PT1266896E - Ureias lineares ou cíclicas, processo para a sua preparação, e as composições farmacêuticas que as contêm - Google Patents

Ureias lineares ou cíclicas, processo para a sua preparação, e as composições farmacêuticas que as contêm Download PDF

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PT1266896E
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Jean-Paul Vilaine
Catherine Thollon
Christophe Poitevin
Nicole Villeneuve
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Description

"Ureias lineares ou cíclicas, processo para a sua preparação, e as composições farmacêuticas que as contêm" A invenção presente diz respeito a novas ureias lineares ou cíclicas, ao seu processo de preparação, e as composições farmacêuticas que as contenham.
Os compostos da invenção presente são úteis no disís dotJtpii úu uPú «stayw-y phtoidy itut ss® se saiba que uma disfunção endotelial seja reconhecida como sendo um seu mecanismo patogénico e/ou de agravamento. Essas patologias são: a aterosclerose, a existência de factores de risco vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensão arterial sistémica), as diferentes formas clínicas de isquémia do miocárdio ou periférica, a insuficiência cardíaca e as diferentes formas de hipertensão arterial pulmonar. Estes compostos são igualmente Uteis para o tratamento dos pacientes que se submetem a uma transplantação cardíaca ou a uma repermeabílização vascular, tal como uma derivação, uma trombólise ou uma dilatação arterial, com ou sem stent.
Uma diminuição da disponibilidade vascular de monóxido de azoto (NO) representa o mecanismo principal ou disfunção endotelial observada nas doenyas e nos estados patológicos citados acima e explica o s&íi desempenho patogénico (Cardíovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Mt > Dis., 1999, 10, 295).
Com efeito, nesses estados patológicos, a disfunção endotelial pode provir de dois mecanismos principais: 1) uma insuficiência de produção de NO ligada a inibição da NO sintase endotelial por inibidores endógenos tais como a ADMA (dimetilarginina assimétrica) cuja concentração no plasma aumenta nos pacientes que apresentam ;ί;& piiíttp tsrdiovarsc/diat 11 ffl> 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) uma inactivação do NO pelo anião superóxido (CIO cuja produção aumenta em estados patológicos (Cardíovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J. Biochem. 11997, 245, 541; J. Clin. Invest., 2993, 91, 2546). O NO apresenta, sob condições normais, efeitos principais tais como: 1) a regulação da vasomotricidade arterial pelo seu efeito vasodilatador (N. Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) a limitação da adesão e da agregação das plaquetas (Trends Pharrnacol. Sei., 1991, 12, 87), 3) o controlo da adesão dos leucócitos e dos monócitos às células endoteliais (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 4651), 4) a inibição da proliferação das células musculares Lisas vasculares (Cardíovasc. Res., 1999, 43, 80, Circulation, 1993, 87 Vbl). Isto explica que a deficiência em NO ao nível da parede arterial favoreça os fenómenos patológicos tais como a vasoconstrição, a trombose, a de iipidos c a proliferação das células musculares lisas vasculares.
Foi possível demonstrar em resultado de experiências in vitro, que os compostos da invenção presente permitem limitar a disfunção endotelial e a diminuição da disponibilidade vascular de NO que haviam sido induzidas em testes que implicavam os dois mecanismos fisiopatológicos citados acima: a inibição da NO sintase endotelial e um stress oxidativo devido a produção de O-ι .
Assim, graças a sua actividade farmacológica específica, capaz de limitar o desenvolvimento da disfunção endotelial, os compostos da invenção presente, para além do facto de serem compostos novos, são úteis para impedir o desenvolvimento, a extensão e as complicações das lesões ateroscleróticas, nomeadamente nos pacientes que apresentem um factor de risco vascular (dislipidémia, diabetes, hipertensão arterial), para tratar as diferentes formas clínicas de isquémia do miocárdio ou periférica, a insuficiência cardíaca, as diferentes formas de hipertensão arterial pulmonar. Estes compostos são igualmente utilizados para impedir as complicações vasculares (espasmos, trombose, restenose, aterosclercse aceierada) nos pacientes que são submetidos a uma a uma u:\ vascular com ou ík; stent ss a outras formas de repermeabilização vascular, bem como a um transplante cardíaco.
Foram descritos na literatura compostos com estruturas semelhantes. É o caso mais em particular do pedido de patente WO 94/13659 em que se reivindicam compostos que apresentam nomeadamente uma ureia cíclica, sendo as compostos referidos úteis para o tratamento das doenças do sistema nervoso central, tais como a depressão ou a psicose. De igual modo, a patente FR 2 338 940 descreve derivados que apresentam nomeadamente uma espécie 1 - :l·' ί 2 i - l i -pcopil] p^r.P:k i imidazolidina-2-ona, e os reivindica por causa da sua utiiEldscIs m tmtmmtti Pa PipaftMPlP.......vascular., ccr último, a patente EP 0 526 342 descreve novas (isoquinolein-5-il)sulfonamidas, as quais são úteis para o tratamento da isquemia do miocardio.
Os compostos da invenção presente diferem dessa técnica anterior, tanto pela sua estrutura química, como pela sua actividade farmacológica que é específica para a protecção endotelial.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula (I):
E-M-Y
W-V-A na qual: V represente ligação simples cu uma cadeia alquíleno linear ou ramificada, M represente urra cadeia alquíleno linear ou ramificada, A e E representem cada um deles um átomo de azoto ou um grupo CH, mas pelo menos um dos dois grupos A ou E represente um átomo de azoto, W represente um grupo com a fórmula (ii):
3L T | X-MI. 5a\>.
na qual: X represente um grupo carbonilo,
Gg represerite una ligação simples ou um grupo metileno, G3 represente: # uma cadeia alquíleno (C2-C3) linear quando representar uma ligação * ou uma cadeia alquileno t.! linear quando C2 representar um grupo metileno, em que a referida cadeia alquileno contenha em qualquer um dos casos, eventualmente, uma ligação dupla, T represente um grupo fenilo fundido ao ciclo ao qual ele se liga, grupo metilo, o;d:f tir-í idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um grupo seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, mercapto, alquiltio {C1-C5) linear ou ramificado, trihalogenoalquilo linear ou ramificado, ciano, nitro, amino, alquiiamino ÍCn-Cd linear ou ramificado, dialquilamino linear ou ramificado, trihalogenoalcoxilo (Cj-Cíl linear ou ramificado, ariloxilo, arilalcoxilo (Ci—Cg) linear ou ramificado, alquilsuifonato linear 00: ramificado, C - linear ou ramificado, alquilsulfonilo í\o;Ktj linear ou ramificado, ou Rja t em. conjunto e em posições adjacentes, representem um grupo seleccionado de entre metilenodioxiic, 1,2-etilenodíoxílo, 1,3-propilenodioxilo, e etíleno substituído eventualmente com um grupo seieccionado de entre ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo íCvvld linear ou ramificado, ariloxicarbonilo, e arilalcoxicarbonilc linear ou ramificado, Y represente um grupo ariloxilo, heteroariloxilo ou heteroaril-E, cada um destes grupos estando eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre as definições de os seus hidratos, os seus solvatos, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo entendido que, por grupo: - arilo, se inclui um grupo seleccionado de entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, e benzociclobutilo heteroariloxilo, se inclui um sistema monocíclico aromático ou bicíclico, ligado a um átomo de oxigénio, possuindo o referido sistema entre 5 e 12 elementos, contendo um ou dois cfc , idênticos ou diferentes, seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, e em que um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclico, possua um carácter aromático, podendo o outro cicio ser aromático ou parcialmente hidroqenadc, - heteroaril-B, se inclui um sistema mono-cíclico ou bicíclico aromático, com entre 5 e 12 elementos, contendo 1 a 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, - ariloxilo, se deve entender um grupo arilo tal como se definiu acima, ligado a um átomo de oxigénio, devendo entender-se que os compostos com a fórmula (I) são diferentes da 1- [2—[1—(1,4-benzodioxan-2-il)metíl-4- piperidinil]etilaminocarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína.
Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanossulfónico, canfórico, etc. ..
Os substituintes Y preferidos, de acordo com a invenção, são o grupo benzofuran-3-ilo e o grupo feniloxilo, eventualmente substituído com um grupo Fpa tal como se definiu para a fórmula (I).
De uma forma especialmente vantajosa, os compostos preferidos aa invenção são os compostos com a fórmula (IB):
>~M~Y»-41- I J: íl ♦Vs» 5 ίΐ I í.s §3 i m: na qual: e i.:···. sejam tais como se definiram fórmula (I), para a G3 represente um grupo com a fórmula ~ X represente um grupo carbonilo, !<x represente um átomo de hidrogénio, A, E e V sejam tais como se definiram fórmula (I), M represente uma cadeia alquileno ou ramificada, e Y represente um grupo benzofuran-3-ilo grupo feníloxilo eventualmente substituído com y® seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um alquiisulfonilo linear ou ramificado, alquiltio tC/;···· £4 = linear ou ramificado. para a linear ou um grupo e um grupo
De uma forma muiro preferencial, os compostos preferidos da invenção são os cócípcídlrú: com a fórmula tal como se definiu acima, na qual: • A represente um átomo de azoto e E represente um grupo CH quando Y representar um grupo feniloxilo eventualmente substituído, • ou A represente um grupo CH e E represente um átomo de azoto quando Y representar um grupo benzofuran-3- ilo.
Num outro cenário preferencial, os compostos preferidos da invenção são os compostos com a fórmula (IB) tal como se definiu acima, em que V represente uma ligação simples quando Y representar um grupo benzofuran-3-ilo, e V represente uma cadeia alquileno (Ci-C4) linear ou ramificada quando Y representar um grupo feniloxilc eventualmente substituído.
Os compostos preferidos da invenção são: * N- i .2- {4" fsqçípiísfttiij '•:1··ρ^1ρρίΐίιίίίί11 j «r II f --1-- λ λ .·..·1 . ..: .. ! ... !. .· ! .·. y -i- :· : ···:·".· v Ã.. '1 ·.·.· :''!···.%·. i :: ·> 1 ç. ;· .· ':· v,·' :·· : A. :·. ·>’ 1 a. >.·.··.··'-·. a V i.·: ..A.s ;· 1- .¾ pi. r ;i d i r: .1 1f·» d l 1 :· -1 “iBdolf » λ ·" \ " ' ' ' . :' ' ,s , :p 1 psrimqll líítll) ···.(·· (edo,: ? * t s il··):· ··· ( ··;··· ( f ~fí a« i:s«t i t) ~ 1 - ;::xpu ri a.;, ai 1 j ΐ::ΐ| -1 -ifèCol«Cá:: iaxiin.di %
Os hidratos, os solvatos e os sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico dos compostos preferidos são parte integrante da invenção. A invenção também abarca o processo de preparação dos compostos com a fórmula (I), caracterizado por se utilizar como matéria-prima um composto com a fórmula (XV) :
na qual SW* :¾¾. G2, G3 e T têm os mesmos significados que na fórmula (I), para composto com a fórmula (XV) este que se trata quer com difosgénio quer com trifosgénio, na presença de uma base, quer ainda com i » se obterem os compostos com a fórmula (XVI): na qual G2, G3 e T são tais como se definiram acima e B.í: representa um átomo de cloro, um grupo lff-imidazol-1-ilo ou um grupo com a fórmula:
na qual BpSl· R2b, &?_, G3 e T são tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVI) esse que se faz reagir com um composto com a fórmula (XVII) : v... g....- f \ * ·:' ·:
'B- M V na qual R<:.f V, A, B, M e Y são tais como foram definidos para a fórmula (I), para se obterem os vompoariír com a Mkkí-íIs ri), que se purificam, quando for necessário, de acordo com as técnicas clássicas de purificação, de que se separam eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se tal se pretender, ncs seus hidratos, nos seus solvatos ou nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula (XV) e (XVII) são quer compostos comerciais, quer obtidos utilizando métodos conhecidos e clássicos da síntese orgânica.
Os compostos da invenção presente são úteis no tratamento das doenças ou dos estados patológicos nos quais sua actividade farmacológica especifica, os compostos da invenção são úteis para impedir o desenvolvimento, a extensão, e as complicações das lesões ateroscleróticas, em especial nos pacientes que apresentam um factor de risco vascular (dislipidémia, diabetes, hipertensão arterial sistémica), no tratamento da isquémia do miocárdio ou periférica, da insuficiência cardíaca, da hipertensão arterial pulmonar, para impedir as complicações vasculares depois de uma derivação vascular, uma dilatação vascular, uma repermeabilizaçâo · :*· .. er e um transplante cardíaco. A invenção presente tem igualmente como objecto as composições farmacêuticas e contenham como piaíncipio activo pelo menos um composto com a fórmula (I), os seus isómeros ópticos, os seus hidratos, os seus solvatos, os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por si só ou em combinação com um ou ma is excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
De entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, citar-se-ão mais em especial aquelas que estão aaaptadas para a administração por via oral, parentérica (endovenosa, intramuscular ou subcutânea), per ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória, e nomeadamente os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as cápsulas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, as preparações injectáveis ou bebíveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, etc... A posologia útil varia consoante a idade e a massa corporal do paciente, a via de administração, a natureza e a severidade da afecção, e a administração de eventuais tratamentos associados, e escalona-se de entre 1 mg a 200 mg, numa ou em diversas administrações diárias.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de nenhuma maneira. Os produtos de que se parte são produtos conhecidos, ou preparados de acordo com modos de operação conhecidos. As diferentes preparações conduzem a intermediários de síntese para a preparação dos compostos da invenção. nos
As estruturas dos compostos descritos exemplos determinadas de acordo com as técnicas habituais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, ...).
Os pontos de fusão foram determinados quer numa platina de aquecimento de Kofler (K.), quer numa platina de aquecimento ao microscópio (M.K.). I; 4- (p-fluorofenoximetil)piperidina
Passo_1: N-t-butiloxicarbonil-4-(p- £luorofenoximetil)piperidina
Adicionam-se a uma mistura de 13,5 g de N-t-butiloxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina, 7,45 g de p-fluorofenol, 17,4 g de trif enilf osf ina e 140 ml de tetrahidrofurano ao longo de 30 minutos, 10,5 ml de azodicarboxilato de dietilo. Passadas 12 horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se a mistura reaccional, retoma-se em éter, lava-se com água e depois com soda 1 N, e depois lava-se com água. Depois de uma secagem, filtração e evaporação sob pressão reduzida, uma cromalografia sobre gel de sílica (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) permite isolar o produto pretendido.
Ponto de fusão (K): 94-98°C.
