PT92388B

PT92388B - Processo para a preparacao de derivados de aminodiol inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92388B
Application number: PT92388A
Authority: PT
Inventors: Dieter Ruppert; Bernward Scholkens; Rainer Henning; Hansjorg Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1989-11-23
Publication date: 1995-07-18
Also published as: PT92388A; NO894663D0; NO894663L; AU4547589A; FI93645B; KR900007867A; EP0370454A3; ZA898990B; EP0370454A2; DK589589D0; DK589589A; NZ231485A; HU896173D0; DE3839559A1; HUT52524A; FI93645C; NO177351B; PH27267A; HU204262B; ATE104678T1

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT; alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Rainer Henning, Dr. Hansjõrg Urbach, Dr. Dieter Ruppert e Dr. Bernward Schõlkens, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS DE AMINODIOL INIBIDORES DE RENINA E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM.

Descrição

São ja conhecidos derivados de aminodiol com acção inibidora de renina dos pedidos de patente europeia EP-A-189 855, 189 203, 202 571, 229 667, 230 266, bem como 237 202, e da International Patent Application WO 87/05302.

Também foram descritos derivados de aminodiol inibidores de renina em Biochem. Biophys. Res. Commun. 132, 155 - 161 (1985), em Biochem. Biophys. Res. Commun. 196, 959 - 963 (1987), em FEBS Lett. 230, 38 - 92 (1988) e em J. Med. Chem.

30, 976 - 982 (1987).

Surpreendentemente descobriu-se agora que os compostos que se distinguem dos compostos descritos nos documentos anteriores pelo facto de transportarem no terminus carbono um heterociclo, são inividores de renina altamente eficazes, tanto in vitro como in vivo, e possuem, relativamente aos compostos conhecidos, importantes propriedades.

I _ 1 _

A invenção refere-se pois aos compostos de fórmula I ,2

Λ (CH_O) OR | 2 m |

A-B-N-CH-CH-CH-(CH„) -D I I 2 n

I 1 I 3 R OR³ na qual A representa um radical de fórmula II

R -G-E-CH-CI 5 11 R 0

II em que

R representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituido em cada caso por 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo amino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, carboxamido , mono ou dialquilaminocarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou nitro, representa tienilo ou tienil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical tiofeno estar substituido em cada caso por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio, representa 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, podendo o radical piridino estar substituido por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio;

E representa um grupo CH₂ ou um radical NR^, em que R^ pode representar hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 á- 2 -

tomos de carbono;

G representa ura radical do grupo enxofre, SO, SC^ , oxigénio, CO, CS ou uma ligação directa;

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, cieloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono que pode estar substituido em cada caso por amino, hidroxi, mercapto, halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, carboxi alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por 7 8 ura radical CONR R , representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alqnilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, podendo o radical arilo estar substituido em 5 cada caso como foi definido para R , representa Het ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo em que Het representa um anel heterociclico de 5,6 ou 7 menbros que está condensado a um anel benzeno e, ou pode ser aromático, parcial ou totalmente hidrogenado e pode conter como heteroelementos um ou dois radicais do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, SO ou SO^ e pode estar substituido por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi, halogéneo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou re7 8 presenta um radical NR R , em que 7 8

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo cora 1 a 8 átomos de carbono que pode estar substituido por amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, representa cieloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, arilo com 6 a 14 átomos de carbono que pode estar substituido no radical arilo como foi descrito para R^ _; representa Het ou

- 3 Het- alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é definido como foi descrito para R^, ou em que

T δ

R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel de 5 a 12 menbros que pode ser monocíclico ou bicíclico e que contem ainda como outros menbros de anel 1 ou 2 átomos de azoto, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e pode estar substituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e em que

B representa um radical de um aminoácido, ligado na posição N-terminal com A e na posição C-terminal com

R

I ⁽™2>_m

-N-CHR¹ da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, ,Β-2-furilalanina , ^-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninassulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina , ciclohexilglicina, im-metilhistidina, 0-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina )B-2-benzo[b]tienilalanina , /3-3-benzo[b]tienilalanina , 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metilcisteina, ácido 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina , dioxolano-1,3-il-3-alanina, Npirrolilalanina, 1-, 3- ou

4-pirazolilalanina;

R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono que pode estar substituído por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, representa fenilo que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais do grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, halogénio, nitro, trifluormetilo, ou hidroxi;

4

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono; alcanoilo com 1 a.6 átomos de carbono; cicloalcanoilo com 6 a 9 átomos de carbono; fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, que estão eventualmente substituídos, cada um, na parte aromática por 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluor, bromo, nitro, trifluormetilo ou um grupo metilenodioxi; representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, ou

-ch₂ >=\ °Υ° ou em conjunto com os átomos de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona ou dioxolano, podendo este último estar monosubstituido ou disubstituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou estar substituído por cicloalquilideno com 4 a 8 átomos de carbono, ou por fenilo,

D representa um radical Het, sendo este radical definido como _n6 para R ,

m	é	0, 1	, 2	, 3,	4 ou
n	é	0, 1	, 2	, 3,	4 ou
assim	como	os	seus	sais

Os centros de quiralidade nos compostos de fórmula I podem possuir configurações R, S ou R-S.

Alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada. 0 mesmo é válido analogamente pana os radicais dele derivados, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino e alcanoilo .

Por cicloalquilo entende-se também radicais substituidos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohexilo ou 2,3dimetilciclopentilo.

Arilo com 6 a 14 átomos de carbono é por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; é preferido fenilo. 0 mesmo é válido analogamente para aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. Os radicais deste tipo preferidos são por exemplo benzilo, <x- e p-naf tilmetilo , halogenobenzilo e alcoxibenzilo.

Um radical Het no âmbito da definição anterior é por exemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo , J3-carbolinilo ou um derivado, condensado com um anel benzeno, com um anel ciclopentano, ciclohexano ou cicloheptano, deste radical.

Os radicais Het preferidos são 2- ou 3-pirrolilo, fenil-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazolilo, por exemplo 1-metil-2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-óxido-2-, 3- ou 4-piridino, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou

5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substituido, por exemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, 1-benzil-2- ou 3-indolilo, 4,5,

6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta[b]-5-pirrolilo, 2-, 3- ou

4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo,

1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, benzo[e]indol-2-ilo, ^-carbolino-3-ϋο, 2-oxazolinilo, 4-alquil-2-oxazolinilo ou 4,5-dialquiloxazolinilo.

Por sais dos compostos de fórmula I entendem-se especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os sais não tóxicos.

Estes sais são preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos , tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.

Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino, formam sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos tanto carboxílicos como sulfónicos, como por exemplo os ácidos acético, cítrico, benzoico, maleico, fumárico tartárico e p-toluenossulfónico.

São preferidos os compostos de fórmula I nos quais

A representa um radical de fórmula II, no qual 5

R representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, fenil-alquilo, 2-tienil-alquilo, 2-piridil-alquilo , 1-naftil-alquilo, possuindo cada um um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, estando os radicais eventualmente substituidos, cada um, por 1,2 ou 3 radicais do grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, fluor, cloro ou nitro;

E representa um grupo CH₂ , um grupo -NH ou um grupo -N-(CH^)

G representa um radical do grupo enxofre, SO, S0₂ , oxigénio,

CO, CS, ou uma ligação direeta;

R^ representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo , 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, canbamoilmetilo, 2-carbamolletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, aminoisobutilo, 2-piperidinoetilo , aminopropilo , dimetilaminopropilo, metilaminopropilo, piperidinopropilo , morfolinopropilo , metilaminoisobutilo, dimetilaminoisobutilo, piperidinoisobutilo morfolinoisobutilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ou ciclohexilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, 0-, m- ou p-metilfenilo, 0-, m- ou p-hidroxifenilo ou 0-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou <X- ou J3-naftilmetilo, heteroarilo insubstituido

ou substituído por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-imidazolilo, 1-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo, ,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-óxido-2-, 3- ou 4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, metoxi etóxi, ou n-butoxi ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio, por exemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo;

8

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, aminoetilo, aminopropilo metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metilaminopnopilo, dimetilaminopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclohexilmetilo, mercaptoetilo, metiltioetilo, benzilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 2-(3,4-dimetoxi)-fenetilo , 2-piridilmetilo , 3-pinidilmetilo ou em que

Y 8

R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, azepino, azocino, morfolino, piperazino, 4-metil-piperazino, 4-etil-piperazino, homopipenazino ou tiomorfolino;

e em que

B representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tienilalanina, ^-3-tienilalanina, ρ-2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridiiaianina, 3-pinidilaia nina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina , O-t-butiltinosina , fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, cisteina, S-metil-cisteina, N-metil-histidina , benzodioxil-5-il-alanina , ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina , ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico , (Z)-deshidrofenilalanina , (E)-deshidrofenilalanina, dioxolano-1,3-il-3-alanina;

R representa hidrogénio ou metilo;

R representa isopropilo, fenilo ou ciclohexilo;

4

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo , pivaloiloxietilo , 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo; ou em que

4 .

R e R conjuntamente com o atomo de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona, dimetildioxolano, fenildioxolano ou ciclohexilidenodioxolano ;

D representa um radical 2-, 3- ou 4-piridino, um radical 2-,

4- ou 5-imidazol ou um radical 2-oxazolino, nos quais os heterociclos mencionados podem estar substituídos, cada um, por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, cloro, fluor, bromo ou trifluormetilo;

é 0, 1 ou 2 e n e 0 , 1 , 2 ou 3 >

assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais A representa um radical de fórmula II em que

R representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo ou benzilo, 2-tienilmetilo, 2-piridilmetilo, 1-naftilmetilo, que estão eventualmente substituídos, cada um, por hidroxi, dihidroxi, metoxi, dimetoxi, fluor, ou cloro;

E

G

R^f representa um grupo CH₂, um grupo -NH ou um grupo N-(CH^);

representa um radical do grupo enxofre, SO, SO^, oxigénio, CO ou CS;

representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-ar.iinoetilo , 2-dimetilaminoetilo , 2-morfolinoetilo , aminopropilo, aminoisobutilo, metilaminoisobutilo, dimetilaminoi9

sobutilo, 2-piperidinoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, 0-, m- ou p-metilfenilo, 0-, m- ou p-hidroxifenilo ou 0-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou oe- ou ^3-naf tilmetilo, heteroarilo, insubstituido ou substituido, por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-imidazolilo, 1-metil-2-, -4ou -5-imidazolilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-oxido-2-, -3- ou 4-piridinio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, metoxi, etóxi ou n-butoxi ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio, por exemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo;

8

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, hidroxietilo, metoxietilo, aminoetilo, aminopropilo, benzilmetilo ou piridilmetilo, e em que

8

R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino, e em que

B representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, ,Β-2-tienilalanina, ^-3-tienilalanina, β-2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, 0-benziltirosina, O-t-butiltirosina fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, cisteina, S-metilcisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (Z )-deshidrofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina, dioxolano-1 ,3-il-3-alanina;

R representa hidrogénio;

R representa isopropilo ou ciclohexilo;

4

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo, ou em que · 4

R e R conjuntamente com o atomo de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona, dimetildioxolano , fenildioxolano ou ciclohexilidenodioxolano;

D representa um radical 2-, 3- ou 4-piridino, um radical 2-,

4- ou 5-imidazol ou um radical 2-oxazolino, em que os heterociclos mencionados podem estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais do grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, metoxi ou cloro;

m é 1 e n é 0, 1 , 2 ou 3 , assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, por eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para a protecçâo de outros grupos funcionais, e por se transformarem eventualmente os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal possuem as seguintes fórmulas Illa e Illb

A-OH (Illa)

A-B-OH (Illb)

Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas IVa e IVb:

H_N-CH-CH-CH-(CH_O) -D IVa

c. ι 2. n

OR³

R²

I 4

R (CH„) OR

I I I

H₂N-B-N--CH-CH-CH-(CH₂) -D IVb

OR³

Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação amido estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)· Salientam-se de preferência os seguintes métodos:

método do éster activo com N-hidroxi-succinimida como componente éster, acoplamento com uma carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida ou com anidrido do ácido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo.

A preparação dos aminodiois opticamente activos, utilisados como compostos de partida, de fórmula V

R²

I (CH„) OH

I I

H„N-CH-CH-CH-(CH„) -D V j 2 n

OH

Pode ser realisada por exemplo, no caso de n ser 2, por reacção de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula VII, depois de se reallsar a remoção do protão.

