KR20010082612A - 선형 또는 고리형 우레아, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 - Google Patents

선형 또는 고리형 우레아, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
V는 단일 결합 또는 알킬렌 사슬이고,
M은 단일 결합 또는 알킬렌 사슬이고,
A 및 E는 각각 질소 원자 또는 CH기이되, 이들 A 또는 E 중 하나 이상은 질소 원자이고,
W는 하기 화학식(i), (ii) 또는 (iii)의 기이다:
(상기식에서, X는 카르보닐, 술포닐 또는 술폭사이드기이고,
G1, G2및 G3는 상세한 설명에서 정의되는 바와 같고,
T는 융합된 페닐기 또는 융합된 피리딜기이고,
R1은 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 상세한 설명에서 정의되는 바와 같고,
R3는 아릴 또는 상세한 설명에서 정의되는 헤테로-A 기이고, 이들 각각의 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
Y는 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 상세한 설명에서 정의되는 헤테로아릴-B 기이고, 이들 각각의 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다).

Description

선형 또는 고리형 우레아, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW LINEAR OR CYCLIC UREAS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 선형 또는 고리형 우레아, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 내피조직 기능부전이 병원성 및/또는 악화 메카니즘으로 공지된 질환 또는 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질환은 아테롬성 동맥경화증, 혈관 위험 인자의 존재(이상지혈증(dyslipidaemia), 당뇨병, 전신 동맥 고혈압), 심근 또는 말초 국소빈혈의 다양한 임상학적 형태, 심부전증 및 폐동맥 고혈압의 다양한 형태이다. 본 발명의 화합물은 또한 대체 혈관, 혈전증 또는 스텐트를 사용하거나 사용하지 않는 동맥비대와 같은 혈관 재투과 또는 심장 이식을 경험한 환자의 치료에 유용하다.
일산화질소(NO)의 혈관 이용률의 감소는 앞서 언급된 질환 및 질병에서 관찰되는 내피조직 기능부전의 주요 메카니즘을 구성하며 이의 발병 규칙을 설명한다 [참조: Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 277;Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary, Art. Dis., 1999, 10, 295].
상기 질병에서, 내피조직 기능부전은 사실상 2가지의 주요 메카니즘으로부터 일어날 수 있다: 1) 혈장 농도가 심장혈관 위험 인자를 나타내는 환자에게서 증가하는, ADMA(asymmetric dimethyl-arginine)과 같은 내인성 억제제에 의한 내피조직의 NO 신타제의 억제와 관련된 NO의 불충분한 생성(Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) 질병에서 생성이 증가하는, 초산화물 음이온(O2 -)에 의한 NO의 불활성화(Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J. Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91 2546).
정상적인 조건하에서, NO는 다음과 같은 주요 효과를 일으킨다: 1) 혈관 확장제에 의한 동맥 혈관운동성의 조절(N Engl. J Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) 혈소판 유착 및 응집의 제한(Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87), 3) 내피 세포에의 백혈구 및 단핵구 유착의 조절(Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651), 4) 동맥벽에서 NO의 결핍이 혈관수축, 혈전증, 지질 축적 및 혈관 평활근 세포의 증식과 같은 병리 현상에 유용한 이유를 설명하는, 혈관 평활근 세포의 증식의 억제(Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V51).
시험관내 실험은 본 발명의 화합물이 내피조직 기능부전을 제한할 수 있으며, 이이 언급된 2가지 생병리학적 메카니즘, 즉 내피조직 NO 신타제의 억제 및 O2 -의 생성으로 인한 산화적 스트레스와 관련된 시험에 의해 유발된 NO의 감소된 혈관 이용률을 제한할 수 있음을 보여주었다.
본 발명의 화합물은 신규할 뿐만 아니라, 내피조직 기능부전의 발달을 제한할 수 있는 특이적인 약리학적 활성과 관련하여, 특히 혈관 위험 인자(이상지혈증, 당뇨병, 전신 동맥 고혈압)을 나타내는 환자에게서의 아테롬성 동맥경화증의 발달, 확장 및 합병증의 예방, 및 심근 또는 말초 국소빈혈의 다양한 임상학적 형태, 심부전증 및 폐동맥 고혈압의 다양한 형태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 대체혈관, 스텐트를 사용하거나 사용하지 않는 혈관비대 또는 다른 유형의 혈관 재투과 및 심장 이식을 경험한 환자에게서 혈관 합병증(발작, 혈전증, 재협착, 가속된 아테롬섬 동맥경화증)을 예방하는데 사용된다.
유사한 구조의 화합물은 기존 문헌, 특히 특허 출원 WO 94/13659호에 기술되어 있으며, 이 출원은 특히 고리형 우레아 구조를 함유하는 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 우울증 또는 정신이상과 같은 중추신경계의 질환을 치료하는데 유용하다. 유사하게, 특허 명세서 FR 2 338 940호에는 특히 1-{1-[2-히드록시-3-(아릴옥시)-프로필]-4-피페리딜}-3-아릴-이미다졸리딘-2-온 구조를 함유하는 화합물이 기술되어 있으며, 이 화합물은 혈관 고혈압의 치료에 유용하다. 마지막으로, 특허 명세서 EP 0 526 342호에는 심근 국소빈혈의 치료에 유용한 (이소퀴놀린-5-일)술폰아미드가 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 특정 화학적 구조 및 내피조직 보호와 관련된 특이적인 약리학적 활성 모두에 있어서 종래 기술과 구별되는 화합물을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
V는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
M은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
A 및 E는 각각 질소 원자 또는 CH기이되, 이들 A 또는 E 중 하나 이상은 질소 원자이고,
W는 하기 화학식(i) 또는 (ii)의 기이고, 또한 V가 단일 결합이고 A가 질소 원자인 경우에 하기 화학식(iii)의 기일 수 있으며:
(상기식에서, X는 카르보닐, 술포닐 또는 술폭사이드기이고,
G1은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고, 및/또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 (C2-C4)알킬렌 사슬이고,
G2는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,
G3는 G2가 단일 결합인 경우에 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이거나, G2가 메틸렌기인 경우에 선형 (C1-C2)알킬렌 사슬이며, 이때 각각의 경우에 알킬렌 사슬은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고,
T는 이것이 결합되어 있는 고리와 융합된 페닐기 또는 이것이 결합되어 있는 고리와 융합된 피리딜기이고,
R1은 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 각각 개별적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 메르캅토기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형인 디(C1-C6)알킬아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포네이트기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬술포네이트기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기로부터 선택되는 기이거나,
R2a과 R2b는 이웃하는 위치에서 함께 취해져, 메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; 1,3-프로필렌디옥시; 및 시아노, 히드록시메틸, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐로부터 선택되는 기로 치환되거나 치환되지 않는 에틸렌으로부터 선택된 기이고,
R3는 아릴 또는 헤테로-A 기이고, 이들 각각의 기는 R2a의 정의 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
Y는 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴-B 기이고, 이들 각각의 기는 R2a의 정의 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다),
단, * V가 단일 결합이고 W가 R3가 페닐기인 화학식(i)의 기인 경우에, Y는 3-인돌릴기일 수 없고,
* M이 단일 결합이고 W가 화학식(i)의 기인 경우에, Y가 고리의 하나가 벤젠고리인 이환 헤테로아릴-B 기라면 Y는 벤젠 고리에 의해 M에 결합될 수 없고,
* M이 단일 결합이고 V가 에틸렌기이며 W가 R3가 페닐기인 화학식(i)의 기인 경우에, Y는 1,2-벤즈이속사졸-3-일기일 수 없으며,
상기에서,
- 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 벤조시클로부틸로부터 선택된 기를 의미하고,
- 헤테로아릴-A 기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 단환 방향족 또는 이환 시스템을 의미하고, 이환 시스템의 경우에 고리 중 하나는 방향족 특징을 갖고 다른 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있고,
- 헤테로아릴-B 기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 단환 방향족 또는 이환 방향족 시스템을 의미하고,
- 아릴옥시기는 산소 원자에 결합되는 앞서 정의한 아릴기를 의미하며,
- 헤테로아릴옥시기는 산소 원자에 결합되는 앞서 정의한 헤테로아릴-A 기를 의미한다.
약제학적 허용되는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이언급될 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바람직한 Y 치환기는 벤조푸란-3-일 및 화학식(I)에서 정의한 R2a의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
본 발명에 따른 바람직한 X 치환기는 카르보닐기이다.
본 발명의 유용한 구체예에 따라서, 바람직한 화합물은 W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(i)의 기인 화합물이다.
특히 유용하게, 본 발명의 바람직한 화하물은 하기 화학식(IA)의 화합물이다:
상기식에서,
R3가 아릴기; 및 유용하게는 할로겐 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 알콕시 부분인 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 니트로기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고,
X가 카르보닐기이고,
G1이 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이고,
V는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
A는 E가 CH기인 경우에 질소 원자이거나, E가 질소 원자인 경우에 CH 기이고,
M은 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬이며,
Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
매우 바람직한 방식으로, 본 발명의 바람직한 화합물은
* Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 A가 질소 원자이고 E가 CH기이거나,
* Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 A가 CH기이고 E가 질소 원자인 화학식(IA)의 화합물이다.
또 다른 바람직한 방식으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 V가 단일 결합이고, Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 V가 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬인 화학식(IA)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예에 따라서, 바람직한 화합물은 W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(ii)의 기인 화학식(I)의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식(IB)의 화합물이다:
상기식에서,
R2a및 R2b는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
G3는 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH- 이고,
X는 카르보닐기이고,
R1은 수소 원자이고,
A, E 및 V는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
M은 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬이며,
Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
매우 바람직한 방식으로, 본 발명의 바람직한 화합물은
* Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 A가 질소 원자이고 E가 CH기이거나,
* Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 A가 CH기이고 E가 질소 원자인 화학식(IB)의 화합물이다.
또 다른 바람직한 방식으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 V가 단일 결합이고, Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 V가 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬인 화학식(IB)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예에 따라서, 바람직한 화합물은 W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(iii)의 기인 화학식(I)의 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식(IC)의 화합물이다:
상기식에서,
R2a, R2b및 M은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
G3는 화학식 -(CH2)2- 의 기이고,
X는 카르보닐기이고,
Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
- N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드,
- 5-플루오로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌카르복사미드,
- N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드,
- N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌카르복사미드, 및
- 1-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-페닐-2-이미다졸리디논.
본 발명의 바람직한 화합물의 이성질체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
⇒하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를
▲하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IVa)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 통상적인 유기 합성법으로 전환시켜 하기 화학식(IVb)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 열의 작용하에 처리하여 하기 화학식(IVc)를 수득한 후, 이 화합물을 염기성 조건하에서 하기 화학식(V)로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
▲하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 강염기의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
▲하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 강한 유기산의 존재하에 두어, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 통상적인 유기 합성법으로수소화시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득거나, 통상적인 유기 합성 조건하에서 탈수시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나;
⇒하기 화학식(IIa)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 하기 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IIIb)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 반응시켜 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 염기성 조건하에서 하기 화학식(V)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/i)의 화합물을 수득하거나;
⇒하기 화학식(XV)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를
◆ 염기의 존재하에서 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하거나 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논으로 처리하여 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(XVII)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/f)의 화합물을 수득하거나,
◆ 염기성 조건하에서 디포스겐, 트리포스겐, SO2Cl2, SOCl2, 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논 또는 디-(1H-이미다졸-1-일)술포닐로 처리하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 수득한 후, 이를 하기 화학식(V)의 화합물의 존재하에 두어 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/g)의 화합물을 수득하거나,
◆ 마지막으로, 하기 화학식(XIX)의 화합물의 존재하에서 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 연속적으로 알칼리 금속 수산화물로 처리한 후, 트리페닐포스핀의 존재하에 카본 테트라브로마이드로 처리하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/h)의 화합물을 수득하며,
본 발명의 화합물을 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/i)의 화합물 전체를 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 적당한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리시키며, 원하는 경우 이들의 수화물, 이들의 용매화물, 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
(상기식에서, R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, Va는 (C2-C6)알킬렌 사슬이며, G1a는 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이다)
(상기식에서, Hal는 할로겐 원자이고, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a, Va및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a, Va및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, P1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 R4가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴기인 OSO2R4이며, R3, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a, Va및 P1은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고 Vb는 (C1-C6)알킬렌 사슬이다)
(상기식에서, R3, Vb, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, P1및 P'1는 동일하거나 상이하며, 앞서 P1에 대해서 정의한 바와 같고, G1b은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않는 C4알킬렌 사슬이다)
(상기식에서, G1c는 선형 C1또는 C2-알킬렌 사슬이고, R5는 선형 또는 분지된(C1-C6)알킬기이며, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1c, V, A, R5, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 앞서 정의한 바와 같고, Ra는 염소 원자, 1H-이미다졸-1-일 또는 화학식(여기에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이다)
(상기식에서, R1, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Ra는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, V1은 선형 (C2-C6)알킬렌 사슬이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 V1은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 V1은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a, Va, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1b, Vb, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, R1, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, X, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, V1, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R3, G1a, Va, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다).
화학식(II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XV), (XVII) 및 (XIX)의 화합물은 시판되는 생성물이거나 공지되어 있고 통상적인 유기 합성법으로 수득된다.
본 발명의 화합물은 내피조직 기능부전이 있는 질환 또는 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특이적인 약리학적 활성과 관련하여, 혈관 위험 인자(이상지혈증, 당뇨병, 전신 동맥 고혈압)을 나타내는 환자에게서 아테롬성 동맥경화증의 발달, 확장 및 합병증의 예방, 심근 또는 말초 국소빈혈, 심부전증 및 폐동맥 고혈압의 치료, 및 혈관 대체, 혈관비대, 혈관 재투과 및 심장 이식 후의 혈관 합병증의 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물, 이의 광학적 이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 단독으로 또는 불활성이고 비독성이며 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 예로는 경구용, 비경구용(정맥내, 근육내 또는 피하 투여), 피부 관통 또는 경피, 비내, 직장, 설하, 안구 또는 호흡계 투여에 적합한 것, 및 특히 정제 또는 드라지(dragees), 설하 정제(sublingual tablet), 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사가능하거나 마실 수 있는 제제, 에어로졸, 눈 또는 코 점적제 등이 언급될 수 있다.
사용되는 투여량은 환자의 나이 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질, 질환의 중증도 및 관련되어 취해진 치료방법에 따라 다르며, 1일 1회 이상의 투여로 1 내지 200mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 결코 한정하는 것은 아니다. 사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 절차에 따라서 제조된다. 상이한 제조 방법들은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 수득한다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, 핵자기공명, 질량분석법 등)에 따라서 결정하였다.
융점은 코플러 핫 플레이트(K.) 또는 마이크로스코프하의 핫 플레이트(M.K.)를 사용하여 결정하였다.
제조 방법 1 : 4-(p-플루오로페녹시메틸)피페리딘
단계 1 : N-3차-부틸옥시카르보닐-4-(p-플루오로페녹시메틸)피페리딘
30분간에 걸쳐서, 디에틸 아조디카르복실레이트 10.5ml를 N-3차-부틸옥시카르보닐-4-히드록시메틸피페리딘 13.5g, p-플루우로페놀 7.45g, 트리페닐포스핀 17.4g 및 테트라히드로푸란 140ml의 혼합물상에 부었다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 취하고, 물 그리고 나서 1N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 건조후에, 감압하에 여과 및 증발시키고, 실리카 겔상에서 크로마토그래피(시클로헥산/에틸 아세테이트: 90/10)로 정제시켜 예상 화합물을 수득하였다.
융점(K): 94 내지 98℃
단계 2 : 4-(p-플루오로페녹시메틸)피페리딘
단계 1에서 수득된 생성물 12.1g을 주위 온도에서 48시간 동안 에테르성 염화수소 300ml로 처리하고, 표제 생성물을 상기 염화수소의 형태로 수득하였다. 염화수소를 1N 수산화나트륨 용액으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출하여 유리 염기를 수득하였다.
제조 방법 2 : 4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]피페리딘
제조 방법 1의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 2-(N-3차-부틸옥시카르보닐-4-피페리딜)에탄올을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 3 : 4-(페녹시메틸)피페리딘
제조 방법 1의 공정으로, 단계 1에서 p-플루오로페놀 대신에 페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 4 : 4-(p-메틸술포닐페녹시메틸)피페리딘
제조 방법 1의 공정으로, 단계 1에서 p-플루오로페놀 대신에 p-메틸술포닐페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점(염화수소): 230 내지 234℃
제조 방법 5 : 4-[2-(p-메틸술포닐페녹시)에틸]피페리딘
제조 방법 1의 공정으로, 단계 1에서 2-(N-3차-부틸옥시카르보닐-4-피페리딜)에탄올 및 p-메틸술포닐페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 6 : 2-{4-[(4-메틸술포닐페녹시)메틸]-1-피페리딜}-에틸아민
단계 1 : 1-3차-부틸옥시카르보닐-2-{4-[(4-메틸술포닐페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸아민
제조 방법 4의 생성물 11.1mmol, 1-3차-부틸옥시카르보닐-2-브로모에틸아민 11.1mmol, 탄사나트륨 4.6g 및 한 스푼의 요오드화칼륨을 메틸 이소부틸 케톤 50ml에 첨가하였다. 환류 온도에서 8시간, 그리고 나서 주위 온도에서 12시간 경과한후에, 백색 고형물을 수득하고 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 2-{4-[(4-메틸술포닐페녹시)메틸]-1-피페리딜}-에틸아민
제조 방법 1의 단계 2와 같은 공정을 수행하였다.
제조 방법 7 : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜아민
단계 1 : N-3차-부틸옥시카르보닐-1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜아민
2-(벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄 10mmol, 3차-부틸 4-피페리딜-카르보네이트 9.62mmol, 탄산칼슘 2.65g 및 테트라부틸암모늄 술페이트 0.65g을 톨루엔 10ml에 첨가하였다. 12시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 물중에 취하였다. 그후, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과시켰다. 감압하에 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜아민
제조 방법 1의 단계 2와 같은 공정을 수행하였다.
제조 방법 8 : 1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜아민
제조 방법 7의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 3-(벤조푸란-3-일)-1-브로모프로판을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 9 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-(2,2-디메톡시에틸)아민
제조 방법 7의 생성물 12.3mmol 및 3차-부틸 메틸 에테르중의 45% 용액으로서 글리옥살 1,1-디메틸 아세탈 12.3mmol을 디클로로메탄 50ml에 첨가하였다. 15분 동안 반응시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 18.45mmol 그리고 나서 아세트산 0.69ml를 첨가하였다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액상에 부었다. 그리고 나서, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과시켰다. 감압하에 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 10 : N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-N-(2,2-디메톡시에틸)아민
제조 방법 9의 공정으로, 기질로서 제조 방법의 7의 생성물 대신에 제조 방법 8의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 11 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-N-(3,3-디에톡시프로필)아민
제조 방법 9의 공정으로, 기질로서 제조 방법의 7의 생성물 및 3-아미노-프로피온알데히드 디에틸 아세탈을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 12 : N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-N-(3,3-디에톡시프로필)아민
제조 방법 9의 공정으로, 기질로서 제조 방법의 8의 생성물 및 3-아미노-프로피온알데히드 디에틸 아세탈을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 13 : 1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진
2-(벤조푸란-3-일)-1-브로모에탄 84mmol, 피페라진 67mmol 및 탄산칼륨 56mmol을 아세토니트릴 200ml에 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 90/10)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 14 : 1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]피페라진
제조 방법 13의 공정으로, 기질로서 3-(벤조푸란-3-일)-1-브로모프로판을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 15 : 1-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]피페라진
제조 방법 13의 공정으로, 기질로서 1-브로모-2-(p-플루오로페녹시)에탄을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 16 : 1-[3-(p-플루오로페녹시)프로필]피페라진
제조 방법 13의 공정으로, 기질로서 1-브로모-3-(p-플루오로페녹시)프로판을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 17 : 2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸아민
단계 1: {4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}아세토니트릴
제조 방법 2의 생성물 92.4mmol, 브로모아세토니트릴 6.5ml 및 탄산칼륨 39.2g을 메틸 이소부틸 케톤 320ml에 첨가하였다. 12시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물 및 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 72℃
단계 2 : 2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸아민
테트라히드로푸란 200ml중에 용해된 단계 1에서 수득된 생성물 용액을 0℃에서 유지시킨 테트라히드로푸란 200ml중의 LiAlH481mmol의 현탁액에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 2.75ml, 20% 수산화나트륨 2.2ml 및 물 10ml를 사용하여 가수분해시켰다. 여과하고 테트라히드로푸란으로 세정시킨 후에, 여과물을 건조시키고 감압하에 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 18 : 2-[4-(p-플루오로페녹시에틸)-1-피페리딜]에틸아민
제조 방법 17의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1의 생성물을 사용하여, 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 19 : 2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸아민
제조 방법 17의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3의 생성물을 사용하여, 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 20 : 2-{4-[2-(페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸아민
제조 방법 17의 공정으로, 기질로서 4-(2-페녹시-에틸)피페리딘을 사용하여, 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 21 : {1-[3-(p-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딜}메틸아민
제조 방법 17의 단계 2에 기술된 공정으로, 기질로서 {1-[3-(p-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딜}포름아미드를 사용하고, 반응을 환류 온도에서 3시간 동안및 주위 온도에서 12시간 동안 유지시켜 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 22 : 1-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-4-피페리딜아민
제조 방법 7의 공정으로, 기질로서 1-브로모-2-(p-플루오로페녹시)에탄을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 23 : 1-(2-클로로에틸)-3-페닐-2-이미다졸리디논
단계 1 : 1,1-비스(2-히드록시에틸)-3-페닐우레아
10℃에서, 디클로로메탄 160ml중에 용해된 디에탄올아민 0.163mol을 페닐 이소시아네이트 0.168mol의 용액에 첨가하였다. 10℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 12시간 동안 반응을 수행한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다.
단계 2: 1,1-비스(2-클로로에틸)-3-페닐우레아
0℃에서, 염화티오닐 26.44ml를 디클로로메탄 100ml중의 단계 1에 수득된 생성물 0.173mol의 용액에 첨가하였다. 환류 온도에서 4시간 동안 및 주위 온도에서 12시간 동안 반응을 수행한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다.
단계 3 : 1-(2-클로로에틸)-3-페닐-2-이미다졸리디논
단계 2에서 수득된 생성물 0.167mol을 120℃에서 3시간 동안 그리고 나서 140℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 더이상 기체가 방출되지 않을 때, 냉각을 수행하였다. 실리카 겔상에서의 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 92℃
제조 방법 24 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-메톡시페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 p-메톡시페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 118℃
제조 방법 25 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-히드록시에틸)-2-이미다졸리디논
표제 생성물을 제조 방법 24의 정제 과정에서 수득하고 1:2의 비로 단리시켰다.
융점 (K): 171℃
제조 방법 26 : 1-(2-클로로에틸)-3-(o-클로로페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 o-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 27 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 p-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 105℃
제조 방법 28 : 3-(p-벤질옥시페닐)-1-(2-클로로에틸)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 p-벤질옥시페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 128 내지 133℃
제조 방법 29 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-니트로페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 p-니트로페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 134℃
제조 방법 30 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-클로로페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 공정으로, 단계 1에서 p-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 112-114℃
제조 방법 31 : 4-[2-(p-클로로페녹시)에틸]피페리딘
제조 방법 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 2-(N-3차-부틸옥시카르보닐-4-피페리딜)에탄올 및 p-클로로페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
염산염의 융점 (K): 205℃
제조 방법 32 : 4-[(p-메틸티오페녹시)메틸]피페리딘
제조 방법 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 p-메틸티오페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
염산염의 융점 (M.K.): 206-210℃
제조 방법 33 : 4-[2-(p-메틸티오페녹시)에틸]피페리딘
제조 방법 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 제조 방법 2 및 제조 방법 32의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
염산염의 융점 (M.K.): 146-150℃
제조 방법 34 : 4-[2-(페녹시)에틸]피페리딘
제조 방법 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 2-(N-3차-부틸옥시카르보닐-4-피페리딜)에탄올 및 페놀을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
염산염의 융점 (K.): 155℃
제조 방법 35 : 1-(2-클로로에틸)3-(p-트리플루오로메틸페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 단계 1 내지 3의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 p-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 70℃
제조 방법 36 : 1-(2-클로로에틸)-3-(p-시아노페닐)-2-이미다졸리디논
제조 방법 23의 단계 1 내지 3의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 p-시아노페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 149℃
제조 방법 37 : N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-{4-2-(4-플루오로페녹시)에틸] -1-피페리딜}에틸)아민
제조 방법 9의 공정으로, 기질로서 제조 방법 17의 생성물을 사용하여 오일 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
제조 방법 38 : 2-(2-클로로에틸)-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드
단계 1 : 페닐술파모일 클로라이드
클로로술폰산 25.2g을 -5℃로 냉각된 염화메틸렌 316ml중의 아닐린 60.6g의 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 주위 온도로 복귀시키고, 수득된 침전물을 여과시켰다. 건조후에, 침전물을 톨루엔 231ml중에 취하고, 오염화인 45.1g을 점차적으로 첨가하였다. 그후, 혼합물을 3시간 30분 동안 환류시키고, 주위 온도로 복귀시킨 후, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : N,N-비스(2-클로로에틸)-N'-페닐술파미드
단계 1에서 수득된 생성물 66g을 100℃로 가열시킨 크실렌 265ml중의 N,N-비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 38.6g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 140℃에서 가열시키고, 냉각시킨 후에, 프릿에 대해 여과시켰다. 여과물을 농축시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2/AcOEt: 95:5)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3 : 2-(2-클로로에틸)-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드
슬로우 드롭퍼를 사용하여, DMF 25ml중의 단계 2에서 수득된 생성물 12.6g의 용액을 DMF 175ml중의 NaH 1.4g의 현탁액상에 도입시키고 12시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 아이스상에 붓고 예상 생성물을 재결정시켰다.
융점 (K): 45℃
제조 방법 39 : 2-(2-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘 -1,1-디옥사이드
제조 방법 38의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 p-클로로아닐린을 사용하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 90℃
제조 방법 40 : 2-(2-클로로에틸)-5-(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘 -1,1-디옥사이드
제조 방법 38의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 p-플루오로아닐린을 사용하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 65℃
제조 방법 41 : 2-[4-(p-메틸티오페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸아민
제조 방법 17의 공정으로, 제조 방법 1의 공정에 따라 단계 1에서 p-플루오로페놀 대신에 p-(메틸티오)-페놀을 사용하여 수득된 4-(p-메틸티오페녹시메틸)피페리딘을 기질로서 사용하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (K): 60-66℃
제조 방법 42 : N-메틸-2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에탄아민
디-3차-부틸 디카르보네이트 5g을 염화메틸렌 40ml중의 제조 방법 19의 생성물 5g의 용액내로 도입시키고 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 진공하에서 농축시킨 후에, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOH: 95/5)로 정제시켰다. 수득된 생성물(5.5g)을 THF중에 용해시키고 THF 70ml중의 리튬 알루미늄 히드라이드 1.7g의 현탁액상에 부었다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후에, 이어서 5℃에서 H2O 11.7ml, 20% 수산화나트륨 용액 6.1ml 및 추가로 물 6.7ml를 사용하여 가수분해시켰다. 여과 및 농축후에, 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 43 : 2-{4-[2-(1-벤조푸란-3-일)에틸]-1-피페라지닐}에탄아민
제조 방법 17의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 제조 방법 13의 생성물을 사용하여 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 44 : 2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페라지닐}에탄아민
제조 방법 17의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 제조 방법 15의 생성물을 사용하여 무색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
제조 방법 45 : 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
단계 1 : 2-메톡시-4-메틸-5-니트로피리딘
2-히드록시-4-메틸-5-니트로피리딘 22.3g 및 POCl3170ml을 함께 혼합하고 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 매질을 얼음상에 부어 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘의 침전물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 38 내지 39℃
나트륨 메탄올레이트 10.95g을 메탄올 110ml중에 용해된 생성된 침전물 5g에 첨가하였다. 반응은 발열 반응이며, 첨가가 완결되었을때, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음 200g의 혼합물 및 물 100ml의 혼합물에 부었다. 수득된 침전물은 예상 생성물에 상응한다.
융점 (M.K.): 80 내지 84℃
단계 2 : 5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 10.76g 및 피롤리딘 2.45ml를 연속적으로 디메틸포름아미드 60ml중의 단계 1에서 수득된 생성물 5g의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 먼저 100℃에서 8시간 동안 가열시킨 후 150℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 10-1mbar의 진공하에서 농축시킨 후, 잔여물을 테트라히드로푸란 150ml중에 취하였다. 수득된 용액을 10% Pd/C의 존재하에 10bar의 압력하에서 4시간 동안 수소화시켰다. 여과 및 농축후에, 잔여물을 실리카상의 크로마토그래피(용리제 CH2Cl2/EtOH: 95:5)로 정제시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 126 내지 130℃
실시예 1 : 1-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-3-페닐-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온 및 이의 염산염
단계 1 : 1-{1-[2-벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1-(2,2-디메톡시에틸) -3-페닐우레아
페닐 이소시아네이트 6mmol을 제조 방법 9의 화합물 6mmol 및 디클로로메탄 72ml중의 디이소프로필에틸아민 3.14ml의 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시키고 물로 희석시킨 후에, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에 농축시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2: 1-{1-[2-벤조푸란-3-일)에틸-4-피페리딜}-3-페닐-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온 및 이의 염산염
단계 1에서 수득된 화합물 67mmol을 트리플루오로아세트산 20.7ml 및 디클로로메탄 132ml의 존재하에 두었다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 수산화나트륨으로 중화시키고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시킨 후에 증발시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 단리시켰으며, 이것의 순간 융점은 154℃였다.
생성물을 디클로로메탄중에 용해시킨 후에 이의 염산염으로 전환시켰다. 이것을 에탄올로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 220 내지 225℃
원소 미량분석 :
실시예 2 : 1-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-3-페닐-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온 및 이의 염산염
실시예 1의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 제조 방법 10의 화합물을 사용하여 생성물을 수득하였다. 에탄올성 염화수소 용액으로부터 출발하여 제조한 생성물의 수화물을 이소프로판올로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 210 내지 214℃
원소 미량분석 :
실시예 3 : 1-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-3-페닐-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 2의 화합물 3.17mmol을 주위 온도 및 대기압에서 10% Pd/C의 존재하에 아세트산중에서 수소화시켰다. 반응이 완결되었을때, 촉매를 여과하고 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수산화나트륨 용액중에 취하고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 에탄올성 염화수소를 사용하여 수득된 생성물을 이의 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 235 내지 240℃
원소 미량분석 :
실시예 4 : 1-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-3-페닐-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 3의 공정으로, 기질로서 실시예 1의 화합물을 사용하여 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 224 내지 228℃
원소 미량분석 :
실시예 5 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3- 페닐-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
제조 방법 2의 생성물 7.72mmol 및 제조 방법 23의 생성물 7.72mmol을 메틸 이소부틸 케톤 70ml중에 용해시킨 후, 탄산나트륨 3.19g을 첨가하였다. 환류하에 12시간 동안 반응시킨 후에, 혼합물을 여과시키고 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트중에 취한 후 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시키고, 이를 에탄올성 염화수소 용액을 사용하여 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 176 내지 180℃
원소 미량분석 :
실시예 6 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜)-3-(p-메톡시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 23의 생성물 대신에 제조 방법 24의 생성물을 사용하여, 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 197 내지 203℃
원소 미량분석 :
실시예 7 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(p-히드록시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 23의 생성물 대신에 제조 방법 25의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 201 내지 206℃
원소 미량분석 :
실시예 8 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(o-클로로페녹시)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 23의 생성물 대신에 제조 방법 26의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 아세토니트릴중의 염산 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 183 내지 187℃
원소 미량분석 :
실시예 9 : 1-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-히드록시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 25의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 260 내지 263℃
원소 미량분석 :
실시예 10 : 1-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-메톡시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1 및 24의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 287 내지 290℃
원소 미량분석 :
실시예 11 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시에틸]-1-피페리딜]에틸}-3-(p-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 2 및 27의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 174 내지 178℃
원소 미량분석 :
실시예 12 : 1-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-벤질옥시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1 및 28의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 248 내지 252℃
원소 미량분석 :
실시예 13 : 1-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-히드록시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1 및 25의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 228 내지 232℃
원소 미량분석 :
실시예 14 : 1-{2-[4-(p-메틸술포닐페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-히드록시페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 4 및 25의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 265 내지 270℃
원소 미량분석 :
실시예 15 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(p-니트로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 2 및 29의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 침전시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 202 내지 270℃
원소 미량분석 :
실시예 16 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(p-클로로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 2 및 30의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 침전시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 180 내지 184℃
원소 미량분석 :
실시예 17 : 1-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-(p-니트로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1 및 29의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 침전시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 205 내지 209℃
원소 미량분석 :
실시예 18 : 1-(2-{4-[2-(p-메틸술포닐페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(p-니트로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 5 및 25의 화합물들을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 에테르성 염화수소 용액중에서 염산염로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 120 내지 125℃
원소 미량분석 :
실시예 19 : 1-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-3-페닐-테트라히드로-2-피리미디논 및 이의 염산염
단계 1 : 1-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-4-히드록시-3-페닐-테트라히드로-2-피리미디논
실시예 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 제조 방법 11의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2 : 1-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-3-페닐-테트라히드로 -2-피리미디논 및 이의 염산염
주위 온도 및 대기압하에, 이전 단계에서 수득된 화합물 14.4mmol을 10% Pd/C의 존재하에 아세트산에서 수소화시켰다. 농축후에, 잔여물을 디클로로메탄 및 수산화나트륨 용액중에 취하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 수득된 생성물을 에탄올성 염화수소 용액중에서 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 255 내지 259℃
원소 미량분석 :
실시예 20 : 1-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-3-페닐-테트라히드로-2-피리미디논 및 이의 염산염
실시예 19의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 제조 방법 11의 화합물 대신에 제조 방법 12의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 256 내지 260℃
원소 미량분석 :
실시예 21 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(페닐-1,3-디아제판-2-온 및 이의 염산염
단계 1 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-페닐우레아
디클로로메탄 10ml중에 용해된 제조 방법 17의 생성물 11mmol을 디클로로메탄 6ml중에 용해된 페닐 이소시아네이트 15mmol상에 부었다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시켰다.
융점 (K.): 140℃
단계 2 : 1-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(페닐-1,3-디아제판-2-온 및 이의 염산염
디메틸포름아미드 40ml중의 단계 1에서 수득된 생성물 9.7mmol의 용액에 60% 수소화나트륨 3 당량을 소량씩 첨가하였다. 이들을 기체가 전혀 방출되지 않을때까지 접촉한채로 두었다. 1,4-디브로모부탄의 2 당량을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열시킨 후에, 주위 온도에서 12시간 동안 방치하였다. 증발후에, 잔여물을 물 및 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 수산화나트륨 용액 그리고 나서 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄: 95/5/0.5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시키고, 이를 아세토니트릴로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 170-175℃
원소 미량분석:
실시예 22 : 1-({1-[3-(p-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딜}메틸)-3-페닐 -1,3-디아제판-2-온 및 이의 염산염
실시예 21의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 제조 방법 17의 화합물 대신에 제조 방법 21의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 170 내지 173℃
원소 미량분석 :
실시예 23 : 1-({1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}메틸)-3-페닐-1,3-디아제판-2-온 및 이의 염산염
실시예 21의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 제조 방법 17의 화합물 대신에 제조 방법 7의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 232 내지 237℃
원소 미량분석 :
실시예 24 : N-{1-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-4-피페리딜}인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
단계 1 : 인돌린-1-일카르보닐 클로라이드
디클로로메탄 90ml중에 용해된 디포스겐 22.5mmol을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 0℃로 유지시키면서 인돌린 45mmol 그리고 나서 트리에틸아민 67.5mmol을 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간이 경과한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다.
단계 2 : N-{1-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-4-피페리딜}인돌린카르복사미드및 이의 염산염
단계 1에서 수득된 생성물 12mmol을 소량씩 디클로로메탄 210ml중의 디이소프로필에틸아민 36mmol 및 제조 방법 22의 생성물 12mmol의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 48시간 경과한 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로에탄/에탄올: 95/5)로 정제하여 예상 생성물을 단리시키고, 이를 에탄올성 염화수소중에서 염산염로 전환시켰다.
융점: 228 내지 235℃
원소 미량분석:
실시예 25 : N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 8의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 253 내지 257℃
원소 미량분석 :
실시예 26 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 7의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 261 내지 265℃
원소 미량분석 :
실시예 27 : N-{1-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-4-피페리딜}-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 8의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 에탄올로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 227 내지 231℃
원소 미량분석 :
실시예 28 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 27의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 8의 화합물 대신에 제조 방법 7의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 에탄올로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 215 내지 219℃
원소 미량분석 :
실시예 29 : 4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-1-피페라지닐}-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메타논 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 13의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 284 내지 287℃
원소 미량분석 :
실시예 30 : {4-[3-(벤조푸란-3-일)프로필]-1-피페라지닐}-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메타논 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 14의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 215 내지 219℃
원소 미량분석 :
실시예 31 : {1-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-4-피페라지닐}-(2,3-디히드로 -1H-인돌-1-일)메타논 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 15의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 233 내지 236℃
원소 미량분석 :
실시예 32 : {1-[3-(p-플루오로페녹시)프로필]-4-피페라지닐}-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메타논 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에제조 방법 16의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 250 내지 254℃
원소 미량분석 :
실시예 33 : N-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 92 내지 95℃
원소 미량분석 :
실시예 34 : N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸]-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 18의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 143 내지 145℃
원소 미량분석 :
실시예 35 : N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 205 내지 210℃
원소 미량분석 :
실시예 36 : N-{2-[4-(p-메틸술포닐페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 6의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정시켰다.
융점 (M.K.): 199 내지 203℃
원소 미량분석 :
실시예 37 : N-(2-{4-[(2-(페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 22의 화합물 대신에 제조 방법 20의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에탄올성 염화수소중에서 수득된 생성물을 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 83 내지 87℃
원소 미량분석 :
실시예 38 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
단계 1 : (이미다졸-1-일-인돌-1-일)메타논
카르보닐이미다졸 90mmol 및 4-디메틸아미노피리딘 0.24g을 연속적으로 아세토니트릴 305ml중의 인돌 85.4mmol의 용액에 첨가하였다. 8시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 최소량의 에테르에 취하였다. 여과후에, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : N-{1-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]-4-피페리딜}-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
아세토니트릴 25ml중의 단계 1에서 수득된 생성물 및 제조 방법 7의 생성물의 용액을 환류 온도에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 취하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 95/5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시키고, 에탄올성 염화수소 용액을 사용하여 예상 생성물을 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 275 내지 280℃
원소 미량분석 :
실시예 39 : N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 7의 화합물 대신에 제조 방법 18의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 206 내지 210℃
원소 미량분석 :
실시예 40 : N-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 7의 화합물 대신에 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에탄올성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 214 내지 218℃
원소 미량분석 :
실시예 41 : N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 7의 화합물 대신에 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 171 내지 174℃
원소 미량분석 :
실시예 42 : N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]-에틸}-5,6-디메톡시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 공정으로, 단계 1에서 인돌 대신에 5,6-디메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 7의 화합물 대신에 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 204 내지 208℃
실시예 43 : N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-히드록시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
단계 1: (5-벤질옥시인돌-1-일-이미다졸-1-일)-메타논
실시예 38의 단계 1의 공정으로, 인돌 대신에 5-벤질-옥시인돌을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-벤질옥시 -1-인돌카르복사미드
실시예 38의 단계 2의 공정으로, 제조 방법 17의 생성물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-히드록시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
메탄올 150ml중의 단계 2에서 수득된 생성물 3.87mmol을 10% Pd/C 0.4g의 존재하에 수소화시켰다. 주위 온도 및 대기압에서 4시간 경과한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 95/5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시켰다. 에테르성 염화수소 용액중에서 생성물을 염산염으로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 237 내지 241℃
실시예 44 : N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-히드록시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 43의 공정으로, 단계 1에서 기질로서 5-벤질-옥시인돌린을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 생성물을 이의 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 193 내지 196℃
실시예 45 : N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-히드록시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
단계 1 : 비스(5-플로오로인돌-1-일)메타논
카르보닐디이미다졸 78.4mmol 및 4-디메틸아미노피리딘 0.2g을 아세토니트릴 300ml중의 5-플루오로인돌 74mmol의 용액에 첨가하였다. 8시간 동안 환류시킨 후, 농축시킨 다음, 잔여물을 소량의 에테르에 취하였다. 예상 생성물에 상응하는 고체화된 생성물을 여과하였다.
단계 2 : N-(2-{4-(2-p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-히드록시 -1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 수득된 생성물 및 제조 방법 17의 화합물 대신에 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 아세토니트릴로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 228 내지 234℃
원소 미량분석 :
실시예 46: N-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-플루오로-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 공정으로, 단계 2에서 기질로서 제조 방법 19의 화합물 대신에 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시키고, 이를 이소프로판올로부터 결정시켰다.
융점 (M.K.): 205 내지 209℃
원소 미량분석 :
실시예 47: N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린술폰아미드 및 이의 염산염
단계 1 : 3-(2,3-디히드로인돌-1-일술포닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 50ml중의 2-브로모에탄올 7.1ml를 디클로로메탄 40ml중의 클로로술포닐 이소시아네이트 8.72ml의 용액에 첨가하였다. 그후, 0℃에서 생성된 용액을 디클로로메탄 200ml중의 트리에틸아민 15.46ml 및 인돌린 11.23ml의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 후에, 10N 염산을 첨가하였다. 그후, 유기상을 염산으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 2 : N-(2-히드록시에틸)-1-인돌린술폰아미드
단계 1의 생성물을 에탄올 80ml중의 수산화나트륨 3.2g의 용액에 용해시켰다. 주위 온도에서 48시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄중에 취하고, 물로 세척하였다. 건조 및 여과후에, 유기상을 감압하에 농축시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 3 : N-(2-브로모에틸)-1-인돌린술폰아미드
이전에 수득된 생성물 3.5g을 트리페닐포스핀 4.54g, 카본 테트라브로마이드 5.72g 및 에틸 에테르 73.5ml의 혼합물의 존재하에 12시간 동안 환류시켰다. 그후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트: 95/5)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시켰다.
단계 4: N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린술폰아미드 및 이의 염산염
이전에 수득된 생성물 1.5g, 제조 방법 1의 생성물 1.2g, 탄산나트륨 1.5g 및 아세톤 20ml를 함유하는 용액을 12시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄중에 취하고, 물로 세척한 후, 유기상을 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/에탄올: 98/2)로 정제시켜 예상 생성물을 단리시키고, 에테르성 염화수소 용액중에서 생성물을 이의 염산염으로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 151 내지 155℃
원소 미량분석 :
실시예 48: N-(2-{4-[2-(p-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린술폰아미드 및 이의 염산염
실시예 47의 공정으로, 단계 4에서 기질로서 제조 방법 1의 화합물 대신에 제조 방법 2의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 137 내지 141℃
원소 미량분석 :
실시예 49: 1-(4-플루오로페닐)-3-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]-에틸} -2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 239 내지 243℃
원소 미량분석 :
실시예 50: 1-(2-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 31 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 189 내지 193℃
원소 미량분석 :
실시예 51: 1-(4-플루오로페닐)-3-[2-(4-{[4-(메틸티오)페녹시]-메틸}-1-피페리딜)-에틸}-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 32 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 240 내지 245℃
원소 미량분석 :
실시예 52: 1-(4-플루오로페닐)-3-{2-(4-{2-[4-(메틸티오)페녹시]-에틸}-1-피페리딜)에틸}-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 33 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 218 내지 223℃
원소 미량분석 :
실시예 53: 1-(4-클로로페닐)-3-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]-에틸}-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 30의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 277 내지 282℃
원소 미량분석 :
실시예 54: 1-(4-클로로페닐)-3-{2-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페리딜]-에틸} -2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 34 및 30의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 215 내지 219℃
원소 미량분석 :
실시예 55: 1-(2-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-1-피페리딜}-에틸)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 31 및 30의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 200 내지 205℃
원소 미량분석 :
실시예 56: 1-(4-클로로페닐)-3-(2-{4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 1 및 30의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 218 내지 222℃
원소 미량분석 :
실시예 57: 1-(4-클로로페닐)-3-[2-(4-{[4-(메틸티오)페녹시메틸}-1-피페리딜)에틸]-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 32 및 30의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 288 내지 292℃
원소 미량분석 :
실시예 58: 1-(4-니트로페닐)-3-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]-에틸}-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 216 내지 220℃
원소 미량분석 :
실시예 59: 1-[2-(4-{[4-(메틸티오)페녹시메틸}-1-피페리딜]-에틸]-3-(4-니트로페닐)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 32 및 29의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 243 내지 247℃
원소 미량분석 :
실시예 60: 1-(2-{4-[2-(4-클로로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)3(4-니트로페틸)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 31 및 29의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 196 내지 201℃
원소 미량분석 :
실시예 61: 1-(4-히드록시페닐)-3-[2-{[4-(메틸티오)페녹시]메틸}-1-피페리딜)에틸]-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 32 및 25의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 273 내지 277℃
원소 미량분석 :
실시예 62: 1-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 35의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 224 내지 228℃
원소 미량분석 :
실시예 63: 4-(2-옥소-3-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-이미다졸리디닐)벤조니트릴 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 36의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 210 내지 215℃
원소 미량분석 :
실시예 64: 1-(4-플루오로-3-니트로페닐)-3-(2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온 및 이의 염산염
실시예 1의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 제조 방법 37의 화합물 및 4-플루오로-3-니트로페닐 이소시아네이트를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 205 내지 209℃
원소 미량분석 :
실시예 65: 1-[2-(1,1-디옥소-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)에틸]-4-(페녹시메틸)피페리딘 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 38의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 198 내지 202℃
원소 미량분석 :
실시예 66: 1-{2-[5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일]에틸}-4-(페녹시메틸)피페리딘 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 39의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 189 내지 194℃
원소 미량분석 :
실시예 67: 1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일]에틸}-4-(페녹시메틸)피페리딘 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 3 및 40의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 195 내지 200℃
원소 미량분석 :
실시예 68: 1-{2-[5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일]에틸}-4-(플루오로페녹시)피페리딘 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 기질로서 제조 방법 2 및 39의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 195 내지 199℃
원소 미량분석 :
실시예 69: 6-플루오로-N-(2-{4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸)-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 6-플루오로인돌 및 단계 2에서 제조 방법 18의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 180 내지 184℃
원소 미량분석 :
실시예 70: 6-플루오로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸)-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 6-플루오로인돌 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 185 내지 190℃
원소 미량분석 :
실시예 71: 6-클로로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 6-플루오로인돌 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 211 내지 215℃
원소 미량분석 :
실시예 72: 6-클로로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 6-플루오로인돌 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 176 내지 180℃
원소 미량분석 :
실시예 73: 5-클로로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 5-클로로인돌 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 187 내지 190℃
원소 미량분석 :
실시예 74: 6-메톡시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6-메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 201 내지 207℃
원소 미량분석 :
실시예 75: 5-메톡시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 178 내지 182℃
원소 미량분석 :
실시예 76: N-(2-{4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸)-5-메톡시 -1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 18의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 186 내지 191℃
원소 미량분석 :
실시예 77: N-(2-{2-[(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-메톡시 -1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 203 내지 207℃
원소 미량분석 :
실시예 78: 5-히드록시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1H-인돌-1-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 43의 단계 1 내지 3의 공정으로, 기질로서 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 210 내지 214℃
원소 미량분석 :
실시예 79: 5-클로로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-클로로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 128 내지 132℃
원소 미량분석 :
실시예 80: 6-클로로-N-(2-{2-[(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6-클로로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 153 내지 156℃
원소 미량분석 :
실시예 81: 5-플루오로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 185 내지 189℃
원소 미량분석 :
실시예 82: 6-플루오로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6-플루오로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 168 내지 172℃
원소 미량분석 :
실시예 83: 5-플루오로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 168 내지 171℃
원소 미량분석 :
실시예 84: 5-메톡시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-메톡시인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 193 내지 196℃
원소 미량분석 :
실시예 85: 5-메톡시-N-[2-(4-{[4-(메틸티오)페녹시메틸}-1-피페리딜)에틸]-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-메톡시인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 41의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 201 내지 205℃
원소 미량분석 :
실시예 86: N-[2-(4-{[4-(메틸티오)페녹시]메틸}-1-피페리딜)에틸]-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 41의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 165 내지 170℃
원소 미량분석 :
실시예 87: 5-니트로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-니트로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 210 내지 220℃
원소 미량분석 :
실시예 88: N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-5-니트로-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6-플루오로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 205 내지 210℃
원소 미량분석 :
실시예 89: 5,6-디메톡시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 42의 생성물을 실시예 43의 단계 3에 기술된 조건하에서 수소화시켜, 예상 생성물을 단리시키고, 이를 통상적인 방법으로 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 118 내지 122℃
원소 미량분석 :
실시예 90: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-6,7-디히드로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-5-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5,6-메틸렌디옥시인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 215 내지 219℃
원소 미량분석 :
실시예 91: N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 이소인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 17의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 175 내지 179℃
원소 미량분석 :
실시예 92: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 이소인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 178 내지 181℃
원소 미량분석 :
실시예 93: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르복사미드 및 이의 헤미푸마레이트
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 헤미푸마레이트로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 150 내지 154℃
원소 미량분석 :
실시예 94: 6,7-디메톡시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 푸마레이트로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 200 내지 205℃
원소 미량분석 :
실시예 95: 5-히드록시-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 43의 단계 1 내지 3의 공정으로, 기질로서 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 198 내지 202℃
원소 미량분석 :
실시예 96: 5-히드록시-N-메틸-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 43의 단계 1 내지 3의 공정으로, 기질로서 단계 2에서 제조 방법 42의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 105 내지 110℃
원소 미량분석 :
실시예 97: N-(2-{4-[2-(1-벤조푸란-3-일)에틸]-1-피페라지닐}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 43의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 195 내지 199℃
원소 미량분석 :
실시예 98: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린술폰아미드 및 이의 염산염
실시예 47의 단계 1 내지 4의 공정으로, 기질로서 단계 4에서 제조 방법 3의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 168 내지 172℃
원소 미량분석 :
실시예 99: N-{2-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린술폰아미드 및 이의 염산염
실시예 47의 단계 1 내지 4의 공정으로, 기질로서 단계 4에서 제조 방법 34의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 133 내지 135℃
원소 미량분석 :
실시예 100: 5-플루오로-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 47의 단계 1 내지 4의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 인돌린 대신에 5-플루오로인돌린 및 단계 4에서 제조 방법 3의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 173 내지 176℃
원소 미량분석 :
실시예 101: 6-클로로-N-(2-{4-[2-(페녹시)메틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 6-클로로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 175 내지 179℃
원소 미량분석 :
실시예 102: 5-플루오로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페라지닐}에틸)-1-인돌린카르복사미드 및 이의 이염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 44의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 이염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 179 내지 184℃
원소 미량분석 :
실시예 103: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-6-플루오로-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 인돌린 대신에 6-클로로인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 184 내지 188℃
실시예 104: N-메틸-N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-5,6-디메톡시-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 24의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5,6-디메톡시인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 42의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 84 내지 87℃
실시예 105: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-4,5,6-트리메톡시-1-인돌카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 단계 1에서 인돌 대신에 4,5,6-트리메톡시인돌 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 217 내지 220℃
실시예 106: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-4,5,6-트리메톡시-1-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 38의 단계 1 및 2의 공정으로, 단계 1에서 4,5,6-트리메톡시인돌린 및 단계 2에서 제조 방법 19의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
융점 (M.K.): 147 내지 151℃
실시예 107: 1-(4-플루오로페닐)-3-(2-{4-[2-(페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-2-인돌린카르복사미드 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 34 및 27의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 176 내지 179℃
실시예 108: 1-(4-니트로페닐)-3-(2-{4-[2-(페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 34 및 29의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 197 내지 202℃
실시예 109: 1-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-3-페닐-2-이미다졸리디논 및 이의 염산염
실시예 5의 공정으로, 제조 방법 2의 화합물 대신에 제조 방법 3의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 214 내지 218℃
실시예 110: N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-5-메톡시-피롤로 [2,3-c]피리딘-1-카르복사미드 및 이의 이염산염
실시예 45의 단계 1 및 2의 공정으로, 기질로서 단계 1에서 5-플루오로인돌 대신에 제조 방법 45의 화합물을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다. 에테르성 염화수소 용액중에서 수득된 생성물을 이의 이염산염 형태로 전환시켰다.
융점 (M.K.): 190 내지 195℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
표준 시험관내 조건하에서, 아세틸클로린(ACh)에 유발되는 대동맥 고리의 이완(이완은 궁극적으로 내피 조직의 존재에 의존한다)은 NO 생성(ACh에 의해 자극됨)에 영향을 받으며, 평활근 세포로의 확산에 의해 동맥 이완이 일어난다[참조: Nature, 1980, 288, 373]. 본 발명의 화합물을 병리에서 관찰되는 내피조직 기능부전에 숙고되는 2가지 상이한 메타니즘과 관련된 하기의 2가지 모델로 시험하였다:
- 제 1 모델은 NO의 생성의 원인이 되는 효소적 활성(내피조직의 NOS)을 차단함으로써 ACh에 의한 이완을 억제시키는 것으로 이루어지며;
- 제 2 모델은 O2 -(크산틴 옥시다아제 -XO 및 히포크산틴 -Hypo)를 발생시키는 효소 시스템을 사용하여 시험관내에서 산화적 응력을 일으키는 것으로 이루어진다.
실시예 111: NOs의 억제제에 의해 유발되는 내피조직 기능부전과 관련된 혈관 보호 효과
펜토바르바이탈 나트륨(30mg/kg)을 사용하여 복막내로 마취시킨 위스타르 (Wistar) 래트(325-375g)의 흉부 대동맥을 분리하여, 길이가 3mm인 고리로 절개하였다. 각각의 고리는 판독 시스템에 연결된 등장성 장력 센서에 매달려 있으며, 가해진 초기 장력은 2.5g이었다. 37℃에서 온도가 유지되고 산소화된(95% O2+ 5% CO2), 사용된 생리학적 용액은 NaCl 112.0mM; KCl 5.0mM; CaCl 2.5mM; KH2PO41.0mM; MgSO41.2mM; NaHCO325.0mM; 글루코오스 11.5mM; Ca-EDTA 0.016mM을 포함한다.
90분 동안 안정화시킨 후에, 침전물을 페닐에프린(PHE 10-6M)을 사용하여 수축시키고 10-5M의 아세틸콜린을 첨가함으로써 이완시켜 내피조직 층의 강도를 증명하였다. 이것이 확인되면, 침전물을 세정하고 시험하에서 일정 농도의 생성물을 매질에 첨가하여 NG-니트로-L-아르기닌(LNA)의 농도가 3×10-7M 되었다. 침전물을 다시 페닐에프린을 사용하여 수축시켰으며, 30분후에 아세틸콜린(ACh- 10-8M 내지 10-5M)의 이완은 인도메타신(10-5M)의 존재하에서 이루어졌다.
이완값은 PHE로 유발되는 최대 수축과 관련된 비율로서 나타냈다. 내피조직 기능부전과 관련된 화합물의 보호 효과는 생성물의 존재 또는 부재시에 관찰되는 최대 이완의 비율간의 차이에 상응한다. 예를 들어, 실시예 35의 화합물은 10-8, 3×10-8및 10-7M에서 LNA에 유발된 내피조직 기능부전을 각각 8%, 26% 및 29% 억제하였다.
실시예 112 : O 2 - 를 발생시키는 시스템에 의해 유발되는 내피조직 기능부전과 관련된 보호성 혈관 효과
뉴질랜드산 토끼(2.5 내지 3kg)의 대동맥 고리상에서 수행한 프로토콜을 하기의 점을 제외하고는 이전 프로토콜과 비교하였다: 가해진 초기 장력은 5g이었으며, LNA 대신에 재조합 XO(3mU/ml)-Hypo(10-4M)를 사용하였다. 예를 들어, 실시예 35의 화합물은 3×10-8에서 XO-Hypo 조합에 의해 유발된 내피조직 기능부전을 17%까지 억제시켰다.
실시예 113 : 검출된 혈관 보호 효과에서 NO의 관계: cGMP의 대동맥 생성의 검정
평활근 세포에의 확산에 의해, 내피조직 세포에 의해 생성된 NO는 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 가용성 구아닐레이트 시클라제는 고리형 GMP에서 증가하며, 고리형 GMP는 이완의 원인이 된다.
내피조직 기능부전과 관련된 화합물의 보호 효과가 NO 이용율의 증가에 의해 매개되었는 지를 증명하기 위해서 쥐 대동맥 고리에서 상기 매개인자의 함량을 결정하였다.
쥐의 대동맥 고리를 이전과 같이 제조하였다. 상이한 농도에서의 본 발명의 화합물의 30분 인큐베이션의 효과를 LNA(3×10-6M)의 존재하에 ACh(10-5M - 1분)에 의해 자극되는 cGMP의 생성에 대해서 검정하였다. 이 실험은 포스포디에스테라제에 의한 cGMP의 분해를 피하기 위해서 이소부틸메틸크산틴(10-5M)의 존재하에서 수행하였다. 고리를 액체 질소중에서 냉동시키고, 검정이 수행될때까지 -80℃에서 유지시켰다. cGMP 함량을 방사 면역검정으로 검정하고 조직중에 함유된 단백질의양과 관련하여 나타냈다(브래드포드법에 의한 검정).
예를 들어, 실시예 35의 화합물은 10-7M에서, LNA의 존재하에 ACh에 의해 자극된 cGMP의 생성을 28.1%까지 증가시켰다.
실시예 114: 약제 조성물 - 정제
10㎎ 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제 제조를 위한 제형:
실시예 35의 화합물.........................................10g히드록시프로필셀룰로스..................................... 2g폴리비닐피롤리돈............................................2g밀 전분....................................................10g락토스....................................................100g마그네슘 스테아레이트.......................................3g
본 발명의 화합물을 사용하여 내피조직 기능부전이 병원성 및/또는 악화 메카니즘으로 공지된 질환 또는 질병을 치료할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기식에서,
    V는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    M은 단일 결합, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    A 및 E는 각각 질소 원자 또는 CH기이되, 이들 A 또는 E 중 하나 이상은 질소 원자이고,
    W는 하기 화학식(i) 또는 (ii)의 기이고, 또한 V가 단일 결합이고 A가 질소 원자인 경우에 하기 화학식(iii)의 기일 수 있으며:
    (상기식에서, X는 카르보닐, 술포닐 또는 술폭사이드기이고,
    G1은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고, 및/또는 히드록실기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 (C2-C4)알킬렌 사슬이고,
    G2는 단일 결합 또는 메틸렌기이고,
    G3는 G2가 단일 결합인 경우에 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이거나, G2가 메틸렌기인 경우에 선형 (C1-C2)알킬렌 사슬이며, 이때 각각의 경우에 알킬렌 사슬은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고,
    T는 이것이 결합되어 있는 고리와 융합된 페닐기 또는 이것이 결합되어 있는 고리와 융합된 피리딜기이고,
    R1은 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
    R2a및 R2b는 동일하거나 상이하며, 각각 개별적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 메르캅토기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형인 디(C1-C6)알킬아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포네이트기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬술포네이트기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기로부터 선택되는 기이거나,
    R2a과 R2b는 이웃하는 위치에서 함께 취해져, 메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; 1,3-프로필렌디옥시; 및 시아노, 히드록시메틸, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 알콕시 부분이 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐로부터 선택되는 기로 치환되거나 치환되지 않는 에틸렌으로부터 선택된 기이고,
    R3는 아릴 또는 헤테로-A 기이고, 이들 각각의 기는 R2a의 정의 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
    Y는 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴-B 기이고, 이들 각각의 기는 R2a의 정의 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다),
    단, * V가 단일 결합이고 W가 R3가 페닐기인 화학식(i)의 기인 경우에, Y는 3-인돌릴기일 수 없고,
    * M이 단일 결합이고 W가 화학식(i)의 기인 경우에, Y가 고리의 하나가 벤젠 고리인 이환 헤테로아릴-B 기라면 Y는 벤젠 고리에 의해 M에 결합될 수 없고,
    * M이 단일 결합이고 V가 에틸렌기이며 W가 R3가 페닐기인 화학식(i)의 기인 경우에, Y는 1,2-벤즈이속사졸-3-일기일 수 없으며,
    상기에서,
    - 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 및 벤조시클로부틸로부터 선택된 기를 의미하고,
    - 헤테로아릴-A 기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 단환 방향족 또는 이환 시스템을 의미하고, 이환 시스템의 경우에 고리 중 하나는 방향족 특징을 갖고 다른 고리는 방향족이거나 부분적으로 수소화될 수 있고,
    - 헤테로아릴-B 기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 단환 방향족 또는 이환 방향족 시스템을 의미하고,
    - 아릴옥시기는 산소 원자에 결합되는 앞서 정의한 아릴기를 의미하며,
    - 헤테로아릴옥시기는 산소 원자에 결합되는 앞서 정의한 헤테로아릴-A 기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가 벤조푸란-3-일 및 화학식(I)에서 정의한 R2a의 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, X가 카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(i)의 기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(IA)을 가짐을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기식에서,
    R3가 할로겐 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 알콕시 부분인 선형 또는 분지된 형인 아릴-(C1-C6)알콕시기, 니트로기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)트리할로알킬기 및 시아노기로부터 선택되는 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이고,
    X가 카르보닐기이고,
    G1이 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이고,
    V는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    A는 E가 CH기인 경우에 질소 원자이거나, E가 질소 원자인 경우에 CH 기이고,
    M은 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬이며,
    Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자, 선형 또는분지된 (C1-C6)알킬술포닐기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
  6. 제 5항에 있어서, R3가 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제 5항에 있어서,
    * Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 A가 질소 원자이고 E가 CH기이거나,
    * Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 A가 CH기이고 E가 질소 원자임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  8. 제 5항에 있어서,
    * Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 V가 단일 결합이거나,
    * Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 V가 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(ii)의 기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  10. 제 1항 내지 3항 및 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(IB)을 가짐을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기식에서,
    R2a및 R2b는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    G3는 화학식 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH- 이고,
    X는 카르보닐기이고,
    R1은 수소 원자이고,
    A, E 및 V는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    M은 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬렌 사슬이며,
    Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬티오기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
  11. 제 10항에 있어서,
    * Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 A가 질소 원자이고 E가 CH기이거나,
    * Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 A가 CH기이고 E가 질소 원자임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  12. 제 10항에 있어서,
    * Y가 벤조푸란-3-일기인 경우에 V가 단일 결합이거나,
    * Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기인 경우에 V가 선형 또는 분지된(C1-C4)알킬렌 사슬임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, W가 화학식(I)에서 정의한 바와 같은 화학식(iii)의 기임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  14. 제 1항 내지 제 3항 및 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(IC)을 가짐을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기식에서,
    R2a, R2b및 M은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    G3는 화학식 -(CH2)2- 의 기이고,
    X는 카르보닐기이고,
    Y는 벤조푸란-3-일기; 또는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기로부터 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐옥시기이다.
  15. 제 1항에 있어서,
    - N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드,
    - 5-플루오로-N-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-1-인돌카르복사미드,
    - N-{2-[4-(p-플루오로페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌린카르복사미드, 및
    - N-{2-[4-(페녹시메틸)-1-피페리딜]에틸}-1-인돌카르복사미드임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, 1-(2-{4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-1-피페리딜}에틸)-3-페닐-2-이미다졸리디논임을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  17. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    ⇒하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를
    ▲하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IVa)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 통상적인 유기 합성법으로 전환시켜 하기 화학식(IVb)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 열의 작용하에 처리하여 하기 화학식(IVc)를 수득한 후,이 화합물을 염기성 조건하에서 하기 화학식(V)로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하거나,
    ▲하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 강염기의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물로 처리하여, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하거나,
    ▲하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 강한 유기산의 존재하에 두어, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/c)의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 통상적인 유기 합성법으로 수소화시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/d)의 화합물을 수득거나, 통상적인 유기 합성 조건하에서 탈수시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/e)의 화합물을 수득하거나;
    ⇒하기 화학식(IIa)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 하기 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IIIb)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 반응시켜 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 염기성 조건하에서 하기 화학식(V)의 화합물로 처리하여 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/i)의 화합물을 수득하거나;
    ⇒하기 화학식(XV)의 화합물을 출발 물질로 하여, 이를
    ◆ 염기의 존재하에서 디포스겐 또는 트리포스겐으로 처리하거나 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논으로 처리하여 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(XVII)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인하기 화학식(I/f)의 화합물을 수득하거나,
    ◆ 염기성 조건하에서 디포스겐, 트리포스겐, SO2Cl2, SOCl2, 디-(1H-이미다졸-1-일)메타논 또는 디-(1H-이미다졸-1-일)술포닐로 처리하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 수득한 후, 이를 하기 화학식(V)의 화합물의 존재하에 두어 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/g)의 화합물을 수득하거나,
    ◆ 마지막으로, 하기 화학식(XIX)의 화합물의 존재하에서 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 연속적으로 알칼리 금속 수산화물로 처리한 후, 트리페닐포스핀의 존재하에 카본 테트라브로마이드로 처리하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/h)의 화합물을 수득하며,
    본 발명의 화합물을 구성하는 화학식(I/a) 내지 (I/i)의 화합물 전체를 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 적당한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리시키며, 원하는 경우 이들의 수화물, 이들의 용매화물, 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:
    (상기식에서, R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)1
    (상기식에서, Va는 (C2-C6)알킬렌 사슬이며, G1a는 선형 (C2-C3)알킬렌 사슬이다)
    (상기식에서, Hal는 할로겐 원자이고, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a, Va및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a, Va및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, P1은 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 R4가 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴기인 OSO2R4이며, R3, G1a및 Va는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a, Va및 P1은 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고 Vb는 (C1-C6)알킬렌 사슬이다)
    (상기식에서, R3, Vb, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, P1및 P'1는 동일하거나 상이하며, 앞서 P1에 대해서 정의한 바와 같고, G1b은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않는 C4알킬렌 사슬이다)
    (상기식에서, G1c는 선형 C1또는 C2-알킬렌 사슬이고, R5는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1c, V, A, R5, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 앞서 정의한 바와 같고, Ra는 염소 원자, 1H-이미다졸-1-일 또는 화학식(여기에서, R2a, R2b, G2, G3및 T는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이다)
    (상기식에서, R1, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Ra는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, V1은 선형 (C2-C6)알킬렌 사슬이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 V1은 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T 및 V1은 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a, Va, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1b, Vb, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1c, V, A, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, R1, V, A, E, M 및 Y는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, X, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R2a, R2b, G2, G3, T, V1, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다)
    (상기식에서, R3, G1a, Va, E, M 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다).
  18. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 불활성이고 비독성이며 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 내피조직 기능부전이 공지된 질환 및 질병의 치료용 약제로서 사용되는, 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 혈관 위험 인자(이상지혈증, 당뇨병, 전신 동맥 고혈압)을 나타내는 환자에게서 아테롬성 동맥경화증의 발달, 확장 및 합병증의 예방, 혈관 대체, 혈관비대, 혈관 재투과 및 심장 이식 후의 혈관 합병증의 예방, 또는 심근 또는 말초 국소빈혈, 심부전증 및 폐동맥 고혈압의 치료용 약제로서 사용되는, 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
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