ES2240035T3 - Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I), caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IA): **(Fórmula)** donde: R3 representa un grupo arilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano, ¿ representa un grupo carbonilo, G1 representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal, ¿ representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada, A representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno, M representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada, Y representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por grupo arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo.
Description
Ureas lineales o cíclicas, su procedimiento de
preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas ureas
lineales o cíclicas, a su procedimiento de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que las contienen.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones
patológicas en las cuales se sabe que una disfunción endotelial
actúa como un mecanismo patógeno y/o agravante. Estas patologías
son: aterosclerosis, existencia de factores de riesgo vascular
(dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), las
diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica,
insuficiencia cardiaca y las diferentes formas de hipertensión
arterial pulmonar. Estos compuestos son igualmente útiles para el
tratamiento de pacientes que experimentan un trasplante cardiaco o
una repermeabilización vascular como un bypass, una trombolisis o
una dilatación arterial con o sin stent.
La disminución de la disponibilidad vascular de
monóxido de nitrógeno (NO) representa el mecanismo principal de la
disfunción endotelial observada en las enfermedades y condiciones
patológicas anteriormente citadas y explica su papel patógeno
(Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary.
Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art.
Dis., 1999, 10, 301; Coronar. Art. Dis.,
1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis.,
1999, 10, 295).
En efecto, en estas condiciones patológicas, la
disfunción endotelial puede ser resultado de dos mecanismos
principales: 1) una insuficiencia de producción de NO relacionada
con la inhibición de la NO-sintasa endotelial debido
a inhibidores endógenos tal como ADMA (dimetil arginina asimétrica)
cuya concentración plasmática aumenta en pacientes que presentan
factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res.,
1999, 43, 542; Hypertension, 1997,
29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068); 2) una
inactivación del NO debida al anión superóxido (O_{2}^{-}) cuya
producción se incrementa en estas condiciones patológicas
(Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J.
Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest.,
1993, 91 2546).
En las condiciones normales, el NO tiene efectos
principales tales como: 1) regulación de la vasomotricidad arterial
por su efecto vasodilatador (N. Engl. J. Med., 1993,
329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2)
limitación de la adhesión y de la agregación plaquetaria (Trends
Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87), 3) control de la
adhesión de leucocitos y monocitos a las células endoteliales
(Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651), 4)
inhibición de la proliferación de células musculares vasculares
lisas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580,
Circulation, 1993, 87 V 51).
Esto explica que la deficiencia de NO a nivel de
la pared arterial favorezca fenómenos patológicos como la
vasoconstricción, la trombosis, la acumulación de lípidos y la
proliferación de células musculares vasculares lisas.
Ensayos in vitro han permitido demostrar
que los compuestos de la presente invención permiten limitar la
disfunción endotelial y la disminución de disponibilidad vascular de
NO inducidas por ensayos que implican los dos mecanismos
fisiopatológicos ya citados: inhibición de la
NO-sintasa endotelial y estrés oxidativo por
producción de O_{2}^{-}.
Así, gracias a su actividad farmacológica
específica, capaz de limitar el desarrollo de la disfunción
endotelial, los compuestos de la presente invención además del hecho
de ser nuevos, son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión
y las complicaciones de las lesiones aterosclerosas, particularmente
en los pacientes que presentan un factor de riesgo vascular
(dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial), para tratar las
diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, la
insuficiencia cardiaca, las diferentes formas de hipertensión
arterial pulmonar. Estos compuestos se utilizan igualmente para
prevenir complicaciones vasculares (espasmos, trombosis, restenosis,
aterosclerosis acelerada) en los pacientes que experimentan un
bypass, una dilatación vascular con o sin stent u otras formas de
repermeabilización vascular, así como un trasplante cardiaco.
Compuestos de estructura similar han sido
descritos en la literatura. Este es el caso, en particular, de las
solicitudes de patente FR 2 303 541, FR 2 196 809, EP 811 622, WO
94/13659, WO 97/28157 y WO 92/00282, que reivindican compuestos que
presentan una urea cíclica en particular, siendo los indicados
compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central tales como depresiones o psicosis y/o enfermedades
cardiovasculares. De igual modo, la patente FR 2 338 940 describe
derivados que presentan en particular una unidad
1-{1-[2-hidroxi-3-(ariloxi)propil]-4-piperidil}-3-arilimidazolidin-2-ona,
y los reivindica por su utilidad en el tratamiento de la
hipertensión vascular. Por último, la patente EP 0 526 342 describe
nuevas
(isoquinolein-5-il)sulfonamidas,
las cuales son útiles en el tratamiento de la isquemia
miocárdica.
Los compuestos de la presente invención se
distinguen claramente de los de la técnica anterior, tanto en su
estructura química misma, como en su actividad farmacológica
específica de protectores endoteliales.
Los compuestos de la invención son los compuestos
de fórmula (IA):
en la
cual:
- R_{3}
- representa un grupo arilo, y ventajosamente un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano,
- X
- representa un grupo carbonilo,
- G_{1}
- representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal,
- V
- representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
- A
- representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o A representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno,
- M
- representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
- Y
- representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus
solvatos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente
aceptable,
entendiéndose que por grupo arilo se comprende un
grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y benzociclobutilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoracético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
canfórico.
De forma preferente, los compuestos preferentes
de la invención son los compuestos de fórmula (IA) tal como se
definió anteriormente en la cual:
- \bullet
- A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
- \bullet
- o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-il.
De otra forma preferente, los compuestos
preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (IA) tal
se definió anteriormente en la cual Y representa un grupo feniloxi
eventualmente sustituido.
El compuesto preferente de la invención es
1-(2-{4-[2-(4-
fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-fenil-2-imidazolidinona.
Los isómeros, así como los hidratos, los solvatos
y las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable de
los compuestos preferentes forman parte integrante de la
invención.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II):
(II)R_{3}-N=C=O
en la cual R_{3} es tal como se
definió en la fórmula
(I),
que se hace
reaccionar:
\bullet bien con un compuesto de fórmula
(III):
(III)HO-G_{1a}-NH-V_{a}-OH
en la cual V_{a} representa una
cadena alquileno de 2 a 6 carbonos y G_{1a} representa una cadena
alquileno lineal de 2 a 3
carbonos,
para conducir a los compuestos de fórmula
(IVa):
en la cual R_{3}, G_{1a}, y
V_{a} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVa) que se transforman,
por métodos clásicos de síntesis orgánica, para conducir a los
compuestos de fórmula (IVb):
en la cual P_{1} representa un
átomo de cloro, bromo, yodo, o un grupo OSO_{2}R_{4} donde
R_{4} es un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo, y R_{3},
V_{a} y G_{1a} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVb) que se someten a la
acción del calor para conducir a los compuestos de fórmula
(IVc):
en la cual R_{3}, G_{1a},
V_{a} y P_{1} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVc) que se tratan en
condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V):
en la cual E, M e Y son tales como
se definieron en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{3}, G_{1a},
V_{a}, E, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
\bullet bien con un compuesto de fórmula (IX)
:
en la cual G_{1c} representa una
cadena alquileno lineal de 1 o 2 carbonos, R_{5} representa un
grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, V, A, E, M e Y
son tales como se definieron en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(X):
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
R_{5}, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se ponen en
presencia de un ácido orgánico fuerte, para conducir a los
compuestos de fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
E, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/c) que se hidrogena
mediante técnicas clásicas de síntesis orgánica para conducir a los
compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
E, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y
(I/d) forman los compuestos de la invención, que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los
cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas
de separación, y que se transforman, si se desea, en sus hidratos,
sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V) y
(IX) son o bien compuestos comerciales, o bien se obtienen por
métodos conocidos y clásicos de síntesis orgánica.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones
patológicas en las cuales se conoce una disfunción endotelial. Por
este motivo, gracias a su actividad farmacológica específica, los
compuestos de la invención son útiles para prevenir el desarrollo,
extensión y las complicaciones de lesiones aterosclerosas, en
particular en pacientes que presentan un factor de riesgo vascular
(dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), en el
tratamiento de la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia
cardiaca, la hipertensión arterial pulmonar, para la prevención de
complicaciones vasculares después del bypass vascular, dilatación
vascular, repermeabilización vascular y trasplante cardiaco.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo
al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus
hidratos, sus solvatos, sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, bien solo o en combinación con uno o
varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención se citarán en particular aquellas que son adecuadas para
su administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o
subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o
respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o en
grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, los sellos, los
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, Preparaciones
inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales,
etc.