η*Μ

VI VII

Na fórmula VI P representa um grupo de bloqueio de uretano, de preferência N-t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo.

Como bases para a remoção do protão do componente heteroarilalquilo podem ser utilisados alcoolatos de metais alcalinos, como por exemplo O-t-butilato de potássio, metilato de sódio, hidretos de metais alcalinos como por exemplo hidretos de sódio ou de potássio, bases organometálicas como por exemplo n-butil-lítio, s-butil-lítio, metil-lítio ou fenil-lítio, amida de sódio, assim como sais de metais alcalinos derivados de bases azotadas orgânicas, como por exemplo lítio-diisopropilamida.

A adicção dos compostos de fórmula VII aos epóxidos bloqueados no azoto descritos acima é realisada num dissolvente inerte relativamente às bases, tais como éter, tetrahidrofurano tolueno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou dimetoxietano.

Os compostos de fórmula VI são conhecidos da especificação EP-A-189 203Além disso os diversos isómeros dos compostos de fórmula V são preparados de acordo com o seguinte esquema 1:

Esquema

No caso da via de síntese escolhida conduzir a diasterpómeros, no que se refere ao centro a que estão ligados os

4 grupos OR e OR , estes podem ser separados de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia .

A verificação da pureza dos diasterpómeros é realizada por meio de HPLC, e a pureza dos enantiómeros pode ser verificada por uma via conhecida, através da transformação em derivados de Mosher (H. S. Mosher et al., J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)).

Num composto de fórmula I já obtido pode-se oxidar um grupo tio a um grupo sulfinilo ou a um grupo sulfonilo, ou oxidar um grupo sulfinilo a um grupo sulfonilo.

A oxidação ao grupo sulfonilo pode ser realizada com a maioria dos oxidantes correntes. Utilizam-se preferivelmente os oxidantes que oxidam selectivamente o grupo tio ou o grupo sulfinilo na presença de outros grupos funcionais do composto de fórmula I, por exemplo da função amida e do grupo hidroxi, por exemplo ácidos peroxi-carboxílicos aromáticos ou alifáticos por exemplo ácido perbenzoico, ácido monoperftálico, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, ácido perfórmico ou ácido trifluorperacético.

As operações prévias e posteriores necessárias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidas da literatura e estão descritas por exemplo em T-W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. Os sais dos compostos I com grupos susceptíveis de formar sais, são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I possuindo um grupo básico com a quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. As misturas de estereoisómeros, especialmente as misturas de diasterpómeros, que ocorrem no caso da utilização de aminoácidos A ou B racémicos, podem ser separadas de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção

possuem propriedades de inibição enzimática; em particular inibem a acção do enzima natural renina. A renina é um enzima proteolítico da classe das aspartil-proteases, o qual, como consequência de diversos estímulos (depleção de volume, carência de sódio, estimulação de J3-receptores) é deslocado das células juxtaglomerulares dos rins para a circulação sanguínea. Ali remove o decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogénios separados do fígado. Este é transformado em angiotensina II pelo enzima angiotensin converting enzyme (ACE). A angiotensina II desempenha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea visto que aumenta diretamente a pressão sanguínea por contracção vascular. Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas suprarrenais e, deste modo, através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de líquido extracelular , o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea. Os inibidores da actividade enzimática da renina originam uma reduzida formação de angiotensina I, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina II. A redução da concentração desta hormona peptídica activa é a causa direta da acção hipotensora dos inibidores de renina.

A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. Neste caso mede-se a redução da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada). Para isso, por exemplo plasma humano o qual contém tanto a renina como também angiotensinogéneos, é o incubado a 37 C com o composto a ensaiar. Em seguida mede-se a concentração da angiotensina I formada durante a incubação, com um Radioimmunoassay. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção mostram no teste in vitro utilizado acções -5 - -10 de inibição para concentrações de cerca de 10 ate 10 mol/ /litro.

Os inibidores de renina causam nos animais carenciados de sal uma redução da pressão sanguínea. Como a renina humana se distingue da renina de outras espécies, para os ensaios in vivo de inibidores de renina recorre-se a primatas (Marmosets e macacos Rhesus). A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas na sua sequência. Por injecção intra16 venosa

de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infusão contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. Os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intraduodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser utilizados como agentes antihipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca.

A invenção refere-se, pois, também à utilização de compostos de fórmula I como medicamentos, e a composições farmacêuticas que contêm estes compostos assim como a um processo para a sua preparação- É preferida a utilização em primatas, especialmente no homem.

As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I em combinação com uma substância veicular inorgânica ou orgânica, farmaceuticamente aceitável.

A aplicação pode ser realizada por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância activa depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da via de aplicação.

As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.

Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilisadores ou diluentes inertes , e recorrendo-se a métodos correntes são formulados em formas apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ter aplicação, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amidos, espe17

cialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode realizar-se tanto como granulado seco como granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau.

Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, são postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente em combinação com outras substâncias correntes para o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo: água, soro fisiológico ou álcocis, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.

Descrição das abreviaturas utilizadas:

Boc	t.-Butoxicarbonilo
BuLi	n-butil-lítio
DC	cromatografia de camada delgada
DCC	Diciclohexilcarbodiimida
DCI	Desorption Chemical Ionisation
DIP	éter diisopropílico
DNP	2,4-Dinitrofenilo
DME	Dimetoxietano
DMF	Dimetilformamida
DOPA	3,4-Dihidroxifenilalanina
EE	acetato de etilo
EI	Electron Impact
EtOC	Etoxicarbonilo
FAB	Fast atom bombardment
H	n-Hexano
HOBt	1-Hidroxibenzotriazol
Iva	Isovaleroilo
M	pico molecular
MeOH	Metanol

MS

MTB

NEM

T.A.

