EE 15:1) = 0.3; MS: 404 (M).
d) 3-Boc-4(S)-ciklohexil-metil-2,2-dimetil-5-(2-hidroxi-metil)-oxazolidin g Boc-ACHPA-OEt. 500 mg p-toluol-szulfonsav és 7.2 ml dimetoxi-propán 160 ml toluolban felvett elegyét argon atmoszféra alatt 2 órán keresztül 80 9
-9]
HU 200474 Β °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 0 °C hőmérsékleten 2 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal elegyítjük és EE-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kromatografáljuk (eluens: H/EE 2:1).
Rf (H/EE 4:1) = 0,1 ; MS: 342 (M+l).
A 20-23. példa szerinti vegyületeket a 19. példával analóg módon állítjuk elő.
20. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-piridil)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1; MS: 644 (M). Kitermelés 47 %.
21. példa
N-(I va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-[4(S,S)-szek-butil-oxazolin-2-il)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1: MS (FAB): 693 (M+l). Kitermlés 57 %.
22. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid Rf (CH2Cl2/MeOH/CH3COOH/H2O 80:20:1:1) = 0,5; MS (FAB): 673 (M+l). Kitermelés 41 %.
23. példa
N-(i va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-etil-2-piridil)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0.3: MS (FAB): 673 (M+l). Kitermelés 49 %.
24. példa
N-(I va-Phe-His)-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4-pipe^dinil)-pentilamid
A cím szerint vegyületet Boc-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidiOxi-5(4-benzil-oxi-karbonil-piperidinil)-pentilamidból állítjuk elő az 1. la)-le) összehasonlító példával analóg módon.
Rf (acetonitril/víz 2:1) = 0.3; MS (FAB): 651 (M+l). Kitermelés 56 %.
a) Boc-1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5(4-benzil-oxi-karbonil-piperidinil)-pentilamid
265 mg 3-Boc-4(S)-cikíohexil-metil-2,2-dimetil-5-[3-(4-piridil)-propil]-oxazolidint 40 mg 5 %-os ródium/szén katalizátoron 50 ml etanolban 3.5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten és 100 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a maradékot bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban felvesszük és 160mgZ-O-szukcinimiddel 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk (eluens: H/EE 4:1).
Rf (H/EE) = 0.4; MS: 541 (M-CH3).
25. példa
N-| bisz-( 1 -naftil-metil)-acetil-His]- l(S-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid 10
A cím szerinti vegyületet az la) összehasonlító példával analóg módon N-[bisz-(l-naftil-metil)-acetil-hisz(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-píridiI)-pentilamidból tiofenollal állítjuk elő. Kitermelés 61 %.
Rf (CH2Cl2/MeOH/CH3COOH/víz 80:20:1:1) = 0,6; MS (FAB): 764 (M+l).
a) N-[bisz-(l-naftil-metil)-acetil-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid
A cím szerinti vegyületet az lb) példával analóg módon bisz-(l-naftil-metil)-ecetsavból (előállítás: Liebigs Ann. 468, 302) és N-[Boc-His(DNP)]-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamidból állítjuk elő.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,5; MS (FAB): 930 (M+l).
b) N-[Boc-His(DNP)]-l (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etil-4-piridil)-pentilamid
A cím szerinti vegyületet az lb) összehasonlító példával analóg módon Boc-His(DNP)-OH-ból és 1 (S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(2-etiI-4-piridil)-pentilaminból állítjuk elő, ahol ez utóbbi kiindulási anyagot az le) összehasonlító példával és a 23b) példával analóg módon szintetizáljuk.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,3; MS (FAB): 708 (M+l).
A 26-27. példa szerinti vegyületeket a 19. példával analóg módon állítjuk elő.
26. példa
N-(Étoc-Phe-His)-l(S)-ciklohexil-metil-2(S)-hidroxi-5-(4,4-dimetil-oxazolin-2-il)-pentilamid Rf (acetonitril/víz 10:1) = 0,1; MS (FAB): 653 (M+l). Kitermelés 49 %.
27. példa
N-(Iva-Phe-His)-1 -(S)-ciklohexiI-metil-2(S)-hidroxi-5-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,2; MS (FAB): 663 (M+l). Kitermelés: 52 %.
