JP2002338566A - 新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 内皮機能不全及びＮＯの血管利用能の低下を
限定することができるため、内皮機能不全が病因であ
り、及び／又は悪化させるメカニズムであることが知ら
れている疾患又は病理学的状態の処置に有用である医薬
を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 〔式中、Ｖは、単結合など；Ｍは、単結合など；Ａ及び
Ｅは、それぞれ、窒素原子など；Ｒ3は、場合により置
換されているアリール又はヘテロアリールＡ基；Ｙは、
場合により置換されているアリールオキシなどを表す〕
で示される化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和
物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩、及びそれ
を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な線状又は環状尿
素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】本発明の化合物は、内皮機能不全が、病因
であり、及び/又は悪化させるメカニズムであることが
知られている、疾患又は病理学的状態の処置に有用であ
る。そのような病理学は、アテローム性動脈硬化症、血
管危険因子（脂血異常症（dyslipidaemia）、糖尿病、
全身性動脈高血圧）の存在、様々な臨床的形態の心筋又
は末梢の虚血、心機能不全、及び様々な形態の肺動脈高
血圧である。本化合物は、心臓移植、又は血管再導通化
（repermeabilisation）、例えばバイパス、血栓溶解、
若しくはステントを用いるか、若しくは用いない動脈拡
張を受けている患者の治療にも役立つ。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】一酸化
窒素（ＮＯ）の血管利用能の低下は、上記の疾患及び病
理学的状態に観察される内皮機能不全の主要な機序を構
成し、その病原的役割を説明する〔Cardiovasc. Res.,
1999, 43, 572；Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 27
7；Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301；Coronary. A
rt. Dis., 1999, 10,287；Coronary. Art. Dis., 1999,
10, 295〕。
【０００４】該病理学的状態においては、内皮機能不全
は、実際には、二つの主要な機序に起因し得る：（１）
心血管危険因子を示す患者でその血漿中濃度が上昇す
る、ＡＤＭＡ（不斉ジメチルアルギニン）のような内因
性阻害剤による、内皮ＮＯ合成酵素の阻害と関連するＮ
Ｏの不適切な産生〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 54
2；Hypertension, 1997, 29, 242；Circulation, 1997,
95, 2068〕、（２）病理学的状態でその産生が増大す
る、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）によるＮＯの不
活性化〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562；Eur. J. B
iochem., 1997, 245,541；J. Clin. Invest., 1993, 9
1, 2546〕。
【０００５】正常な状態では、ＮＯは、（１）その血管
拡張作用による、動脈の血管運動性の調節〔New Engl.
J. Med., 1993, 329, 2002；Nature, 1980, 288, 37
3〕、（２）血小板付着及び凝集の限定〔Trends Pharma
col. Sci., 1991, 12, 87〕、（３）内皮細胞への白血
球及び単球の付着の制御〔Proc. Natl. Acad. Sci. US
A,1991, 88, 4651〕、（４）血管平滑筋細胞の増殖の阻
害〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580；Circulation,
1993, 87, V51〕のような主要な効果を生じ、それによ
り、動脈壁におけるＮＯの欠乏が、血管収縮、血栓症、
脂質蓄積、及び血管平滑筋細胞の増殖のような病理学的
現象に好都合である理由が説明される。
【０００６】In vitroでの実験は、本発明の化合物が、
既述の二つの生理病理学的機序、すなわち、内皮ＮＯ合
成酵素の阻害、及びＯ2 -の産生による酸化ストレスを含
む試験によって生じる、内皮機能不全、及びＮＯの血管
利用能の低下を限定できることを示すのを可能にしてい
る。
【０００７】本発明の化合物は、それらが新規であるこ
とに加え、内皮機能不全の発症を限定することができ
る、その特異的な薬理学的活性のために、特に血管危険
因子（脂血異常症、糖尿病、動脈高血圧）を有する患者
における、アテローム性動脈硬化症的病変発症、拡大及
び併発の予防、並びに様々な臨床的形態の心筋又は末梢
の虚血、心機能不全、及び様々な形態の肺動脈高血圧の
治療に有用である。該化合物は、バイパス、ステントを
用いるか、若しくは用いない動脈拡張、又は他の形態の
血管再導通化、並びに心臓移植を受けている患者におけ
る血管併発症（痙攣、血栓症、再発狭窄症、加速性アテ
ローム性動脈硬化症）の予防にも用いられる。
【０００８】類似の構造の化合物は、文献にも記載され
ていて、より詳しくは、ＷＯ９４／１３６５９号がそれ
であって、特に環状尿素構造を有する化合物が記載さ
れ、該化合物は、うつ病又は精神病のような中枢神経系
の疾患の治療に有用である。同様に、フランス国特許第
２，３３８，９４０号は、特に１−｛１−〔２−ヒドロ
キシ−３−（アリールオキシ）プロピル〕−４−ピペリ
ジル｝−３−アリールイミダゾリジン−２−オン構造を
有する化合物を記載し、血管性高血圧の治療におけるそ
の有用性について記載している。最後に、ヨーロッパ特
許第０，５２６，３４２号は、心筋虚血の治療に有用で
ある、新規（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド
を記載している。
【０００９】本発明の化合物は、その特定の化学的構
造、及び内皮保護の特異的な薬理学的活性の双方におい
てこの先行技術とは、明瞭に識別される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】〔式中、Ｖは、単結合、又は直鎖若しくは
分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【００１３】Ｍは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【００１４】Ａ及びＥは、それぞれ、窒素原子又はＣＨ
基を表すが、二つの基Ａ又はＥのうち少なくとも一方
は、窒素原子を表し、
【００１５】Ｗは、式（ｉ）又は（ii）で示される基を
表し、またＶが単結合を表し、Ａが窒素原子を表すとき
にのみ、式（iii）で示される基もまた表してもよく、
【００１６】式（ｉ）、（ii）及び（iii）：
【００１７】
【化４】
【００１８】の基において、Ｘは、カルボニル、スルホ
ニル又はスルホキシド基を表し、
【００１９】Ｇ1は、二重結合を場合により含み、かつ
／又はヒドロキシル基で場合により置換された、直鎖
（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレン鎖を表し、
【００２０】Ｇ2は、単結合又はメチレン基を表し、
【００２１】Ｇ3は、Ｇ2が結合を表すときは、直鎖（Ｃ
2〜Ｃ3）アルキレン鎖を表すか、又はＧ2がメチレン基
を表すときは、直鎖（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレン鎖を表し、
いずれの場合も、該アルキレン鎖は、二重結合を場合に
より含み、
【００２２】Ｔは、それが結合している環と縮合したフ
ェニル基、又はそれが結合している環と縮合したピリジ
ル基を表し、
【００２３】Ｒ1は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、又はアルキル部
分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表し、
【００２４】Ｒ2a及びＲ2bは、同一であるか、又は異な
り、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒド
ロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、メルカプト基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルチオ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリ
ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖
若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、各アル
キル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であってよいジ（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルアミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）トリハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アル
コキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルスルホナート基、直鎖若しくは分枝鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルスルホナート基、及び直
鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基か
ら選ばれる基を表すか、或いは
【００２５】Ｒ2a＋Ｒ2bが、隣接する位置で一緒になっ
て、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、
１，３−プロピレンジオキシ、及びエチレン（場合によ
りシアノ、ヒドロキシメチル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、及びアルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であ
るアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルから選ば
れる基で置換されている）から選ばれる基を表し、
【００２６】Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールＡ基
を表すが、各基は、それぞれ、場合により、Ｒ2aの定義
のうちから選ばれる、同じであるか、又は異なってよい
一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよく、
【００２７】Ｙは、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ又はヘテロアリールＢ基を表すが、各基は、それぞ
れ、場合により、Ｒ2aの定義のうちから選ばれる、同じ
であるか、又は異なってよい一つ若しくはそれ以上の基
で置換されていてよい〕
【００２８】で示される化合物、それらの異性体、水和
物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩
に関し、ここで、
【００２９】アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナ
フチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル、インデニル及びベンゾシクロブチルから選ば
れる基を意味するものとし、
【００３０】ヘテロアリールＡ基は、酸素、窒素及び硫
黄から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい１若
しくは２個のヘテロ原子を含む、単環芳香族又は二環の
五ないし十二員環系を意味するものとし、二環系の場合
は、環の一方は、芳香族の性格を有し、他方の環は、芳
香族であるか、又は部分的に水素化されていてよく、
【００３１】ヘテロアリールＢ基は、酸素、窒素及び硫
黄から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい１〜
３個のヘテロ原子を含む、単環芳香族又は二環芳香族の
五ないし十二員環系を意味するものとし、
【００３２】アリールオキシ基は、酸素原子に結合し
た、上記に定義されたとおりのアリール基を意味するも
のとし、
【００３３】ヘテロアリールオキシ基は、酸素原子に結
合した、上記に定義されたとおりのヘテロアリールＡ基
を意味するものとするが、
【００３４】ただし、Ｖが単結合を表し、Ｗが、Ｒ3が
フェニル基である式（ｉ）の基を表すときは、Ｙは、３
−インドリル基を表すことができず、
【００３５】Ｍが単結合を表し、Ｗが式（ｉ）の基を表
すとき、そうしてＹが、環の一方がベンゼン環である、
二環ヘテロアリールＢ基を表すならば、該基Ｙは、該ベ
ンゼン環によってＭに結合されることができず、
【００３６】Ｍが単結合を表し、Ｖがエチレン基を表
し、Ｗが、Ｒ3がフェニル基である式（ｉ）の基を表す
ときは、Ｙは、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−
イル基を表すことができない。
【００３７】薬学的に許容され得る酸としては、いかな
る限定も意味せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタ
ンスルホン酸、ショウノウ酸等々を挙げることができ
る。
【００３８】本発明による好適な置換基Ｙは、式（Ｉ）
について定義されたとおりである基Ｒ2aで場合により置
換されている、ベンゾフラン−３−イル基及びフェニル
オキシ基である。
【００３９】本発明による好適な置換基Ｘは、カルボニ
ル基である。
【００４０】本発明の好都合な実施態様によれば、好適
な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義されたとおり
である式（ｉ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】特に好都合には、本発明の好適な化合物
は、式（IA）：
【００４２】
【化５】
【００４３】〔式中、Ｒ3は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ 6）アルコキシ
基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリ
ール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、直鎖若しく
は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、及びシアノ
基から選ばれる基で場合により置換された、アリール
基、好都合にはフェニル基を表し、
【００４４】Ｘは、カルボニル基を表し、
【００４５】Ｇ1は、直鎖（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を
表し、
【００４６】Ｖは、式（Ｉ）について定義されたとおり
であり、
【００４７】Ａは、ＥがＣＨ基を表すときに、窒素原子
であるか、又は
【００４８】Ａは、Ｅが窒素原子を表すときに、ＣＨ基
を表し、
【００４９】Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキレン鎖を表し、
【００５０】Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハ
ロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
スルホニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルチオ基から選ばれる基で場合により置換されたフ
ェニルオキシ基を表す〕で示される化合物である。本発
明の好適な化合物は、特にＲ3が、ハロゲン原子で場合
により置換されたフェニル基を表す式（IA）の化合物で
ある。
【００５１】非常に好ましい方式では、本発明の好適な
化合物は、Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ
基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ基を
表すか、又は
【００５２】Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であると
き、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表す場合
の、上記に定義されたとおりの式（IA）の化合物であ
る。
【００５３】もう一つの好ましい方式では、本発明の好
適な化合物は、Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基である
とき、Ｖが、単結合を表し、Ｙが、場合により置換され
たフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若しくは分
枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表す場合の、上記に定
義されたとおりの式（IA）の化合物である。
【００５４】本発明のもう一つの好都合な実施態様によ
れば、好適な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである式（ii）の基を表す場合の、式（Ｉ）
の化合物である。
【００５５】特に好都合には、本発明の好適な化合物
は、式（IB）：
【００５６】
【化６】
【００５７】〔式中、Ｒ2a及びＲ2bは、式（Ｉ）につい
て定義されたとおりであり、
【００５８】Ｇ3は、式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3
−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表し、
【００５９】Ｘは、カルボニル基を表し、
【００６０】Ｒ1は、水素原子を表し、
【００６１】Ａ、Ｅ及びＶは、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりであり、
【００６２】Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキレン鎖を表し、
【００６３】Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハ
ロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
スルホニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルチオ基から選ばれる基で場合により置換されたフ
ェニルオキシ基を表す〕で示される化合物である。
【００６４】非常に好ましい方式では、本発明の好適な
化合物は、
【００６５】Ｙが、場合により置換されたフェニルオキ
シ基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ基
を表すか、又は
【００６６】Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であると
き、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表す場合
の、上記に定義されたとおりの式（IB）の化合物であ
る。
【００６７】もう一つの好ましい方式では、本発明の好
適な化合物は、Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基である
とき、Ｖが、単結合を表し、Ｙが、場合により置換され
たフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若しくは分
枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表す場合の、上記に定
義されたとおりの式（IB）の化合物である。
【００６８】本発明の第三の好都合な実施態様によれ
ば、好適な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義され
たとおりである式（iii）の基を表す場合の、式（Ｉ）
の化合物である。
【００６９】特に好都合には、本発明の好適な化合物
は、式（IC）：
【００７０】
【化７】
【００７１】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b及びＭは、式（Ｉ）に
ついて定義されたとおりであり、
【００７２】Ｇ3は、式−（ＣＨ2）2−の基を表し、
【００７３】Ｘは、カルボニル基を表し、
【００７４】Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハ
ロゲン原子、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルスルホニル基から選ばれる基で場合により置換され
たフェニルオキシ基を表す〕で示される化合物である。
【００７５】本発明の好適な化合物は、Ｎ−｛２−〔４
−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドリンカルボキサミド、５−フルオロ−Ｎ−
（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドールカル
ボキサミド、Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリ
ンカルボキサミド、Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチ
ル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドールカル
ボキサミド、及び１−（２−｛４−〔２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−
３−フェニル−２−イミダゾリジノンである。
【００７６】好適な化合物の、異性体はもとより、水和
物、溶媒和物、及び薬学的に許容され得る酸との付加塩
も、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００７７】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、出発物質として、式（II）：
【００７８】
【化８】
【００７９】〔式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を用い、これを式
（III）：
【００８０】
【化９】
【００８１】〔式中、Ｖaは、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン
鎖を表し、Ｇ1aは、直鎖（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を表
す〕で示される化合物と反応させて、式（IVa）：
【００８２】
【化１０】
【００８３】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a及びＶaは、上記に定義
されたとおりである〕で示される化合物を得て、式（IV
a）の化合物を、有機合成に慣用される方法によって変
換して、式（IVb）：
【００８４】
【化１１】
【００８５】〔式中、Ｐ1は、塩素、臭素若しくはヨウ
素原子、又は基ＯＳＯ2Ｒ4（Ｒ4は、メチル、トリフル
オロメチル又はトリル基を表す）を表し、Ｒ3、Ｖa及び
Ｇ1aは、上記に定義されたとおりである〕で示される化
合物を得て、式（IVb）の化合物を熱の作用に付して、
式（IVc）：
【００８６】
【化１２】
【００８７】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びＰ1は、上記
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
式（IVc）の化合物を、塩基性条件下で、式（Ｖ）：
【００８８】
【化１３】
【００８９】〔式中、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）につい
て定義されたとおりである〕で示される化合物で処理し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【００９０】
【化１４】
【００９１】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa、Ｅ、Ｍ及びＹ
は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得るか、又は式（II）の化合物を式（VI）：
【００９２】
【化１５】
【００９３】〔式中、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）に
おけると同じ意味を有し、Ｖbは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
レン鎖を表す〕で示される化合物と反応させて、式（VI
I）：
【００９４】
【化１６】
【００９５】〔式中、Ｒ3、Ｖb、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、
上記に定義されたとおりである〕で示される化合物を得
て、式（VII）の化合物を、強塩基の存在下で、式（VII
I）：
【００９６】
【化１７】
【００９７】〔式中、Ｐ1及びＰ′1は、同じであるか、
又は異なり、Ｐ1について上記に定義されたとおりであ
り、Ｇ1bは、二重結合を場合により有するＣ4アルキレ
ン鎖を表す〕で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（I/b）：
【００９８】
【化１８】
【００９９】〔式中、Ｒ3、Ｇ1b、Ｖb、Ａ、Ｅ、Ｍ及び
Ｙは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得るか、又は式（II）の化合物を式（IX）：
【０１００】
【化１９】
【０１０１】〔式中、Ｇ1cは、直鎖Ｃ1又はＣ2アルキレ
ン鎖を表し、Ｒ5は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表し、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）
について定義されたとおりである〕で示される化合物と
反応させて、式（Ｘ）：
【０１０２】
【化２０】
【０１０３】〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｒ5、Ｍ及び
Ｙは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得て、式（Ｘ）の化合物を、強有機酸の存在下に置
いて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/
c）：
【０１０４】
【化２１】
【０１０５】〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及び
Ｙは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得て、式（I/c）の化合物を、有機合成に慣用され
る手法に従って、水素化して、式（Ｉ）の化合物の特定
の場合である式（I/d）：
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及び
Ｙは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得るか、又は式（I/c）の化合物を、有機合成の慣
用の条件下で、脱水して、式（Ｉ）の化合物の特定の場
合である式（I/e）：
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及び
Ｙは、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得るか、或いは出発物質として式（IIa）：
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】〔式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義さ
れたとおりである〕で示される化合物を用い、これを式
（IIIa）：
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】〔式中、Halは、ハロゲン原子を表し、Ｇ
1a及びＶaは、上記におけると同じ意味を有する〕で示
される化合物と反応させて、式（IIIb）：
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びHalは、上記
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
式（IIIb）の化合物を反応させて、式（IIIc）：
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びHalは、上記
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
式（IIIc）の化合物を、塩基性条件下で、式（Ｖ）：
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】〔式中、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）につい
て定義されたとおりである〕で示される化合物で処理し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/i）：
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa、Ｅ、Ｍ及びＹ
は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合物
を得るか、或いは出発物質として式（XV）：
【０１２２】
【化３０】
【０１２３】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、
式（Ｉ）におけると同じ意味を有する〕で示される化合
物を用い、式（XV）の化合物を、塩基の存在下で、ジホ
スゲン若しくはトリホスゲンのいずれか、又はジ（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メタノンで処理して、式
（XVI）：
【０１２４】
【化３１】
【０１２５】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、
上記に定義されたとおりであり、Ｒaは、塩素原子、１
Ｈ−イミダゾール−１−イル基、又は下式：
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、
上記に定義されたとおりである）で示される基を表す〕
で示される化合物を得て、式（XVI）の化合物を、式（X
VII）：
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】〔式中、Ｒ1、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、
式（Ｉ）について定義されたとおりである〕で示される
化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
ある式（I/f）：
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、
Ｒ1、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義
されたとおりである〕で示される化合物を得るか、又は
式（XV）の化合物を、塩基性条件下で、ジホスゲン、ト
リホスゲン、ＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯＣｌ2、ジ（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メタノン若しくはジ（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）スルホニルで処理して、式（XVII
I）：
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＸ
は、式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒaは、上記
に定義されたとおりである〕で示される化合物を得て、
式（XVIII）の化合物を、上記に定義されたとおりの式
（Ｖ）の化合物の存在下に置いて、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である式（I/g）：
【０１３４】
【化３６】
【０１３５】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、Ｘ、
Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕で示
される化合物を得るか、又は最後に、式（XV）の化合物
を、式（XIX）：
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】〔式中、Ｖ1は、直鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ
レン鎖を表し、Halは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表
す〕で示される化合物の存在下で、クロロスルホニルイ
ソシアナートと反応させて、式（XX）：
【０１３８】
【化３８】
【０１３９】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＶ
1は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得て、次いで、式（XX）の化合物を、トリフェニル
ホスフィンの存在下で、アルカリ金属水酸化物、次いで
四臭化炭素で逐次処理して、式（XXI）：
【０１４０】
【化３９】
【０１４１】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＶ
1は、上記に定義されたとおりである〕で示される化合
物を得て、式（XXI）の化合物を、上記に定義されたと
おりの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である式（I/h）：
【０１４２】
【化４０】
【０１４３】〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、
Ｖ1、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりであ
る〕で示される化合物を得て、
【０１４４】式（I/a）〜（I/i）の化合物の全体が、本
発明の化合物を構成するが、これらを必要ならば、慣用
の精製手法に従って精製し、適切な場合は、慣用の分離
手法に従ってそれらの異性体へと分離し、望みであれ
ば、それらの水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され
得る酸との付加塩へと変換することを特徴とする方法に
も関する。
【０１４５】式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（V
III）、（IX）、（XV）、（XVII）及び（XIX）の化合物
は、市販の製品であるか、又は有機合成の公知かつ慣用
の方法に従って得られるかのいずれかである。
【０１４６】本発明の化合物は、内皮機能不全であるこ
とが知られている、疾患又は病理学的状態の処置に有用
である。したがって、その特異的な薬理学的活性のため
に、本発明の化合物は、特に血管危険因子（脂血異常
症、糖尿病、全身性動脈高血圧）を有する患者のため
の、アテローム性動脈硬化症的病変の発症、拡大及び併
発の予防に、心筋又は末梢の虚血、心機能不全及び肺動
脈高血圧の治療に、また血管バイパス、血管拡張、血管
再導通化及び心臓移植後の血管併発症の予防に役立つ。
【０１４７】本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種類の
化合物、光学異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に
許容され得る酸とのその付加塩を、活性成分として、単
独でか、又は１種類又はそれ以上の不活性、無害の薬学
的に許容され得る賦形剤若しくは担体と組み合せて含む
医薬組成物にも関する。
【０１４８】本発明による医薬組成物のうちでは、経
口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、
経直腸、経舌、眼内又は経呼吸器投与に適したもの、特
に錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル
剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、
経皮ゲル剤、注射用又は飲用可能な製剤、エアゾル剤、
点眼又は点鼻薬などを特別に列挙し得る。
【０１４９】有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投
与の経路、疾患の性質及び重症度、並びに関連する処置
に応じて変動し、１日あたり１回又はそれ以上に分けて
１〜２００mgの範囲である。
【０１５０】
【実施例】下記の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる意味でもそれを限定しない。用いた出発物質は、公
知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造した。
別の製造例では、本発明の化合物の製造に有用である合
成中間体を得た。
【０１５１】実施例に記載された化合物の構造は、通常
の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等々）に
従って決定した。
【０１５２】融点は、コフラー加熱板（Ｋ．）、又は顕
微鏡下での加熱板（Ｍ．Ｋ．）を用いて決定した。
【０１５３】製造例１：４−（ｐ−フルオロフェノキシ
メチル）ピペリジン 工程１：Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−（ｐ
−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン ３０分の過程にわたって、アゾジカルボン酸ジエチル１
０．５mlを、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシメチルピペリジン１３．５ｇ、ｐ−フルオロ
フェノール７．４５ｇ、トリフェニルホスフィン１７．
４ｇ、及びテトラヒドロフラン１４０mlの混合物に注い
だ。環境温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を、濃
縮し、エーテルにとり、水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次いで水洗した。乾燥、濾過及び減圧
下での蒸発の後、シリカゲルのクロマトグラフィー（シ
クロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって、目
的生成物を単離した。 融点（Ｋ）：９４〜９８℃
【０１５４】工程２：４−（ｐ−フルオロフェノキシメ
チル）ピペリジン 工程１で得た生成物１２．１ｇを、環境温度で、塩化水
素のエーテル溶液３００mlで４８時間処理して、標記生
成物を塩酸塩の形態で得ることができた。遊離塩基は、
該塩酸塩を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した後、
ジクロロメタンで抽出することによって得た。
【０１５５】製造例２：４−〔２−（ｐ−フルオロフェ
ノキシ）エチル〕ピペリジン 製造例１の手順に従い、工程１での基質として２−（Ｎ
−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エ
タノールを用いて、該生成物を得た。
【０１５６】製造例３：４−（フェノキシメチル）ピペ
リジン 製造例１の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェノー
ルに代えてフェノールを用いて、該生成物を得た。
【０１５７】製造例４：４−（ｐ−メチルスルホニルフ
ェノキシメチル）ピペリジン 製造例１の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェノー
ルに代えてｐ−メチルスルホニルフェノールを用いて、
該生成物を得た。 融点（塩酸塩）：２３０〜２３４℃
【０１５８】製造例５：４−〔２−（ｐ−メチルスルホ
ニルフェノキシ）エチル〕ピペリジン 製造例１の手順に従い、工程１で２−（Ｎ−tert−ブチ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エタノール及び
ｐ−メチルスルホニルフェノールを用いて、該生成物を
得た。
【０１５９】製造例６：２−｛４−〔（４−メチルスル
ホニルフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチル
アミン 工程１：１−tert−ブチルオキシカルボニル−２−｛４
−〔（４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル〕−１
−ピペリジル｝エチルアミン 製造例４の生成物１１．１mmol、１−tert−ブチルオキ
シカルボニル−２−ブロモエチルアミン１１．１mmol、
炭酸ナトリウム４．６ｇ、及びへら先量のヨウ化カリウ
ムを、メチルイソブチルケトン５０mlに加えた。還流に
て８時間、次いで環境温度で１２時間の後、白色固体が
得られ、これをアセトニトリルから再結晶させて、目的
生成物を単離した。
【０１６０】工程２：２−｛４−〔（４−メチルスルホ
ニルフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチルア
ミン 手順は、製造例１の工程２のとおりである。
【０１６１】製造例７：１−〔２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル〕−４−ピペリジルアミン 工程１：Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１−〔２
−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ルアミン ２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモエタン１
０mmol、tert−ブチル４−ピペリジルカルバマート９．
６２mmol、炭酸カリウム２．６５ｇ、及び硫酸テトラブ
チルアンモニウム０．６５ｇを、トルエン１０mlに加え
た。還流にて１２時間の後、混合物を水にとった。次い
で、有機相を、水洗し、乾燥し、次いで濾過した。減圧
下での蒸発によって、目的生成物を単離した。
【０１６２】工程２：１−〔２−（ベンゾフラン−３−
イル）エチル〕−４−ピペリジルアミン 手順は、製造例１の工程２のとおりである。
【０１６３】製造例８：１−〔３−（ベンゾフラン−３
−イル）プロピル〕−４−ピペリジルアミン 製造例７の手順に従い、工程１で基質として３−（ベン
ゾフラン−３−イル）−１−ブロモプロパンを用いて、
該生成物を得た。
【０１６４】製造例９：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラ
ン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）アミン 製造例７の生成物１２．３mmol、及びtert−ブチルメチ
ルエーテル中の４５％溶液としてのグリオキサール１，
１−ジメチルアセタール１２．３mmolを、ジクロロメタ
ン５０mlに加えた。１５分間反応させた後、トリアセト
キシホウ水素化ナトリウム１８．４５mmol、次いで酢酸
０．６９mlを加えた。１２時間後、反応混合物を、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１００mlに注いだ。次いで、有機
相を、水洗し、乾燥し、次いで濾過した。減圧下での蒸
発によって、目的生成物を得た。
【０１６５】製造例１０：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）アミン 製造例９の手順に従い、基質として、製造例７の生成物
に代えて、製造例８のそれを用いて、該生成物を得た。
【０１６６】製造例１１：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−
（３，３−ジエトキシプロピル）アミン 製造例９の手順に従い、基質として、製造例７の生成
物、及び３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセ
タールを用いて、該生成物を得た。
【０１６７】製造例１２：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−
（３，３−ジエトキシプロピル）アミン 製造例９の手順に従い、基質として、製造例８の生成
物、及び３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセ
タールを用いて、該生成物を得た。
【０１６８】製造例１３：１−〔２−（ベンゾフラン−
３−イル）エチル〕ピペラジン ２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモエタン８
４mmol、ピペラジン６７mmol、および炭酸カリウム５６
mmolを、アセトニトリル２００mlに加えた。還流にて４
時間後、反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。残渣
を、ジクロロメタンにとり、水洗、乾燥、濾過し、次い
で減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）によっ
て、目的生成物を単離した。
【０１６９】製造例１４：１−〔３−（ベンゾフラン−
３−イル）プロピル〕ピペラジン 製造例１３の手順に従い、基質として３−（ベンゾフラ
ン−３−イル）−１−ブロモプロパンを用いて、該生成
物を得た。
【０１７０】製造例１５：１−〔２−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）エチル〕ピペラジン 製造例１３の手順に従い、基質として１−ブロモ−２−
（ｐ−フルオロフェノキシ）エタンを用いて、該生成物
を得た。
【０１７１】製造例１６：１−〔３−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）プロピル〕ピペラジン 製造例１３の手順に従い、基質として１−ブロモ−３−
（ｐ−フルオロフェノキシ）プロパンを用いて、該生成
物を得た。
【０１７２】製造例１７：２−｛４−〔２−（ｐ−フル
オロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルア
ミン 工程１：｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチ
ル〕−１−ピペリジル｝アセトニトリル 製造例２の生成物９２．４mmol、ブロモアセトニトリル
６．５ml、及び炭酸カリウム３９．２ｇを、メチルイソ
ブチルケトン３２０mlに加えた。１２時間還流させた
後、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣
を、水及びジクロロメタンにとった。有機相を、水洗、
乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、目的生成物を
得た。 融点（Ｋ）：７２℃
【０１７３】工程２：２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン テトラヒドロフラン２００mlに溶解した、工程１で得た
生成物の溶液を、ＬｉＡｌＨ4８１mmolのテトラヒドロ
フラン２００ml中の、０℃に保った懸濁液に加えた。環
境温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を、水２．７
５ml、２０％水酸化ナトリウム溶液２．２ml、次いで水
１０mlを用いて、加水分解した。濾過し、テトラヒドロ
フランですすいだ後、濾液を乾燥し、次いで減圧下で濃
縮して、目的生成物を単離した。
【０１７４】製造例１８：２−〔４−（ｐ−フルオロフ
ェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチルアミン 製造例１７の手順に従い、基質として製造例１の生成物
を用いて、該生成物を得た。
【０１７５】製造例１９：２−〔４−（フェノキシメチ
ル）−１−ピペリジル〕エチルアミン 製造例１７の手順に従い、基質として製造例３の生成物
を用いて、該生成物を得た。
【０１７６】製造例２０：２−｛４−〔２−（フェノキ
シ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン 製造例１７の手順に従い、基質として４−（２−フェノ
キシエチル）ピペリジンを用いて、該生成物を得た。
【０１７７】製造例２１：｛１−〔３−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝メチルアミ
ン 製造例１７の工程２に記載した手順に従い、基質として
｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−
４−ピペリジル｝ホルムアミドを用い、反応を、還流に
て３時間、次いで環境温度で１２時間保って、該生成物
を得た。
【０１７８】製造例２２：１−〔２−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）エチル〕−４−ピペリジルアミン 製造例７の手順に従い、基質として１−ブロモ−２−
（ｐ−フルオロフェノキシ）エタンを用いて、該生成物
を得た。
【０１７９】製造例２３：１−（２−クロロエチル）−
３−フェニル−２−イミダゾリジノン 工程１：１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−
フェニル尿素 ジクロロメタン１６０mlに溶解したジエタノールアミン
０．１６３molを、イソシアン酸フェニル０．１６８mol
の溶液に１０℃で加えた。１０℃で１時間、次いで環境
温度で１２時間反応させた後、反応混合物を減圧下で濃
縮した。
【０１８０】工程２：１，１−ビス（２−クロロエチ
ル）−３−フェニル尿素 塩化チオニル２６．４４mlを、工程１で得た生成物０．
１７３molの、ジクロロメタン１００ml中の溶液に０℃
で加えた。還流にて４時間、次いで環境温度で１２時間
反応させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
【０１８１】工程３：１−（２−クロロエチル）−３−
フェニル−２−イミダゾリジノン 工程２で得た生成物０．１６７molを、１２０℃で３時
間、次いで１４０℃で６時間加熱した。気体が全く発生
しなくなったら、冷却を実施した。シリカゲルのクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン）によって、目的生成物
を単離した。 融点（Ｋ）：９２℃
【０１８２】製造例２４：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−メトキシフェニ
ル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｋ）：１１８℃
【０１８３】製造例２５：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン 製造例２４において、シリカゲルによる精製の際に該生
成物を得て、１：２の比率で単離した。 融点（Ｋ）：１７１℃
【０１８４】製造例２６：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｏ−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−クロロフェニル
＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
【０１８５】製造例２７：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェニ
ル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｋ）：１０５℃
【０１８６】製造例２８：３−（ｐ−ベンジルオキシフ
ェニル）−１−（２−クロロエチル）−２−イミダゾリ
ジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−ベンジルオキシ
フェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２８〜１３３℃
【０１８７】製造例２９：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−ニトロフェニル
＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１３４℃
【０１８８】製造例３０：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−クロロフェニル
＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１２〜１１４℃
【０１８９】製造例３１：４−〔２−（ｐ−クロロフェ
ノキシ）エチル〕ピペリジン 製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、２
−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エタノール及びｐ−クロロフェノールを用いて、該
生成物を得た。 塩酸塩の融点（Ｋ．）：２０５℃
【０１９０】製造例３２：４−〔（ｐ−メチルチオフェ
ノキシ）メチル〕ピペリジン 製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、ｐ
−メチルチオフェノールを用いて、該生成物を得た。 塩酸塩の融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６〜２１０℃
【０１９１】製造例３３：４−〔２−（ｐ−メチルチオ
フェノキシ）エチル〕ピペリジン 製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、製
造例２のそれ、及び製造例３２のそれを用いて、該生成
物を得た。 塩酸塩の融点（Ｍ．Ｋ．）：１４５〜１５０℃
【０１９２】製造例３４：４−〔２−（フェノキシ）エ
チル〕ピペリジン 製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、２
−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）エタノール及びフェノールを用いて、該生成物を得
た。 塩酸塩の融点（Ｋ．）：１５５℃
【０１９３】製造例３５：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−２−イミダ
ゾリジノン 製造例２３、工程１〜３の手順に従い、工程１で基質と
して、ｐ−トリフルオロメチルフェニル＝イソシアナー
トを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｋ．）：７０℃
【０１９４】製造例３６：１−（２−クロロエチル）−
３−（ｐ−シアノフェニル）−２−イミダゾリジノン 製造例２３、工程１〜３の手順に従い、工程１で基質と
して、ｐ−シアノフェニル＝イソシアナートを用いて、
該生成物を得た。 融点（Ｋ．）：１４９℃
【０１９５】製造例３７：Ｎ−（２，２−ジメトキシエ
チル）−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノ
キシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）アミン 製造例９の手順に従い、基質として、製造例１７の生成
物を用いて、該生成物を油状物の形態で得た。
【０１９６】製造例３８：２−（２−クロロエチル）−
５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１
−ジオキシド 工程１：フェニルスルファモイルクロリド クロロスルホン酸２５．２ｇを、アニリン６０．６ｇの
塩化メチレン３１６ml中の、−５℃に冷却した溶液に徐
々に加えた。添加が完了したら、混合物を環境温度に戻
させ、得られた沈澱を濾取した。乾燥後、沈澱をトルエ
ン２３１mlにとり、五塩化リン４５．１ｇを徐々に加え
た。次いで、混合物を３時間３０分還流させ、環境温度
に戻った後、形成された沈澱を濾去した。濾液を濃縮し
て、目的生成物を得た。
【０１９７】工程２：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）−Ｎ′−フェニルスルファミド 上記の工程１で得た生成物６６ｇを、塩酸Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミン３８．６ｇのキシレン２６
５ml中の、１００℃に加熱した懸濁液に加えた。反応混
合物を１４０℃で１２時間加熱し、冷却後、フリットで
濾過した。濾液を濃縮し、次いで、フラッシュクロマト
グラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９５／
５）によって精製して、目的生成物を得た。
【０１９８】工程３：２−（２−クロロエチル）−５−
フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジ
オキシド 低速ドロッパーを用いて、上記工程２で得た生成物１
２．６ｇの、ＤＭＦ２５ml中の溶液を、ＮａＨ１．４ｇ
のＤＭＦ１７５ml中の懸濁液に導入し、１２時間攪拌を
実施した。次いで、反応混合物を氷上に注いで、目的生
成物を晶出させた。 融点（Ｋ．）：４５℃
【０１９９】製造例３９：２−（２−クロロエチル）−
５−（４−クロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾ
リジン−１，１−ジオキシド 製造例３８の手順に従い、工程１の基質として、ｐ−ク
ロロアニリンを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｋ．）：９０℃
【０２００】製造例４０：２−（２−クロロエチル）−
５−（４−フルオロフェニル）−１，２，５−チアジア
ゾリジン−１，１−ジオキシド 製造例３８の手順に従い、工程１の基質として、ｐ−フ
ルオロアニリンを用いて、該生成物を得た。 融点（Ｋ．）：６５℃
【０２０１】製造例４１：２−〔４−（ｐ−メチルチオ
フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチルアミン 製造例１７の手順に従い、基質として、製造例１の手順
に従い、工程１でｐ−フルオロフェノールに代えてｐ−
（メチルチオ）フェノールを用いて得た、４−（ｐ−メ
チルチオフェノキシメチル）ピペリジンを用いて、該生
成物を得た。 融点（Ｋ．）：６０〜６６℃
【０２０２】製造例４２：Ｎ−メチル−２−〔４−（フ
ェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エタンアミン ジtert−ブチルジカルボナート５ｇを、製造例１９の生
成物５ｇの、塩化メチレン４０ml中の溶液に導入し、混
合物を２４時間攪拌した。真空下で濃縮した後、反応混
合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ
2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製した。得ら
れた生成物（５．５ｇ）を、ＴＨＦ５０mlに溶解し、水
素化アルミニウムリチウム１．７ｇのＴＨＦ７０ml中の
懸濁液に注いだ。反応混合物を、７時間還流させ、次い
で冷却した後に、Ｈ2Ｏ１１．７ml、２０％水酸化ナト
リウム溶液６．１ml、更に水６．７mlにより、５℃で逐
次加水分解した。濾過及び濃縮の後、目的生成物を得
た。
【０２０３】製造例４３：２−｛４−〔２−（１−ベン
ゾフラン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝エ
タンアミン 製造例１７の手順に従い、工程１の基質として、製造例
１３の生成物を用いて、該生成物を油状物の形態で得
た。
【０２０４】製造例４４：２−｛４−〔２−（４−フル
オロフェノキシ）エチル〕−１−ピペラジニル｝エタン
アミン 製造例１７の手順に従い、工程１の基質として、製造例
１５の生成物を用いて、該生成物を無色の油状物の形態
で得た。
【０２０５】製造例４５：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン 工程１：２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジ
ン ２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン２
２．３ｇ、及びＰＯＣｌ 3１７０mlをまとめて混合し、
１００℃で３時間加熱した。冷却した反応物を、氷上に
注いで、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン
の淡黄褐色の沈殿を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：３８〜３９℃
【０２０６】メタノール１１０mlに溶解した、得られた
沈澱５ｇに、ナトリウムメタノラート１０．９５ｇを一
部分ずつ加えた。反応は、発熱性であり、添加が完了し
たら、混合物を２時間還流させた。環境温度に戻した
後、反応混合物を、氷２００ｇ及び水１００mlの混合物
に注いだ。得られた沈澱は、目的生成物に相当した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：８０〜８４℃
【０２０７】工程２：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｃ〕ピリジン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１
０．７６ｇ及びピロリジン２．４５mlを、工程１で得た
生成物５ｇの、ジメチルホルムアミド６０ml中の溶液に
逐次加えた。得られた混合物を、初め１００℃で８時
間、次いで１５０℃で１時間加熱した。濃縮を１０-1mb
arの真空下で実施し、残渣をテトラヒドロフラン１５０
mlにとった。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在
下、１０barの圧力下で４時間水素化した。濾過及び濃
縮の後、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶
離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）に付して、目的
生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２６〜１３０℃
【０２０８】実施例１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラ
ン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェ
ニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ン及びその塩酸塩 工程１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−ピペリジル｝−１−（２，２−ジメトキ
シエチル）−３−フェニル尿素 イソシアン酸フェニル６mmolを、製造例９の化合物６mm
ol及びジイソプロピルエチルアミン３．１４mlの、ジク
ロロメタン７２ml中の混合物に加えた。環境温度で１２
時間攪拌し、水で希釈した後、有機相を、水洗し、乾
燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、目的生成物を得
た。
【０２０９】工程２：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
及びその塩酸塩 工程１で得た化合物６７mmolを、トリフルオロ酢酸２
０．７ml、水２０ml及びジクロロメタン１３２mlの存在
下に置いた。環境温度で１２時間攪拌した後、反応混合
物を、水酸化ナトリウムを用いて中和し；次いで、有機
相を、水洗し、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。シリ
カゲルのクロマトグラフィーによって、生成物を単離し
たが、その瞬間的融点は、１５４℃であった。
【０２１０】生成物を、ジクロロメタンに溶解した後
に、その塩酸塩へと変換した。それをエタノールから再
結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２０〜２２５℃
【０２１１】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．１５ ６．２８ ９．８６ ８．３６ ％計算値 ６８．００ ６．１８ ９．９１ ８．３６
【０２１２】実施例２：１−｛１−〔３−（ベンゾフラ
ン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−フ
ェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−
オン及びその塩酸塩 実施例１のとおりにし、工程１の基質として、製造例１
０の化合物を用いて、該生成物を得た。その塩酸塩は、
塩化水素のエタノール溶液から出発して製造し、イソプ
ロパノールから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１４℃
【０２１３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．３０ ６．３６ ９．４８ ８．３５ ％計算値 ６８．５６ ６．４４ ９．５９ ８．０９
【０２１４】実施例３：１−｛１−〔３−（ベンゾフラ
ン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−フ
ェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例２の化合物３．１７mmolを、１０％Ｐｄ／Ｃの存
在下、環境温度及び大気圧下で、酢酸中で水素化した。
反応が完了したら、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、酢酸
エチル及び水酸化ナトリウム溶液にとり、水洗、乾燥、
そして蒸発させた。得られた生成物を、エタノール性塩
化水素を用いてその塩酸塩に変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３５〜２４０℃
【０２１５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．１５ ６．８０ ９．２９ ８．１８ ％計算値 ６８．２５ ６．８７ ９．５５ ８．０６
【０２１６】実施例４：１−｛１−〔２−（ベンゾフラ
ン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェ
ニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例３の手順に従い、基質として、実施例１の化合物
を用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２４〜２２８℃
【０２１７】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６６．９９ ６．５１ ９．７５ ８．４５ ％計算値 ６７．６７ ６．６３ ９．８６ ８．３２
【０２１８】実施例５：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−
フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩
酸塩 製造例２の生成物７．７２mmol、及び製造例２３の生成
物７．７２mmolを、メチルイソブチルケトン７０mlに溶
解し、次いで、炭酸カリウム３．１９ｇを加えた。還流
下で１２時間反応させた後、混合物を濾過し、次いで蒸
発させた。残渣を酢酸エチルにとり、次いで酢酸エチル
で洗浄し、乾燥、濾過、そして濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム：９５／５／０．５）によって、目的
生成物を単離し、これを、塩化水素のエタノール溶液を
用いて、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１８０℃
【０２１９】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．２７ ７．０５ ９．２７ ８．２８ ％計算値 ６４．３５ ６．９７ ９．３８ ７．９１
【０２２０】実施例６：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−
フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、
製造例２４の生成物を用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９７〜２０３℃
【０２２１】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．７８ ７．１７ ８．８２ ７．８２ ％計算値 ６２．８２ ６．９７ ８．７９ ７．４２
【０２２２】実施例７：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−
フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾ
リジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、
製造例２５の生成物を用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０６℃
【０２２３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．８２ ６．７３ ８．９４ ７．６５ ％計算値 ６２．１３ ６．７３ ９．０６ ７．６４
【０２２４】実施例８：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−
フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、
製造例２６の生成物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、アセトニトリル中の塩酸の溶液の作用によって、塩
酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８３〜１８７℃
【０２２５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．７０ ６．２３ ８．７４ １４．８９ ％計算値 ５９．７５ ６．２７ ８．７１ １４．７０
【０２２６】実施例９：１−｛２−〔４−（フェノキシ
メチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸
塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２５
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２６０〜２６３℃
【０２２７】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．７６ ７．０５ ９．４６ ８．２３ ％計算値 ６３．９５ ７．００ ９．７３ ８．２３
【０２２８】実施例１０：１−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン
及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２４
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２８７〜２９０℃
【０２２９】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．２８ ６．９３ ９．０２ ７．８１ ％計算値 ６２．１３ ６．７３ ９．０６ ７．６４
【０２３０】実施例１１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イミダゾ
リジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び２７
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７４〜１７８℃
【０２３１】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．６２ ６．６１ ８．９１ ７．９２ ％計算値 ６１．８６ ６．４９ ９．０２ ７．６１
【０２３２】実施例１２：１−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
３−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２８
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４８〜２５２℃
【０２３３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６６．７６ ６．４９ ７．７２ ６．７５ ％計算値 ６６．７２ ６．５３ ７．７８ ６．５６
【０２３４】実施例１３：１−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノ
ン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２５
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８〜２３２℃
【０２３５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．３８ ６．４３ ９．４０ ８．０１ ％計算値 ６１．４０ ６．５０ ９．３４ ７．８８
【０２３６】実施例１４：１−｛２−〔４−（ｐ−メチ
ルスルホニルフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エ
チル｝−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダ
ゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例４及び２５
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２６５〜２７０℃
【０２３７】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５６．１９ ６．３８ ８．０４ ５．８９ ％計算値 ５６．５２ ６．３２ ８．２４ ６．２９
【０２３８】実施例１５：１−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び２９
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、その塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニト リルから再結晶させた。融点（Ｍ．Ｋ．）：２０２〜２
７０℃
【０２３９】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５８．５５ ６．１２ １１．３４ ７．１９ ％計算値 ５８．４７ ６．１３ １１．３６ ７．１９
【０２４０】実施例１６：１−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−３−（ｐ−クロロフェニル）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び３０
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニトリルから再
結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０〜１８４℃
【０２４１】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．９７ ６．２３ ８．６８ １４．９５ ％計算値 ５９．７５ ６．２７ ８．７１ １４．７０
【０２４２】実施例１７：１−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン及
びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２９
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、その塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニトリルか
ら再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０２４３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５７．８３ ５．８９ １１．６０ ６．８７ ％計算値 ５７．６８ ５．８９ １１．７０ ７．４０
【０２４４】実施例１８：１−（２−｛４−〔２−（ｐ
−メチルスルホニルフェノキシ）エチル〕−１−ピペリ
ジル｝エチル）−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例５及び２５
の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２０〜１２５℃
【０２４５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５７．７７ ６．７７ ７．８１ ６．８６ ５．６９ ％計算値 ５７．３０ ６．５４ ８．０２ ６．７６ ６．１２
【０２４６】実施例１９：１−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フ
ェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩酸
塩 工程１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）
エチル〕−４−ピペリジル｝−４−ヒドロキシ−３−フ
ェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン 実施例１、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質と
して、製造例１１の化合物を用いて、該生成物を得た。
【０２４７】工程２：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニ
ル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩酸塩 前工程で得た化合物１４．４mmolを、１０％Ｐｄ／Ｃの
存在下、環境温度及び大気圧下で、酢酸中で水素化し
た。濃縮後、残渣をジクロロメタン及び水酸化ナトリウ
ム溶液にとった。有機相を、乾燥、濾過、次いで蒸発さ
せた。得られた生成物を、塩化水素のエタノール溶液の
作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２５５〜２５９℃
【０２４８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．０１ ６．９２ ９．７０ ８．２９ ％計算値 ６８．２５ ６．８７ ９．５５ ８．０６
【０２４９】実施例２０：１−｛１−〔３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−
フェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩
酸塩 実施例１９の手順に従い、工程１の基質として、製造例
１１の化合物に代えて製造例１２の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩に変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２５６〜２６０℃
【０２５０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．４３ ７．１８ ９．１２ ７．７５ ％計算値 ６８．７８ ７．１０ ９．２６ ７．８１
【０２５１】実施例２１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン
及びその塩酸塩 工程１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェ
ニル尿素 ジクロロメタン１０mlに溶解した、製造例１７の生成物
１１mmolを、ジクロロメタン６mlに溶解したイソシアン
酸フェニル１５mmolに注いだ。環境温度で１６時間攪拌
した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化
アンモニウム：９５／５／０．５）によって、目的生成
物を単離した。 融点（Ｋ）：１４０℃
【０２５２】工程２：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及
びその塩酸塩 ジメチルホルムアミド４０ml中の、工程１で得た生成物
９．７mmolの溶液に、３当量の６０％水素化ナトリウム
を一部分ずつ加えた。気体がそれ以上発生しなくなるま
で、接触させ続け；２当量の１，４−ジブロモブタンを
加え、混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで環境温度
に１２時間放置した。蒸発後、残渣を水及びジクロロメ
タンにとった。有機相を、水酸化ナトリウム溶液、次い
で水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）によ
って、目的生成物を単離し、これを塩酸塩に変換し、ア
セトニトリルから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７５℃
【０２５３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６５．２２ ７．３７ ８．７４ ８．０７ ％計算値 ６５．６０ ７．４１ ８．８３ ７．４５
【０２５４】実施例２２：１−（｛１−〔３−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝メチ
ル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及
びその塩酸塩 実施例２１の手順に従い、工程１の基質として、製造例
１７の化合物に代えて製造例２１の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩に変換
し、これをアセトニトリルから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７３℃
【０２５５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６５．６９ ７．４２ ９．０１ ７．４５ ％計算値 ６５．６０ ７．４１ ８．８３ ７．４５
【０２５６】実施例２３：１−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フ
ェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及びその塩酸塩 実施例２１の手順に従い、工程１の基質として、製造例
１７の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩に変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３２〜２３７℃
【０２５７】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６９．３４ ７．２３ ９．１８ ８．０７ ％計算値 ６８．７８ ７．１０ ９．２６ ７．８１
【０２５８】実施例２４：Ｎ−｛１−〔２−（ｐ−フル
オロフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル｝インドリ
ンカルボキサミド及びその塩酸塩 工程１：インドリン−１−イルカルボニルクロリド ジクロロメタン９０mlに溶解したジホスゲン２２．５mm
olを、０℃に冷却し；次いで温度を０℃に保ちつつ、イ
ンドリン４５mmol、次いでトリエチルアミン６７．５mm
olを加えた。環境温度で１２時間の後、混合物を濾過
し、濾液を減圧下で濃縮した。
【０２５９】工程２：Ｎ−｛１−〔２−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル｝インドリンカ
ルボキサミド及びその塩酸塩 工程１で得た生成物１２mmolを、製造例２２の生成物１
２mmol、及びジイソプロピルエチルアミン３６mmolのジ
クロロメタン２１０ml中の溶液に、一部分ずつ加えた。
環境温度で４８時間後、混合物を、水で希釈し、分離さ
せ、水洗し、乾燥、濾過そして蒸発させた。シリカゲル
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：
９５／５）によって、目的生成物を単離し、エタノール
性塩化水素中で塩酸塩に変換した。 融点：２２８〜２３５℃
【０２６０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．７０ ６．３６ ９．６９ ９．６２ ％計算値 ６１．８５ ６．４３ ９．８４ ９．９６
【０２６１】実施例２５：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−１−
インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例８の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２５３〜２５７℃
【０２６２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．４８ ６．７８ ９．５６ ８．０８ ％計算値 ６８．２５ ６．８７ ９．５５ ８．０６
【０２６３】実施例２６：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−イ
ンドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２６１〜２６５℃
【０２６４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６７．７１ ６．６７ ９．８１ ８．７７ ％計算値 ６７．６７ ６．６３ ９．８６ ８．３２
【０２６５】実施例２７：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフ
ラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリンカルボキサミ
ド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程１の基質として、１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンを、また工程２で、
製造例２２の化合物に代えて製造例８の化合物を用い
て、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へ
と変換し、これをエタノールから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２７〜２３１℃
【０２６６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６９．１３ ７．１３ ９．２６ ７．７９ ％計算値 ６８．７８ ７．１０ ９．２６ ７．８１
【０２６７】実施例２８：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリンカルボキサミ
ド及びその塩酸塩 実施例２７の手順に従い、工程２の基質として、製造例
８の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生成
物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、
これをエタノールから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０２６８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６８．２７ ６．８５ ９．４４ ８．２６ ％計算値 ６８．２５ ６．８７ ９．０５ ８．０６
【０２６９】実施例２９：｛４−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及
びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１３の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル
溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２８４〜２８７℃
【０２７０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６７．２７ ６．５１ １０．２１ ８．４３ ％計算値 ６７．０６ ６．３６ １０．２０ ８．６１
【０２７１】実施例３０：｛４−〔３−（ベンゾフラン
−３−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル｝−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン
及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１４の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０２７２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６７．６９ ６．６２ ９．８９ ７．６９ ％計算値 ６７．６７ ６．６３ ９．８６ ８．３２
【０２７３】実施例３１：｛１−〔２−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）エチル〕−４−ピペラジニル｝−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及
びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１５の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３３〜２３６℃
【０２７４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．４８ ６．２６ １０．３０ ８．８５ ％計算値 ６２．１４ ６．２１ １０．３５ ８．７３
【０２７５】実施例３２：｛１−〔３−（ｐ−フルオロ
フェノキシ）プロピル〕−４−ピペラジニル｝−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン
及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１６の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２５０〜２５４℃
【０２７６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．９０ ６．４７ １０．００ ８．５６ ％計算値 ６２．９３ ６．４８ １０．０１ ８．４４
【０２７７】実施例３３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：９２〜９５℃
【０２７８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．１６ ７．３６ ９．１８ ８．１５ ％計算値 ６４．３５ ６．９７ ９．３８ ７．９１
【０２７９】実施例３４：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１８の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１４３〜１４５℃
【０２８０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．３０ ６．８９ ９．６３ ８．３７ ％計算値 ６３．６６ ６．７４ ９．６８ ８．１７
【０２８１】実施例３５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリ
ンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２１０℃
【０２８２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６５．９３ ７．２９ ９．９７ ８．８７ ％計算値 ６６．４１ ７．２７ １０．１０ ８．５２
【０２８３】実施例３６：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−メチ
ルスルホニルフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エ
チル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例６の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換
し、これをアセトニトリルから再結晶させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９９〜２０３℃
【０２８４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５８．５４ ６．６４ ８．５６ ７．２５ ６．３２ ％計算値 ５８．３５ ６．５３ ８．５１ ７．１８ ６．４９
【０２８５】実施例３７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（フ
ェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−
インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例
２２の化合物に代えて製造例２０の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、エタノール性塩化水
素の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：８３〜８７℃
【０２８６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６７．６９ ７．９６ ９．８２ ８．０３ ％計算値 ６７．０４ ７．５０ ９．７７ ８．２５
【０２８７】実施例３８：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−イ
ンドールカルボキサミド及びその塩酸塩 工程１：（イミダゾール−１−イル−インドール−１−
イル）メタノンカルボニルジイミダゾール９０mmol及び
４−ジメチルアミノピリジン０．２４ｇを、インドール
８５．４mmolのアセトニトリル３０５ml中の溶液に逐次
加えた。８時間還流させた後、混合物を濃縮した。残渣
を最小量のエーテルにとった。濾過した後、目的生成物
を得た。
【０２８８】工程２：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン
−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−インド
ールカルボキサミド及びその塩酸塩 工程１で得た生成物、及び製造例７の生成物のアセトニ
トリル２５ml中の溶液を、還流にて１２時間加熱した。
冷却後、形成された沈澱を濾去した。濾液を濃縮し、酢
酸エチルにとり、水洗した。有機相を、乾燥、濾過、次
いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によっ
て、目的生成物を単離し、これを塩化水素のエタノール
溶液を用いて、塩酸塩に変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２７５〜２８０℃
【０２８９】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６７．９６ ６．１４ ９．８２ ８．３４ ％計算値 ６８．００ ６．１８ ９．９１ ８．３６
【０２９０】実施例３９：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例
７の化合物に代えて製造例１８の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６〜２１０℃
【０２９１】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．８２ ６．３９ ９．５０ ８．５７ ％計算値 ６３．９６ ６．３０ ９．７３ ８．２１
【０２９２】実施例４０：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例
７の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエタノール
溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１４〜２１８℃
【０２９３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．６０ ６．５５ ９．３８ ７．９９ ％計算値 ６４．６４ ６．５５ ９．４２ ７．９５
【０２９４】実施例４１：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドー
ルカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例
７の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該生
成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７１〜１７４℃
【０２９５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６６．４１ ６．８８ １０．０１ ８．８５ ％計算値 ６６．７４ ６．８２ １０．１５ ８．５６
【０２９６】実施例４２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５，６−ジメ
トキシ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８の手順に従い、工程１で、インドールに代え
て５，６−ジメトキシインドールを、また工程２で、製
造例７の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、
該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変
換して、これをアセトニトリルから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０４〜２０８℃
【０２９７】実施例４３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−５−ヒドロキシ−１−インドールカルボキサミ
ド及びその塩酸塩 工程１：（５−ベンジルオキシインドール−１−イル−
イミダゾール−１−イル）メタノン 実施例３８、工程１の手順に従い、インドールに代えて
５−ベンジルオキシインドールを用いて、該生成物を得
た。
【０２９８】工程２：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−５−ベンジルオキシ−１−インドールカルボキサ
ミド 実施例３８の工程２の手順に従い、製造例１７の生成物
を用いて、該生成物を得た。
【０２９９】工程３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−５−ヒドロキシ−１−インドールカルボキサミド
及びその塩酸塩 メタノール１５０ml中の工程２で得た生成物３．８７mm
olを、１０％Ｐｄ／Ｃ０．４ｇの存在下で水素化した。
環境温度及び大気圧下で４時間後、混合物を減圧下で濃
縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／エタノール：９５／５）によって、目的生成物を
単離した。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用に
よって、その塩酸塩へと変換して、これをアセトニトリ
ルから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３７〜２４１℃
【０３００】実施例４４：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボキサミ
ド及びその塩酸塩 実施例４３の手順に従い、工程１の基質として、５−ベ
ンジルオキシインドリンを用いて、該生成物を得た。得
られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によっ
て、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９３〜１９６℃
【０３０１】実施例４５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−フルオロ
−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 工程１：ビス（５−フルオロインドール−１−イル）メ
タノン カルボニルジイミダゾール７８．４mmol及び４−ジメチ
ルアミノピリジン０．２ｇを、５−フルオロインドール
７４mmolのアセトニトリル３００ml中の溶液に加えた。
８時間還流させ、次いで濃縮した後、残渣を、最小量の
エーテルにとった。固化した生成物は、目的生成物に相
当し、これを濾取した。
【０３０２】工程２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメ
チル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−フルオロ−１
−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８の手順に従い、基質として、工程１で得た生
成物を、また製造例１７の化合物に代えて製造例１９の
化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、
エーテル性塩化水素の作用によって、その塩酸塩へと変
換し、これをアセトニトリルから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８〜２３４℃
【０３０３】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．０４ ６．３２ ９．７１ ７．８８ ％計算値 ６３．９６ ６．３０ ９．７３ ８．２１
【０３０４】実施例４６：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−５−フルオロ−１−インドールカルボキサミド
及びその塩酸塩 実施例４５の手順に従い、工程２の基質として、製造例
１９の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該
生成物を得た。得られた生成物を、エーテル性塩化水素
の作用によって、その塩酸塩へと変換して、これをイソ
プロパノールから晶出させた。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０３０５】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．１２ ６．１７ ８．９３ ７．３９ ％計算値 ６２．１３ ６．０８ ９．０６ ７．６４
【０３０６】実施例４７：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フル
オロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩 工程１：３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル
スルホニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン ジクロロメタン５０ml中の２−ブロモエタノール７．１
mlを、クロロスルホニルイソシアナート８．７２mlのジ
クロロメタン４０ml中の溶液に加えた。次いで、得られ
た溶液を、０℃で、インドリン１１．２３ml及びトリエ
チルアミン１５．４６mlのジクロロメタン２００ml中の
溶液に加えた。環境温度で２４時間攪拌した後、１０Ｎ
塩酸を加えた。次いで、有機相を、塩酸、次いで水で洗
浄し、乾燥、濾過かつ濃縮して、目的生成物を得た。
【０３０７】工程２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
１−インドリンスルホンアミド 工程１の生成物を、水酸化ナトリウム３．２ｇのエタノ
ール８０ml中の溶液に溶解した。環境温度で４８時間攪
拌した後、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮
し、ジクロロメタンにとり、水洗した。乾燥及び濾過の
後、有機相を、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
【０３０８】工程３：Ｎ−（２−ブロモエチル）−１−
インドリンスルホンアミド 前段で得た生成物３．５ｇを、トリフェニルホスフィン
４．５４ｇ、四臭化炭素５．７２ｇ及びエチルエーテル
７３．５mlの混合物の存在下で、１２時間還流させた。
次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルの
クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９
５／５）によって、目的生成物を単離した。
【０３０９】工程４：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロ
フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−
インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩 前段で得た生成物１．５ｇ、製造例１の生成物１．２
ｇ、炭酸ナトリウム１．５ｇ及びアセトン２０mlを含有
する溶液を、１２時間還流させ、次いで濃縮した。残渣
を、ジクロロメタンにとり、水洗し；次いで有機相を、
乾燥、濾過かつ蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によ
って、目的生成物を単離して、これを塩化水素のエーテ
ル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１５１〜１５５℃
【０３１０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５６．１２ ６．２２ ８．７２ ７．７７ ６．６７ ％計算値 ５６．２２ ６．２２ ８．９４ ７．５４ ６．８２
【０３１１】実施例４８：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩 実施例４７の手順に従い、工程４の基質として、製造例
１の化合物に代えて製造例２の化合物を用いて、該生成
物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１３７〜１４１℃
【０３１２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５６．４３ ６．５４ ８．４４ ７．２２ ６．２８ ％計算値 ５７．０７ ６．４６ ８．６８ ７．３２ ６．６２
【０３１３】実施例４９：１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピ
ペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩
酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２７
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３９〜２４３℃
【０３１４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．７５ ６．７９ ９．５７ ８．３７ ％計算値 ６３．６５ ６．７４ ９．６９ ８．１７
【０３１５】実施例５０：１−（２−｛４−〔２−（４
−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリ
ジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び２
７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９３℃
【０３１６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．３１ ６．１２ ８．６１ １４．７４ ％計算値 ５９．７５ ６．２７ ８．７１ １４．７０
【０３１７】実施例５１：１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノ
キシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミ
ダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２
７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４０〜２４５℃
【０３１８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６０．０７ ６．６４ ８．６２ ７．７１ ６．７２ ％計算値 ６０．０５ ６．５１ ８．７５ ７．３９ ６．６８
【０３１９】実施例５２：１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−〔２−（４−｛２−〔４−（メチルチオ）フ
ェノキシ〕エチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−
イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３３及び２
７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２３℃
【０３２０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６１．２８ ６．８８ ８．６２ ７．３１ ６．０６ ％計算値 ６０．７７ ６．７３ ８．５１ ７．１８ ６．４９
【０３２１】実施例５３：１−（４−クロロフェニル）
−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリ
ジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３０
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２７７〜２８２℃
【０３２２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．６７ ６．３４ ９．３３ １５．９４ ％計算値 ６１．３３ ６．４９ ９．３３ １５．７４
【０３２３】実施例５４：１−（４−クロロフェニル）
−３−｛２−〔４−（２−フェノキシエチル）−１−ピ
ペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩
酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３４及び３
０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０３２４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．０７ ６．７３ ８．９８ １５．４７ ％計算値 ６２．０７ ６．６８ ９．０５ １５．２７
【０３２５】実施例５５：１−（２−｛４−〔２−（４
−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジ
ノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び３
０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２０５℃
【０３２６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５７．９７ ５．９４ ８．４５ ２１．５２ ％計算値 ５７．７８ ６．０６ ８．４２ ２１．３２
【０３２７】実施例５６：１−（４−クロロフェニル）
−３−（２−｛４−〔（４−フルオロフェノキシ）メチ
ル〕−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノ
ン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び３０
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２２℃
【０３２８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５８．９１ ５．９７ ８．８２ １５．３７ ％計算値 ５８．９７ ６．０３ ８．９７ １５．１４
【０３２９】実施例５７：１−（４−クロロフェニル）
−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキ
シ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミダ
ゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び３
０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２８８〜２９２℃
【０３３０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５８．２６ ６．４０ ８．４１ １４．３８ ６．６９ ％計算値 ５８．０６ ６．２９ ８．４６ １４．２８ ６．４６
【０３３１】実施例５８：１−（４−ニトロフェニル）
−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリ
ジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２９
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１６〜２２０℃
【０３３２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．５１ ６．３６ １１．９８ ７．８２ ％計算値 ５９．９３ ６．３４ １２．１５ ７．６９
【０３３３】実施例５９：１−〔２−（４−｛〔４−
（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジ
ル）エチル〕−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミ
ダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２
９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４３〜２４７℃
【０３３４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５６．５７ ６．０９ １０．８３ ６．９１ ５．９９ ％計算値 ５６．８５ ６．１６ １１．０５ ６．９９ ６．３２
【０３３５】実施例６０：１−（２−｛４−〔２−（４
−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジ
ノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び２
９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９６〜２０１℃
【０３３６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５７．０２ ５．８８ １０．９１ １４．２６ ％計算値 ５６．５９ ５．９４ １１．００ １３．９２
【０３３７】実施例６１：１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノ
キシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミ
ダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２
５の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化
水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２７３〜２７７℃
【０３３８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６０．０７ ６．７２ ８．７８ ７．０９ ６．３４ ％計算値 ６０．３０ ６．７５ ８．７９ ７．４２ ６．７１
【０３３９】実施例６２：１−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−〔４−
（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−イミダゾリジ
ノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３５
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２４〜２２８℃
【０３４０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．７０ ６．１２ ８．６６ ７．４６ ％計算値 ５９．５６ ６．０４ ８．６８ ７．３３
【０３４１】実施例６３：４−（２−オキソ−３−｛２
−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−イミダゾリジニル）ベンゾニトリル及びその
塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３６
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１５℃
【０３４２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．８２ ６．６３ １２．２３ ７．７４ ％計算値 ６５．３７ ６．６３ １２．７１ ８．０４
【０３４３】実施例６４：１−（４−フルオロ−３−ニ
トロフェニル）−３−（２−｛４−〔２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及び
その塩酸塩 実施例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、製
造例３７の化合物及び４−フルオロ−３−ニトロフェニ
ルイソシアナートを用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０３４４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５６．５８ ５．２３ １０．９５ ７．０６ ％計算値 ５６．６４ ５．３５ １１．０１ ６．９７
【０３４５】実施例６５：１−〔２−（１，１−ジオキ
ソ−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２
−イル）エチル〕−４−（フェノキシメチル）ピペリジ
ン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３８
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９８〜２０２℃
【０３４６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５９．０１ ６．８１ ９．３７ ８．１９ ７．０６ ％計算値 ５８．４６ ６．６９ ９．３０ ７．８４ ７．０９
【０３４７】実施例６６：１−｛２−〔５−（４−クロ
ロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジ
アゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−（フェノキシメ
チル）ピペリジン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３９
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９４℃
【０３４８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５４．２７ ５．９４ ８．４７ １５．１２ ６．４９ ％計算値 ５４．３２ ６．０１ ８．６４ １４．５８ ６．５９
【０３４９】実施例６７：１−｛２−〔５−（４−フル
オロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チア
ジアゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−（フェノキシ
メチル）ピペリジン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び４０
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜２００℃
【０３５０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５６．５７ ６．２５ ９．０２ ７．５１ ６．７３ ％計算値 ５６．２２ ６．２２ ８．９４ ７．５４ ６．８２
【０３５１】実施例６８：１−｛２−〔５−（４−クロ
ロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジ
アゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−〔２−（４−フ
ルオロフェノキシ）エチル〕ピペリジン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び３９
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜１９９℃
【０３５２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５３．３４ ５．９１ ８．１２ １３．７６ ６．２８ ％計算値 ５３．２８ ５．８３ ８．１０ １３．６８ ６．１８
【０３５３】実施例６９：６−フルオロ−Ｎ−（２−
｛４−〔（４−フルオロフェノキシ）メチル〕−１−ピ
ペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミド及びその塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて６−フルオロ
インドールを、また工程２に、製造例１８の化合物を用
いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル
溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０〜１８４℃
【０３５４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．２７ ５．７７ ９．３４ ８．２３ ％計算値 ６１．４０ ５．８２ ９．３４ ７．８８
【０３５５】実施例７０：６−フルオロ−Ｎ−（２−
｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１
−ピペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カル
ボキサミド及びその塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて６−フルオロ
インドールを、また工程２に、製造例１７の化合物を用
いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル
溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１９０℃
【０３５６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．９９ ６．０８ ９．０１ ７．７５ ％計算値 ６２．１３ ６．０８ ９．０６ ７．６４
【０３５７】実施例７１：６−クロロ−Ｎ−｛２−〔４
−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて６−クロロイ
ンドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用い
て、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１１〜２１５℃
【０３５８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．７２ ６．１３ ９．３９ １５．９１ ％計算値 ６１．６１ ６．０７ ９．３７ １５．８１
【０３５９】実施例７２：６−クロロ−Ｎ−（２−｛４
−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピ
ペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミド及びその塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて６−クロロイ
ンドールを、また工程２に、製造例１７の化合物を用い
て、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１８０℃
【０３６０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６０．３６ ５．９９ ８．６１ １４．９８ ％計算値 ６０．００ ５．８７ ８．７５ １４．７６
【０３６１】実施例７３：５−クロロ−Ｎ−｛２−〔４
−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて５−クロロイ
ンドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用い
て、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶
液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８７〜１９０℃
【０３６２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．８２ ６．１２ ９．３５ １５．５４ ％計算値 ６１．６１ ６．０７ ９．３７ １５．８１
【０３６３】実施例７４：６−メトキシ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、６−メトキシインドールを、また工程２に、製
造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０７℃
【０３６４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．９６ ６．８７ ９．３３ ８．１９ ％計算値 ６４．９３ ６．８１ ９．４６ ７．９９
【０３６５】実施例７５：５−メトキシ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製
造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７８〜１８２℃
【０３６６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６５．１２ ７．００ ９．４８ ８．０２ ％計算値 ６４．９３ ６．８１ ９．４６ ７．９９
【０３６７】実施例７６：Ｎ−（２−｛４−〔（４−フ
ルオロフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチ
ル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミド及びその塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製
造例１８の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８６〜１９１℃
【０３６８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．３８ ６．４１ ８．９０ ８．１０ ％計算値 ６２．４０ ６．３３ ９．１０ ７．６７
【０３６９】実施例７７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボ
キサミド及びその塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製
造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０３〜２０７℃
【０３７０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．０２ ６．４６ ８．７８ ７．４３ ％計算値 ６３．０８ ６．５６ ８．８３ ７．４５
【０３７１】実施例７８：５−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質と
して、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。
生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、そ
の塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１４℃
【０３７２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．４２ ６．７３ ９．８６ ８．５４ ％計算値 ６４．２５ ６．５６ ９．７７ ８．２５
【０３７３】実施例７９：５−クロロ−Ｎ−｛２−〔４
−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−クロロインドリンを、また工程２に、製造
例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、
塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へ
と変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２８〜１３２℃
【０３７４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．１６ ６．５３ ９．２５ ７．４４ ％計算値 ６１．３３ ６．４９ ９．３３ ７．８７
【０３７５】実施例８０：６−クロロ−Ｎ−（２−｛４
−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピ
ペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及
びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、６−クロロインドリンを、また工程２に、製造
例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、
塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へ
と変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１５３〜１５６℃
【０３７６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．３８ ６．３１ ８．６６ １４．５７ ％計算値 ５９．７５ ６．２７ ８．７１ １４．７０
【０３７７】実施例８１：５−フルオロ−Ｎ−（２−
｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１
−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミ
ド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製
造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１８９℃
【０３７８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．１９ ６．７１ ８．８３ ７．８６ ％計算値 ６１．８６ ６．４９ ９．０２ ７．６１
【０３７９】実施例８２：６−フルオロ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、６−フルオロインドリンを、また工程２に、製
造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７２℃
【０３８０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．３４ ６．７３ ９．５５ ８．８０ ％計算値 ６３．６６ ６．７４ ９．６８ ８．１７
【０３８１】実施例８３：５−フルオロ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製
造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７１℃
【０３８２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．６５ ６．９８ ９．５８ ７．９９ ％計算値 ６３．６６ ６．７４ ９．６８ ８．１７
【０３８３】実施例８４：５−メトキシ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−メトキシインドリンを、また工程２に、製
造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９３〜１９６℃
【０３８４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．５５ ７．００ ９．３０ ８．４６ ％計算値 ６４．６４ ７．２９ ９．４２ ７．９５
【０３８５】実施例８５：５−メトキシ−Ｎ−〔２−
（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−
１−ピペリジル）エチル〕−１−インドリンカルボキサ
ミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−メトキシインドリンを、また工程２に、製
造例４１の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸
塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０５℃
【０３８６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６０．９６ ７．１５ ８．４５ ７．５９ ６．５３ ％計算値 ６１．０２ ６．９６ ８．５４ ７．２０ ６．５２
【０３８７】実施例８６：Ｎ−〔２−（４−｛〔４−
（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジ
ル）エチル〕−１−インドリンカルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、インドリンを、また工程２に、製造例４１の化
合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素の
エーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１６５〜１７０℃
【０３８８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ６３．１１ ７．１５ ９．０５ ７．９６ ６．９２ ％計算値 ６２．３９ ６．９８ ９．０９ ７．６７ ６．９４
【０３８９】実施例８７：５−ニトロ−Ｎ−｛２−〔４
−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−
１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−ニトロインドリンを、また工程２に、製造
例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、
塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へ
と変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２２０℃
【０３９０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５９．８６ ６．２７ １２．０１ ８．１０ ％計算値 ５９．９３ ６．３４ １２．１５ ７．６９
【０３９１】実施例８８：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−５−ニトロ−１−インドリンカルボキサミド及
びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−ニトロインドリンを、また工程２に、製造
例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、
塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へ
と変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２１０℃
【０３９２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５８．２２ ６．１５ １１．２５ ７．８５ ％計算値 ５８．４７ ６．１３ １１．３６ ７．１９
【０３９３】実施例８９：５，６−ジメトキシ−Ｎ−
｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕
エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸
塩 実施例４２の生成物を、実施例４３の工程３に記載した
条件下で水素化に付して、目的生成物を単離して、これ
を慣用の方式でその塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８〜１２２℃
【０３９４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．５０ ７．３９ ８．７９ ７．７１ ％計算値 ６３．０８ ７．２０ ８．８３ ７．４５
【０３９５】実施例９０：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｆ〕イン
ドール−５−カルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５，６−メチレンジオキシインドリンを、また
工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得
た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によっ
て、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０３９６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６２．８０ ６．５６ ９．０５ ８．０３ ％計算値 ６２．６７ ６．５７ ９．１４ ７．７１
【０３９７】実施例９１：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エ
チル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−カルボキサミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、イソインドリンを、また工程２に、製造例１７
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７９℃
【０３９８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．７８ ６．９３ ９．２２ ７．８５ ％計算値 ６４．３５ ６．９７ ９．３８ ７．９１
【０３９９】実施例９２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド及び
その塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、イソインドリンを、また工程２に、製造例１９
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７８〜１８１℃
【０４００】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６６．０３ ７．２６ １０．００ ８．５７ ％計算値 ６６．４１ ７．２７ １０．１０ ８．５２
【０４０１】実施例９３：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド及びその
ヘミフマル酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生
成物を得た。生成物を、そのヘミフマル酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１５０〜１５４℃
【０４０２】
【０４０３】実施例９４：６，７−ジメトキシ−Ｎ−
｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕
エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
カルボキサミド及びそのヘミフマル酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンを、また工程２に、製造例１９の化
合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、そのヘミフ
マル酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２０５℃
【０４０４】
【０４０５】実施例９５：５−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質と
して、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。
生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、そ
の塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９８〜２０２℃
【０４０６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６３．８０ ７．３３ ９．６４ ８．３８ ％計算値 ６３．９５ ７．００ ９．７３ ８．２１
【０４０７】実施例９６：５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリ
ジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びそ
の塩酸塩 実施例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質と
して、製造例４２の化合物を用いて、該生成物を得た。
生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、そ
の塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１０５〜１１０℃
【０４０８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６４．７４ ７．３４ ９．３２ ８．１９ ％計算値 ６４．６３ ７．２３ ９．２０ ７．９５
【０４０９】実施例９７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（１
−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニ
ル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、インドリンを、また工程２に、製造例４３の化
合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素の
エーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜１９９℃
【０４１０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．４０ ６．４３ １１．２６ １４．６６ ％計算値 ６１．１０ ６．５６ １１．４０ １４．４３
【０４１１】実施例９８：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキ
シメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリ
ンスルホンアミド及びその塩酸塩 実施例４７、工程１〜４の手順に従い、工程４の基質と
して、製造例３の化合物を用いて、該生成物を得た。生
成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その
塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７２℃
【０４１２】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５８．３１ ６．７９ ９．２３ ８．０５ ６．９８ ％計算値 ５８．４６ ６．６９ ９．３０ ７．８４ ７．０９
【０４１３】実施例９９：Ｎ−｛２−〔４−（２−フェ
ノキシエチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−イン
ドリンスルホンアミド及びその塩酸塩 実施例４７、工程１〜４の手順に従い、工程４の基質と
して、製造例３４の化合物を用いて、該生成物を得た。
生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、そ
の塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１３３〜１３５℃
【０４１４】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５９．１２ ６．９９ ８．９６ ７．７５ ７．０９ ％計算値 ５９．２８ ６．９２ ９．０２ ７．６１ ６．８８
【０４１５】実施例１００：５−フルオロ−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩 実施例４７、工程１〜４の手順に従い、工程１の基質と
して、インドリンに代えて５−フルオロインドリンを、
また工程４に、製造例３の化合物を用いて、該生成物を
得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によっ
て、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７３〜１７６℃
【０４１６】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｓ ％実測値 ５６．８０ ６．３８ ９．１２ ７．７７ ６．６６ ％計算値 ５６．２２ ６．２２ ８．９４ ７．５４ ６．８２
【０４１７】実施例１０１：６−クロロ−Ｎ−（２−
｛４−〔２−（フェノキシ）メチル〕−１−ピペリジ
ル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその
塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、６−クロロインドリンを、また工程２に、製造
例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、
塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へ
と変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７９℃
【０４１８】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ６１．３２ ６．５８ ９．３２ １６．５３ ％計算値 ６１．３３ ６．４９ ９．３３ １５．７４
【０４１９】実施例１０２：５−フルオロ−Ｎ−（２−
｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１
−ピペラジニル｝エチル）−１−インドリンカルボキサ
ミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製
造例４４の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物
を、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７９〜１８４℃
【０４２０】 微量元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ ％実測値 ５４．６７ ５．８９ １１．１８ １４．１６ ％計算値 ５４．８８ ６．０１ １１．１３ １４．０８
【０４２１】実施例１０３：Ｎ−｛２−〔４−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−６−フルオ
ロ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、
インドールに代えて６−フルオロインドールを、また工
程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８４〜１８８℃
【０４２２】実施例１０４：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−
〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチ
ル｝−５，６−ジメトキシ−１−インドリンカルボキサ
ミド及びその塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５，６−ジメトキシインドリンを、また工程２
に、製造例４２の化合物を用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：８４〜８７℃
【０４２３】実施例１０５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−４，５，６
−トリメトキシ−１−インドールカルボキサミド及びそ
の塩酸塩 実施例３８、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、
インドールに代えて４，５，６−トリメトキシインドー
ルを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該
生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１７〜２２０℃
【０４２４】実施例１０６：Ｎ−｛２−〔４−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−４，５，６
−トリメトキシ−１−インドリンカルボキサミド及びそ
の塩酸塩 実施例２４、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、
４，５，６−トリメトキシインドリンを、また工程２
に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１４７〜１５１℃
【０４２５】実施例１０７：１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕
−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノン及
びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例３４及び２７の化合物を
用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテ
ル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１７９℃
【０４２６】実施例１０８：１−（４−ニトロフェニ
ル）−３−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕
−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノン及
びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例３４及び２９の化合物を
用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテ
ル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９７〜２０２℃
【０４２７】実施例１０９：１−｛２−〔４−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−フェニ
ル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩 実施例５の手順に従い、製造例２の化合物に代えて製造
例３の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩
化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと
変換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１４〜２１８℃
【０４２８】実施例１１０：Ｎ−｛２−〔４−（フェノ
キシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−メトキ
シピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−カルボキサミド
及びその二塩酸塩 実施例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質
として、５−フルオロインドールに代えて、製造例４５
の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水
素のエーテル溶液の作用によって、その二塩酸塩へと変
換した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９０〜１９５℃
【０４２９】本発明化合物の薬理学的研究 標準的なin vitroの条件下では、アセチルコリン（ＡＣ
ｈ）によって生じる大動脈リングの弛緩は、内皮の存在
に完全に依存し、（ＡＣｈによって刺激される）ＮＯ産
生の反映であるが、ＮＯは、平滑筋細胞に拡散すること
によって、動脈の弛緩をもたらす〔Nature, 1980, 288,
373〕。
【０４３０】本発明化合物を、病理学で観察される内皮
機能不全に関与する、異なる２種類の機序を伴う二つの
モデルについて試験した。第一のモデルは、ＮＯ産生の
原因となる酵素活性（内皮ＮＯＳ）を遮断することによ
って、ＡＣｈによる弛緩の阻害を惹起するものであり；
第二のモデルは、Ｏ2 -を発生する酵素系（キサンチンオ
キシダーゼ−ＸＯ、及びヒポキサンチン−Hypo）を用い
た、in vitroでの酸化ストレスを生じさせるものとし
た。
【０４３１】実施例１１１：ＮＯＳの阻害剤によって惹
起される内皮機能不全に対する、血管保護効果 ペントバルビタールナトリウム（３０mg/kg）を用いて
腹腔内経路で麻酔した、ウィスター系ラット（３２５〜
３７５ｇ）の胸大動脈を取り出し、３mmの長さのリング
に切断した。それぞれのリングを、記録装置系に接続し
た等尺性張力センサー（isometric tension sensor）か
ら懸垂させ、加えた初期張力は、２．５ｇとした。用い
た生理的溶液は、ＮａＣｌ１１２．０；ＫＣｌ５．０；
ＣａＣｌ 2２．５；ＫＨ2ＰＯ4１．０；ＭｇＳＯ4１．
２；ＮａＨＣＯ3２５．０；グルコース１１．５；Ｃａ
−ＥＤＴＡ０．０１６（mM）を含み、サーモスタットに
よって３７℃に保ち、酸素供給した（９５％Ｏ2＋５％
ＣＯ2）。
【０４３２】９０分の安定化期間の後、フェニレフリン
（ＰＨＥ１０-6M）を用いて、標本を収縮させ、１０-5M
のアセチルコリンを加えることによって弛緩させて、内
皮層の無欠を確認した。それが確認されたならば、標本
を洗浄し、ある濃度の試験化合物を媒体に加え、次いで
３ｘ１０-7MのＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＬＮＡ）
を加えた。フェニレフリンを用いて、標本を再び収縮さ
せ、３０分後に、アセチルコリン（ＡＣｈ：１０-8〜１
０-5M）による弛緩を、インドメタシン（１０-5M）の存
在下で測定した。
【０４３３】弛緩の値は、ＰＨＥによって生じた最大の
収縮に対する百分率として表した。内皮機能不全に対す
る化合物の保護効果は、化合物の存在又は不在下で観察
された最大弛緩の百分率の差に相当する。例示するなら
ば、１０-8、３ｘ１０-8及び１０-7Mでの実施例３５の
化合物は、ＬＮＡによって生じた内皮機能不全を、それ
ぞれ８、２６及び２９％阻害した。
【０４３４】実施例１１２：Ｏ2 -を発生する系によって
生じる内皮機能不全に対する血管保護効果 このプロトコルは、ニュージーランドウサギ（２．５〜
３kg）の大動脈リングで実施したが、次の点以外は、前
のプロトコルと同様にした：加えた初期張力は、５ｇと
し、ＬＮＡに代えて、ＸＯ（３mU／ml）−Hypo（１０-4
M）の組合せを用いた。例示するならば、３ｘ１０-8Mで
の実施例３５の化合物は、ＸＯ−Hypoの組合せによって
生じる内皮機能不全を１７％阻害した。
【０４３５】実施例１１３：検出された血管保護効果に
おけるＮＯの関与：大動脈のｃＧＭＰ産生の評価 平滑筋細胞に拡散することによって、内皮細胞が産生し
たＮＯは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、そ
れがサイクリックＧＭＰの増加をもたらし、弛緩の原因
となる。
【０４３６】したがって、内皮機能不全に対する化合物
の保護効果が、ＮＯの利用可能性の増大に媒介されるこ
とを立証するために、このメジエーターのラット大動脈
リング中の含量を決定した。
【０４３７】ラットの大動脈リングは、前記のとおり用
意した。異なる濃度での本発明の化合物の３０分間のイ
ンキュベーションの効果を、ＬＮＡ（３ｘ１０-6M）の
存在下でＡＣｈ（１０-5M−１分間）が刺激するｃＧＭ
Ｐの産生について査定した。該実験は、ホスホジエステ
ラーゼによるｃＧＭＰの分解を避けるために、イソブチ
ルメチルキサンチン（１０-5M）の存在下で実施した。
リングは、液体窒素中で凍結させ、アッセーを実施する
まで−８０℃に保った。ｃＧＭＰ含量は、ラジオイムノ
アッセーによって測定し、組織に含まれたタンパク質の
量（ブラッドフォード法で検定）と対比させて表した。
【０４３８】例示するならば、実施例３５の化合物は、
１０-7Mで、ＬＮＡの存在下でＡＣｈによって刺激され
るｃＧＭＰの産生を２８．１％増加させた。
【０４３９】実施例１１４：医薬組成物−錠剤 活性成分１０mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造のた
めの処方 実施例３５の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ ポリビニルピロリドン ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/506 31/506 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/06 403/06 405/14 405/14 417/06 417/06 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (72)発明者 ジャン−ポール・ヴィラン フランス国、92290 シャトネ−マラブリ、 リュ・デ・ヴァレ 21 (72)発明者 ニコル・ヴィルヌーヴ フランス国、92500 リュイル−マルメゾ ン、リュ・ドゥ・ラ・シャペル 60 (72)発明者 マリー−ピエール・ブールギニヨン フランス国、78400 シャトゥー、リュ・ デ・ヴィニョーブル ５ (72)発明者 カトリーヌ・トロン フランス国、75011 パリ、リュ・ゲノ ４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 CC10 CC15 CC25 CC34 CC37 CC67 CC76 DD06 DD07 DD10 DD34 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ03 KK08 LL01 PP03 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC30 BC38 BC50 BC56 BC85 CB05 GA02 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZC33 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｖは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、 Ｍは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキレン鎖を表し、 Ａ及びＥは、それぞれ、窒素原子又はＣＨ基を表すが、
    二つの基Ａ又はＥのうち少なくとも一方は、窒素原子を
    表し、 Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールＡ基を表すが、各
    基は、それぞれ、場合により、水素原子、ハロゲン原
    子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒド
    ロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シ基、メルカプト基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルチオ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）トリ
    ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖
    若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、各アル
    キル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であってよいジ（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキルアミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）トリハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アル
    コキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルスルホナート基、直鎖若しくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルスルホナート基、及び直
    鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基か
    ら選ばれる、同じであるか、又は異なってよい一つ若し
    くはそれ以上の基で置換されていてよく、 Ｙは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテ
    ロアリールＢ基を表すが、各基は、それぞれ、場合によ
    り、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分
    枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、メルカプト基、直鎖若
    しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、直鎖若しく
    は分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、シアノ基、
    ニトロ基、アミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルアミノ基、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝
    鎖状であってよいジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、直
    鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルコキシ基、
    アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝
    鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若
    しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホナート基、直
    鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルスルホ
    ナート基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルスルホニル基から選ばれる、同じであるか、又は異な
    ってよい一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよ
    い〕で示される化合物、それらの異性体、水和物、溶媒
    和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩〔ここ
    で、 アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒ
    ドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イ
    ンデニル及びベンゾシクロブチルから選ばれる基を意味
    するものとし、 ヘテロアリールＡ基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ
    る、同じであるか、又は異なってよい１若しくは２個の
    ヘテロ原子を含む、単環芳香族又は二環の五ないし十二
    員環系を意味するものとし、二環系の場合は、環の一方
    は、芳香族の性格を有し、他方の環は、芳香族である
    か、又は部分的に水素化されていてよく、 ヘテロアリールＢ基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれ
    る、同じであるか、又は異なってよい１〜３個のヘテロ
    原子を含む、単環芳香族又は二環芳香族の五ないし十二
    員環系を意味するものとし、 アリールオキシ基は、酸素原子に結合した、上記に定義
    されたとおりのアリール基を意味するものとし、 ヘテロアリールオキシ基は、酸素原子に結合した、上記
    に定義されたとおりのヘテロアリールＡ基を意味するも
    のとするが、 ただし、Ｖが単結合を表し、Ｒ3がフェニル基であると
    きは、Ｙは、３−インドリル基を表すことができず、 Ｍが単結合を表し、そうしてＹが、環の一方がベンゼン
    環である、二環ヘテロアリールＢ基を表すならば、該基
    Ｙは、該ベンゼン環によってＭに結合されることができ
    ず、 Ｍが単結合を表し、Ｖがエチレン基を表し、Ｒ3がフェ
    ニル基であるときは、Ｙは、１，２−ベンゾイソオキサ
    ゾール−３−イル基を表すことができない〕。
  2. 【請求項２】 Ｙが、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若
    しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシル
    基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、メ
    ルカプト基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    チオ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアル
    キル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖若しくは
    分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、各アルキル部分
    が直鎖若しくは分枝鎖状であってよいジ（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルアミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリ
    ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分
    が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    スルホナート基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリ
    ハロアルキルスルホナート基、及び直鎖若しくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基から選ばれる基で場
    合により置換されている、ベンゾフラン−３−イル基又
    はフェニルオキシ基を表すことを特徴とする、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶
    媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  3. 【請求項３】 式（IA）： 【化２】 〔式中、Ｒ3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖
    若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ 6）アルコキシ基、アルコキシ
    部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、直鎖若しくは分枝鎖
    （Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、及びシアノ基から選
    ばれる基で場合により置換されたアリール基を表し、 Ｖは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、 Ａは、ＥがＣＨ基を表すときに、窒素原子であるか、又
    は Ａは、Ｅが窒素原子を表すときに、ＣＨ基を表し、 Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を
    表し、 Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハロゲン原子、
    直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル
    基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ
    基から選ばれる基で場合により置換されたフェニルオキ
    シ基を表す〕で示される化合物を表すことを特徴とす
    る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性
    体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸と
    の付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、ハロゲン原子で場合により置換
    されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項３記
    載の式（IA）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒
    和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｙが、場合により置換されたフェニルオ
    キシ基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ
    基を表すか、又はＹが、ベンゾフラン−３−イル基であ
    るとき、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表すこ
    とを特徴とする、請求項３記載の式（IA）の化合物、そ
    れらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容さ
    れ得る酸との付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基である
    とき、Ｖが、単結合を表すか、又はＹが、場合により置
    換されたフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若し
    くは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表すことを特徴
    とする、請求項３記載の式（IA）の化合物、それらの異
    性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸
    との付加塩。
  7. 【請求項７】 １−（２−｛４−〔２−（４−フルオロ
    フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３
    −フェニル−２−イミダゾリジノンである、請求項１記
    載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒
    和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物の少なくとも１種類を、活性成分とし
    て、単独でか、又は１種類又はそれ以上の不活性、無害
    の薬学的に許容され得る賦形剤若しくは担体と組み合せ
    て含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 内皮機能不全であることが知られている
    疾患又は病理学的状態の処置用の医薬として用いるため
    の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１
    種類の化合物を活性成分として含む、請求項８記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症的病変の発
    症、拡大及び併発の予防のため、血管バイパス、血管拡
    張、血管再導通化及び心臓移植後の血管併発症の予防の
    ため、又は心筋若しくは末梢の虚血、心機能不全及び肺
    動脈高血圧の治療のための医薬として用いるための、請
    求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の
    化合物を活性成分として含む、請求項８記載の医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 血管危険因子（脂血異常症、糖尿病、
    全身性動脈高血圧）を有する患者のための、アテローム
    性動脈硬化症的病変の発症、拡大及び併発の予防のため
    の医薬として用いるための、請求項１〜７のいずれか１
    項に記載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として
    含む、請求項１０記載の医薬組成物。
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