THF

JB-Val especto de massa éter metil-t-butílico

N-Etilmorfolina temperatura ambiente

Tetrahidrofurano ácido 3-amino-3-nietil-butírico

As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras utilizado correntemente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Caso não seja expressamente indicado o contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração L.

sente

Os exemplos invenção.

servem para uma melhor elucidação da preExemplo 1

a) 2-[(3S,4R,5S)-5-t-butoxicarbonilamino-3,4-dihidroxi-6-ciclohexil-hexil]-piridina mg (1 mmol) de 2-picolina em 10 ml de tetrahidrofurano são misturados a -78°C com 1,4 ml (1 mmol) de n-butil-lítio. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente agita-se durante 30 minutos, seguidamente arrefece-se a -40°C. Adicionam-se então 1 mmol de (2RS , 3R , 4S)-3-t-butildimetilsililoxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-ciclohexil-1,2-oxopentano (conhecido da Especificação EP-A-189 203, exemplo 6) (dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano). Após 10 horas à temperatura ambiente dilui-se com água e extrai-se com MTB. 0 produto bruto (0,4 g) é dissolvido em tetrahidrofurano e é agitado com 5 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano, durante 1 hora a 0°C. Depois da diluição com água e extracção com acetato de etilo obtêm-se 0,15 g do isómero (3S,4R,5S) [MS (FAB): 391 (M+1)] e 0,12 g do isómero (3S,4S,5S) [MS (FAB): 391 (M + 1)].

b) (3S,4R,5S)-2-[N-[Iva-Phe-His(DNP)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexilj-piridina

0,5 mmol do isómero (3S,4R,5S) do exemplo 1a são agitados duas

horas com 5 ml de ácido clorídrico em dimetilformamida (saturada). Depois da concentração em vácuo o resíduo é dissolvido em 3 ml de dimetilformamida absoluta. Adicionam-se, 0,5 mmol de cada, Iva-Phe-His(DNP)-OH, diciclohexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol. A solução é ajustada a pH 9 com N-etilmorfolina e agita-se durante 24 horas. Depois da filtração dilui-se com acetato de etilo e lava-se, uma vez com cada um, com solução a 3% de bicarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se.

A cromatografia através de sílica-gel (metanol/diclorometano = =1 : 30) produz o composto de título na forma de uma resina amarela:

R_f (SiO₂; CH₂Cl₂/MeOH (10 : 1) = 0,6)

MS (FAB): 827 (M + 1)

c) (3S ,4R ,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

0,1 g do composto do exemplo 1b são agitados com 30 mg de tiofenol em 2 ml de acetonitrilo durante 2 horas. Depois da concentração cromatografa-se através de sílica-gel com diclorometano/metanol/amonia concentrada (10 : 1 : 0,1). Obtêm-se 60 mg do composto de título na forma de resina.

R_f (CH₂C1 : MeOH (10 : 1); SiO₂) : 0,05

MS (FAB): 661 (M + 1)

Utilizando-se produtos de partida apropriados foram ainda preparados analogamente os compostos descritos nos exemplos seguintes:

Exemplo 2 (3S , 4R , 5S)-2-[N-(Boc-Phe-His)-5-amino-6-ciciohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

MS (FAB): 677 (M + 1)

Exemplo 3 (3S,4R,5S)-2-[N-(EtOC-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidro-hexil]-piridina

MS (FAB): 649 (M + 1 )

Exemplo 4 (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nva)-5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina MS (FAB): 623 (M + 1)

Exemplo 5 (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nle)-5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina MS (FAB): 637 (M + 1 )

Exemplo 6 (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-NMe)-His)-5-amino-6-ciclohexi1-3, 4-dihidroxi-hexil]-piridina MS (FAB): 675 (M + 1)

Exemplo 7

a) 4(S)-ciclohexilmetil-5(R)-[3-(2-piridil)-1-(R ,S)-hidroxi-propil]-2-oxazolidinona mmole de 2-picolina são levados a reagir com 1 mmole de 4(S)-ciclohexilmetil-5(R)-[1(R,S)-2-oxoetil]-2-oxazolidinona (conhecida da especificação EP-A-189 203, exemplo 2) de acordo com o processo descrito no exemplo 1. A cromatografia através de sílica-gel com acetato de etilo/ciclohexano (2:1) produz os 2 diastereómeros (0,15 e 0,13 g)

b) (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidr oxi-hexil]-piridi na

0,2 mmole de 4(S)-ciclohexilmetil-5-(R)-[3-(2-piridil-1-(S)-hidroxi-propil]-2-oxazolidinona (exemplo 7a) são fervidos ao refluxo durante 9 horas com 0,4 mmole de hidróxido de bário octahidrato em 4 ml de dioxano e 4 ml de água. Depois da diluição com dioxano filtra-se e concentra-se. 0 produto bruto é subme. tido à reacção seguinte, como é descrito nos exemplos 1b e 1c.

Exemplo 8

a) 1,1-dibromo-3-ciclohexil-1-propeno

Numa solução de 0,2 moles de ciclohexil-acetaldeído e 104,8 g de trifenilfosfina em 150 ml de diclorometano adiciona-se gota a gota, a -10°C, uma solução de 76,36 g de tetrabromometano em 100 ml de diclorometano. Depois de 30 min. de agitação à temperatura ambiente filtra-se, concentra-se e purifica-se através de sílica-gel com éter de petróleo como eluente. Obtêm-se 48 g do composto de título na forma de óleo.

MS (EI): 292 (M⁺)

b) 2-(6-ciclohexil-3-hidroxi-4-hexinil)-piridina

Uma solução de 0,1 mol de 1 ,1-dibromo-3-ciclohexil-1-propeno em tetrahidrofurano é misturada a -78°C com 2 equivalentes de uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,4 molar). Depois do aquecimento até à temperatura ambiente agita-se ainda por 1 hora, seguidamente arrefece-se a -78°C e adiciona-se uma solução de 0,1 mol de 2-(2-piridil)-propionaldeido (preparada de acordo com J. Pract. Chem. 1 9, 226 ( 1963))· Depois de novo aquecimento até à temperatura ambiente verte-se sobre gelo e extrai-se com MTB. Depois da secagem, concentração e cromatografia através de sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano (1 : 1)) obtêm-se 20,4 g do composto de título na forma de óleo.

MS (EI): 257 (M⁺)

c) E-2(6-ciclohexil-3-hidroxi-4-hexenil)-piridina

136 ml (0,5 mol) de uma solução a 70% de bis-metoxietoxi-aluminohidreto de sódio em tolueno são diluídos com 250 ml de éter.

A 0°C adicionam-se gota a gota 0,312 mol do composto do exemplo 8b. Depois de 1 hora à temperatura ambiente adicionam-se, mediante arrefecimento, 400 ml de ácido sulfúrico 2N. Depois do tratamento com éter seca-se com sulfato de sódio e concentra-se.

MS (EI): 259 (M⁺)

d) 2-(6-ciclohexil-3-(S)-hidroxi-(4R,5S)-oxo-hexil)-piridina

(A) e

Ε-2-(6-ciclohexil-3(R)-hidroxi-U-hexenil)-piridina (B)

A uma solução de 0,1 mol do composto do exemplo 13 θ 15 mmol de L-(+)-tartarato de diisopropilo em 480 ml de diclorometano absoluto adicionam-se 10 g de crivo molecular (3$) em pó. Adicionam-se gota a gota a -10°C 10 mmol de isopropilato de titânio (IV) e agita-se 30 minutos. Adicionam-se depois gota a gota 23 ml (0,07 mol) de hidroperóxido de t-butilo (3 M em isooctano).

A solução é adicionada a uma solução, arrefecida a 0°C, de 73 g de sulfato de ferro heptahidrato e 11 g de ácido cítrico em 100 ml de água. A fase aquosa é extraída com éter. As fases orgânicas depois de reunidas são agitadas vigorosamente com 10 ml de uma solução de 5 g de cloreto de sódio e 30 g de hidróxido de sódio em 90 ml de água durante 1 hora. Depois da diluição com água extrai-se com MTB, seca-se e concentra-se. 0 produto bruto é cromatografado através de sílica-gel, separando-se entre si os compostos A e B.

e) 2-[(3S,MR,5R)-5-amino-3,4-dihidroxi-6-ciclohexil)-hexil]-piridina mmol do composto do exemplo 8d A são dissolvidos em 5 ml de tolueno e adicionados a 70°C a uma solução de 1,2 mmol de diisopropilato de diazidotitânio(IV) em 10 ml de tolueno. Passados 10 minutos arrefe-se e o dissolvente é eliminado. 0 resíduo é tomado em Et£O θ θ agitado com 8 ml de ácido sulfúrico a 8% durante 1 hora. Depois da extracção com diclorometano seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. 0 produto bruto é hidrogenado durante 2 horas em 20ml de metanol com paládio/carvão como catalisador, a 1,1 bar e à temperatura ambiente. Obtêm-se o composto de título na forma de óleo.

MS (FAB): 299 (M + 1 )

f) (3S,4R,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidr oxi-hexil ] -piridina

Este composto é preparado a partir do composto do exemplo 8e analogamente ao processo indicado nos exemplos 1b e 1c, por reacção com Iva-Phe-His(DNP)-OH e tiofenol. Obtém-se o composto

de título na forma de uma resina amarelada.

MS (FAB): 661 (M + 1)

Exemplo 9

a) cloridrato de (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

12,9 mmol do composto do exemplo 8d são agitados em 50 ml de diclorometano com 4,6 ml de isopropilato de titânio(IV) à temperatura ambiente durante 5 minutos. Uma solução de 3,79 g de tosilato de lutidínio em 50 ml de diclorometano é adicionada à primeira solução e agita-se por 15 minutos. Depois da diluição com éter agita-se ainda com 80 ml de ácido sulfúrico a 5% durante 1 hora, extrai-se com diclorometano, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. 0 produto bruto é fervido num separador de água com 5 ml de dimetoxipropano e 40 mg de ácido p-toluenossulfónico em 100 ml de tolueno, durante 3 horas. Depois do arrefecimento lava-se com solução 1N de bicarbonato de sódio e concentra-se. 0 resíduo é agitado em 30 ml de dimetilformamida com 5 equivalentes de NaN^ durante 3 horas a 40°C. Depois da diluição com água extrai-se com MTB. 0 extracto é lavado 3 vezes com água, é seco com sulfato de magnésio e concentrado. 0 produto bruto é hidrogenado em 30 ml de metanol com paládio/carvão (a 10%) como catalisador, à temperatura ambiente e a 1,1 bar de pressão de hidrogénio. Depois da filtração e concentração o resíduo é agitado em solução saturada de HCI/DMF durante 30 minutos a 20°C e a solução é depois concentrada até à secura.

MS (FAB): 292 (M + 1)

b) Boc-His(DNP)-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

Este composto é preparado de acordo com o processo indicado no exemplo 1b por reacção de (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina (exemplo 9a) com Boc-His(DNP) -0H.

MS (FAB): 696 (M + 1)

c) cloridrato de H-His-(DNP)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

400 mg do composto do exemplo 9b são agitados durante 2 horas em 10 ml de DME/HCI (saturada). Depois da concentração toma-se 2 vezes em tolueno e concentra-se de novo de cada vez. Obtém-se o composto de título na forma de uma espuma amarela.

MS (FAB): 596 (M + 1)

d) N-(2(S )-benzil-t-butilsulf onil-propionil)-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-didhidroxi-hexil]-piridina

0,8 mmole de cada um dos compostos, composto do exemplo 9c, ácido 2(S)-benzil-3-t-butilsulfonil-propiónico (conhecido da especificação EP-A-236 734, 1-hidroxibenzotriazol e diciclohexilcarbodiimida, são dissolvidos em 3 ml de dimetilformamida, 0 pH é ajustado ao valor 9 com n-etilmorfolina e agita-se 24 horas.

A diciclohexilureia precipitada é removida por filtração, o filtrado é diluido com acetato de etilo e é lavado, uma vez com cada um dos seguintes meios, solução normal de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. 0 produto é dissolvido em 3 ml de acetonitrilo e é agitada com 45 mg de tiofenol durante 3 horas. Depois da concentração cromatografa-se através de sílica-gel com diclorometano/metanol/amónia concentrada (10 : 1 : 0,1). Obtém-se o composto de título na forma de uma resina amarelada.

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 10

a) 2-(6-ciclohexil-3-(R)-hidroxi-(4S,5R)-oxo-hexil)-piridina

Este composto é obtido a partir de E-2-(6-ciclohexil-3-(R)-hidroxi-4-hexenil)-piridina (exemplo 8d B) de acordo com o processo descrito no exemplo 8d, utilizando-se D-(-)-tartarato de diisopropilo e 1,2 equivalentes de hidroperóxido de t-butilo.

MS (EI): 275 (M⁺)

b) 2-[(3R,4S,5S)-5-amino-3,4-dihidroxi-6-ciclohexil-hexil]-piridina

Este composto é preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 8e a partir do composto do exemplo 10a.

c) (3R,4S,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-pir idi na

Este composto é preparado de acordo com o processo descrito nos exemplos 1b e 1c, a partir do composto do exemplo 10b; resina incolor.

MS (FAB): 661 (M + 1)

Exemplo 11

a) (3R , 4S ,5R)-2-[5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

Este composto é preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9a a partir do composto do exemplo 10a.

b) (3R, 4S,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil ] -piridina

Este composto é preparado de acordo com o processo descrito nos exemplos 1a e 1b a partir do composto do exemplo 11a.

MS (FAB): 661 (M + 1 )

Analogamente ao processo indicado no exemplo 9b são preparados, utilizando-se compostos de partida apropriados, os seguintes compostos:

Exemplo 12

N-[2-(S)-(2-tienil-metil)-3-t-butilsulfonil-propionil)-His-(3S ,4R ,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

MS (FAB): 670 (M + 1)

Exemplo 13

N-[2-(S)-(1-naftil-metil)-3-t-butilsulfonil-propionil)-His-(3S ,4R , 5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

MS (FAB): 714 (M + 1 )

Exemplo 14

Ν-[2-(S)-(2-fenil-metil-3-isobutilsulfonil-propionil)-His- (3S,4R,5S) - 2-(5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil]-piridina

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 15

N-[(2-(S)-fenil-metil-3-t-butilsulfonil-propionil)-Nva-(3S,4R, 5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil)]-piridina

MS (FAB): 626 (M + 1)

Exemplo 16

N-[(2-(S)-fenil-metil-3-t-butilsulfonil-propionil)-3-pir^,azolil-alanil-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil)]-piridina

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 17

N-[bis-(1-naftil-metil)-acetil]-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado analogamente ao exemplo 9d a partir do composto do exemplo 9c e de ácido bis-(1-naftil-metil)-acético (conhecido da especificação EP-A-228 182).

MS (FAB): 766 (M + 1)

Exemplo 18

N-[bis-(2-fluorbenzil)-acetil]-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cίο lohexi1-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado analogamente ao exemplo 9d a partir do composto do exemplo 9c e de ácido bis-(2-fluorbenzil)-acético (conhecido da especificação EP-A 252 727).

MS (FAB): 702 (M + 1)

Exemplo 19

Ν-[3-morfolinocarbonil-2 - (1-naftil)-propionil]-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado analogamente ao xemplo 9d a partir do composto do exemplo 9c e de ácido 3-morfolinocarbonil-2-(1-naftil)-propiónico (conhecido da especificação EP -A 200 406).

MS (FAB): 739 (M + 1 )

Exemplo 20

N-(2-benzil-5,5-dimetil-4-oxo-hexanoil)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado analogamente ao exemplo 9d a partir do composto do exemplo 9c e de ácido 2-benzil-5,5-dimetil-4-oxo-hexanoico (conhecido da especificação EP-A 184 550).

MS (FAB): 660 (M + 1 )

Exemplo 21

N-[3-(piperazino-1-il)-carbonil-2-(1-naftil)-metil-propionil]-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi1-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado analogamente ao exemplo 9d a partir do composto do exemplo 9c e de ácido 3-(4-Boc-piperazino-1-il)-carbonil-2-(1 -naftil)-metil-propiónico (conhecido da especificação EP-A 278 158) seguido por dissociação do grupo Boc com ácido trifluoracético.

MS (FAB): 715 (M + 1)

Exemplo 22

a) trifluoracético de H-Phe-His(DNP)-(3S,4R , 5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina mmole do composto do exemplo 9c é dissolvido em 4 ml de dimetilformamida, conjuntamente com 1 mmol de Boc-Phe-OH, 1 mmole de 1-hidroxibenzotriazol e 1 mmol de diciclohexilcarbodiimida;

a solução é ajustada a pH 9 com N-etilmorfolina e agita-se depois durante 24 horas. Depois da remoção da diciclohexilureia precipitada, por filtração, dilui-se com acetato de etilo e lava-se , uma vez em cada caso, com solução 1N de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se. 0 produto bruto é dissolvido em 2 ml de ácido trifluoracético e agita-se 30 min. Depois da concentração obtém-se o composto de título na forma de uma espuma amarela.

MS (FAB): 577 (M + 1)

b) N-[3-(3-pinidil-propionil]-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-( 5-amino-6-ciclohexil-3, 4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado a partir do composto do exemplo 22a de acordo com o processo descrito no exemplo 9d por reacção com ácido 3-(3-piridil)-propiónico.

MS (FAB): 720 (M + 1)

Exemplo 23 j3-Val-Phe-His-(3S, 4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado a partir do composto do exemplo 22a por reacção com ácido N-benziloxicarbonil-3-amino-3-nietilbutírico (conhecido da especificação EP-A-25Ô289) de acordo com o processo indicado no exemplo 9d, e em seguida dissociação hidrogenolítica do grupo de bloqueio benziloxicarbonilo com hidrogénio; paládio/carvão (a 10%) em ácido acético

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 24

N-morfolinocarbonil-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

Preparado a partir do composto do exemplo 9c e de N-morfolinocarbonil-Phe-OH (conhecido da especificação EP-A 258 289) de acordo com o processo descrito no exemplo 9d.

MS (FAB): 678 (M + 1)

Exemplo 25

a) 2-[(3S ,4R ,5S)-5-t-butiloxicarbonilamino-3, 4-dihidroxi-7-metil-octil]-piridina

Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir de (2RS,3R,4S)-3-t-butildimetilsilil-4-t-butoxicarbonilamino-6-metil-1,2-oxoheptano, o qual se obtém a partir de Boc-leucinal analogamente à substância de partida utilizada no exemplo 1 .

MS (FAB): 353 (M + 1 )

b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-3,4-dihidroxi-7-metil-octil)-piridina

Preparado de acordo com o processo descrito nos exemplos 1b e 1c, utilizando-se o composto do exemplo 25a como produto de partida.

