HU204262B - Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204262B
HU204262B HU896173A HU617389A HU204262B HU 204262 B HU204262 B HU 204262B HU 896173 A HU896173 A HU 896173A HU 617389 A HU617389 A HU 617389A HU 204262 B HU204262 B HU 204262B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
cyclohexyl
pyridine
fab
Prior art date
Application number
HU896173A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT52524A (en
HU896173D0 (hu
Inventor
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Dieter Ruppert
Bernward Schoelkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU896173D0 publication Critical patent/HU896173D0/hu
Publication of HUT52524A publication Critical patent/HUT52524A/hu
Publication of HU204262B publication Critical patent/HU204262B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

R5 jelentése adott esetben a benzolgyűrűben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-metil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, naftil(1-4 szénatomos)alkil- vagy tienil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,
E jelentése -CH2- vagy -NH-csoport,
G jelentése -CO vagy közvetlen kötés, -CS vagy ha R6 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor -SO2-csoport is lehet,
R6 jelentése halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, naftil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, piridil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, morfolino- vagy piperazinocsoport,
B jelentése hisztidin-, norvalin-, norleucin-, N-metilhisztidin- vagy pirazolil-alanil-csoport,
D jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy piridilcsoport,
R2 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, n értéke 2valamint fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyűleteket gyógyszerként alkalmazhatják.
R2 A-B-N-Cld-CH-Cy-(CH2)n-D I I *
H OH (I) r6-G-E-CH-CR5 0 (II)
CQ
HU 204 262
A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 204262 Β
A találmány tárgya eljárás reningátló, új amino-diolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 184 855, 189 203, 202 571, 229 667,230 266 és
237 202 számú európai szabadalmi bejelentésekből, és 5 a WO 87/04302 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismeretesek reningátló hatású amino-diolszármazékok.
Leírtak továbbá reningátlő amíno-diol-szánnazékokat az alábbi irodalmi helyeken is: Biochem. Biophys. Rés. 10 Commun. 132,155-161 (1985), Biochem. Biophys. Rés. Commun. 146, 959-963 (1987), EEBS Lett. 230,38-42 (1988) és J. Med. Chem. 30,9Ί6-982 (1987).
Meglepő módon azt találtuk, hogy az olyan vegyültek, amelyek a fenti dokumentumokban leírtaktól any- 1 5 nyiban különböznek, hogy a C-terminuson heterocikIust hordoznak, nagy hatású reningátló anyagok in vitro és in vivő, és az ismert vegyületekhez képest előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerint tehát új (I) általános képletű 20 vegyületeket állítunk elő, ahol A jelentése egy (Π) általános képletű csoport ahol
R5 jelentése adott esetben a benzolgyűrűben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicso- 25 porttal szubsztituált fenil-metil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, naftil-(l-4 szén; atomos)alkil- vagy tienil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, 30
E jelentése =CHí- vagy -NH-csoport,
G jelentése -CO vagy közvetlen kötés, -CS vagy haR61-7 szénatomos alkilcsoport, akkor-SO2csoport is lehet,
R6 jelentése halogénatommal szubsztituált fenilcso- 35 port, naftil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, piridil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, morfolino- vagy piperazinocsoport, 40
B jelentése hisztidin-, norvalin-, norleucin-, N-metilhisztidin- vagy pirazolil-alanil-csoport,
D jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy piridilcsoport, 45 R2 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, n értéke 2 valamint előállítjuk az (I) általános képletű vegyüle- 50 tek fiziológiailag elfogadható sóit.
Az (I) általános képletű vegyűletek *-gaI jelölt szénatomjai L-, illetve S-konfigurációjúak, a *3, *4 és a *5 jelű szénatomok S- vagy R-konfigurációjúak.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazóláncú, 55 ugyanez vonatkozik a levezetett csoportokra, mint például alkoxicsoportra.
Az (I) általános képletű vegyűletek sóin különösen gyógyászatilag elfogadható vagy nem toxikus sókat értünk. 60
Ezeket a sókat például az olyan (I) általános képletű vegyületekből képezhetjük, melyek savas csoportokat, például karboxilcsoportokat tartalmaznak, és a sókat alkáli- vagy alkálifémekből, mint például nátrium-, kálium-, magnézium- és kalciumfémből, valamint fiziológiailag elfogadható szerves aminokból, például trietil-aminból és tri(2-hidroxi-etil)-aminból képezzük. A reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk.