Claims (8)
1. Eljárás a (I) általános képletű és csillaggal jelzett szénatomján S-konfígurációjú di- és tripeptidek előállítására, a képletben
R1 hiányzik vagy jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
R- jelentése cikloalkilrészében 5-7 szénatomos és alkilrészben 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol rí értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R7 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, benzoxazolilcsoport. piperidinilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolil-, imidazolilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol
-10HU 200474 Β
R8 jelentése valamely (VI) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, p éltéke 0, 1, 2 vagy 3,
Rlü jelentése aminocsoport, valamint, ha R4 jelentése (IV) általános képletű csoport, akkor
A jelentése fenil-alanil-csoport, vagy valamely (III) általános képletd csoport, ahol
R-‘> és R6 jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport, és B jelentése hisztidilcsoport, vagy, ha R4 jelentése (V) általános képletű csoport, akkor
A jelentése β-2- vagy β-3-tienil-alanil-csoport és B jelentése hisztidilcsoport vagy S-metil-ciszteinil-csoport, azzal jellemezve, hogy végállású karboxilcsoportot tartalmazó és kívánt esetben védett fragmenst vagy annak reakcióképes származékát a megfelelő aminosavval vagy szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kondenzáljuk és az oldallánc funkciós csoportjainak védőcsoportját adott esetben lehasítjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 07. 29.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése formilcsoport, acetilcsoport, pivaliolcsoport, izovalerilcsoport vagy izobutirilcsoport. valamint metoxi-arbonil-csoport. etoxi-karbonil-csoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport,
R2, R3, R4. A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 29.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletd vegyületek előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése ciklohexil-metil-csoport,
R1, R3, R4. A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási veayületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 29?)
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 29.)
5. Eljárás az (I) általános képletű és csillaggal jelzett szénatomján S-konfigurációjú di- és tripeptidek előállítására, a képletben
R1 hiányzik vagy jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 jelentése cikloalkilrészében 5-7 szénatomos és alkilrészében 1—4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport.
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0, 1. 2, 3 vagy 4,
R7 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, benzoxazolilcsoport, piperidinilcsoport, egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolil-, imidazolilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált piridilcsoport, vagy valamely (V) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése valamely (VI) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R10 jelentése aminocsoport, valamint, ha R4 jelentése (IV) általános képletű csoport, akkor
A jelentése fenil-alanil-csoport és
B jelentése hisztidilcsoport, vagy ha R4 jelentése (V) általános képletű csoport, akkor
A jelentése β-2- vagy β-3-tienil-alanil-csoport és B jelentése hisztidilcsoport, azzal jellemezve, hogy végállású karboxilcsoportot tartalmazó és kívánt esetben védett fragmenst vagy annak reakcióképes származékát a megfelelő aminosavval vagy szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kondenzáljuk és az oldallánc funkciós csoportjainak védőcsoportját adott esetben lehasítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 07. 30.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése formilcsoport, acetilcsoport. pivaloilcsoport, izovalerilcsoport vagy izobutirilcsoport, valamint metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport,
R2, R3, R4, A és B jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 30.)
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében
R2 jelentése ciklohexil-metil-csoport,
R>, R3, R4, A és B jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 30.)
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben
R1, R2. R3. R4. A és B jelentése az 5. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3625687 | 1986-07-30 | ||
| DE19863627877 DE3627877A1 (de) | 1986-07-30 | 1986-08-16 | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44580A HUT44580A (en) | 1988-03-28 |
| HU200474B true HU200474B (en) | 1990-06-28 |
Family
ID=25846039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873504A HU200474B (en) | 1986-07-30 | 1987-07-29 | Process for producing renin-inhibiting di- and tripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855286A (hu) |
| EP (1) | EP0255082B1 (hu) |
| KR (1) | KR880001696A (hu) |
| AU (1) | AU607429B2 (hu) |
| CA (1) | CA1307622C (hu) |
| DE (2) | DE3627877A1 (hu) |
| DK (1) | DK396187A (hu) |
| FI (1) | FI89498C (hu) |
| HU (1) | HU200474B (hu) |
| IL (1) | IL83357A (hu) |
| NO (1) | NO176104C (hu) |
| NZ (1) | NZ221222A (hu) |
| PH (1) | PH27463A (hu) |
| PT (1) | PT85444B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003022A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Pfizer Inc. | Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors |
| IL87614A0 (en) * | 1987-09-16 | 1989-01-31 | Abbott Lab | Peptidylheterocycles |
| DE3732971A1 (de) * | 1987-09-30 | 1989-04-20 | Hoechst Ag | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3839126A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3839559A1 (de) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
| DE3841520A1 (de) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3841732A1 (de) * | 1988-12-10 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| DE3913290A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| US5126326A (en) * | 1989-06-06 | 1992-06-30 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibiting peptide derivatives |
| US5212157A (en) * | 1989-06-06 | 1993-05-18 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibitors |
| NZ235234A (en) * | 1989-09-12 | 1992-12-23 | Hoechst Ag | Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH06505474A (ja) * | 1991-01-31 | 1994-06-23 | アボツト・ラボラトリーズ | エンドセリン転換酵素阻害剤 |
| US5258362A (en) * | 1991-06-11 | 1993-11-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US5340828A (en) * | 1991-09-30 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター |
| US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4479941A (en) * | 1981-12-10 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having PHE13 delection |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4485099A (en) * | 1983-06-15 | 1984-11-27 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle |
| US4477440A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing an n-terminal disulfide cycle |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| US4636491A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having improved solubility |
| US4668663A (en) * | 1984-03-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing homophe8 |
| US4665052A (en) * | 1984-03-27 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing homophe8 and a C-terminal amide cycle |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| US4663310A (en) * | 1984-04-04 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing 2-substituted statine |
| EP0163237A3 (en) * | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
| US4652551A (en) * | 1984-06-22 | 1987-03-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| DK356085A (da) * | 1984-08-06 | 1986-02-07 | Upjohn Co | Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
| US4609641A (en) * | 1984-12-03 | 1986-09-02 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory peptide analogs |
| US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
| US4665193A (en) * | 1984-12-14 | 1987-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester renin inhibitors |
| DK34086A (da) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Abbott Lab | Peptidylaminodioler |
| US4657931A (en) * | 1985-05-15 | 1987-04-14 | G. D. Searle & Co. | N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols |
| US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
| US4743584A (en) * | 1986-10-07 | 1988-05-10 | Merck & Co., Inc. | C-terminal amide cyclic renin inhibitors containing peptide isosteres |
-
1986
- 1986-08-16 DE DE19863627877 patent/DE3627877A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-27 EP EP87110847A patent/EP0255082B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 DE DE87110847T patent/DE3788313D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-28 PH PH35594A patent/PH27463A/en unknown
- 1987-07-28 NZ NZ221222A patent/NZ221222A/xx unknown
- 1987-07-28 FI FI873295A patent/FI89498C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 IL IL83357A patent/IL83357A/xx unknown
- 1987-07-28 US US07/078,843 patent/US4855286A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 PT PT85444A patent/PT85444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 DK DK396187A patent/DK396187A/da unknown
- 1987-07-29 HU HU873504A patent/HU200474B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 NO NO873183A patent/NO176104C/no unknown
- 1987-07-29 AU AU76241/87A patent/AU607429B2/en not_active Ceased
- 1987-07-29 CA CA000543282A patent/CA1307622C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 KR KR1019870008328A patent/KR880001696A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK396187A (da) | 1988-01-31 |
| NO873183L (no) | 1988-02-01 |
| PT85444B (pt) | 1990-06-29 |
| NZ221222A (en) | 1989-12-21 |
| US4855286A (en) | 1989-08-08 |
| AU7624187A (en) | 1988-02-04 |
| DE3627877A1 (de) | 1988-02-04 |
| DK396187D0 (da) | 1987-07-29 |
| EP0255082A3 (en) | 1990-04-04 |
| PT85444A (de) | 1987-08-01 |
| FI89498C (fi) | 1993-10-11 |
| PH27463A (en) | 1993-07-09 |
| AU607429B2 (en) | 1991-03-07 |
| EP0255082A2 (de) | 1988-02-03 |
| EP0255082B1 (de) | 1993-12-01 |
| DE3788313D1 (de) | 1994-01-13 |
| FI873295A0 (fi) | 1987-07-28 |
| NO176104C (no) | 1995-02-01 |
| NO873183D0 (no) | 1987-07-29 |
| KR880001696A (ko) | 1988-04-26 |
| CA1307622C (en) | 1992-09-15 |
| IL83357A (en) | 1993-05-13 |
| NO176104B (no) | 1994-10-24 |
| IL83357A0 (en) | 1987-12-31 |
| HUT44580A (en) | 1988-03-28 |
| FI89498B (fi) | 1993-06-30 |
| FI873295A (fi) | 1988-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU200474B (en) | Process for producing renin-inhibiting di- and tripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5169841A (en) | Renin inhibitors | |
| US5032577A (en) | Peptidylaminodiols | |
| US5496927A (en) | Peptidase inhibitors | |
| US4652551A (en) | Renin inhibiting compounds | |
| EP0155809B1 (en) | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof | |
| EP0189203A2 (en) | Peptidylaminodiols | |
| KR910002694B1 (ko) | 작용화 펩티딜 아미노디올 및 트리올 | |
| HU203369B (en) | Process for producing enzyme inhibiting dipeptidecarbamoyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0051020B1 (fr) | Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4725583A (en) | Functionalized peptidylaminoalcohols | |
| HU205770B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH01113364A (ja) | 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤 | |
| US5140011A (en) | Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity | |
| HU203226B (en) | Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| Kempf et al. | Renin inhibitors based on novel dipeptide analogs. Incorporation of the dehydrohydroxyethylene isostere at the scissile bond | |
| US5238923A (en) | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors | |
| US4855303A (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| EP0230242A2 (de) | Substituierte 4-Amino-3-hydroxy-buttersäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| AU624579B2 (en) | Renin-inhibiting dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing them, and their use | |
| US5198426A (en) | Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides | |
| US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| EP0297815B1 (en) | Fluorine containing renin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |