JPH05222063A - レニン阻害ポリペプチド用中間体 - Google Patents

レニン阻害ポリペプチド用中間体

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JPH05222063A
JPH05222063A JP4219108A JP21910892A JPH05222063A JP H05222063 A JPH05222063 A JP H05222063A JP 4219108 A JP4219108 A JP 4219108A JP 21910892 A JP21910892 A JP 21910892A JP H05222063 A JPH05222063 A JP H05222063A
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ジャクソン・ボリング・ヘスター，ジュニア
Donald Theodore Pals
ドナルド・テオドレ・パルス
Hossain Hassain Saneii
ホサイン・ハサイン・サネイイ
Tomi Kim Sawyer
トミ・キム・ソーヤー
Joseph Shostaletz Heinrich
ハインリッヒ・ジョセフ・ショスタレッツ
Elisabeth Tenbrink Ruth
ルース・エリザベス・テンブリンク
Suvit Thaisrivongs
スビト・タイスリボングス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 レニン阻害ポリペプチドの製造における中間
体を提供する。 【構成】 式： ［式中、Ｒ41は、イソプロピル、Ｒ42は、炭素数１〜５
のアルキル、Ｒ43は、ＯＨまたは保護基、Ｒ44は、ｔ−
ブトキシカルボニル、ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルを意味する］で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、レニン阻害ポリペプチド類
似体の有用な中間体に関する。さらに、本明細書中にお
いて、最終のレニン阻害ポリペプチドの製造方法も記載
する。予期せぬ有利なポリペプチド類似体が本発明中間
体から得られる。本明細書に示したレニン阻害物質は、
レニンによる高血圧症の診断および制御に有用である。
【０００２】
【従来の技術】レニンは、その基質(アンギオテンシノ
ーゲン)の特定のペプチド結合で開裂するエンドペプチ
ダーゼであって、そのウマの基質におけるＮ末端配列
は、例えば、エル・ティー・スケッグスら、ジャーナル
・オブ・エクスペリメンタル・メジシン(Ｌ.Ｔ.Ｓkeggs
et al,Ｊ.Ｅxper．Ｍed．)１０６,４３９(１９５７)
によって見出されている:
【０００３】
【数１】
【０００４】ヒトのレニン基質は、最近、ディー・エイ
・テューケスベリーら、バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Ｑ.
Ａ.Ｔewkesbury et al,Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．
Ｃomm．)９９,１３１１(１９８１)によって開示された
如く、異なった配列を有する。該配列は以下の式で示さ
れ、式中、矢印(↓)の左側は、前記式(ＩＡ)に示したの
と同じ配列を有する:
【０００５】
【数２】
【０００６】レニンは、アンギオテンシノーゲンを分解
してアンギオテンシンＩを生成し、アンギオテンシンＩ
は、有効な昇圧剤であるアンギオテンシンＩＩになる。
多くのアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤が高血圧症の
治療に有用であることは公知である。レニンの阻害剤も
また、高血圧症の治療に有用である。
【０００７】先行文献 多くのレニン阻害ペプチドが開示されている。米国特許
第４４２４２０７号、および欧州公開特許第４５６６５
号および第１０４０４１号は、１０,１１位に同配体結
合を有するジペプチドを有するペプチドを開示してい
る。レニン阻害剤と称される多くのスタチン誘導体が開
示されている。例えば、欧州公開特許第７７０２８号、
第８１７８３号および第１１４９３３号;米国特許第４
４７８８２６号、第４４７０９７１号および第４４７９
９４１号参照。レニン阻害ペプチドにおいて、ジスルフ
ィド末端サイクルも開示されている。例えば、米国特許
第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レ
ニン基質の１０,１１位の芳香族および脂肪族アミノ酸
残基は、米国特許第４４７８８２７号に開示されてい
る。Ｃ末端アミドサイクルは米国特許第４４８５０９９
号に開示されている。ある種のテトラペプチドは、欧州
公開特許第１１１２６６号および第７７０２７号に開示
されている。さらに、欧州公開特許第１１８２２３号
は、本発明の後に公開されたものであるが、１０−１１
のペプチド結合が１〜４個の炭素原子または炭素−窒素
結合に置きかわったレニン阻害ペプチド類似体を開示し
ている。さらに、ホラデイら(Ｈolladay et al)は、
テトラヘドロンレターズ(ＴetrahedronＬetters)第２４
巻、Ｎo.４１、pp４４０１〜４４０４(１９８３)の「ヒ
ドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチド同配体
の合成(Ｓynthesis of Ｈydroxy ethylene and Ｋ
etomethylene Ｄipeptide Ｉsosteres)」において、前
記米国特許第４４２４２０７号において開示されている
立体選択性「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」
ジペプチド様官能基の製造法における種々の中間体を開
示している。さらに、欧州公開特許出願第４５１６１号
および第５３０１７号は、アンギオテンシン変換酵素の
阻害剤として有用なアミド誘導体を開示している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はレニン
阻害ポリペプチドを製造するにおいて有用な中間体を提
供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（I−
３）：
【化２】 ［式中、Ｒ41は、イソプロピル、Ｒ42は、炭素数１〜５
のアルキル、Ｒ43は、ＯＨまたは保護基、Ｒ44はｔ−ブ
トキシカルボニルを意味する］で示される化合物を提供
するものである。
【００１０】本発明の化合物は、以下の式： Ｘ−Ａ6−Ｂ7−Ｃ8−Ｄ9−Ｅ10−Ｆ11−Ｇ12−Ｈ13−Ｉ
14−Ｚ, [式中、Ｘは、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) Ｒ5−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)− (d) Ｒ5−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− (e) Ｒ5−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− (f) Ｒ5−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｏ)− (g) Ｒ4Ｎ(Ｒ4)−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｏ)− (h) Ｒ5−ＳＯ2−(ＣＨ2)q−Ｃ(Ｏ)−または (i) Ｒ5−ＳＯ2−(ＣＨ2)q−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− Ａ6は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ1、ＸＬ
2aで示される基 Ｂ7は、欠失しているか、または２価の式ＸＬb Ｃ8は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ1、ＸＬ
2またはＸＬ2aで示される基 Ｄ9は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ3または
ＸＬ2aで示される基 Ｅ10−Ｆ11は、２価の式ＸＬ6、ＸＬ6a、ＸＬ6b、ＸＬ
6c、ＸＬ6dまたはＸＬ6eで示される基、 ＊は、ＲまたはＳいずれかの立体配置である不斉中心を
示す Ｇ12は、欠失しているか、あるいは２価の式ＸＬ4また
はＸＬ4aで示される基、 Ｈ13は、欠失しているか、または２価の式ＸＬ4で示さ
れる基 Ｉ14は、欠失しているか、または２価の式ＸＬ5で示さ
れる基 Ｚは、 (a) −Ｏ−Ｒ10 (b) −Ｎ(Ｒ4)Ｒ14、または (c) 炭素数４〜８の環状アミノ基 Ｒは、 (a) イソプロピル (b) イソブチル (c) フェニルメチル、または (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ1は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) アリール (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) −Ｈet (f) 炭素数１〜３のアルコキシ、または (g) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ2は、 (a) 水素、または、 (b) −ＣＨ(Ｒ3)Ｒ4 Ｒ3は、 (a) 水素 (b) ヒドロキシ (c) 炭素数１〜５のアルキル (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) アリール (f) Ｈet (g) 炭素数１〜３のアルコキシ (h) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ4は、各々の場合について同じかまたは異なって、 (a) 水素、または (b) 炭素数１〜５のアルキル Ｒ5は、 (a) 炭素数１〜６のアルキル (b) 炭素数３〜７のシクロアルキル (c) アリール (d) −Ｈet、または (e) ５−オキソ−２−ピロリジニル Ｒ6は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) −(ＣＨ2)p−アリール (d) −(ＣＨ2)p−Ｈet (e) 炭素数３〜７のシクロアルキル、または (f) １−または２−アダマンチル Ｒ7は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) ヒドロキシ (d) アミノアルキル(炭素数１〜４)− (e) グアニジニルアルキル(炭素数１〜３)− (f) アリール (g) −Ｈet (h) メチルチオ (i) 炭素数３〜７のシクロアルキル、または (j) アミノ Ｒ8は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) ヒドロキシ (d) アリール (e) −Ｈet (f) グアニジニルアルキル(炭素数１〜３)、または (g) 炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ9は、 (a) 水素 (b) ヒドロキシ (c) アミノアルキル(炭素数１〜４)、または、 (d) グアニジニルアルキル(炭素数１〜３) Ｒ10は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) −(ＣＨ2)nＲ16 (d) −(ＣＨ2)nＲ17 (e) 炭素数３〜７のシクロアルキル (f) 医薬上許容されるカチオン (g) −(ＣＨＲ25)−ＣＨ2−Ｒ15、または、 (h) −ＣＨ2−(ＣＨＲ12)−Ｒ15 Ｒ11は−Ｒまたは−Ｒ2 Ｒ12は−(ＣＨ2)−Ｒ13 Ｒ13は、 (a) アリール (b) アミノ (c) モノ、ジ、またはトリアルキルアミノ(炭素数１〜
３) (d) −Ｈet (e) 炭素数１〜５のアルキル (f) 炭素数３〜７のシクロアルキル (g) 炭素数１〜５のアルケニル (h) 炭素数３〜７のシクロアルケニル (i) ヒドロキシ (j) 炭素数１〜３のアルコキシ (k) 炭素数１〜３のアルカノイルオキシ (l) メルカプト (m) 炭素数１〜３のアルキルチオ (n) −ＣＯＯＨ (o) −ＣＯ−Ｏ−アルキル(炭素数１〜６) (p) −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−(炭素数１〜３のアルキル)−
Ｎ(炭素数１〜３のアルキル)2 (q) −ＣＯ−ＮＲ22Ｒ26 (r) 炭素数４〜７の環状アミノ (s) 炭素数４〜７のシクロアルキルアミノ (t) グアニジル (u) シアノ (v) Ｎ−シアノグアニジル (w) シアノアミノ (x) (ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミノ、ま
たは (y) ジ−(ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミノ Ｒ14は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜１０のアルキル (c) −(ＣＨ2)n−Ｒ18 (d) −(ＣＨ2)n−Ｒ19 (e) −(ＣＨＲ25)−ＣＨ2−Ｒ15 (f) −ＣＨ2−(ＣＨＲ12)−Ｒ15 (g) (ヒドロキシアルキル(炭素数１〜８))、または、 (h) (炭素数１〜３のアルコキシ)アルキル(炭素数１〜
８) Ｒ15は、 (a) ヒドロキシ (b) 炭素数３〜７のシクロアルキル (c) アリール (d) アミノ (e) モノ、ジ、またはトリアルキルアミノ(炭素数１〜
３) (f) モノ、またはジ−[ヒドロキシアルキル(炭素数２
〜４)]アミノ (g) −Ｈet (h) 炭素数１〜３のアルコキシ (i) 炭素数１〜３のアルカノイルオキシ (j) メルカプト (k) 炭素数１〜３のアルキルチオ (l) 炭素数１〜５のアルキル (m) 炭素数４〜７の環状アミノ (n) 炭素数４〜７のシクロアルキルアミノ (o) 炭素数１〜５のアルケニルオキシ (p) 炭素数３〜７のシクロアルケニル Ｒ16は、 (a) アリール (b) アミノ (c) モノ、またはジアルキルアミノ(炭素数１〜３) (d) ヒドロキシ (e) 炭素数３〜７のシクロアルキル (f) 炭素数４〜７の環状アミノ、または、 (g) 炭素数１〜３のアルカノイルオキシ Ｒ17は、 (a) −Ｈet (b) 炭素数１〜５のアルケニル (c) 炭素数３〜７のシクロアルケニル (d) 炭素数１〜３のアルコキシ (e) メルカプト (f) 炭素数１〜３のアルキルチオ (g) −ＣＯＯＨ (h) −ＣＯ−Ｏ−アルキル(炭素数１〜６) (i) −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−(炭素数１〜３のアルキル)−
Ｎ(炭素数１〜３のアルキル)2 (j) −ＣＯ−ＮＲ22Ｒ26 (k) トリアルキルアミノ(炭素数１〜３) (l) グアニジル (m) シアノ (n) Ｎ−シアノグアニジル (o) (ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミノ、ま
たは、 (p) ジ−(ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミノ Ｒ18は、 (a) アミノ (b) モノ、またはジアルキルアミノ(炭素数１〜３) (c) 炭素数４〜７の環状アミノ Ｒ19は、 (a) アリール (b) −Ｈet (c) トリアルキルアミノ(炭素数１〜３) (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) 炭素数１〜５のアルケニル (f) 炭素数３〜７のシクロアルケニル (g) ヒドロキシ (h) 炭素数１〜３のアルコキシ (i) 炭素数１〜３のアルカノイルオキシ (j) メルカプト (k) 炭素数１〜３のアルキルチオ (l) −ＣＯＯＨ (m) −ＣＯ−Ｏ−アルキル(炭素数１〜６) (n) −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−(炭素数１〜３のアルキル)−
Ｎ(炭素数１〜３のアルキル)2 (o) −ＣＯ−ＮＲ22Ｒ26 (p) 炭素数４〜７のシクロアルキルアミノ (q) グアニジル (r) シアノ (s) Ｎ−シアノグアニジル (t) シアノアミノ (u) (ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミノ (v) ジ−(ヒドロキシアルキル(炭素数２〜４))アミ
ノ、または、 (w) −ＳＯ3Ｈ Ｒ20は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル、または、 (c) アリールアルキル(炭素数１〜５) R21は、 (a) −ＮＨ2、または、 (b) −ＯＨ Ｒ22は、 (a) 水素、または、 (b) 炭素数１〜３のアルキル Ｒ23は、 (a) −(ＣＨ2)n−ＯＨ (b) −(ＣＨ2)n−ＮＨ2 (c) アリール、または、 (d) 炭素数１〜３のアルキル Ｒ24は、 (a) −Ｒ1 (b) −(ＣＨ2)n−ＯＨ、または、 (c) −(ＣＨ2)n−ＮＨ2 Ｒ25は−(ＣＨ2)n−Ｒ13 Ｒ26は、 (a) 水素 (b) 炭素数１〜３のアルキル、または、 (c) フエニルアルキル(炭素数１〜３) mは１または２ 各場合について、nは独立して０〜５の整数 pは０〜２ qは１〜５ Ｑは、 (a) −ＣＨ2− (b) −ＣＨ(ＯＨ)− (c) −Ｏ−、または、 (d) −Ｓ− Ｍは、 (a) −ＣＯ−、または (b) −ＣＨ2− アリールは、０〜３個の以下に示す置換基を有するフェ
ニルまたはナフチル: (a) 炭素数１〜３のアルキル (b) ヒドロキシ (c) 炭素数１〜３のアルコキシ (d) ハロゲン (e) アミノ (f) モノまたはジアルキルアミノ(炭素数１〜３) (g) −ＣＨＯ (h) −ＣＯＯＨ (i) ＣＯＯＲ26 (j) ＣＯＮＨＲ26 (k) ニトロ (l) メルカプト (m) 炭素数１〜３のアルキルチオ (n) 炭素数１〜３のアルキルスルフィニル (o) 炭素数１〜３のアルキルスルホニル (p) −Ｎ(Ｒ4)−アルキルスルホニル(炭素数１〜３) (q) ＳＯ3Ｈ (r) ＳＯ2ＮＨ2 (s) −ＣＮ、または、 (t) −ＣＨ2ＮＨ2 −Ｈetは、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選ば
れた１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の
５または６員環であって、前記複素環のいずれか１つが
ベンゼン環と縮合した二環基を含み、該複素環は、０〜
３個の以下に示す基で置換されている: (i) 炭素数１〜６のアルキル (ii) ヒドロキシ (iii) トリフルオロメチル (iv) 炭素数１〜４のアルコキシ (v) ハロゲン (vi) アリール (vii) アリールアルキル(炭素数１〜４) (viii) アミノ、および (ix) モノまたはジアルキルアミノ(炭素数１〜４)た
だし、 (１) Ｅ10−Ｆ11がＸＬ6a、ＸＬ6b、ＸＬ6c、ＸＬ6dま
たはＸＬ６eであるのは、以下の場合に限る: (a) 以下の条件の少なくとも１つを満たす場合: (i) Ａ6が存在し、 (Ａ) Ａ6はＸＬ1、または (Ｂ) Ａ6は、Ｒ6が、Ｔrpのインドール環のＮがホルミ
ル基で置換されているＸＬ2 (ii) Ｂ7が存在し、かつＢ7のＲ4が水素以外である (iii) Ｃ8が存在し、かつＸＬ1であるか、または、 (iv) Ｄ9がＮα−メチルヒスチジンである (b) Ｂ7およびＣ8が両方とも存在し、かつ、Ｂ7はＭ
が−ＣＨ2−であるＸＬ6、およびＣ8はＸＬ1である。 (２) Ｅ10Ｆ11は、Ｇ12、Ｈ13およびＩ14が存在しない
場合のみＸＬ6eである。 (３) 次に示す条件の１つを満たす場合にのみ、Ｂ7Ｃ8
Ｄ9はＰro−Ｐhe−Ｈis、Ｅ10Ｆ11はＸＬ6、Ｒ1はイソ
プロピルまたはイソブチル、Ｒ11はイソプロピル、イソ
ブチルまたはベンジルである: (a) Ｇ12、Ｈ13およびＩ14のすべてが存在する。 (b) Ｇ12、Ｈ13およびＩ14のうちの１つだけが存在す
る (c) Ｇ12がＤ−またはＬ−ＶalあるいはＤ−またはＬ
−Ｉle以外である。 (d) Ｈ13Ｉ14がＤ−またはＬ−Ｔyr、Ｄ−またはＬ−p
he、あるいはＤ−またはＬ−Ｈis以外である (e) Ａ6はＦＴrpまたはＸＬ1である (４) Ｒ16またはＲ17は、nが２〜５の整数である場合
にのみ、アミノ基を含む置換基、ヒドロキシ、メルカプ
ト、またはヘテロ原子で結合した−Ｈetである (５) Ｒ18またはＲ19は、nが１でない場合にのみ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、またはアミノ、または窒素で結
合した、窒素を含む一置換基である。 (６) Ｒ5−(ＣＨ2)n−が、炭素数１〜８のアルキル、
炭素数５〜７のシクロアルキルまたはアリール以外であ
る場合にのみ、Ａ6、Ｂ7、Ｃ8、Ｈ13およびＩ14は全て
存在せず、Ｄ9およびＧ12は両方とも存在して、Ｄ9の−
ＮＲ4は−ＮＨ−で、かつＺは−ＯＲ10で、Ｒ10は水
素、炭素数１〜５のアルキルまたは−(ＣＨ2)m−Ｒ16、
あるいはＺは−Ｎ(Ｒ4)Ｒ14で、Ｒ14は水素、炭素数１
〜１０のアルキルまたは−(ＣＨ2)n−Ｒ18、あるいはＺ
は炭素数４〜８の環状アミノ基である。 (７) Ｚが−ＯＲ10で、Ｒ10が−(ＣＨ2)n−Ｒ17、−
(ＣＨＲ25)、ＣＨ2Ｒ15または−ＣＨ2−(ＣＨＲ12)−Ｒ
15である場合、あるいは、Ｚが−Ｎ(Ｒ4)Ｒ14で、Ｒ14
が−(ＣＨ2)n−Ｒ19、−(ＣＨＲ25)−ＣＨ2Ｒ15、また
は−ＣＨ2−(ＣＨＲ12)−Ｒ15である場合にのみ、Ａ6、
Ｂ7、Ｃ8、Ｄ9、Ｈ13、Ｉ14は全て存在せず、Ｇ12は存
在する。 (８) ヘテロ原子が水素と結合していない場合にのみ、
Ｒ12は−(ＣＨ2)n−Ｒ13、nは０、Ｒ13およびＲ15は両
方ともヘテロ原子で結合した、酸素、窒素または硫黄を
含有する置換基である (９) Ｒ12が−(ＣＨ2)n−Ｒ13およびnが０の場合、Ｒ
13およびＲ15は両方とも−ＣＯＯＨでない (１０) Ｒ13が、第一級または第二級窒素を含有する
基、ヒドロキシ、またはメルカプト基以外の場合か、あ
るいは、−Ｎ(Ｒ4)Ｒ14のＲ4が水素以外の場合にのみ、
Ｒ25は−(ＣＨ2)n−Ｒ13かつnは０である。 (１１) Ｇ12、Ｈ13およびＩ14のうち少なくとも１つが
存在する場合にのみ、Ｚは炭素数４〜８の環状アミノで
ある。 (１２) −Ｈetが環状アミノ以外の場合にのみ、Ｒ17ま
たはＲ19は−Ｈetである。 (１３) nが０以外である場合にのみ、Ｒ17またはＲ19
は−ＣＯＯＨである (１４) Ａ6、Ｂ7、Ｃ8、Ｄ9、Ｇ12、Ｈ13またはＩ14の
うち少なくとも１つが必ず存在する] で示されるレニン阻害ペプチド、あるいは、そのカルボ
キシ基、アミノ基、または他の反応性基を保護した形
態、あるいはその医薬上許容される酸付加塩の中間体と
して有用である。
【００１１】これらの化合物を以下に示すヒトのレニン
基質と関連させて示すと以下のようになる:
【数３】 ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ −Ｈis Ｐro Ｐhe Ｈis Ｌeu Ｖal Ｉle Ｈis− Ｘ Ａ6 Ｂ7 Ｃ8 Ｄ9 Ｅ10 Ｆ11 Ｇ12 Ｈ13 Ｉ14 Ｚ
【００１２】本明細書中には、さらにこれらのレニン阻
害性化合物を製造するのに用いられる中間体についても
記載する。
【００１３】従って、本明細書には、 (１) 全ての異性体を含めた式(Ｉ−１)で示される化合
物 [式中、Ｔは、 (a) Ｒ1−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、または、 (b) Ｒ1-ＣＱ1Ｑ2−ＣＱ1Ｑ2−ＣＨ2− Ｒは (a) イソプロピル (b) イソブチル (c) フェニルメチル、または (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ1は (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) アリール (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) −Ｈet (f) 炭素数１〜３のアルコキシ、または (g) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｑ1およびＱ2は、異なって、水素またはヒドロキシを意
味する] (２) 不斉中心＊における立体配置がＲまたはＳのいず
れかである式(Ｉ−２)で示される化合物 [式中、Ｒは、 (a) イソプロピル (b) イソブチル (c) フェニルメチル、または (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ1は (a) 水素 (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) アリール (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) −Ｈet (f) 炭素数１〜３のアルコキシ、または (g) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ2は、 (a) 水素、または (b) −ＣＨ(Ｒ3)Ｒ4 Ｒ3は、 (a) 水素 (b) ヒドロキシ (c) 炭素数１〜５のアルキル (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) アリール (f) −Ｈet (g) 炭素数１〜３のアルコキシ (h) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ4は、各々の場合について同じかまたは異なって、 (a) 水素、または (b) 炭素数１〜５のアルキル ＴＢＤＭＳは、t−ブチルジメチルシリルを意味する] (３) 式(Ｉ−４)で示される化合物[式中、Ｌは、 (a) Ｈ、ＯＨ、または、 (b) α−ＮＨＢＯＣ,β−Ｈ ＢＯＣは、t−ブトキシカルボニル Ｒは、 (a) イソプロピル (b) イソブチル (c) フェニルメチル、または (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル Ｒ2は、 (a) 水素、または (b) −ＣＨＲ3(Ｒ4) Ｒ3は (a) 水素 (b) ヒドロキシ (c) 炭素数１〜５のアルキル (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) アリール (f) −Ｈet (g) 炭素数１〜３のアルコキシ (h) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ4は、各々の場合について同じかまたは異なって、 (a) 水素、または (b) 炭素数１〜５のアルキル (c) アリール (d) 炭素数３〜７のシクロアルキル (e) −Ｈet (f) 炭素数１〜３のアルコキシ、または (g) 炭素数１〜３のアルキルチオ Ｒ11はＲまたはＲ2を意味する］も記載する。
【００１４】さらに、本明細書には、 (a)(１) Ｒ,Ｒ1およびＢＯＣが前記の定義のとおりで
ある式(ＸＩＶＡ／Ｂ)(例えば、後記チャートＤ、反応
工程図(ＩＩＩＡ)の工程(ＶＩＩＩＡ)および(ＩＸＡ)参
照)の構造を有する化合物を水中希アセトニトリルの存
在下でアルカリ金属水酸化物で処理し、(２) 工程(１)
の生成物を、ジメチルホルムアミド中イミダゾールの存
在下で塩化t−ブチルジメチルシリルで処理し、(３)
工程(２)のt−ブチルジメチルシリルエステルを選択的
に加水分解し、酸性にして、Ｒ110が−ＯＨである化合
物(Ｉ−３)を得ることからなる式(Ｉ)で示される化合物
の製造方法 (b)(１)不斉中心＊における立体配置がＲまたはＳであ
り、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(ＸＩＩＡ
／Ｂ)の化合物を水素添加反応触媒の存在下でアルミニ
ウムアマルガムまたは水素で還元して式(ＸＩＶＡ)で示
される化合物を得、(２) 工程(１)の生成物を、ジ−t
−ブチルカルボネートで処理して、式(ＸＩＶＡ／Ｂ)で
示される化合物を得る。ことからなる、不斉中心＊での
立体配置がＲまたはＳのいずれかであり、Ｒ、Ｒ1およ
びＢＯＣが前記定義のとおりである式(ＸＩＶＡ／Ｂ)で
示される化合物の製造方法(例えば、チャートＤ、反応
工程図(ＩＩＩＡ)の工程(ＶＩＡ)およびＶＩＩＡ参
照)。 (c)(１)不斉中心＊での立体配置がＲまたはＳのいずれ
かであり、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(Ｘ
Ｂ／Ｃ)で示される化合物を、ジクロロメタン中トリエ
チルアミンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応さ
せ、(２) 工程(１)の生成物をアルカリ金属アジドと反
応させて式(ＸＩＩＡ／Ｂ)で示される化合物を得ること
からなる、不斉中心＊での立体配置がＲまたはＳのいず
れかであり、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式
(ＸＩＩＡ／Ｂ)で示される化合物の製造方法(例えば、
チャートＣ、反応工程図(ＩＩＩＢ)の工程(ＸＢ)および
工程(ＸＩＢ)参照) (d)(１)不斉中心＊での立体配置がＲまたはＳのいずれ
かであり、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(Ｘ
Ａ／Ｄ)で示される化合物を、リンを含有するハロゲン
化剤と反応させ、(２) 工程(１)の生成物をアルカリ金
属アジドと反応させて、式(ＸＩＩＡ／Ｂ)で示される化
合物を得る。ことからなる、不斉中心＊での立体配置が
ＲまたはＳのいずれかであり、ＲおよびＲ1が前記定義
のとおりである式(ＸＩＩＡ／Ｂ)で示される化合物の製
造方法(例えば、チャートＤ、反応工程図(ＩＩＩＡ)の
工程(ＩＶＡ)参照) (e)(１)不斉中心＊での立体配置がＲまたはＳのいずれ
かであり、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(Ｉ
ＸＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ)で示される化合物を酸で処理して、
式(ＸＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ)で示される対応する化合物を得る
ことからなる。不斉中心＊での立体配置がＲまたはＳの
いずれかであり、ＲおよびＲ1が前記定義のとおりであ
る式(ＸＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ)で示される化合物の製造方法
(例えば、チャートＤ、反応工程図(ＩＩＩＡ)の工程(Ｉ
ＩＩＡ)参照) (f)ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである示(ＶＩＩＩ
Ｂ)で示される化合物を四酸化オスミウムの存在下で第
三級アミン酸化物で処理して式(ＩＸＣ／Ｄ)で示される
化合物を得ることからなる、ＲおよびＲ1が前記定義の
とおりであり、Ｑ1およびＱ2が異なって水素またはヒド
ロキシを意味する式(ＩＸＣ／Ｄ)で示される化合物の製
造方法(例えば、チャートＦ、反応工程図(ＩＩＩＣ／
Ｄ)の工程(ＩＩＢ)参照) (g)ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(ＶＩＩＩ
Ａ)で示される化合物を四酸化オスミウムの存在下で第
三級アミンの酸化物で処理して式(ＩＸＡ／Ｂ)で示され
る化合物を得ることからなる、Ｒ、Ｒ1、Ｑ1およびＱ2
が前記定義のとおりである式(ＩＸＡ／Ｂ)で示される化
合物の製造方法(例えば、チャートＣ、反応工程図(ＩＩ
ＩＡ／Ｂ)の工程(ＩＩＡ)参照) (h)(１)Ｒが前記定義のとおりである式(ＩＩ)で示され
る化合物をリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次
いで反応混合物にヘキサメチルホスホルアミドを添加
し、(２) 工程(１)の生成物を、Ｒ1が前記定義のとお
りである式(ＶＩＩ)で示される化合物でアルキル化し
て、式(ＶＩＩＩＢ)で示される化合物を得る。ことから
なる。ＲおよびＲ1が前記定義のとおりである式(ＶＩＩ
ＩＢ)で示される化合物の製造方法(例えば、チャート
Ｆ、反応工程図(Ｃ／Ｄ)の工程(ＩＢ)参照) (i)(１)Ｒが前記定義のとおりである式(ＩＩ)で示され
る化合物をリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次
いで反応混合物にヘキサメチルホスホルアミドを添加
し、(２) Ｒ1が前記定義のとおりである式(Ｖ)で示さ
れる化合物でアルキル化して、式(ＶＩＩＩＡ)で示され
る化合物を得る。ことからなる、ＲおよびＲ1が前記定
義のとおりである式(ＶＩＩＩＡ)で示される化合物の製
造方法(例えば、チャートＣ、反応工程図(ＩＩＩＡ／
Ｂ)の工程(ＩＡ)参照)も記載する。
【００１５】医薬上許容される酸付加塩としては、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸
塩、クエン酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−
ナフタレンスルホン酸酸、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、
パーモ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ二硫酸塩、３−
フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００１６】炭素数１〜４のアルキルには、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルおよびその異性体が含まれる。
炭素数４〜７の環状アミノ基は、１個の窒素原子および
３〜７個の炭素原子を含有する単環基を意味する。
【００１７】アルキル置換シクロアルキルも含めた炭素
数３〜１０のシクロアルキルの例としては、シクロプロ
ピル、２−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシ
クロプロピル、２,３−ジエチルシクロプロピル、２−
ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシク
ロブチル、３−プロピルシクロブチル、シクロペンチ
ル、２,２−ジメチルシクロペンチルおよびシクロヘキ
シルが挙げられる。
【００１８】アリールの例としては、フェニル、ナフチ
ル、(o−、m−、p−)トリル、(o−、m−、p−)エチルフ
ェニル、２−エチルトリル、４−エチル−o−トリル、
５−エチル−m−トリル、(o−、m−またはp−)プロピル
フェニル、２−プロピル−(o−、m−またはp−)トリ
ル、４−イソプロピル−２,６−キシリル、３−プロピ
ル−４−エチルフェニル、(２,３,４−、２,３,６−ま
たは２,４,５−)トリメチルフェニル、(o−、m−、また
はp−)フルオロフェニル、(o−、m−またはp−トリフル
オロメチル)フェニル、４−フルオロ−２,５−キシリ
ル、(２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５
−)ジフルオロフェニル、(o−、m−またはp−)クロロフ
ェニル、２−クロロ−p−トリル、(３−、４−、５−ま
たは６−)クロロ−o−トリル、４−クロロ−２−プロピ
ルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロフェニル、
４−クロロ−３−フルオロフェニル、(３−または４−)
クロロ−２−フルオロフェニル、(o−、m−またはp−)
トリフルオロメチルフェニル、(o−、m−またはp−)エ
トキシフェニル、(４−または５−)クロロ−２−メトキ
シフェニル、および２,４−ジクロロ(５−または６−)
メチルフェニルが挙げられる。
【００１９】−Ｈetの例としては、２−、３−または４
−ピリジル、イミダゾリル、インドリル、インドール環
のＮにホルミル基が置換したインドリル基、インドール
基のＮに(炭素数２〜５のアルキル)−Ｃ(Ｏ)−が置換し
たインドリル、[１,２,４]トリアゾリル、２−、４−、
５−ピリミジニル、２−、３−チエニル、ピペラジニ
ル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、
ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリ
ル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、
チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、チ
エニル、およびベンゾチエニルが挙げられる。これらの
基は、前述の如く置換されていてもよい。
【００２０】有機化学の分野では一般に理解されうるよ
うに、本明細書中で−Ｈetで示した複素環は、環に含ま
れ、二重結合に含まれる酸素、硫黄または窒素により結
合していない。
【００２１】Ｈalは、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素)またはトリフルオロメチルである。
【００２２】医薬上許容されるカチオンの例としては、
医薬上許容される金属カチオン、アンモニウム、アミン
カチオン、または第四級アンモニウムカチオンが挙げら
れる。特に好ましい金属カチオンは、アルカリ金属、例
えば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム、ならびに
アルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウ
ム由来のものが挙げられるが、他の金属、例えば、アル
ミニウム、亜鉛および鉄のカチオンも本発明に含まれ
る。医薬上許容されるアミンカチオンは、第一級、第二
級または第三級アミン由来のものである。
【００２３】本明細書に記載するペプチドは、天然およ
び人工の両方のアミノ酸残基を含有する。これらの残基
は、特に記載しない限り、標準的なアミノ酸略記号を用
いて示す[例えば、ロバーツら、ベーシック・プリンシ
プルズ・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｒoberts,
et al．,Ｂasic Ｐrinciples of Ｏrganic Ｃhemi
stry)pp、７０３〜７０５(ニューヨーク１９６５)]参
照。
【００２４】本明細書に記載するレニン阻害性化合物は
全て、米国特許第４４２４２０７号に開示されているよ
うな通常の形態で投与されうる。同様に、米国特許第４
４２４２０７号に開示されている量も、本明細書に記載
する化合物について用いうる例である。
【００２５】好ましくは、本明細書に記載するレニン阻
害性化合物の投与量は、ヒトの治療で血圧に好ましい影
響を及ぼすためにレニン阻害作用を起こすための経口投
与に関するものである。この目的のためには、化合物を
１回につき体重１kgあたり０.１mg〜１０００mg、１日
に１〜４回投与する。他の投与経路についても同等の投
与量が採用される。
【００２６】正確な投与量は、患者の年令、体重および
症状ならびに投与の頻度および経路によって異なる。か
かる種々の値は、医者の裁量でなしうるか、または容易
に定めることができる。
【００２７】本明細書に記載する化合物は、医薬上許容
される塩であってもよく、該塩は、公知の方法により遊
離塩基から製造され、該塩に関して、酸は共役塩基を有
する。
【００２８】驚くべきことに、本明細書に記載する化合
物は、好ましくは、医薬上許容される酸付加塩の形態で
投与される。これらの塩は、後記の実施例Ｂ３およびＢ
４に示す如く、レニンを注入したラットおよびナトリウ
ムを除去したサルの両方において経口投与された場合に
有効な血圧降下作用を保持する。経口投与に関して好ま
しい医薬上許容される塩としては、クエン酸塩およびア
スパラギン酸塩が挙げられるが、前記の塩を含め、いか
なる医薬上許容される塩も有用である。これらの塩は水
和物の形態をとってもよい。
【００２９】本発明の化合物および関連化合物は、チャ
ートに示したようにして製造され、以下の調製例および
実施例においてさらに詳しく説明する。
【００３０】以下に、構造式表のページおよびチャート
Ａ〜Ｑに示した構造について述べる。該式において、特
に示した以外は、種々の変形は前記のとおりである。
【００３１】一般に、レニン阻害性ポリペプチドは、以
下に記載の方法または公知の方法に類似した、ポリマー
支持または液相ペプチド合成法のいずれかにより製造さ
れる。例えば、要すれば適当な側鎖保護基を有するＮα
−t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で置換されたア
ミノ酸誘導体のカルボキシル基は、通常のカップリング
法、例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド
中ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)を用いて、適
当に保護したアミノ酸、ペプチドまたはポリマーに結合
したペプチドの官能基と縮合され得る。また、本明細書
中、新規な基を導入するために用いられる合成法は、例
えば、米国特許第４４２４２０７号、第４４７０９７１
号、第４４７７４４０号、第４４７７４４１号、第４４
７８８２６号、第４４７８８２７号、第４４７９９４１
号および第４４８５０９９号に記載されている。また、
公開欧州特許出願第４５１６１号、第４５６６５号、第
５３０１７号、第７７０２８号、第７７０２９号、第８
１７８３号、第１０４０４１号、第１１１２６６号、第
１１４９９３号および第１１８２２３号参照。
【００３２】カップリング反応完了後、Ｎα−ＢＯＣ基
を、塩化メチレン中４５％トリフルオロ酢酸／２％アニ
ソール(v／v)で選択的に除去する。得られたトリフルオ
ロ酢酸塩の中和は、１０％塩化メチレン中ジイソプロピ
ルエチルアミンを用いて行なう。ポリマー支持ペプチド
合成法の場合、この逐次カップリング法は、一部または
完全に自動化され、所望のペプチド−ポリマー中間体が
得られる。次いで、該ペプチド−ポリマー中間体を無水
フッ化水素酸で処理して、保護基の除去およびポリマー
支持体からの該ペプチドの開裂を同時に行なうことがで
きる。これに関する顕著な例外としては、インドール環
のＮがホルミル基で置換されたインドリル基が、ＴＦＡ
またはＨＦに対して安定で、かつＮＨ3またはＮaＯＨに
より除去される、インドール環のＮがホルミル基で置換
されたインドリル基で置換されたペプチドが挙げられ
る。ＦＴrpは合成において塩基に対してあまり安定でな
く、収率が低くなり得るので、液相合成法においては、
ＦＴrpを含有する基を一連の合成反応の終わりの方で導
入して、かかる条件に付されない様にする。
【００３３】市販の入手可能なＮα−ＢＯＣ−Ｎin−ホ
ルミル−Ｔrp−ＯＨにより、本明細書に記載する化合物
にＮin−ホルミル−Ｔrpを導入することは容易に達成さ
れる。しかし、Ｎin−ホルミル基は、文献に報告されて
いる様に、ＨＣl−ギ酸との反応により、インドリル置
換アミノ酸誘導体または関連した化合物に導入される
[エイ・プレピエロら、バイオヒミカ・エト・バイオフ
ィジカ・アクタ(Ａ．Ｐreviero et al,Ｂiochim．Ｂi
ophys．Ａcta)１４７、４５３(１９６７):ワイ・シイ・
エス・ヤングら、インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ(Ｙ.Ｃ．
Ｓ．Ｙang et al、Ｉnt．Ｊ．ＰeptideＰrotein Ｒe
s．)１５、１３０(１９８０)参照]。
【００３４】各々、チャートＦ、反応工程図(ＩＩＩＣ
／Ｄ)において工程(ＩＢ)、およびチャートＣ、反応工
程図(ＩＩＩＡ／Ｂ)において工程(ＩＡ)で示される、各
々、式(ＶＩＩＩＢ)および式(ＶＩＩＩＡ)で示される化
合物を製造するための前記工程(h)および(i):および、
各々、チャートＦ、反応工程図(ＩＩＩＣ／Ｄ)において
工程(ＩＩＢ)およびチャートＣ、反応工程図(ＩＩＩＡ
／Ｂ)において工程(ＩＩＡ)で示される、各々、式(ＩＸ
Ｃ／Ｄ)および式(ＩＸＡ／Ｂ)で示される化合物を製造
するための前記工程(f)および(g)により、中間体(Ｉ1)
および最終生成物である新規および公知のレニン阻害性
ペプチド類似体に不斉中心が生じる。
【００３５】即ち、(２Ｓ)立体化学的性質は、工程(Ｉ)
の立体選択的アルキル化により確立され、４位および５
位の炭素における相対的な立体化学的性質は、工程(Ｉ
Ｉ)において、トランス(ＶＩＩＩＡ)またはシス(ＶＩＩ
ＩＢ)二重結合のいずれかのシス酸化によりコントロー
ルされる。さらに、式(ＩＸＡ)、(ＩＸＢ)、(ＩＸＣ)ま
たは(ＩＸＤ)で示される考えられ得る４つの異性体は全
て、単離され、同定され、処理されて、反応工程図(Ｉ
ＩＩ)に示した所望の式(Ｉ1)で示される化合物、即ち、
Ａ／Ｂ、Ｃ／Ｄ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが得られる。
【００３６】本明細書に記載する製法はまた、前記の化
合物の製造方法の反応工程図(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)、
(ＶＩ)、(ＶＩＩ)、(ＶＩＩＩ)および(ＩＸ)に示した工
程の１つまたは組合せも包含する。
【００３７】Ａ6またはＣ8がＸＬ1である式(ＸＸ)で示
される化合物の製造は、Ｘ、Ｒ4およびＲ6が前記定義の
とおりである式(ＸＸ1Ｔ)で示される化合物と適当にカ
ップリングすることにより行なわれる。式(ＸＸ1Ｔ)で
示される化合物は、公知の方法により調製され得る。
【００３８】本明細書に記載する方法の全部において、
出発物質は公知であるか、または公知の方法により調製
され得る。
【００３９】前記文献に対する本発明の中間体および製
法の相違点および利点は、米国特許第４４２４２０７号
に開示されている所望の類似物質の大規模な製造を考慮
すると、当該技術分野では明らかである。例えば、レニ
ン阻害性類似物質のＸＬ6基の不斉中心＊(＊で示す)は
全て、反応工程図(ＩＩＩＡ／Ｂ)または(ＩＩＩＣ／
Ｄ)、工程(Ｉ)および(ＩＩ)に示す如く、ＲおよびＲ1が
前記定義のとおりである式(ＩＸＡ／Ｂ)または(ＩＸＣ
／Ｄ)で示される新規化合物のうちの１つの合成法のは
じめの２工程で生じる。即ち、２(Ｓ)立体化学的性質
は、工程(Ｉ)における立体選択的アルキル化により確立
される。次に(ＩＸＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ)で示される前記化合
物の４位および５位の炭素における相対的立体化学的性
質は、二重結合に関して、(ＶＩＩＩＡ)に示したトラン
ス化合物または(ＶＩＩＩＢ)に示したシス化合物のいず
れかの工程(ＩＩ)におけるシス酸化によりコントロール
される。
【００４０】全く予期せぬ利点の１つは、反応工程図
(ＩＩＩ)のＡまたはＢのいずれか、および特に工程(Ｖ
ＩＩＩ)において明らかである。Ｒ、Ｒ1およびＢＯＣが
前記定義のとおりである化合物(ＩＸＶＡ／Ｂ)の加水分
解反応は、Ｒの炭素のラセミ化を起こすことなく進行す
る。このことが予想外であることは、ＲおよびＲ1が前
記定義のとおりである式(ＸＡ／Ｂ)の化合物を加水分解
する場合に明らかである。例えば、比較例として、カル
バミン酸ベンジルで保護した式(ＸＡ／Ｂ)で示されるラ
クトンのアルコールを加水分解すると、結果として、Ｒ
の炭素で望ましくないラセミ化が起こる。
【００４１】最後に、全ての異性体(ＩＸＡ／Ｂ／Ｃ／
Ｄ)を単離し、同定し、処理して、Ｒ、Ｒ1およびＢＯＣ
が前記定義のとおりであり、ＴＢＤＭＳがt−ブチルジ
メチルシリルである所望の中間体(Ｉ1)を得、該中間体
は、前記米国特許第４４２４２０７号に示す適当なペプ
チドに導入され、同様に、新規な同様のペプチドも得ら
れる。
【００４２】中間体(Ｉ)をペプチドに導入する際、式
(Ｉ1)の化合物のＴＢＤＭＳ酸素保護基が、ＢＯＣ窒素
保護基が存在する場合に予期しないことに除去されず、
トリフルオロ酢酸で、Ｎ末端基から除去されることは注
目すべきことである。かかるＢＯＣ保護基の選択的除去
は、標準的カップリング条件を用いて、式(Ｉ1)のＮ
を、他の化合物のカルボキシル基に、または本明細書に
おいて示唆される如く、他のペプチドのカルボキシル基
との単純なカップリングに有用である。従って、保護基
としてＴＢＤＭＳを有する本発明の式(Ｉ1)の化合物
は、先行技術の開示により明らかなものではない。
【００４３】一般に、本発明において用いるヒスチジン
のアルキル化に有用なアルキル化法は、チエン、エス・
テイーら、カナディアン、ジャーナル・オブ・ケミスト
リー(Ｃheung,Ｓ．Ｔ．et al,Ｃan．Ｊ．Ｃhem．)第５
５巻、pp９０６〜９１０(１９７７)に記載されている。
しかし、現在、チエン、エス・テイーらの方法におい
て、ヒスチジンのアルキル化の条件は無水であることが
重要であることが判明している。さらに、仕上処理中に
反応混合物に直接水を添加するかわりに、反応混合物に
水性緩衝液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムまたは水
性硫酸水素カリウム溶液を添加するのが好ましいことが
判明している。特に、限定するわけではないが、文献に
記載の方法において、５Ｓ−アミノ−２Ｓ−イソプロピ
ル−７−メチル−４Ｓ−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジル
メチルアミドは、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−ア
ミノ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル−４Ｓ−tert−
ブチルジメチルシリルオキシオクタノイル−Ｌ−イソロ
イシル−２−ピリジルメチルアミドに転換され、これ
は、Ｎ−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ
−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７
−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジ
ルメチルアミドになり、これはＮ−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｎim
−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒド
ロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル
−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジル−メチルアミドにな
り、また、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−
アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−
メチル−オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジ
ルメチルアミドになる。
【００４４】同様の方法で、適当な出発物質を用いて、
以下の化合物が製造される: Ｂoc−Ｐro−ＰheＮＭＨis−ＬＶＡ−ＩleＡＭＰ
【００４５】この方法のさらに詳細な説明は、後記の製
造法(ＸＸ20ＩＩ1)(Ｃ６８)において記載する。この例
は、チエン、エス・テイーら、カナディアン・ジャーナ
ルオブ・ケミストリー(Ｃheung．Ｓ．Ｔ．et al,Ｃa
n．Ｊ．Ｃhem．)第５５巻、pp９０６〜９１０(１９７
７)に記載の方法と似ているが、該方法は、無水の反応
条件を必要とし、このことは、チエンらにより示唆され
ていない。残りの化合物は、後記の製造例(ＸＸ20ＩＶ)
(Ｃ７０):製造例(ＸＸ20ＶＩ3)(Ｃ７２);製造例(ＸＸ20
ＶＩ2)(Ｃ７３);製造例(ＸＸ2ＶＩ1)(Ｃ７４)および製
造例(ＸＸ20ＶＩ)(Ｃ７５)に記載されているようにして
製造される。ユー・エヌ・レインホールド、ジャーナル
・オブ・メディカル・ケミストリー(Ｕ．Ｎ．Ｒeinhol
d,Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)１１:２５８〜２６０(１９６８)
参照
【００４６】他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るた
めの出発物質、反応物、反応条件および必要な保護基に
関する前記の説明の応用は、当該技術分野において公知
であるか、または文献より容易に入手される。
【００４７】Ｄ9がＮ−アルキル化ヒスチジンである好
ましい化合物は、以下のとおりである: Ｔba−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｌeu−ψ−[ＣＨＯＨＣＨ2]Ｖa
l−Ｉle−ＡＭＰ ＰＧＡ−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｌeu−ψ−[ＣＨＯＨＣＨ2]
Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｌeu−ψ−[Ｃ
ＨＯＨＣＨ2]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ ＰＯＡ−Ｈis−Ｌeu−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−ＭＢＡ Ｂoc−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−ＩＢＡ Ａc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｓta−Ｉle−Ｎ
Ｈ2 Ａc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−ＰＲＰ−ＮＨ2 Ａc−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−ＰＲＰ−ＮＨ2 and Ａc−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−Ｉle−ＡＭＰ 以下に示す化合物の後のかっこ付き数字は、表Ｂの化合
物の物理化学的データである。
【００４８】一般に適当なＮのアルキル化により製造さ
れる前記化合物に加えて、Ｂ7がＸＬbでかつＲ4がメチ
ルであるフラグメントにより修飾されたレニン阻害性ペ
プチド類似物質により、予期しないことに、向上した酵
素安定性が得られることが判明している。
【００４９】この基を有するポリペプチドとしては、例
えば、以下のものが挙げられる: −α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｐhe−Ｓta−, −α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−, −α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeu−ψ−[ＣＨＯＨＣ
Ｈ2]−Ｖal−
【００５０】好ましい化合物は、次のとおりである。 (a) Ｂoc−α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｐhe−Ｓta−Ｉle−
ＡＭＰ[１６５], (b) Ｂoc−α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−
ＡＭＰ[１６６], (c) Ｂoc−α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeu−ψ−
[ＣＨ2ＮＨ]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ (d) Ｂoc−α−Ｍe−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeu−ψ−
[ＣＨＯＨＣＨ2]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ[１６７] これらのうち、最も好ましいのは(d)である。
【００５１】これらのα−Ｍe−Ｐro を含有する化合
物は、後記の製造例(ＸＸ30Ｉ7)(Ｃ７６)〜(ＸＸ30Ｉ)
(Ｃ８３)に例示されている。シーバック、デイーら、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ
ー(Ｓeebach Ｄ．et al．,Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)
第１０５巻、pp５３９０〜５３９８(１９８３)参照。こ
れらのポリペプチドの予期せぬ有利な安定性は、該フラ
グメントのポリオール部分のα−メチル基に起因するも
のである。
【００５２】Ｐroψ(ＣＨ2Ｏ)ＰheであるＢ7−Ｃ8を含
有する化合物、即ち、ＰroＰheの−ＣＯ−ＮＨ基が−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−で置きかわった化合物(ＰＥＰと略記)は、チ
ャートとＰおよびＱに示したようにして製造する。本発
明の化合物の合成に用いる、必要に応じて適当に保護し
たα−アミノ出発物質は、公知であるか、または、公知
の方法を用いて調製される。「ペプチド:分析、合成、生
物学(Ｔhe Ｐeptides: Ａnalyses, Ｓynthesis, Ｂiol
ogy)」第１〜５巻、イー・グロスおよびジェイ・マイエ
ンホーファー(Ｅ．Ｇross and Ｊ．Ｍeienhofer)編、
アカデミック・プレス(Ａcademic Ｐress)、ＮＹ、(１
９７９〜１９８３); 「ペプチド:合成−物性値(Ｐeptide
s: Ｓynthesis−Ｐhysical Ｄata)」第１〜６巻、ダブ
リュー・ブエルターおよびイー・シュミットジーグマン
(Ｗ．Ｖoelter and Ｅ．Ｓchmid−Ｓiegmann)、ジー
・アジソン・ウエズレイ出版社(Ｇ．Ａddison−Ｗesley
Ｐublishing Ｃo., Ｉnc., Ｒeading, Ｍass．)(１９
８３); 「アミノ酸、ペプチド、蛋白質の化学および生化
学(Ｃhemistry and Ｂiochemistry of Ａmino Ａc
ids, Ｐeptides, and Ｐroteins)」第１〜７巻、ビィー
・バインシュタイン(Ｂ．Ｗeinstein)編、マーセル・デ
ッカー社(Ｍarcel Ｄekker Ｉnc., ＮＹ)(１９７１〜
１９８３); 「ペプチド合成の実施例(Ｔhe Ｐractice
of Ｐeptide Ｓynthesis)」、エム・ボダンスキーおよ
びエイ・ボダンスキー(Ｍ．Ｂodanszky and Ａ．Ｂod
anszky)、スプリンガー・フェアラーク(Ｓpringer−Ｖe
rlag, Ｂerlin)(１９８４); 「ペプチド合成(Ｐeptide
Ｓynthesis)」第２版、エム・ボダンスキー、ワイ・クラ
ウスナーおよびエム・オンデッティ(Ｍ．Ｂodanszky,
Ｙ．Ｋlausner, and Ｍ．Ｏndetti)、ウィリー(Ｗile
y、ＮＹ)(１９７６)参照。
【００５３】一般に、各アミノ酸のアミド結合は、塩化
メチレン(ＣＨ2Ｃl2)および／またはジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)等の溶媒中、１−ヒドキロシベンゾトリア
ゾール(１−ＨＯＢＴ)等の添加剤を加えるかまたは加え
ずにＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)
等の縮合剤を用いて形成される。ＰＥＰを含む本明細書
に記載するペプチドの合成法を示す一般的な一連の反応
を、チャートＰ、反応工程図(Ｐ−１)に示す。
【００５４】これらのペプチドもメリフィールド(Ｍerr
ifield)の標準的固相合成法により調製される。液相法
および固相法の両方について適当な保護基、試薬および
溶媒は、「ペプチド:分析、合成および生物学(Ｐeptide
s: Ａnalysis, Ｓynthesis and Ｂiolｏgy)」第１〜５
巻、イー・グロスおよびティー・マイエンホーファー
(Ｅ．Ｇross and Ｔ．Ｍeienhofer)編、アカデミック
・プレス(Ａcademic Ｐress, ＮＹ)(１９７９〜１９８
３)に記載されている。
【００５５】保護したアミノ酸Ｂoc−Ｐroψ[ＣＨ2Ｏ]
Ｐhe−ＯＨは、チャートＱ、反応工程図(Ｑ−Ｉ)に示し
たように調製される。Ｌ−プロリノールは、カップリン
グ剤としてＤＣＣ、および溶媒として塩化メチレンを用
いて(Ｒ)−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸でア
シル化される。得られたアミドを０〜１０℃にてテトラ
ヒドロフラン中水素化ナトリウムで処理して、各キラル
中心がＳの立体配置である二環式ラクトンを得る。該ラ
クトンを１００℃にて６ＮＨＣlで加水分解して、アミ
ノ酸Ｈ−Ｐroψ[ＣＨ2Ｏ]Ｐhe−ＯＨの塩酸塩を得る。
【００５６】本明細書に記載する化合物は、遊離形態、
または、残存する(予め保護されていない)ペプチド、カ
ルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、または他の
反応性基のうちの１つ以上が保護された形態のいずれを
とってもよい。保護基は、ポリペプチドの分野において
公知のいかなるものを用いてもよい。窒素および酸素の
保護基の例は、ティー・ダブリュー・グリーン、有機合
成における保護基(Ｔ．Ｗ．Ｇreene, Ｐrotecting Ｇr
oups in Ｏrganic Ｓynthesis)、ウィリー(Ｗiley,
Ｎew Ｙork)(１９８１); ジェイ・エフ・ダブリュー・
マッコーミー等、有機化学における保護基(Ｊ．Ｆ．
Ｗ．ＭcＯmie, ed．Ｐrotective Ｇroups in Ｏrgan
ic Ｃhemistry)、プレナム・プレス(Ｐlenum Ｐress)
(１９７３); ジェイ・フュアホップおよびジー・ベンズ
リン、有機合成(Ｊ．Ｆuhrhopand Ｇ．Ｂenzlin, Ｏrg
anic Ｓynthesis)、フェアラーク・ヒエミー(Ｖerlag
Ｃhemie)(１９８３)に記載されている。窒素保護基とし
ては、t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)、ベンジルオキシ
カルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、
ベンゾイル、トリチル等が挙げられる。前記の如く、種
々の保護基の条件は限定され、従って、保護基の除去
は、式(Ｉ)の化合物のＢＯＣに関しては、同化合物のヒ
ドロキシの保護に用いられるＴＢＤＭＳ基に対して選択
的である。従って、不斉中心＊における立体配置がＲま
たはＳのいずれかであり、ＲおよびＲ1が前記定義のと
おりである式(Ｉ1)で示される本発明の単位を含む同様
の基を選択したペプチドに導入することは、米国特許第
４４２４２０７号において最初に達成されたが、かかる
導入をするための化合物(Ｉ1)の予期せぬ利点は、前記
文献からは明らかでない。即ち、式(Ｉ1)の化合物は、
ポリマーに支持されたペプチド合成法(米国特許第４４
２４２０７号、第１１列〜１７列、実施例以降)および
液相ペプチド合成法の両方に関する有利な合成法におい
て容易に反応する。これらは、公知の標準的方法によ
り、本発明のレニン阻害物質に変形され得る。例えば、
カルボン酸部分は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
(ＤＣＣ)／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢ
Ｔ)等の標準的カップリング条件を用いて、適当に保護
したアミノ酸またはペプチドのアミノ末端と縮合され得
る。得られたペプチドのＢＯＣ保護基は、５０％トリフ
ルオロ酢酸(ＴＦＡ)／ＣＨ2Ｃl2で選択的に除去され、
得られたアミノ酸末端を、標準的カップリング条件を用
いて再び適当に保護したアミノ酸またはペプチドのフリ
ーなカルボキシル基と縮合させる。得られた保護された
ペプチドは、用いた保護基に関する標準的条件を用いて
保護基を除去し、また要すれば、弱酸(例えば、希酢
酸)、５０％トリフルオロ酢酸、またはフッ素イオン(例
えば、ＨＦまたはnＢu4Ｎ＋Ｆ−)を用いて、ＴＢＤＭＳ
アルコール保護基を除去する。これらの縮合に用いるア
ミノ酸またはペプチドの選択は、最終生成物である所望
のレニン阻害物質の構造に基づいている。これらは、米
国特許第４４２４２０７号に記載されているが、より好
ましい阻害物質は、本明細書に記載する新規な阻害物質
である。
【００５７】一般に、本明細書に記載する製造方法は、
以下のようにして実施する。式(ＩＩ)のアミドを、チャ
ートＡ、反応工程図(Ｉ)に示すように、Ｌ−２ピロリジ
ンメタノールを適当な酸の活性化誘導体でアシル化する
ことにより調製する。この反応において有用な活性化誘
導体は、ハロゲン化物および無水物であって、これら
は、所望により、反応において生成した酸を消費するた
めの等量の第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、
ピリジンまたはp−ジメチルアミノピリジンと合わせて
用いることができる。あるいは、アシル化は、１,１'−
カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いて行なうことができる。本
反応に関して有用な非プロトン性溶媒としては、ＴＨ
Ｆ、ＤＮＦ、ジオキサン、エーテル、ＣＨ2Ｃl2および
ピリジンが挙げられる。窒素の選択的アシル化がうまく
いかない場合は、Ｎ,Ｏ−ジアシル化生成物は、エタノ
ール、水、アセトニトリル等の溶媒中で、反応工程図
(Ｉ1)に示すように調製し、反応工程図(Ｉ2)に示すよう
に、第２段階で塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムで加水分解して、式(ＩＩ)で示される化
合物を得る。
【００５８】チャートＢ、反応工程図(ＩＩ)に示した式
(Ｖ)および式(ＶＩＩ)で示される化合物の製造は、一般
に以下に示す各工程の説明に従って行なわれる: 工程(Ｉ) アセチレン系アルコール(ＩＩＩ)の(Ｅ)オレフィン(Ｉ
Ｖ)への還元は、液体アンモニア中アルカリ金属(Ｎa,Ｌ
i)の反応[エイ・ジェイ・バーチ、クォータリー・レビ
ューズ(Ａ．Ｊ．Ｂirch, Ｑuarterly Ｒeviews)、Ｉ
Ｖ、６９(１９５０)参照]または、ジエチルエーテル、
ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中水素化アルミニウ
ム、例えば、水素化アルミニウムリチウムの反応のいず
れかにより行なわれる。
【００５９】工程(ＩＩ)および(ＩＶ) アリル系アルコールは、トリフェニルホスフィン／四臭
化炭素、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシン
イミド、または三臭化リンなどのリン試薬の１つによ
り、転位することなく、対応する臭化物に都合よく転換
される。アセトニトリル、塩化メチレンまたはベンゼン
などの溶媒が、この反応に関して有用である。
【００６０】工程(ＩＩＩ) アセチレン系アルコール(ＩＩＩ)は、水素および修飾パ
ラジウム／炭酸カルシウム触媒(リンドラー触媒)で都合
よく(Ｚ)−アルケン(ＶＩ)に還元される。メタノールま
たはエタノール等の溶媒がこの反応に適している。キノ
リンは、(Ｚ)−オレフィンへの選択的還元をコントロー
ルするために用い得る。
【００６１】Ｒ1がイソプロピルである反応工程図(Ｉ
Ｉ)の式(ＩＩＩ)の出発物質は、市販の４−メチル−１
−ペンチルから、同様の反応に関して一般的に知られて
いる反応について適当な条件を用いて、反応工程図(Ｉ
Ｉ)に示すように、臭化エチルマグネシウムおよびホル
ムアルデヒドとの連続的反応により得られる。
【００６２】しかし、Ｒ1がフェニルである式(ＩＩＩ)
で示される出発物質は、ダブリュー・ジェイ・ベイレイ
およびイー・フギワラ、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー(Ｗ．Ｊ．Ｂailey and
Ｅ．Ｆugiwara, Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)７７、１６５
(１９５５); およびジー・デュポンら、ブルタン・デ・
ソシエテ・シミク・フランセ(Ｇ．Ｄupont, et al.,
Ｂull．Ｓoc．Ｃhem．Ｆrance)、８１６(１９５４)の方
法に従って、反応工程図(ＩＩ2)に示されるようにして
調製することができる。
【００６３】一般的に、反応工程図(ＩＩＩ)の種々の工
程(Ｉ)〜(ＩＸ)に示す反応は、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの文
字を無視して同じローマ数字で示される各工程に応用し
得る。該化合物間の差異、およびＡ、Ｂ、ＣまたはＤの
文字で示した工程間の差異は、次に示す各工程について
記載する条件に影響を及ぼさない: 工程(Ｉ) 化合物(ＩＩ)のジアニオンは、室温(１８〜２５℃(浴
温))にて、ＴＨＦ中、２当量のリチウムジイソプロピル
アミドを用いて調製される。次いで、２当量のヘキサメ
チルホスホルアミドで処理し、−７８℃(浴温)に冷却
し、アルキル化試薬(Ｖ)または(ＶＩＩ)で処理する。こ
の反応は、基本的にはディー・エイ・エバンスら、テト
ラヘドロン・レターズ(Ｄ．Ａ．Ｅvans, et al, Ｔetr
aheron Ｌetters)、２１、４２３３(１９８０)によ
り、記載されているように行ない、圧倒的に(２Ｓ)生成
物を得る。
【００６４】工程(ＩＩ) 二重結合のシスヒドロキシル化は、酸化剤としてトリメ
チルアミンオキシドを用いて、四酸化オスミウムを触媒
に用いた酸化反応により行なう。Ｎ−メチルモルホリン
オキシドなどの他の第三級アミンオキシドも、この目的
のために用い得る。カラムクロマトグラフィーによる異
性体の分離は、この段階で行なう。
【００６５】工程(ＩＩＩ) 式(ＩＸ)のＬ−２−ピロリジンメタノールアミドを酸で
触媒されたＮ→Ｏアシル転位により加水分解して、ラク
トン(Ｘ)を得る。この反応において、種々の鉱酸および
水性溶媒を用いることができる。
【００６６】工程(ＩＶ) アルコールを脱離基にかえ、立体化学的に反転すること
が必要である。リン系試薬、例えば、Ｐh3Ｐ／ＣＸ4、
Ｐh3Ｐ／Ｂr2、Ｐh3Ｐ／ＮＢＳおよび(Ｍe2Ｎ)3Ｐ／Ｃ
Ｃl4は、この変換について特に適している。ＣＣl4(過
剰)、ＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＣＮ、ＰhＨなどの溶媒を用いる
ことができる。総説としては、ビー・アール・カスト
ロ、オーガニック・リアクションズ(Ｂ．Ｒ．Ｃastro,
Ｏrg．Ｒeactions)２９、１(１９８３)参照。
【００６７】工程(Ｖ) 置換反応は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の溶媒中１当量以
上のアルカリ金属アジド(ＬiＮ3、ＮaＮ3、ＫＮ3)を用
いて行なわれる。３０〜９０℃の反応温度が要求され
る。
【００６８】工程(ＶＩ） アジドの還元は、アルミニウムアマルガムを用いるが、
好ましくは接触水素添加により行なわれる。種々の触
媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐt／Ｏ2またはラネーニッケルを
用いることができる。本発明者らは、修飾パラジウム／
炭酸カルシウム、即ちリンドラー触媒を用いた。メタノ
ールまたはエタノール等の溶媒が適している。
【００６９】工程(ＶＩＩ) アミノ基は、標準的な条件下でt−ブトキシカルボニル
(ＢＯＣ)誘導体に転換される。標準的な条件としては、
窒素雰囲気下、室温にて５％ＭeＯＨＣＨ2Ｃl2を用いた
シリカゲル上ＴＬＣで、ニンヒドリンを吹き付けて、反
応が完了したと判明するのに必要な時間のことを意味す
る。２５℃にて、ＴＨＦまたはジオキサン等の溶媒中ジ
−t−ブチルカルボネートと反応させてもよい。
【００７０】工程(ＶＩＩＩ) ラクトンは、希アセトニトリル／水中アルカリ金属水酸
化物を用いてエピマー化することなしに加水分解され
る。得られた混合物を濃縮し、凍結乾燥して、無水アル
カリ金属塩を得る。あるいは、該塩の冷水性溶液を希Ｋ
ＨＳＯ4で酸性化してもよい。得られた酸を濾過または
適当な溶媒で抽出して単離することができる。化合物
(ＸＶ)に対応する塩または酸を工程(ＩＸ)で用いること
ができる。
【００７１】工程(ＩＸ) 化合物(ＸＶ)を、ＤＭＦ中２５℃にてこの反応に関して
標準的な条件下で、塩化t−ブチルメチルシリルおよび
イミダゾールと反応させて、t−ブチルジメチルシリル
エーテルおよびエステルを得る。該エステルをメタノー
ル中Ｋ2ＣＯ3で選択的に加水分解し、得られたカリウム
塩を希ＫＨＳＯ4で酸性化して、酸(Ｉ)を得る。
【００７２】工程(Ｘ) 化合物(ＸＢ)および(ＸＣ)のメタンスルホン酸塩(メシ
レート)誘導体を標準的条件下(０℃にてＣＨ2Ｃl2中塩
化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いる)
で調製する。
【００７３】工程(ＸＩ) メシレート(ＸＶＩＢおよびＣ)のアジド(ＸＩＩＢおよ
びＣ)への転換は、工程(Ｖ)と同様にして行なわれる。
【００７４】Ｅ10Ｆ11がＬeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ2)Ｖal
(ＬＶＡ)である化合物としては、Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)
−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ2)Ｖal−
Ｖal−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＮＨ2 [１３３]; およびＡc−Ｔr
p(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ
2)Ｖal−Ｉle−ＮＨ2[１３４] が挙げられる。
【００７５】Ｅ10Ｆ11がＰheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe である
ものとしては、Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis
−Ｐheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｖal−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＮＨ2
[１３５],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐh
eψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｖal−Ｔyr−ＮＨ2 [１３６],Ａc
−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐhe(ＣＨ2ＮＨ)
Ｐhe−Ｖal−Ｄ−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＮＨ2 [１３７],Ａc−
Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｈis−Ｐheψ(Ｃ
Ｈ2ＮＨ)Ｐhe−Ｖal−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＮＨ2 [１３８],
Ａc−Ｄ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ(Ｃ
Ｈ2ＮＨ)Ｐhe−Ｖal−Ｄ−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＮＨ2 [１３
９],Ｈ−Ｄ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ
(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｖal−Ｔyr−ＮＨ2 [１４０],Ａc−
Ｄ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ(ＣＨ2Ｎ
Ｈ)Ｐhe−Ｖal−Ｔyr−ＮＨ2 [１４１],Ａc−Ｔrp(ＣＨ
Ｏ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｉle
−ＮＨ2[１４２],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈi
s−Ｐheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｄ−Ｉle−ＮＨ2 [１４
３],Ｈ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ(Ｃ
Ｈ2ＮＨ)Ｐhe−Ｉle−ＮＨ2 [１４４],Ａc−Ｔrp(ＣＨ
Ｏ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｐheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−ＮＨ
2 [１４５], およびＡc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｈis−
Ｐheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe−Ｇly−ＮＨ2 が挙げられる。
【００７６】Ｅ10Ｆ11 が Ｌeuψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｖal であ
る化合物としては、Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐroψ(ＣＨ2
ＮＨ)Ｐhe(α−Ｍe)−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｖal−
Ｉle−Ｔyr−Ｄ−Ｌys−ＯＨ [１４７],Ａc−Ｔrp(ＣＨ
Ｏ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｖal−Ｉle
−Ｔyr−Ｄ−Ｌys−ＯＨ [１４８],Ｈ−Ｔrp(ＣＨＯ)−
Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｖal−Ｉle−Ｔy
r−Ｄ−Ｌys−ＯＨ [１４９] が挙げられる。
【００７７】Ｅ10Ｆ11 がＳtaである化合物としては、
Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｖal−
ＦＴrp−ＮＨ2 [１５０],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐ
he−Ｈis−Ｓta−Ｖal−ＮＨ2 [１５１],Ａc−Ｔrp(Ｃ
ＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１５
２],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｄ−Ｈis−Ｓta
−Ｉle−ＮＨ2 [１５３],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｄ
−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１５４],Ａc−Ｔrp
(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｄ−Ｐhe−Ｄ−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｎ
Ｈ2 [１５５],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｄap−
Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１５６],Ｂoc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐr
oψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ,Ｂo
c−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐroψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｐhe−Ｈis−Ｓ
ta−Ｉle−Ｔrp(ＣＨＯ)−ＯＣＨ3,Ac−Ｔrp(ＣＨＯ)−
Ｐroψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｔrp(Ｃ
ＨＯ)−ＯＣＨ3,Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐroψ(ＣＨ2Ｎ
Ｈ)−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ,Ｈ−Ｔrp(ＣＨ
Ｏ)−Ｐroψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｄ−Ｐhe(α−Ｍe)−Ｈis−
Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１５７],Ｈ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro
ψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｐhe(α−Ｍe)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｎ
Ｈ2 [１５８],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐroψ(ＣＨ2ＮＨ)
−Ｄ−Ｐhe(α−Ｍe)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１５
９],Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐroψ(ＣＨ2ＮＨ)−Ｐhe(α
−Ｍe)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＮＨ2 [１６０],Ａc−Ｔrp
(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｇly−ＮＨ2, お
よびＡc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta−Ｎ
Ｈ2が挙げられる。
【００７８】Ｅ10Ｆ11 が Ｓta(ＮＨ2)である化合物と
しては、Ａc−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta
(ＮＨ2)−Ｉle−ＮＨ2 [１６１],Ｈ−Ｔrp(ＣＨＯ)−Ｐ
ro−Ｐhe−Ｈis−Ｓta(ＮＨ2)−Ｉle−ＮＨ2 [１６２]
が挙げられる。
【００７９】さらに、本明細書に記載するレニン阻害性
ペプチドは、Ｎ−アルキルＨis、好ましくは、レニン阻
害性ペプチドの６位にＮ−メチルＨis、および９位に１
−ホルミルＴrpの両方を含有し、さらに、(１)Ａ6とし
て１−ホルミルＴrp、および(２)Ｄ9としてＮ−アルキ
ルＨis、好ましくはＮ−メチルＨisを有する化合物を含
む。
【００８０】前記のＮ−アルキルＨisおよび１−ホルミ
ルＴrpを有する化合物の例としては、ＡcＦＴrpＰroＰh
eＮＭＨisＬeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ2)ＶalＩleＮＨ2 AcＦＴrpＰroＰheＮＭＨisＬeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ2)Ｖa
lＩleＡＭＰ[１６３]およびＢocＦＴrpＰroＰheＮＭＨi
sＬeuψ(ＣＨ[ＯＨ]ＣＨ2)ＶalＩleＡＭＰ[１６４]が挙
げられる。
【００８１】式(Ｉ1)の中間体化合物は公知の化合物、
例えば、前記欧州公開特許第４５１６１号および第５３
０１７号、ならびに米国特許第４４２４２０７号の化合
物を、前記特許に記載の方法または公知の方法で調製す
るのに用いられる。さらに、式(Ｉ1)の化合物は修飾さ
れてもよく、式(Ｉ)の化合物のＣ末端またはＮ末端部分
に適当なアミノ酸を導入することにより調製される新規
化合物を含む。これらのアミノ酸は、Ｄ−またはＬ−の
立体配置を有し、鎖長は、式(Ｉ1)の化合物のＮまたは
Ｃ末端に添加されるアミノ酸の数によって変わり、天然
のペプチド配列、即ち、米国特許第４４２４２０７号に
示される同様の部分の左のＰroＰheＨisを有さないレニ
ン阻害特性を有することが判明している新規ポリペプチ
ドを提供するにおいては、いかなる複数の隣接するアミ
ノ酸も含まれる。言い換えれば、アミノ酸Ｐro、Ｐhe、
Ｈisの各々は、他の適当なアミノ酸と置き換えることが
でき、同様の新規ポリペプチドが得られる。例えば、Ｐ
heは、デヒドロＰhe、Ｔyr、Ｔrpまたは４−ＣlＰheと
置き換えることができ、Ｐroは、Δ３,４−Ｐro、４−
ヒドロキシＰroおよびチアゾリジン−４−カルボン酸と
置き換えることができる。さらに、アミドの窒素をメチ
ルまたはエチルでアルキル化して所望のペプチドに代謝
安定性を付与することが有利であるかもしれない。Ｎ−
末端アミノ酸は、酢酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、ヒドロ
ケイ皮酸、プロピオン酸、安息香酸、α−フェニル酢酸
等のカルボン酸でアシル化し得る。Ｃ末端アミノ酸は、
誘導体を得て、低級アルカノールのエステル、およびn
が炭素数２〜５に限定されるようなＮＨ3、ＮＨ2−ＣＨ
3、ＮＨ3−Ｅt、ＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ3、Ｎ
Ｈ2(ＣＨ2)n−ＮＨ2、ＮＨ(ＣＨ2)n−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)
−ＮＨ2などのアミンのアミドを得る。
【００８２】式(Ｉ)の化合物の類似物質を、米国特許第
４４２４２０７号に記載の方法、または本明細書に記載
の方法のいずれか、あるいは、ペプチド合成の分野で公
知の方法により、ペプチド類似分野に導入する。式(Ｘ
Ｘ1)、(ＸＸ10)の新規ペプチドの場合、ペプチドそれ自
身または種々の可能な保護された形態が本明細書で記載
するペプチドの範囲に含まれる。
【００８３】種々のポリペプチドをアルキル化して安定
化されることが判明しているが(前文参照)、Ｒ4が炭素
数１〜５のアルキルである前記Ｄ9の条件を満たす２価
のＸＬ3のＮのメチル化により、驚くべき、予期せぬ結
果が得られることが新たに判明した。このタイプの好ま
しい化合物は以下のとおりである:まず第一に、ＸＬ3が
Ｎα−アルキル化ヒスチジンであるのが好ましく、Ｎα
−メチル化ヒスチジンであるのがさらに好ましい。
【００８４】この特性を有するより好ましい化合物とし
ては、 (１) Ｂoc−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−Ｉle−Ａ
ＭＰ; (２) Ｂoc−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−Ｉle−ＡＭＰ; が挙げられ、このうち前者の化合物が最も好ましい。
【００８５】フラグメントＸＬ1を含有する化合物は、
２−ヒドロキシ酸から得ることができる。２−ヒドロキ
シ酸の数種の合成法は、アール・ニシザワら、ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリー(Ｒ．Ｎishizawa,
et al., Ｊ. Ｍed．Ｃhem.)、２０:５１０(１９７
７); アール・ガンボニら、テトラヘドロン・レターズ
(Ｒ．Ｇamboni, et al., Ｔet．Ｌetters)、２６:２０
３(１９８５); エイチ・シー・ブラウンら、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｈ．
Ｃ．Ｂrown, et al., Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)１０
６, １５３１(１９８４); エム・エノモトら、テトラヘ
ドロン・レターズ(Ｍ．Ｅnomoto, et al.,Ｔet．Ｌett
ers)２６:１３４３(１９８５)、およびこれらに記載さ
れた文献中に記載されている。
【００８６】Ｌ−フェニル酢酸等の２−ヒドロキシ酸の
いくつかは市販品を入手し得る。実施例(Ｃ６１)のＳ−
３−(１−ナフチル)乳酸の調製に用いた方法は、ＮaＮ
Ｏ2を２．５Ｎ中Ｌ−３−(１−ナフチルアミン)に添加
する方法である。２回の反転が起こり、Ｓ−３−(１−
ナフチル)乳酸が得られる。アミノ酸出発物質が入手で
きない場合には、アール・ナシザワら、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリー(Ｒ．Ｎishizawa, et a
l., Ｊ．Ｍed．Ｃhem．)、２０:５１０(１９７７)の方
法を用いてＲ,Ｓ−２−ヒドロキシ酸を得る。次いで、
該酸のラセミ体を、キラルなアミン、例えばＬ−プロリ
ノール、またはＬ−プロリノールシリルエーテルとカッ
プリングし、異性体をクロマトグラフィーで分離するこ
とにより分割し、次いでアミド結合を加水分解して、所
望のキラルな２−ヒドロキシ酸を得る。２−ヒドロキシ
ル基をＡc2Ｏおよびピリジンでアセチル化して、Ｏ−ア
セチル化酸を得、これをＤＣＣまたはＤＥＰＣおよびＣ
Ｈ2Ｃl2中Ｅt3Ｎを用いて、Ｈis(Ｔos)−Ｌeuψ[ＣＨ
[ＯＨ]ＣＨ2)Ｖal−Ｉle−ＡＭＰなどの中間体とカップ
リングさせる。次いで、トシル保護基をＨＯＢＴおよび
ＭeＯＨを用いて除去してもよい。２−ヒドロキシ酸
も、２当量のＴＨＦ中ＮaＨ、次いで、塩化カルバモイ
ルまたはカルバモイルイソシアネートを用いて除去し、
塩化ジエチルカルバモイルを用いた場合については例え
ば(ＣＨ3ＣＨ2)2Ｎ−ＣＯ−Ｌ1−ＯＨなどの中間体を得
る。これを次いで前記のようにしてペプチド中間体とカ
ップリングさせる。新規アミノ酸である上、キモトリプ
シンの加水分解に対する耐性も、ティー・エイ・シュタ
イツ、アール・ヘンダーソンおよびディー・ブロウ、ジ
ャーナル・オブ・モレキュラ・バイオロジー(Ｔ．Ａ．
Ｓteitz, Ｒ．Ｈenderson, andＤ．Ｂlow, Ｊ．Ｍol．
Ｂiol．)、４６:３３７〜３４８(１９６９)において記
載されている如く、期待できる。
【００８７】この基を有する好ましい化合物としては、 Ｏ−Ａc−Ｓ−ＮＬＡ(１)−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−Ｒ−ＮＬＡ(１)−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｈ−Ｓ−ＮＬＡ(１)−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]
Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ (ＣＨ3ＣＨ2)2Ｎ−Ｃ(０)−Ｓ−ＮＬＡ(１)−Ｈis−Ｌe
uψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−Ｓ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]
Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｔba−Ｓ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｓtatine−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−Ｓ−ＮＬＡ(１)−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]Ｖal−ＭＢＡ Ｈ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｓtatine−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−Ｈ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｓtatine−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−ＰＬＡ−Ｈis−Ｓtatine−Ｉle−Ｐhe−ＯＣ
Ｈ3 Ｈ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]Ｖal−Ｉl
e−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−Ｒ−ＰＬＡ−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]
Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ Ｏ−Ａc−ＰＬＡ−Ｈis−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]Ｖal
−Ｉle−ＢＰＡ
【００８８】他の化合物としては、 Ａc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｓtatine−Ｎ
Ｈ2, Ａc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−ＬＶＡ−ＮＨ2, Ａc−ＦＴrp−Ｐro−Ｐhe−Ｈis−ＬＶＡ−ＮＨ2, (ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)−ＮＬＡ１−Ｈis−ＬＶＡ−Ｉle−Ａ
ＭＰ (ＣＨ3)3−ＣＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＬＡ１−Ｈis−Ｌ
ＶＡ−Ｉle−ＡＭＰ, Ａc−ＮＬＡ１−Ｈis−ＬＶＡ−ＣＭＡ, ＤＥＣ−ＮＬＡ１−Ｈis−ＬＶＡ−ＣＭＡ が挙げられる。
【００８９】最も好ましい化合物は、Ｂoc−Ｐro−Ｐhe
−ＮＭＨis−ＬＶＡ−Ｉle−ＡＭＰのクエン酸塩であ
る。
【００９０】
【実施例】以下の製造例および実施例により本発明を説
明する。特に記載がなければ、製造例は、反応工程図
(ＩＩ)、および反応工程図(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の種々
の文字を付した工程に示した対応する工程の例である。
例えば、製造例(Ｉ)は、反応工程図(ＩＩ)の工程(Ｉ)に
対応し、製造例(ＩＡ)は、反応工程図(ＩＩＩＡ／Ｂ)の
工程(ＩＡ)に対応する。
【００９１】本発明において、 Ｐhはフェニル ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド ＢＯＣはt−ブトキシカルボニル ＴＢＤＭＳはt−ブチルジメチルシリル ＴＦＡはトリフルオロ酢酸 Ｍまたはmolはモル ＴＨＦはテトラヒドロフラン ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー ＥtＯＡcは酢酸エチル リンドラー触媒とは、修飾した５％パラジウム／炭酸カ
ルシウム触媒であって、エンゲルハード・インダストリ
ーズ(Ｅngelhard Ｉndustries)より入手し、還元反応
に用いる ＤＭＦはジメチルホルムアミド p−ＴＳＡ塩はパラトルエンスルホン酸塩 ＭＳは質量スペクトル ＩＲは赤外スペクトル ＮＭＲは核磁気共鳴 ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー スケリーソルブＢはメルクインデックス第１０版に定義
されているとおり Ｍeはメチル ＡＭＰは２−(アミノメチル)ピリジニル Ｓtaは、構造式表に示すスタチン Ｔosはp−トルエンスルホニル ＢＯＭはベンジルオキシメチル Ｂeはベンジル くさび形の線は、化合物の載っている紙面に対して紙面
の上方に結合が伸びていることを示す。点線は、化合物
の載っている紙面に対して下方に結合が伸びていること
を示す。 セライトは濾過助剤 ＲＩＰは公知のレニン阻害性ペプチドである式: Ｈ−Ｐro−Ｈis−Ｐhe−Ｈis−Ｐhe−Ｐhe−Ｖal−Ｔyr
−Ｌys−ＯＨ・２(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＯＨ)・ＸＨ2Ｏ で示される構造を有する化合物を意味する。
【００９２】また、本明細書中、特に表Ａにおいて、Ａ
bsはその基が存在しないことを意味する。 ＡＥＰは２−(２−ピリジニル)エチルアミノ ＡＳtaは３−アミノ−３−デオキシスタチン ＡＨＰＰＡは(３Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−３−ヒドロキ
シ−５−フェニルペンタノイル ＢＰＡはＮ−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ Ｂlaは２−オキシ−４−フェニルブタノイルのラセミ体 Ｂocはオーブトキシカルボニル ＣＭＡはシクロヘキサメチルアミド Ｄapは３−アミノアラニル ＤＰheはＤ−Ｐhe ＤＥＣはジエチルカルバモイル(Ｅt2ＮＣＯ−) ＤＮal2は３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニル ＦＩＥＡは２−(Ｎin−ホルミル−３−インドリル)エチ
ルアミノ ＦＴrpはＮin−ホルミル−Ｔrp(Ｔrp(ＣＨＯ)とも略す) ＦＴrpＤはＮin−ホルミル−Ｄ−Ｔrp Ｈypは４−ヒドロキシプロリニル ＨＰheはホモＰhe、即ち、(Ｓ)−２−アミノ−４−フェ
ニルブタノイル ＩＢＡはイソブチルアミノ ＩlＲは「還元されたイソロイシル」、即ち、カルボニル
基が−ＣＨ2−に還元されたイソロイシル ＬeＲは「還元されたロイシル」、即ち、カルボニル基が
−ＣＨ2−に還元されたロイシル ＬＲＶはＬeuψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｖal ＬＶＡは４位の炭素(ヒドロキシル基を有する炭素原子)
がＳの立体配置であるＬeuψ(ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2)ＶalＬ
ＶＡ４Ｒは４位の炭素の立体配置がＲである以外はＬＶ
Ａと同じである。 ＬＶＡＭＥは“Ｖal"のカルボニル基がヒドロキシメチ
ルに還元されたメチル化されている(従って一価である)
以外はＬＶＡと同様である ＭＢＡは(Ｓ)−(−)−２−メチルブチルアミノ ＭＥＣはメタンスルホニルエトキシカルボニル(ＭＳＯ
Ｃ) ＭＩlはＮ−メチルイソロイシル ＭＰheはα−メチル−Ｐhe ＭＰrはα−メチル−Ｐro ＭＳＡは２−(メタンスルホニル)アセチル ＭＳＰは３−(メタンスルホニル)プロピオニル Ｎal１は３−(１−ナフチル)アラニル Ｎal２は３−(２−ナフチル)アラニル ＮＨＭはメチルアミノ ＮＬＡ１は(s)−３−(１−ナフチル)ラクトイル Ｎla１は３−(１−ナフチル)ラクトイルのラセミ体 ＮＬＡ１Ｒは(Ｒ)−３−(１−ナフチル)ラクトイル ＮＬＡ２は(s)−３−(２−ナフチル)ラクトイル Ｎla２は３−(２−ナフチル)ラクトイルのラセミ体 ＮＭＨisはＮ−メチルヒスチジン(Ｎ(ＣＨ3)Ｈisとも記
される) ＭＮＰheはＮ−メチル−Ｐhe ＮＰＧはＮ−(２−フェニルエチル)グリシル ＮＯＡ１は(１−ナフチルオキシ)アセチル ＮＯＡ２は(２−ナフチルオキシ)アセチル ＯＡcＳtatはＯ−アセチルスタチン ＯＭＥはＯＣＨ3 ＰＡＰはＰroψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe、即ち、ＰroＰheの−
ＣＯ−ＮＨ−が−ＣＨ2−Ｏ−に置き換わった基 ＰＧＡはピログルタモイル ＰhＲは「還元されたフェニルアラニル」、即ち、カルボ
ニル基が−ＣＨ2−に還元されたフェニルアラニル ＰＬＡは(Ｓ)−３−フェニルラクトイル ＰＬＡＲは(Ｒ)−３−フェニルラクトイル ＰＯＡはフェノキシアセチル ＰＲＰはＰheψ(ＣＨ2ＮＨ)Ｐhe ＰrＲは「還元されたプロリル」、即ち、カルボニル基が
−ＣＨ2−に還元されたプロリル ＴＢＡはt−ブチルアセチル ＴＳＰは３−(p−トルエンスルホニル)プロピオニル ３ＰＡは２−アミノ−３−(３−ピリジニル)プロピオニ
ル、異性体Ａである。 ３ＰＢは２−アミノ−３−(３−ピリジニル)プロピオニ
ル異性体Ｂ(３ＰＡla(Ｂ)とも略す)である。 ２ＰＲは２−アミノ−３−(２−ピリジニル)プロピオニ
ル(ラセミ体)(２ＰＡla(d,l)とも略す)である。 ４ＰＲは２−アミノ−３−(４−ピリジニル)プロピオニ
ル(ラセミ体)(４ＰＡla(d,l)とも略す)である。 化学合成はＣの接頭語を用いて表示する。生物学的実施
例はＢの接頭語を用いて表示する。
【００９３】Ｃ１ 調製Ｉ1 (Ｓ)−１−(３−メチル−１−オキソブチル)−２−(３
−メチル−１−オキソブチル)オキシメチルピロリジン Ｌ−２−ピロリジンメタノール１５.１７g(０.１５モ
ル)およびピリジン２６.５５ml(０.３３モル)のＴＨＦ
２００ml中撹拌溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却し、
塩化イソバレリル４０.２３ml(０.３３モル)を、４５分
間にわたって滴下する。１５分後、氷浴をはずし、混合
物を室温に１８時間保持し、濾過する。固体を乾燥エー
テルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をエーテ
ルに溶解し、冷０．１Ｎ塩酸、食塩水、飽和重炭酸ナト
リウムおよび食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して粘稠な油を得る。この物質のＴＬＣ
系は、シリカゲル上、２.５％メタノール−クロロホル
ムで、リンモリブデン酸噴霧により、スポットを検出す
る。これを蒸留して精製する。沸点１３４〜１３９℃／
０.１５mmＨg。 元素分析値、Ｃ15Ｈ27ＮＯ3として、 計算値(％): Ｃ,６６.８７; Ｈ,１０.１０; Ｎ,５.２０ 実測値(％): Ｃ,６６.７２; Ｈ,１０.００; Ｎ,５.２４ [α]25Ｄ＝−５５゜; ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳは化合物(Ｓ)
−１−(３−メチル−１−オキソブチル)−２−(３−メ
チル−１−オキソブチル)オキシメチルピロリジンの式
と一致した。
【００９４】Ｃ２ 調製Ｉ2 (Ｓ)−１−(３−メチル−１−オキソブチル)−２−(ヒ
ドロキシメチル)ピロリジン、ＩＩ、Ｒはイソプロピル 調製Ｉ1からの粗生成物のアセトニトリル７５０ml中撹
拌溶液を１.０３Ｎ水酸化カリウム２００mlで処理し、
室温で１８時間保持する。シリカゲル上、２.５％メタ
ノール−クロロホルムの系の、リンモリブデン酸または
過マンガン酸カリウム噴霧検出によるＴＬＣが出発物質
のないことを示す。ついで、真空下で濃縮してアセトニ
トリルを除去し、残った水溶液を塩化ナトリウムで飽和
し、塩化メチレンで３回抽出する。抽出液を希塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
残渣を少量のベンゼンで処理し、濃縮し、粗生成物２８
gを得、これをエアー・コンデンサーを付したショート
・パス・カラム中、０.０５mmＨgで蒸留し、(Ｓ)−１−
(３−メチル−１−オキソブチル)−２−(ヒドロキシメ
チル)ピロリジンの沸点１１４〜１１８℃の第１収量１.
４４gおよび沸点１１８〜１２５℃の第２収量２３.７g
を得る。この物質をＭＳ, ＩＲおよびＮＭＲで分析し、
(Ｓ)−１−(３−メチル−１−オキソブチル)−２−(ヒ
ドロキシメチル)ピロリジンと一致することを確認し
た。[α]25Ｄ＝−５６.０゜。 元素分析値、Ｃ10Ｈ19ＮＯ2として、 計算値(％): Ｃ,６４.８３; Ｈ,１０.３４; Ｎ,７.５６ 実測値(％): Ｃ,６５.０９; Ｈ,１０.４２; Ｎ,７.４３
【００９５】Ｃ３ 調製ＩＩ1 １−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン、ＩＩＩ、
Ｒ1はイソプロピル 窒素雰囲気下、室温にて、３Ｍ臭化エチルマグネシウム
のエーテル１２１.７ml(０.３６５モル)およびエーテル
１２０mlの撹拌溶液を１時間４５分にわたって４−メチ
ル−１−ペンチン３０.０g(０.３６５モル)で滴下処理
し、混合物を室温で１８時間保持する。反応の完結を示
すギルマン・テストは、かすに陽性である。小さなフラ
スコに入れたパラホルムアルデヒド２１.９g(０.７３０
モル)を１９５〜２００℃で加熱し、ゆっくりとした窒
素気流の補助により、ホルムアルデヒドガスを１時間５
０分にわたって反応混合物に通す。添加後、混合物を５
０分間撹拌し、氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液３３０mlおよびエーテル３００mlで処理する。有
機層を分離し、水ついで食塩水で洗浄する。この時点
で、エマルジョンを破壊するために、セライト濾過が必
要となるかもしれない。また、反応の間に生成したいず
れのホルムアルデヒド重合体を分解するために、１０％
重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄することも有用であり
うる。水性層をエーテルで抽出し、合したエーテル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を１mmＨ
gで蒸留し、沸点４６〜４７℃の１−ヒドロキシ−５−
メチル−２−ヘキシン３３.３gを得る。この物質はＩ
Ｒ、ＭＳおよびＮＭＲで分析した。 元素分析値、Ｃ7Ｈ12Ｏとして、 計算値(％): Ｃ,７４.９５; Ｈ,１０.７９ 実測値(％): Ｃ,７３.９６; Ｈ,１０.９１ 分析の結果は１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシ
ンと一致した。
【００９６】Ｃ４ 調製Ｉ (Ｅ)−１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセン、Ｉ
Ｖ、Ｒ1はイソプロピル 前記調製ＩＩで調製したアルキン４０.５３g(０.３６１
モル)をＴＨＦ(４００ml)に溶解し、窒素雰囲気下、水
素化アルミニウムリチウム２７.５g(０.７２３モル)の
ＴＨＦ１５００ml中撹拌懸濁液に３５分を要して加え
る。混合物を穏やかに３時間加熱する。シリカゲル上、
２０％酢酸エチル−シクロヘキサンの系の、ヨードで検
出を行なうＴＬＣが反応の完結を示す。ついで、氷浴中
で冷却し、水２７.５ml(ゆっくりと添加)、１５％ＮaＯ
Ｈおよび水８２.５mlで処理する。撹拌を１５分間続け
る。固体を濾取し、エチルエーテルで洗浄する。エチル
エーテル溶液を合し、濃縮し、残渣を８.２mmＨgで蒸留
して、沸点６７〜６８℃の(Ｅ)−１−ヒドロキシ−５−
メチル−２−ヘキセン３３．７gを得る。この物質をＮ
ＭＲ、ＩＲ、ＭＳで分析した。 元素分析値、Ｃ7Ｈ14Ｏとして、 計算値(％): Ｃ,７３.６３; Ｈ,１２.３６ 実測値(％): Ｃ,７３.３５; Ｈ,１２.４９ 分析の結果は、(Ｅ)−１−ヒドロキシ−５−メチル−２
−ヘキセンと一致した。
【００９７】Ｃ５ 調製ＩＩ (Ｅ)−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン、Ｖ、Ｒ
1はイソプロピル 前記アルコール１６.１４g(０.１４２モル)およびトリ
フェニルホスフィン４０.８５g(０.１５６モル)のベン
ゼン(２５０ml)中撹拌溶液を氷浴中で冷却し、反応混合
物の温度を４〜８℃に保持しながら、５０分にわたり、
Ｎ−ブロモスクシンイミド２７.７２g(０.１５６モル)
で少しづつ処理する。混合物を浴中で２７分間、つい
で、室温で５時間３０分保持する。シリカゲル上、５％
メタノール−クロロホルムの系を用いる、過マンガン酸
カリウム噴霧検出のＴＬＣにより、出発物質のないこと
を示すことができ、これにより、反応時間を短縮でき
る。得られた懸濁液をペンタン２００mlと混合し、氷浴
中で冷却する。固体を濾取し、ペンタンでよく洗浄す
る。濾液を合し、減圧下で濃縮する。生成物は非常に揮
発性である。濃縮工程中での損失を避けるため、充分に
注意が必要である。残渣を少量のペンタンと混合し、氷
浴中で冷却し、固体副生成物をさらに沈澱させ、濾去す
る。濾液を冷５％Ｎa2Ｓ2Ｏ3、０.５Ｎ ＮaＯＨで２
回、ついで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を約２０mmＨgで蒸留し、初留０.５
７gと、沸点８４〜８７℃の(Ｅ)−１−ブロモ−５−メ
チル−２−ヘキセン２０.８５gを得る。この物質の総収
率は４０.３〜５５.８％である。この生成物をＩＲ、Ｎ
ＭＲおよびＭＳで分析した。 元素分析値、Ｃ7Ｈ13Ｂrとして、 計算値(％)： Ｃ,４７.４８; Ｈ,７.４０; Ｂｒ,４５.
１２ 実測値(％): Ｃ,４６.５８; Ｈ,７.６２; Ｂｒ,４４.
８２ 分析結果は(Ｅ)−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセ
ンと一致した。
【００９８】Ｃ６ 調製ＩＡ (Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｅ)−２−イソプロピル−７−メチ
ル−１−オキソ−４−オクテニル]−２−(ヒドロキシメ
チル)ピロリジン、ＶＩＩＩＡ、Ｒ1はイソプロピル 窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中でジイソプ
ロピルアミン３０.０９ml(０.２１４７モル)の乾燥ＴＨ
Ｆ７５ml中撹拌溶液を冷却し、１.６Ｍ n−ブチルリチ
ウム１３４.０ml(０.２１４４モル)で２９分間にわたり
処理する。混合物を浴中で９分間保持し(わずかな沈澱
が認められうる)、調製法Ｉ2で調製した(Ｓ)−１−(３
−メチル−１−オキソブチル)−２−ヒドロキシメチル
ピロリジン１９.８４g(０.１０７１モル)のＴＨＦ７５m
l中溶液で７分間処理する。沈澱が溶解する。混合物を
浴中で６分間、ついで、室温で３時間５２分保持し(再
びわずかな沈澱が認められる)、ヘキサメチルホスホル
アミド３７.３４ml(０.２１４モル)で処理し、ドライア
イス−アセトン浴で冷却する。混合物を、調製ＩＩで得
られた(Ｅ)−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン２
０.８５g(０.１１７７モル)のＴＨＦ４０ml中溶液で３
０分間処理し、ドライアイス浴中で５時間保持する。シ
リカゲル上、５０％酢酸エチル−スケリソルブＢによる
ＴＬＣを出発物質のないことの確認に使用できる。浴を
はずし、冷却せずに混合物を３０分間撹拌し、冷水約６
００mlに注ぎ、エチルエーテルで３回抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
で濃縮して、粗(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｅ)−２−イソプロ
ピル−７−メチル−１−オキソ−４−オクテニル]−２
−(ヒドロキシメチル)ピロリジン３３.９gを得る。これ
を、シリカゲル約２kg上で、５０％酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いてクロマトグラフィーに付し、こはく色油状の
生成物２２.７４gを得る。この物質をＭＳ、ＩＲおよび
ＮＭＲで分析した。[α]25Ｄは−３５.３゜であった。分
析の結果は、(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｅ)−２−イソプロピ
ル−７−メチル−１−オキソ−４−オクテニル]−２−
(ヒドロキシメチル)ピロリジンと一致した。
【００９９】Ｃ７ 調製ＩＩＡ (Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]
−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン(異性体Ａ)、ＩＸ
Ａ、Ｒ1はイソプロピルおよび(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,
５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチル−１−オキソオクチル]−２−(ヒドロキシメチ
ル)ピロリジン(異性体Ｂ)、ＩＸＢ、Ｒ1はイソプロピル 調製法ＩＡで得られた(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｅ)−２−イ
ソプロピル−７−メチル−１−オキソ−４−オクテニ
ル]−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン２２.７４g
(０.０８０８モル)、トリメチルアミンオキシド２水和
物１２.１７g(０.１０９５モル)、t−ブタノール１７０
ml、蒸留水４８.５ml、ピリジン６.５mlおよびt−ブタ
ノール中２.５％ＯsＯ4 ３．１８mlの撹拌混合物を４５
分間を要して還流温度まで加温し、３時間還流する。ゆ
っくりとした窒素気流を系中に通し、反応の間に生じた
トリメチルアミンの除去を助ける。シリカゲル上、３５
％アセトン−ＣＨ2Ｃl2の系の、リンモリブデン酸噴霧
検出を用いるＴＬＣを用いて出発物質のないことを確認
できる。混合物を室温まで冷却し、２０％ＮaＨＳＯ3水
溶液６７mlで処理し、真空下で濃縮してt−ブタノール
を除去する。残った水性混合物をＮaＣlで飽和させ、エ
チルエーテルで４回抽出する。抽出液を食塩水で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物２
７.９４gを得る。この物質をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、異性体Ａ１１.４５g、混合物５.５６g
および異性体Ｂ７.７９gを得る。混合物を再びクロマト
グラフィーに付して、さらに異性体Ａ１.７７gおよび異
性体Ｂ１.８１gを得る。異性体Ａの総収率(工程ＩＡ〜
工程ＩＩＡ)は２７.５〜３８.３％である。異性体Ｂの
総収率(工程ＩＡ〜工程ＩＩＡ)は２０.７〜２７.８％で
ある。異性体ＡをＮＭＲおよびＭＳで分析した。 Ｃ17Ｈ33ＮＯ4のＭ＋計算値: ３１５.２４０９; 実測
値: ３１５.２４４０、[α]25Ｄ＝−７８.５゜(エタノー
ル)。 分析の結果は異性体Ａの式と一致した。異性体ＢをＮＭ
ＲおよびＭＳで分析した。 Ｃ17Ｈ33ＮＯ4のＭ＋計算値: ３１５.２４０９; 実測
値: ３１５.２４２１、[α]25Ｄ＝−１３.７゜(エタノー
ル)。 ＴＬＣでは異性体Ｂは純粋に見えたが、ＨＰＬＣ分析
[ブラウンリー・ラブス(Ｂrownlee Ｌabs)４.６mm内径
×２５cmＲＰ１８スペリ(Ｓpheri)１０カラム、流速２m
l／分、５０％水−メタノール０.５分、ついで、５０％
水〜３０％水−メタノール・グラジエント１５分間]で
は後のフラクションが不純物(tＲ＝９.８分)を含むこと
が示された。異性体ＢのtＲは９.４分である。この不純
物はつぎの工程(ＩＥ)の結晶化で分離できるが、明らか
なごとく、この工程で所望の生成物のいくらかは失われ
る。ＨＰＬＣ純粋な異性体Ｂの[α]25Ｄは−６.１°(エ
タノール)である。分析の結果は異性体Ｂの式と一致し
た。
【０１００】Ｃ８ 調製ＩＩＩＡ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、ＸＡ、
ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＩＡからの異性体Ａ、(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｓ,５
Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チル−１−オキソオクチル]−２−(ヒドロキシメチル)
ピロリジン１１.４５g(０.０３６３モル)のジオキサン
２７５ml中撹拌溶液を２Ｎ硫酸２７５mlで処理し、混合
物を窒素雰囲気下で４時間還流する。シリカゲル上、３
５％アセトン−ＣＨ2Ｃl2の系の、リンモリブデン酸噴
霧検出を用いるＴＬＣを、出発物質のないことの確認に
使用でき、これにより、反応時間を短縮できる。室温ま
で冷却し、ＮaＣlで飽和し、エチルエーテルで３回抽出
する。抽出液を食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3水、ついで、食
塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空濃縮する。残渣のエチルエーテル中溶液を、マグニソ
ール(Ｍagnisol)の小さいパッドを通して濾過し、エチ
ルエーテル−ペンタンから結晶させて、(２Ｓ,４Ｓ,５
Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チルオクタン酸のγ−ラクトンの融点９５.５〜９６.５
℃の第１収量５．０２g、融点９６〜９７℃の第２収量
１.０２gおよび融点９５〜９６℃の第３収量０.０９４g
を得る。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳで分析する。 元素分析値、Ｃ12Ｈ22Ｏ3として、 計算値(％): Ｃ,６７.２５; Ｈ,１０.３５ 実測値(％): Ｃ,６７.３３; Ｈ,１０.２９ 反応生成物の[α]25Ｄは＋１３°(エタノール)である。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3): δ０.９１〜１.０４
(オクテット,１２,ＣＨ3)、１.２６(セプテット,１,Ｃ
−６ＨＢ)、１.５５(セプテット,１,Ｃ−６ＨＡ)、〜
１.８５(m,１,Ｃ−７Ｈ)、〜２.１４(m,４,Ｃ−２a,３
Ｈ,ＯＨ)、２.６８(d,d,d, １,Ｃ−２Ｈ)、３.６３(デ
セット、１,Ｃ−５Ｈ)、４.３０(d,d,d, １,Ｃ−４
Ｈ)。 分析結果は(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクト
ンの式と一致した。
【０１０１】Ｃ９ ＣＣl4を用いる調製ＩＶＡ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＩＩＡで得られた(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジ
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトン３.８g(０.０１７７モル)のＣＣl4 ７５
ml中撹拌溶液をトリフェニルホスフィン６.９８g(０.０
２６６モル)で処理し、窒素雰囲気下で９時間還流す
る。シリカゲル上、２０％酢酸エチル−スケリソルブＢ
の系の、リンモリブデン酸噴霧検出を用いるＴＬＣを、
出発物質のないことの確認に使用できる。溶液を室温で
８時間保持し、エチルエーテルで２５０mlに希釈し(こ
の目的にペンタンを用いてもよく、それにより、トリフ
ェニルホスフィンオキサイドのより完全な除去が可能と
なる)、濾過する。固体をエチルエーテルでよく洗浄し
(この目的にペンタンを用いてもよく、それにより、ト
リフェニルホスフィンオキサイドのより完全な除去が可
能となる)、濾液と合し、濃縮して半固体残渣１０.４１
gを得る。これを、シリカゲル６００g上、５％酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、(２
Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン３.
９１gを得る。この化合物を冷ペンタンから結晶させ
る。融点４９.５〜５０℃。 元素分析値: Ｃ12Ｈ21ＣlＯ2として、 計算値(％): Ｃ,６１.９２; Ｈ,９.１０; Ｃl,１５.２
３ 実測値(％): Ｃ,６２.３２; Ｈ,９.１２; Ｃl,１５.３
４ [α]25Ｄ＝＋３５°(エタノール)、該構造はＩＲ、ＮＭ
ＲおよびＭＳでも支持された。シリカゲル上、５０％Ｃ
Ｈ2Ｃl2−ヘキサンを用いるＴＬＣにより、この物質
は、５％酢酸エチル−ヘキサン系では検出できない脱離
生成物で汚染されていることが判明した。これらの化合
物を分離するのに、５０％ＣＨ2Ｃl2−ヘキサンを用い
るクロマトグラフィーが使用できる。生成物は０℃以下
でペンタンから結晶させることができる。しかし、ここ
で得られた生成物について、つぎの反応(調製ＶＡ)を行
なうことができる。
【０１０２】Ｃ１０ 調製ＶＡ(ＣＣl4 を用いる調製Ｉ
ＶＡから出発) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル ＣＣl4 を用いる調製ＩＶＡからの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチルオクタン酸のγ−ラクトン３.８６g(０.０１６６
モル)のジメチルスルホキシド５０ml中撹拌溶液をナト
リウムアジド３.２３g(０.０４９８モル)で処理し、窒
素雰囲気下、８５〜９０℃の油浴中で３９時間加温す
る。シリカゲル上、展開溶媒として５０％酢酸エチル−
ヘキサンおよび７０％ＣＨ2Ｃl2−ヘキサンを用いるＴ
ＬＣ(前者の系では、アジド生成物は出発物質−副生成
物混合物よりわずかにゆっくりと移動し、後者の系で
は、アジド生成物と副生成物はほとんど一緒の移動をす
るが、出発物質よりは遅い)を用いて出発物質の消失を
追跡できる。この時点で反応が完了する(３９時間)。リ
ンモリブデン酸を噴霧してスポットを検出する。混合物
を冷却し、氷水２５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０mlづつ
で４回抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物
３.８８gを得る。これをシリカゲル２５０g上、４％酢
酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付
し、生成物２.６２gを得る。生成物をＩＲおよびＮＭＲ
で分析する。[α]25Ｄは＋２９.３８°(エタノール)で
ある。分析結果は(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アジド−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトンの式と一致した。
【０１０３】Ｃ１１ 調製ＩＶＡ(ＣＢr4使用) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＩＩＡからの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒド
ロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ
−ラクトン０.４３１g(１.３ミリモル)のアセトニトリ
ル３ml中撹拌溶液を窒素雰囲気下、約１０℃に保持した
浴中で冷却し、２０分を要して、トリフェニルホスフィ
ン０.３４１g(１.３ミリモル)で少しづつ処理する。多
量の沈澱が形成し、さらにアセトニトリルを加えて撹拌
を容易にする。混合物を室温で１時間３０分、還流温度
で３時間、ついで、室温で１８時間保持する。シリカゲ
ル上、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣによ
ると、出発物質と生成物の等量混合物が認められる。さ
らにＣＢr4 ０.３３２gおよびトリフェニルホスフィン
０.２６２gを加え、混合物を室温で１時間４５分、還流
温度で１時間３０分保持する。冷混合物をエチルエーテ
ルと混合し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル１００g上、７.５％酢酸エチル−ヘキサンでクロマト
グラフィーに付す。得られた生成物をエチルエーテル−
ペンタンから結晶させて融点６１〜６２．５℃の、(２
Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン０.
０６３gを得る。分析試料を冷ペンタンから結晶させ
る。融点６３.５〜６４.５℃、[α]25Ｄ＝＋３９°(エ
タノール)。ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳにより構造が支持
された。 元素分析値、Ｃ12Ｈ21ＢrＯ2として、 計算値(％): Ｃ,５１.９９; Ｈ,７.６４; Ｂr,２８.８
３ 実測値(％): Ｃ,５１.９２; Ｈ,７.４９; Ｂr,２８.７
７
【０１０４】Ｃ１２ 調製ＩＶＡ(Ｎ−ブロモスクシン
イミド使用) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＩＩＡからの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒド
ロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ
−ラクトン０.２１４g(１ミリモル)およびトリフェニル
ホスフィン０.２８９g(１.１ミリモル)のベンゼン３ml
中撹拌溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド０.１９６g(１.１ミリモル)で５〜１０分間処理す
る。混合物を冷所でさらに３０分、ついで、室温で４時
間保持する。エチルエーテルで希釈し、濾過する。濾液
を濃縮し、残渣をシリカゲル１００g上、７.５％酢酸エ
チル−ヘキサンでクロマトグラフィーに付す。かくして
得られた生成物、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ブロモ−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトンを冷ペンタンから結晶させて、融点６
２.５〜６３.５℃の第１収量０.０６１g、融点６０〜６
２．５℃の第２収量０.０５４gを得る。
【０１０５】Ｃ１３ 調製ＶＡ(ＣＢr4 またはＮ−ブロ
モスクシンイミドを用いる調製ＩＶＡより出発) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 乾燥ＤＭＳＯ ３ml中、ＮaＮ3９８.５mg(１.５２ミリ
モル)の撹拌溶液を調製ＩＶＡ(ＣＢr4使用)またはＩＶ
Ａ(Ｎ−ブロモスクシンイミド使用)からの(２Ｓ,４Ｓ,
５Ｒ)−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−８−メチルオクタン酸のγ−ラクトン０.１０５g
(０.３７９ミリモル)で処理し、窒素雰囲気下、８０℃
で１５時間２０分加温する。反応の終了はシリカゲル
上、７０％ＣＨ2Ｃl2−ヘキサンで確認する。抽出液を
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲル５０g上、４％酢酸エチル
−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、(２Ｓ,
４Ｓ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン６５mgを
得る。これは、調製ＶＡ(ＣＣl4 を用いる調製ＩＶＡか
ら出発)で得られた物質と同じである。
【０１０６】Ｃ１４ 調製ＶＩＡ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＩＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 前記調製ＶＡのいずれかからのアジド２.８５g(０.０１
１９モル)、エタノール１５０mlおよびリンドラー(Ｌin
dlar)触媒１.０gの混合物を大気圧で５時間水添する。
反応を、シリカゲル上、４％酢酸エチル−ヘキサンの系
の、リンモリブデン酸噴霧検出を用いるＴＬＣにより追
跡し、出発物質の消失を確認し、ニンヒドリン含有５％
メタノール−ＣＨ2Ｃl2噴霧により生成物の形成を検出
する。セライトを通して触媒を濾去し、濾液を真空下で
濃縮する。残ったエタノールを除去するため、残渣をベ
ンゼンに２回溶解し、各回ごとに濃縮し、油状生成物
２.６４gを得る。この物質をＩＲおよびＮＭＲで分析し
たところ、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−
ラクトンであることが支持された。
【０１０７】Ｃ１５ 調製ＶＩＩＡ (２Ｓ,４ＷＳ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のγ−ラクトン、ＸＩＶＡ、ＲおよびＲ1は
イソプロピル 調製ＶＩＡからの(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトン２.５７gのＴＨＦ８０ml中撹拌溶液を、
１５分間を要して、ジ−t−ブチルジカーボネート６.５
g(０.０２９８モル)のＴＨＦ５０ml中溶液で処理する。
窒素雰囲気下、混合物を室温で１５.５時間保持し(シリ
カゲル上、５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2およびニンヒド
リン噴霧のＴＬＣは反応の完了を示す。無水物と反応し
ないアミン塩を生じる少量の酸を除去するため、仕上処
理の間、飽和重炭酸ナトリウムで調製ＶＩＡからのγ−
ラクトンを洗浄する必要があるかもしれない。あるい
は、この反応混合液に少量の重炭酸ナトリウム水溶液を
加えてもよい。)、真空下で濃縮して半固体残渣７．６
７gを得る。これを、シリカゲル４００g上、８％酢酸エ
チル−ヘキサンでクロマトグラフィーに付し(生成物は
フラクション(３５ml)１０８〜１９０に溶出する。ＴＬ
Ｃプレート上でのこの物質の検出にニンヒドリン噴霧を
使用できる。)、融点１４３〜１４４.５℃の固体生成物
３.４８gを得る。生成物は酢酸エチル−スケリソルブＢ
から結晶させることができる。分析試料の融点１４４.
５〜１４６℃。 元素分析値、Ｃ17Ｈ31ＮＯ4として、 計算値(％): Ｃ,６５.１４; Ｈ,９.９７; Ｎ,４.４７ 実測値(％): Ｃ,６５.２６; Ｈ,９.９２; Ｎ,４.３４ ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳは(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの構
造を支持した。[α]25Ｄ＝−４１°。
【０１０８】Ｃ１６ 調製ＶＩＩＩＡ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のカリウム塩、ＸＶＡ、ＲおよびＲ1はイソ
プロピル 前記調製ＶＩＩＡで得られた(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン
４.３１g(０.０１３８モル)のアセトニトリル２１５ml
中撹拌溶液を水１７０mlと混合して沈澱を生じさせ、つ
いで、混合物を１Ｎ水酸化カリウム１５.１mlで処理す
る。混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間保持し(混
合物はシリカゲル上、１０％酢酸エチル−ヘキサンの系
の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣにより、出発物質
についてのチェックを行なってもよい)、真空下で濃縮
してアセトニトリルを除去する。残った水性溶液を凍結
乾燥する。残渣の(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸カリウム塩５.６４gを無水エ
タノールに溶解し、少量のベンゼンで処理し、濃縮す
る。さらに、残渣をベンゼンと混合し、再び濃縮して泡
沫を得るか、３日間凍結乾燥し、白色粉末状の残渣を
得、これをつぎの調製ＩＸＡに直接用いる。この場合、
エタノール−ベンゼン処理を用いて痕跡量の水を除去し
た。
【０１０９】Ｃ１７ 調製ＩＸＡ(工程１) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソ
プロピル−７−メチルオクタン酸のt−ブチルジメチル
シリルエステル 調製ＶＩＩＩＡからの粗生成物、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５
−(t−ブチルカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のカリウム塩の
ＤＭＦ８５ml中撹拌溶液をイミダゾール４.７０g(０.０
６９モル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド５.
２g(０.０３４５モル)で処理する。窒素雰囲気下、室温
で４日間保持し(シリカゲル上、１０％酢酸エチル−ヘ
キサンの系の、ニンヒドリン噴霧検出のＴＬＣを反応の
追跡に使用できる。この反応混合物はＴＬＣによるとた
だ１つの生成物を含有している。スポットのＲfは０.６
である)、冷水２５０〜３００mlと混合し、ヘキサンで
４回抽出する。抽出液を冷水で２回、食塩水で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無色ガム状の物
質８.２３gを得る。(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリル
オキシ)−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のt
−ブチルジメチルシリルエステルの構造はＮＭＲによっ
て支持された。
【０１１０】Ｃ１８ 調製ＩＸＡ(工程２および３) (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−t−ブトキシカルボニルアミノ
−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−イソプロ
ピル−７−メチルオクタン酸、ＩＡ、ＲおよびＲ1はイ
ソプロピル 窒素雰囲気下、調製ＩＸＡ(工程１)からの(２Ｓ,４Ｓ,
５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−
ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７
−メチルオクタン酸のt−ブチルジメチルシリルエステ
ルのメタノール１１０ml中撹拌溶液を炭酸カリウム２.
１g(０.０１５モル)の水１０ml中溶液で処理し、混合物
を室温で５０分間保持する。直ちに沈澱が生じ、シリカ
ゲル上、１０％酢酸エチル−ヘキサン系の、ニンヒドリ
ン噴霧を用いるＴＬＣを出発物質がないことの確認に使
用でき、反応時間を短縮できる。ついで、真空下で濃縮
してメタノールを除去する。反応を氷冷食塩水４０mlお
よび酢酸エチル５０mlで処理し、氷浴中で冷却し、０.
５Ｍ ＫＨＳＯ4 で酸性(pＨ２〜３)とする。層を分離
し、水層を酢酸エチル５０mlで２回抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
ガム５.９３gを得る。シリカゲル上、１０％メタノール
−ＣＨ2Ｃl2によるニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣに
より、この物質は２つのスポットを有する。早い方のス
ポットが所望の生成物、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−t−ブ
トキシ−カルボニルアミノ−４−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
である。遅い方のスポットが何を示しているか、明らか
ではない。これをシリカゲル３００g上、３％メタノー
ル−ＣＨ2Ｃl2でクロマトグラフィーに付し、生成物４.
８１g(７８.２％)を得る。この調製(工程ＩＩＡ〜ＩＸ
Ａ)の総収率は１８.４〜４８％である。ＩＲ、ＭＳおよ
びＮＭＲ分析は(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の構造を支
持した。[α]25Ｄ＝−３３°(エタノール)。
【０１１１】Ｃ１９ 調製ＩＩＩＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、ＸＢ、
ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＩＡからの１−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒ
ドロキシ−２−イソプロピル−１−オキソブチル]−
(Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン(異性体Ｂ)の
ジオキサン２５０ml中撹拌溶液(異性体Ｂ)を２Ｎ硫酸２
４０mlで処理し、穏やかに３.５時間還流させる。シリ
カゲル上、３５％アセトン−ＣＨ2Ｃl2およびリンモリ
ブデン酸噴霧を用いるＴＬＣにより、出発物質の消失を
確認する。室温まで冷却し、ＮaＣlで飽和し、エチルエ
ーテルで３回抽出する。抽出液を食塩水、飽和重炭酸ナ
トリウム、ついで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を少量のベンゼンと
混合し、濃縮する。得られた物質をエチルエーテルに溶
解し、マグニソールの小さなパッドを通して濾過し、エ
チルエーテル−ペンタンから結晶させて生成物、(２Ｓ,
４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル
−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの３収量を得
る。(蒸気浴上、エチルエーテルを濃縮し、エチルエー
テルをゆっくりとペンタンに置換することにより結晶化
を行なう。濃縮の間、温溶液から高融点生成物が結晶し
はじめる。通常、１〜２回再結晶させる。)融点９３.５
〜９５.５℃の物質３.０４g、融点９４〜９５.５℃の物
質０.７８gおよび融点９４〜９５℃の(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)
−４,５−ジメチル−２−イソプロピル−７−メチルオ
クタン酸のα−ラクトン０．２１９gを得る。エチルエ
ーテル−ペンタンまたはペンタンからの母液の結晶によ
り、融点７３.５〜８２℃の第１収量０.６６３g、融点
７０〜７２．５℃の第２収量０.１０４g、融点６９〜７
３.５℃の第３収量０.４２４gおよび融点６５.５〜６９
℃の第４収量０.２００gを得る。生成物はＩＲ、ＮＭＲ
およびＭＳで分析した。 元素分析値、Ｃ12Ｈ22Ｏ3として、 計算値(％): Ｃ,６７.２５; Ｈ,１０.３５ 実測値(％): Ｃ,６７.３０; Ｈ,１０.５３ [α]25Ｄ＝−２８°、ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3):
δ１.８６(セクステット, １,Ｊ＝１０.３, １２.４,
１２.４; Ｃ−３ＨＢ)、２.１５(d,d,d, １,Ｊ＝６.２,
９.０, １２.５; Ｃ−３ＨＡ)、２.６４(d,d,d, １,Ｊ
＝５.１, ９.０, １２.３; Ｃ−２Ｈ)、４.２２(d,d,d,
１,Ｊ＝５.４, ６.１, １０.３; Ｃ−４Ｈ) 分析の結果は(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラク
トンの構造を支持した。
【０１１２】Ｃ２０ 調製ＸＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル
−５−メタンスルホニルオキシ−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトン、ＸＶＩＢ、ＲおよびＲ1はイソプロピ
ル 前記調製ＩＩＩＢからの(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジ
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のγ−ラクトン７.２８g(０.０３４０モル)のＣＨ2Ｃl2
１５５ml中撹拌溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却
し、トリエチルアミン７.１０ml(０.０５１０モル)で処
理し、ついで、塩化メタンスルホニル２.９ml(０.０３
７４モル)のＣＨ2Ｃl2２０ml 中溶液で１０分間を要し
て滴下処理する。混合物を氷浴中で３０分間保持し(シ
リカゲル上、リンモリブデン酸噴霧を用いるＴＬＣで反
応を追跡できる。ＣＨ2Ｃl2による出発物質および生成
物のＲfは、各々、０.０７および０.２３、２０％酢酸
エチル−ヘキサンによるＲfは、各々、０.２７および
０.２４である)、氷水７５〜１００mlと混合する。層を
分離し、水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出する。有機層を
１Ｎ ＨＣl、水性ＮaＨＣＯ3、希ＮaＣlで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して生成物１０.
３７gを得る。生成物をＮＭＲで分析したところ、(２
Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
５−メタンスルホニルオキシ−７−メチルオクタン酸の
γ−ラクトンの構造が支持された。
【０１１３】Ｃ２１ 調製ＸＩＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸、ＸＩＩＢ、Ｒお
よびＲ1はイソプロピル ナトリウムアジド６.６３g(０.１０２モル)のジメチル
スルホキシド１３０ml中撹拌混合物を前記調製ＸＢで形
成されたメシレート、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−４−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−５−メタンスルホニルオキシ−
７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンのＤＭＳＯ５０ml
中溶液で処理し、混合物を窒素雰囲気下、８５℃で２２
時間保持する。シリカゲル上、１０％酢酸エチル−ヘキ
サンの系のリンモリブデン酸噴霧を用いるＴＬＣによ
り、反応の完了が示される。冷却し、氷水７５０mlに注
ぎ、酢酸エチル１５０mlで４回抽出する。抽出液を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で濃縮する。残渣をシリカゲル上、８％酢酸エチル−
ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、生成物、
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン
７．３１gを得る。生成物をＩＲおよびＮＭＲで分析し
た結果、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラ
クトンの構造が支持された。
【０１１４】Ｃ２２ 調製ＩＶＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＩＩＢ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 前記調製ＸＩＢからの生成物、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−
アジド−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチ
ルオクタン酸のγ−ラクトン７.３１gの９５％エタノー
ル３５０ml中溶液をリンドラー触媒２.４gで処理し、イ
ー・ジェイ・コレーら、シンゼシス(Ｅ．Ｊ．Ｃorey e
t al., Ｓynthesis)５９０(１９７５)に記載の方法と
同様な方法により、大気圧下で水添する。２５、５５、
９０および２６５分後、系を真空にし、水素で満たす。
撹拌を合計４時間５５分つづける。シリカゲル上、１０
％酢酸エチル−ヘキサンの系の、リンモリブデン酸噴霧
を用いるＴＬＣにより反応の完結が示される。生成物は
シリカゲル上、５％メタノール−クロロホルムの系のニ
ンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣ上で単一スポット(Ｒf
０．３)を示す。セライトを通して濾過して触媒を除去
し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を少量のトルエンに
溶かし、濃縮してエタノールを除去する。
【０１１５】Ｃ２３ 調製ＶＩＩＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のγ−ラクトン、ＸＩＶＢ、ＲおよびＲ1は
イソプロピル 前記調製ＶＩＢの生成物、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオ
クタン酸のγ−ラクトンのＴＨＦ５０ml中撹拌溶液を氷
水浴中でわずかに冷却し、ＴＨＦ１０ml中、ジ−t−ブ
チルジカーボネート１３.３g(０.０６１０モル)で処理
する。混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間保持し
(シリカゲル上、５％メタノール−クロロホルムの系
の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣを使用して出発物
質の存在有無を確認できる)、さらにジ−t−ブチルジカ
ーボネート３.３２gで処理し、６時間撹拌する。混合物
をＮaＨＣＯ3 ０.８４g(０.０１モル)の水１０ml溶液で
処理し、室温で２時間保持し、真空下で濃縮する。残渣
を少量の食塩水と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。
抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲル上、２％酢酸エチル−ＣＨ
2Ｃl2でクロマトグラフィーに付す。得られた生成物、
(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のγ−ラクトンをペンタンに溶解し、マグニ
ソールの小さいパッドを通して濾過し、結晶させて、融
点８７.５〜８９℃の第１収量６.７３g、融点８７〜８
９℃の第２収量０.９８gおよび融点８７〜８８.５℃の
第３収量０.４９８gを得る。結晶化が室温でほとんど完
了したときに(あまり早い冷却はゲル形成を引き起こし
うる)、結晶混合物を冷却することが有利であるかもし
れない。結晶を少量の冷ペンタンで洗浄することができ
る。この調製の生成物をＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳで分析
した。 元素分析値、Ｃ17Ｈ31ＮＯ4として、 計算値(％): Ｃ,６５.１４; Ｈ,９.９７; Ｎ,４.４７ 実測値(％): Ｃ,６５.５２; Ｈ,１０.１０; Ｎ,４.３６ [α]25Ｄ＝−６２°(エタノール)。 分析の結果は(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−
７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの構造を支持し
た。ＩＩＩＢから始まり、ＸＢ、ＸＩＢ、ＸＩＩＢ、Ｘ
ＩＩＩＢおよびＶＩＩＢを介して連続する調製の収率は
７７％である。
【０１１６】Ｃ２４ 安定テスト(工程ＶＩＩＢ) (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のγ−ラクトン−アルカリ加水分解条件に対
するジアステレオマーの安定性測定 調製ＶＩＩＢからの(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン１００mg
(０.３１９ミリモル)のアセトニトリル５ml中撹拌溶液
を水４mlおよび１Ｎ水酸化カリウム０.３５mlで処理す
る。窒素雰囲気下、室温で５時間保持する。シリカゲル
上、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣによ
り、痕跡量の未反応出発物質が認められる。さらに１Ｎ
水酸化ナトリウム１滴を加え、混合物を室温でさらに２
時間保持する。ついで、真空下で濃縮し、アセトニトリ
ルを除去し、残渣を凍結乾燥する。得られた綿毛状白色
粉末は、ＴＬＣによると、未だ痕跡量の出発物質を含有
しているように見える。これをジオキサン５mlと混合
し、２Ｎ硫酸５mlで処理し、撹拌し、７０℃で２時間１
０分加温する。シリカゲル上、５％メタノール−クロロ
ホルムを用いるＴＬＣによると、生成物は(２Ｓ,４Ｒ,
５Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの標品と同じ
である。混合物を固体ＮaＨＣＯ3で中和し、ＮaＣlで飽
和し、抽出して生成物７０mgを得る。この物質のＴＨＦ
中撹拌溶液をジ−t−ブチルジカルボネート１４０mgで
処理し、室温に１８時間保持する。シリカゲル上、２０
％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣによると、生成
物は(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチ
ルオクタン酸のγ−ラクトンの標品と同じである。混合
物を濃縮し、残渣をシリカゲル７５g上、１５％酢酸エ
チル−ヘキサンでクロマトグラフィーに付す。かくして
得られた生成物をペンタンから結晶させ、融点８７〜８
８.５℃の第１収量３２mgを得る。(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−
５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ
−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラク
トンの標品との混合物の融点は低下しなかった。ＩＲス
ペクトルは標品のものと同じである。このテストは化合
物ＸＩＶＢの(２Ｓ)置換基の工程ＶＩＩＩＢにおけるア
ルカリ加水分解条件に対する安定性を示すものである。
【０１１７】Ｃ２５ 調製ＶＩＩＩＢ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチル
オクタン酸のカリウム塩、ＸＶＢ、ＲおよびＲ1はイソ
プロピル 調製ＶＩＩＢで得られた(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン１.２
６２g(４ミリモル)のアセトニトリル６３ml中撹拌溶液
を蒸留水５０mlおよび１Ｎ水酸化カリウム４．４mlで処
理する。混合物を窒素雰囲気下で２０時間保持し、真空
下で濃縮してアセトニトリルを除去する。残った水性溶
液を凍結乾燥して綿毛状白色固体の生成物、(２Ｓ,４
Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸
のカリウム塩を得る。この反応は、シリカゲル上、２０
％酢酸エチル−ヘキサンの系で、ニンヒドリン噴霧を用
いるＴＬＣで追跡できる。３時間後は痕跡量の出発物質
が認められるが、２０時間後はない。
【０１１８】Ｃ２６ 調製ＩＸＢ(工程１) (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のt−ブ
チルジメチルシリルエステル、ＩＢ、ＲおよびＲ1はイ
ソプロピル 調製ＶＩＩＩＢからの生成物、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロキシ−２
−イソプロピル−７−メチルオクタン酸のカリウム塩お
よび乾燥ＤＭＦ３０mlの撹拌混合物をイミダゾール１．
６３g(２４ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルク
ロリド１.８１g(１２ミリモル)で処理し、窒素雰囲気
下、室温で２０時間保持する。シリカゲル上、１０％酢
酸エチル−ヘキサンの系の、ニンヒドリン噴霧を用いる
ＴＬＣによると、Ｒf０.７と０.１８の２つのスポット
がある。ゆっくり移動する物質はエステルアルコールら
しい。したがって、この反応は２０時間以上、多分２〜
４日間行なうべきである。これを冷水９０〜１００mlに
注ぎ、ヘキサンで４回抽出する。抽出液を水で２回、食
塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
無色の油２.２６gを得る。
【０１１９】Ｃ２７ 調製ＩＸＢ(工程２および３) (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソ
プロピル−７−メチルオクタン酸、ＩＢ、ＲおよびＲ1
はイソプロピル 前記調製ＩＸＢ(工程１)からの生成物、(２Ｓ,４Ｒ,５
Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−
メチルオクタン酸のt−ブチルジメチルシリルエステル
２.２６gのメタノール３０ml中撹拌溶液を水２.８ml
中、炭酸カリウム０.６２g(４.４ミリモル)の溶液で処
理する。溶液は混濁し、白色沈澱が生じる。混合物を室
温で１時間１５分保持し(シリカゲル上、１０％酢酸エ
チル−ヘキサンの系の、ニンヒドリン噴霧を用いるＴＬ
Ｃによると、反応は完了している)、真空下で濃縮し、
メタノールを除去する。懸濁固体を含有する残渣を氷浴
中で冷却し、少量の冷食塩水および酢酸エチルで処理
し、撹拌し、０.５Ｍ ＫＨＳＯ4でpＨ３.５〜４の酸性
とする。この工程の間に固体が溶解する。層を分離さ
せ、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を食塩
水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
固体残渣１.５１gを得る。シリカゲル上のＴＬＣ(ニン
ヒドリン噴霧)によると２つの生成物がある。５％メタ
ノール−クロロホルムでは、各々、Ｒf０.３９および
０．１９、４０％酢酸エチル−クロロホルムでは、各
々、Ｒf０.８および０.２である。この物質をシリカゲ
ル上、５％メタノール−クロロホルムでクロマトグラフ
ィーに付す。２つの生成物が得られる。カラムから溶出
する第１の物質は非常に少量の冷酢酸エチルからの結晶
し、(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イ
ソプロピル−７−メチルオクタン酸の融点１０６〜１０
８.５℃の第１収量０.０７７g、融点９４.５〜１０６.
５℃の第２収量０.３６４g、融点１０３.５〜１０６.５
℃の第３収量０.２９３gを得る。分析試料の融点１０７
〜１０８.５℃。この物質をＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳで
分析した。[α]25Ｄ＝−４２°(エタノール)。 元素分析値、Ｃ23Ｈ47ＮＯ5Ｓiとして、 計算値(％): Ｃ,６１.９８; Ｈ,１０.６３; Ｎ,３.１４ 実測値(％): Ｃ,６１.８９; Ｈ,１０.７８; Ｎ,３.０１ この分析結果は(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−２−イソプロピル−７−メチルオクタン酸の構造
を支持した。カラムから溶出する第２の物質は白色綿毛
状粉末０.３６gである。融点１３１〜１３２℃。この物
質はＩＲおよびＮＭＲ分析によるとヒドロキシ酸であ
る。調製ＩＸＢ(工程１)の方法を介する別の実験におい
て、３日間の反応時間により、わずかに早く移動する物
質のみが得られた。この唯一の生成物は(２Ｓ,４Ｒ,５
Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−
メチルオクタン酸である。
【０１２０】Ｃ２８ 調製ＩＩＩ (Ｚ)−１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキセン、Ｖ
Ｉ、Ｒ1はイソプロピル １−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン(７)７.１
９g(０.０６４１モル)のメタノール１００ml中溶液を、
メタノール中５％キノリン溶液５.４mlおよびエンゲル
ハード・リンドラー(Ｅngelhard Ｌindlar)触媒３.６g
で処理する。混合物を３０psiの初期圧で水添する。水
素の取り込みは非常に早く、反応を約５分後に停止し、
放冷する。約１当量の水素の取り込み後に還元を停止し
たら、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮する。
残渣のエチルエーテル中溶液を冷０.１Ｎ塩酸(塩化ナト
リウムで飽和)、食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3、ついで食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残
渣を１.０gのアルキン(８.９ミリモル)の還元から得ら
れた生成物と合し、蒸留して初留０.５gおよび沸点６１
〜６２℃／６mmＨgの(Ｚ)−１−ヒドロキシ−５−メチ
ル−２−ヘキセン６．４４gを得る。構造はＩＲ、Ｕ
Ｖ、ＮＭＲおよびＭＳで支持された。 元素分析値、Ｃ7Ｈ14Ｏとして、 計算値(％):Ｃ,７３．６３;Ｈ,１２．３６ 実測値(％):Ｃ,７３．７８;Ｈ,１２．５３
【０１２１】Ｃ２９ 調製ＩＶ (Ｚ)−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセン、ＶＩ
Ｉ、Ｒ１はイソプロピル 調製ＩＩＩで得られた(Ｚ)−１−ヒドロキシ−５−メチ
ル−２−ヘキセン(９)６.２５g(０.０５４８モル)およ
びトリフェニルホスフィン１５.８g(０.０６０３モル)
のベンゼン１００ml中撹拌溶液を氷浴中で４℃に冷却
し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０.７g(０.０６０３モ
ル)で１５分間を要して少しづつ処理する。添加の間、
混合物の温度を４〜８℃に保持する。添加の終りごろか
ら、固体が生成しはじめる。１５分後に氷浴をはずし、
混合物を室温で２時間１５分保持し、エチルエーテルで
希釈し、氷浴で冷却する。この冷混合物を濾過し、固体
をエチルエーテルで洗浄する。濾液を合し、濃縮し、残
渣をペンタンと混合し、濾過する。固体をペンタンで洗
浄し、濾液を合して濃縮する。残渣のエチルエーテル溶
液を５％Ｎa2Ｓ2Ｏ3、０.５Ｎ水酸化ナトリウムで２
回、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥
し、濃縮する。残渣を２３mmＨgで蒸留し、生成物(Ｚ)
−１−ブロモ−５−メチル−２−ヘキセンの沸点７３〜
７４℃の第１収量０.４２g、沸点７４〜７５℃の第２収
量６.８９gを得る。構造はＮＭＲによって支持された。
【０１２２】Ｃ３０ 調製ＩＢ (Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｚ)−２−イソプロピル−７−メチ
ル−１−オキソ−４−オクテニル]−２−ピロリジンメ
タノール、ＶＩＩＩＢ、Ｒ1はイソプロピル 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン９.９１mlのＴＨ
Ｆ２６ml中撹拌溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷
却し、１.６Ｎ n−ブチメリチウム４４.２mlで１０分間
を要して処理する。２２分後、前記調製法Ｉ2で得られ
た(Ｓ)−１−(３−メチル−１−オキソブチル)−２−ピ
ロリジンメタノール６.５４gのＴＨＦ２６ml中溶液を、
７分間を要して加える。混合物を冷却浴中で５分間、つ
いで、室温で約３時間保持する。ついで、ヘキサメチル
ホスホルアミド１２.３mlで処理し、ドライアイス−ア
セトン浴で冷却し、(Ｚ)−１−ブロモ−５−メチル−２
−ヘキセン６.８７gのＴＨＦ１３ml中溶液で、１０分間
を要して処理する。混合物を浴中で３時間２０分、つい
で、冷却せずにさらに２５分間保持する。ついで、冷水
２００mlに注ぎ、エチルエーテルで抽出する。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル５００g上、５０％酢酸エチル−
ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、生成物、
(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｚ)−２−イソプロピル−７−メチ
ル−１−オキソ−４−オクテニル]−２−ピロリジンメ
タノール７.０gを得る。[α]25 D＝−５０.８°(エタノ
ール)。構造はＩＲおよびＮＭＲで支持された。ＭＳ、
Ｃ17Ｈ31ＮＯ2として、Ｍ+:計算値２８１.２３５５、実
測値２８１.２３５７
【０１２３】Ｃ３１ 調製ＩＩＢ (Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−
２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]
−２−ピロリジンメタノール、異性体Ｃ、ＩＸＣ、Ｒお
よびＲ1はイソプロピル;および(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,
５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−
メチル−１−オキソオクチル]−２−ピロリジンメタノ
ール、異性体Ｄ、ＩＸＤ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 調製ＩＢで得られた(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｚ)−２−イソ
プロピル−７−メチル−１−オキソ−４−オクテニル]
−２−ピロリジンメタノール２.８１g(０.０１モル)、
トリメチルアミン−Ｎ−オキシド２水和物１.５０g(０.
０１３６モル)、ピリジン０.８ml、水６.０mlおよびt−
ブタノール２１.１mlの撹拌混合物を窒素雰囲気下、t−
ブタノール中、四酸化オスミウムの２.５％溶液０.３９
３mlで処理し、ゆっくりと還流温度に加温し(１時間１
５分)、７時間還流する。室温で１８時間保持し、２０
％ＮaＨＳＯ3水溶液１０mlと混合し、真空下で濃縮し、
t−ブタノールを除去する。残った混合物をＮaＣlで飽
和し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲル２５０g上、４０〜１００％アセトン−ＣＨ2Ｃ
l2でクロマトグラフィーに付す。カラムから溶出する第
１の化合物は回収出発物質２１gである。第２の化合物
は未知の副生成物０.１２gである。第３の化合物(Ａ)は
少量成分のグリコール異性体０.０６gである。[α]25 D
＝−７６.６°(エタノール)。この構造はＩＲおよびＮ
ＭＲにより支持された。ＭＳ、Ｃ17Ｈ33ＮＯ4として、
Ｍ+:計算値３１５.２４０９、実測値３１５.２４２１。
第４の化合物は異性体Ｃ、(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｓ,５
Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チル−１−オキソオクチル]−２−ピロリジンメタノー
ル１.０７gである。[α]25 D＝−４５.１°(エタノー
ル)。この構造はＩＲおよびＮＭＲによって支持され
た。ＭＳ、Ｃ17Ｈ33ＮＯ4として、Ｍ+:計算値３１５.２
４０９、実測値３１５.２４２７。第５の化合物(Ｂ)は
第２少量成分である異性体０．０９gである。[α]25 D＝
−２７.０°(エタノール)。構造はＩＲおよびＮＭＲに
より支持された。ＭＳ、Ｃ17Ｈ33ＮＯ4として、Ｍ+:計
算値３１５.２４０９、実測値３１５.２４１４。第６の
化合物は油０．９３gで、冷エチルエーテル−ペンタン
から結晶させて異性体Ｄ、(Ｓ)−１−[(２Ｓ,４Ｒ,５
Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チル−１−オキソオクチル]−２−ピロリジンメタノー
ル０.２９１gを得る。融点７１〜７３℃。分析試料の融
点７０〜７３.５℃、[α]25 D＝＋４４°(エタノール)。
構造はＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳで支持された。 元素分析、Ｃ17Ｈ33ＮＯ4として、 計算値(％):Ｃ,６４.７３;Ｈ,１０.５４;Ｎ,４.４４ 実測値(％):Ｃ,６４.７４;Ｈ,１０.２７;Ｎ,４.３７
【０１２４】Ｃ３２ 調製ＩＩＩＣ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、ＸＣ、
ＲおよびＲ1はイソプロピル 前記調製ＩＩＢで得られた異性体Ｃである(Ｓ)−１−
[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−２−ピロ
リジンメタノール１.１０g(０.００３４９モル)のジオ
キサン２６ml中撹拌溶液を２Ｎ硫酸２６mlで処理し、窒
素雰囲気下、約１００℃で４時間２０分保持する。つい
で、冷却し、ＮaＣlで飽和し、エチルエーテルで抽出す
る。抽出液を食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3、ついで、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣
のエチルエーテル溶液をマグニソールで濾過し、生成物
を冷エチルエーテル−ペンタンから結晶させ、(２Ｓ,４
Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−
７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの、融点７０.５
〜７２.５℃での第１収量０.３２５gおよび融点７０.５
〜７１.５℃の第２収量０.２４３gを得る。ペンタンか
ら結晶させた分析試料の融点７０.５〜７２.５℃、[α]
25 D＝＋１２°(エタノール)。構造はＭＳによって支持
された。ＩＲ(ヌジヨール):３４２７(ＯＨ)および１７
３７(Ｃ＝Ｏ)cm-1。ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3):δ
１.９７(d,d,d,Ｊ＝７.０,８.５,１３.１;Ｃ−３ＨＡ),
２.３０(d,d,d,Ｊ＝５.２,１０.４,１３.３;Ｃ＝３Ｈ
Ｂ),２.６８(d,d,d,Ｊ＝５.４,７.０,10.２;Ｃ＝２Ｈ),
４.３３(d,d,d,Ｊ＝３.２,５.３,８.４;Ｃ−４Ｈ)。
【０１２５】Ｃ３３ 調製ＩＩＩＤ (２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、ＸＤ、
ＲおよびＲ1はイソプロピル 前記調製ＩＩＢで得られた異性体Ｄ、(Ｓ)−１−[(２
Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプロピ
ル−７−メチル−１−オキソオクチル]−２−ピロリジ
ンメタノール０.７９２gのジオキサン１８ml中撹拌溶液
を２Ｎ硫酸で処理し、窒素雰囲気下で加温する。おだや
かに４.５時間還流させた後、無色の溶液を冷却し、Ｎa
Ｃlで飽和し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を食
塩水、飽和ＮaＨＣＯ3、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を冷エチルエーテ
ル−ペンタンから結晶させて(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−４,５
−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタ
ン酸のγ−ラクトンの、融点５８〜６０℃の第１収量
０.３９３gおよび融点５６〜５８.５℃の第２収量０.０
８５gを得る。ペンタンから再結晶させた分析試料の融
点５８〜６０℃、[α]25 D＝−４４°(エタノール)。構
造はＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳで支持された。 元素分析値、Ｃ12Ｈ22Ｏ3として、 計算値(％):Ｃ,６７.２５;Ｈ,１０.３５ 実測値(％):Ｃ,６７.２３;Ｈ,１０.２１ この化合物は方法ＩＩＩＤの工程ＩＶＤによりクロリド
ＸＩＤに変えられ、方法ＩＶＤの工程ＶＤによりアジド
ＸＩＩＢに変えられる。いずれも、ＲおよびＲ１はイソ
プロピルである。
【０１２６】Ｃ３４ 調製ＸＣおよびＸＩＣ (２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンからの
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−アジド−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトン、
ＸＩＩＡ、ＲおよびＲ1はイソプロピル 前記調製ＩＩＩＣで得られた(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−４,５
−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メチルオクタ
ン酸のγ−ラクトン２１４mg(１ミリモル)のＣＨ2Ｃl2
４.５ml中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却
し、まず、トリエチルアミン０.２１ml(１.５ミリモル)
で処理し、ついで、５〜１０分を要してメタンスルホニ
ルクロリド０.０８５ml(１.１ミリモル)のＣＨ2Ｃl2０.
５ml中溶液を滴下する。混合物を氷浴中で４０分間保持
し、冷水、希塩酸、飽和ＮaＨＣＯ3および希ＮaＣlで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣はＲお
よびＲ1がイソプロピルのＸＶＩＣのメシレート０.３２
gで、シリカゲル上、２０％酢酸エチル−ヘキサンによ
るＴＬＣで純粋である(Ｒf＝０.２８)。構造はＩＲおよ
びＮＭＲで支持された。ＤＭＳＯ４ml中、ＮaＮ3１９５
mg(３ミリモル)の撹拌混合物を該メシレート０.３１g
(１ミリモル)のＤＭＳＯ５〜１０ml中溶液で処理し、混
合物を窒素雰囲気下、８０〜８５℃で７時間、室温で８
時間保持する。ついで、氷水および酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル７５g上、４
％酢酸エチル−ヘキサンでクロマトグラフィーに付す。
かくして得られた生成物は油０.２０７gである。この物
質のＮＭＲスペクトルは、前記調製ＩＶＡで得られた
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−７−メチルオクタン酸のγ−ラクトンの
標品のスペクトルと本質的に同じである。[α]25 D＝＋
２９.６°(エタノール)。この試料を調製ＶＩＩＡと同
様に、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミド)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チルオクタン酸のγ−ラクトンに変える。融点１４４〜
１４６℃、[α]25 D＝−４１°。この物質のＩＲスペク
トルは標品と同じである。この化合物は異性体Ａから得
られる、すなわち、調製ＶＡで得られるアジドと同じで
ある。前記方法Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩと同様な方法で、
Ｒがイソブチルまたはフェニルメチル、Ｒ1がフェニル
の反応式中の化合物を調製できる。すなわち、Ｒがイソ
プロピル、イソブチルまたはフェニルメチル、Ｒ1がイ
ソプロピルまたはフェニル、ＲがＯＨまたは保護基およ
びＲ11がＨまたはt−ブトキシカルボニルの式Ｉ1の新規
化合物が本発明の方法により、容易に調製できる。同配
体置換を一般的に行なう合成法についての文献が参照で
きる。例えば、米国特許第４４２４２０７の開示や、一
般的に公知の方法参照。したがって、本明細書に示した
化合物ＸＸ調製の反応は例示のためのものである。
【０１２７】Ｃ３５ 実施例ＩＡ Ｎ−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ
−イソロイシンのベンジルエステル、方法ＩＶ、工程Ｉ
参照 Ｌ−イソロイシンのベンジルエステル、p−ＴＳＡ塩１.
７７g(４.４９ミリモル)のＤＭＦ２５ml中撹拌溶液を、
窒素雰囲気下、氷浴中で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
０.５４ml(４.９４ミリモル)で処理する。混合物を氷浴
中で１時間保持し、塩氷浴で冷却し、前記調製ＩＸＡ
(工程２および３)で得られた(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t
−ブトキシカルボニルオキシ)−４−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチルオク
タン２.０g(４４.９ミリモル)のＤＭＦ１０ml中溶液、
１−ヒドロキシベンズトリアゾール０.９１g(６.７３ミ
リモル)、ついで、ジシクロヘキシルカルボジイミド１.
０２g(４.９４ミリモル)のＤＭＦ２５ml中溶液で７分間
を要して処理する。氷浴を約３時間維持し、ついで、ゆ
っくりと室温まで上昇させる。２４時間の合計反応時間
の後、混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルと
混合し、濾過する。濾液を氷浴中で冷却し、氷冷１Ｎ塩
酸、冷１Ｎ水酸化ナトリウム、水ついで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル２５０g上、１０％酢酸エチル−スケリソルブＢ
でクロマトグラフィーに付す。かくして、生成物、Ｎ−
[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソ
プロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ−イ
ソロイシンのベンジルエステル２．２８gを得る。[α]
25 D＝−２２.７°(エタノール)。ＲＰ−１８、スフエリ
(Ｓpheri)１０カラム上、流速２ml／分の１０％水−ア
セトニトリルを用いるイソクラチックＨＰＬＣにより実
質的に純粋。構造はＩＲおよびＮＭＲにより支持され
た。ＭＳ、m／z６４９[m＋Ｈ+]。
【０１２８】Ｃ３６ 実施例ＩＢ Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ
−イソロイシンのベンジルエステル Ｌ−イソロイシンのベンジルエステル、p−ＴＳＡ塩０.
３９３g(１ミリモル)のＤＭＦ５ml中撹拌溶液を、窒素
雰囲気下、氷浴中で冷却し、Ｎ−メチルモルホリン０.
１２１ml(１.１ミリモル)で処理し、４５分間保持す
る。ついで、混合物を塩−氷浴中で冷却し、(２Ｓ,４
Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソプロピル
−７−メチルオクタン酸０.４４６g(１ミリモル)、ヒド
ロキシベンズトリアゾール０.２０３g(１.５ミリモル)
で処理し、ＤＭＦ５ml中、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０.２２７g(１.１ミリモル)の溶液を３〜５分間を
要して滴下する。混合物を塩−氷浴中で数時間保持す
る。この間に０℃まで上昇する。ついで、氷浴に代え、
徐々に室温まで上昇させる。２０時間後、混合物を真空
下で濃縮する。残渣を酢酸エチルと混合し、濾過する。
濾液を氷浴中で冷却し、氷冷１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナト
リウム、水ついで食塩水で速かに洗浄し、硫酸マクネシ
ウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル１００g
上、１０％酢酸エチル−ヘキサンでクロマトグラフィー
に付す。かくして、生成物、Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−
５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチル
ジメチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチ
ル−１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシンのベンジ
ルエステル０．５９gを得る。構造はＩＲおよびＮＭＲ
により支持された。ＭＳ、m／z:６４９[Ｍ＋Ｈ+]、６８
７[Ｍ＋Ｋ+] Ｃ36Ｈ64Ｎ2Ｏ6ＳiＫとして、計算値６８７.４１７０、
実測値６８７.４２３９。
【０１２９】Ｃ３７ 実施例ＩＩＢ Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−メ
チル−１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシンのベン
ジルエステル Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ
−イソロイシンのベンジルエステル０.４０g(０.６１６
ミリモル)のＴＨＦ５ml中撹拌溶液を、窒素雰囲気下、
氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモ
ニウムの１Ｍ溶液１.２３mlで処理する。混合物を室温
まで上昇させる。１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる
シリカゲル上ＴＬＣによると、１時間後、未だ出発物質
が存在している。さらにフッ化テトラブチルアンモニウ
ム０.６２mlを加え、混合物を室温で２２時間保持す
る。ついで、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。残渣をシリカゲル７５g上、１％メタノール−塩
化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付す。少量の
副生成物の後に溶出する生成物、Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５
Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオク
チル]−Ｌ−イソロイシンのベンジルエステル０.２１g
を得る。構造はＩＲおよびＮＭＲにより支持された。Ｍ
Ｓ、m／z:５３５[Ｍ＋Ｈ+]、５７３[Ｍ＋Ｋ+]。Ｃ30Ｈ
50Ｎ2Ｏ6Ｋとして、計算値５７３.３３０６、実測値５
７３.３３２９
【０１３０】Ｃ３８ 実施例ＩＩＡ Ｎ−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ
−イソロイシン、ＸＸＩＶ、ＲおよびＲ1はイソプロピ
ル、方法ＩＶ、工程ＩＩ参照。エタノール１００ml中、
前記実施例ＩＡで得られたＮ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５
−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチル
−１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシン２.０８g
(３.２１ミリモル)と１０％パラジウム−炭素１.０gの
混合物を大気圧水添ユニット中、水素雰囲気下に置く。
混合物を４０分間激しく撹拌する。水素１０４mlが消費
され、とり込みが停止する。撹拌４５分間つづける。つ
いで、撹拌をやめ、混合物を１時間放置する。ＴＬＣ
(１５％酢酸エチル−ＳＳＢおよび５％メタノール−塩
化メチレン)が反応の完了を示す。混合物を濾過し、メ
タノールおよび塩化メチレン混合物で洗浄する。ＮＭＲ
は、所望の生成物、Ｎ−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチル−１−
オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシンと一致した。
【０１３１】Ｃ３９ 実施例ＩＩＩ 式ＸＸＩの化合物、Ｒ1およびＲ2はイソプロピル、方法
ＩＶ、工程ＩＩＩ参照 フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩０.６４g(０.０
０２９５モル、１当量)を窒素雰囲気下、ＤＭＦ１８ml
に溶解し、氷水浴中で冷却する。この溶液にＮ−メチル
モルホリン０.３３g(０.３６ml、０.００３２５モル、
１.１当量)を加える。反応混合物を氷水浴中でさらに１
時間撹拌する。ＤＭＦ９ml中、前記実施例ＩＩＡで得ら
れたＮ−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−
２−イソプロピル−７−メチル−１−オキソオクチル]
−Ｌ−イソロイシン１.６５g(０.００２９５モル)の溶
液を反応混合物に加え、さらに氷塩浴で冷却する。混合
物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.６０g(０.０
０４４３モル、１.５当量)を加え、ついで、６時間を要
して、ＤＭＦ１８ml中、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０.６７g(０.００３２５モル、１.１当量)を加える。
混合物の撹拌をつづける。反応混合物を室温まで上昇さ
せる。室温で混合物の撹拌をつづける。合計１８時間撹
拌後、反応混合物を濾過し、濃縮する。５％メタノール
−塩化メチレンとニンヒドリン、１５％酢酸エチル−塩
化メチレンとリンモリブデン酸を用いるＴＬＣはフェニ
ルアラニン出発物質がなく、生成物が存在することを示
す。反応混合物を濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル
で処理し、再び濾過し、濾液を氷浴中で冷却する。濾液
を冷１Ｎ塩酸、ついで、冷１Ｎ水酸化ナトリウム、水お
よび食塩水で連続的に洗浄する。水性洗液を酢酸エチル
で逆洗する。ついで、有機フラクションを硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮して透明ガムを得る。これは、２
つの異性体の１つ、所望の生成物であるＲおよびＲ1が
イソプロピルの式ＸＸＩＡを与える。該異性体をＨＰＬ
Ｃ、ＴＬＣおよびＭＳで分析したところ、ＲおよびＲ1
がイソプロピルの式ＸＸＩの所望の生成物と一致した。
Ｃ39Ｈ69Ｎ3Ｏ7ＳiＫとして、計算値７５８.４５４２、
実測値m／z＝７５８.４６０１(Ｍ＋Ｋ+)。
【０１３２】Ｃ４０ 実施例ＩＶ Ｎ−[Ｎ−[(２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−４−ヒドロキシ−７−メ
チル−２−(１−メチルエチル)−１−オキソ−５−[[Ｎ
−(フェノキシアセチル)−Ｌ−フェニルアラニル]アミ
ノ]オクチル]−Ｌ−イソロイシル]−Ｌ−フェニルアラ
ニン、式ＸＸ1の化合物、ＲおよびＲ1はイソプロピル、
方法Ｖ参照 工程Ｉ 式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩ(ＲおよびＲ1はイソプロピル)の化合
物の調製 前記実施例ＩＩＩで得られた式ＸＸＩの保護アミン０.
０７g(０.０９７ミリモル)を窒素雰囲気下、塩化メチレ
ン１mlに溶解する。トリフルオロ酢酸１mlを該溶液に加
え、室温で１時間１０分撹拌する。シリカゲル上、１５
％酢酸エチル−塩化メチレンを用いるＴＬＣは反応が完
了したことを示す。反応混合物を濃縮してガム状残渣を
得、エチルエーテルで処理する。残渣は少量の柔毛状物
質を残して溶解し、柔毛状物質をセライトで濾去し、濃
縮する。残渣を再びエチルエーテルに溶解し、水性Ｎa
ＨＣＯ3で洗浄する。エチルエーテルで逆洗し、乾燥
し、濃縮し、ガム状固体残渣を得る。残渣のＮＭＲおよ
びＭＳは、ＲおよびＲ1がイソプロピルの所望のＨ2Ｎ−
ＸＩＩＩの化合物と一致した。ＭＳ、m／z:６５８[Ｍ＋
Ｋ+]、計算値６５８.４０１７、実測値６５８.４０３
２。 工程ＩＩ 工程ＩＩ反応体−方法Ｖ'、式Ｂ(以下Ｖ'Ｂ)のペプチド
の調製 方法Ｖ'に示す式Ｖ'Ａのエステル０.５g(０.００１２８
モル)のエタノール２２ml中混合物を大気圧水添ユニッ
ト内に入れる。１０％パラジウム−炭素０.２gの存在
下、５分以内に水素３５.２mlがとり込まれる。つぎの
１０分間に、さらに０.５mlが消費され、とり込みがや
む。３０分後、混合物をユニットから出す。２０％酢酸
エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣは反応の完了を示す。
触媒を濾去し、ロータリー・エバポレーターでの濃縮
後、固体の、結晶性の残渣を得る。水性メタノールから
再結晶させた固体の融点１２８〜１２９.５℃。ＭＳお
よびＩＲは該固体の構造が方法Ｖ'におけるＶ'Ｂと一致
することを示した。[α]25 D＝＋３９°。 元素分析値、Ｃ17Ｈ17ＮＯ4として、 計算値(％):Ｃ,６８.２１;Ｈ,５.７３;Ｎ,４.６８ 実測値(％):Ｃ,６７.９１;Ｈ,５.７３;Ｎ,４.５６ 工程ＩＩで示される生成物の調製 前記実施例ＩＶ、方法Ｖ、工程Ｉで得られた式Ｈ2Ｎ−
ＸＸＩＩのアミン０.０７g(０.０００１１３モル)を窒
素雰囲気下、塩化メチレン８mlに溶解し、氷浴中で冷却
する。この溶液に前記で得られた式Ｖ'Ｂの化合物０.０
３７g(０.０００１２４モル、１.１当量)を加える。反
応混合物にＨＯＢＴ(１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル)０.０１７g(０.０００１２４モル、１.１当量)を加
え、ついで、ＤＣＣ(ジシクロヘキシルカルボジイミド)
０.０２６g(０.０００１２４モル、１.１当量)のジクロ
ロメタン２ml中溶液を加える。混合物を冷浴中で撹拌す
る。約４時間撹拌後、５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2を用
いるニンヒドリン噴霧、加熱のＴＬＣは式Ｈ2Ｎ−ＸＸ
ＩＩのアミンが消失したことを示す。冷浴中での撹拌を
つづける。冷浴中で２０.５時間撹拌後、反応混合物を
濾過し、氷冷水性ＮaＨＣＯ3、水および希食塩水で連続
的に洗浄する。水性洗液を酢酸エチルで逆洗する。有機
フラクションを集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、ガム
状残渣に濃縮する。ガム状残渣０.０６３８gはＨＰＬ
Ｃ、ＴＬＣおよびＭＳにより、方法Ｖ、工程ＩＩの生成
物と同じ、所望の生成物であることが示された。ＭＳ、
m／z:９０１[Ｍ＋Ｈ+]。計算値９０１.２４。 工程ＩＩＩ 前記方法Ｖ、工程ＩＩの生成物０.０６３g(０.００００
６８７モル)を窒素雰囲気下、ＴＨＦ０.６７mlに溶解す
る。この溶液に水０.６７mlを加える。ついで、溶液を
氷浴中で冷却し、氷酢酸２mlを加える。全溶液を冷却浴
からはずし、室温で撹拌する。約２０時間撹拌後、沈澱
が生じる。少量をとり出し、塩化メチレン、メタノール
およびアセトニトリルを加えて沈澱を溶解し、５％メタ
ノール−ＣＨ2Ｃl2−を用いるＴＬＣでテストする。わ
ずかに出発物質の痕跡が存在していることが示された。
反応混合物を濃縮し、真空下、室温で２時間放置する。
５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2によるＴＬＣはかなりの出
発物質を示し、さらに、窒素雰囲気下、ＴＨＦ１ml、Ｈ
2Ｏ１mlおよび氷酢酸３mlを加え、混合物を再び、さら
に２０時間室温で撹拌する。ついで、混合物を濃縮し、
再び真空下、室温で２時間置き、固体残渣を得る。これ
を洗浄し、酢酸エチル０.５mlづつで３回濾過する。得
られた物質を真空オーブンで乾燥する。生成物のＨＰＬ
ＣおよびＭＳは、所望の式ＸＸ1の生成物と一致した。m
／z[Ｍ＋Ｈ+]:計算値７８６.９８、実測値７８７。
【０１３３】Ｃ４１ 実施例Ｖ Ｎ−[Ｎ−[(２Ｓ＊,４Ｓ＊,６Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−
７−メチル−２−(１−メチルエチル−１−オキソ−６
−[[Ｎ−(フェノキシアセチル)−Ｌ−ヒスチジル]アミ
ノ]ヘプチル]−Ｌ−イソロイシル)−Ｌ−フェニルアラ
ニンのメチルエステルのモノ酢酸塩、方法ＶＩ、化合物
ＸＸ2(ＲおよびＲ1はイソプロピル)参照 工程Ｉ 方法ＶＩの工程Ｉの反応体として示した保護ヒスチジン
０.６６g(０.０００１７７モル、１.１当量)および前記
実施例ＩＶ、工程Ｉで得られた式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩの化
合物０.１g(０.０００１６１モル)を窒素雰囲気下、塩
化メチレン３.１mlに溶解する。この溶液を冷浴中で−
１２℃に冷却する。この冷溶液に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(ＨＯＢＴ)０.０２４g(０.０００１７７モ
ル、１.１当量)および１−エチル−３−(３−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩０.０３４g(０.
０００１７７モル、１.１当量)を加える。冷時、撹拌を
３時間つづける。冷却浴、したがって、反応混合物も昇
温させ、昇温で混合物を一夜撹拌する。混合物のpＨは
約５である。一夜撹拌後、５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2
とニンヒドリン噴霧を用いるＴＬＣは式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩ
Ｉの化合物の消失を示す。反応混合物を濃縮し、残渣を
酢酸エチルおよび氷冷５％ＮaＨＣＯ3の間で分配する。
有機フラクションを分離し、さらに冷５％ＮaＨＣＯ3で
洗浄する。さらに２回、冷５％クエン酸、１回づつ水お
よび食塩水で洗浄を行なう。水性洗液を酢酸エチルで逆
洗する。有機フラクションをため、硫酸マグネシウムで
乾燥し、非晶質残渣に濃縮する。ＴＬＣおよびＭＳは、
方法ＶＩの工程Ｉの所望生成物の式と一致した。m／z
[Ｍ＋Ｈ+]:計算値９７７.３４、実測値９７７。 工程ＩＩ、式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩＩ ＲおよびＲ1はイソプ
ロピル 前記実施例Ｖ、工程Ｉで得られた生成物０.２３g(０.０
００２０８モル)を窒素雰囲気下、塩化メチレン２mlに
溶解する。溶液を氷浴中で冷却する。この溶液に３分間
を要してトリフルオロ酢酸ＴＦＡ２mlを滴下する。混合
物を冷却浴中で２時間撹拌する。一部をとり出し、塩化
メチレンで希釈し、塩基性とするに充分な量の水性Ｎa
ＨＣＯ3で処理する。この処理物の７％メタノール−塩
化メチレンによるＴＬＣは反応が実質的に完了したこと
を示している。室温で真空下に濃縮し、乾燥し、通常ど
おり仕上げ処理して非晶質固体を得る。ＴＬＣ、ＮＭＲ
およびＭＳはＲおよびＲ1がイソプロピルの所望の式Ｈ2
Ｎ−ＸＸＩＩＩと一致した。ＭＳ、Ｃ42Ｈ62Ｎ6Ｏ7とし
て、m／z[Ｍ＋Ｈ+]:計算値７６２.９７、実測値７６
３。 工程ＩＩ 式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩＩ(ＲおよびＲ1はイソプ
ロピル)、くり返し 前記実施例Ｖ、工程Ｉで得られた生成物０.１１９g(０.
０００１２４モル)を再び塩化メチレン１.５mlに溶解す
る。この溶液にトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)２mlを、５分
間を要して滴下する。反応混合液を室温で１時間２５分
撹拌する。７.５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2によるＴＬＣ
は反応の完結を示す。混合物を濃縮し、トルエンから再
度濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性ＮaＨＣ
Ｏ3、水および食塩水で順次１回づつ洗浄する。水性洗
浄を酢酸エチルで逆洗後、ためたフラクションを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮する。この生成物のＮＭＲ
は、前記工程ＩＩで得られた生成物と同じ生成物である
ことを示した。 工程ＩＩＩ 前記工程ＩＩで得られた式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩＩの化合物
０.０９g(０.０００１２０モル)を窒素雰囲気下、ＣＨ2
Ｃl2２mlに溶解する。この溶液にフェノキシ酢酸０.０
２g(０.０００１３モル、１.１当量)を加える。得られ
た反応混合物を氷−メタノール浴中で冷却する。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.０２gを混合
物に加え、ついで、１−エチル−３−(３−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣl・ＨＣl)
０.０２５g(０.０００１３３モル、１.１当量)を加え
る。混合物を氷浴中で約４５分間保持する。浴中の氷を
とかし、浴および反応混合物を室温まで昇温させる。混
合物を室温で一夜撹拌すると、固体懸濁物が生じる。ニ
ンヒドリンを用いる７.５％メタノール−ＣＨ2Ｃl2およ
び７.５％メタノールＣＨ2Ｃl2と０.５％ＮＨ4ＯＨによ
るＴＬＣは式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩＩの出発アミンが消失し
たことを示す。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル
および冷５％ＮaＨＣＯ3を加える。この固体物質は溶解
しないが、ＤＭＳＯ中のＮＭＲは所望の生成物でありう
ることを示した。分離し、洗浄し、水性洗液を逆洗し、
得られたフラクションをため、乾燥し、濃縮して、７.
５％メタノール−塩化メチレンによるＴＬＣで複数のス
ポットを示す物質を得る。再度不溶性物質を分離し、酢
酸エチルで２回洗浄し、風乾する。 工程ＩＶ 前記工程ＩＩＩで得られた不溶性物質０.０７４g(０.０
０００８２５モル)、氷酢酸０.５mlおよび無水エタノー
ル１mlを合し、１０％パラジウム−炭素０.１ｇを加
え、過剰の水素と共に大気圧水添装置に入れ、６時間撹
拌する。ついで、撹拌をやめ、反応混合物を週末の間、
室温に放置する。再び撹拌を開始し、さらに７週間つづ
ける。反応混合物を水添装置からとり出し、触媒を濾去
し、残りを濃縮してガム状固体残渣を得る。通常のごと
く仕上処理して、固体０.０３３６３gを得る。この固体
のＭＳは、ＲおよびＲ1がイソプロピルの式ＸＸ2の化合
物と一致した。すなわち、Ｎ−[Ｎ−[(２Ｓ＊,４Ｓ＊,
６Ｓ＊)−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−(１−メチ
ルエチル−１−オキソ−６−[[Ｎ−(フェノキシアセチ
ル)−Ｌ−ヒスチジル]アミノ]ヘプチル]−Ｌ−イソロイ
シル)−Ｌ−フェニルアラニンのメチルエステルのモノ
酢酸塩０.０３３６３gを得る。ＭＳ、−ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−
ＯＨ塩のない化合物、Ｃ42Ｈ60Ｎ6Ｏ8として、m／z[Ｍ
＋Ｈ+]:計算値７７６.９５、実測値７７７、ＫＩの添加
後、[Ｍ＋Ｋ+]８１５.４１９２。
【０１３４】Ｃ４２ 実施例ＶＩ ＲおよびＲ1がイソプロピルの化合物ＸＸ3、方法ＶＩＩ
参照 工程Ｉ 実施例Ｖ、工程ＩＩ(方法ＶＩ参照)で得られた式Ｈ2Ｎ
−ＸＸＩＩＩの化合物０.０９６ｇ(０.０００１２１モ
ル)を窒素雰囲気下、塩化メチレン５mlに溶解し、これ
に方法ＶＩＩ、工程Ｉの反応体として示した式ＸＸＶの
酸０.０３５g(０.０００１３３モル、１.１当量)を加え
る。反応混合物を溶液となるまで撹拌し、氷−メタノー
ル浴中で冷却する。この溶液に１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(ＨＯＢＴ)０.０１８g(０.０００１３３モ
ル、１.１当量)を加え、ついで、１−エチル−３−(３
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳ
Ｃｌ・ＨＣl)０.０２５g(０.０００１３３モル)も加え
る。冷浴中で２時間撹拌をつづけ、ついで、浴中の氷を
とかし、浴および反応混合物を室温まで昇温させる。一
夜撹拌後、混合物はゲル状沈澱物を生じる。７％メタノ
ール−ＣＨ2Ｃl2の系のニンヒドリンを用いるＴＬＣは
式Ｈ2Ｎ−ＸＸＩＩＩの出発物質のアミンが全く残って
いないことを示す。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル
および冷水性ＮaＨＣＯ3で処理する。混合物を濾過し、
残った物質を酢酸エチル、ついで水で１回づつ洗浄す
る。固体生成物を室温にて真空オーブン中で乾燥して
０.１０４gの物質を得る。該混合物から、分離をくり返
し、水性洗液を逆洗し、これらのフラクションをため、
乾燥し、濃縮してさらに生成物０.０３gを得る。生成物
のＤＭＳＯ中ＮＭＲは、方法ＶＩＩ、工程Ｉの所望の生
成物と一致した。 工程ＩＩ ＲおよびＲ1がイソプロピルの式ＸＸ3の化合
物、方法ＶＩＩ、工程ＩＩ参照 前記工程Ｉで得られた生成物０.１g(０.００００９９２
モル)を窒素雰囲気下、氷酢酸０.６mlに溶解し、これに
無水エタノール１.２mlを加える。１０％パラジウム−
炭素０.１gを添加後、得られた溶液を大気圧水添ユニッ
トに入れる。水素雰囲気下、２５時間撹拌後、混合物を
ユニットからとり出し、触媒を濾去し、濃縮し、さらに
２回、トルエンから濃縮する。濃縮物を室温で真空下に
置き、白色粉末０.０８０６gを得る。ＨＰＬＣによると
純粋である。ＭＳはこの粉末が所望の式ＸＸ3の化合物
であることを示した。ＭＳ、m／z[Ｍ＋Ｈ+]:計算値８８
８.１３、実測値８８８。高い分解スペクトルを得るた
めにＫＩを加えた。Ｃ49Ｈ73Ｎ7Ｏ8Ｋとして、計算値９
２６.５１５７、実測値９２６.５１６８。
【０１３５】Ｃ４３ 実施例ＶＩＩ ＲおよびＲ1がイソプロピルの式ＸＸ4の化合物、方法Ｖ
ＩＩＩ参照 工程Ｉ 方法ＩＶに示される、実施例ＩＩＡで得られたＲおよび
Ｒ1がイソプロピルの式ＸＸＩＶの化合物０.５g(０.０
００８９５モル)、４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ン０.２９g(過剰)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール(ＨＯＢＴ)０.１４g(０.００１モル)を窒素雰囲気
下、塩化メチレン５ml中に溶解し、氷浴で冷却する。つ
いで、この溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ・ＨＣl)
０.１９g(０.００１モル)を、少しづつ、約１分間を要
して加える。混合物を冷浴中で０.５時間撹拌し、つい
で、室温まで上昇させる。撹拌をさらに４時間つづけ
る。１％酢酸−１０％メタノール−塩化メチレンを用い
るＴＬＣは式ＸＸＩＶの出発物質が未だ存在しているこ
とを示す。撹拌を室温で１時間つづける。ＴＬＣをくり
返すと、未だ出発物質を示す。さらにＥＤＣ・ＨＣl０.
０２gを加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。
ＴＬＣは依然として同じである。反応混合物を真空下で
濃縮する。残渣を酢酸エチル５０mlに加え、４％ＮaＨ
ＣＯ3／氷２５mlで２回抽出する。水性層を再び酢酸エ
チル２５mlで抽出し、ためた層を５％クエン酸／氷１０
mlで２回、ついで、食塩水１０mlで１回洗浄する。生成
物を常法に従って処理し、固体０.３０gを得る。 工程ＩＩ(１) 前記工程Ｉの精製生成物０.３０gを塩化メチレン１.５m
lに溶解する。この溶液を氷浴中で冷却し、トリフルオ
ロ酢酸１.５mlを２分間を要して滴下する。混合物を５
℃で１０分間撹拌し、室温まで上昇させる。撹拌を０.
５時間つづける。ついで、窒素気流中、混合物を１時間
にわたって濃縮する。５％メタノール−塩化メチレンに
よるＴＬＣは出発物質の残っていないことを示す。残渣
を冷酢酸エチル１５mlに加え、４％ＮaＨＣＯ3６mlおよ
び氷、ついで、再び４％ＮaＨＣＯ3３mlおよび氷で洗浄
する。水性層をため、冷酢酸エチル１５mlで抽出する。
ためた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。ＮＭＲは、ＴＢＤＭＳ置換基を有するが、ＢＯＣ置
換基のない所望の生成物と一致した。 工程ＩＩ(２) 前記工程ＩＩ(１)の生成物０.２３３g(０.０００３７モ
ル)をＣＨ2Ｃl2３mlに溶解する。工程ＩＩ(２)の反応体
として示した式を有する保護ヒスチジン０.１６５g(０.
０００４０２モル)をこの溶液に加え、混合物を氷浴で
冷却する。この冷混合物に塩化メチレン２ml中、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド０.０９３g(０.０００４５モ
ル)を、５分間を要して滴下する。ついで、反応混合物
を冷浴中で０.５時間、室温で一夜撹拌する。ＴＬＣは
良好な「生成物」を示し、出発物質の残存は認められな
い。固体生成物を濾去し、濾液を濃縮する。濾液に酢酸
エチルを加え、混合物を冷却する。沈澱は生じない。常
法により処理し、生成物０.３２gを得る。生成物のＭＳ
は方法ＶＩＩＩの工程ＩＩに示したものと一致した。Ｍ
Ｓ、[Ｍ＋Ｈ+]:計算値１０２２、実測値１０２２。 工程ＩＩＩ まず、工程ＩＩＩ(２)(方法ＶＩＩＩ参照)の反応体とし
て用いる式ＸＸＶの化合物はつぎのごとく調製する。α
−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン・ベン
ジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩２.１５g(０.
００５モル)を窒素雰囲気下、塩化メチレン２０mlに溶
解する。この溶液にジメチルアミノピリジン約０.６g
(１当量)を室温にて加え、溶液を氷浴中で冷却する。こ
の冷溶液にt−ブチルアセチルクロリド１.０g(０.００
７５モル)を加え、塩化メチレン５ml中、残りのジメチ
ルアミノピリジン合計１.５３gまで(０.０１２５モル)
を、１５分間を要して添加する。はじめの滴下の間、混
合物は混濁するが、添加完了までに透明溶液が得られ
る。溶液は冷浴中で４.５時間撹拌する。５％メタノー
ル−ＣＨ2Ｃl2を用いるＴＬＣはいくらかの出発物質、t
−ＢＯＣ−フェニルアラニン・ベンジルエステル・p−
トルエンスルホン酸塩を示すが、良好な「生成物」も示
す。そこで、溶液を氷浴からはずし、室温で１時間撹拌
する。反応混合物を塩化メチレン２０mlで希釈し、氷水
１０mlで２回、８％ＮaＨＣＯ3−氷１０mlで１回、１Ｍ
ＫＨＳＯ3−氷１０mlで１回、最後に、食塩水１０mlで
１回洗浄する。生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、一
夜濃縮し、油２.０３gを得る。この生成物のＮＭＲは所
望の化合物と一致した。これはさらに精製することな
く、水添反応に使用でき、つぎのようにして、水添によ
り式ＸＸＶの化合物を与える。前記反応の化合物２.０g
(０.００５９モル)を、５％パラジウム−炭素０.３５g
を含むエタノール１５０mlに溶解する。パー装置上、約
３３psiのＰiで水素を加える。１０分後に２９psiとな
る。３０分後、Ｐiは２９psiのままである。反応混合物
を装置から出す。５％メタノール−塩化メチレンによる
ＴＬＣは出発物質が残存しないことを示す。触媒を濾去
し、残った混合物を濃縮し、真空オーブン中で一夜乾燥
して固体１.３６gを得る。ＮＭＲは式ＸＸＶのものと一
致した。再結晶により、精製生成物を得る。融点１６７
〜１６８℃、[α]D＝６°(メタノール)。 元素分析値、 計算値(％):Ｃ,６８.４１;Ｈ,８.０４;Ｎ,５.３２ 実測値(％):Ｃ,６７.２２;Ｈ,７.９１;Ｎ,５.２３ 工程ＩＩＩ(１) 前記方法ＶＩＩＩ、工程ＩＩ(２)で得られた生成物０.
３gを塩化メチレン１.５mlに溶解する。溶液を氷浴中で
冷却する。トリフルオロ酢酸１.５mlをこの冷溶液に約
５分間を要して滴下する。混合物を冷却浴上で０.５時
間撹拌する。混合物を氷浴からはずし、室温でさらに
１.２５時間撹拌する。窒素気流中で濃縮後、混合物を
フリーザー中で一夜固化する。残渣を４％ＮaＨＣＯ3−
氷約１０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌの間で分配する。層
を分離させ、水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層をた
め、乾燥して生成物０.１７６gを得る。 工程ＩＩＩ(２) 前記工程ＩＩＩ(１)の生成物０.１７６g(０.０００１９
１モル)を、前記で調製した式ＸＸＶの生成物０.５５g
(０.０００２１モル)を含有する塩化メチレン５mlに溶
解する。この溶液を氷浴中で冷却し、これに、５分間を
要して塩化メチレン２ml中、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド０.０４７g(０.０００２３モル)を加える。混合
物を冷却浴中で０.２５時間撹拌し、ついで、氷浴をは
ずす。撹拌を、室温で一夜つづける。フラスコの側面に
ガム状のフィルムが析出する。ＴＬＣは前記工程ＩＩＩ
(１)の生成物として同定できる大部分の出発物質を示
す。さらに塩化メチレン５mlを加える。ＴＬＣは依然と
していくらかの出発物質を示すが、新規な生成物も示
す。方法ＶＩＩＩの反応体ＸＸＶ０.０１１gをさらに加
え、また、前記と同様に、さらに、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド０.００９gを加える。この混合物を室温で
４時間撹拌する。ＴＬＣは依然としていくらかの出発物
質を示す。ガム状沈澱物も析出している。さらに塩化メ
チレンを加えるが、濾過は成功しない。混合物をトリク
ロロメタン約１００mlに溶解し、濃縮する。残渣を酢酸
エチル約１００mlに加え、冷４％ＮaＨＣＯ3８mlで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮し、１％ＮＨ4
ＯＨ−５％メタノール−クロロホルムを用いるクロマト
グラフィーにより、生成物の第１収量０.０８１gおよび
第２収量０.０４３gを得る。ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ+]:実測値１
０５３、計算値１０５３。これは、方法ＶＩＩＩの工程
ＩＩＩの生成物と一致した。 工程ＩＶ ＲおよびＲ1がイソプロピルの化合物 前記の方法ＶＩＩＩの、工程ＩＩＩの生成物０.０８gを
ジメチルホルムアミド２mlに溶解する。この溶液に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.０３２gを
加え、室温で２４時間撹拌する。ＴＬＣはほんのわずか
の出発物質の残存と、良好な「生成物」を示す。混合物を
窒素気流中、４時間にわたって濃縮する。酢酸エチル２
５mlおよび氷冷希ＮaＨＣＯ3４mlを残渣に加える。水層
を除去し、有機層をさらに、希ＮaＨＣＯ3４ml、氷水、
最後に食塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して、ＲおよびＲ1がイソプロピルの式ＸＸ
４の生成物を得る。生成物を酢酸エチルで磨砕し、ガム
状固体の精製生成物０．０５５gを得る。これをさらに
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。前記工
程ＩＶを、ＴＨＦ−ＤＭＦ(６ml−３ml)の混液を溶媒と
して用いてくり返す。工程ＩＶの両方の反応とも、所望
の式ＸＸ4の生成物を与える。ＴＬＣ、ＨＰＬＣおよび
ＭＳはこの式と一致した。ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ+]:計算値８９
８、実測値８９９、[Ｍ＋Ｋ+]:計算値９３７.５６８
１、実測値９３７.５６６０。
【０１３６】Ｃ４４ 実施例ＶＩＩＩ ＲおよびＲ1がイソプロピルの式ＸＸ5の化合物、方法Ｉ
Ｘ参照 工程Ｉ 前記実施例ＩＡで得られたＮ−[(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５
−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチル
−１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシンのベンジル
エステル０.５g(０.７７ミリモル)のエタノール２５ml
中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム−炭素を加え
る。このエステルを大気圧水添装置(Ｐi＝５２、１:３
５mm〜Ｐf＝４４、２:２５mm)で水添する。触媒を濾過
し、濾液を真空下で濃縮し、エタノールにとり、セライ
トで濾過する。この物質を再度濃縮し、酸、Ｎ−[(２
Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
４−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−イソプロ
ピル−７−メチル−１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロ
イシン０.４１gを得る。５％メタノール−塩化メチレン
を用いるＴＬＣおよびＮＭＲの結果は所望の生成物と一
致した。 工程ＩＩ 工程Ｉで得られた酸、Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチル−１
−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシン０.０５６g(０.
１ミリモル)、l−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩０.０２１５g(０.１ミリモル)、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.０１７g(０.１３ミリモ
ル)、Ｎ−メチルモルホリン０.０１１ml(０.１１ミリモ
ル)に塩化メチレン中、０〜−１０℃に冷却し(氷−プロ
パノール)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩０.０２２g(０.１２ミリモ
ル)を加える。混合物を冷浴中で４時間撹拌し、室温ま
で昇温させ、さらに０.５時間撹拌する。窒素雰囲気下
で濃縮し、ついで、酢酸エチル、氷冷ＮaＨＣＯ3および
氷、冷１０％クエン酸、氷水で順次抽出した試料のＴＬ
Ｃは「生成物」を示し、０.５％酢酸−５％メタノール−
塩化メチレンではイソロイシン出発物質の残存は認めら
れなかった。したがって、反応混合物を窒素雰囲気下で
濃縮する。酢酸エチル５mlを、ガム状沈澱を含む残渣に
加え、飽和ＮaＨＣＯ3１mlおよび氷水１mlを加えて抽出
し、透明な２層を得る。水性層を除き、有機層を１０％
クエン酸１mlおよび氷水１ml、飽和ＮaＨＣＯ2１mlおよ
び氷水１ml、ついで氷水１ml、最後に食塩水で洗浄す
る。水性洗液をため、酢酸エチル約３mlで抽出したが、
生成物は認められなかった。得られた物質を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、方法ＩＸの工程ＩＩの生成物
０.０４gを得る。生成物のＮＭＲは方法ＩＸの工程ＩＩ
の式で示す化合物と一致した。つぎの反応体を用いて工
程ＩＩをくり返す。酸、Ｎ−[(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−５−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(t−ブチルジメ
チルシリルオキシ)−２−イソプロピル−７−メチル−
１−オキソオクチル]−Ｌ−イソロイシン０.３０g(０.
５３７ミリモル)。Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩０.１１５g(０.５３３ミリモル)。Ｎ−メチル
モルホリン０.０６４g(０.６４ミリモル)。ヒドロキシ
ベンズトリアゾール０.０９g(１.６７ミリモル)。エチ
ルジメチルアミノプロピルカルボジイミド０.１２３g
(０.６４ミリモル)。生成物０.４３gのＮＭＲは、やは
り、方法ＩＸの工程ＩＩの生成物と一致した。 工程ＩＩＩ 方法ＩＸ、工程ＩＩの生成物０.０７２g(０.１ミリモ
ル)を窒素雰囲気下、塩化メチレン０.３ml中、氷浴で冷
却する。トリフルオロ酢酸０.３mlを滴下する。反応混
合物を撹拌しながら室温まで昇温させ、ついで、室温で
合計約２時間撹拌する。反応混合物を窒素気流中で濃縮
し、フリーザー中で一夜固化させる。ＴＬＣは所望の生
成物と一致すると認められる。すなわち、ＢＯＣ保護基
はもはや存在せず、ＴＢＤＭＳは依然として明らかに存
在する。酢酸エチル約１０mlを加え、５％ＮaＨＣＯ3−
氷１mlで２回、食塩水で１回洗浄する。(酢酸エチルは
分液ロートの洗浄にも用いており、総酢酸エチル量は２
０mlである。)得られた物質を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して生成物５０mgを得る。これをさらに、窒
素雰囲気下で乾燥し、方法ＩＸ、工程ＩＩＩで得られる
化合物と同様の生成物約５０mgを含む生成物を得る。つ
ぎの反応体を用いて工程ＩＩＩをくり返す。方法ＩＸ、
工程ＩＩの生成物と同じ化合物０.３５g。塩化メチレン
１.５ml。トリフルオロ酢酸１．５ml。生成物０.２８g
のＮＭＲは方法ＩＸ、工程ＩＩＩの生成物と同じ所望の
化合物と一致した。 工程ＩＶ 前記工程ＩＩの化合物７２mgから得られた工程ＩＩＩの
化合物を窒素雰囲気下、塩化メチレン２ml中、氷浴で冷
却する。保護ヒスチジンを、塩化メチレン１ml中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド２０mgの溶液に滴下する。
反応混合物を冷浴中で１５分間撹拌する。沈澱が生じ
る。撹拌を室温で０.５時間つづける。反応混合物をフ
リーザー中で一夜固化させる。混合物を室温まで昇温さ
せた後、さらに０.５時間撹拌する。５％メタノール−
塩化メチレン、０.５％酢酸、５％メタノール−塩化メ
チレンのＴＬＣは方法ＩＸの工程ＩＩＩの生成物と同じ
式の化合物を示さず、保護ヒスチジンは全く残存してい
ない。再び溶液を冷却後、沈澱を濾取し、冷塩化メチレ
ンで洗浄する。濾液を濃縮し、ついで、酢酸エチル約３
〜４mlを加え、冷却し、細かい沈澱を濾去する。濾液を
真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、１％メタノール−塩化メチレンで溶出して
生成物０.０３６gを得る。ＮＭＲは方法ＩＸの工程ＩＶ
で得られた式で示される生成物と一致した。つぎの反応
剤を用いて工程ＩＶをくり返した。乾燥塩化メチレン３
ml中、工程ＩＩＩで得られる式ＸＸＩＸ2の化合物０.２
８g(０.０００３９モル)。エチルジエチルアミノプロピ
ルカルボジイミド塩酸塩０.０７６g(０.０００４１モ
ル)。保護ヒスチジン０.１６５g(０.０００４１モル)。
式ＸＸＩＸ3の所望の化合物４２０mgが得られる。つぎ
のＭＳ分析は方法ＩＸの工程ＩＩＩで得られた化合物の
式と一致した。[α]D＝−４０°(エタノール) ＭＳ:[Ｍ＋Ｈ+]１０１１、計算値１０１１ 工程Ｖ(１) 方法ＩＸの工程ＩＶの生成物０.２３g(０.２２８ミリモ
ル)を塩化メチレン１.２５ml中、氷浴で冷却する。トリ
フルオロ酢酸１.２５mlをこの溶液に滴下し、０.５時間
撹拌し、ついで、氷浴をはずす。反応混合物を室温で４
５分間放置し、窒素雰囲気下で濃縮し、４％ＮaＨＣＯ3
−氷５mlで２回、食塩水で１回洗浄する。水層をため、
酢酸エチル約２５mlで抽出する。酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、最初の酢酸エチル溶液と合し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮してつぎの反応工程Ｖ(２)で用いる
生成物０.１７５gを得る。 工程Ｖ(２)および(３) ＣＨ2Ｃl2５ml中、工程Ｖ(１)の生成物に保護Ｌ−フェ
ニルアラニン０.０５２g(０.２１１ミリモル)を加え、
氷浴中で冷却する。エチルジエチルアミノプロピルカル
ボジイミド塩酸塩を、１分間を要して少しづつ反応混合
物に加え、冷却浴中で４０分間撹拌する。混合物を室温
まで昇温させ、撹拌を２.５時間つづける。ＴＬＣは、
保護Ｌ−フェニルアラニンはほとんど残存していない
が、工程Ｖ(１)の生成物、すなわち、前記出発物質が依
然として多量に残っていることを示している。さらに、
室温で２時間撹拌後、ＴＬＣによると、出発物質は依然
として残存している。反応混合物を再び冷却し、さらに
当量の保護Ｌ−フェニルアラニンおよび当量のエチルジ
エチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加え、混
合物を冷却浴中で１５分間撹拌する。冷蔵庫に一夜入れ
た後、混合物をさらに室温に０.５時間放置する。ＴＬ
Ｃは出発物質をほとんど示さない。２時間後、出発物質
の残存は認められない。反応混合物は加熱せずに真空下
で濃縮する。残渣を酢酸エチル５０mlに加え、氷浴中で
冷却し、４％ＮaＨＣＯ3−氷水１０ml、５％クエン酸−
氷水１０ml、氷水１０mlついで食塩水５mlで洗浄する。
この物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物
０.２１gを得る。前記の洗浄からの水性層をため、酢酸
エチル約３５mlで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した
が、ほとんど生成物は認められなかった。生成物をシリ
カゲル５０ml上でクロマトグラフィーに付し、３％メタ
ノール−塩化メチレン〜１０％メタノール−塩化メチレ
ンで溶出する。ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ+]:１０４２、[Ｍ＋Ｋ+]
１０８０.５２０４。このＭＳは方法ＩＸの工程Ｖの生
成物と一致した。 工程ＶＩ 方法ＩＸの工程Ｖの化合物を前記のごとく処理してＴＢ
ＤＭＳ基を除去した生成物０.０５g(０.０００１モル)
をＴＨＦに溶解する。ＨＯＢＴ０.０４g(０.０００３モ
ル)をこの溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で
撹拌する。５時間後、一部を窒素雰囲気下で濃縮し、残
渣を１０％メタノール−塩化メチレンにとり、５％メタ
ノール−塩化メチレンによるＴＬＣに付すと、工程Ｖで
得られた出発物質が未だ残存している。そこで、反応混
合物を一夜撹拌する。いくらかの沈澱が生じる。ＴＬＣ
をくり返すと、出発物質の残存が示されたので、室温で
の撹拌をつづける。１０％メタノール−塩化メチレン中
の試料の、１０％メタノール−塩化メチレンによるＴＬ
Ｃも出発物質の残存を示す。さらに、ＴＨＦ１ml中、Ｈ
ＯＢＴ０.０２gを混合物に加え、再び一夜撹拌する。前
記と同様にＴＬＣを行なったところ、出発物質の残存は
認められない。混合物を窒素雰囲気下で濃縮する。残渣
を冷酢酸エチル５０mlおよび冷４％ＮaＨＣＯ3１０mlの
間で分配する。水層をため、酢酸エチル２５mlで２回抽
出し、有機層を食塩水約１０mlで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、方法ＩＸで示す式ＸＸ5の化合物約１１０m
gを得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た生成物のＭＳは所望の式ＸＸ5の化合物と一致した。
ＭＳ、[Ｍ＋Ｈ+]:８８８。ペプチド結合の同配体置換を
容易にする樹脂を用いる米国特許第４４２４２０７号に
記載の合成と同様にして、本発明の式ＸＸの化合物を合
成し、レニン阻害ペプチドとして使用できる。以下、さ
らに実施例を挙げるが、これに限定されるものではな
い。一般的に、樹脂合成法にはつぎの操作が包含され
る。光学旋光度はパーキン・エルマー・モデル(Ｐerkin
Ｅlmer Ｍodel)２４３旋光計で測定する。固相合成
は自動固相合成器シン−トル(Ｓyn−Ｔhor)１０００で
行なう。ＨＰＬＣはベックマン・モデル(Ｂeckman Ｍo
del)１６５二波長検出器を備えたベックマン・クロマト
グラフで行なう。シンクロパク(synckropak)ＲＰ−Ｐの
４×２５０mm、５.１μカラム上、１.５ml／分の流速
で、１％トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリ
ル系のアセトニトリルが増加する直線グラジエントを用
い、２２０、２５４および２８０nmでモニターする。ア
ミノ酸分析はジオネックス(Ｄionex)Ｄ−５００アミノ
酸分析器を用い、脱気した６Ｍ塩酸中、真空下、１１０
℃で２４時間加水分解後に行なう。ＴＬＣは、５０〜８
０μgの試料を、シリカゲル６０Ｆ−２５４(メルク)を
プレコートしたプレートに塗布する。つぎの溶媒系で１
０〜１２cm展開する。Ａ:ブタノール−酢酸−水−ピリ
ジン(１５:３:１２:１０)、Ｂ:ブタノール−酢酸−水
(４:１:１)、Ｃ:クロロホルム−メタノール−酢酸−水
(１０:１０:１:１０)。
【０１３７】Ｃ４５ 実施例ＩＸ Ｂoc−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉl
e−Ｐhe−ＮＨ2 Ｎ−α−t−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニン
０.５２g(２ミリモル)、ＤＭＦ５ml中ヒドロキシベンジ
ルトリアゾール(ＨＯＢＴ)０.２４g(２ミリモル)および
塩化メチレン５ml中ジシクロヘキシルカルボジイミド
(ＤＣＣ)０.４g(２ミリモル)を、予め、塩化メチレン中
１０％トリエチルアミン３×２０mlで中和したp−メチ
ルベンズヒドリルアミン樹脂(ポリスチレン０.１％ジビ
ニルベンゼン(架橋))０.６gに加える。混合物を、ニン
ヒドリン・テストが反応の完了(０.５２ミリモル／g置
換)を示すまで機械的に撹拌する。触媒量(０.０５g)の
４−ジメチルアミノピリジンの存在下、０.２Ｍ無水酢
酸−塩化メチレンを用い、３０分間混合してアセチル化
し、いずれの未反応部位も保護する。以下の第１表に従
い、各工程で溶媒２０mlを用い、Ｂoc−Ｉle、Ｂoc−Ｌ
euψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)ＶalおよびＢoc−Ｐheを、各試
薬を１ミリモル用いる以外は前記と同様にしてカップリ
ングする。Ｂoc−Ｈis(Ｔos)のカップリングはＬeＢＯ
Ｐによる活性化が必要である。合成完了後、樹脂を真空
下で乾燥する。樹脂は０.４８g(９４％)の重量増加を示
す。全樹脂をＨＦ−アニソール(１０:１)で０℃にて１
時間処理する。蒸発後、残渣をエチルエーテルで洗浄
し、トリフルオロ酢酸１０mlで２回抽出し、濾過する。
濾液を蒸発し、残渣を５％酢酸−水に溶解し、凍結乾燥
し、粗生成物３４５mgを得る。この物質を５０％酢酸−
水１０mlに溶解し、５０％水性酢酸で平衡させたセファ
デックスＧ−１５のカラム(２×９６cm)に適用する。カ
ラムを５０％酢酸で溶出し、５.２mlづつのフラクショ
ンを集める。溶出液を２８０nmでモニターしてペプチド
を検出し、主ピークを含むフラクションを集め、２０ml
に濃縮し、水６０mlで希釈し、凍結乾燥して、生成物２
０９mgを得る。これを、５０％アセトニトリル−水(０.
１％ＴＦＡ含有)に溶解し、水−アセトニトリル(７０:
３０:０.１％ＴＦＡ含有)で平衡したＶＹＤＡＣ−Ｃ１
８(３０μ)のカラム(２.５×１１０cm)に適用して精製
する。カラムを４.５ml／分の流速で、始めは３０％ア
セトニトリルで、最後は６０％アセトニトリル(０.１％
ＴＦＡ含有)を含有する系で、８時間溶出する。溶出液
を２０６nmでモニターし、２０mlづつフラクションを集
める。主ピークを含むフラクションをため、アセトニト
リルを蒸発し、水−酢酸(１０:１)で希釈し、凍結乾燥
し、精製生成物(Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)
−Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＮＨ2)１２０mgを得る。シンクロ
パックＲＰ−Ｐカラム(４.６×２５０mm)上、０.１％Ｔ
ＦＡを含有する水−アセトニトリル系の３０％アセトニ
トリルから開始し、１５分で直線的に６０％アセトニト
リルまで増加させる系を用いる流速１.５ml／分のＨＰ
ＬＣは単一ピークを示す。ＴＬＣもＲf０.３１(Ａ)およ
び０.４５(Ｂ)の単一スポットを示す。アミノ酸分析:Ｐ
he,２.０;Ｈis,０.９７;Ｌie,１.０１。Ｐhe−Ｈis−Ｌ
euψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＮＨ2３０mg
を水５mlおよびＤＭＦ３mlに溶解する。この溶液のpＨ
を０.１Ｎ水酸化ナトリウムで７.５に調整し、(Ｂoc)2
Ｏ ０.１gを加え、pＨを７.５に保持しながら３時間撹
拌する。過剰の(Ｂoc)2Ｏをヘキサンで抽出し、水性層
を０.１Ｎ塩酸でpＨ２.５の酸性とする。この溶液を凍
結乾燥し、カラムを４.５ml／分の流速で、５０％アセ
トニトリルから開始し、８５％アセトニトリル(０.１％
ＴＦＡ含有)で終る系で８時間にわたって溶出する以外
は前記と同様にＨＰＬＣで精製する。ＴＬＣはＲf０.４
１(Ａ)および０.４８(Ｂ)の単一スポットを与える。ア
ミノ酸分析:Ｐhe,１.９;Ｈis,１;Ｉle,０.９８。マスス
ペクトルは前記の化合物、Ｂoc−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ
(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＮＨ2と一致す
る。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】Ｃ４６ 実施例Ｘ Ｔba−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉl
e−Ｐhe−ＮＨ2 このペプチドは２つの異なった方法で調製させる。両法
とも同じ生成物を与える。 方法Ａ 精製Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨＯＨ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉle
−Ｐhe−ＮＨ2３０mgをＤＭＦに溶解し、pＨを７.５に
調整する。１当量の各t−ブチル酢酸、ＨＯＢＴおよび
ＤＣＣを添加し、混合する。反応をＨＰＬＣで追跡し
(シンクロパックＲＰ−Ｐ、４.６×２５０mmカラム、流
速１.５ml／分で水−０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
の系の４０〜８０％アセトニトリル・グラジエントを用
いて２０分間溶出)、出発ペプチドが検出されなくなる
時点で完了と判断する。混合物を酸性とし、濾過し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を、予め、水
−アセトニトリル(３５:６５)(１％ＴＦＡ含有)で平衡
させたＶＹＤＡＣ−Ｃ18(３０μ)のカラム(２.２×３０
cm)に適用する。カラムを４.５ml／分の流速で、６５％
アセトニトリルで開始し、８５％アセトニトリルで終る
系(０.１％ＴＦＡ含有)で５時間溶出する。溶出液を８m
lづつのフラクションで集め、主ピークを含有するフラ
クションをため、アセトニトリルを蒸発させ、水溶液を
水−酢酸(１０:１)で希釈し、凍結乾燥する。収量１５m
g。シンクロパックＲＰ−Ｐカラムの前記と同じ系を用
いるＨＰＬＣは単一ピークを示す。ＴＬＣもＲf０.４８
(Ａ)および０.６４(Ｂ)の単一スポットを示す。アミノ
酸分析:Ｐhe,１.９８;Ｈis,１.０;Ｉle,１.０。マスス
ペクトルは前記化合物と一致した。 方法Ｂ 前記化合物は、第１表に従って、t−ブチル酢酸０.２２
g(２ミリモル)およびジシクロヘキシルカルボジイミド
０.２g(１ミリモル)をＨ−Ｐhe−Ｈis−Ｌeuψ(ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ2)Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＮＨ−樹脂０.８g(p−メ
チルベンズヒドリルアミン樹脂)に加えることによって
も調整できる。完了後、樹脂を真空下で乾燥し、全バッ
チを０℃にてＨＦ−アニソール(１０:１)１０mlで４５
分間処理する。蒸発後、残渣をエチルエーテルで洗浄
し、トリフルオロ酢酸１０mlで２回抽出し、濾過する。
濾液を蒸発させ、残渣を１５％酢酸−水に溶解し、凍結
乾燥し、粗生成物２７５mgを得る。この生成物を５０％
酢酸−水１０mlに溶解し、予め、５０％水性酢酸で平衡
させたセファデックスＧ−１５のカラム(２×９６cm)に
適用する。カラムを５０％酢酸で溶出し、溶出液を５.
０mlづつのフラクションで集める。溶出液を２８０nmで
モニターしてペプチドを検出し、主ピークを含むフラク
ションをため、２０mlに濃縮し、水６０mlで希釈し、凍
結乾燥して生成物１１５mgを得る。これを、６０％アセ
トニトリル−水(０.１％ＴＦＡ含有)に溶解し、予め、
水−アセトニトリル(４０:６０、０.１％ＴＦＡ含有)で
平衡したＶＹＤＡＣ−Ｃ18のカラム(２.５×１１０cm)
に適用してさらに精製する。カラムを３.０ml／分の流
速で、４０％アセトニトリルから開始し、８５％アセト
ニトリルで終る系(０.１％ＴＦＡ含有)で１６時間溶出
する。溶出液を２０６nmでモニターし、２０mlづつのフ
ラクションを集める。主ピークのフラクションをため、
アセトニトリルを蒸発させ、水−酢酸(１０:１)で希釈
し、凍結乾燥して精製物質６３mgを得る。前記の系によ
るシンクロパックＲＰ−Ｐカラム上のＨＰＬＣは方法Ａ
で得られた生成物と一致する単一ピークを示す。アミノ
酸分析、ＴＬＣの両法の生成物が同じであることを示
す。以下に式ＸＸ10の化合物調製のための反応の実施例
を示す。
【０１４０】Ｃ４７ 調製ＸＸ10Ｉ Ｂoc−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 Ｂoc−Ｉle＋Ｐhe−ＯＣＨ3→Ｂoc−Ｉle−Ｐhe−ＯＣ
Ｈ3 Ｐhe−ＯＣＨ3・ＨＣl２.８０g(１３.０ミリモル)をト
リエチルアミン１.３４g(１３.２ミリモル)および塩化
メチレン１００mlに加える。これにＢoc−Ｉle３.００g
(１３.０ミリモル)、１−ＨＯＢＴ１.９８g(１３.０ミ
リモル)、ついでＤＣＣ２.６８g(１３.０ミリモル)を加
える。室温で１時間４０分撹拌後、ＤＣＵを濾去する。
濾液を水性ＮaＨＣＯ3、１Ｍクエン酸、ついで、水性Ｎ
aＨＣＯ3で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを通して
濾過し、真空下で除去する。粗生成物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、２０〜４０％酢酸エチル−
ヘキサンのグラジエントで溶出する。生成物Ｂoc−Ｉle
−Ｐhe−ＯＣＨ3を酢酸エチル−ヘキサンから結晶させ
て生成物４.３１g(８５％)を得る。融点１２１〜１２２
℃。 元素分析値、Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ5として、 計算値(％):Ｃ,６４.２６;Ｈ,８.２２;Ｎ,７.１４ 実測値(％):Ｃ,６４.２７;Ｈ,８.３２;Ｎ７.１４
【０１４１】Ｃ４８ 調製ＸＸ10ＩＩ Ｂoc−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 Ｂoc−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3→Ｂoc−Ｓta−Ｉle−Ｐhe
−ＯＣＨ3 前記調製ＸＸ10Ｉで得られたＢoc−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ
3０.７１３g(１.８２ミリモル)を室温でＴＦＡ−塩化メ
チレン(１:１v／v)１０ml中で撹拌し、ついで、ＴＦＡ
および塩化メチレンを真空下て除去し、残渣を塩化メチ
レンおよび水性ＮaＨＣＯ3で抽出する。有機層(合計約
５０ml)を硫酸ナトリウムを通して、Ｂoc−Ｓta０.５０
０g(１.８２ミリモル)および１−ＨＯＢＴ０.２９２g
(１.９１ミリモル)を入れたフラスコ中に濾過する。つ
いで、ＤＣＣ０.３９３g(１.９１ミリモル)を加える。
室温で１時間撹拌後、ＤＣＵを濾去し、濾液を水性Ｎa
ＨＣＯ3で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通し
て濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにのせる。４％メ
タノール−９６％塩化メチレンで溶出して生成物、Ｂoc
−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3０.９７g(９７％)を得
る。 元素分析値、Ｃ29Ｈ47Ｎ3Ｏ7として、 計算値(％):Ｃ,６３.３６;Ｈ,８.６２;Ｎ,７.６４ 実測値(％):Ｃ,６３.８１;Ｈ,８.７０;Ｎ,７.５２ ＦＡＢマススペクトル、m／z:５５０[Ｍ＋Ｈ+]
【０１４２】Ｃ４９ 調製ＸＸ10ＩＩＩ Ｂoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 Ｂoc−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3→Ｂoc−Ｈis(Ｔos)
−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 前記調製ＸＸ10ＩＩで得られたＢoc−Ｓta−Ｉle−Ｐhe
−ＯＣＨ3０.４０g(０.７２８ミリモル)を室温にてＴＦ
Ａ−塩化メチレン(１:１v／v)中で３０分間撹拌する。
真空中で溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンおよび水性
ＮaＨＣＯ3で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通
して、Ｂoc−Ｈis(Ｔos)０.４２g(１.０２ミリモル)を
入れたフラスコ中に濾過し、この溶液を約２５mlに濃縮
し、ＤＣＣ０.２１g(１.０２ミリモル)を加える。４０
分間撹拌し、酢酸１滴を加え、ＤＣＵを濾過する。濾液
を水性ＮaＨＣＯ3で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウム
を通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。粗生成物を
シリカゲルカラムにのせ、４％メタノール−９６％塩化
メチレンで溶出してＢoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−Ｉle−Ｐ
he−ＯＣＨ3０.５６６g(９２％)を得る。 Ｒf(８％メタノール−９１.８％塩化メチレン−０.２％
ＮＨ4ＯＨ):０.６４ ＦＡＢマススペクトル、m／z:８４１[Ｍ＋Ｈ+]1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.７３〜０.９４,m;１.４
２,s;２.４３,s;２.９３,d;３.１０,d;３.７０,s;６.０
３,d;６.５６,d;６.７５〜６.９５,m。
【０１４３】Ｃ５０ 調製ＸＸ10ＩＶ Ｂoc−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 前記調製ＸＸ10ＩＩＩで得られたＢoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓ
ta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3０.２０６g(０.２４５ミリモ
ル)、１−ＨＯＢＴ０.１８７g(１.２２ミリモル)および
ＴＨＦ１５mlの混合物を室温で一夜撹拌する。真空下で
溶媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水性ＮaＨＣ
Ｏ3で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通して濾
過し、濃縮し、シリカゲルカラムにのせる。生成物、Ｂ
oc−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3は８％メタノー
ル−９１.９％塩化メチレン−０.１％ＮＨ4ＯＨでカラ
ムから溶出される。Ｒf＝０.５(８％メタノール−９１.
８％塩化メチレン−０.２％ＮＨ4ＯＨ)
【０１４４】Ｃ５１ 調製ＸＸ10Ｖ Ｂoc−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｉle＋２−(アミノメチル)ピリジン →Ｂoc−Ｉ
le−ＡＭＰ Ｂoc−Ｉle３.１５g(１３.６ミリモル)、１−ＨＯＢＴ
２.０８g(１３.６ミリモル)および２−(アミノメチル)
ピリジン１.３４g(１２.３ミリモル)を塩化メチレン１
５０ml中で１０分間撹拌する。ＤＣＣ２.８１g(１３.６
ミリモル)を加え、室温で３５分間撹拌し、ＤＣＵを濾
去する。濾液を水性ＮaＨＣＯ3で抽出し、有機層を硫酸
ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。再度ＤＣＵを濾
去し、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
付し、４％メタノール−塩化メチレンで溶出して生成物
３.９４g(１００％)を得る。生成物、Ｂoc−Ｉle−ＡＭ
Ｐを酢酸エチル−ヘキサンから結晶させて、融点１０２
〜１０３.５℃の第１収量２.２８gを得る。第２および
第３収量は合計１.５０gである。 元素分析値、Ｃ17Ｈ27Ｎ3Ｏ3として、 計算値(％):Ｃ,６３.５２;Ｈ,８.４７;Ｎ,１３.０７ 実測値(％):Ｃ,６３.３７;Ｈ,８.５５;Ｎ,１２.８６
【０１４５】Ｃ５２ 調製ＸＸ10ＶＩ Ｂoc−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｉle−ＡＭＰ→Ｂoc−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10ＩＶで得られたＢoc−Ｉle−ＡＭＰ１.
６０g(４.９８ミリモル)を室温にてＴＦＡ−塩化メチレ
ン(１:１v／v)２０ml中で３０分間撹拌する。真空下で
ＴＦＡ−塩化メチレンを除去し、残渣を塩化メチレンお
よび水性ＮaＨＣＯ3−食塩水で充分に抽出する。有機層
を、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下で溶媒を除
去する。塩化メチレン３０mlを残渣に加え、ついで、Ｂ
oc−Ｓta１.４３g(５.２３ミリモル)、ＤＣＣ１.０８g
(５.２３ミリモル)を順次加える。室温で一夜撹拌し、
Ｂoc−Ｓta３０mgおよびＤＣＣ３０mgを加える。さらに
１時間撹拌し、ＤＣＵを濾去する。濾液を水で抽出し、
有機層を、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下で濃
縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
に付し、まず、４％メタノール−塩化メチレン、つい
で、６％メタノール−塩化メチレン−０.２％ＮＨ4ＯＨ
で溶出し、生成物、Ｂoc−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ２.１６g
(９１％)を得る。 元素分析値、Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ5として、 計算値(％):Ｃ,６２.７３;Ｈ,８.８５;Ｎ,１１.７１ 実測値(％):Ｃ,６２.３７;Ｈ,８.８２;Ｎ,１１.７１ ＦＡＢマススペクトル、m／z:４７９[Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４６】Ｃ５３ 調製ＸＸ１０ＶＩＩ Ｂoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ→Ｂoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−
Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ０.７３g(１.５２ミリモル)
をＴＦＡ−塩化メチレン(１:１v／v)１０ml中、室温に
て３０分間撹拌し、真空下でＴＦＡおよび塩化メチレン
を除去する。残渣を塩化メチレンおよび水性ＮaＨＣＯ3
−食塩水でよく抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを
通して濾過し、真空下で溶媒を除去する。残渣にＢoc−
Ｈis(Ｔos)０.８１g(１.９８ミリモル)および塩化メチ
レン２０mlを加える。ＤＣＣ０.４１g(１.９８ミリモ
ル)を加え、室温で２.５時間撹拌する。ＤＣＵを濾去
し、濾液を水性ＮaＨＣＯ3−食塩水で抽出する。有機層
を、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、粗生成物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、８％メタ
ノール−塩化メチレン−０.２％ＮＨ4ＯＨで溶出する。
シリカゲル上、６％メタノール(ＮＨ3で飽和)−酢酸エ
チルを用いて再クロマトグラフィーを行ない、生成物、
Ｂoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ０.５３g(４５
％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.７０〜０.９７,m;１.４
３,s;１.８４,s;２.４３,s;２.９３,d;４.３３,m;４.５
７,d;６.１０,d;６.９〜８.５,m
【０１４７】Ｃ５４ 調製ＸＸ10ＶＩＩＩ Ｏ−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸 Ｌ−(−)−３−フェニル乳酸→Ｏ−アセチル−Ｌ−フェ
ニル乳酸 Ｌ−(−)−３−フェニル乳酸０.０９g(０.５４ミリモ
ル)、ピリジン０.２mlおよび無水酢酸０.２mlの混合物
を室温で１.５時間撹拌し、ついで、塩化メチレンおよ
び３Ｎ塩酸で抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムを通
して濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物、Ｏ−アセ
チル−Ｌ−フェニル乳酸０.１１g(１００％)を得る。 Ｒf＝０.３２(４％メタノール−９５％塩化メチレン−
１％酢酸)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ２.０７,s,３Ｈ;３.１０,３.
１５,３.２１,m,２Ｈ;5.２５,m,１Ｈ;７.２７,s,５Ｈ;
８.６６,bs,１Ｈ
【０１４８】Ｃ５５ 調製ＸＸ10ＩＸ Ｏ−t−ブチルアセチル−Ｌ−フェニル乳酸 Ｌ−フェニル乳酸→Ｏ−t−ブチルアセチル−Ｌ−フェ
ニル乳酸 Ｌ−フェニル乳酸０.１００g(０.６０２ミリモル)、ト
リエチルアミン０.１２８g(１.２６ミリモル)および４
−ジメチルアミノピリジン０.００７３g(０.０６ミリモ
ル)を塩化メチレン１５ml中で撹拌する。t−ブチル酢酸
クロリド０.１７０g(１.２６ミリモル)を加え、室温で
２時間撹拌し、塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸で抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空下で
溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付し、まず、４％メタノール−９６％塩化メチレ
ン、ついで、８％メタノール−塩化メチレン−０.２％
酢酸で溶出し、生成物、Ｏ−t−ブチルアセチル−Ｌ−
フェニル乳酸０.０６５g(４１％)を得る。 Ｒf＝０.３５(８％メタノール−塩化メチレン−０.２％
酢酸)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.８１,s;０.８３,s;２.１
２,s;３.１,m;５.１５,m;６.１７,bs;７.１９,s
【０１４９】Ｃ５６ 調製ＸＸ10 Ｏ−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸−Ｈis−Ｓta−Ｉle−
Ｐhe−ＯＣＨ3 Ｂoc−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3→Ｏ−アセチ
ル−Ｌ−フェニル乳酸−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣ
Ｈ3 前記調製ＸＸ10ＩＶで得られたＢoc−Ｈis−Ｓta−Ｉle
−Ｐhe−ＯＣＨ3０.１４９g(０.２１７ミリモル)をＴＦ
Ａ−塩化メチレン(１:１v／v)１５ml中、室温で３０分
間撹拌し、ついで、真空下でＴＦＡおよび塩化メチレン
を除去する。残渣を塩化メチレンおよび水性ＮaＨＣＯ3
で抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムを通して濾
過する。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン１
０mlに溶解する。ついで、これに、前記調製ＸＸ10ＩＩ
Ｉで得られたＯ−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸０.５０g
(０.２３９ミリモル)、ついで、ＤＣＣ０.０４９g(０.
２３９ミリモル)を加える。反応混合物を一夜撹拌す
る。沈澱したＤＣＵを濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムにのせる。生成物を６％メタノール−９３.９
％塩化メチレン−０.１％ＮＨ4ＯＨで溶出させ、真空下
で溶媒を蒸発させて生成物、Ｏ−アセチル−Ｌ−フェニ
ル乳酸−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3０.１２２g
(７３％)を得る。 Ｒf＝０.２７(６％メタノール−９３.９％塩化メチレン
−０.１％ＮＨ4ＯＨ) ＦＡＢマススペクトル、m／z:７７７[Ｍ＋Ｈ+]1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.７６〜０.９２,m;２.１
８,s,ＣＨ3ＣＯ;３.７０,s,−ＯＣＨ3;６.５〜７.５,m ＨＰＬＣ:リクロソルブ(ＬiＣhrosorb)Ｃ18、４０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ(０.２ＴＦＡ)−６０％Ｈ2Ｏ(０.２％ＴＦＡ)、
λ２２５、k＝８.０
【０１５０】Ｃ５７ 調製ＸＸ10ＩＩ Ｏ−t−ブチルアセチル−Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis
−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ→Ｏ−t−ブチ
ルアセチル−Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−Ｉle
−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10ＶＩＩで得られたＢoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓ
ta−Ｉle−ＡＭＰ０.１７２g(０.２２４ミリモル)をＴ
ＦＡ−塩化メチレン(１:１v／v)１５ml中、室温で３０
分間撹拌する。ＴＦＡおよび塩化メチレンを真空下で除
去し、残渣を塩化メチレンおよび水性ＮaＨＣＯ3で抽出
する。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、１０ml
に濃縮し、前記調製ＸＸ10ＩＸで得られたＯ−t−ブチ
ルアセチル−Ｌ−フェニル乳酸０.０６５g(０.２４６ミ
リモル)、ついで、ＤＣＣ０.０５１g(０.２４６ミリモ
ル)を加える。４５分間撹拌後、１−ＨＯＢＴ０.３８g
(２.４６ミリモル)を加える。反応混合物を２４時間撹
拌し、塩化メチレンおよび水性ＮaＨＣＯ3で抽出する。
有機層を、硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、ＤＣＵを
濾去する。粗生成物(濾液)をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、８％メタノール−９１.８％塩化メチ
レン−０.２％ＮＨ4ＯＨで溶出して、生成物、Ｏ−t−
ブチルアセチル−Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−
Ｉle−ＡＭＰ０.０４１g(２４％)を得る。 ＦＡＢマススペクトル、m／z:７６２[Ｍ＋Ｈ+]1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.６３〜０.８１,m;０.８
９,s;５.１５,n;６.４５,bd;６.７５〜８.５,m;７.２
４,s
【０１５１】Ｃ５８ 調製ＸＸ10ＩＩＩ Ｏ−アセチル−Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−Ｉ
le−ＡＭＰ Ｂoc−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ→Ｏ−アセチル−Ｌ−
フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10ＶＩＩで得られたＢoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓ
ta−Ｉle−ＡＭＰ０.０３５g(０.０５７ミリモル)およ
びＴＦＡ−塩化メチレン(１:１v／v)４mlを室温で２０
分間撹拌し、ついで、真空下、ＴＦＡおよび塩化メチレ
ンを除去する。残渣にトリエチルアミン０.０５g(０.５
ミリモル)および塩化メチレン２０mlを加える。数分間
撹拌し、過剰のトリエチルアミンおよび塩化メチレンを
真空下で除去する。この残渣に前記調製ＸＸ10ＶＩＩＩ
で得られたＯ−アセチル−Ｌ−フェニル乳酸０.０１４
２g(０.０６８ミリモル)および塩化メチレン５ml、つい
でＤＣＣ０.０１４２g(０.０６８ミリモル)およびＤＭ
Ｆ０.２５mlを加える。室温で２１時間撹拌し、真空下
で塩化メチレンおよびＤＭＦを除去する。残渣に塩化メ
チレンを加え、ＤＣＵを濾去する。濾液を塩化メチレン
および水性ＮaＨＣＯ3で抽出する。有機層を、硫酸ナト
リウムを通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付して８％メタノール−塩化メチレン−
０.３％ＮＨ4ＯＨで溶出させて、生成物、Ｏ−アセチル
−Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ、
０.０２３１g(５８％)を得る。 Ｒf＝０.３６(８％メタノール−塩化メチレン−０.２％
ＮＨ4ＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０.６２〜１.０，m;２.１７,
s;４.５６,d;５.１０,m;６.４３,bd;７.２６,s;６.７〜
８.５，m ＨＰＬＣ:マイクロボンダパク(μＢondapak)フェニルカ
ラム;２５％アセトニトリル(０.２％ＴＦＡ−７５％水
(０.２％ＴＦＡ)、k1＝４.０、λ２２５
【０１５２】Ｃ５９ 調製ＸＸ10ＩＶ Ｌ−フェニルラクチル−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ Ｂoc−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ→Ｌ−フェニルラクチ
ル−Ｈis−Ｓta−Ｉle−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10ＶＩＩで得られたＢoc−Ｈis(Ｔos)−Ｓ
ta−Ｉle−ＡＭＰ０.０５０g(０.０８１２ミリモル)を
室温で、ＴＦＡ−塩化メチレン(１:１v／v)４ml中、２
０分間撹拌し、ついで、真空下、ＴＦＡおよび塩化メチ
レンを除去する。残渣にＤＭＦ０.５ml、ついで、トリ
エチルアミン０.０２４７g(０.２４３ミリモル)を加え
る。これに、Ｌ−フェニル乳酸０.０１８４g(０.０８９
３ミリモル)、塩化メチレン５ml、最後にＤＣＣ０.０１
８４g(０.０８９３ミリモル)を加える。１時間後、さら
にＬ−フェニル乳酸０.００７４gおよびＤＣＣ０.００
９２gを加える。３時間撹拌し、真空下、塩化メチレン
およびＤＭＦを除去する。残渣に塩化メチレンを加え、
ＤＣＵを濾去する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムに
のせる。生成物を８％メタノール−塩化メチレン−０.
３％ＮＨ4ＯＨで溶出させる。生成物含有フラクション
を合し、２本の直列の接続したウオーターズＣ１８セプ
・パク(Ｓep Ｐak)を用い、水→１０％メタノール−水
→３０％メタノール−水→６６％メタノール−水のグラ
ジエントで再クロマトグラフィーに付す。(生成物は６
６％メタノール−水で溶出する。)生成物のフラクショ
ンを合し、真空下でメタノールを除去し、凍結乾燥し
て、Ｕ−７１０９５ ０.０２９８g(５５％)を得る。 Ｒf＝０.２６(８％メタノール−塩化メチレン−０.２％
ＮＨ4ＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3−メタノール−d4):δ０.６５〜
０.９６,m;２.９５,m;４.５,m;６.７５〜８.４,m;７.２
５,s ＨＰＬＣ:マイクロボンダパク・フェニルカラム、２２
％アセトニトリル(０.２％ＴＦＡ)／７８％水(０.２％
ＴＦＡ)、k1＝６.７、λ２２５ 本発明の他の化合物は前記したと同様な方法で製造でき
る。例えば、つぎの化合物のＭＳはその構造と一致し
た。 Ｐh−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ
(ＯＨ)ＨＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ ＨＯ−Ｃ(ＣＨ2Ｐh)Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ａ
ＭＰ ＡcＯ−Ｃ(ＣＨ2Ｐh)Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−
ＡＭＰ ＰＯＡ−Ｈis(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ(ＯＨ)−Ｈ
ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 ＰＯＡ−Ｈis(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ(ＯＨ)ＨＣ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ
【０１５３】Ｃ６０ 調製ＸＬ6c Ａ アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、Ｂoc−ロイシノール
４６３mg(２.４３ミリモル)のテトラヒドロフラン２ml
中撹拌溶液に、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミ
ドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液２.４ml(２.４ミリ
モル)を加える。１０分後、ヨウ化メチル０.３ml(４.８
ミリモル)を加え、得られた混合物を室温まで昇温させ
る。ついで、１時間加熱還流し、冷却する。この混合物
をジクロロメタン４０mlおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3３０
mlの間で分配させる。水層をジクロロメタン３０mlづつ
で３回抽出する。残液を合し、シリカゲル上でクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出
し、Ｂoc−ロイシノールメチルエーテル４０５mg(１.７
５ミリモル、８３％)を得る。1Ｈ−ＮＭＲ:δ０.９d(d,
d×３Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、１.４４,３.３３ Ｂ 前記Ａ項のＢoc−ロイシノールメチルエーテルの調製と
同様にして、テトラヒドロフラン１.３ml中、Ｂoc−イ
ソロイシノール２８０mg(１.２９ミリモル)を、テトラ
ヒドロフラン中、リチウム・ビス(トリメチルシリル)ア
ミドの１Ｍ溶液１.３ml(１.３ミリモル)およびヨウ化メ
チル０.４ml(０.４ミリモル)で処理し、シリカゲル上、
ヘキサン中１５％酢酸エチルでクロマトグラフィーに付
した後、Ｂoc−イソロイシノールメチルエーテル２４５
mg(１.０６ミリモル、８２％)を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3):δ０.８９,０.９１,１.４４および３.４１ Ｃ Ｂoc−Ｌeu−(ＣＨＯＴＢＳＣＨ2)Ｖal−ＯＨ３８.４mg
(０.０８６ミリモル）のテトラヒドロフラン中１Ｍボラ
ン０．３５ml(０.３５ミリモル)中溶液を室温で５時間
撹拌する。ついで、１Ｍ水性水酸化ナトリウムで滴下処
理する。３０分後、得られた混合物をジクロロメタン４
０mlおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3 ５mlの間で分配させ
る。水層をジクロロメタン５mlづつで４回抽出する。有
機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮
する。得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させて該
アルコール２４.７mg(０.０５７ミリモル、６６％)を得
る。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ０,０.８１および４.３
５ Ｄ 前記Ａ項のＢoc−ロイシノールメチルエーテルの調製と
同様の方法により、テトラヒドロフラン０.４ml中、Ｃ
項のアルコール２４.７mg(０.０５７ミリモル)と、テト
ラヒドロフラン中、リチウム・ビス(トリメチルシリル)
アミドの１Ｍ溶液０.０６ml(０.０６ミリモル)およびヨ
ウ化メチル０.０２ml(０.３２ミリモル)から、シリカゲ
ル上、ヘキサン中１０％エーテルでクロマトグラフィー
に付した後、対応するメチルエーテル１９mg(０.０４３
ミリモル、７５％)を得る。1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ
０,０.８１,１.３６および３.１９
【０１５４】Ｃ６１ 調製ＮＬＡ1 Ａ Ｌ−３−(１−ナフチル)乳酸 ２.５Ｎ硫酸５０ml中、Ｌ−３−(１−ナフチルアラニ
ン)０.１５４g(０.７１ミリモル)の撹拌懸濁液に、８日
間を要してＮaＮＯ2０.２gを少しづつ加える。ついで、
反応混合物をエチルエーテル、水および食塩水で抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、乾固して生成物
０.０６９g(４５％)を得る。Ｒf＝０.１０ Ｂ Ｏ−アセチル−Ｌ−３−(１−ナフチル)乳酸 Ａ項の化合物０.０３８g(０.１７６ミリモル)、ピリジ
ン０.２mlおよび無水酢酸０.２mlの混合物を室温で３時
間撹拌する。反応混合液を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸
(２回)で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで濾過し、
濃縮し、シリカゲル上、４％メタノール−塩化メチレン
−０.１％酢酸でクロマトグラフィーに付して、生成物
０.０３８３g(８４％)を得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ２.００,３.３〜３.９,５.２９〜
５.４５,７.３７〜８.１６および８.３３ Ｒf＝０.３６ Ｃ Ｈis(Ｔos)−Ｌeuψ[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−
ＡＭＰ０.０８４g(０.１４７ミリモル)、Ｂ項の化合
物、Ｏ−アセチル−３−(１−ナフチル)乳酸０.０３８g
(０.１４７ミリモル)、１−ＨＯＢＴ０.０２０g(０.１
４７ミリモル)、塩化メチレン５mlおよびＤＭＦ約５滴
にＤＣＣ０.０３０g(０.１４７ミリモル)を加える。３
５分後、さらに１−ＨＯＢＴ０.０４gを加える。一夜撹
拌後、真空下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム−塩
化メチレンおよび水性ＮaＨＣＯ3で抽出する。有機層を
濃縮し、シリカゲル上、８％メタノール−塩化メチレン
を用いてクロマトグラフィーに付す。トシレート化物質
を含有するフラクションを再び塩化メチレンおよびＴＨ
Ｆ中１−ＨＯＢＴ処理に付し、表記化合物合計０.０５
２７gを得る。 ＦＡＢマススペクトル、m／z:８１２(Ｍ＋Ｈ+] ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ２.０１ Ｒf＝０.１４ 以下の例は本発明の化合物を示す。
【０１５５】Ｃ６２ 調製ＸＸ10Ｈ4 (２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＴＢＤＭＳ)−Ｃ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ 前記と同様にして得られたペプチドＢoc−(２Ｓ,４Ｓ,
５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＴＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉ
le−ＡＭＰ０.３９g(０.０００６００モル)を窒素雰囲
気下、塩化メチレン２mlに溶解する。溶液を氷浴中で冷
却する。この溶液に２分間を要してトリフルオロ酢酸２
mlを滴下する。冷溶液を１０分間撹拌し、氷浴からはず
す。室温で３０分間撹拌をつづける。５％メタノール塩
化メチレンを用いるＴＬＣは反応の完了を示す。室温で
４５分後、常法に従って処理して生成物、(２Ｓ,４Ｓ,
５Ｓ)−Ｌeu−ψ[ＣＨ(ＯＴＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉ
le−ＡＭＰ０.２８５gを得る。融点１３４〜１３８℃。
【０１５６】Ｃ６３ 調製ＸＸ10Ｈ Ｂoc−im−トシル−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)Ｌeu−ψ−
[ＣＨ(ＯＴＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10Ｈ4で得られた化合物、(２Ｓ,４Ｓ,５
Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＴＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉ
le−ＡＭＰ０.１０g(０.０００１８２モル)を窒素雰囲
気下、塩化メチレン４mlに溶解する。Ｂoc−im−トシル
−ヒスチジン０.０７５g(０.０００１８２モル、１当
量)をこの溶液に加え、ついで、ジイソプロピルエチル
アミン０.０５６５g(０.０７６ml、０.０００４３モ
ル、２.４当量)および２−クロロ−１−メチルピリジン
・アイオダイド０.０５６g(０.０００２１９モル、１.
２当量)を加える。得られた混合物を５０℃の油浴中で
１０分間加熱還流し、還流温度に１時間保持する。反応
混合物を２枚のＴＬＣプレートにスポットし、５％メタ
ノール−塩化メチレン−０.５％ＮＨ4ＯＨで展開する。
１枚のプレートをニンヒドリンで、他方をＩ2で発色さ
せる。反応の完了は単一の生成物のスポットで示され
る。常法により処理して、Ｂoc−im−トシル−Ｈis−
(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＴＢＤＭＳ)Ｃ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.１７４gを得る。生成物の
ＮＭＲは所望の構造と一致した。
【０１５７】Ｃ６４ 調製ＸＸ10Ｈ2 im−トシル−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[Ｃ
Ｈ(ＯＨ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10Ｈ3で得られた保護ペプチド、Ｂoc−im
−トシル−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−[ＣＨ(ＯＴ
ＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰを窒素雰囲気
下、塩化メチレン１mlに溶解し、氷浴で冷却する。この
溶液にトリフルオロ酢酸１mlを１分間隔で滴下する。反
応混合液を冷却浴からはずし、室温で１時間５分撹拌す
る。反応混合物を飽和水性ＮaＨＣＯ3１５mlに注ぎ、氷
浴で冷却する。常法により抽出し、精製してim−トシル
−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.０８９gを得る。ＨＰＬＣ
は構造と一致した。
【０１５８】Ｃ６５ 調製ＸＸ10Ｈ1 工程Ａ Ｏ−アセチルフェニル乳酸(Ａc−ＰＬＡ) フェニル乳酸０．７５gを窒素雰囲気下、ピリジンに溶
液し、氷浴で冷却する。１.５分を要して無水酢酸２.０
mlを滴下する。反応混合物を氷浴からはずし、室温で１
時間５０分撹拌する。４％メタノール−塩化メチレン−
０.５％酢酸を用いるＴＬＣは反応の完了を示す。１時
間５０分後、表記化合物を反応混合物から抽出し、常法
により精製する。収量０.７４１g、ＮＭＲは所望の構造
と一致した。 工程Ｂ Ａc−ＰＬＡ−im−トシル−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−
Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＴＢＤＭＳ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−
ＡＭＰ 前記調製ＸＸ10Ｈ2で得られたアミン、im−トシル−Ｈi
s−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ−(ＯＨ)ＣＨ2]
−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.０８５g(０.０００１１７モ
ル)を窒素雰囲気下、塩化メチレン５mlに溶解する。混
濁液が生じる。調製ＸＸ10Ｈ1の工程Ａで得られたＡc−
ＰＬＡ−０.０２４４g(０.０００１１７モル、１当量)
を加え、混合物を少量の塩化メチレンでリンスして透明
溶液を得る。ジイソプロピルエチルアミン０.０３６g
(０.０４９ml、０.０００２８１モル、２.４当量)を加
え、ついで、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ク
ロリド０.０３６g(０.０００１４１モル、１.２当量)を
加える。混合物を還流温度まで加熱し、１時間１０分保
持する。混合物を加熱からはずし、室温まで放冷する。
５％メタノール−塩化メチレン−０.５％ＮＨ4ＯＨを用
いる。Ｉ2発色のＴＬＣは反応の完了を示す。常法によ
り抽出、精製して、生成物、Ａc−ＰＬＡ−im−トシル
−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.０９７gを得る。ＮＭＲは
所望の生成物と一致した。
【０１５９】Ｃ６６ 調製ＸＸ10Ｈ ＡcＰＬＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５s)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ
(ＯＨ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ 調製ＸＸ10Ｈ1で得られた保護ペプチド、Ａc−ＰＬＡ−
im−トシル−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−[ＣＨ(Ｏ
Ｈ)ＯＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.０９５g(０.０００
１０４モル)を窒素雰囲気下、ＴＨＦ５mlに溶解し、Ｄ
ＭＦ１mlを加える。得られた混合物を溶液となるまで撹
拌する。ついで、ＨＯＢＴ０.１４g(０.００１０４モ
ル、１０当量)を加え、得られた混合物を室温で２５時
間撹拌する。５％メタノール−塩化メチレン−０.５％
ＮＨ4ＯＨを用いてＴＬＣを行ない、Ｉ2で発色させる。
ＴＬＣは反応の完了を示す。反応混合物をロータリー・
エバポレーターで濃縮し、真空ポンプでＤＭＦを除去
し、生成物、Ａc−ＰＬＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−
Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ
０.０７３gを得る。ＭＳ、Ｃ41Ｈ60Ｎ2Ｏ7[Ｍ＋Ｈ+]に
ついての計算値７６２.４５５４、実測値７６２.４５２
１ 化合物ＸＸ10Ｈ1、Ｈ−ＰＬＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｓ,５
Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭ
Ｐは、前記調製ＸＸ10Ｈの生成物、Ａc−ＰＬＡ−Ｈis
−(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2]−
Ｖal−Ｉle−ＡＭＰの氷冷メタノール溶液を無水アンモ
ニアで処理し、混合物を室温で２０時間放置して得られ
る。ＭＳ、Ｃ39Ｈ58Ｎ7Ｏ6[Ｍ＋Ｈ+]についての計算値
７２０.４４４８、実測値７２０.４４５６ また、以下の化合物についても、ＭＳと構造が一致し
た。 Ｐh−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ
(ＯＨ)ＨＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ ＰＯＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ(ＯＨ)Ｈ
−ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 ＰＯＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ(ＯＨ)Ｈ
−ＣＨ2]−Ｖal−Ｉｌｅ−ＡＭＰ 本発明のさらに他の化合物も同様に調製できる。例え
ば、以下の化合物は本発明範囲のものである。 Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ
−(ＯＨ)ＨＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ ＨＯ−Ｃ(ＣＨ2Ｐh)Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−Ａ
ＭＰ ＡcＯ−Ｃ(ＣＨ2Ｐh)Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｈis−Ｓta−Ｉle−
ＡＭＰ ＰＯＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ−(ＯＨ)
ＨＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−Ｐhe−ＯＣＨ3 ＰＯＡ−Ｈis−(２Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)−Ｌeu−[Ｃ−(ＯＨ)
ＨＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ
【０１６０】Ｃ６７ 調製ＸＸ20Ｉ Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル−
２−ピリジルメチルアミドＸＸ20Ｉ1 ２−アミノメチルピリジン(ＸＸ20Ｉ2)４.６８g(４５.
４ミリモル)、Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イ
ソロイシン１０.０g(４３.２ミリモル)および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール５.８４g(４３.２ミリモル)
のジクロロメタン１００ml中撹拌溶液にジシクロヘキシ
ルカルボジイミド８.９２g(４３.２ミリモル)を加え
る。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタ
ンおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3の間で分配する。水性層を
さらにジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られ
た残渣をシリカゲル上、ヘキサン中６０％の酢酸エチル
でクロマトグラフィーに付し、ペプチド、５Ｓ−Ｎ−t
−ブチルオキシカルボニルアミノ−２Ｓ−イソプロピル
−７−メチル−４Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシ
オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチル
アミド(ＸＸ20Ｉ)１３７.３mg(０.２１２ミリモル、９
４％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持された。
【０１６１】Ｃ６８ 調製ＸＸ20ＩＩ２ Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎ
im−トシル−Ｌ−ヒスチジンＸＸ20ＩＩ1 油中５０％水素化ナトリウム０.７５g(１５.６ミリモ
ル)をアルゴン雰囲気下、n−ペンタン７mlづつで３回洗
浄する。残渣を乾燥テトラヒドロフラン(ナトリウムと
共に蒸留)５mlに懸濁する。この撹拌混合物にテトラヒ
ドロフラン５ml中、Ｎα−t−ブチルオキシカルボニル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジンＸＸ20ＩＩ2１.５９g
(３.８８ミリモル)、ついで、ヨウ化メチル２.０ml(３
２ミリモル)を加える。室温で１６時間撹拌後、反応混
合物を冷１Ｍ水性ＮaＨＳＯ4の撹拌溶液２０mlにゆっく
と加える。ロータリーエバポレーターでテトラヒドロフ
ランを除去する。水層を酢酸エチル１００mlで１回、５
０mlで２回抽出する。有機層を合し、１Ｍ水性ＮaＨＳ
Ｏ3５０mlづつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。この溶液を濃縮し、Ｎα−t−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジン
(ＸＸ20ＩＩ1)１.１８g(２.７９ミリモル、７２％)を得
る。構造は1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ(Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ6ＳＫ
として、計算値４６２.１１０１、実測値４６２.１１１
４)により支持された。
【０１６２】Ｃ６９ 調製ＸＸ20ＩＩ Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim
−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−２−イソプ
ロピル−７−メチル−４Ｓ−t−ブチルジメチルシリル
オキシオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジル
メチルアミド(ＸＸ20ＩＩ) 遊離アミン(前記で得られた式ＸＸ20Ｉのペプチドをト
リフルオロ酢酸−ジクロロメタン(１:１)で処理し、つ
いで、水性ＮaＨＣＯ3で中和して得られる)８２.７mg
(０.１５ミリモル)、前記アミノ酸ＸＸ20ＩＩ1７７.７m
g(０.１８ミリモル)およびトリエチルアミン２５μl
(０.１８ミリモル)のジクロロメタン２ml中撹拌溶液に
ジエチルホスホリルシアニド３０μl(０.２０ミリモル)
を加える。室温で１４時間撹拌後、反応混合物をジクロ
ロメタンおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3の間で分配させる。
水性層をさらにジクロロメタンで２回抽出する。有機層
を合して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲル上、酢酸エチル中２％メ
タノールでクロマトグラフィーに付し、Ｎ−t−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチ
ル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４
Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオク
タノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミ
ド(ＸＸ20ＩＶ)７８.９mg(０.０８ミリモル、６４％)を
得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲにより支持され、純度は逆相
ＨＰＬＣで分析した。マススペクトル[Ｍ＋Ｈ+]＝８３
３、ＨＰＬＣ保持時間１３．１分。ＨＰＬＣ条件は表Ｂ
の(b)に示す。
【０１６３】Ｃ７１ 調製ＸＸ20Ｖ Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４
Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−アミノオク
タノイル−Ｌ−ロイシル−２−ピリジルメチルアミド
(ＸＸ20Ｖ) 前記で得られた式ＸＸ20ＩＶのペプチド７８.９mg(０.
０８ミリモル)のメタノール１ml中撹拌溶液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１０８mg(０.８ミリモル)を
加える。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル中５％
メタノール(アンモニアで飽和)を用いてクロマトグラフ
ィーに付し、ペプチド、Ｎ−t−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプ
ロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−
２−ピリジルメチルアミド(ＸＸ20Ｖ)６２.６mg(０.０
７５ミリモル、９４％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支
持された。純度は逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０１６４】Ｃ７２ 調製ＸＸ20ＶＩ3 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
フェニルアラニルベンジルエステル(ＸＸ20ＶＩ3) Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル(ＸＸ20ＶＩ4)
(Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、p−トルエン
スルホン酸９５０mgの中和から)２.２２ミリモルのジク
ロロメタン２０ml中撹拌溶液にＮ−t−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリン４８０mg(２.２３ミリモル)お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３００mg(２.２
２ミリモル)、ついで、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド５００mg(２.４２ミリモル)を加える。室温で２０時
間撹拌し、反応混合物を濾過する。濾液をジクロロメタ
ン４０mlで希釈し、飽和水性ＮaＨＣＯ3２０mlで洗浄す
る。水層をジクロロメタン３０mlづつで２回抽出する。
有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃
縮する。残渣をシリカゲル上、ジクロロメタン中２％メ
タノールでクロマトグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−
t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェ
ニルアラニルベンジルエステル(ＸＸ20ＶＩ3)９７５mg
(２.１５ミリモル、９７％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲ
で支持された。
【０１６５】Ｃ７３ 調製ＸＸ20ＶＩ2 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
フェニルアラニン(ＸＸ20ＶＩ2) 前記で得られた式ＸＸ20ＶＩ3のベンジルエステル５４
３mg(１.２０ミリモル)のメタノール５ml中撹拌溶液に
５％パラジウム−炭素５０mgを加える。得られた懸濁液
を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌する。反応混合物を
セライトで濾過し、濾液を濃縮してジペプチド、Ｎ−t
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニ
ルアラニン(ＸＸ20ＶＩ2)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで
支持された。
【０１６６】Ｃ７４ 調製ＸＸ20ＶＩ1 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−
イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイ
シル−２−ピリジルメチルアミド(ＸＸ20ＶＩ1) 遊離アミン(前記で得られた式ＸＸ20ＩＩのペプチドを
トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(１:１)で処理し、
水性ＮaＨＣＯ3で中和して得られる)６７mg(０.０９ミ
リモル)、前記で得られた式ＸＸ20ＶＩ2のジペプチド３
６mg(０.１ミリモル)およびトリエチルアミン１４μl
(０.１ミリモル)のジクロロメタン２ml中撹拌溶液にジ
エチルホスホリルシアニド１８μl(０.１２ミリモル)を
加える。室温で１５時間撹拌後、反応混合物をジクロロ
メタンおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3の間で分配する。水層
をさらにジクロロメタンで２回抽出する。合した有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで濃縮する。得られ
た残渣をシリカゲル上、酢酸エチル中２．５％メタノー
ルでクロマトグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−t−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルア
ラニン−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル
−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ
ル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−
ピリジルメチルアミド(ＸＸ20ＶＩ1)６７.３mg(０.０６
ミリモル、６９％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持さ
れた。純度は逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０１６７】Ｃ７５ 調製ＸＸ20ＶＩ Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５
Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−
７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリ
ジルメチルアミド(ＸＸ20ＶＩ) 前記で得られた式ＸＸ20ＶＩのペプチド６７mg(０.０６
２ミリモル)のメタノール１ml撹拌溶液に１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２５mg(０.１８５ミリモル)を加
える。室温で２０時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。
得られた残渣をシリカゲル上、酢酸エチル中５％メタノ
ール(アンモニアで飽和)でクロマトグラフィーに付し、
ペプチド、Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス
チジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソ
プロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル
−２−ピリジルメチルアミド(ＸＸ20ＶＩ)５１.５mg
(０.０５５ミリモル、９０％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭ
Ｒで支持された。純度は逆相ＨＰＬＣで分析した。マス
スペクトル[Ｍ＋Ｈ+]＝９３０。ＨＰＬＣ保持時間１６.
５分。ＨＰＬＣ条件は表Ｂの(b)に示す。
【０１６８】Ｃ７６ 調製ＸＸ30Ｉ7 (２Ｒ,５Ｓ)−２−t−ブチル−１−アザ−３−オキサビ
シクロ[３．３．０]オクタン−４−オン(ＸＸ30Ｉ7) Ｌ−プロリン６５１mg(５.６５ミリモル)、２,２−ジメ
チルプロパナール３.０ml(２８ミリモル)およびトリフ
ルオロ酢酸１０μlのペンタン２０ml中混合物を、ディ
ーン・スターク・トラップを付して３日間還流する。反
応混合物を濃縮し、残渣を７０℃、０.１mmＨgで蒸留し
て(２Ｒ,５Ｓ)−２−t−ブチル−１−アザ−３−オキサ
ビシクロ[３.３.０]オクタン−４−オン(ＸＸ30Ｉ7)９
５５mg(５.２ミリモル、９２％)を得る。構造は1Ｈ−Ｎ
ＭＲで支持された。
【０１６９】Ｃ７７ 調製ＸＸ30Ｉ6 (２Ｒ,５Ｓ)−２−t−ブチル−５−メチル−１−アザ−
３−オキサビシクロ[３．３．０]オクタン−４−オン
(ＸＸ30Ｉ6) アルゴン雰囲気下、−７８℃でジイソプロピルアミン
０.８８ml(６.２ミリモル)のテトラヒドロフラン２５ml
中撹拌溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン中１.５Ｍ溶
液３.８ml(５.７ミリモル)を加える。得られた溶液を０
℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで再冷却する。これに
前記で得られた式ＸＸ30Ｉ6の化合物９５０mg(５.２ミ
リモル)のテトラヒドロフラン５ml溶液を加える。３０
分後、ヨウ化メチル０.３９ml(６.３ミリモル)を加え
る。２時間後、反応混合物を室温まで昇温させ、ジクロ
ロメタンと飽和水性ＮaＨＣＯ3の間で分配する。有機層
を６０℃、０.０６mmＨgで蒸留して、(２Ｒ,５Ｓ)−２
−t−ブチル−５−メチル−１−アザ−３−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−４−オン(ＸＸ30Ｉ6)７６４m
g(３.８７ミリモル、７５％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭ
Ｒで支持された。
【０１７０】Ｃ７８ 調製ＸＸ30Ｉ5 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プ
ロリン(ＸＸ30Ｉ5) 前記で得られた式ＸＸ30Ｉ6の化合物７６４mg(３.８７
ミリモル)の１５％水性ＨＢr１０ml中溶液を室温で２２
時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を無
水エタノール２５mlづづと共に３回蒸発させる。この残
渣のジメチルホルムアミド３mlおよび水１ml中撹拌溶液
に水１ml中水酸化ナトリウム３０６mg(７.６５ミリモ
ル)、ついで２−t−ブチルオキシカルボニルオキシイミ
ン−２−フェニルアセトニトリル１.１７３g(４.７６ミ
リモル)を加える。得られた混合物を５０℃で２４時間
加熱し、冷却する。ついで、エーテルおよび水の間で分
配する。水層を水性塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで
数回抽出する。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して、白色固体のＮ−t−ブチルオキ
シカルボニル−α−メチル−Ｌ−プロリン(ＸＸ30Ｉ5)
７７５mg(３.３８ミリモル、８７％)を得る。構造は1Ｈ
−ＮＭＲで支持された。
【０１７１】Ｃ７９ 調製ＸＸ30Ｉ4 Ｎ−t−ブチルカルボニル−α−メチル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−フェニルアラニルメチルエステル(ＸＸ30Ｉ4) 前記で得られたＸＸ30Ｉ5の酸１１８mg(０.５１３ミリ
モル)、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩１２３m
g(０.５６８ミリモル)、トリエチルアミン７９μl(０.