Passo 2: 4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
Trata-se 12, i g do produto obtido no pãssc i, a temperatura ambiente, com 300 mL de uma solução de éter clorídrico, durante 48 horas, o que permice obrer o produto em titulo sob a forma de um cloridrato. Obtem-se a base lrvre por rratamento do cloridrato com soda 1 N seguido de uma extraccão com diclorometano. PREPARAÇÃO_2: 4— [2— (p— fluorofenoxi)etil]piperidina
Obtém-se o produto seguindo o processo da preparação 1 e utilizando como substrato no passo 1 o 2—(N— t ·-·- b 11 i 1.1 s loa rbç-n 11- -1 -pi p« r 1 dir> i 1 ] ® taso 1,;
Obtem-se o produto seguindo o processo da preparação 1 e utilizando no passo 1 fenol em vez de p-fluorofenol.
4-Cp
Obtém-se o produto seguindo o processo da. prap::áraçici 1 e utilizando no passo 1 p-metilsulfonílfenol em vez de p-fluorofenol.
Ponto de fusão (cloridrato): 23Q-234°C. 2-14-1(4" Èti l«^I:f ^ailf ©β,οχί I m&tll 1 iãftiil | sMlamism
Passo_1: l-t-butiloxícarbonil-2- {4-[ (4- metilsulfonilfenoxi)metil]-1-piperidinil} etilamina
Em 5 0 mL de metiilsobutilcetona, adicionam-se 11,1 mmol do produto da preparação 4, 11,1 de 1-t- butiloxicarbonil-2-bromo- -etilamina. , 4,6 g de carbonato de sódio e uma ponta de espituia se iodeto de potássio. Passadas 8 horas ao refluxo, e depois 12 horas a temperatura ambiente, obtem-se um sólido branco que rl S t á .1 i d® senti Díiiit xllb per·; d.t iíidi-O· .1 SO.l :$ iç dl s v ^' pretendido,
Passo 2: 2-{4-[(4-metilsulfonilfenoxi)metil]-1- piperidinil) etilamina
Procede-se tal como no passo 2 da preparação 1. PREPARAÇÃO 7: 1- [2- (benzofuran-3-il)etil]-4- piperidinilamina
Passo 1: N-t-butiloxicarbonil-l-[2- (benzofuran-3-il) etil]-4-piperidinilamína A 10 mL de tolueno, adicionam-se i5 mmol de 2-(benzofuran-3-il)-1-bromoetano, 9,62 1 de 4- píperidinilcarbamato de t-butilo, 2,65 g de carbonato de potássio e 0,65 g de sulfato de tetrabutilamónio. Passadas horas ao refluxo, retoma-se a mistura reaccional em água. Lava-se em seguida a fase orgânica com água, seca-se e depois filtra-se. Uma evaporação sob pressão reduzida permite isolar o produto pretendido.
Passo_2: l-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4- piperidinilamina
Procede-se tal como no passo 2 da preparação 1. .Fjt&PMt&ÇÃO§j (hsasofurari” 3 - i 1) propil | "4·"
Obtém-se o produto de acordo com o processo da preparação 7, utilizando como substrato no passo 1 o 3-(benzofuran-3-il)-1-bromo-propano. PREPARAÇÃO_13.: X- [1 - il)e til ]piperazina A 200 mL de acetonitrilo, adicionam-se 84 «ol de 3" - ' '67 mmol de piperazina e 56 mmol de carbonato de potássio. Passadas 4 horas ao refluxo, arrefece-se a mistura reaccional e depois concentra-se. Retoma-se o resíduo em diclorometano, lava-se com água, seca-se, iiltte—se e depois concentra-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre gel de sílica (diclorometano/etanol: fPilCd permite isolar o produto pretendido. 1§: l-[2-{ p~ £ itisôf '«insissti } ®siíl
Obtem-se o produto de acordo com o processo da preparação 13, utilizando como substrato o l-bromo-2-(p~ fluorofenoxi)etano. gR£RAMCA31?: 2~ f 4 - p~ ®
Passo_i : (4-/2 -(p-f luorofenoxi) etil] -1- piperidinil}acetonitrilo A 320 ml de metil isobutil cetona, adicionam-se 92,4 mmol do produto da preparação 2, 6,5 mL de bromoacetonitrilo, e 39,2 g de carbonato de potássio. Passadas 12 horas ao refluxo, filtra-se a mistura reaccional, e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em água e com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se, filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida permitindo obter o produto pretendido.
Ponto de fusão (K): 72°C.
Passo_2 ; 2-{ 4-[2- (p-fluorofenoxi) piperidinil}etilamina
Adiciona-se a uma suspensão de 81 «®I de LÍAIH4 em 200 mL de tetrahidrofurano, mantida a 0°C, uma solrção do produto obtido no passo 1, dissolvido em 200 ml de tetrahidrofurano. Passadas 12 horas de agitação a temperatura ambiente, hidrolisa-se a mistura reaccional com 2,75 mL de água, 2,2 mL de soda a 20 1, e depois 10 mL de água. Após uma filtração e enxaguação com tetrahidrofurano, seca-se 0 filtrado e depois concentra-se sob pressão reduzida permitindo isolar-se o produto pretendido. PREPARAÇÃO 18: 2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1- piperidinil]etilamina
Obtém-se o produto de acordo com o processo da preparação 17, utilizando como substrato 0 produto da preparação 1. PREPARAÇÃO_19 : 2-f í- {£®&&kÍÊi&tiX}. --I~ piperidinil]etilamina
Obtem-se 0 produto de acordo com 0 processo da preparação 17, utilizando como substrato 0 produto da preparação 3 . PREPARAÇÃO_20: 2- (4-[2- (fenoxi) etil] -1- piperidinil}etilamina utilizando como
Obtém-se o produto de acordo com o processo do preparação 17, utilizando como substrato a 4 — (2 — PREPARAÇÃO 22: I-[2-(p-fluorofenoxi)etil]4- piperidinilamina
Obtém-se o produto de acordo com o processo da preparação 7, utilizando como substrato o l-bromo-2-{o-fluorofecoxi}etano. PREPARAÇÃO 41: 2- [4- (p-Metiltiofenoximetil) -1- piperidinil]etilamina preparação preparação 17, utilizando como substrato a 4—(p— metiltiofenoximet.il) píperidina, produto este que se obtém pelo processo da preparação 1, utilizando no passo 1 o p-(metiltio)fenol em vez do p-fluorofenol.