La posología útil varía según la edad y el peso
del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad
de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados y
oscila entre 1 mg y 200 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno. Los productos de partida
utilizados son o bien productos conocidos o bien se preparan por
métodos operativos conocidos. Las diferentes Preparaciones conducen
a compuestos intermedios de síntesis útiles para la preparación de
los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron mediante las técnicas
espectrofotométricas usuales (infrarrojos, resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron bien sea en
platina calentadora Kofler (K.), o en la platina calentadora bajo
microscopio (M.K.).
Preparación
1
Fase
1
A una mezcla de 13,5 g de
N-t-butiloxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina,
7,45 g de p-fluorofenol, 17,4 g de trifenilfosfina y 140 ml
de tetrahidrofurano se vertieron, a lo largo de 30 minutos, 10,5 ml
de azodicarboxilato de dietilo. Después de 12 horas de agitación a
temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró, se recuperó
con éter, se lavó con agua y luego con hidróxido sódico 1N,
finalmente se lavó con agua. Después de secado, filtración y
evaporación a presión reducida, una cromatografía sobre gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) permitió separar el
producto esperado.
Fase
2
Se trataron 12,1 g del producto obtenido en la
Fase 1 a temperatura ambiente con 300 ml de una disolución de éter
clorhídrico durante 48 horas lo que permitió obtener el producto
del título en forma de clorhidrato. La base libre se obtuvo
mediante tratamiento del clorhidrato con hidróxido sódico 1N seguido
de extracción con diclorometano.
Preparación
2
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1,
2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol
como sustrato.
Preparación
3
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1, fenol en lugar de
p-fluorofenol.
\newpage
Preparación
4
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1,
p-metilsulfonilfenol en lugar de p-fluorofenol.
Preparación
5
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1 utilizando, en la Fase 1,
2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol
y p-metilsulfonilfenol.
Preparación
17
Fase
1
A 320 ml de metil isobutil cetona se añadieron
92,4 mmol del producto de la Preparación 2, 6,5 ml de
bromoacetonitrilo y 39,2 g de carbonato de potasio. Después de 12
horas a reflujo, el medio de reacción se filtró, se concentró a
presión reducida. El residuo se recuperó con agua y con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró
y luego se concentró a presión reducida lo que permitió obtener el
producto esperado.
Fase
2
A una suspensión de 81 mmol de LiAlH_{4} en 200
ml de tetrahidrofurano mantenida a 0ºC se adicionó una solución del
producto obtenido en la Fase 1 disuelto en 200 ml de
tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a temperatura
ambiente, el medio de reacción se hidrolizó con 2,75 ml de agua, 2,2
ml de hidróxido sódico al 20%, luego 10 ml de agua. Después de
filtración y aclarado con tetrahidrofurano, el filtrado se secó y
luego se concentró a presión reducida permitiendo separar el
producto esperado.
Preparación
23
Fase
1
A una solución de 0,168 mol de isocianato de
fenilo en 40 ml de diclorometano se adicionaron, a 10ºC, 0,163 mol
de dietanolamina disuelta en 160 ml de diclorometano. Después de 1
hora de reacción a 10ºC, y luego 12 horas a temperatura ambiente, el
medio de reacción se concentró a presión reducida.
Fase
2
A una solución de 0,173 mol del producto obtenido
en la Fase 1 en 100 ml de diclorometano se adicionaron, a 0ºC, 26,44
ml de cloruro de tionilo. Después de 4 horas de reacción a reflujo,
y luego 12 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se
concentró a presión reducida.
Fase
3
Se calentaron a 120ºC durante 3 horas 0,167 mol
del producto obtenido en la Fase 2, luego durante 6 horas a 140ºC.
Al final de la liberación gaseosa, se dejó enfriar. Una
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió separar
el producto esperado.
Preparación
24
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
p-metoxifenilo.
Preparación
25
El producto se obtuvo durante la purificación
sobre gel de sílice de la Preparación 24 y se separó en una relación
de ½.
Preparación
26
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
o-clorofenilo.
Preparación
27
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
p-fluorofenilo.
Preparación
28
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
p-benciloxifenilo.
Preparación
29
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
p-nitrofenilo.
Preparación
30
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23 utilizando, en la Fase 1, isocianato de
p-clorofenilo.
\newpage
Preparación
31
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos
2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol
y p-clorofenol.
Preparación
32
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato
p-metiltiofenol.
Preparación
33
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos el de la
Preparación 2 y el de la Preparación 32.
Preparación
34
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos
2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol
y fenol.
Preparación
35
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase
1 isocianato de p-trifluorometilfenilo.
Preparación
36
El producto se obtuvo según el procedimiento de
la Preparación 23, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase
1 isocianato de p-cianofenilo.
Preparación
37
El producto se obtuvo en forma de un aceite según
el procedimiento de la Preparación 9 utilizando como sustrato el
producto de la Preparación 17.
7,72 mmol del producto de la Preparación 2 y 7,72
mmol del producto de la Preparación 23 se disolvieron en 70 ml de
metil isobutil cetona, luego se añadieron 3,19 g de carbonato de
potasio. Después de 12 horas de reacción a reflujo, el medio se
filtró y luego se evaporó. El residuo se recuperó en acetato de
etilo, luego se lavó con acetato de etilo, se secó, filtró y
concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/5/0,5) permitió
separar el producto esperado que se transformó en su clorhidrato con
una disolución de etanol clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 64,27 | 7,05 | 9,27 | 8,28 |
% calculado | 64,35 | 6,97 | 9,38 | 7,91 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 24 en lugar del
de la Preparación 23.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 62,78 | 7,17 | 8,82 | 7,82 |
% calculado | 62,82 | 6,97 | 8,79 | 7,42 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 25 en lugar del
de la Preparación 23.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 61,82 | 6,73 | 8,94 | 7,65 |
% calculado | 62,13 | 6,73 | 9,06 | 7,64 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando el producto de la Preparación 26 en lugar del
de la Preparación 23. El producto se transformó en clorhidrato
mediante una solución de ácido clorhídrico en acetonitrilo.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 59,70 | 6,23 | 8,74 | 14,89 |
% calculado | 59,75 | 6,27 | 8,71 | 14,70 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 3 y 25. El producto obtenido se transformó en
su clorhidrato por acción de una disolución de éter
clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 63,76 | 7,05 | 9,46 | 8,23 |
% calculado | 63,95 | 7,00 | 9,73 | 8,23 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 1 y 24. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por la acción de una disolución de éter
clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 62,28 | 6,93 | 9,02 | 7,81 |
% calculado | 62,13 | 6,73 | 9,06 | 7,64 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 2 y 27. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 61,62 | 6,61 | 8,91 | 7,92 |
% calculado | 61,86 | 6,49 | 9,02 | 7,61 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 1 y 28. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 66,76 | 6,49 | 7,72 | 6,75 |
% calculado | 66,72 | 6,53 | 7,78 | 6,56 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 1 y 25. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 61,38 | 6,43 | 9,40 | 8,01 |
% calculado | 61,40 | 6,50 | 9,34 | 7,88 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 4 y 25. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 56,19 | 6,38 | 8,04 | 5,89 |
% calculado | 56,52 | 6,32 | 8,24 | 6,29 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 2 y 29. El producto obtenido se precipitó en forma de
su clorhidrato que se recristaliza con acetonitrilo.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 58,55 | 6,12 | 11,34 | 7,19 |
% calculado | 58,47 | 6,13 | 11,36 | 7,19 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 2 y 30. El producto obtenido se precipitó en forma de
clorhidrato que recristaliza con acetonitrilo.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 59,97 | 6,23 | 8,68 | 14,95 |
% calculado | 59,75 | 6,27 | 8,71 | 14,70 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 1 y 29. El producto obtenido se precipitó en forma de
su clorhidrato y recristaliza con acetonitrilo.
\newpage
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 57,83 | 5,89 | 11,60 | 6,87 |
% calculado | 57,68 | 5,89 | 11,70 | 7,40 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustrato los compuestos de las
Preparaciones 5 y 25. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 57,77 | 6,77 | 7,81 | 6,86 | 5,69 |
% calculado | 57,30 | 6,54 | 8,02 | 6,76 | 6,12 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 3 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 63,75 | 6,79 | 9,57 | 8,37 |
% calculado | 63,65 | 6,74 | 9,69 | 8,17 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 31 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 59,31 | 6,12 | 8,61 | 14,74 |
% calculado | 59,75 | 6,27 | 8,71 | 14,70 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 32 y 27. El producto obtenido se transformó en su
clorhidrato por acción de una disolución de éter clorhídrico.
\newpage
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 60,07 | 6,64 | 8,62 | 7,71 | 6,72 |
% calculado | 60,05 | 6,51 | 8,75 | 7,39 | 6,68 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 33 y 27. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 61,28 | 6,88 | 8,62 | 7,31 | 6,06 |
% calculado | 60,77 | 6,73 | 8,51 | 7,18 | 6,49 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 3 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 61,67 | 6,34 | 9,33 | 15,94 |
% calculado | 61,33 | 6,49 | 9,33 | 15,74 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 34 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 62,07 | 6,73 | 8,98 | 15,47 |
% calculado | 62,07 | 6,68 | 9,05 | 15,27 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 31 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
\newpage
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 57,97 | 5,94 | 8,45 | 21,52 |
% calculado | 57,78 | 6,06 | 8,42 | 21,32 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 1 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 58,91 | 5,97 | 8,82 | 15,37 |
% calculado | 58,97 | 6,03 | 8,97 | 15,14 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 32 y 30. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 58,26 | 6,40 | 8,41 | 14,38 | 6,69 |
% calculado | 58,06 | 6,29 | 8,46 | 14,28 | 6,46 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 3 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 59,51 | 6,36 | 11,98 | 7,82 |
% calculado | 59,93 | 6,34 | 12,15 | 7,69 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 32 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
\newpage
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 56,57 | 6,09 | 10,83 | 6,91 | 5,99 |
% calculado | 56,85 | 6,16 | 11,05 | 6,99 | 6,32 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 31 y 29. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 57,02 | 5,88 | 10,91 | 14,26 |
% calculado | 56,59 | 5,94 | 11,00 | 13,92 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 32 y 25. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | S | |
% encontrado | 60,07 | 6,72 | 8,78 | 7,09 | 6,34 |
% calculado | 60,30 | 6,75 | 8,79 | 7,42 | 6,71 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 3 y 35. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 59,70 | 6,12 | 8,66 | 7,46 |
% calculado | 59,56 | 6,04 | 8,68 | 7,33 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando como sustratos los compuestos de las
Preparaciones 3 y 36. El producto se transformó en su clorhidrato
por acción de una disolución de éter clorhídrico.
\newpage
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 64,82 | 6,63 | 12,23 | 7,74 |
% calculado | 65,37 | 6,63 | 12,71 | 8,04 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 1, Fases 1 a 2, utilizando como sustratos los compuestos de
las Preparaciones 37 e isocianato de
4-fluoro-3-nitrofenilo.
El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una
disolución de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
C | H | N | Cl | |
% encontrado | 56,58 | 5,23 | 10,95 | 7,06 |
% calculado | 56,64 | 5,35 | 11,01 | 6,97 |
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando los compuestos de las Preparaciones 34 y 27.
El producto se transformó en su clorhidrato por acción de una
disolución de éter clorhídrico.
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando los compuestos de las Preparaciones 34 y 29. El
producto se transformó en su clorhidrato por acción de una
disolución de éter clorhídrico.
El producto se obtuvo según el procedimiento del
Ejemplo 5 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del
de la Preparación 2. El producto se transformó en su clorhidrato por
acción de una disolución de éter clorhídrico.
En condiciones estándar in vitro, la
relajación con acetilcolina (ACh) de anillos aórticos, totalmente
dependiente de la presencia de endotelio, es el reflejo de la
producción de NO (estimulada por ACh) que difundiéndose a nivel de
las células musculares lisas produce la relajación arterial
(Nature, 1980, 288, 373).
Los compuestos de la invención se sometieron a
ensayo en dos modelos utilizando dos mecanismos diferentes
implicados en la disfunción endotelial observada en patología:
- -
- el primer modelo consistió en inducir la inhibición de la relajación con ACh por bloqueo de la actividad enzimática (NOS endotelial) responsable de la producción de NO.
- -
- el segundo modelo consistió en inducir un estrés oxidante in vitro por un sistema enzimático generador de O_{2}^{-} (xantina-oxidasa -XO e hipoxantina -Hypo).
La aorta torácica de ratas Wistar
(325-375 g), anestesiada por vía intraperitoneal con
pentobarbital sódico (30 mg/kg), se extirpó y seccionó en anillos de
3 mm de longitud. Cada anillo se colgó de un captador de tensión
isométrico conectado a un sistema de captura y la tensión inicial
aplicada fue de 2,5 g. La solución fisiológica utilizada, constante
a 37ºC y oxigenada (95% O_{2} + 5% CO_{2}) está compuesta por
(en mM): NaCl 112,0; KCl 5,0; CaCl_{2} 2,5; KH_{2}PO_{4} 1,0;
MgSO_{4} 1,2; NaHCO_{3} 25,0; glucosa 11,5,
Ca-EDTA 0,016.
Después de un tiempo de estabilización de 90
minutos, las Preparaciones se contrajeron con fenilefrina (PHE
10^{-6}M) y se relajaron mediante adición de acetilcolina
10^{-5}M con el fin de comprobar la integridad de la capa
endotelial. Si ésta se confirma, las Preparaciones se aclaran y se
adiciona una concentración de producto a ensayar al medio seguida de
N^{G}-nitro-L-arginina
(LNA) 3\cdot10^{-7}M. Las Preparaciones se contrajeron de nuevo
con fenilefrina y 30 minutos después de las relajaciones con
acetilcolina (ACh 10^{-8}M a 10^{-5}M) se evaluaron en
presencia de indometacina (10^{-5}M).
Los valores de relajación se expresaron en
porcentaje con relación a la contracción máxima con PHE. Los efectos
protectores de los compuestos respecto a la disfunción endotelial
corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajación
máxima observada en presencia o ausencia de producto.
Este protocolo, realizado sobre anillos aórticos
de conejo Neozelandés (2,5-3 kg) es comparable al
precedente salvo para los puntos siguientes: la tensión inicial
aplicada fue de 5 g y se utilizó la asociación XO (3 mU/ml – Hypo
(10^{-4}M) en lugar de LNA.
Difundiéndose a nivel de las células musculares
lisas, el NO producido por las células endoteliales activa la
guanilatociclasa soluble, lo cual produce un aumento del GMP cíclico
responsable de la relajación.
Este mediador fue por consiguiente dosificado
sobre los anillos aórticos de rata con el fin de demostrar que los
efectos protectores de los compuestos frente a la disfunción
endotelial son mediados por un aumento de la disponibilidad de
NO.
Los anillos aórticos de rata se prepararon como
anteriormente. Se evaluaron los efectos de una incubación durante 30
minutos de los compuestos de la invención a diferentes
concentraciones sobre la producción de GMPc estimulada por ACh
(10^{-5}M - 1 minuto) en presencia de LNA (3\cdot10^{-6}M).
Estos ensayos se realizaron en presencia de isobutil metil xantina
(10^{-5}M) con el fin de evitar la degradación del GMPc por las
fosfodiesterasas. Los anillos se congelaron en nitrógeno líquido y
se mantuvieron a -80ºC hasta el dosificado. El contenido en GMPc se
evaluó por radio-inmunodosificación y se expresó con
relación a la cantidad de proteínas contenidas en el tejido
(dosificado por el método Bradford).
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula (I),
caracterizados porque representan compuestos de fórmula
(IA):
donde:
- R_{3}
- representa un grupo arilo, eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, arilalcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, nitro, trihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, y ciano,
- X
- representa un grupo carbonilo,
- G_{1}
- representa una cadena alquileno de 2 a 3 carbonos lineal,
- V
- representa una cadena alquileno de 1 a 6 carbonos lineal o ramificada,
- A
- representa un átomo de nitrógeno cuando E representa un grupo CH, o
- A
- representa un grupo CH cuando E representa un átomo de nitrógeno,
- M
- representa una cadena alquileno de 1 a 4 carbonos lineal o ramificada,
- Y
- representa un grupo benzofuran-3-il o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
sus isómeros, sus hidratos, sus
solvatos, así como sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente
aceptable,
entendiéndose que por grupo arilo se comprende un
grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo.
2. Compuestos de fórmula (IA) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{3} representa
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno,
sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (IA) según la
reivindicación 1, caracterizados porque:
- \bullet
- A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
- \bullet
- o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-il,
sus isómeros así como sus hidratos,
sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
4. Compuestos de fórmula (IA) según la
reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un
grupo feniloxi eventualmente sustituido, sus isómeros así como sus
hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
1-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-3-fenil-2-imidazolidinona,
sus isómeros así como sus hidratos, sus solvatos y sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula
(II):
(II)R_{3}-N=C=O
en la cual R_{3} es tal como se
ha definido en la fórmula
(I),
que se hace reaccionar:
\bullet bien con un compuesto de fórmula
(III):
(III)HO-G_{1a}-NH-V_{a}-OH
en la cual V_{a} representa una
cadena alquileno de 2 a 6 carbonos y G_{1a} representa una cadena
alquileno lineal de 2 a 3
carbonos,
para conducir a los compuestos de fórmula
(IVa):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, G_{1a}, y
V_{a} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVa) que se transforman
por métodos clásicos de síntesis orgánica para conducir a los
compuestos de fórmula (IVb):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual P_{1} representa un
átomo de cloro, bromo, yodo o un grupo OSO_{2}R_{4} donde
R_{4} representa un grupo metilo, trifluorometilo o tolilo,
R_{3}, V_{a} y G_{1a} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVb) que se someten a la
acción del calor, para conducir a los compuestos de fórmula
(IVc):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, G_{1a},
V_{a} y P_{1} son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (IVc) que se tratan en
condiciones básicas con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual E, M e Y son tales como
se definieron en la fórmula
(I),
\newpage
para conducir a los compuestos de fórmula (I/a),
caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{3}, G_{1a},
V_{a}, E, M e Y son tales como se han definido
anteriormente,
\bullet bien con un compuesto de fórmula
(IX):
en la cual G_{1c} representa una
cadena alquileno lineal de 1 o 2 carbonos, R_{5} representa un
grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, V, A, E, M e Y
son tales como se definieron en la fórmula
(I),
para conducir a los compuestos de fórmula
(X):
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
R_{5}, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se ponen en
presencia de un ácido orgánico fuerte para conducir a los compuestos
de fórmula (I/c):
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
E, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/c) que se hidrogena según
técnicas clásicas de síntesis orgánica para conducir a los
compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual R_{3}, G_{1c}, V, A,
E, M e Y son tales como se definieron
anteriormente,
el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y
(I/d) forman los compuestos de la invención, que se purifican,
llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los
cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas
de separación, y que se transforman, si se desea, en sus hidratos,
sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
7. Composiciones farmacéuticas que contienen como
principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, bien solo o en combinación
con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables.
8. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, útiles como
medicamentos para el tratamiento de las enfermedades o de las
condiciones patológicas en las cuales se conoce una disfunción
endotelial.
9. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 7 que contienen al menos un principio activo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, útiles como
medicamentos para prevenir el desarrollo, la extensión y las
complicaciones de las lesiones aterosclerosas, en particular en los
pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia,
diabetes, hipertensión arterial sistémica), para prevenir las
complicaciones vasculares después de un bypass vascular, dilatación
vascular, repermeabilización vascular y transplante cardiaco, o para
tratar la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia
cardiaca y la hipertensión arterial pulmonar.
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