MS (FAB): 601 (M + 1)

Exemplo 26

N-(2-(S)-benzi1-3-t-butilsulfoni1-propionil)-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-3,4-dihidroxi-7-meti1-octil)-piridina

Preparado de acordo com o processo descrito nos exemplos 9b-9d a partir do composto do exemplo 25a.

MS (FAB): 576 (M + 1)

Exemplo 27

a) 2-[(3S , 4R,5S)-5-t-butoxicarbonilamino-6-ciclohexil-3,4-dihi droxi-hexil]-1-metil-imidazol

Preparado analogamente ao processo indicado no exemplo 1 mediante a utilização de 1,2-dimetilimidazol como composto nucleóf ilo.

MS (FAB): 382 (M + 1 )

b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-1-metil-imidazol

Preparado a partir do composto do exemplo 27a analogamente ao processo indicado nos exemplos 1b e 1c.

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 28

a) 2-[(3S ,4R,5S)-5-t-butoxicarbonilamino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-4-(S)-1(S)-metilpropil-1,3-oxazolina

Preparado analogamente ao processo indicado no exemplo 1 mediante a utilização de 2-lítio-metil-4-(S)-1(S)-metil-propil-oxazolina como composto nucleófilo.

MS (FAB) : 441 (M + 1)

b) N-[Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)]-4-(S)-1(S)-metil-propil-1,3-oxazolina

Preparado analogamente ao processo descrito nos exemplos 1b e 1c a partir do composto do exemplo 28.

MS (FAB): 708 (M + 1)

Exemplo 29

N-[3-morfolinocarbonil)-2-fenil-propionil]-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi)-piridina MS (FAB): 689 (M + 1)

Exemplo 30

N-[3-morfolinotiocarbonil-2-fenil-propionil)-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 705 (M + 1)

Exemplo 31

N-[3-morfolinocarbonil_2-(4-metoxi-fenil)-propionil]-His-(3S ,4R ,5S)-5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 719 (M + 1)

Exemplo 32

JB-Val-O-metil-tirosil-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3, 4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 694 (M + 1)

Exemplo 33

N-morfolinocarbonil-O-metil-tirosil-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

MS (FAB): 708 (M + 1)

Exemplo 34

N-morf olinotiocarbonil-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi 1-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 694 (M + 1)

Exemplo 35

4- aminobutiril-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

MS (FAB): 650 (M + 1)

Exemplo 36

5- amino-valeroil-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina

MS (FAB): 664 (M + 1)

Exemplo 37

4- aminobutiril-O-metil-tirosil-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-2,4-dihidroxi-hexil)-piridina

MS (FAB): 680 (M + 1)

Exemplo 38

5- aminovaleroil-O-metil-tirosil-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amiηο-6-ciclohexil-3,4-dihidroxil)-piridina

- 32 MS (FAB): 694 (M + 1)

Exemplo 39 p-Val-Phe-(NMe)-His-(3S , 4R ,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi1-3, 4-dihidroxi-hexil)-piridina

MS (FAB): 678 (M + 1)

Exemplo 40

N-morf olinocarbonil-Phe-(NMe)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 692 (M + 1)

Exemplo 41

5-amino-valeroil-Phe-(NMe)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciclohexi 1-3,4-dihidroxi-hexil)-piridina MS (FAB): 678 (M + 1)

Claims

MS (FAB): 678 (M + 1) REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um composto de fórmula I A-B-N-CH-CH-CH-(CH„) -D ii

1-naftilo ou 1-naftilmetilo , por hidroxi , direpresenta representa CO ou CS;

um grupo CH^ , um radical do um grupo -NH ou um grupo enxofre, SO, grupo N-(CHg) ; SO^, oxigénio,

R representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo , 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo , aminopropilo, aminoisobutilo, metilaminoisobutilo , dimetilaminoisobutilo, 2-piperidinoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou cx- ou J3-naftilmetilo , heteroari- 40 - lo, insubstituido ou substituido, por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-imidazolilo, 1-metil-2-, -4ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-oxido-2-, -3- ou 4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, metoxi, etóxi ou n-butoxi ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio, por exemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo;

Y 8

R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino , e em que

B representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, β-2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina , metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina , 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, cisteina, S-metilcisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico , homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina, dioxolano-1,3-il-3-alanina;

R representa hidrogénio;

R representa isopropilo ou ciclohexilo;

o3 4 π e R são iguais ou diferentes e independentemente um do ou41 tro representam hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo, ou em que 3 4

R e R conjuntamente com o átomo de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona, dimetildioxolano, fenildioxolano ou ciclohexilidenodioxolano;

D representa um radical 2-, 3- ou 4-piridino

1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-óxido-2-, 3- ou 4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, metoxi etoxi ou n-butoxi ou amino como parte de um anel de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto e eventualmente um átomo de oxigénio, por exemplo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morf olinilo;

Τ 8

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, aminoetilo, aminopropilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclohexilmetilo, mercaptoetilo, metiltioetilo, benzilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 2-(3,4-dimetoxi)-fenetilo, 2-piridilmetilo, 3-pinidilmetilo ou em que

Y θ

R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, azepino, azocino, morfolino, piperazino, 4-metil-piperazino, 4-etil-piperazino, homopiperazino ou tiomorfolino; e em que

B representa um radical bivalente do grupo fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina, β-2-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina , ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina , 4-nitrofenilalanina, norleucina,valina, alanina, cisteina, S-metil-cisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanina, ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina, dioxolano-1, 3-il-3-alanina;

r1 representa hidrogénio ou metilo;

R representa isopropilo, fenilo ou ciclohexilo;

2 n (I) ¹ 1 ^{1 *} 3

R OR³ na qual A representa um radical de fórmula II (II) em que 5

R representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituido em cada caso por 1,2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo amino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, carboxamido, mono ou dialquilaminocarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou nitro, representa tienilo ou tienil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical tiofeno estar substituído em cada caso por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio, representa 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, podendo o radical piridino estar substituido por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogénio;

9 9

E representa um grupo CH^ ou um radical NR , em que R pode representar hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

G representa um radical do grupo enxofre, SO, S0₂, oxigénio, CO, CS ou uma ligação directa;

g

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono que pode estar substituido em cada caso por amino, hidroxi, mercapto, halogénio, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, carboxi alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por *7 8 um radical CONR'R , representa alcoxi com 1 a 4 átomos de car- 34 *7 fi cal NR R bono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alcoxi com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, podendo o radical arilo estar substituido em cada caso como foi definido para R^, representa Het ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo em que Het representa um anel heterocíclico de 5,6 ou 7 membros que está condensado a um anel benzeno e, ou pode ser aromático, parcial ou totalmente hidrogenado e pode conter como heteroelementos um ou dois radicais do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NC>2, SO ou SO^ e pode estar substituído por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi, halogénio, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou representa um radiem que

T 8

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono que pode estar substituido por amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, representa cicloalquilo com 3 a 7 átomos de car bono, mercapto,alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, arilo com

6 a 14 átomos de carbono que pode estar substituido no radical 5 arilo como foi descrito para R , representa Het ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é definido como foi descrito para R^, ou em que

V 8

R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel dc 5 a 12 membros que pode ser monocíclico ou bicíclico e que contém ainda como outros membros de anel 1 ou 2 átomos de azoto, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e pode estar substituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e em que representa um radical de um aminoácido, ligado na posição

N-terminal com A e na posição C-terminal com

R²

-N-CHR¹ da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, β-2-tienilalanina , J3-3-tienilalanina, ^-2-furilalanina , β-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninassulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina , ciclohexilglicina, im-metihistidina , O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina β-2-benzoAb/tienilalanina , p-3-benzo/_b/tienilalanina, 2-fluorfenilalanina , 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina , ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico , 3—(2— -tienil)-serina , (Z)-deshidrofenilalanina , (E)-deshidrofenilalanina, dioxolano-1,3-il-3-alanina, N-pirrolilalanina, 1-, 3ou 4-pirazolilalanina;

R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ;

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono que pode estar substituido por alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, representa fenilo que pode estar substituido por 1 ou 2 radicais do grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, halogênio, nitro, trifluormetilo, ou hidroxi;

3 4 -R e R conjuntamente com o atomo de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona, dimetilfioxolano, fenildioxolano ou ciclohexilidenodioxolano;

D representa ^um radical 2-, 3- ou 4-piridino, um radical 2-,

4- ou 5-imidazol ou um radical 2-oxazolilo, nos quais os hetenociclos mencionados podem estar substituídos, cada um, por um ou dois radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, cloro, fluor, bromo ou trifluormetilo;

m e 0, 1 ou 2 e n é 0, 1, 2 ou 3.

Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais

A representa um radical de fórmula II na qual 5

R representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, benzilo, 2-tienilmetilo, 2-piridilmetilo , que estão eventualmente substituidos, cada um, hidroxi, metoxi, dimetoxi, fluor, ou cloro;

3 4

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, acetoximetilo, acetoxietilo, pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, 2,2-dimetilbutiriloximetilo, etoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo ou t-butoxicarboniloxietilo;

ou em que

3 4

R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio; alquilo com 1 a 10 átomos de carbono;

36 i alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalcanoilo com 6 a 9 átomos de carbono; fenilo, fenil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, que estão eventualmente substituídos, cada um, na parte aromática por 1, 2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, cloro, fluor, bromo, nitro, trifluormetilo ou um grupo metilenodioxi; representa alcanoiloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcanoilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, alcoxicarboniloxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, ou

-CH„

K v

ou em conjunto com os átomos de oxigénio a que estão ligados formam um anel dioxolanona, dioxanodiona ou dioxolano, podendo este último estar mono ou disubstituido por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou estar substituido por cicloalquilideno com 4 a 8 átomos de carbono ou por fenilo,

D representa um radical Het, sendo este radical definido co_6 mo para R ;

m e 0,1,2 , 3, 4 ou n é 0, 1, 2 , 3, 4 ou assim como dos seus sais rizado pelo facto de se

boxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um fragmento correspondente com grupos amino livres, por se dissociarem grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para protecção de outros grupos funcionais, e de eventualmente se transformar num seu sal flsiologicamente aceitável o composto assim obtido.

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais

A representa um radical de fórmula II, na qual

R representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, fenil-alquilo, 2-tienil-alquilo, 2-piridil-alquilo, 1-naftil-alquilo, possuindo cada um um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, estando os radicais eventualmente substituidos, cada um, por 1, 2 ou 3 radicais do grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo,metoxi , hidroxi, fluor, cloro ou nitro;

E representa um grupo CH^, um grupo -NH ou um grupo -N-(CH^);

G representa um radical do grupo enxofre, SO, SO^, oxigénio,

CO, CS, ou uma ligação directa;

R representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo , 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, aminoisobutilo, 2-piperidinoetilo , aminopropilo , dimetilaminopropilo, metilaminopropilo, piperidinopropilo, morfolinopropilo, metilaminoisobutilo, dimetilaminoisobutilo, piperidinoisobutilo morfolinoisobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1- ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou ofc- ou J3-naf tilmetilo , heteroarilo insubstituido ou substituido, por exemplo 2- ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- ou 4-imidazolilo, 1-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo,

4- ou 5-imidazol ou um radical 2-oxazolino terociclos mencionados podem estar substituidos ou 2 radicais do grupo metilo, etilo, propilo, lo, s-butilo, metoxi ou cloro;

, um radical 2-, , em que os he, cada um, por 1 butilo, isobutim e 1 e n é 0 , 1 , 2 ou 3·

- 4i Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, em combinação com uma substância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente em combinação com outras substâncias auxiliares e aditivos, e de se conferir à mistura uma forma apropriada para administração farmacêutica.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 24 de Novembro de 1988, sob o NR.

P 38 39 559.2.

Lisboa, 23 de Novembro de 1989

O AGENTE OEICIAL DA FEOPEIEDADE 1XDUSTE1AE

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINODIOL INIBIDORES DE RENINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I

R² (CH ) OR^HI 2 m |

A-B-N-CH-CH-CH-(CH_O) -D

Ι, I 3 ²

R 0R^J (I) assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que comprende acoplar-se fragmento com um grupo carboxilo terminal, ou um seu derivado reactivo, com um fragmento correspondente com grupos amino livres, dissociarem-se grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente transformar-se num seu sal fisiologicamente aceitável o composto assim obtido.