Ponto de fusão (K. ) : 60-66°C. PREPARAÇÃO 42: N-Metil-2-[4-(fenoximetil)-1- piperidinil] etanamina
Introduzem-se 5 g de dicarbonato de di-terc-butilo numa solução de 5 g do produto da preparação 19 em 40 mL de cloreto de metileno e agita-se a mistura durante 24 horas. Depois de se concentrar em vazio, purifica-se a mistura reaccional pm. cromatografia rápida (eluente: 95/5). Dissolve-se o produto obtido (5,5 4) em 50 mL de THF e verte-se por sobre uma suspensão de 1,7 g de hidreto de lítio e alumínio em 70 mL de THF. Leva-se a mistura reaccional ao refluxo, mantendo-se durante 7 horas e depois de arrefecer, hidrolisa-se a 5°C sucessivamente com 11,7 mL de H20, 6,1 mL de soda a 20 %, e ainda com 6,7 mL de água. Após filtração e concentração obtém-se o produto pretendido. PREPARAÇÃO 43 : 2-{4-[2-(l-Benzofuran-3-il)etil]- 1-piperazinil}etanamina
Obtem-se o produto sob a forma de um óleo, de acordo com o processo da preparação 17, utilizando como substrato, no passo 1, o produto da preparação 13. PREPARAÇÃO 44: 2-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1- piperazinil}etanamina
Obtém-se o produto sob a forma de um óleo incolor, de acordo com o processo da preparação 17, utilizando como substrato no passo 1 o produto da preparação 15. EXEMPLO 24 : N-{l-[2-(p-Fluorofenoxi)etil]-4- piperidiniljindolinacarboxamida e o seu cloridrato
Passo 1: Cloreto de indolin-l-il-carbonilo de
Arrefece-se a 0°C uma solução de difosgénio era 90 mL de diclorometano, e depois adicionam-se-lhe 45 mmol de indclina, e 67,5 sa-oi de tri etilamina, mantendo-se a temperatura a 0°C. Passadas 12 horas à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Passo_2: N-{1-[2- (p-Fluorofenoxi) etil]-4- piperidinil}indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Adicionam-se, em porções, a uma solução de 12 mmol do produto da preparação 22, 36 mmol de di- isopropiletilamina em 210 mL de diclorometano, e 12 mmol do
ambiente, dilui-se a mistura reaccional com água, decanta-se, lava-se com água, seca-se, filtra-se e evapora-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica (diclorometanc/etanol: 95/5) permite isolar o produto pretendido que se transforma no seu cloridrato em etanol clorídrico.
Ponto de fusão: 228-235°C.
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 61, 70 6,36 9,69 9,62 Calculado % 61,85 6,43 9,84 9,96 EXEMPLO 25: N-{1-[3-(Benzofuran-3-il)propil]-4- piperidinil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se c produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 c composto da preparação 8 em vez dc da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato.
Ponto de fusão (M.K.)z 253-257°C.
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 68/48 6, 78 9,56 8,08 Calculado % 68,25 6,87 9,55 8,06 EXEMPLO 26: N-{1-[2-(Benzofuran-3-il)etil]-4- piperidinil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 7 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (Μ. K.) : C H N Cl Determinado % 67, 71 6,67 9,81 8/77 Calculado % 67/67 6,63 9,86 8/32 EXEMPLO 27: N-{1-[3-(Benzofuran-3-il)propil]-4- idimi 1} -Ί ,3, 3 .< 4 ~ i® 1 e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 1 a 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, e no passo 2 o produto da preparação 8 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato, que se recristaliza de etanol.
Ponto de fusão (M.K): 227-231°C C H N Cl Determinado % 69,13 7,13 9/26 7, 79 Calculado % 68/78 7,10 9/26 7,81 EXEMPLO 28: N-{1-[2-(Benzofuran-3-il) etil]-4- pápttMimil} “ 3,f3,, 4 “ tét® seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 27 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 7 em vez do da preparação 8. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato que se recristaliza de
Ponto de fusão (M.K.): 215-219°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 68,21 6,85 9,44 8,26 Calculado % 68,25 6,87 9,05 8,06 EXEMPLO 33: N-(2-{4-[2-(p-Fluorofenoxi)etil]-l- piperidiniljetil)-Ί-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 17 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato.
Ponto de fusão (M.K.): 92-95°C
Miersasá i _Síít C H N Cl Determinado % 64,16 7,36 9,18 8,15 Calculado % 64,35 6,97 9,38 7,91 EXEMPLO 34 : N-(2-[4-(p-Fluorofenoximetil)-1- piperidinil]etil}-1-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando corno substrato no passo 2 o composto da preparação 18 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloribraoo, o qual recristaliza de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.K.) : 24J-.HÍ Sr) V KÍCtÚã®ÂlÁ£M C H N Cl Determinado % 63/60 6,89 9,63 8/37 Calculado % 63,66 6/74 9/68 8,17 EXEMPLO 35: N- {2- [4-(Fenoximetil) piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 19 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato, que se recristaliza de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.K.):205-210°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 65,93 7,29 9,97 8,87 Calculado % 66,41 7,27 10,10 8,52 EXEMPLO 36: 8M 1H4~ e o seu 1-piperidinil]etil}-1-indolinacarboxamida cloridrato
Obtém-se o produto e acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 6 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato que se recristaliza de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.K.):199-203°C C E E Cl Determinado % 58,54 6,64 8,56 7,25 Calculado % 58,35 6,53 8,51 7,18 EXEMPLO_32: N-(2-{4-[ (2-(Fenoxi) etil]-1- piperidinil}etil)-1-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 20 em vez do da preparação 22. Transforma-se o produto obtiao no seu cloridrato, em etanol clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.) -.83-87°C MÈti-JtmÉHÂ2.£ ««· eãemstntm C H N Cl Determinado % 67,159 7,96 9,82 8,03
Calculado % 67,04 7/50 9,77 8/25 EXEMPLO 38: N-{1-[2-(Benzofuran-3-il)etil]-4- piperidinil}-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Passo 1; (Imidazol-l-il-indol-l-il)metanona
Adicionam-se sucessivamente, a uma solução de 85,4 mmoi de índole em 305 mL de acetonitrilo, 90 mmol de carbonildi-imidazole e 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Passadas 8 horas ao refluxo, concentra-se a mistura reaccional. Retoma-se o resíduo num mínimo de éter. Depois 'Is' .....PlilsFse '< x" s ; - "
Passo_2 : N-{1-[2-(Benzofuran-3-il)etil]-4- piperidinil}-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Leva-se ao refluxo uma solução do produto obtido no passo 1, do produto da preparação 7, em 25 mL de acetonitrilo, permanecendo durante 12 horas. Depois de arrefecer, o precipitado formado i filtrado. Concentra-se o filtrado, retoma-se em acetato de etilo, lava-se com água. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre sílica gel (diclorcmetano/etanol: 95/5) permite isolar o produto pretendido que e transformado no seu cloridrato por uma solução de etanol clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.):275-280°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 67/96 6,14 9/82 8,34 Calculado % 68,00 6,18 9,91 8/36 EXEMPLO 39: N-(2 -[4-(p-Fluorofenoximetil)-1- piperidinil]etil)-1-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 18 em vez do da preparação 7. Transforma-se o ptodppp Obtiçip no síh· :c Oro to por Mítio dó uíM BOldçâu de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.) :206-210°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 63,82 6/39 9/5 0 8/5 7 Calculado % 63,96 6,30 9/73 8,21 EXEMPLO 40: N-(2-{4- [2-(p-Fluorofenoxi)etil]-1- piperidinil]etil)-1-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se e produto de acordo com o processo ao 38 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 17 em vez do da preparação 7. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato por íropãD de uma tciuçso de etanol clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.) :22M-22M*Ú
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 64/60 6/55 9/38 7/99 Calculado % 64/64 6/55 9/42 7/95 EXEMPLO 41: N- {2- [4 - (Fenoximetil) piperidinil]etil}-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 19 em vez do da preparação 7. Transforma-se o produto obtido seu cloridrato.
Ponto de fusão (M.K.): 171-174°C
MiCTú&xml C H N Cl Determinado % 66,41 6/88 10,01 8/85 Calculado % 66/74 6/88 iú, IB 8/56 EXEMPLO 42: N-{2-[4-(Fenoximetil)-l-píperidinil]-etil}-5,6-dimetoxi-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo cor. o processo do exemplo 38 utilizando no passo 1 o 5,6-dimetoxi-indole em vez do indole, e no passo 2 o produto da preparação 13 em vez do da preparação 7. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato que se cristaliza de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.K,) EXEMPLO 43: N-(2-{4- [2 -(p-Fluorofenoxi) etil] -1- piperidinil}etil)-S-hidroxi-l-indolecarboxainida e o seu cloridrato
Passo 1: (5-benziloxi-Índole - 1-il-imidazol-1 -il| - me tanona
Obtem-se o produto de acordo com o processo do passo 1 do exemplo 38, utilizando o 5-benziloxi-indole em vez do indole.
Passo 2 : N- (2-{4-[2- (p-Erluorofenoxi)etil]-1-
Obtém-se o produto de acordo com o processo do passo 2 do exemplo 38, utilizando o produto da preparação li .
Passo 3: N- (2-{4-[2- (p-E'luorofenoxi)etil]-1- piperidinil)e t il )-5-hidroxi-l-indolecarhoxamida e o seu cloridrato Hí drogenam-se 3,87 irjnol do produto obtido no passa 2 em 150 mL de metanol, na presença de 0,4 g de Pd/C a 10 . Passa-das 4 horas a temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, concentra-se a mistura reaecional sob pressão reduzida. Uma eromatografia sobre sílica gel (diclorometano/etanol: 95/51 permite isolar o produto pretendido. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico, e cristaliza-se o cloridrato a partir de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.R.): 237-241°C 44: H" {2-(4- Ç2- ] ~ 1- 1 £1$·'*!?e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 43 utilizando como substrato no passo 1 a (5-benziloxi-indclin-l-il)-imidazol-l-il-metanona. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 193-196°C EXEMPLO_45: N-{2- [4- (Fenoximetil) -1- seu pipsxidiáilj stil} cloridrato
Passo 1: bis-(5-Fluozoindole-l-il)metanona
Adicionam-se a uma solução de 74 mm< d1 de o- fluoroindole em 300 mL de acetonitr ilo, 78,4 mmol de carboni 1 cli-imidazole e 0,2 g de 4-dimetilaminopiridina. Passadas 8 horas ao refluxo, e após concentração, retoma-se o resíduo num mínimo de éter. Filtra-se o produto que desta forma se obteve, e que corresponde ao produto pretendido.
Passo_2: N-{2-[4- (Fenoximetil)-1- piperidinil ] etil} -5-fluoro-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38 utilizando como substrato o produto obtido no passo 1, e o composto da preparação 19 em vez do da preparação 17. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato por acção de éter clorídrico, e ele cristaliza de acetonitrilo.
Ponto de fusão (M.K.)z 228-234°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 64,04 6,32 9, 71 7,88 Calculado % 63,96 6,30 9, 73 8,21 EXEMPLO 46: N-(2-{4-[2-(p-Fluorofenoxi)etil]-1- e o seu pàp®$. lêàm 11 cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 45 utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 17 em vez cto da preparação 19. Transforma-se o produto obtido no seu cloridrato por acção de éter clorídrico, e ele cristaliza de isopropanol.
Ponto de fusão (Μ. K.) : lSS-Íâli5C Microanàlise elementar C H N Cl Determinado % 62,12 6,17 8/93 7/39 Calculado % 62,13 6/08 9/06 7/64 EXEMPLO_69: 6-Fluoro-N-(2-{4- [ (4- fluorofenoxi)metil]~l-piperidinil}etil)-lfí-indole-l- carboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 45, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 6-fluoroindole em de 5-fluoroindole e no passo 2 utilizando o composro da preparação 18. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z
Microanàlise elementar C H N Cl Determinado °/ i 61,27 5, 77 9,34 8/23 Calculado % 61,40 5, 82 9,34 7,88 EXEMPLO 70: 6-Fluoro-N-(2- (4- [2- fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil} etil)-lH-indole-1- carboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 45, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 6-fluoroindole em vez do 5-fluoroindole, e no passo 2 utilizando o composto da preparação 17. Transforma-sê o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 185-190°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 61,99 6/08 9,01 7, 75 Calculado % 62,13 6,08 9,06 7/64 EXEMPLO 7 1: 6-Cloro-N-(2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-lH-indole-l-carboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo ctm o processo do exemplo 45, nus passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o β-cloroindole em vez do 5-fluoroindole, e utiTi g&tukt no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução ae clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 211-215° C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 61, 7 2 6,13 9,39 15, 91 Calculado % 6/07 9,37 15,81 EXEMPLO 72: 6-Cloro-N-(2- {4- [2- fluorofenoxi)etil]-l-piperidinil} etil)-lH-indole-1- carboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 45, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o" 6-cloroindole em vez do 5-fluoroindole, e no passo 2 utilizando o composto da preparação 17. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 176-180°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 60,36 5,99 8, 61 14,98 Calculado % 60,00 5,87 8, 75 14, 76 EXEMPLO 73: 5-Cloro-N-(2- [4- (fenoximetil)-1- piperidinil]etil}-lff-indole-l-carboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo o processo ao exemplo 45, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 5-cloroindole em vez do 5-fluoroindole, e no passo 2 utilizando o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 187-190° C Microanálise elementar C H N Cl Determinado °/ 4 61,82 6,12 9/35 15,54 Calculado % 61,61 6/08 9/37 15,818 EXEMPLO 74: 6-Metoxi-N- (2- [4- (fenoximetil) -1-piperidinil]etil}-lfí-indole-l-carboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 c 2, utilizando como substrato no passo 1 o β-metoxi-indole e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma soltiípis de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.):
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 64/94 6/8 7 9/33 8,19 Calculado % 64/93 6,81 9/46 7/99 EXEMPLO 75: 5-Méthoxy-N-(2-[4-(fenoximetil)-1- e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 5-metoxi-indole e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 178-182°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 65 ^ 7/00 9/48 8/02 Calculado % 64/93 6,81 9,46 7/99 EXEMPLO 76: N-(2-{4-[{4-Fluorofenoxi)metil]-1-«fciiàiísi e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 5-metoxi-inacle e utilizando no passo 2 o composto da preparação 18. Transforma-se o prodttí? no seu cloridrato por acção de uma solução de ét*” clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 186-191°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 62/38 6, 41 8/90 8,10 Calculado % 62/40 6,33 9,10 7/57 EXEMPLO 77: N-(2—{4—[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1- $n£**idi.rs s.1 j et i .U é «i cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 o 5-metoxi-indole e utilizando no passo 2 o composto da preparação 17. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z Microanálise mlmmt C H N Cl Determinado % 63/02 6/4 6 8/78 7,43 Calculado % 63,08 6,56 8,83 7,45 EXEMPLO 78: 5-Hidroxi-N-(2—[4—(fenoximetil)-1- piperidinil]etil}“lH-indole-l-carboxamida e o seu clorldrato
Obtem-se o produto de acordo com o processe do exemplo 43, nos passos 1 a 3, utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z flttHNWC
Microanálise elementar
Determinado % C 64/42 «..... 6/73 M 9/86 8/54 Calculado % 64/25 6,56 9/77 8/25 EXEMPLO 79: 5-Cloro-N-(2-[4-(fenoximetil)-1- piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 5-cloroindolina, e no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de una solução de étdtt clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.j : 128-132°C
Microanálise elementar
C
H
Determinado % 61,16 6,53 9/25 7,44
Calculado % 61,33 6,49 9/33 7,87 EXEMPLO_80: 6-Cloro-N- (2-{4-[2-(4- fluorofenoxi)etil]-l-piperidinil}etil) -1-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 6-cloroindolina, e no passo 2 o composto da preparação 17. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 153-156°C Microanálíse elementar C H N Cl Determinado % 59,83 6,31 8, 66 14,57 Calculado % 59, 75 6,27 8, 71 14, 70 EXEMPLO_81: 5-Fluoro-N- (2-{4-[2-{4~ fluorofenoxi)etil]-l-piperidinil}etil)-1-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos I e 2, utilizando como substrato no passo i a 5-fluoroindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 17. Transforma-se c produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 185-189°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 62,19 6, 71 8,83 7,86 Calculado % 61,86 6/49 9,02 7,61 EXEMPLO 82: 6-Fluoro-N-(2-[4-(fenoximetil)-1- piperidinilJetil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do passo 1 a 6-f luorcindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.) zl68-172°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 63,34 6, 73 9,55 8,80 Calculado % 63,66 6, 74 9,68 8,17 EXEMPLO 83: 5-Fluoro-N-(2-[4-(fenoximetil}-l- piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o prs-ciaf.b de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 5-fluoroindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de cma solução ae éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.}: 168-171*C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 63,65 6,98 9,58 7,99 Calculado % 63,66 6, 74 9,68 8,17 EXEMPLO 84: 5-Metoxi -N-(2- [4-(fenoximetil) piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 5-metoxi-indolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 193-196°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 64,55 7/00 9,30 8,46 Calculado % 64, 64 7/29 9,42 7/95 EXEMPLO_85: 5-Metoxi-N-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil}-l-piperidinil)etil] -1- indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando coma substrato no pâsso 1 a 5-metoxi-indolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 41. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de étér clorídrico.
Ponto de fusão (M.K,) : ê$1 “36 Microanálise elementar C H N Cl S m,§? ?. 15 É?4M: 7,59 Calculado % 61,02 6,96 8,54 7,20 6,52 EXEMPLO 86: N-[2- (4-{ /,4-(Metiltio)fenoxi3metil}-1-piperidinil) etil]-1-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a indolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 41. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)
Microanálise elementar
C Η N Cl S
Determinado % 63,11 7,15 9/05 7,96 6/92
Calculado % 62/39 6/98 9/09 7/67 6/94 EXEMPLO 87: 5-Nitro-N-{2-[4-(fenoximetil)-1- piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 5-nitroindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de eter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 210-220°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 59/86 6/2 7 12,01 8,10 Calculado % 59/93 6/34 12,15 7/69 EXEMPLO 88: N-(2 — {4 —[2—(4-Fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-nitro-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 5-nitroindolina, e utilizando no passo 2 e composto da preparação 17. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éi.€e clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 205-21Q°C
Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 58/22 6,15 11,250 7/85 Calculado % 58/47 6,13 11,36 7,19 EXEMPLO 89: 5,ô-Dimetoxi-N-í2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinilJetil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato
Submete-se o produto do exemplo 42 a uma hidrogenação de acordo com as condições descritas no passo 3 do exemplo 43, o que permite isolar o produto pretendido, que se transforma no seu cloridrato de uma modo habitual.
Ponto de fusão (M.K.): 118-122°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 63/50 7/39 8/79 7, 71 Calculado % 63/08 7,20 8,83 7/45 EXEMPLO_90: N-{2-[4- (Fenoximetil) -1- piperidinil]etil)-6,7-dihidro-5fl-|1,3]dioxolo[4,5-f]indole-5-carboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o do exemplo 24, nos passos 1 e2, utilizando corno substrato no passo 1 a e utilizando no passo 2 c composto da preparação 19. Transforma-se o produto no
Ir ato por t de uma solução de éttr clorídrico Ponto de fusão (M.K.): 215-219 °c Microanálise elementar C H N Cl Determinado °/ í 62/80 6/56 9/05 8/03 Calculado % 62,67 6/57 9,14 7, 71 EXEMPLO 91: N- (2-{4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1-o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a isoindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 17. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 175-179°C Mà cxtmstâMs ® tax C H N Ct<; Determinado c % 63/78 6/93 9/22 7,85 Calculado % 64/35 6/97 9,38 7,91 EXEMPLO 92: N-{ 2- [4-(Fenoximetil)-1 ] « ti 1! -1,3-dihíáro-2M~isói&dsM“ Í*é8ife)!ístó<i» e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, uii ii canelo como substrato no passo 1 a isoindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.) : 178-181°C Microanállse elementar C H N Cl Determinado % 66/03 7/26 10,00 8/57 Calculado % 66,41 7/27 10,10 8/52 EXEMPLO_13: N-{2-[4-(Fenoximetil)-1- piperidinil]etil}-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinacarboxamida e o seu hemi-fumarato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu hemi-fumarato.
Ponto de fusão (M.K.) : 150-154°C
Microanálise elementar
Determinado % 68,34 7,35 9,01
Calculado % 68,45 7/28 9/0 7 EXEMPLO 94: 6,7-Dimetoxi-W-{2-[4-(fenoximetil)-1- piperidinil]etil}-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinacarboxamida e o seu fumarato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrato no passo 1 a 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu fumarato.
Ponto de fusão (M.K.) : * wú-m S*C Micxoanálise elementar C H N Determinado °/ (= 62/70 6, 71 7/22 Calculado % 63/25 6,90 7,38 EXEMPLO 95 : 5-Hidroxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida e o seu cloridrato o produto de acordo com o processo do exemplo 43, nos passos 1 a 3, utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se c produto no seu cloridrato por roção de uma soluçlç de clorídrico.
Ponto de fusão -{Μ>Κ*}ΐ ͧ&~È$Ê*C
Microanálise elementar C H Determinado % 63,80 7,33 Calculado % 63,95 7,00 Ν
Cl 9,64 9, 73 8,388,21
EXEMPLO 96: 5-Hidroxi-J7-metil-\N-{2- [4- íqKimstil) -1' seu cloridrato «Mànill «fcâXÍ e o
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 43, nos passos 1 a 3, utilizando como substrato no passo 2 o composto da preparação 42. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 105-110°C
Mi. » C H N Cl Determinado % 6^4 ^ 74 7,34 9,32 8,19 Calculado % 64,63 7,23 9,20 7,95 EXEMPLO 97: N- (2-{4-[2-(l-Benzofuran-3-il)etil]-l-piperazinil}etil)-l-indolina-2-carboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 a 2, utilizando como substrato no passo 1 a indolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 43. Transforma-se o brceiSfç no seu cicridratc por acçào de uma solução ae éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.): 195-199°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 61,40 6,43 11,26 14,66 Calculado % 61,10 6,56 11,40 14,43
Ml; .(2»·f 4- íaStill - piperidinil}etil)-1-indolina carboxamida e o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 a 2, utilizando como substrato no passo 1 a 6-cloroindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 19. Transforma-se o produto no seu cloridrato por acção de uma solução de éter clorídrico.
Ponto de fusão (M.K.)z 175-179°C Microanálise elementar C H N Cl Determinado % 61,32 6,58 9,32 16,53 Calculado % 61,33 6,49 19,33 15, 74 noa í indolinacarboxamida e o seu dicloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, utilizando como substrâto no passo i a 5-fluororoindolina, e utilizando no passo 2 o composto da preparação 44. 'Transforma-se o produto no seu dicloridrato.
Ponto de fusão (M.K.): Microanálise elementar 179-184 °c C H N €1 Determinado °/ l 54/67 5,89 11/18 14,16 Calculado % 54/88 6,01 11/13 14/08 EXEMPLO 103: N-{ 2- [ 4 -(Fenoximetil) piperidinil]etil}-6-fluoro-l-indolecarboxamida e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 e 2, mas utilizando no passo 1 o 6-fluoroindole em vez do Índole, e utilizando no passo 2 o produto da preparação 19.
Ponto de fusão (M.K.): EXEMPLO 1Q4: N-Metil-N-{2-[4-(fenoximetil)-1- o pip#S:ÍÍ:i:dÍl] seu cloridrato
Obtém-se este produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, corno substrato no passo 1 a 5,6-dimetoxi-indolina, e utilizando no passo 2 c composto da preparação 4%.
Ponto de fusão (M.K) : 84-87°C EXEMPLO_105: N-(2-[4-(Fenoximetil)-1- s ti 11 *'4,5>· €« e o seu cloridrato
Obtém-se o produto de acordo com o processo do exemplo 38, nos passos 1 e 2, mas utilizando no passo 1 o 4,5,6-trimetoxi-indole em vez do índole, e utilizando no passo 2 o produto da preparação 19.
Ponto de fusão (M.K.) : M? *·&£&*€ EXEMPLO_106: N- (2-[4-(Fenoximetil)-1- piptótidittil] & ti. 1)--4 je o seu cloridrato
Obtem-se o produto de acordo com o processo do exemplo 24, nos passos 1 e 2, mas utilizando no passo i a íL ç-:: :í: brí:·:?:ita', e no passo 2 o produto da preparação 19.
Ponto de fusão (M.K.)z 147-151°C
ESWOQ FMtmÇúLÒ&ICÚ DOS CÚMPõ&fÚS DÂ mVENÇÃC
Em condições padrão in vítro, a relaxação dos anéis aórticos com acetilcolina (ACh), completamente dependente da presença de endotélio, reflecre a produção de NO (estimulada pela ACh), o qual, difundindo ao nível das células musculares lisas, leva a uma relaxação arterial (Nature, 1980, 288, 373).
Testaram-se os compostos da invenção por dois modelos que entram em conta com os dois mecanismos diferentes que podem estar implicados na disfunção endotelial observada em patologia: # o primeiro modelo consiste em induzir-se uma inibição da relaxação com ACh, pelo bloqueamento da actividade enzimática (NOS endotelial) responsável pela produção do NO. • o segundo modelo consiste em induzir um stress oxidativo í& vitro por um sistema enzimático gerador de 0{ (xantina oxidase -XO e hipoxantina -Hypo). EXEMPLO 111: Efeitos protectores vasculares em relação a uma disfunção endotelial induzida por um inibidor
de NOS
Retira-se a aorta torácica de ratos Wistar (com 325-375 g) , anestesiados com pentobarbitai sódico por via intraperitoneal (a 30 mg/kg), e disseca-se em anéis de 3 mm de comprimento. Suspende-se cada um dos anéis a um captador de tensão isomét ri ca ligado a um sistema de «giri-itlçlOí e a tensão inicialmente aplicada é de 2,5 g. A solução fisiológica utilizada, termostatizada a 37°C e oxigenada (95 % de Cg 5 % de CCp) e composta por (em mM) : NaCl 112,0; KC1 5,0; CaCl2 2,5; KfifC* 1,0; (¾¾¾ 1,2; NaHC03 25,0; glucose 11,5, Ca-EDTA 0,016.
minutos, levam-se as preparações a um contacto com
fenilefrina (PHE M) e relaxam-se por adição de 10*" M de acetilcolina para verificar a integridade da camada endotelial. Confirmada esta última, lavam-se as preparações e adiciona-se ao meio uma concentração de produto a testar, em seguida S&tl-CP M de NG-mro-L-arginina (LNA). Fazem-se de novo contrair as preparações com fenilefrina e 30 minutos depois aisso avaliam-se as relaxações com acetilcolina (ACh, de XO”* Ma 10 "" M) , na presença de indometacina Π O"5 M) .
Exprimem-sê os valores das relaxações em percentagem, em à contracção máxima conseguida com a PHE. Os efeitos protectores dc»; compostos em . ? disfunção endotelial correspondem â diferença entre as percentagens de relaxação máxima observadas na presença ou na ausência de produto. A título de exemplo, o compota do oddidpdd 35 a 1CT6, a l>cpr'Vsi a ΚΓ:: H inibe respectivamente em 8, 26 e 29 % a disfunção endotelial induzida pela LNA. EXEMPLO 112: Efeitos protectores vasculares em relação a uma disfunção endotelial induzida por um sistema que gera O2’
Este protocolo, levado a cabo com anéis de acrta de coelhos Neozelandeses (2,5-3 kg) é comparável ao precedente excepto quanto aos seguintes pontos: a tensão inicial aplicada é de 5 g e utiliza-se a associação XO (3 mU/mL -Hypo QCP M) em vez do LNA. A título de exemplo, o composto do exemplo 35 a 3x10-8 M inibe em 17 % a disfunção endotelial induzida pela associação XO-Hypo. EXEMPLO 113: Implicação da via do NO nos efeitos protectores vasculares detectados: avaliação da produção aórtica de GMPc relaxação. cíclico
Difundindo a nível das células musculares lisas, o NC produzido peias células endoteliais activa a guanílato cio] ase solúvel, o que leva por sua vez a um aumento d-o GMP responsável pela
Este mediador foi portanto doseado nos anéis aórticos de rato para se demonstrar que os efeitos protectores dos compostos em relação a disfunção endotelial são mediados por um aumento da disponibilidade em NO.