A bázikus csoportokat, páldául aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy' foszforsavval, és szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, citromsavval, benzoesawal, maleinsavval, fumársawal, borkősavval és paratoluolszulfonsavval képeznek sót
Előnyösek azok az fi) általános képletű vegyűletek, ahol
A jelentése (Π) képletű csoport, ahol
R5 jelentése fenil-, fenil-metil-csoport, 2-tienil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, l-naftil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
E jelentése -CH2- vagy -NH-csoport G jelentése -CO-, -CS- vagy közvetlen vegyértékvonal, vagy ha R61-7 szénatomos alkilcsoport, akkor -SCb-csoport
R6 jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, izobutíl-, 2-amino-etil-, amino-izobutil-, aminopropil-, 4- piridiI-(l-4 szénatomos)alkil-, piperazino-, metoxi-, etoxi-, vagy n-butoxi-csoport, és ahol
B jelentése kétértékű csoport mégpedig lehet: hisztidin, norvalin, N-metil-hisztidin, norleucin,
D jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, 2-, 4- vagy
5-imidazolilcsoport vagy 2-oxazolinilcsoport, ahol a heterociklusok szubsztituálva lehetnek egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, m értéke 1, n értéke 2, valamint ezen vegyűletek fiziológiailag elfogadható sói.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy véghelyzetű karboxilcsoportot tartalmazó fragmenst vagy annak reakcióképes származékát egy megfelelő szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kapcsoljuk össze, adott esetben további funkciós csoportokat egy átmenetileg bevezetett védőcsoporttal vagy védőcsoportokkal védve lehasítjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
Egy véghelyzetű karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület fragmenseit a (Dia) és (Hlb) képlettel jelöljük. Egy véghelyzetű aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület fragmensét a (TVa) és (IVb) képlettel jellemezzük. Az amidkötés előállítására használt módszereket például HoubenWeyl, Methoden dér organischen Chemie, 15/2. kötetében találjuk Bodanszky és társai, Peptide synthesis, 2. kiadás, (Wiley & Sons, New Yoric 1976), vagy Gross Meienhofer, The Peptides, Analysis, synthesis, biology
HU 204262 Β (Academic Press, New York 1979). Előnyösen a következő módszereket használjuk: aktívészter-módszer Nhldroxi-szukcinimiddel, mint észterkomponenssel, kapcsolás karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy propán-foszfonsavanhidriddel, és vegyes anhidridmódszeirel pivaloil-klorid alkalmazásával.
A kiindulási anyagként használt (V) általános képletű optikailag aktív amino-diolokat például akkor, ha n értéke 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) képletű vegyületet (VH) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd deprotonezzük. A (VI) képletben Pi jelentése uretánvédőcsoport, előnyösen N-terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport.
A heteroaril-alkil-komponens protonmentesítéséhez bázisként használhatunk alkálifém-alkoholátokat, például kálium-O-terc-butilátot, nátrium-metilátot, alkálifémhidrideket, például nátrium- vagy kálium-hidridet, fémorganikus bázisokat, például n-butil-lítiumot, s-butil-lítiumot, metil-lítíumot vagy fenil-lítiumot, nátriumamidot, valamint szerves nitrogénbázisok alkálifémsóit, például lítium-diizopropil-amidot.
A (VH) általános képletű vegyületek addicionálása a megadott N-védett epoxidokra bázisokkal szemben inért oldószerekkel történik, például éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy dimetoxi-etánban.
A (VI) általános képletű vegyületek a 182 203 számú európai közzétételi iratból ismertek.
Továbbá különböző (V) általános képletű izomereket állíthatunk elő az 1. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlatban: a) CBrVPhjP; b) 2n-BuLi, D-(CH2)„-CHO; c) Na[AlH2(OCH2CH2OCH3)2], Et2O;
d) terc-butil-hidroperoxid, Ti(IV)-izopropilát, L(+)borkősav-diizopropil-észter; e) N3-, Ti(IV)-izopropilát; f) Pd/C, H2; g) lutidinium-tozilát, Ti(IV)-izopropilát; h) dimetoxi-propán, H+; i) terc-butil-hidroperoxi, Ti(IV)izopropilát, D-(-)-borkősav-diizopropil-észter.
Hogyha a kiválasztott szintézissel a hidroxilcsoportokat hordozó centrumok vonatkozásában diasztereomereket kapunk, akkor ezeket ismert módon, például frakciónak kristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk szét. A diasztereomer tisztaság vizsgálatát HPLC-vel végezzük, az enantiomer tisztaságot ismert módon Mosher-származékká alakítással határozhatjuk meg. [H. S. Mosher és tsai., J. Org. Chem. 34, 2543 (1969).]
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges elő- vagy utóműveletek, mint például a védőcsoportok bevezetése és lehasítása ismertek az irodalomból, például T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”. Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állítjuk elő sóképző csoportokból, például egy (I) általános képletű bázisos csoportot tartalmazó vegyületet egy megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. A sztereoizomer elegyek, például diasztereomer elegyek, melyek a racém A vagy B savak alkalmazásánál keletkeznek, ismert módon elválaszthatók frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással.
Az (I) általános képletű vegyületek enzimgátló tulajdonságokat mutatnak, különösen a természetes renin enzim hatását gátolják. A renin az aszpartil proteázok osztályához tartozó proteolitikus enzim, amely különböző ingerek következményeképpen (a plazmatérfogat csökkenése só, ill. víz kiválása révén nátriumhiány, α-receptor stimulálás) választódik ki a vérkeringésbe a vese érgomoly közeli celláiból. Ott lehasítja a májból kiváló angiotenzinogénből a dikapeptid angiotenzin Iet. Ezt az „ángiotensin converting enzyme” (ACE) angiotenzin Π-vé alakítja. Az angiotenzin Π lényeges szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, mert közvetlenül növeli a vérnyomást érszűkítés révén. Ezen kívül stimulálja az aldoszteron kiválasztását a mellékveséből, és ily módon növeli a nátriumkiválasztás gátlása révén az extracelluláris folyadéktérfogatot, és a maga részéről ez vérnyomás-növekedéshez járul hozzá. A renin enzimaktivitásának gátlói csökkentik az angiotenzin I képződését, és ez az angiotenzin II csökkentett képzését eredményezi. Az aktív peptidhormon koncentrációjának csökkentése a közvetlen oka a reningátlók vérnyomáscsökkentő hatásának.
A reningátlók hatását in vitro teszttel lehet megvizsgálni. Ennek során különböző rendszerekben (humánplazma, sertésrenin) mérik az angiotenzin I képzésének csökkenését. Ehhez például renint és angiotenzinogént tartalmazó humánplazmát inkubálnak 37 °C hőmérsékleten a tesztvegyülettel együtt. Ezt követően az inkubáció alatt keletkezett angiotenzin I koncentrációjút rádió immuno kísérlettel mérik. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek az alkalmazott in vitro tesztekben IO3-10'10 mól/liter koncentrációknál gátló hatást mutatnak. A reningátlók a sóban szegény állatokon vémyomáscsökkenést idéznek elő. Mivel az emberi renin más fajok reninjétől különbözik, a reningátlók in vivő tesztjéhez emlősöket használnak (Marmosettek, Rhesus-majmok). Az emlősök reninje és a humánrenin szekvenciájában nagymértékben homológ. Furosemid intravénás injektálásával egy endogén reninkiválást idézünk elő. Ezt követően a tesztvegyületeket folyamatos infúzióval egy egyszerű intravénás Botos adaggal, intraduodenális vagy perorális adaggal juttatjuk be a szervezetbe, és mérjük a vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatást. A találmány szerint előállított vegyületeket 0,1-5 mg/kg intravénás dózisnál, illetve 1-50 mg/kg intraduodenális dózisnál vagy perosz dózisnál találtuk hatásosnak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket tehát vérnyomáscsökkentőként és szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed tehát a találmány. Előnyösen emlősöknél, különösen embernél alkalmazhatjuk a vegyületeket. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve tartalmazzák. Az alkalmazás történhet intranazálisan, intravénásán, szubkután vagy perorálisan. A hatóanyag dózisa a melegvérű fajtájától, a testsúlytól, a kortól és az alkalma3
HU 204262 Β zás módjától függ. A gyógyászati készítményeket ismert oldási, keverési, granulálási vagy drazsírozási eljárással állítjuk elő.
Egy orális adagolási formához a hatóanyagokat a szokásos adalékokkal, például hordozókkal, stahilizá- 5 torokkal vagy inért hígítókkal keverjük össze, és ismert módon alakítjuk megfelelő adagolási formává, például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inért hordozóként alkalmazhatunk gumía- 10 rábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot glükózt, magnézium-sztearilfumarátot vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt. A készítményt előállíthatjuk száraz és nedves granulálási eljárással egyaránt. Olajos hordozóként 15 vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat használhatunk, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat.
A szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit kívánt 20 esetben a szokásos anyagokkal, például oldást közvetítővel, emulgeátonral vagy további segédanyagokkal vihetjük oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba. Az oldószerek közül például használhatjuk a vizet, fiziológiás konyhasőoldatokat vagy alkoholokat, például eta- 25 nőit, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatok, például glükóz- vagy mannitoldatok, vagy a különböző oldószerek elegye is szóba jöhet 'Rövidítések:
Boc terc-butoxx-karbonil 30
BuLi n-butil-lítium. —
DC vékonyréteg-kromatográfia
DCC diciklohexil-karbodiimid
DCI „Desorption Chemical Ionisation”
DIP diizopropil-éter 35
DNP 2,4-dinitro-fenil
DME dimetoxi-etán
DMF dimetil-fonnamid
DOPA 3,4-dihidroxi-fenil-alanin
EE ecetsav-etil-észter 40
El „Electron Impact” elektron beütés
EtOC etoxi-karbonil
FAB „Fást atom bombardment”
n-H n-hexán
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol 45
Iva izovaleroil
M molekulacsúcs
MeOH metanol
MS tömegspektrum
MTB metil-terc-butil-éter 50
NEM N-etil-morfolin
R.T. szobahőmérséklet -
THF tetrahidrofurán
β-Val 3-amino-3-metil-vajsav
Az egyéb, aminosavakra használt rövidítések meg- 55 felelnek a peptidkémiában szokásos hárombetűs kódnak, lásd például az „Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)” szakirodalmi helyen. Ha kifejezetten nem adjuk meg másként, akkor mindig L-konfigurációjú aminosavakról van sző. 60
Az alábbi példák a találmány további részleteit világítják meg·.
I. példa
a)2-[(3S,4R,5S)-5-terc-Butoxi-karbonil-amino-3,4-dihidroxi-6-ciklohexil-hexH]-piridin 93 mg (1 mmól) 2-pikolint 10 ml tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten elegyítünk 1,4 ml (1 mmól) n-butil-lítiummal. Szobahőmérsékletre melegítve az elegyet 30 percig keveqük, majd lehűtjük -40 *C-ra. A 189 203 számú európai szabadalmi leírás 6. példájából ismert 1 mmól (2RS,3R,4S)-3-terc-butil-dimetiI-sziiiloxi-4-terc-butoxi-karboniI-amino-5-ciklohexil-l,2oxopentánt 5 ml tetrahidrofuránban feloldva hozzáad15 juk. 10 óra múlva szobahőmérsékleten vízzel hígítjuk és MTB-rel extraháljuk. 0,4 g nyersterméket tetrahidrofuránban oldunk, és 5 ml 1 mólos teírabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatával keverjük 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten, vízzel hígítjuk, ecet-ész20 térrel extraháljuk és 0,15 g (3S,4R,5S)-izomert kapunk [MS (FAB): 391 (M+l)] és 0,12 g (3S,4S,5S)-izomer keletkezik [MS (FAB): 391 (M+l)].
b) (3S,4R,5S)-2-{N-[Iva-Phe-His(DNP)]-5-amino25 -6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil}-piridin
0,5 mmól 1. a) példából ismert (3S,4R,5S)-izomert 5 ml telített sósav dimetil-formamidos oldatával keverünk 2 óra hosszat. Vákuumban bepárolva a maradékot 3 ml abszolút dimetil-formamidban oldjuk. 30 0,5 mmól Iva-Phe-His(DNP)OH-ot, 0,5 mmól diciklohexil-karbodiimidet és 0,5 mmól I-hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá. Az oldatot N-etil-morfolinnal ρΗ-9-re állítjuk és 24 óra hosszat keverjük. Szűrés után EE-rel hígítjuk, és egyszer 3%-os nátrium-hidro35 gén-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített konyhasóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szántjuk és bepároljuk. Kovasavgélen kromatografáljuk (MeOH/CH2Cl2=l:30). A cím szerinti vegyületet sárga gyanta formájában kapjuk.
Rf [SiO2; CHiCIz/MeOH (10:l)]=0,6
MS (FAB): 827 (M+l)
c) (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
0,1 g 1. b) példa szerinti vegyületet 30 mg tiofenollal keverünk el 2 ml acetonitrilben 2 óra hosszat Kovasavgélen bepároljuk, és diklór-metán/metanol/telített ammónia 10:1:0,1 arányú elegyével kromatografáljuk. 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk gyanta formájában.
Rf [SiO2; CHzCL/MeOH (10:1)]-0,05 MS (FAB): 661 (M+l)
Megfelelő kiindulási anyagokból a fenti példák analógiájára állítjuk elő a következő vegyületeket:
A példákban feltüntetett összes Rradatnál az eluáló15 szer és az adszorbens a fenti.
2. példa (3S,4R3S)-2-[N-(Boc-Phe-His')-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin 0 MS (FAB): 677 (M+l) Rj-0,08
HU 204262 Β
3. példa (3S,4R,5S)-2-[N-(EtOC-Phe-His)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin MS (FAB): 649 (M+l) Rf=0,04
4. példa (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nva)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
MS (FAB): 623 (M+l)
Rí-0,35
5. példa (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nle)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
MS (FAB): 637 (M+l)
Rí=0,38
6. példa (3S,4R,5S)-2-{N-[Iva-Phe-(Nme)-His]-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil}-piridin
MS (FAB): 675 (M+l)
Rf-0,11
7. példa
a) 4(S)-Ciklohexil-metil-5(R)-[3-(2-piridil)-l(R,S)-hidroxi-propilJ-2-oxazolidinon mmól 2-pikolint 1 mmól-189 203 számú európai szabadalmi bejelentés 2. példájából ismert 4(S)-ciklohexilmetil-5(R)-[l (R,S)-2-oxo-etil]-2-oxazolidinonnal reagáltatunk az 1. példában leírt eljárással. Szilícium-dioxidon kromatografálunk EE/ciklohexán (2:1) alkalmazásával, 0,15, illetve 0,13 g mindkét diasztereomert kapjuk.
b) (3S,4R,5S)-2-[N-(lva-Phe-His)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
0,2 mmól 7. a) példa szerinti 4(S)-ciklohexil-metil5(R)-[3-(2-piridil)-l(S)-hidroxi-propil]-2-oxazolidinont 0,4 mmól bárium-hidroxid’8H2O-val 4 ml dioxánban és 4 ml vízben melegítünk visszafolyató hűtő alatt 9 óra hosszat. Dioxánnal felhígítva leszívatjuk és bepároljuk. A nyersterméket az 1. b) és 1. c) példa szerint továbbreagáltatjuk.
Rp=0,05
8. példa
a) 1,1 -Dibróm-3-ciklohexil-1 -propén
0,2 mól ciklohexil-acetaldehid és 104,8 g trifenilfoszfin 150 ml diklór-metánnal készített oldatába -10 ’C hőmérsékleten 76,36 g tetrabróm-metánt csepegtetünk 100 ml diklór-metánban. 30 perc keverés után szobahőmérsékleten az elegyet leszívatjuk, bepároljuk és kovasavgélen petroléter futtatószerrel tisztítjuk. 48 g olaj formájú cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (El): 292 (M+)
b) 2-( 6-Ciklohexil-3-hidroxi-4-hexinil)-piridin
0,1 mól l,l-dibróm-3-ciklohexil-l-propén tetrahidrofurános oldatát -78 °C hőmérsékleten 2 ekvivalens 1,4 mólos n-butil-lítium hexános oldatával elegyítjük.
Felmelegítjük szobahőmérsékletre, még egy óra hoszszat keverjük, majd lehűtjük -78 °C-ra és 0,1 mól 2-(2-piridil)-propion-aldehid-oldatot adunk hozzá. (Előállítását lásd a J. Pract. Chem. 19, 226 (1963) szakirodalmi helyen.) Ismét felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd jégre öntjük és MTB-rel extraháljuk. Szárítás, bepárlás és kovasavgélen történő kromatografálás után· [EE/ciklohexán (1:1)] 20,4 g cím szerinti tennéket kapunk olaj formájában.