５７ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル８３.８mg(０.６２ミリモル)のジクロロメタン５ml中
撹拌混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド１１７mg
(０.５６７ミリモル)を加える。室温で２０時間撹拌
後、反応混合物を濾過し、濾液をエーテルで希釈する。
有機層を飽和水性ＮaＣlで洗浄する。ついで、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣を
シリカゲル上、ジクロロメタン中２％メタノールを用い
てクロマトグラフィーに付し、ジペプチド、Ｎ−t−ブ
チルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−フェニルアラニルメチルエステル(ＸＸ30Ｉ4)を２１
１mgを得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持された。
【０１７２】Ｃ８０ 調製ＸＸ30Ｉ3 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニン(ＸＸ30Ｉ3) 前記で得られた式ＸＸ30Ｉ4のジペプチド２００mg(０.
５１ミリモル)のテトラヒドロフラン３ml中撹拌溶液に
１Ｍ水性ＮaＯＨ３mlを加える。得られた混合物を激し
く２.５時間撹拌し、エーテルおよび水の間で分配させ
る。水層を水性塩酸で酸性とし、ジクロロメタンで数回
抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮して、酸、Ｎ−t−ブチルオキシカルボニ
ル−α−メチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フエニルアラニン
(ＸＸ30Ｉ3)１９７mgを得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持
された。
【０１７３】Ｃ８１ 調製ＸＸ30Ｉ2 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−２Ｓ−イソプロピル−７−
メチル−４Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシオクタ
ノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド
(ＸＸ30Ｉ2) 遊離アミン(調製ＸＸ20Ｉで得られた式ＸＸ20Ｉのペプ
チドをトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン(１:１)で処
理し、ついで、水性ＮaＨＣＯ3で中和して得られる)９
６.３mg(０.１７５ミリモル)、アミノ酸ＸＸ20ＩＩ2１
４７mg(０.３６ミリモル)およびトリエチルアミン７３
μl(０.５２ミリモル)のジクロロメタン２ml中撹拌溶液
にジエチルホスホリルシアニド５３μl(０.３５ミリモ
ル)を加える。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をジ
クロロメタンおよび飽和水性ＮaＨＣＯ3間で分配させ
る。水層をさらにジクロロメタンで２回抽出する。合し
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲル上、ヘキサン中８５％酢
酸エチルでクロマトグラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−
t−ブチルオキシカルボニル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒス
チジル−５Ｓ−アミノ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチ
ル−４Ｓ−t−ブチルジメチルシリルオキシオクタノイ
ル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド(Ｘ
Ｘ30Ｉ2)１３９.２mg(０.１４８ミリモル、８４％)を得
る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持された。
【０１７４】Ｃ８２ 調製ＸＸ30Ｉ1 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒ
スチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イ
ソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシ
ル−２−ピリジルメチルアミド(ＸＸ30Ｉ1) 遊離アミン(前記で得られたＸＸ30Ｉ2のペプチドをトリ
フルオロ酢酸−ジクロロメタン(１:１)で処理し、水性
ＮaＨＣＯ3で中和して得られる)１１０mg(０.１４８ミ
リモル)、式ＸＸ30Ｉ3のジペプチド６０mg(０.１６ミリ
モル)およびトリエチルアミン２５μl(０.１８ミリモ
ル)のジクロロメタン２ml中撹拌溶液にジエチルホスホ
リルシアニド２９μl(０.１９ミリモル)を加える。室温
で１５時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンおよび
飽和水性ＮaＨＣＯ3の間で分配させる。水層をさらにジ
クロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣を
シリカゲル上、酢酸エチル中５％メタノールでクロマト
グラフィーに付し、ペプチド、Ｎ−t−ブチルオキシカ
ルボニル−α−メチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ
−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル
オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチル
アミド(ＸＸ30Ｉ1)１３１.２mg(０.１２ミリモル、８２
％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支持された。
【０１７５】Ｃ８３ 調製ＸＸ30Ｉ Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ
−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７
−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジ
ルメチルアミド(ＸＸ30Ｉ) 前記で得られたペプチド９０.１mg(０.０８３ミリモル)
のメタノール１.５ml中撹拌溶液に１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール３４mg(０.２５ミリモル)を加える。室
温で１４時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。得られた
残渣をシリカゲル上、酢酸エチル中７％メタノール(ア
ンモニアで飽和)を用いてクロマトグラフィーに付し、
ペプチド、Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプ
ロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−
２−ピリジルメチルアミド(ＸＸ30Ｉ)７０.２mg(０.０
７５ミリモル、９１％)を得る。構造は1Ｈ−ＮＭＲで支
持された。純度は逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０１７６】Ｃ８４ Ｂoc−ＰＥＰ−Ｈis−ＬＶＡ−Ｉ
le−ＡＭＰの調製 Ａ Ｂoc−Ｉle−ＡＭＰ０.３２g(１.０ミリモル)をＴＦＡ
−ＣＨ2Ｃl2(１:１Ｖ／Ｖ)１０ml中で３０分間撹拌す
る。真空下でＴＦＡおよびＣＨ2Ｃl2を除去し、残渣を
真空下で一夜保持する。残渣を酢酸エチルおよび飽和水
性ＮaＨＣＯ3 ５mlで抽出する。有機層を硫酸ナトリウ
ムで濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上、４％
メタノール−ＣＨ2Ｃl2(ＮＨ4ＯＨ飽和)でクロマトグラ
フィーに付し、Ｉle−ＡＭＰ０.１９４g(８８％)を得
る。Ｉle−ＡＭＰ０.１９４g(０.８８ミリモル)、１−
ＨＯＢＴ０.１３４g(０.８８ミリモル)、Ｂoc−Ｌeu−
ψ−[ＣＨ(ＯＳi−t−ＢuＭe2)ＣＨ2]−Ｖal−ＯＨ０.
３９１gおよびＣＨ2Ｃl2１０mlにＤＣＣ０.１８１g(０.
８８ミリモル)を加える。５時間撹拌後、ＤＣuを濾去
し、濾液をＣＨ2Ｃl2および飽和水性ＮaＨＣＯ3(２回)
で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮
し、シリカゲル上、４％メタノール−ＣＨ2Ｃl2を用い
てクロマトグラフィーに付し、Ｂoc−Ｌeu−ψ−[ＣＨ
(ＯＳi−t−Ｂu−Ｍe2)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.
４２８g(７５％)を得る。４％メタノール−ＣＨ2Ｃl2で
ＴＬＣを行なう。 ＮＭＲ:δ０.１１,０.８３〜０.９５,０.９０,１.４３,
３.５５,４.５,４.５６,６.１０および７.１〜８.１ Ｂ Ａ項の化合物０．４２８g(０．６６０ミリモル)のＴＦ
Ａ−ＣＨ2Ｃl2(１:１Ｖ／Ｖ)２０ml中溶液を３０分間撹
拌する。真空下でＴＦＡおよび塩化メチレンを除去し、
残渣を塩化メチレンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム
(２回)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、
真空下で濃縮し、痕跡量のＬeu−ψ−[ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰを含有するＬeu−ψ−[ＣＨ
(ＯＳi−t−Ｂu−Ｍe2)ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ
０.３５４g(９８％)を得る。 ＴＬＣ(８％メタノール−ＣＨ2Ｃl2(ＮＨ4ＯＨ):Ｒf＝
０.５３(不純物のＲf＝０.１７) Ｃ 塩化メチレン４ml中Ｂ項の化合物０.１５０g(０.２７３
ミリモル)およびＢoc−Ｈis(Ｔos)−ＯＨ０.１６１g
(０.３９３ミリモル)にＤＣＣ０.０５６g(０.２７１ミ
リモル)を加える。３.５時間後、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキ
シルウレア(ＤＣu)を濾去する。濾液を濃縮し、粗生成
物をシリカゲル上で４％メタノール−ＣＨ2Ｃl2(０.１
％ＮＨ4ＯＨ)を用いてクロマトグラフィーに付してＢoc
−Ｈis(Ｔos)−Ｌeu−ψ−[ＣＨ(ＯＳi−t−Ｂu−Ｍe2)
ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰ０.１９４２gを得る。 ＴＬＣ[４％メタノール−９６％ＣＨ2Ｃl2(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)]:Ｒf＝０.３１ Ｄ Ｃ項の化合物０.１９４２gおよびＴＦＡ−ＣＨ2Ｃl
2(１:１)の混合物を室温で１.５時間撹拌する。ＴＦＡ
およびＣＨ2Ｃl2を真空下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2お
よび飽和水性ＮaＨＣＯ3(２回)で抽出する。有機層を硫
酸ナトリウムで濾過し、真空下で溶媒を除去し、Ｈ−Ｈ
is(Ｔos)−ＬＶＡ−Ｉle−ＡＭＰ ０.１２２９gを得
る。 ＴＬＣ[４％メタノール−９６％ＣＨ2Ｃl2(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)]:Ｒf＝０.１２ Ｅ ＣＨ2Ｃl2２ml中、Ｄ項の化合物０.０１４８g(０.０２
５９ミリモル)およびＢoc−(２Ｓ,５Ｓ)−Ｐro−ψ−
[ＣＨ2Ｏ]−Ｐhe−ＯＨ０.１８１g(０.０５１８ミリモ
ル)にＣＨ2Ｃl2１ml中、ＤＣＣ０.０１０７g(０.０５１
８モル)を加える。２時間撹拌後、酢酸半滴で過剰のＤ
ＣＣをクエンチし、ＤＣuを濾去する。濾液をＣＨ2Ｃl2
および飽和水性ＮaＨＣＯ3(２回)で抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲ
ル上、４％メタノール−ＣＨ2Ｃl2でクロマトグラフィ
ーに付し、Ｂoc−ＰＥＰ−Ｈis(Ｔos)−ＬＶＡ−Ｉle−
ＡＭＰ０.０１６８gを得る。この生成物０.０１６８g、
１−ＨＯＢＴ０.０７g、ＣＨ2Ｃl2 ３mlおよびＴＨＦ
１mlを室温で一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残
渣をＣＨ2Ｃl2および飽和水性ＮaＨＣＯ3(２回)で抽出
する。有機層を硫酸ナトリウムで濾過し、濃縮し、シリ
カゲル上、６％メタノール−ＣＨ2Ｃl2(０.１％ＮＨ4Ｏ
Ｈ)を用いてクロマトグラフィーに付し、Ｂoc−ＰＥＰ
−Ｈis(Ｔos)−ＬＶＡ−Ｉle−ＡＭＰ０．００８７gを
得る。 ＴＬＣ(８％メタノール−９２％ＣＨ2Ｃl2(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)):Ｒf＝０.３８ ＨＰＬＣ:ブラウンリー(Ｂrownlee)Ｃ18１０μカラム、
リン酸緩衝液、pＨ３.０、８０％Ｂ(アセトニトリル)−
２０％Ａ(水)、k'＝４.８(λ２２５、流速１.５ml／
分)、純度１００％ ＦＡＢマススペクトル、m／８:９０３[Ｍ＋Ｈ+](計算値
９０３)
【０１７７】Ｃ８５ 他の化合物 前記の方法および公知の方法に従って、表Ａのレニン阻
害化合物を調製する。これらの化合物物理化学的データ
を表Ｂに示す。いくつかの例については、表Ａの構造の
トリフルオロ酢酸塩から得られたものを示してある。
【０１７８】実施例Ｂ１ レニン阻害活性 本発明の新規レニン阻害ペプチドの活性はつぎのとおり
測定する。米国マサツセッツ州０１８６２、ノース・ビ
レリカ、ニュー・イングランド・ヌクレア(Ｎew Ｅngl
and Ｎuclear,Ｎorth Ｂillerica,Ｍassachusetts
０１８６２)から「プラズマ・レニン・アクティビティ・
コントロール(Ｐlasma Ｒenin Ａctivity Ｃontro
l)」として０．１％ＥＤＴＡ含有凍結乾燥ヒト血漿を得
る。この凍結乾燥血漿を、バイアルの指示に従って、分
析当日、冷滅菌蒸留水で復元する。復元した血漿の血漿
レニン活性(ＰＲＡ)を、米国マサツセッツ州０２１３
９、ケムブリッジのトラベノール・ラボラトリース・イ
ンコーポレーテッドの臨床分析部(Ｃlinical Ａssays,
Ｔravenol Ｌaboratories,Ｉnc．Ｃambridge,Ｍassach
usetts ０２１３９)によって供給されている「ガンマコ
ート[125Ｉ]・プラズマ・リニン・アクティビティ・ラ
ジオイムノアセイ・キット(ＧＡＭＭＡＣＯＡＴ[125Ｉ]
Ｐlasma Ｒenin Ａctivity Ｒedioimmunoassay Ｋi
t)」で分析する。これらのキットを用いる操作は基本的
にそれに添付されている資料に従って行なう。最初の工
程(アンジオテンシン１の酵素的生成)はレニン阻害剤の
テストに合うように、また、分析を行なうに要する血漿
の量を最少にするために少し修飾する。すなわち、分析
に用いる復元血漿１ml当り、キット中にあるＰＭＳＦ
(エタノール中０．３Ｍフッ化フェニルメチルスルホニ
ル)１０μlおよびマレイン酸塩緩衝液１００μlを添
加、混合する。この混合物２５０μlを、水中１％ツイ
ーン８０に懸濁もしくは溶解した被験レニン阻害剤１０
μと共にこの生成工程で用いる試験管に移す。この混合
物を振とう水浴中、３７℃で９０分間インキュベートす
る。また、これらの３７℃でインキュベートした試験管
に加え、化合物−抗体交差反応性チェック用に、全ての
分析化合物につき、４℃ブランクもテストする。これら
の４℃ブランクは３７℃でインキュベートした試験管と
量および組成が同じである。９０分のインキュベーショ
ンの終りに、試験管を直ちに氷水浴に入れ、反応を終了
させる。ＲＩＰ中、４℃ブランク１００μlをガンマコ
ート試験管に入れる。このガンマコート試験管では、内
壁下部に抗体が固定されており、抗体をピペットで入れ
る必要を除いている。最後にトレーサー緩衝剤を各試験
管に加え、混合する。全ての試験管を室温で３時間平衡
させる。平衡期間の終りに、試験管の内容物を除く。つ
いで試験管をガンマー計数器で計数する。ＲＩＰの結果
をアップジョンのコンピュータ端末で利用できるロード
バード・ラジオイムノアセイ・プログラム(Ｒodbard
Ｒadioimmunoassay Ｐrogram)で評価し、血漿レニン活
性をmg／ml／時で表現する。４℃ブランクについて得ら
れた血漿レニン活性値を対応する３７℃試験管の値から
差し引く。化合物と共にインキュベートした血漿試験管
からのＰＲＡ値を１％ツイーン８０対照試験管と比較
し、％阻害を得る。阻害結果はＩ50値で表わされ、これ
は２つの阻害剤濃度をプロットし、５０％阻害を生じる
濃度を評価することにより得られる。Ｉ50値に加え、相
対強度も算出する。相対強度はＲＩＰのＩ50を化合物の
Ｉ50と比較することにより決定できる。しかし、相対強
度は化合物を分析した日にＲＩＰから得られたＩ50から
計算すべきで、ＲＩＰについての平均Ｉ50から計算すべ
きではない。ガンマコート−ＰＲＡ分析はＲＥＮＡＫ分
析(ホフマン−ラロッシュ(Ｈoffman−ＬaＲoche)から供
給され、高レニン状態の診断テスト用に従来から知られ
ている)に代えてレニン阻害剤の活性測定に好適に使用
できる。
【０１７９】実施例Ｂ２ 酵素安定性テスト 本発明のある種の化合物は以下のテストにおいて選択し
た天然酵素に対して安定である。酵素に対する安定性は
レニン阻害活性のさらに効率的な送達を与えるものと考
えられる。ある種の酵素を安定性測定に選択した。これ
らはペプシン、キモトリプシン、エラスターゼおよびカ
ルボキシペプチダーゼである。ペプシンは、非常に低p
Ｈで活性な、胃粘膜から腸に分泌される酸性プロテアー
ゼ混合物を示す広い概念の酵素である。これは、多分、
いずれの経口活性ペプチドが安定に耐えなければならな
い第１の型の蛋白分解酵素であるので選択した。通常、
ペプシン開裂部位はＰhe,Ｔyr,ＬeuおよびＴrpアミノ酸
のＣ−末端である。キモトリプシンおよびエラスターゼ
は膵液中に含有され、小腸に分泌される。これら２つの
酵素は、経口活性ペプチドが吸収前に腸管を通過する間
に耐えなければならない型の蛋白分解開裂作用を有す
る。エラスターゼはＡla,Ｖal,ＧlyおよびＳerのような
非荷電非芳香族基に対してより特異的である。カルボキ
シペプチダーゼも膵液中に含有され、腸に放出される。
この群のペプチダーゼはＣ−末端から開裂を開始し、１
回に１つの残基を脱離させる。カルボキシペプチダーゼ
Ａは実質的にいずれの残基も開裂するが、リジンおよび
アルギニンに対しては特異性が少ない。カルボキシペプ
チダーゼＢ(血液中で循環し、腸にも見られる)はリジン
およびアルギニン残基のところで特異的に開裂を行な
う。これらの２つの酵素の混合物を用いるよりも、酵母
酵素、カルボキシペプチダーゼＹをこの型の蛋白分解消
化を生じさせるために選択した。カルボキシペプチダー
ゼＹはアミノ酸特異性を有しておらず、ペプチドのＣ−
末端からアミノ酸残基を順次開裂する。トリプシンは、
ＬysおよびＡrg残基のＣ−末端側から開裂するのにもっ
とも特異的であり、日常の安定性の分析には選択しな
い。本発明における経口投与用に好ましいＲＩＰの同族
体はＬysまたはＡrg残基のＣ−末端にアミノ基を有して
いないので、トリプシンはこのテストで用いるプロテア
ーゼとしては適当でない。前記した特異性はこれらの酵
素についての主開裂部位である。蛋白分解酵素はこれら
の主開裂部位以外の部位でも開裂を行なうことができ
る。テストした酵素はペプチドが腸を通過する間に耐え
るべき、可能な消化経路のいくつかを代表するにすぎな
い。いずれの経口活性ペプチドもこのテストに用いる酵
素に対して安定でなければならないが、テストしない他
の酵素もペプチドを分解しうる。しかし、ここで用いる
ペプチダーゼに対して安定性が示されれば、ペプチドは
in vivo で安定と考えられる。安定性を示すために
用いる方法は式ＸＸの化合物に適用され、前記の好まし
い経口投与経路に用いるための化合物およびその用量が
決定される。この方法はつぎのとおりである。酵素濃度
および緩衝液系を含め、ペプチドの酵素的分解に用いた
条件を表１に示す。酵素反応は３７℃で０．３０または
６０分間行なう。酵素は反応容器を沸騰水に５分間浸漬
し、溶媒Ｂ(後記)の一部、反応系の等量を加え、反応容
器をキャップし、直ちにドライアイス−エタノール浴中
で凍結することにより、不活化する。容器を分析まで凍
結状態で保管する。後の実験は溶媒Ｂの添加で酵素が充
分不活化され、試料の加熱および凍結は不必要で、これ
らの操作を省略できることを示している。また、１０％
ＤＭＳＯは酵素活性に影響を及ぼさず、したがって、よ
り安定性の少ないペプチドの溶解の補助に使用できるこ
とを示している。ＤＭＳＯは通常、より不溶性のペプチ
ドを溶液状態で保持するものではないが、これらのペプ
チドをより微細な懸濁で維持する補助を行なう。 フラグメントのＨＰＬＣ ペプチドのフラグメント化を逆相ＨＰＬＣで分析する。
分離はシンクロム(Ｓyn Ｃhrom)ＲＰ−Ｐカラム(２５c
m×０.４６mm)上で行なう。アセトニトリルの濃度が増
加するグラジエントを用いてペプチドフラグメントを溶
出する。溶媒Ａは５０mＭ ＮaＨ2ＰＯ4(６.９g／l)、
１.０％Ｈ3ＰＯ4、１％アセトニトリルおよび９９％水
からなる。溶媒Ｂは１２.５mＭ ＮaＨ2ＰＯ4(１.７５g
／l)、０.２５％Ｈ3ＰＯ4、７５％アセトニトリルおよ
び２５％水からなる。コントロン(Ｋontron)モデル２０
０コントローラーをプログラムして、１０％溶媒Ｂから
出発し、１５分間を要し、直線的に５０％溶媒Ｂまで増
加する溶媒を送る。溶媒濃度は、５０％溶媒Ｂで１０〜
２０分間保持した後、２分間を要して１０％溶媒Ｂに戻
す。別の試料を注入する前にカラムは１３分間再平衡化
させる。１００μlサンプル・ループを備えたコントロ
ンモデルＭＳＩ６６０オール・サンプラーを用いて試料
をカラムに注入する。カラム溶出液はベックマン１６５
二波長検出器でモニターする。吸収は２０４および２８
０nmで測定する。 データ分析 ２０４nmにおけるＵＶ吸収の信号をヒューレットパッカ
ードモデル(ＨewlettＰackard Ｍodel)３３９０Ａ積分
器に入力する。親阻害剤のピーク重量に一致する時点で
溶出するペプチドのピーク重量を用いて親ペプチドの分
解程度を測定する。０時で観察された親ピークからの％
変化を３０分および６０分インキュベート時間について
算出する。テストした全てのペプチドを、各実験で対照
として同様に行なわれた化合物ＲＩＰについての結果と
比較する。
【０１８０】実施例Ｂ３ 経口投与・レニン潅流ラット ハイパーテンションＧ(補遺Ｉ)(Ｈypertension Ｇ(Ｓu
pp Ｉ)):Ｉ１１１〜Ｉ１１８(１９８４)のブライン、
ショルンおよびボジャー(Ｂlaine,Ｓchorn,Ｂoger)の記
載からのレニン潅流ラットにおける in vivo 評価法
を採用する。彼らの方法を、同じ調製で経口投与ならび
に静脈内投与の研究に使用できるように修飾した。スプ
ラグー・ダウレイ(Ｓprague−Ｄawley)雄性ラット(体重
２００〜３５０g)をジアル／ウレタン(１００mg／Ｋg腹
腔内)で麻酔する。正中腹側首部切開を行ない気管にカ
ニューレを入れ、両迷走神経を切開する。一方の頸動脈
にＰＥ５０チューブのカニューレを入れ、スタサム(Ｓt
atham)Ｐ２３Ｄトランスジューサおよびグラス(Ｇrass)
ポリグラフに接続して血圧を連続的に記録する。両方の
頸動脈にＰＥ５０チューブのカニューレを入れ、静脈内
注入および潅流を容易にする。いくつかの実験において
は、幼児給飼チューブ(ダボール(Ｄavol)＃３６４１)を
７.５インチの長さに切断し、口を介してラットの胃に
挿入する。このチューブは胃内容物の逆流を防ぐため、
クランプでとめておく。化合物および／またはビヒクル
の経口投与は２４時間前の間食物を摂取していない動物
においてだけで行なう。ついで、１.２５mg／Ｋgのメカ
ミルアミンの静脈内投与で神経節遮断を行なう。動脈血
圧の平均が約６０mmＨgで安定したら、部分精製ブタ・
レニン(オハイオ州、クリーブランド・アイ・シー・エ
ヌ・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド
(ＩＣＮ Ｐharmaceuticals Ｉnc．Ｃleveland,ＯＨ)
を約０．１１ＧＵ／分の最初の主用量で５分間潅流し、
ついで、約０.０２８ＧＵ／分の維持潅流を行なう。レ
ニン潅流は血圧を迷走神経切断術および神経節遮断前に
見られたレベルに回復するのに充分な量である、血圧は
大部分の調製において、レニン潅流開始２０分後に安定
化される。１５分の対照期間の間、化合物またはビヒク
ルを静脈内潅流または胃中に経口投与する。薬剤または
ビヒクル投与後、合計１０５分間血圧をモニターする。
【０１８１】実施例Ｂ４ 経口投与−ナトリウム欠乏サル ナトリウム欠乏サルにおける in vivo 評価はパルス
ら、クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・ハイパ
ーテンション(Ｐals et al,Ｃlin．and Ｅxper．Ｈy
pertension)Ａ７(１):１０５〜１２１(１９８５)におけ
ると同様である。雄性カニクイ(cynomolgus)ザル(体重
４〜６Ｋg)をサル拘束イスにのせる。数日間の順化の
後、各サルを麻酔し、ポリビニルカテーテルを、無菌条
件下、各々、外部腸骨動脈および静脈を介して腹部大動
脈および胸部大動脈に移植する。カーテーテルを脳域か
ら頭の頂部まで皮下的に走らせ、外部へ出す。外科手術
の回復に少なくとも１週間を要する。この週の間、サル
は、米国オハイオ州、クリーブランド、アイ・シー・エ
ヌ・ニュートリショナル・バイオケミカルス(ＩＣＮＮu
tritional Ｂiochemicals,Ｃleveland．ＯＨ)のナトリ
ウム欠乏スンタダード・ＳＫＦ．モンキー・ダイエット
で、１日当り、カリウム１meq／Ｋgとなるような量で飼
育し、また、１日当り、ナトリウム１meq／Ｋgを与える
ため、０.９％食塩水を静脈内投与した。ナトリウム欠
乏は毎日の食塩水の静脈内投与をやめ、６日間フロセミ
ド(１日当り、１mg／Ｋg体重)の静脈内投与にかえて生
じさせる。水の飲用は任意にさせた。７日目、動脈カテ
ーテルをスタサム(Ｓtatham)圧力トランスジューサーお
よびグラス(Ｇrass)．ポリグラフに接続して血圧を連続
的に記録する。動脈血圧パルスによって作動するグラス
・タコグラフから心拍数を連続的に記録する。アンジオ
テンシンＩＩ拮抗剤であるサララシン１mg／Ｋgを、レ
ニン阻害ペプチドの静脈内投与５時間前またはレニン阻
害ペプチドの経口投与１８時間前に静脈内投与し、レニ
ン依存血圧化合物の規模を明らかにする。ビヒクル中レ
ニン阻害ペプチドまたはビヒクルのみを頸静脈カテーテ
ルを通して静脈内投与するか、幼児給飼チューブ(ダボ
ール＃３６４１)で経鼻経路を介して胃内に「経口」投与
する。これらの分析でテストした本発明の化合物のう
ち、Ｂoc−Ｐro−Ｐhe−ＮＭＨis−Ｌeu−ψ[−ＣＨＯ
Ｈ−ＣＨ2]−Ｖal−Ｉle−ＡＭＰのクエン酸塩(Ｃ７６
調製ＸＸ20ＶＩ参照)が好ましい。
【０１８２】
【表２】
【０１８３】
【表３】
【０１８４】
【表４】
【０１８５】
【表５】
【０１８６】
【表６】
【０１８７】
【表７】
【０１８８】
【表８】
【０１８９】
【表９】
【０１９０】
【表１０】
【０１９１】
【表１１】
【０１９２】
【表１２】
【０１９３】
【表１３】
【０１９４】
【表１４】
【０１９５】
【表１５】
【０１９６】
【表１６】
【０１９７】
【表１７】
【０１９８】k'値は、
【数４】 として計算する。 １．ＨＰＬＣの条件 a．Ｂrownlee ＲＰ−１８ Ｓpheri−１０ １８−１
０Ａ、２５cm×４.６mmＩＤカラム、μＭ、ＵＶ２５４n
mで検出、溶離剤:９０％メタノール、１０％水性リン酸
緩衝液(pＨ３)、流速１.５ml／分 b．Ｂrownlee ＲＰ−１８ Ｓpheri−５、２５cm×４.
６mm ＩＤカラム、流速２ml／分、溶媒Ａは９０％リン
酸緩衝液(pＨ３)、１０％アセトニトリル(ＣＨ3ＣＮ)、
溶媒Ｂは１０％ＴＨＦ、１０％リン酸緩衝液(pＨ３)お
よび８０％ＣＨ3ＣＮ条件(i)ウォーターズ６８０型自動
グラジエントコントローラー(ＷatersＭodel ６８０
Ａutomated Ｇradient Ｃontroller)カーブ８を用い
て、２０分間で２５％Ａを０％Ａに変える;(ii)１００
％Ｂ;(iii)(i)と同様に５０％Ａを２５％Ａに変える;(i
v)イソクラティックな７５％ＣＨ3ＣＮ−２５％リン酸
緩衝液(pＨ３) c．測定値は時間(分)でなくk'で示す。２５cm×４.６mm
ＩＤカラム:ＥＭ(ＥＭeyck Ｈibor ＬiＣhrosorb Ｒ
Ｐ−１８１)、Ｗ(Ｗaters μ Ｂondapak phenyl)、
またはＢＲ(Ｂrownlee ＲＰ−１８ Ｓpheri −１
０)、ＵＶ２２５nmで検出、流速１.５ml／分、溶媒系
１:溶媒Ａは０.２％水中ＴＦＡ、溶媒ＢはＣＨ3ＣＮ中
０.２％ＴＦＡ、または溶媒系ＩＩ:溶媒Ａは９８％水、
１％ＣＨ3ＣＮ、１％Ｈ3ＰＯ4、５０mＭ ＮaＨ2ＰＯ4
および溶媒Ｂは７５％ＣＨ3ＣＮ、２５％水、０.２５％
Ｈ3ＰＯ4、１２５mＭ ＮaＨ2ＰＯ4;条件:(i)ＢＲ,ＩＩ
３５％Ａ ６５％Ｂ;(ii)ＢＲ,ＩＩ ４０％Ａ ６０
％Ｂ; (iii)Ｗ,ＩＩ ６５％Ａ ３５％Ｂ;(iv)ＢＲ,
ＩＩ ２０％Ａ ８０％Ｂ; (v)ＢＲ,ＩＩ ２５％Ａ
７５％Ｂ;(vi)ＢＲ,ＩＩ ５０％Ａ ５０％Ｂ;(vii)Ｂ
Ｒ,ＩＩ ５５％Ａ４５％Ｂ; (viii)ＢＲ,ＩＩ ６０
％Ａ ４０％Ｂ;(ix)ＥＭ,Ｉ ５０％Ａ ５０％Ｂ;(x)
ＥＭ,Ｉ ５２.５％Ａ ４７．５％Ｂ;(xi)ＥＭ,Ｉ ６
５％Ａ ３５％Ｂ;(xii)ＥＭ,Ｉ ５５％Ａ ４５％Ｂ;
(xiii)ＥＭ,Ｉ ６２.５％Ａ ３７.５％Ｂ;(xiv)ＥＭ,
Ｉ ４３％Ａ ５７％Ｂ;(xv)ＥＭ,Ｉ ４２％Ａ ５８
％Ｂ;(xvi)ＥＭ,Ｉ ４５％Ａ ５５％Ｂ;(xvii)ＥＭ,
ＩＩ５０％Ａ ４０％Ｂ;(xviii)ＥＭ,ＩＩ ６０％Ａ
４０％Ｂ;(xix)ＥＭ,Ｉ ６０％Ａ ４０％Ｂ;(xx)
Ｗ,Ｉ ７１％Ａ ２９％Ｂ;(xxi)Ｗ,Ｉ ６７.５％Ａ
３２.５％Ｂ;(xxii)Ｗ,Ｉ７５％Ａ ２５％Ｂ;(xxii
i)Ｗ,Ｉ ７８％Ａ ２２％Ｂ;(xxiv)ＢＲ,ＩＩ４５％
Ａ ５５％Ｂ;(xxv)ＢＲ,ＩＩ ４７.５％Ａ ５２.５
％Ｂ;(xxvi)ＢＲ,ＩＩ ５７.５％Ａ ４２.５％Ｂ d．保持時間は、以下のグラジエント系を用いてＣ18逆
相シンクロパック上分析用ＨＰＬＣで測定した:８３.３
％Ａおよび１６.７％Ｂ２分間;８３.３％Ａおよび１６.
７→１００％Ｂ２０分間;流速１.５ml／分、圧力約１５
００psi;ＵＶ検出２２０または２８０nm;溶媒Ａは１０
％ＣＨ3ＣＮ、０.２％ＴＦＡ、残りは水;溶媒Ｂは７０
％ＣＨ3ＣＮ、０.２％ＴＦＡ、残りは水
【０１９９】
【化３】
【０２００】
【化４】
【０２０１】
【化５】
【０２０２】
【化６】
【０２０３】
【化７】
【０２０４】
【化８】
【０２０５】
【化９】
【０２０６】
【化１０】
【０２０７】
【化１１】
【０２０８】
【化１２】
【０２０９】
【化１３】
【０２１０】
【化１４】
【０２１１】
【化１５】
【０２１２】
【化１６】
【０２１３】
【化１７】
【０２１４】
【化１８】
【０２１５】
【化１９】
【０２１６】
【化２０】
【０２１７】
【化２１】
【０２１８】
【化２２】
【０２１９】
【化２３】
【０２２０】
【化２４】
【０２２１】
【化２５】
【０２２２】
【化２６】
【０２２３】
【化２７】
【０２２４】
【化２８】
【０２２５】
【化２９】
【０２２６】
【化３０】
【０２２７】
【化３１】
【０２２８】
【化３２】
【０２２９】
【化３３】
【０２３０】
【化３４】
【０２３１】
【化３５】
【０２３２】
【化３６】
【０２３３】
【発明の効果】本発明により、レニン阻害ポリペプチド
の有用な中間体が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 8930−4Ｈ 5/08 8018−4Ｈ 5/10 ＺＮＡ 8018−4Ｈ (31)優先権主張番号 ６３８０４１ (32)優先日 1984年８月６日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６６３０２６ (32)優先日 1984年10月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６６３０２７ (32)優先日 1984年10月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６６３０２８ (32)優先日 1984年10月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６６３０９３ (32)優先日 1984年10月19日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ７５３１９８ (32)優先日 1985年７月９日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ドナルド・テオドレ・パルス アメリカ合衆国ミシガン州、ポーテージ、 ウインデイ・リッジ5104番 (72)発明者 ホサイン・ハサイン・サネイイ アメリカ合衆国ミシガン州、カラマズー、 トリントン・ロード6159番 (72)発明者 トミ・キム・ソーヤー アメリカ合衆国ミシガン州、カラマズー、 クレスト・ドライブ2515番 (72)発明者 ハインリッヒ・ジョセフ・ショスタレッツ アメリカ合衆国ミシガン州、ポーテージ、 サリイ・ストリート6417番 (72)発明者 ルース・エリザベス・テンブリンク アメリカ合衆国ミシガン州、カラマズー、 ゴルフビュー1713番 (72)発明者 スビト・タイスリボングス アメリカ合衆国ミシガン州、ポーテージ、 エディントン・アベニュー1327番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I−３）： 【化１】 ［式中、 Ｒ41は、イソプロピル、 Ｒ42は、炭素数１〜５のアルキル、 Ｒ43は、ＯＨまたは保護基、 Ｒ44はｔ−ブトキシカルボニルを意味する］で示される
    化合物。
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