Prepararam-se os anéis aórticos de rato tal como se descreveu acima. Avaliaram-se os efeitos de uma incubação com a duração de 30 minutos, dos compostos da invenção em diversas concentrações, exercia sobre a produção de GMPc estimulada pela ACh Π-Ο"'5 - 1 minuto em presença de LNA blnld'" M) . Estas experiências são realizadas na presença de isobutil metil xantina |1CT5 M) d d:;;grsbovão· de CMPu pçlaç
Congelam-se os anéis por acção de azoto liquido, e mantêm-se armazenados a -80°C ate à dosagem. Avalia-se o conteúdo em GMPc por rádioimunodoseamento e exprime-se em relação a quantidade de proteínas contida no tecido (dosagem pelo método de Bradford). A título de exemplo, o composto do exemplo 35 a 10":: M, aumenta a produção de GMPc estimulada pela ACh em presença de LNA, em 28,1 %. EXEMPLO 114: Composição farmacêutica - Comprimido Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a iO mg
Composto do exemplo 35 OO g
Polivinilpirrolidona
Amido de trigo
Lactose
Estearato ae magnésio
Lisboa, 12 de Março de 2007

Claims (8)

  1. 1. Compostos com a fórmula (I!: '/ \ W-V-A E-M-Y (1 í na qual: V represente uma ligação simples ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada, M represente uma cadeia alquileno (Οχ—Ce) linear ou ramificada, A e E representem cada um deles um átomo de azoto ou um grupo CH, mas pelo menos um dos dois grupos A ou E represente um átomo de azoto, W represente um grupo com a fórmula (ii): Ν' >; na qual: X represente um grupo carbonilo, G2 represente uma ligação simples ou um grupo metileno, G3 represente: • uma cadeia alquileno (C2-C3} linear quando G2 • ou uma cadeia alquileno (Cx—C2) Linear quando G2 representar um grupo metileno, em que a referida cadeia alquileno contenha em qualquer um dos casos, eventualmente, uma ligação dupia, T represente um grupo fenilo fundido ao cicio ao qual ele se liga, ti represente um átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo, , fet idênticos ou diferentes, representem independentemente um do outro um grupo seleccionado de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado, hidroxilc, alcoxílo linear ou ramificado, mercapto, alquiltio linear m ramificado, trihalogenoalquilo Linear ou ramificado, ciano, nitro, amíno, alquilamíno Linear ou ramificado, dialquilamino (Ci—Cg) linear ou ramificado, trihaiogenoalcoxilo í o Cio linear ou ramificado, ariloxilo, ariialcoxilo (C L —Cg) linear ou ramificado, alquilsulfonato LlvCLC linear ou ramificado, trihalogenoalquilsulfonato (Ci-Cg) linear ou ramificado, alquilsulfonilo (Ci-C6) linear ou ramificado, adjacentes, representem um grupo seleccionado de entre metilenodioxilo, 1,2-etilenodioxilo, 1,3-propilenodioxilo, e etileno substituído eventualmente com um grupo seleccionado de entre ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo iCv-Cí;) linear ou ramificado, ariloxicarbonilo, e arilalcoxicarbonilo tOr-CC linear ou ramificado, Y represente um grupo ariloxilo, heteroariloxilo ou hetercaril-E, cada um destes grupos estando eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre as definições de os seus hidratos, os seus solvatos, bem z<-mo os seus saís de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, sendo entendido que, por grupo: - arilo, se inclui um grupo seleccionado de entre zmviHiv bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanílo, indenilo, e benzociclobutilo heteroariloxilc, se inclui um sistema monociclico aromático ou bicíclico, ligado a um átomo de possuindo o referido sistema entre 5 e 12 elementos, contendo um ou dois heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de ectre oxigénio, enxofre e azoto, e em que um dos ciclos, no caso de um sistema bicíclico, possua um carácter aromático, podendo o outro ciclo ser aromático ou parcialmente hidrogenado, - heteroaril-B, se inclui um sistema monociclico ou bicíclico aromático, com entre 5 e 12 elementos, contendo 1 a 3 heteroátomos, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, - ariloxilo, se deve entender um grupo arilo tal como se definiu acima, ligado a um átomo de oxigénio, devendo entender-se que os compostos com a fórmula (I) são diferentes da 1—[2—[1-(l,4-benzodioxan-2-11'; J.1 ----1 ····$:·rλύϊη.;].etilamlooostáçnl 11 -vl.* t,1 ,·1 - tá 1 blhddrvqt 1 bct fçiná
  2. 2. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Y representar um grupo benzofuran-3-ilo ou um grupo feniloxilo eventualmente substituído com um grupo :r;'s tal corno foi definido para a fórmula (I), os seus hidratos, os seus solvatos e 3s seus sais óa adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2 caracterizados por eles representarem compostos com a fórmula (IB):
    na qual: e S;ass sejam tais como se definiram para a fórmula (I), G3 represente um grupo com a fórmula -(CH2)3- Ou -CH=CH-, X represente um grupo carbonílo, Ψ:ί represente um átomo de hidrogénio, A, B e V sejam tais como se definiram para a fórmula (I), M represente cadeia aiquiieno ou ramificada, e Y represente um grupo benzofuran-3-iio ou um grupo feniloxilo eventualmente substituído com um grupo seleccionado de entre um átomo de halogéneo, um grupo alquilsulfoniio (íbHvi; linear ou ramificado, e um grupo alquiltio linear ou ramificado, os seus hidratos, os seus solvatos e os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. Compostos com a fórmula (IB) de acordo com a reivindicação 3, caraterizados por: * A representar um átomo de azoto e E represente um grupo CH quando Y representar um grupo fenilcxilo eventualmente substituído, * ou A representar um grupo CH e E represente um átomo de azoto quando Y representar um grupo benzofuran-3-ilo, os seus hidratos, os seus solvatos e os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico. reivindicação 3, caracterizados por: • V representar uma ligação simples quando Y representar um grupo benzofuran-3-ílo, ou V representar uma cadeia alquileno C€v--íYsj linear ou ramificada quanao Y representar um grupo feniloxilo eventualmente substituído, os seus hidratos, os seus solvatos e os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  5. 6. Compostos com a fórmula {I) de acordo com a reivindicação 1, que são: * N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-l-indolinacarboxamida, ♦ a- Π.úcio¥· ?2“ {4 ·'· [2"·'·; è-iimns| - i ·· piperiéiail j st:i,l) -1 - lassleoa rbaassd Pa, b·· i ·:·:'·· ;·1- γ·'ΡΥΐο<;;. Prec : L ; - p 1 ps r .Ui I. C11; á:M 11 -··1a dioi |:π apa xs y $ a Y- { / ···· ii i |;a;:;:;:;íaia«aI ÚC;' Y-Y a : M Ct U ·· i '· i 5:^- d · 0 V: : Y-SS:-· ; ca. os seus hidratos, os seus solvatos e os seus sais ífe Vdi.tât· âi: í:j® ÍC:ld:0 asasItèV'·®! do ptddvd d® vidtõ femiviot idí:d.
  6. 7. Processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação i caracterizado por se utiiizar como matéria-prima um composto com a fórmula (XV):
    na qual R2a; Idio G2, G3 e T têm os mesmos significados que na fórmula (I), composto com a fórmula (XV) este que se trata quer com difosgénio quer com trifosgénio, na presença de uma base, quer ainda com dl í 1 i.f" 1 derd 1 -L -ii$ymid.ariofu, para se obterem os compostos com a fórmula (XVI):
    na qual tba, soe, G2, G3 e T são tais como se definiram acima e R, representa um átomo de cloro, um grupo ou um grupo com a fórmula: íYwv, ' ____ .m. / uí \/ " >\ ·% \ ' \ v,·^ C j>.-v $ A νγ \ x \ 1 } í X.Í J .1 na qual %;:í G2, G3 e T são tais como se definiram acima, composto com a fórmula (XVI) esse que se faz reagir com um composto com a fórmula (XVII): ---- Y
    A :rois na qual fq, V, A, E, M e Y são tais como foram definidos para a fórmula (I), para se cbterem os compostos com a fórmula (O* que se purificam, quando for nóc-exxâilOf de acordo coís as técnicas clássicas de purificação, de que se separam eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de sopsraYo, e que se transforma, se od se pretender, nos seus hidratos, nos seus soiooo; ou coo seus sais de adicao a um ácido osoitoqõ co pasto de vista farmacêutico. Composiçóes farmacêuticas contendo como principio activo pelo menos um composto com a (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  7. 9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, que contenham pelo menos um principio activo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, úteis como medicamentos para o tratamento das doenças ou dos estados patológicos para os quais se conhece uma
  8. 10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, que contenham pelo menos um principio activo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, úteis como medicamentos para impedir o desenvolvimento, a extensão e as complicações das lesões ateroscleróticas, nomeadamente nos pacientes que apresentem um factor de risco vascular (dislipidémia, diabetes, hipertensão arterial), para tratar as diferentes formas clínicas de isquémia do miocãrdio ou periférica, a insuficiência cardíaca, as diferentes formas de hipertensão arterial pulmonar. Estes compostos são igualmente utilizados para impedir as complicações vasculares (espasmos, trombose, restenose, aterosclerose acelerada) nos pacientes que são a uma sí&:í:vm;l.df a una dilatação vascular com ou sem stent ou a outras fcrmas de repermeabilização vascular, bem como a um transplante cardíaco. Lisboa, 12 de Março de 2007
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