MS (El): 257 (M+)
c) E-2-( 6-Ciklohexil-3-hidroxi-4-hexenil)-piridin
136 ml (0,5 mól) 70%-os nátrium-bisz-metoxi-etoxialumínium-hidrid toluolos oldatát 250 ml éterrel hígítjuk. 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,312 mól 8. b) példa szerinti vegyületet. 1 óra múlva szobahőmérsékleten hűtés közben hozzácsepegtetünk 400 ml 2 n kénsavat. Éterrel feldolgozva, vízmentes magnézium-szulfát felett szántva bepároljuk az elegyet.
MS (El): 259 (M+)
d) 2-[6-Ciklohexil-3(S)-hidroxi-(4R,5S)-oxo-hexil]-piridin (A) és
E-2-[6-Ciklohexil-3(R)-hidroxi-4-hexinil]-piridin (B)
0,1 mól 13. példa szerinti vegyület és 15 mmól L-(+)diizopropil-tartarát 450 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 10 g 3 Á porított molekulaszitát adunk. -10 ’C hőmérsékleten 10 mmól titán(TV)-izopropilátot csepegtetünk hozzá és 30 percig keverjük. Hozzácsepegtetünk 23 ml (0,07 mól) terc-butil-hidroperoxidot (3 mól izooktánban), az oldatot 0 ’C-os hideg 73 g vasszulfát«7H2O-t és 11 g citromsavat 100 ml vízben tartalmazó oldathoz öntjük. A vizes fázist éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 g nátrium-kloridot és 30 g nátrium-hidroxidot 90 ml vízben oldott oldat 10 miével keverjük intenzíven 1 óra hosszat. Vízzel hígítva MTB-rel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, ezáltal A és B egymástól elválasztódik.
e) 2-[(3S-4R-5R)-(5-Amino-3,4-dihidroxi-6-ciklohexil)-hexil] -piridin mmól 8. d) példa szerinti A vegyületet 5 ml toluolban hozzáadunk 1,2 mmól diazidotitán(IV)-diizopropilát 10 ml toluollal készített oldatához 70 ’C hőmérsékleten. 10 perc múlva lehűtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-éterben felvesszük és 8 ml 8%-os kénsavval keverjük 1 óra hosszat. Diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 20 ml metanolban palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 1,1 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk.
MS (FAB): 299 (M+l)
f) (3S,4R,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
A 8. e) példa szerinti vegyületet az 1. b) és
1. c) példákban leírt eljárások szerint Iva-Phe5
HU 204262 Β
His(DNP)OH-dal és tiofenollal reagáltatva állítjuk elő.
A cím szerinti vegyületet sápadt sárga gyanta formájában kapjuk.
MS (FAB): 661 (M+l)
Rf=0,05
9. példa
a) (3S,4R,5S)-2-(5-Amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin-hidrogén-klorid
12,9 mmól 8. d) példa szerinti vegyületet 50 ml diklórmetánban 4,6 ml titán(IV)-izopropiláttal keverünk szobahőmérsékleten 5 percig. 3,79 g Intidinium-tozilátot adunk hozzá 50 ml diklór-metánban feloldva, és 15 percig keveqük. Éténél hígítva 80 ml 5%-os kénsawal 1 óra hosszat keveq'ük, diklór-metánnal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 5 ml dimetoxi-propánnal és 40 mg paratoluolszulfonsawal forraljuk 100 ml toluolban 3 óra hosszat vízelválasztón. Lehűtés után 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml dimetil-formamidban keveq'ük 5 mólekvivalens nátrium-aziddal 3 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten. Vízzel hígítjuk, majd ΜΓΒ-rel extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 30 ml metanolban 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 1,1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után a maradékot telített sósav és dimetil-formamid elegyében 30 percjg-kevequk 20 °C hőmérsékleten, és az oldatot szárazra pároljuk.
MS (FAB): 292 (M+l) z-b)Boc-His(DNP)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cildohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A vegyületet az 1. b) példa szerinti eljárással állíq'uk elő (3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidrohexilj-piridin [9. a) példa] és Boc-His(DNP)OH-dal történő reagáltatással.
MS (FAB): 696 (M+l).
c) H-His(DNP)-(3S,4RfrS)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin-hidroklorid
400 mg 9. b) példa szerinti vegyületet 10 ml telített DME/HCl-ban keveq'ük 2 éra hosszat Bepárlás után t kétszer felvesszük toluolban, és mindegyik alkalommal ismét bepároljuk. A cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk.
MS (FAB): 596 (M+l) ‘ c
d) N-[2(S)-Benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil)-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
0,8 ml 9. c) példa szerinti vegyületet, 0,8 ml 236 734 számú európai szabadalmi közzétételi iratból is- 55 mert 2(S)-benzil-3-terc-butil-szuIfonil-propionsavat,
0,8 mmól l-hidroxi-benztriazolt és ugyanennyi diciklohexil-karbodiimidet feloldunk 3 ml DMF-ban, A pH-értéket 9-re állítjuk N-etil-morfoIin hozzáadásával, és 24 óra hosszat keverjük. A kivált diciklohexil- 60 karbamidot leszűrjük, a szűrletet EE-rel hígítjuk és egyszer 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 3 ml acetonitrilben feloldjuk és 45 mg tiofenollal 3 óra hosszat keverjük. Bepárlás után kovasavgélen diklór- metán/metanol/koncentrált ammónia 10:1:0,1 arányú elegyével kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga gyanta formájái bán kapjuk.
MS (FAB): 664 (M+l)
Rf=0,12
10. példa
a) 2-[6-Ciklohexil-3(R)-hidroxi-(4S,5R)-oxo-hexil]· -piridin
A vegyületet a 8. d) B példa szerinti E-2-(6-ciklohexiI-3(R)-hidroxi-4-hexenil)-piridinből kapjuk a 8. d) példa szerinti eljárással D-(-)-borkősav-diizopropilészter és 1,2 mólekvivalens terc-butil-hídroperoxid alkalmazásával.
MS (El): 275 (M+)
b) 2-[(3R,4S,5S)-5-Amino-3,4-dihidroxi-6-ciklohexil-hextlj-piridin
Ezt a vegyületet a 8. e) példában leírt eljárással kapjuk a 10. a) példa szerinti vegyületből.
c) (3R,4SfrS)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
A vegyületet az 1. b) és 1. c) példákban megadott eljárással a 10. b) példa szerinti vegyületből állítjuk elő, színtelen gyanta formájában.
MS (FAB): 661 (M+l) Rj-0,05
11. példa a} (3R,4S,5R)-2-(5-Amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
Ezt a vegyületet a 9. a) példa szerinti eljárással, a
10. a) példa szerinti vegyületből kapjuk.
b) (3R,4S,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-ciIdohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-piridin
A vegyületet az 1. a) és 1. b) szerinti eljárással a
11. a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB): 661 (M+l) Rf-0,05
A 9. d) példa analógiájára a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő vegyületeket:
12. példa
N-[2(S)-(2-rienil-metH)-3-terc-butiÍ-szulfonil-propionil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 670 (M+I) Rf-0,13
13. példa
N-[2(S)-(1 -naftil-metil)-3-terc-butil-szidfonil-propionil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dlhidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 714 (M+l) Rf-0,15
HU 204262 Β
14. példa
N-[2(S)-(2-Fenil-metil)-3-izobutil-szulfonil-propionil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 664 (M+l)
Rí-0,11
15. példa
N-{[2(S)-Fenil-metil-3-terc-butil-szulfoml-propionil]-Nva}-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6· -ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-pÍridin MS (FAB): 626 (M+l)
Rf=O,36
16. példa
N-{[2(S)-Fenil-metil-3-terc-butil-szulfimil-propionil]-3-pirazolll-alanil}-(3S,4R,5S)-2-(5·
-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridm
MS (FAB): 664 (M+l)
Rf=0,25
17. példa
N-[Bisz(1 -naftil-metil)-acetil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 9. d) példa analógiájára a 9. c) példa szerinti vegyületből és a 228 182 számú európai közzétételi iratból ismert bisz(l-naftil-metil)-ecetsavból kapjuk.
MS (FAB): 766 (M+l)
Rf-0,10
18. példa
N-[Bisz(2-fluor-benzil)-acetil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 9. d) példa analógiájára a 9. c) példa szerinti vegyületből és a 252 727 számú európai közzétételi iratból ismert bísz(2-fluor-benzil)-ecetsavból állítjuk elő.
MS (FAB): 702 (M+l)
Rí=0,13
19. példa
N-[3-Morfolino-karbonil-2-(l-naftll)-propÍonil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexilj-piridin
A 9. d) példa analógiájára a 9. c) példa szerinti vegyületből és a 200 406 számú európai közzétételi iratból ismert 3-morfolino-karbonil-2-(l-naftil)-propionsavból állítjuk elő.
MS (FAB): 739 (M+l)
Rí-0,06
20. példa
N-[(2-Benzil-5,5-dimetil-4-oxo-hexanoil)-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 9. d) példa analógiájára a 9. c) példa szerinti vegyületből és a 184 550 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert 2-benzil-5,5-dimetil-4-oxo-hexánsavból állítjuk elő.
MS (FAB): 660 (M+l)
Rf-0,08
21. példa
N-{3-[(Piperazin-l -il)-karbonil]-2-[.( 1 -naftil)-metil]-propionil}-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihldroxi-hexil)-piridin
A 9. d) példa analógiájára a 9. c) példa szerinti vegyületből és a 278 158 számú európai közzétételi iratból ismert 3-(4-Boc-piperazin-l-il)-karbonil-2-(lnaftil)-metil-propionsavból és a Boc-csoport trifluorecetsavval történő lehasításával állítjuk elő.
MS (FAB): 715 (M+l)
Rí-0,02
22. példa
a) N-[H-Phe-His(DNP)]-(3S,4R:5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin-trifluor-acetát mmól 9. c) példa szerinti vegyületet 1 mmól BocPhe-OH-dal, 1 mmól 1-hidroxi-benzotriazollal és 1 mmól diciklohexil-karbodiimiddel együtt feloldunk 4 ml DMF-ban, és az oldatot N-etil-morfolinnal pH=9-re állítjuk és 24 órán átkeverjük. Akivált diciklohexil-karbamid leszűrése után az elegyet ecet- észterrel hígítjuk és egyenként egyszer 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 2 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk, 30 percig keverjük. Bepáriás után a cím szerinti vegyületet sárga hab formájában kapjuk.
MS (FAB): 577 (M+l)
b) N-[3-(3-Piridil)-propionil-Phe-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 22. a) példa szerinti vegyületből a 9. d) példában megadott eljárással állítjuk elő 3-(3-piridil)-propionsav reagáltatásával.
MS (FAB): 720 (M+l)
Rf=0,03
23. példa
N-[$-Val-Phe-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amirio-6·
-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 22. a) példa szerinti vegyületből a 258 289 számú európai közzétételi iratból ismert N-benzil-oxi-karbonil-3-amino-3-metil-vajsavval történő reagáltatással a
9. d) példa szerinti eljárás segítségével, majd a benziloxi-karbonil-védőcsoport hidrogenolitikus lehasításával állítjuk elő. A hidrogénezés során 10%-os palládium-csontszén katalizátort használunk ecetsavban.
MS (FAB): 664 (M+l)
Rf-0,04
24. példa
N-[Morfolino-karbonil-Phe-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
A 9. c) példa szerinti vegyületből és a 258 289 számú európai közzétételi iratból ismert N-morfolinokarbonil-Phe-OH-ból állítjuk elő a 9. d) példában megadott eljárással.
MS (FAB): 678 (M+l) Rf-0,08
HU 204262 Β
25. példa
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3,4-dihidroxi-7-metil-oktil]-piridin
Az 1. példában megadott eljárás segítségével (2RS,3R,4S)-3-terc-butiI-dimetil-sziIiI-4-terc-butoxi- 5 karbonil-amino-6-metil-l,2-oxoheptánból indulunk ki, amelyet az 1. példában használt kiindulási anyag analógiájára Boc-leucinalból állíthatunk elő.
MS (FAB): 353 (M+l)
b) N-[Iva-Phe-His]-(3S,4RfiS)-2-(5-amino-3,4-dihidroxi-7-metil-oktil)-piridin
Az 1. b) és 1. c) példákban megadott eljárással a 25. a) példa szerinti kiindulási vegyület alkalmazásásával állítjuk elő. 15
MS (FAB): 601 (M+l) Rf=0,07
26. példa
N-{[2(S)-Benzil-3-terc-butil-szulfonil-propionil]-His}-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-3,4-dihidroxi-7-metil-oktil)-piridin
A 9. b)—9. d) példákban megadott eljárással a 25. a) példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB): 576 (M+l) Rf-0,05
27. példa
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-terc-B.utoxi-karbomi-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil]-l-metil-imidazol
Az 1. példa analógiájára 1,2-dimetil-imidazol nukieofil alkalmazásával állítjuk elő.
MS (FAB): 382 (M+l)
b) N-(Iva-Phe-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-Amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-l-metil-imidazol
A 27. a) példa szerinti vegyületből az 1. b) és 1. c) példákban megadott eljárásokkal állíthatjuk elő.
MS (FAB): 664 (M+l)
Ré=0,07
28. példa
a) 2-[(3S,4R5S)-5-t&rc-Butoxi-karbonil-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexilJ-4(S)-l(S)-metil-propil-l β-oxazo Un
Az 1. példában megadott módon állítjuk elő 2-litiometil-4(S)-l(S)-metil-propil-oxazolin nukleofil alkalmazásával.
MS (FAB): 441 (M+l)
b) N-(Iva-Phe-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-4(Sjl (S)-metil-propil-15-oxazolin
Az 1. b) és 1. c) példákban megadott eljárás alapján a 28. példa szerinti vegyületből állítjuk elő.
MS (FAB): 708 (M+l)
29. példa
N-(3-Morfolino-karbonil-2-fenil-propionil-His)·
-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 689 (M+l)
30. példa
N-(3-MorfoUno-tiokarbonil-2-fenil-propionil-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 705 (M+l)
31. példa
N-[3-Morfolino-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-propionil-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil -3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 719 (M+l)
32. példa
N-($-Val-O-metil-tirozil-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 694 (M+l)
33. példa
N-(Morfolino-karbonil-O-metil-tirozil-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin
MS (FAB): 708 (M+l)
34. példa
N-(Morfolino-tiokarbonil-Phe-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 694 (M+l)
35. példa
N-(4-Amino-butiril-Phe-Hisj(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 650 (M+l)
36. példa
N-(5-Amino-valeroil-Phe-His)-(3S,4Rr5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 664 (M+l)
37. példa
N-(4-Amino-butiril-O-metil-tirozil-His)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexU)-piridin
MS (FAB): 680 (M+l)
38. példa
N-(5-Amino-valeroil-O-metil-tirozil-His)-(3S,4R,55)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexilj-piridin
MS (FAB): 693 (M+l)
39. példa
N-[$-Val-Phe-(NMe)-His]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 678 (M+l)
40. példa
N-[Morfi>lino-karbonil-Phe-(NMejHis]-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexilj-piridin
MS (FAB): 692 (M+l)
HU 204262 Β
41. példa
N-[5-Amino-valeroil-Phe-(NMe)-His]-(3S-4R,5S)-2-(5-amino-6-ciklohexil-3,4-dihidroxi-hexil)-piridin MS (FAB): 678 (M+l)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletú vegyületek - a képletben
    A jelentése egy (Π) általános képletú csoport ahol
    R5 jelentése adott esetben a benzolgyúrúben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-metil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, naftil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy tienil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport,
    E jelentése =CH2- vagy =NH-csoport,
    G jelentése =CO vagy közvetlen kötés, =CS vagy ha R61-7 szénatomos alkilcsoport, akkor =SO2csoport is lehet,
    R6 jelentése halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, naftil-, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, piridil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, morfolino- vagy piperazinocsoport,
    B jelentése hisztidin-, norvalin-, norleucin-, N-metilhisztidin- vagy pirazolil-alanil-csoport,
    D jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolinil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy piridilcsoport,
    R2 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, n értéke 2 mimellett a *-gal jelölt szénatomok L-, illetve Skonfigurációjúak, a *3, *4 és a *5 jelű szénatomok Svagy R-konfigurációjúak, valamint fiziológiailag elfogadható sói előállítására, űzzűZ jellemezve, hogy egy véghelyzetú karboxilcsoportot tartalmazó - kívánt esetben védett - fragmenst vagy reakciőképes származékát egy megfelelő szabad aminocsoportot tartalmazó fragmenssel kondenzáljuk, adott esetben a további funkciós csoportok védelmére időlegesen bevitt védőcsoportot vagy védőcsoportokat lehasítjuk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletú vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját - ahol A, B, R2, D, n, m jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé
HU896173A 1988-11-24 1989-11-24 Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU204262B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3839559A DE3839559A1 (de) 1988-11-24 1988-11-24 Renin-hemmende aminodiol-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896173D0 HU896173D0 (hu) 1990-02-28
HUT52524A HUT52524A (en) 1990-07-28
HU204262B true HU204262B (en) 1991-12-30

Family

ID=6367727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896173A HU204262B (en) 1988-11-24 1989-11-24 Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0370454B1 (hu)
JP (1) JPH02193968A (hu)
KR (1) KR900007867A (hu)
AT (1) ATE104678T1 (hu)
AU (1) AU628109B2 (hu)
DE (2) DE3839559A1 (hu)
DK (1) DK589589A (hu)
ES (1) ES2054989T3 (hu)
FI (1) FI93645C (hu)
HU (1) HU204262B (hu)
IL (1) IL92405A0 (hu)
NO (1) NO177351C (hu)
NZ (1) NZ231485A (hu)
PH (1) PH27267A (hu)
PT (1) PT92388B (hu)
ZA (1) ZA898990B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839128A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-31 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
CA2018801C (en) * 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
DE4021007A1 (de) * 1990-07-02 1992-01-09 Hoechst Ag Aminodiol-derivate
PL294870A1 (hu) * 1991-06-21 1993-02-08 Hoechst Ag

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
ATE165085T1 (de) * 1987-09-29 1998-05-15 Banyu Pharma Co Ltd N-acylaminosäurederivate und deren verwendung
IL90184A0 (en) * 1988-05-09 1989-12-15 Abbott Lab Functionalized peptidyl aminodiols and-triols

Also Published As

Publication number Publication date
FI895568A0 (fi) 1989-11-22
FI93645C (fi) 1995-05-10
EP0370454A3 (en) 1990-10-24
FI93645B (fi) 1995-01-31
ATE104678T1 (de) 1994-05-15
PH27267A (en) 1993-05-04
ZA898990B (en) 1990-08-29
DK589589A (da) 1990-05-25
DE3839559A1 (de) 1990-05-31
AU628109B2 (en) 1992-09-10
ES2054989T3 (es) 1994-08-16
KR900007867A (ko) 1990-06-02
NO894663L (no) 1990-05-25
EP0370454A2 (de) 1990-05-30
DK589589D0 (da) 1989-11-23
PT92388B (pt) 1995-07-18
NO894663D0 (no) 1989-11-23
PT92388A (pt) 1990-05-31
HUT52524A (en) 1990-07-28
HU896173D0 (hu) 1990-02-28
IL92405A0 (en) 1990-07-26
NO177351C (no) 1995-08-30
AU4547589A (en) 1990-09-13
EP0370454B1 (de) 1994-04-20
DE58907505D1 (de) 1994-05-26
NO177351B (no) 1995-05-22
JPH02193968A (ja) 1990-07-31
NZ231485A (en) 1993-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6180627B1 (en) Antithrombotic agents
US4977277A (en) Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IE902815A1 (en) Renin inhibitors, processes for their preparation and their¹use in medicaments
JPH05222063A (ja) レニン阻害ポリペプチド用中間体
FI89498C (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
US5374731A (en) Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
EP1012164B1 (en) Serine protease inhibitors
KR100403687B1 (ko) 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌
JPH02193997A (ja) β‐アミノボロン酸誘導体
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
US4725583A (en) Functionalized peptidylaminoalcohols
IE921995A1 (en) Compounds with renin-inhibiting properties, a process for¹the preparation thereof and the use thereof
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR20010023656A (ko) 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제
JPH01113364A (ja) 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
HU204262B (en) Process for producing renin-inhibiting amino-diol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5242903A (en) Renin inhibitors
CZ187992A3 (en) Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use
WO1992007845A1 (en) Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
WO1992021696A1 (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
CA1322075C (en) Flourine containing renin inhibitors
US5773428A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee