EA004040B1 - Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции - Google Patents

Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004040B1
EA004040B1 EA200001248A EA200001248A EA004040B1 EA 004040 B1 EA004040 B1 EA 004040B1 EA 200001248 A EA200001248 A EA 200001248A EA 200001248 A EA200001248 A EA 200001248A EA 004040 B1 EA004040 B1 EA 004040B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
denotes
ethyl
compounds
Prior art date
Application number
EA200001248A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001248A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Кристоф Пуатевин
Жан-Поль Вилен
Николь Вийнёв
Мари-Пьер Бургюиньон
Катрин Толлон
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200001248A1 publication Critical patent/EA200001248A1/ru
Publication of EA004040B1 publication Critical patent/EA004040B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21S—NON-PORTABLE LIGHTING DEVICES; SYSTEMS THEREOF; VEHICLE LIGHTING DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLE EXTERIORS
    • F21S8/00—Lighting devices intended for fixed installation
    • F21S8/03—Lighting devices intended for fixed installation of surface-mounted type
    • F21S8/033—Lighting devices intended for fixed installation of surface-mounted type the surface being a wall or like vertical structure, e.g. building facade
    • F21S8/036—Lighting devices intended for fixed installation of surface-mounted type the surface being a wall or like vertical structure, e.g. building facade by means of a rigid support, e.g. bracket or arm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F21—LIGHTING
    • F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F21V21/00—Supporting, suspending, or attaching arrangements for lighting devices; Hand grips
    • F21V21/02—Wall, ceiling, or floor bases; Fixing pendants or arms to the bases
    • F21V21/04—Recessed bases
    • F21V21/041—Mounting arrangements specially adapted for false ceiling panels or partition walls made of plates
    • F21V21/042—Mounting arrangements specially adapted for false ceiling panels or partition walls made of plates using clamping means, e.g. for clamping with panel or wall
    • F21V21/043—Mounting arrangements specially adapted for false ceiling panels or partition walls made of plates using clamping means, e.g. for clamping with panel or wall actuated by screwing

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

описаны соединения формулы (I)в которой V обозначает одинарную связь или линейную или разветвленную (C-С)алкиленовую цепь,М обозначает линейную или разветвленную (С-С)алкиленовую цепь,А и Е каждый обозначает атом азота или группу СН, причем по меньшей мере одна из двух групп, обозначенных А и Е, представляет собой атом азота,W обозначает группу формулы (ia), (ib), (ic), (iia), (iib), (iic), (iid) или (iie), а также может обозначать группу формулы (iiia), при условии, что V обозначает одинарную связь, а А обозначает атом азота, в которыхX обозначает карбонильную или сульфонильную группу,Rобозначает водородный атом, линейную или разветвленную (С-С)алкильную группу,Rи R, которые одинаковы или различны, имеют значения, указанные в описании,Rобозначает фенил или пиридил, причем каждая из этих групп может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и значения которых выбраны из значений R,Y обозначает бензофуран-3-ил или феноксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, линейной или разветвленной (С-С)алкилтиогруппы и линейного или разветвленного (С-С)алкилсульфонила,их изомеры, их гидраты, их сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Description

Настоящее изобретение относится к новым линейным и циклическим производным мочевины, к способу их получения и к их содержащим фармацевтическим композициям.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний или патологических состояний, при которых, как известно, эндотелиальное нарушение обусловлено патогенезом или обострением болезни. Такими патологиями являются: атеросклероз, наличие васкулярных факторов риска (дислипидоэмия, диабет, артериальная системная гипертензия), различные клинические формы ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечная недостаточность и различные формы артериальной легочной гипертензии. Эти соединения эффективны также при лечении пациентов, перенесших пересадку сердца или восстановление проницаемости сосудов посредством шунта, тромболиза или расширения артерий с помощью стента или без него.
Уменьшение снабжения сосудов монооксидом азота (N0) является основной причиной эндотелиального нарушения при болезнях и патологических состояниях, отмеченных выше, что объясняет патогенную роль такого уменьшения (Сатбюуакс. Кек., 1999, 43, 572; Согопату.Ап.Пщ. 1999, 10, 277; Согопату.АгЕПЦ., 1999, 10, 301; Согопату.АгЕПЦ, 1999, 10, 287; Согопату.Лп.ПЦ., 1999, 10, 295).
При названных патологических состояниях эндотелиальные нарушения могут являться результатом действия двух основных механизмов: 1) неадекватное продуцирование N0, вызванное ингибированием эндотелиальной ΝΟ-синтазы эндогенными ингибиторами типа ЛОМА (асимметрический диметиларгинин), концентрация которого в плазме у пациентов с фактором кардиоваскулярного риска возрастает (Сатбюуакс.Кек., 1999, 43, 542; Нурейепяоп, 1997, 29, 242; Спси1а1юп, 1997, 95, 2068), 2) инактивация N0 супероксиданионом (02 -), продуцирование которого при патологических состояниях увеличивается (СатФоуакс.Кек., 1999, 43, 562; ЕигЭ.Вюсйет. 1997, 245, 541; ЕСНпТпуекЕ, 1993, 91, 2546).
При нормальных состояниях основное действие N0 сводится к следующему: 1) регуляция артериальной вазомоторики посредством сосудорасширяющего действия (№Епд1Э.Меб., 1993, 329, 2002; Уинге. 1980, 288, 373), 2) ограничение адгезии и агрегации тромбоцитов (Тгепбк Рйаттасо1.8с1, 1991, 12, 87), 3) контроль за адгезией лейкоцитов и моноцитов на эндотелиальных клетках (Ргос.№111.Асаб.8сг И8Л, 1991, 88, 4651), 4) подавление пролиферации клеток сосудов гладкой мускулатуры (Сатбюуакс.Кек., 1999, 43, 580; Спси1а(юп, 1993, 87, У51). Это объясняет, почему дефицит N0 в стенках артерий способствует возникновению патологических состояний, таких как вазокон стрикция, тромбоз, отложение липидов и пролиферация клеток сосудов гладкой мускулатуры.
Эксперименты ίη νίΙΐΌ дают возможность показать, что соединения по настоящему изобретению способны ограничивать эндотелиальные нарушения и восстанавливать поступление N0 к сосудам, что подтверждается опытами, основанными на использовании уже упоминавшихся ранее двух физиопатологических механизмов: ингибирование эндотелиальной N0синтазы и возникновение окислительного стресса, обусловленного продуцированием О2 -.
Помимо того, что соединения по настоящему изобретению являются новыми, благодаря своей специфической фармакологической активности, выражаемой в способности ограничивать развитие эндотелиальных нарушений, они полезны для предотвращения развития, расширения и осложнения атеросклеротических патологических изменений, в особенности у пациентов с сосудистым фактором риска (дислипидоэмия, диабет, артериальная гипертензия), и для лечения ишемии миокарда или периферической ишемии различных клинических форм, сердечной недостаточности и различных форм артериальной легочной гипертензии. Эти соединения могут быть использованы также для профилактики сосудистых осложнений (спазмов, тромбозов, рестенозов, ускоренного атеросклероза) у пациентов, подвергнутых шунтированию, васкулярной дилатации с применением или без стента или восстановлению проходимости сосудов иных форм, а также при трансплантации сердца.
Соединения аналогичного строения описаны в литературе, более конкретно в заявке XV 0 94/13659, в которой предлагаются соединения, обладающие, в частности, циклической структурой мочевины, причем эти соединения могут быть использованы для лечения болезней центральной нервной системы, таких как депрессия и психоз. Подобным же образом в ЕВ 2338940 описаны соединения, обладающие, в частности, строением 1-{ 1-[2-гидрокси-3-(арилокси)пропил]-4-пиперидил}-3-арилимидазолидин-2-она, и заявлена их эффективность при лечении васкулярной гипертензии. Наконец, в ЕР 0526342 описаны новые (изохинолин-5-ил)сульфонамиды, которые могут быть использованы при лечении ишемии миокарда.
Соединения по настоящему изобретению явно отличаются от известных в данной области техники как особым химическим строением, так и своим особым фармакологическим защищиющим эндотелий действием.
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):
в которой
V обозначает одинарную связь или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
М обозначает одинарную связь или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
А и Е каждый обозначает азотный атом или группу СН, но по меньшей мере одной из двух групп, обозначенных А и Е, является азотный атом,
А обозначает группу формулы (ί) или (ίί), а также может обозначать группу формулы (ш), но только когда V обозначает одинарную связь, а А обозначает азотный атом, где в группах формул (ί), (ίί) и (ш)
® (“> (ϋί) в которых
X обозначает карбонильную, сульфонильную или сульфоксидную группу,
С1 обозначает линейную (С2-С4)алкиленовую цепь, необязательно включающую двойную связь и/или необязательно замещенную гидроксильной группой,
С2 обозначает одинарную связь или метиленовую группу,
С3 обозначает линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, когда С2 обозначает связь, или линейную (С1-С2)алкиленовую цепь, когда С2 обозначает метиленовую группу, причем в каждом из этих случаев алкиленовая цепь необязательно содержит двойную связь,
Т обозначает фенильную группу, сконденсированную с кольцом, с которым она связана, или пиридильную группу, сконденсированную с кольцом, с которым она связана,
Е| обозначает водородный атом, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или арил(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильный остаток является линейным или разветвленным,
Я2а и Я2ь, которые одинаковы или различны, каждый независимо друг от друга обозначает группу, выбранную из водородного атома, атома галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, гидроксильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, меркаптогруппы, линейной или разветвленной (С1 -С6)алкилтиогруппы, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалоалкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, линейной или разветвленной (С1-С6) алкиламиногруппы, ди(С1-С6)алкиламиногруппы, в которой каждый алкильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалоалкоксигруппы, арилоксигруппы, арил(С1-С6)алкоксигруппы, в которой алкоксиостаток является линейным или разветвленным, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилсульфонатной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалоалкилсульфонатной группы и линейной или разветвленной (С1 -С6)алкилсульфонильной группы, или Я2а+Я2ь, находящиеся в смежных положениях, совместно обозначают группу, выбранную из метилендиокси, 1,2-этилендиокси, 1,3-пропилендиокси и этиленовой группы, необязательно замещенной радикалом, выбранным из цианогруппы, гидроксиметила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкоксикарбонила, арилоксикарбонила и арил(С1-С6)алкоксикарбонила, у которого алкоксиостаток является линейным или разветвленным,
Я3 обозначает арильную или гетероарильную группу А, причем каждая из этих групп может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и значения которых выбраны из значений Я2а,
Υ обозначает арилокси, гетероарилокси или гетероарильную группу В, причем каждая из этих групп может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и значения которых выбраны из значений Я2а, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их аддитивные соли фармацевтически приемлемой кислоты, где под понятием арильная группа подразумевают группу, выбранную из фенила, дифенила, нафтила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, инданила, инденила и бензоциклобутила;
под понятием гетероарильная группа А подразумевают моноциклическую ароматическую или бициклическую 5-12-членную систему, включающую один или два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранные из атомов кислорода, азота и серы, где в случае бициклической системы одно из колец обладает ароматическими признаками, а другое кольцо может быть ароматическим или частично гидрированным;
под понятием гетероарильная группа В подразумевают моноциклическую ароматическую или бициклическую ароматическую 5-12членную систему, включающую 1-3 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранные из атомов кислорода, азота и серы;
под понятием арилоксигруппа подразумевают арильную группу, описанную выше, связанную с кислородным атомом;
под понятием гетероарилоксигруппа подразумевают гетероарильную группу А, описанную выше, связанную с кислородным атомом, при условии, что, когда V обозначает одинарную связь, а А обозначает группу формулы (ί), у которой Я3 обозначает фенильную группу, Υ не может обозначать 3-индолиловую группу, когда М обозначает одинарную связь, а обозначает группу формулы (ί), тогда, если Υ обозначает бициклическую гетероарильную группу В, у которой одно из колец является бензольным кольцом, группа Υ не может быть связана этим бензольным кольцом с группой М, а когда М обозначает одинарную связь, V обозначает этиленовую группу, а обозначает группу формулы (ί), у которой К3 обозначает фенильную группу, тогда Υ не может обозначать 1,2-бензизоксазол-3-ильную группу.
Среди фармацевтически приемлемых кислот без каких-либо ограничений можно упомянуть соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.
Предпочтительными в соответствии с изобретением заместителями Υ являются бензофуран-3-ильная группа и фенилоксигруппа, необязательно замещенная группой К2а, которая представлена в описании формулы (I).
Предпочтительным в соответствии с изобретением заместителем X является карбонильная группа.
В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I), в которой обозначает группу формулы (ί), которая представлена в описании формулы (I).
В особенно предпочтительном варианте предпочтительными соединениями являются соединения формулы (ΙΑ) кз-^у-ν-Α^__/Е-Μ-Υ (ΙΑ) в которой
К.3 обозначает арильную группу, предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из атомов галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, арил(С1С6)алкоксигруппы, в которой алкоксиостаток является линейным или разветвленным, нитрогруппы, линейной или разветвленной (С1-С6) тригалоалкильной группы и цианогруппы,
X обозначает карбонильную группу,
С1 обозначает линейную (С2-С3)алкиленовую цепь,
V имеет значения, указанные в описании формулы (I),
А обозначает азотный атом, когда Е обозначает группу СН, или
А обозначает группу СН, когда Е обозначает азотный атом, М обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу или фенилоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из атомов галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилсульфонильной группы и линейной или разветвленной (С1-С6)алкилтиогруппы.
В особенно предпочтительном варианте предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы ЦА), приведенные выше, у которых
А обозначает азотный атом, а Е обозначает группу СН, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, * или А обозначает группу СН, а Е обозначает азотный атом, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу.
В другом предпочтительном варианте предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы ЦА), приведенные выше, у которых V обозначает одинарную связь, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, и V обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I), у которых обозначает группу формулы (й), представленной в описании формулы (I).
Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы ЦБ)
в которой
К2а и К2к имеют значения, указанные в описании формулы (I),
О3 обозначает группу формулы -(СН2)2-, -(СН2)3- или -СН = СН-,
X обозначает карбонильную группу,
К1 обозначает водородный атом, А, Е и V имеют значения, указанные в описании формулы (I),
М обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь,
Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу или фенилоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из атомов галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилсульфонильной группы и линейной или разветвленной (С1-С6)алкилтиогруппы.
В особенно предпочтительном варианте предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы ЦБ), приведенные выше, у которых
Ί
А обозначает азотный атом, а Е обозначает группу СН, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, или А обозначает группу СН, а Е обозначает азотный атом, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу.
В другом предпочтительном варианте предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (ΙΒ), приведенные выше, у которых V обозначает одинарную связь, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, и V обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу.
В соответствии с третьим предпочтительным вариантом выполнения изобретения предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I), у которых обозначает группу формулы (ίίί), представленной в описании формулы (I).
Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (1С):
в которой К.2а, К.2Ь и М имеют значения, указанные в описании формулы (I),
63 обозначает группу формулы -(СН2)2-,
X обозначает карбонильную группу,
Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу или фенилоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из атомов галогена, линейной или разветвленной (С1-С6)алкилсульфонильной группы.
Предпочтительными по изобретению соединениями являются Ы-{2-[4-(феноксиметил)1-пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид, 5фтор-Ы-2-{4-(2-(4-фторфенокси)этил)-1-пиперидил] этил }-1-индолкарбоксамид, Ν- { 2 - [4-(пфторфеноксиметил)-1 -пиперидил]этил}-1-индолинкарбоксамид, Ы-{2-[4-(феноксиметил)-1пиперидил]этил}-1-индолкарбоксамид и 1-{2[4-(2-(4-фторфенокси)этил)-1-пиперидил]этил}3-фенил-2-имидазолидинон.
Одно целое с сущностью изобретения составляют изомеры, а также гидраты, сольваты и аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот этих предпочтительных соединений.
Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы (I), характеризующийся тем, что в качестве исходного материала используют:
соединение формулы (II) ΙΥ-Ν = С = О (II), в которой К.3 имеет значения, указанные в описании формулы (I), которое вводят в реакцию с соединением формулы (III):
Н0-61а^^а-0Н (III), в которой Vа обозначает (С2-С6)алкиленовую цепь, а 61а обозначает линейную (С2-С3) алкиленовую цепь, с получением соединений формулы (IV;)
где К.3, 61а и V, имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (IV;·!) подвергают превращениям по обычным методам органического синтеза с получением соединений формулы (ГУЪ):
в которой Р1 обозначает атом хлора, брома или иода или группу 0802Я4, в которой Р4 обозначает метальную, трифторметильную или толильную группу, а Р3. V, и 61а имеют значения, указанные выше, соединения формулы (ΐνό) подвергают воздействию тепла с получением соединений формулы (ΐνο)
где Я3, 61а, V,, и Р1 имеют значения, указанные выше, соединения формулы (ΐνο) обрабатывают в основных условиях соединением формулы (V)
где Е, М и Υ имеют значения, указанные в описании формулы (ΐ), с получением соединений формулы (ΐ/а), в частном случае соединений формулы (ΐ)
где К.3, 61а, V» Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, или с соединением формулы (VI) НгЦ-Уь-А^~^Е-М-У (VI), где А, Е, М и Υ имеют такие же значения, как указанные в описании формулы (I), а V обозначает (С1-С6)алкиленовую цепь, с получением соединений формулы (VII)
где К.3, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (VII) обрабатывают в присутствии сильного основания соединением формулы (VIII)
Р1-61Ь-Р'1 (VIII), где Р1 и Р'1, которые одинаковы или различны, имеют значения, указанные выше для Р1, а 61Ь обозначает С4алкиленовую цепь, необязательно включающую двойную связь, с получением соединений формулы Ц/Ь), в частном случае соединений формулы (I)
где К3, С1а, V и На1 имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (Шс) в основных условиях обрабатывают соединением формулы (V) где Я3, С1Ь, Уь, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, или с соединением формулы (IX)
в которой С1с обозначает линейную С1- или С2алкиленовую цепь, К5 обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, а V, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные в описании формулы (Ι), с получением соединений формулы (X):
где С1с, V, А, К5, М и Υ имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (X) вводят в контакт с сильной органической кислотой с получением соединений формулы (Ι/с), в частном случае соединений формулы (I)
где К3, С1с, V, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (Ι/с) гидрируют в соответствии с обычным методом органического синтеза с получением соединений формулы (Ι/ά), в частном случае соединений формулы (I)
где К3, С1с, V, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, или после чего соединения формулы (Ι/с) дегидратируют в обычных условиях органического синтеза с получением соединений формулы (Ι/е), в частном случае соединений формулы (Ι) /=°1с >—у
Β.ΓΝ к-ν-Α7 у-Μ-Υ (Ι/е),
Υ где К3, С1с, V, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, или соединение формулы (Па) Κ3,-ΝΗ-803Ο (Па), где К3 имеет значения, указанные в описании формулы (Ι), вводят в реакцию с соединением формулы (Ша):
На1-61а-КН-^-На1 (Ша), в которой На1 обозначает атом галогена, а 61а и Vа имеют такие же значения, как указанные выше, с получением соединений формулы (ШЬ)
где Е, М и Υ имеют значения, указанные в описании формулы (Ι), с получением формулы (Ι/ί), в частном случае формулы (Ι) соединений соединений
где К3, С1а, V» Е, М и Υ имеют значения, указанные выше, или соединение формулы (XV)
где К2а, К2Ь, 62, 63 и Т имеют такие же значения, как в формуле (Ι), обрабатывают либо дифосгеном, либо трифосгеном в присутствии основания или ди(1Н-имидазол-1-ил)метаноном с получением соединений формулы (XVI)
где К2а, К2Ь, 62, 63 и Т имеют значения, указанные выше, а Ка обозначает атом хлора, 1Нимидазол-1-ильную группу или группу форму лы
где К2а, К2Ь, 62, 63 и Т имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (XV!) вводят в реакцию с соединением форму-
где А, Е, М и Υ имеют значения, указанные в описании формулы (Ι), с получением соединений формулы (Ι/ί), в частном случае соединений формулы (Ι)
где К2а, К2Ь, 62, 63, Т, К1, V, А, Е, М и Υ имеют значения, указанные в описании формулы (Ι), или соединение формулы (XV) в основных условиях обрабатывают дифосгеном, трифосгеном, 8О2С12, 8ОС12, ди(1Н-имидазол-1-ил)метаноном или ди(1Н-имидазол-1-ил)сульфонилом с получением соединений формулы ^ΥΠΙ) где К3, С1а, V и На1 имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (ШЬ) вводят в реакцию с получением соединений формулы (Шс)
где К2а, Я2Ь, 62, 63, Т и X имеют значения, указанные в описании формулы (I), а значения Ка указаны выше, после чего соединения формулы (XVIII) вводят в контакт с соединением формулы (V), которая представлена выше, с получением соединений формулы (Е§), в частном случае соединений формулы (I)
где К2а, К2Ь, 62, 63, Т, X, Е, М и Υ имеют значе ния, указанные выше, или, наконец, соединение формулы (XV) вводят в реакцию с хлорсульфо нилизоцианатом в присутствии соединения формулы (XIX)
ΗαΙ-νι-ΟΗ (XIX), где VI обозначает линейную (С2-С6)алкиленовую цепь, а На1 обозначает атом хлора, брома или иода, с получением соединений формулы (XX)
о где К2а, К2Ь, 62, 63, Т и VI имеют значения, указанные выше, после чего соединение формулы (XX) последовательно обрабатывают гидроксидом щелочного металла, а затем тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина с получением соединений формулы (XXI)
где К2а, К2Ь, 62, 63, Т и VI имеют значения, указанные выше, после чего соединения формулы (XXI) вводят в реакцию с соединением формулы (V), которая представлена выше, с получением соединений формулы (Ей), в частном случае соединений формулы (I)
Ν—5Ο где К2а, К2Ь, 62, 63, Т, VI, Ε, М и Υ имеют значения, указанные выше, причем соединения формул ([/а)-([/|). в совокупности составляющие соединения по изобретению, которые очищают, если необходимо, в соответствии с обычными
(1/11), методами очистки, разделяют, когда это уместно, на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения и превращают, если необходимо, в их гидраты, сольваты или аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот.
Соединения формул (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XV), (XVII) и (XIX) являются либо техническими продуктами, либо получаемыми в соответствии с известными и обычными мето известны эндотелиальные нарушения. Соответственно благодаря их особому фармакологическому действию соединения по изобретению эффективны при профилактике развития, распространения и осложнения атеросклеротических патологических изменений, в особенности у пациентов с васкулярным фактором риска (дислипидоэмия, диабет, артериальная системная гипертензия), при лечении ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности, артериальной легочной гипертензии и при профилактике сосудистых осложнений после шунтирования сосудов, сосудистой дилатации, восстановления проходимости сосудов и при трансплантации сердца.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, в качестве действующего компонента включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер, гидрат, сольват или аддитивную соль фармацевтически приемлемой кислоты индивидуально или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Среди предлагаемых в соответствии с изобретением фармацевтических композиций более конкретно можно упомянуть те, которые приемлемы для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного, интраназального, ректального, перлингвального, окулярного или респираторного введения, в частности таблетки или драже, таблетки для подъязычного приема, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, препараты для инъекций или питья, аэрозоли, препараты для закапывания в глаза или нос и т.д.
Эффективная доза варьируется в соответствии с возрастом и массой пациента, путем введения, природой и серьезностью заболевания и любым осуществляемым курсом лечения и находится в интервале 1-200 мг в виде одного или нескольких приемов в день.
Сущность изобретения иллюстрируют следующие примеры, которыми его объем не ограничивается. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или получаемыми в соответствии с известными методами. В различных примерах получения представлен синтез промежуточных продуктов, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Строение описанных в этих примерах соединений определяли в соответствии с обычными методами спектрофотометрического анализа (инфракрасного, ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрического и т.д.).
Температуру плавления определяли с помощью нагревательной плиты Кофлера (К) или дами органического синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний или патологических состояний, в которых простой нагревательной плиты под микроскопом (МК).
Пример получения. 4-(п-Фторфеноксиметил)пиперидин.
Стадия 1. Ы-трет-Бутилоксикарбонил-4-(пфторфеноксиметил)пиперидин.
В течение 30 мин 10,5 мл диэтилазодикарбоксилата заливают в смесь 13,5 г Ν-третбутилоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидина, 7,45 г п-фторфенола, 17,4 г трифенилфосфина и 140 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, растворяют в диэтиловом эфире, промывают водой, затем 1н. раствором гидроксида натрия, после чего промывают водой. После сушки, фильтрования и выпаривания под пониженным давлением хроматография на силикагеле (циклогексан/этилацетат в соотношении 90/10) дает возможность выделить целевой продукт.
Температура плавления (К): 94-98°С.
Стадия 2. 4-(п-Фторфеноксиметил) пиперидин.
12,1 г продукта, полученного на стадии 1, при комнатной температуре в течение 48 ч обрабатывают 300 мл эфирного раствора хлорида водорода, что дает возможность получить указанный в заглавии продукт в форме гидрохлорида. Свободное основание получают обработкой гидрохлорида 1н. раствором гидроксида натрия с последующей экстракцией дихлорметаном.
Пример получения 2. 4-[2-(п-Фторфенокси)этил] пиперидин.
Этот продукт получают аналогично примеру получения 1, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 2-(№трет-бутилоксикарбонил-4-пиперидил) этанол.
Пример получения 3. 4-(Феноксиметил) пиперидин.
Этот продукт получают аналогично примеру получения 1, используя на стадии 1 в качестве исходного материала фенол вместо пфторфенола.
Пример получения 4. 4-(п-Метилсульфонилфеноксиметил)пиридин.
Этот продукт получают аналогично примеру получения 1, используя на стадии 1 в качестве исходного материала п-метилсульфонилфенол вместо п-фторфенола.
Температура плавления (гидрохлорид): 230-234°С.
Пример получения 5. 4-[2-(п-метилсульфонилфенокси)этил]пиперидин.
Этот продукт получают аналогично примеру получения 1, используя на стадии 1 2-(Νтрет-бутилоксикарбонил-4-пиперидил)этанол и п-метилсульфонилфенол.
Пример получения 6. 2-{4-[(4-Метилсульфонилфенокси)метил]-1-пиперидил}этиламин.
Стадия 1. 1-трет-Бутилоксикарбонил-2-{4[(4-метилсульфонилфенокси)метил]-1-пиперидил}этиламин.
11,1 ммоля продукта примера получения 4,
11,1 ммоля 1-трет-бутилоксикарбонил-2бромэтиламина, 4,6 г карбоната натрия и иодид калия на кончике шпателя вводят в 50 мл метилизобутилкетона. По прошествии 8 ч кипячения с обратным холодильником и затем в течение 12 ч выдержки при комнатной температуре получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, что позволяет выделить целевой продукт.
Стадия 2. 2-{4-[(4-Метилсульфонилфенокси)метил]- 1-пиперидил } этиламин.
Процесс проводят так, как на стадии 2 примера получения 1.
Пример получения 7. 1-[2-(Бензофуран-3ил)этил]-4-пиперидиламин.
Стадия 1. №трет-Бутилоксикарбонил-1-[2(бензофуран-3-ил)этил]-4-пиперидиламин.
ммолей 2-(бензофуран-3-ил)-1-бромэтана, 9,62 ммоля трет-бутил-4-пиперидилкарбамата, 2,65 г карбоната калия и 0,65 г тетрабутиламмонийсульфата вводят в 10 мл толуола. После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч смесь растворяют в воде. Далее органическую фазу промывают водой, сушат и затем фильтруют. В результате выпаривания под пониженным давлением выделяют целевой продукт.
Стадия 2. 1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]-4пиперидиламин.
Процесс проводят так, как на стадии 2 примера получения 1.
Пример получения 8. 1-[3-(Бензофуран-3ил)пропил]-4-пиперидиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 7, используя на стадии 1 3-(бензофуран-3 -ил)-1 -бромпропан.
Пример получения 9. №{1-[2-(бензофуран3-ил)этил]-4-пиперидил}-№(2,2-диметоксиэтил) амин.
12,3 ммоля продукта примера получения 7 и 12,3 ммоля глиоксаль-1,1-диметилацеталя в виде 45%-ного раствора трет-бутилметилового эфира вводят в 50 мл дихлорметана. После 15минутной реакции добавляют 18,45 ммоля триацетоксиборгидрида натрия, а затем 0,69 мл уксусной кислоты. По прошествии 12 ч реакционную смесь выливают в 100 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Далее органическую фазу промывают водой, сушат и затем фильтруют. В результате выпаривания под пониженным давлением получают целевой продукт.
Пример получения 10. №{1-[3-(бензофуран-3-ил)пропил]-4-пиперидил}-№(2,2-диметоксиэтил)амин.
Продукт получают аналогично примеру получения 9, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 8 вместо продукта примера получения 7.
Пример получения 11. Ы-{1-[2-(бензофуран-3 -ил)этил]-4-пиперидил}-Ы-(3,3-диэтоксипропил)амин.
Продукт получают аналогично примеру получения 9, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 7 и 3аминопропиональдегиддиэтилацеталь.
Пример получения 12. Ы-{1-[3-(бензофуран-3 -ил)пропил]-4-пиперидил}-Ы-(3,3 -диэтоксипропил)амин.
Продукт получают аналогично примеру получения 9, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 8 и 3аминопропиональдегиддиэтилацеталь.
Пример получения 13. 1-[2-(Бензофуран-3ил)этил]пиперазин.
ммоля 2-(бензофуран-3-ил)-1-бромэтана, 67 ммолей пиперазина и 56 ммолей карбоната калия вводят в 200 мл ацетонитрила. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь охлаждают и затем концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат, фильтруют, а затем концентрируют под пониженным давлением. В результате хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол в соотношении 90/10) выделяют целевой продукт.
Пример получения 14. 1-[3-(Бензофуран-3ил)пропил]пиперазин.
Продукт получают аналогично примеру получения 13, используя в качестве исходного материала 3-(бензофуран-3 -ил)1 -бромпропан.
Пример получения 15. 1-[2-(п-фторфенокси)этил]пиперазин.
Продукт получают аналогично примеру получения 13, используя в качестве исходного материала 1-бром-2-(п-фторфенокси)этан.
Пример получения 16. 1-[3-(п-Фторфенокси)пропил]пиперазин.
Продукт получают аналогично примеру получения 13, используя в качестве исходного материала 1-бром-3 -(п-фторфенокси)пропан.
Пример получения 17. 2-{4-[2-(п-Фторфенокси)этил]-1 -пиперидил}этиламин.
Стадия 1. {4-[2-(п-Фторфенокси)этил]-1пиперидил } ацетонитрил.
92,4 ммоля продукта примера получения 2, 6,5 мл бромацетонитрила и 39,2 г карбоната калия вводят в 320 мл метилизобутилкетона. После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Остаток растворяют в воде и дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и затем концентрируют под пониженным давлением, что позволяет получить целевой продукт.
Температура плавления (К): 72°С.
Стадия 2. 2-{4-[2-(п-Фторфенокси)этил]-1пиперидил}этиламин. Раствор полученного на стадии 1 продукта, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана, вводят в суспензию 81 ммоля
Ь1Л1Н4 в 200 мл тетрагидрофурана, выдерживаемую при 0°С. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют, используя 2,75 мл воды, 2,2 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия, а затем 10 мл воды. После фильтрования и промывки тетрагидрофураном фильтрат сушат, а затем под пониженным давлением концентрируют, что позволяет выделить целевой продукт.
Пример получения 18. 2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1-пиперидил]этиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 1.
Пример получения 19. 2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидил]этиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 3.
Пример получения 20. 2-{4-[2-(Фенокси) этил] -1 -пиперидил}этиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала 4-(2-феноксиэтил)пиперидин.
Пример получения 21. {1-[3-(п-Фторфенокси)пропил]-4-пиперидил}метиламин.
Этот продукт получают аналогично стадии 2 примера получения 17, используя в качестве исходного материала {1-[3-(п-фторфенокси) пропил]-4-пиперидил } формамид, кипячением реакционной смеси с обратным холодильником в течение 3 ч и последующим выдерживанием в течение 12 ч при комнатной температуре.
Пример получения 22. 1-[2-(п-Фторфенокси)этил]-4-пиперидиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 7, используя в качестве исходного материала 1-бром-2-(п-фторфенокси)этан.
Пример получения 23. 1-(2-Хлорэтил)-3фенил-2-имидазолидинон.
Стадия 1. 1,1-бис-(2-Гидроксиэтил)-3-фенилмочевина.
0,163 моля диэтаноламина, растворенного в 160 мл дихлорметана, при 10°С вводят в раствор 0,168 моля фенилизоцианата. После реакции в течение 1 ч при 10°С и затем в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением.
Стадия 2. 1,1-бис-(2-Хлорэтил)-3-фенилмочевина.
26,44 мл тионилхлорида при 0°С вводят в раствор 0,173 моля продукта, полученного на стадии 1, в 100 мл дихлорметана. После реакции в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником и затем в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением.
Стадия 3. 1-(2-хлорэтил)-3-фенил-2-имидазолидинон.
0,167 моля продукта, полученного на стадии 2, выдерживают при 120°С в течение 3 ч, а затем в течение 6 ч при 140°С. Когда выделение газа прекращается, осуществляют охлаждение. Хроматография на силикагеле (дихлорметан) позволяет выделить целевой продукт.
Температура плавления (К): 92°С.
Пример получия 24. 1-(2-Хлорэтил)-3-(пметоксифенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 пметоксифенилизоцианат.
Температура плавления (К): 118°С.
Пример получения 25. 1-(2-Хлорэтил)-3(п-гидроксиэтил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают во время очистки продукта примера получения 24 на силикагеле и выделяют в соотношении 1:2.
Температура плавления (К): 171°С.
Пример получения 26. 1-(2-Хлорэтил)-3(о-хлорфенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 охлорфенилизоцианат.
Пример получения 27. 1-(2-хлорэтил)-3-(пфторфенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 пфторфенилизоцианат.
Температура плавления (К): 105°С.
Пример получения 28. 3-(п-Бензилоксифенил)-1-(2-хлорэтил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 п-бензилоксифенилизоцианат.
Температура плавления (МК): 128-133°С.
Пример получения 29. 1-(2-Хлорэтил)-3(п-нитрофенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 пнитрофенилизоцианат.
Температура плавления (МК): 134°С.
Пример получения 30. 1-(2-Хлорэтил)-3(п-хлорфенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично примеру получения 23, используя на стадии 1 пхлорфенилизоцианат.
Температура плавления (МК): 112-114°С.
Пример получения 31. 4-[2-(п-хлорфенокси)этил] пиперидин.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера получения 1, используя в качестве исходных материалов 2-(Ы-третбутилоксикарбонил-4-пиперидил)этанол и п-хлорфенол.
Температура плавления гидрохлорида (К): 205°С
Пример получения 32. 4-[(п-Метилтиофенокси)метил]пиперидин.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и примера получения 1, используя в качестве исходного материала п-метилтиофенол.
Температура плавления гидрохлорида (МК): 206-210°С.
Пример получения 33. 4-[2-(п-метилтиофенокси)этил]пиперидин.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера получения 1, используя в качестве исходных материалов те исходные материалы, которые указаны в примере получения 2 и примере получения 32.
Температура плавления гидрохлорида (МК): 146-150°С.
Пример получения 34. 4-[2-(Фенокси)этил] пиперидин.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера получения 1, используя в качестве исходных материалов 2-(Ы-третбутилоксикарбонил-4-пиперидил)этанол и фенол.
Температура плавления гидрохлорида (К): 155°С.
Пример получения 35. 1-(2-Хлорэтил)-3(п-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично стадиям 1-3 примера получения 23, используя на стадии 1 в качестве исходного материала п-трифторметилфенилизоцианат.
Температура плавления (К): 70°С.
Пример получения 36. 1-(2-Хлорэтил)-3(п-цианофенил)-2-имидазолидинон.
Продукт получают аналогично стадиям 1-3 примера получения 23, используя на стадии 1 в качестве исходного материала п-цианофенилизоцианат.
Температура плавления (К): 149°С.
Пример получения 37. Ы-(2,2-Диметоксиэтил)-Ы-{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1пиперидил } этил } амин.
Продукт получают в виде масла аналогично примеру получения 9, используя в качестве исходного материала продукт примера получения 17.
Пример получения 38. 2-(2-Хлорэтил)-5фенил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид.
Стадия 1. Фенилсульфамоилхлорид.
25,2 г хлорсульфоновой кислоты медленно вводят в охлажденный до -5°С раствор 60,6 г анилина в 316 мл метиленхлорида. Когда операцию введения завершают, температуре смеси дают возможность возвратиться до уровня комнатной, а образующийся осадок отфильтровывают. После сушки осадок растворяют в 231 мл толуола и постепенно добавляют 45,1 г пентахлорида фосфора. Далее смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин и после возврата температуры смеси до комнатной образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 2. П,П-бис(2-Хлорэтил)-П-фенилсульфамид.
г продукта, полученного на вышеописанной стадии 1, вводят в нагретую до 100°С суспензию 38,6 г гидрохлорида Ν.Ν-6ικ(2хлорэтил)амина в 265 мл ксилола. Реакционную смесь выдерживают при 140° С в течение 12 ч, а после охлаждения фильтруют через фритту. Фильтрат концентрируют, а затем очищают экспресс-хроматографией (элюент: СН2С12/ ΛοΘΕί в соотношении 95/5) с получением целевого продукта.
Стадия 3. 2-(2-Хлорэтил)-5-фенил-1,2,5тиадиазолидин 1,1 -диоксид.
С помощью капельницы с медленной подачей раствор 12,6 г продукта, полученного на вышеописанной стадии 2, в 25 мл ДМФ вводят в суспензию 1,4 г ЫаН в 175 мл ДМФ и перемешивают в течение 12 ч. Далее реакционную смесь выливают в лед с целью вызвать кристаллизацию целевого продукта.
Температура плавления (К): 45°С.
Пример получения 39. 2-(2-Хлорэтил)-5(4-хлорфенил)-1,2,5 -тиадиазолидин-1,1 -диоксид.
Продукт получают аналогично примеру получения 38, используя в качестве исходного материала на стадии 1 п-хлоранилин.
Температура плавления (К): 90°С.
Пример получения 40. 2-(2-Хлорэтил)-5-(4фторфенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид.
Продукт получают аналогично примеру получения 38, используя в качестве исходного материала на стадии 1 п-фторанилин.
Температура плавления (К): 65°С.
Пример получения 41. 2-[4-(п-Метилтиофеноксиметил)-1-пиперидил]этиламин.
Продукт получают аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала 4-(п-метилтиофеноксиметил)пиперидин, который получают аналогично примеру получения 1, используя на стадии 1 п-(метилтио)фенол вместо п-фторфенола.
Температура плавления (К): 60-66°С.
Пример получения 42. Ы-Метил-2-[4(феноксиметил)-1-пиперидил]этиламин.
г дитрет-Бутилдикарбоната вводят в раствор 5 г продукта примера получения 19 в 40 мл метиленхлорида и смесь перемешивают в течение 24 ч. После концентрирования под вакуумом реакционную смесь очищают экспрессхроматографией (элюент: СН2С12/Е1ОН в соотношении 95/5). Полученный продукт (5,5 г) растворяют в 50 мл ТГФ и выливают в суспензию 1,7 г литийалюминийгидрида в 70 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, после охлаждения при 5°С гидролизуют последовательно 11,7 мл Н2О, 6,1 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия и затем 6,7 мл воды. После фильтрования и концентрирования получают целевой продукт.
Пример получения 43. 2-{4-[2-(Бензофуран-3 -ил)этил]-1 -пиперазинил}этиламин.
Продукт получают в виде масла аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала на стадии 1 продукт примера получения 13.
Пример получения 44. 2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пиперазинил}этиламин.
Продукт получают в виде бесцветного масла аналогично примеру получения 17, используя в качестве исходного материала на стадии 1 продукт примера получения 15.
Пример получения 45. 5-Метокси-1Нпирроло [2,3 -с] пиридин.
Стадия 1. 2-Метокси-4-метил-5-нитропиридин.
22,3 г 2-гидрокси-4-метил-5-нитропиридина и 170 мл РОС13 смешивают и при 100°С выдерживают в течение 3 ч. Охлажденную реакционную среду выливают в лед с получением бежевого осадка 2-хлор-4-метил-5-нитропиридина.
Температура плавления (МК): 38-39°С.
10,95 г метанолята натрия порциями добавляют к 5 г полученного осадка, растворенного в 110 мл метанола. Протекает реакция, которая является экзотермической, и когда операцию добавления завершают, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После возврата температуры до уровня комнатной реакционную смесь выливают в смесь 200 г льда и 100 мл воды. Получаемый осадок соответствует целевому продукту.
Температура плавления (МК): 80-84°С.
Стадия 2. 5-Метокси-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин.
10,76 г Ν,Ν-диметилформамиддиметил ацеталя и 2,45 мл пирролидина последовательно вводят в раствор 5 г продукта, полученного на стадии 1, в 60 мл диметилформамида. Полученную смесь выдерживают вначале при 100°С в течение 8 ч, а затем при 150°С в течение 1 ч. Под вакуумом (10-1 мбара) осуществляют концентрирование и остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор гидрируют под давлением 10 бар в течение 4 ч в присутствии 10%-ного Ρά/С. После фильтрования и концентрирования остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор гидрируют под давлением 10 бар в течение 4 ч в присутствии 10%-ного Ρά/С. После фильтрования и концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: СН2С12/Е1ОН в соотношении 95/5) с получением целевого продукта.
Температура плавления (МК): 126-130°С.
Пример 1. 1-{1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил}-3-фенил-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он и его гидрохлорид.
Стадия 1. 1-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил}-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевина.
ммолей фенилизоцианата вводят в смесь 6 ммолей соединения примера получения 9 и 3,14 мл диизопропилэтиламина в 72 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре и разбавления водой органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и затем концентрируют под пониженным давлением, что позволяет получить целевой продукт.
Стадия 2. 1-{1-[2-(бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил }-3-фенил-1,3 -дигидро -2Н-имидазол-2-он и его гидрохлорид.
ммолей соединения, полученного на стадии 1, вводят в контакт с 20,7 мл трифторуксусной кислоты, 20 мл воды и 132 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, используя гидроксид натрия, затем органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и далее выпаривают. Хроматография на силикагеле дает возможность выделить продукт, температура плавления которого на данный момент составляет 154°С.
После растворения в дихлорметане продукт превращают в его гидрохлорид. Его перекристаллизовывают из этанола.
Температура плавления (МК): 220-225°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,15 6,28 9,86 8,36
Рассч., %: 68,00 6,18 9,91 8,36
Пример 2. 1-{1-[3-(Бензофуран-3-ил)пропил]-4-пиперидил}-3-фенил-1,3-дигидро-2Нимидазол-2-он и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 1, используя в качестве исходного материала на стадии 1 соединение примера получения 10. Его гидрохлорид, полученный с использованием этанольного раствора хлорида водорода, перекристаллизовывают из изопропанола.
Температура плавления (МК): 210-214°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,30 6,36 9,48 8,35
Рассч., %: 68,56 6,44 9,59 8,09
Пример 3. 1-{1- [3-(бензофуран-3-ил)про-
пил]-4-пиперидил}-3-фенил-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
3,17 ммоля соединения примера 2 гидрируют в уксусной кислоте в присутствии 10%ного Ρά/С при комнатной температуре и под атмосферным давлением. Когда реакцию завершают, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, растворяют в этилацетате и растворе гидроксида натрия, промывают водой, сушат и выпаривают. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид с использованием этанольного раствора хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 235-240°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,15 6,80 9,29 8,18
Рассч., %: 68,25 6,87 9,55 8,06
Продукт получают аналогично примеру 3, используя в качестве исходного материала на стадии 1 соединение примера 1.
Температура плавления (МК): 224-228°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 66,99 6,51 9,75 8,45
Рассч., %: 67,67 6,63 9,86 8,32
Пример 5. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-3-фенил-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
7,72 ммоля продукта примера получения 2 и 7,72 ммоля продукта примера получения 23 растворяют в 70 мл метилизобутилкетона и затем добавляют 3,19 карбоната калия. После реакции в течение 12 ч при кипячении с обратным холодильником смесь фильтруют, а затем выпаривают. Остаток извлекают этилацетатом, после чего промывают этилацетатом, сушат, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 96/5/0,5) дает возможность выделить целевой продукт, который превращают в его гидрохлорид с использованием этанольного раствора хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 176-180°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,27 7,05 9,27 8,28
Рассч., %: 64,35 6,97 9,38 7,91
Пример 6. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-3-(п-метоксифенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя продукт примера получения 24 вместо продукта примера получения 23.
Температура плавления (МК): 197-203°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,78 7,17 8,82 7,82
Рассч., %: 62,82 6,97 8,79 7,42
Пример 7. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-3-(п-гидроксифенил)2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя продукт примера получения 25 вместо продукта примера получения 23.
Температура плавления (МК): 201-206°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,82 6,73 8,94 7,65
Рассч., %: 62,13 6,73 9,06 7,64
Пример 8. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-3-(о-хлорфеноксифенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя продукт примера получения 26 вместо продукта примера получения 23. Конечный продукт превращают в гидрохлорид обработкой раствором соляной кислоты в ацетонитриле.
Температура плавления (МК): 183-187°С.
Элементный микроанализ:
Пример 4. 1-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил}3-фенил-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
С Н N С1 продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Обнаруж., %: 59,70 6,23 8,74 14,89
Рассч., %: 59,75 6,27 8,71 14,70
Пример 9. 1-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-3-(п-гидроксифенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 3 и 25. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 260-263°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,76 7,05 9,46 8,23
Рассч., %: 63,95 7,00 9,73 8,23
Пример 10. 1-{2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1-пиперидил]этил}-3-(п-метоксифенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 1 и 24. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 287-290°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,28 6,93 9,02 7,81
Рассч., %: 62,13 6,73 9,06 7,64
Пример 11. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил]-1 -пиперидил}этил}-3-(п-фторфенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 2 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 174-178°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,62 6,61 8,91 7,92
Рассч., %: 61,86 6,49 9,02 7,61
Пример 12. 1-{2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1-пиперидил]этил}-3-(п-бензилоксифенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 1 и 28. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 248-252°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 66,76 6,49 7,72 6,75
Рассч., %: 66,72 6,53 7,78 6,56
Пример 13. 1-{2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1-пиперидил]этил}-3-(п-гидроксифенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 228-232°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,38 6,43 9,40 8,01
Рассч., %: 61,40 6,50 9,34 7,88
Пример 14. 1-{2-[4-(п-Метилсульфонилфеноксиметил)-1-пиперидил]-этил}-3 -(п-гидроксифенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 4 и 25. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 265-270°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 56,19 6,38 8,04 5,89
Рассч., %: 56,52 6,32 8,24 6,29
Пример 15. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-3-(п-нитрофенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 2 и 29. Полученный продукт осаждают в форме его гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 202-270°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 58,55 6,12 11,34 7,19
Рассч., %: 58,47 6,13 11,36 7,19
Пример 16. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил }-3-(п-хлорфенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 2 и 30. Полученный продукт осаждают в форме его гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 180-184°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,97 6,23 8,68 14,95
Рассч., %: 59,75 6,27 8,71 14,70
Пример 17. 1-{2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1 -пиперидил]этил}-3-(п-нитрофенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 1 и 29. Полученный продукт осаждают в форме его гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 205-209°С.
Элементный микроанализ:
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 1 и 25. Полученный
С Н N С1
Обнаруж., %: 57,83 5,89 11,60 6,87
Рассч., %: 57,68 5,89 11,70 7,40
Пример 18. 1-{2-{4-[2-(п-Метилсульфонилфенокси)этил]-1-пиперидил}этил}-3-(п-гидроксифенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов продукты примеров получения 5 и 25. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 120-125°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 57,77 6,77 7,81 6,86 5,69
Рассч., %: 57,30 6,54 8,02 6,76 6,12
Пример 19. 1-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил] -4-пиперидил}-3-фенилтетрагидро-2-пиримидинон и его гидрохлорид.
Стадия 1. 1-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил }-4-гидрокси-3 -фенилтетрагидро -2пиримидинон.
Этот продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 1, используя на стадии 1 в качестве исходного материала продукт примера получения 11.
Стадия 2. 1-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил] 4-пиперидил}-3-фенилтетрагидро-2-пиримидинон и его гидрохлорид.
14,4 ммоля соединения, полученного на предыдущей стадии, гидрируют при комнатной температуре и под атмосферным давлением в уксусной кислоте в присутствии 10%-ного Рб/С. После концентрирования остаток растворяют в дихлорметане и растворе гидроксида натрия. Органическую фазу сушат, фильтруют, а затем выпаривают. Продукт превращают в его гидрохлорид обработкой этанольным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 255-259°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,01 6,92 9,70 8,29
Рассч., %: 68,25 6,87 9,55 8,06
Пример 20. 1-{1-[3-(Бензофуран-3-ил)пропил]-4-пиперидил}-3-фенилтетрагидро-2-пиримидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 19, используя в качестве исходного материала на стадии 1 соединение примера получения 12 вместо продукта примера получения 11. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 256-260°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,43 7,18 9,12 7,75
Рассч., %: 68,78 7,10 9,26 7,81
Пример 21. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил }-3-фенил-1,3 -диазепан2-он и его гидрохлорид.
Стадия 1. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси)этил]
-1 -пиперидил}этил }-3-фенилмочевина.
ммолей продукта примера получения 17, растворенного в 10 мл дихлорметана, выливают в 15 ммолей фенилизоцианата, растворенного в 6 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь концентрируют под пониженным давлением. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 96/5/0,5) дает возможность выделить целевой продукт.
Температура плавления (К): 140°С.
Стадия 2. 1-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси)этил] -1 -пиперидил } этил }-3- фенил-1,3 -диазепан-2-он и его гидрохлорид.
В раствор 9,7 ммоля продукта, полученного на стадии 1, в 40 мл диметилформамида порциями вводят 3 экв. 60%-ного гидрида натрия. Их оставляют для реакции до прекращения выделения газа, добавляют 2 экв. 1,4-дибромбутана и смесь выдерживают при 80°С в течение 4 ч, после чего оставляют при комнатной температуре на 12 ч. После выпаривания остаток растворяют в воде и дихлорметане. Органическую фазу промывают раствором гидроксида натрия, а затем водой и сушат, фильтруют и концентрируют под пониженным давлением. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/метанол/гидроксид аммония в соотношении 96/5/0,5) дает возможность выделить целевой продукт, который превращают в гидрохлорид, который кристаллизуют из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 170-175°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 65,22 7,37 8,74 8,07
Рассч., %: 65,60 7,41 8,83 7,45
Пример 22. 1-{{1- [3-(п-Фторфенокси)про-
пил]-4 -пиперидил } метил }-3-фенил-1,3диазепан-2-он и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 21, используя в качестве исходного материала на стадии 1 соединение примера получения 21 вместо продукта примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который кристаллизуют из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 170-173°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 65,69 7,42 9,01 7,45
Рассч., %: 65,60 7,41 8,83 7,45
Пример 23. 1-{1-[2-(Бензо< уран-3-ил)этил]
-4-пиперидил}-3-фенил-1,3-диазепан-2-он и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 21, используя в качестве исходного материала на стадии 1 соединение примера получения 7 вме27 сто продукта примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 232-237°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 69,34 7,23 9,18 8,07
Рассч., %: 68,78 7,10 9,26 7,81
Пример 24. Ν- {1-[2-(п-Фторфенокси)этил] -4-пиперидил}индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Стадия 1. Индолин-1-илкарбонилхлорид.
22,5 ммоля дифосгена, растворенного в 90 мл дихлорметана, охлаждают до 0°С, далее добавляют 45 ммолей индолина, а затем 67,5 ммоля триэтиламина, одновременно поддерживая температуру 0°С. После 12-часовой выдержки при комнатной температуре смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением.
Стадия 2. №{1-[2-(п-Фторфенокси)этил]-4пиперидил}индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
ммолей продукта, полученного на стадии 1, порциями вводят в раствор 12 ммолей продукта примера получения 22 и 36 ммолей диизопропилэтиламина в 210 мл дихлорметана. После 48-часовой выдержки при комнатной температуре смесь разбавляют водой, разделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этанол в соотношении 95/5) дает возможность выделить целевой продукт, который превращают в гидрохлорид обработкой этанольным раствором хлорида водорода.
Температура плавления: 228-235°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,70 6,36 9,69 9,62
Рассч., %: 61,85 6,43 9,84 9,96
Пример 25. №{1-[3-(Бензофуран-3-ил) пропил]-4-пиперидил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя в качестве исходного материала на стадии 2 соединение примера получения 8 вместо продукта примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 253-257°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,48 6,78 9,56 8,08
Рассч., %: 68,25 6,87 9,55 8,06
Продукт получают аналогично примеру 24, используя в качестве исходного материала на стадии 2 соединение примера получения 7 вместо продукта примера получения 22. Получен ный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 261-265°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 67,71 6,67 9,81 8,77
Рассч., %: 67,67 6,63 9,86 8,32
Пример 27. №{1-[3-(Бензофуран-3-ил) пропил]-4-пиперидил }-1,2,3,4-тетрагидро -1хинолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, а на стадии 2 продукт примера получения 8 вместо продукта примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из этанола.
Температура плавления (МК): 227-231°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 69,13 7,13 9,26 7,79
Рассч., %: 68,78 7,10 9,26 7,81
Пример 28. №{1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4 -пиперидил }-1,2,3,4-тетрагидро -1-хино линкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 27, используя на стадии 2 в качестве исходного материала продукт примера получения 7 вместо продукта примера получения 8. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из этанола.
Температура плавления (МК): 215-219°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 68,27 6,85 9,44 8,26
Рассч., %: 68,25 6,87 9,05 8,06
Пример 29. {4-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]1-пиперазинил}(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил) метанон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 13 вместо продукта примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 284-287°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 67,27 6,51 10,21 8,43
Рассч., %: 67,06 6,36 10,20 8,61
Пример 30. {4-[3-(Бензо< уран-3-ил)про-
пил] -1 -пиперазинил}-(2,3-дигидро-1Н-индол-1ил)метанон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 14 вместо продукта примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Пример 26. №{1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 215-219°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 67,69 6,62 9,89 7,69
Рассч., %: 67,67 6,63 9,86 8,32
Пример 31. {1-[2-(п-Фторфенокси)этил]-4пиперазинил}(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метанон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 15 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 233-236°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,48 6,26 10,30 8,85
Рассч., %: 62,14 6,21 10,35 8,73
Пример 32. {1-[3-(п-Фторфенокси)пропил] -4 -пиперазинил }-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1-ил) метанон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 16 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 250-254°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,90 6,47 10,00 8,56
Рассч., %: 62,93 6,48 10,01 8,44
Пример 33. №{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил]-1 -пиперидил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 17 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 92-95°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,16 7,36 9,18 8,15
Рассч., %: 64,35 6,97 9,38 7,91
Пример 34. №{2-[4-(п-Фторфеноксиметил) -1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 18 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 143-145°С.
Элементный микроанализ:
Обнаруж., %: 63,30 6,89 9,63 8,37
Рассч., %: 63,66 6,74 9,68 8,17
Пример 35. №{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 19 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 205-210°С Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 65,93 7,29 9,97 8,87
Рассч., %: 66,41 7,27 10,10 8,52
Пример 36. №{2-[4-(п-Метилсульфонилфеноксиметил)-1-пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 6 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 199-203°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 58,54 6,64 8,56 7,25 6,32
Рассч., %: 58,35 6,53 8,51 7,18 6,49
Пример 37. №{2-{4-[2-(Фенокси)этил]-1пиперидил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 24, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 20 вместо соединения примера получения 22. Полученный продукт в этанольном растворе хлорида водорода превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 83-87°С Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 67,69 7,96 9,82 8,03
Рассч., %: 67,04 7,50 9,77 8,25
Пример 38. №{1-[2-(Бензофуран-3-ил) этил]-4-пиперидил}-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Стадия 1. (Имидазол-1-илиндол-1-ил)метанон.
ммолей карбонилдиимидазола и 0,24 г 4-диметиламинопиридина последовательно вводят в раствор 85,4 ммоля индола в 305 мл ацетонитрила. После кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч смесь концентрируют. Остаток растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира. После фильтрования получают целевой продукт.
С
Н
N
С1
Стадия 2. N-{1-[2-(Бензофуран-3-ил)этил]4-пиперидил}-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Раствор продукта, полученного на стадии 1, и продукта примера получения 7 в 25 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения осадок, который образуется, отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат, фильтруют и затем концентрируют под пониженным давлением. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этанол в соотношении 95/5) дает возможность выделить целевой продукт, который превращают в гидрохлорид обработкой этанольным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 275-280°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 67,96 6,14 9,82 8,34
Рассч., %: 68,00 6,18 9,91 8,36
Пример 39. ^^-^-(п-Фторфеноксиметил)-1 -пиперидил] этил}-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 38, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 18 вместо соединения примера получения 7. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 206-210°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,82 6,39 9,50 8,57
Рассч., %: 63,96 6,30 9,73 8,21
Пример 40. ^^-Ц-ЦАп-Фторфенокси) этил]-1 -пиперидил}этил}-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 38, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 17 вместо соединения примера получения 7. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой этанольным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 214-218°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,60 6,55 9,38 7,99
Рассч., %: 64,64 6,55 9,42 7,95
Пример 41. №{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 66,41 6,88 10,01 8,85
Рассч., %: 66,74 6,82 10,15 8,56
Пример 42. №{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-5,6-диметокси-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 38, используя на стадии 1 5,6-диметокси-1-индол вместо индола и продукт примера получения 19 на стадии 2 вместо продукта примера получения 7. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который кристаллизуют из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 204-208°С.
Пример 43. ^^-^-ЦДп-фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-5-гидрокси-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Стадия 1. (5-Бензилоксииндол-1-илимидазол-1-ил) метанон.
Продукт получают аналогично стадии 1 примера 38, используя 5-бензилоксииндол вместо индола.
Стадия 2. ^^-^-ЦДп-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-5-бензилокси-1-индолкарбоксамид.
Продукт получают аналогично стадии 2 примера 38, используя соединение примера получения 17.
Стадия 3. ^^-^-ЦДп-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-5-гидрокси-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
3,87 ммоля продукта, полученного на стадии 2, в 150 мл метанола гидрируют в присутствии 0,4 г 10%-ного Рб/С. После 4-часового выдерживания при комнатной температуре и под атмосферным давлением смесь концентрируют под пониженным давлением. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этанол в соотношении 95/5) дает возможность выделить целевой продукт. Этот продукт превращают обработкой эфирным раствором хлорида водорода в его гидрохлорид, который кристаллизуют из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 237-241°С.
Пример 44. ^^-^-^-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-5-гидрокси-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 43, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-бензилоксииндолин. Полученный продукт обработкой эфирным раствором хлорида водорода превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 193-196°С
Пример 45. №{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил}-5-фтор-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Стадия 1. бис(5-Фториндол-1-ил)метанон 78,4 ммоля карбонилдиимидазола и 0,2 г 4диметиламинопиридина вводят в раствор 74 ммолей 5-фториндола в 300 мл ацетонитрила.
Продукт получают аналогично примеру 38, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 19 вместо соединения примера получения 7. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид, который кристаллизуют.
Температура плавления (МК): 171-174°С.
После кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч и последующего концентрирования остаток растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира. Затвердевший продукт, который соответствует целевому продукту, отфильтровывают.
Стадия 2. Ы-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил}-5-фтор-1 -индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 38, используя на стадии 1 в качестве исходного материала соединение примера получения 19 вместо соединения примера получения 17. Полученный продукт превращают обработкой эфирным раствором хлорида водорода в его гидрохлорид, который кристаллизуют из ацетонитрила.
Температура плавления (МК): 228-234°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,04 6,32 9,71 7,88
Рассч., %: 63,96 6,30 9,73 8,21
Пример 46. Ы-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил }этил }-5-фтор-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 45, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 17 вместо соединения примера получения 19. Полученный продукт обработкой эфирным хлоридом водорода превращают в его гидрохлорид и кристаллизуют из изопропанола.
Температура плавления (МК): 205-209°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,12 6,17 8,93 7,39
Рассч., %: 62,13 6,08 9,06 7,64
Пример 47. Ы-{2-[4-(п-Фторфеноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Стадия 1. 3-(2,3-Дигидроиндол-1-илсульфонил)-1,3-оксазолидин-2-он 7,1 мл 2-бромэтанола в 50 мл дихлорметана вводят в раствор 8,72 мл хлорсульфонилизоцианата в 40 мл дихлорметана. Далее образующийся раствор при 0°С вводят в раствор 11,23 мл индолина и 15,46 мл триэтиламина в 200 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре добавляют 10н. соляной кислоты. Затем органическую фазу промывают соляной кислотой, после чего водой и сушат, фильтруют и концентрируют, что позволяет получить целевой продукт.
Стадия 2. Ы-(2-Гидроксиэтил)-1-индолинсульфонамид.
Продукт со стадии 1 растворяют в растворе 3,2 г гидроксида натрия в 80 мл этанола. После перемешивания в течение 48 ч при комнатной температуре смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют под пониженным давлением, растворяют в дихлорметане и промывают водой.
После сушки и фильтрования органическую фазу концентрируют под пониженным давлением, что дает возможность получить целевой продукт.
Стадия 3. Ы-(2-бромэтил)-1-индолинсульфонамид.
3,5 г продукт, полученного на предыдущей стадии, кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч в присутствии смеси 4,54 г трифенилфосфина, 5,72 г тетрабромида углерода и
73,5 мл этилового эфира. Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат в соотношении 95/5), что дает возможность выделить целевой продукт.
Стадия 4. Ы-{2-[4-(п-фторфеноксиметил)1-пиперидил]этил}-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Раствор, включающий 1,5 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 1,2 г продукта примера получения 1, 1,5 г карбоната натрия и 20 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой. Далее органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этанол в соотношении 98/2) дает возможность выделить целевой продукт, который превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 151-155°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 56,12 6,22 8,72 7,77 6,67
Рассч., %: 56,22 6,22 8,94 7,54 6,82
Пример 48. Ы-{2-{4-[2-(п-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил }-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 47, используя на стадии 4 в качестве исходного материала соединение примера получения 2 вместо соединения примера получения 1. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 137-141°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 56,43 6,54 8,44 7,22 6,28
Рассч., %: 57,07 6,46 8,68 7,32 6,62
Пример 49. 1-(4-Фторфенил)-3-{2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидил]-этил }-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 239-243°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,75 6,79 9,57 8,37
Рассч., %: 63,65 6,74 9,69 8,17
Пример 50. 1-{2-{4-[2-(4-Хлорфенокси) этил]-1 -пиперидил}этил}-3 -(4-фторфенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 31 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 189-193°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,31 6,12 8,61 14,74
Рассч., %: 59,75 6,27 8,71 14,70
Пример 51. 1-(4-Фторфенил)-3-{2-{4-[[4(метилтио)фенокси]метил]-1 -пиперидил} этил }2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 32 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 240-245°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 60,07 6,64 8,62 7,71 6,72
Рассч., %: 60,05 6,51 8,75 7,39 6,68
Пример 52. 1-(4-Фторфенил)-3-{2-{4-[2-[4(метилтио)фенокси]этил]-1 -пиперидил} этил }-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 33 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 218-223°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 61,28 6,88 8,62 7,31 6,06
Рассч., %: 60,77 6,73 8,51 7,18 6,49
Пример 53. 1-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4(феноксиметил)-1-пиперидил]этил}-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 30. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 277-282°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,67 6,34 9,33 15,94
Рассч., %: 61,33 6,49 9,33 5,74
Пример 54. 1-(4-Хлорфенил)-3-{2-[4-(2феноксиэтил)-1-пиперидил]этил}-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 34 и 30. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 215-219°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,07 6,73 8,98 15,47
Рассч., %: 62,07 6,68 9,05 15,27
Пример 55. 1-{2-{4-[2-(4-хлорфенокси) этил]-1-пиперидил}этил}-3-(4-хлорфенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 31 и 30. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 200-205°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 57,97 5,94 8,45 21,52
Рассч., %: 57,78 6,06 8,42 21,32
Пример 56. 1-(4-Хлорфенил)-3-{2-{4-[(4фторфенокси)метил]-1-пиперидил}этил}-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 1 и 30. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 218-222°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 58,91 5,97 8,82 15,37
Рассч., %: 58,97 6,03 8,97 15,14
Пример 57. 1-(4-Хлорфенил)-3-{2-{4-[[4(метилтио)фенокси]метил]-1-пиперидил}этил}2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 32 и 30. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 288-292°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 58,26 6,40 8,41 14,38 6,69
Рассч., %: 58,06 6,29 8,46 14,28 6,46
Пример 58. 1-(4-Нитрофенил)-3-{2-[4(феноксиметил)-1-пиперидил]этил}-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов со37 единения примеров получения 3 и 29. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 216-220°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,51 6,36 11,98 7,82
Рассч., %: 59,93 6,34 12,15 7,69
Пример 59. 1-{2-{4-[[4-(Метилтио)фенокси]метил]-1 -пиперидил}этил}-3-(4-нитрофенил)-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 32 и 29. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 243-247°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 56,57 6,09 10,83 6,91 5,99
Рассч., %: 56,85 6,16 11,05 6,99 6,32
Пример 60. 1-{2-{4-[2-(4-Хлорфенокси) этил]-1 -пиперидил}этил}-3 -(4-нитрофенил)-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 31 и 29. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 196-201°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 57,02 5,88 10,91 14,26
Рассч., %: 56,59 5,94 11,00 13,92
Пример 61. 1-(4-Гидроксифенил)-3-{2-{4[[4-(метилтио)фенокси]метил]-1 -пиперидил} этил}-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 32 и 25. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 273-277°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 60,07 6,72 8,78 7,09 6,34
Рассч., %: 60,30 6,75 8,79 7,42 6,71
Пример 62. 1-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-3-[4-(трифторметил)фенил]-2имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 35. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 224-228°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,70 6,12 8,66 7,46
Рассч., %: 59,56 6,04 8,68 7,33
Пример 63. 4-{2-оксо-3-{2-[4-(Феноксиметил)-1 -пиперидил] этил] - 1-имидазолидинил } бензонитрил и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 36. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 210-215°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,82 6,63 12,23 7,74
Рассч., %: 65,57 6,63 12,71 8,04
Пример 64. 1-(4-Фтор-3-нитрофенил)-3-{2{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пиперидил}этил}1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он и его гидрохлорид.
Этот продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 1, используя в качестве исходных материалов соединение примера получения 37 и 4-фтор-3-нитрофенилизоцианат. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 205-209°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 56,58 5,23 10,95 7,06
Рассч., %: 56,64 5,35 11,01 6,97
Пример 65. 1-[2-(1,1-Диоксо-5-фенил1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)этил]-4-(феноксиметил)пиперидин и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 38. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 198-202°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 59,01 6,81 9,37 8,19 7,06
Рассч., %: 58,46 6,69 9,30 7,84 7,09
Пример 66. 1-{2-[5-(4-Хлорфенил)-1,1диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил]этил}-4-(феноксиметил)пиперидин и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 39. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 189-194°С
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 54,27 5,94 8,47 15,12 6,49
Рассч., %: 54,32 6,01 8,64 14,58 6,59
Пример 67. 1-{2-[5-(4-фторфенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил]этил}-4-(феноксиметил)пиперидин и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 3 и 40. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 195-200°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 56,57 6,25 9,02 7,51 6,73
Рассч., %: 56,22 6,22 8,94 7,54 6,82
Пример 68. 1-{2-[5-(4-Фторфенил)-1,1диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил]этил}-4-[2-(4фторфенокси)этил]пиперидин и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя в качестве исходных материалов соединения примеров получения 2 и 39. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 195-199°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 53,34 5,91 8,12 13,76 6,28
Рассч., %: 53,28 5,83 8,10 13,68 6,18
Пример 69. 6-Фтор-№{2-{4-[(4-фторфенокси)метил]-1 -пиперидил}этил}-1Н-индол1-карбоксамид и его гидрохлорид.
Этот продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-фториндол вместо 5-фториндола, а на стадии 2 соединение примера получения 18. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 180-184°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,27 5,77 9,34 8,23
Рассч., %: 61,40 5,82 9,34 7,88
Пример 70. 6-Фтор-№{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1 -пиперидил}-этил}-1Н-индол-1карбоксамид и его гидрохлорид.
Этот продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-фториндол вместо 5-фториндола, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 185-190°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,99 6,08 9,01 7,75
Рассч., %: 62,13 6,08 9,06 7,64
Пример 71. 6-Хлор-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1 Н -индол-1-карбо ксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-хлориндол вместо 5фториндола, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 211-215°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,72 6,13 9,39 15,91
Рассч., %: 61,61 6,07 9,37 15,81
Пример 72. 6-Хлор-№{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1 -пиперидил }-этил }-1Н-индол-1карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-хлориндол вместо 5фториндола, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 176-180°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 60,36 5,99 8,61 14,98
Рассч., %: 60,00 5,87 8,75 14,76
Пример 73. 5-Хлор-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил]этил}-1Н-индол-1-карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-хлориндол вместо 5фториндола, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 187-190°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,82 6,12 9,35 15,54
Рассч., %: 61,61 6,07 9,37 15,81
Пример 74. 6-Метокси-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил]этил}1Н-индол-1-карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-метоксииндол, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 201-207°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,96 6,87 9,33 8,19
Рассч., %: 64,93 6,81 9,46 7,99
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,42 6,73 9,86 8,54
Рассч., %: 64,25 6,56 9,77 8,25
Пример 75. 5-Метокси-М{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1Н-индол-1-карбо ксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-метоксииндол, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Пример 79. 5-Хлор-М{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-хлориндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 178-182°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 65,12 7,00 9,48 8,02
Рассч., %: 64,93 6,81 9,46 7,99
Пример 76. Ν-{2-{4-[(4-< тил]-1 -пиперидил }этил}-5-мето] карбоксамид и его гидрохлорид. торфенокси)мекси-1Н-индол-1-
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-метоксииндол, а на стадии 2 соединение примера получения 18. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 186-191°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,38 6,41 8,90 8,10
Рассч., %: 62,40 6,33 9,10 7,67
Пример 77. М{2-{4-[2-(4-фторфенокси) этил]-1-пиперидил}этил}-5-метокси-1Н-индол1-карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-метоксииндол, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 203-207°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,02 6,46 8,78 7,43
Рассч., %: 63,08 6,56 8,83 7,45
Пример 78. 5-Гидрокси-М{2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидил]этил}-1Н-индол-1-карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1-2 примера 43, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 210-214°С.
Элементный микроанализ:
Температура плавления (МК): 128-132°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,16 6,53 9,25 7,44
Рассч., %: 61,33 6,49 9,33 7,87
Пример 80. 6-Хлор-М{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1 -пиперидил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-хлориндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 153-156°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,38 6,31 8,66 14,57
Рассч., %: 59,75 6,27 8,71 14,70
Пример 81. 5-Фтор-М{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1 -пиперидил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-фториндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 185-189°С Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,19 6,71 8,83 7,86
Рассч., %: 61,86 6,49 9,02 7,61
Пример 82. 6-Фтор-М{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-фториндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 168-172°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,34 6,73 9,55 8,80
Рассч., %: 63,66 6,74 9,68 8,17
Пример 83. 5-Фтор-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 63,11 7,15 9,05 7,96 6,92
Рассч., %: 62,39 6,98 9,09 7,67 6,94
Пример 87. 5-Нитро-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил]этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-фториндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 168-171°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,65 6,98 9,58 7,99
Рассч., %: 63,66 6,74 9,68 8,17
Пример 84. 5-Метокси-№{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-метоксиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 193-196°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,55 7,00 9,30 8,46
Рассч., %: 64,64 7,29 9,42 7,95
Пример 85. 5-Метокси-№{2-{4-[[4-(метилтио)фенокси]метил]- 1-пиперидил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-метоксиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 41. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 201-205°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 60,96 7,15 8,45 7,59 6,53
Рассч., %: 61,02 6,96 8,54 7,20 6,52
Пример 86. №{2-{4-[[4-(Метилтио)фенокси] метил] -1 -пиперидил } этил }-1-индолинкарбо ксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала индолин, а на стадии 2 соединение примера получения 41. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 165-170°С.
Элементный микроанализ:
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-нитроиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 210-220°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 59,86 6,27 12,01 8,10
Рассч., %: 59,93 6,34 12,15 7,69
Пример 88. №{2-{4-[2-(4-фторфенокси) этил] -1 -пиперидил}этил}-5-нитро-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-нитроиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водо рода.
Температура плавления (МК): 205-210°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 58,22 6,15 11,25 7,85
Рассч., %: 58,47 6,13 11,36 7,19
Пример 89. 5,6-Диметокси-№{2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидил]этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт примера 42 подвергают гидрогенизации в условиях, указанных в описании стадии 3 примера 43, что позволяет выделить целевой продукт, который обычным путем превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления (МК): 118-122°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,50 7,39 8,79 7,71
Рассч., %: 63,08 7,20 8,83 7,45
Пример 90. №{2-[4-(с пиперидил]этил}-6,7-дигидро-5 [4,5-£]индол-5-карбоксамид и е1 еноксиметил)-1Н-[1,3]диоксоло о гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5,6-метилендиоксииндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 215-219°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 62,80 6,56 9,05 8,03
Рассч., %: 62,67 6,57 9,14 7,71
Пример 91. Ы-{2-{4-[2-(4-Фторфенокси) этил] -1 -пиперидил } этил }-1,3-дигидро -2Н-изо индол-2-карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала изоиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 17. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 175-179°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,78 6,93 9,22 7,85
Рассч., %: 64,35 6,97 9,38 7,91
Пример 92. Ы-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил }-1,3-дигидро -2Н-изоиндол-2карбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала изоиндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 178-181°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 66,03 7,26 10,00 8,57
Рассч., %: 66,41 7,27 10,10 8,52
Пример 93. Ы-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}1,2,3,4-тетра-гидроизохинолинкарбоксамид и его гемифумарат.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гемифумарат.
Температура плавления (МК): 150-154°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Обнаруж., %: 68,34 7,35 9,01
Рассч., %: 68,45 7,28 9,07
Пример 94. 6,7-Диметокси-Ы-{2-[4-(феноксиметил)- 1-пиперидил] этил }-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарбоксамид и его гемифумарат.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гемифумарат.
Температура плавления (МК): 200-205°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Обнаруж., %: 62,70 6,71 7,22
Рассч., %: 63,25 6,90 7,38
Продукт получают аналогично стадиям 1-3 примера 43, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 198-202°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 63,80 7,33 9,64 8,38
Рассч., %: 63,95 7,00 9,73 8,21
Пример 96. 5-Гидрокси-Ы-метил-Ы-{2-[4(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1-3 примера 43, используя на стадии 2 в качестве исходного материала соединение примера получения 42. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 105-110°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 64,74 7,34 9,32 8,19
Рассч., %: 64,63 7,23 9,20 7,95
Пример 97. Ы-{2-{4-[2-(Бензофуран-3-ил) этил] -1 -пиперазинил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала индолин, а на стадии 2 соединение примера получения 43. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 195-199°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,40 6,43 11,26 14,66
Рассч., %: 61,10 6,56 11,40 14,43
Пример 98. Ы-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1-4 примера 47, используя на стадии 4 в качестве исходного материала соединение примера получения 3. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 168-172°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 58,31 6,79 9,23 8,05 6,98
Рассч., %: 58,46 6,69 9,30 7,84 7,09
Пример 99. Ы-{2-[4-(2-Феноксиэтил)-1пиперидил]этил}-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1-4 примера 47, используя на стадии 4 в качестве исходного материала соединение примера получения 34. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 133-135°С.
Пример 95. 5-Гидрокси-Ы-{2-[4-(феноксиметил)-1-пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 59,12 6,99 8,96 7,75 7,09
Рассч., %: 59,28 6,92 9,02 7,61 6,88
Пример 100. 5-Фтор-И-{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинсульфонамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1-4 примера 47, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-фториндолин вместо индолина, а на стадии 4 соединение примера получения 3. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 173-176°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Обнаруж., %: 56,80 6,38 9,12 7,77 6,66
Рассч., %: 56,22 6,22 8,94 7,54 6,82
Пример 101. 6-Хлор-И-{2-{4-[2-(фенокси) метил]-1-пиперидил}этил}1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 6-хлориндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 19. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 175-179°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 61,32 6,58 9,32 16,53
Рассч., %: 61,33 6,49 9,33 15,74
Пример 102. 5-Фтор-И-{2-{4-[2-(4-фторфенокси)этил]-1 -пиперазинил}этил}-1-индолинкарбоксамид и его дигидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, используя на стадии 1 в качестве исходного материала 5-фториндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 44. Полученный продукт превращают в его дигидрохлорид.
Температура плавления (МК): 179-184°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Обнаруж., %: 54,67 5,89 11,18 14,16
Рассч., %: 54,88 6,01 11,13 14,08
Пример 103. №{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил}-6-фтор-1 -индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
исходного материала 5,6-диметоксииндолин, а на стадии 2 соединение примера получения 42.
Температура плавления (МК): 84-87°С.
Пример 105. 0{2-[4-(феноксиметил)-1пиперидил] этил }-4,5,6-триметокси-1-индолкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, но используя на стадии 1 4,5,6триметоксииндол вместо индола, а на стадии 2 продукт примера получения 19.
Температура плавления (МК): 217-220°С.
Пример 106. 0{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил }-4,5,6-триметокси-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 24, но используя на стадии 1 4,5,6триметоксииндолин, а на стадии 2 продукт примера получения 19.
Температура плавления (МК): 147-151°С.
Пример 107. 1-(4-Фторфенил)-3-{2-{4-[2(фенокси)этил]- 1-пиперидил } этил }-2-имидазо лидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя соединения примеров получения 34 и 27. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 176-179°С.
Пример 108. 1-(4-Нитрофенил)-3-{2-{4-[2(фенокси)этил]- 1-пиперидил } этил }-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя соединения примеров получения 34 и 29. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 197-202°С.
Пример 109. 1-{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил]этил}-3-фенил-2-имидазолидинон и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично примеру 5, используя соединение примера получения 3 вместо соединения примера получения 2. Полученный продукт превращают в его гидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 214-218°С.
Пример 110. 0{2-[4-(Феноксиметил)-1пиперидил] этил }-5-метоксипирроло [2,3-с]пиридин-1-карбоксамид и его дигидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 45, используя на стадии 1 в качестве исходного материала продукт примера получения 45 вместо 5-фториндола. Полученный продукт превращают в его дигидрохлорид обработкой эфирным раствором хлорида водорода.
Температура плавления (МК): 190-195°С.
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
При стандартных условиях ίη νίΐτο релаксация колец аорты, вызываемая ацетилхолином (ЛС11) и полностью зависящая от присутствия
Продукт получают аналогично стадиям 1 и 2 примера 38, но используя на стадии 1 6фториндол вместо индола, а на стадии 2 продукт примера получения 19.
Температура плавления (МК): 184-188°С.
Пример 104. №Метил-И-{2-[4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }5,6-диметокси-1-индолинкарбоксамид и его гидрохлорид.
Продукт получают аналогично стадиям 1 и примера 24, используя на стадии 1 в качестве эндотелия, является результатом продуцирования оксида азота (N0, стимулируемого АСЬ), который при диффузии к клеткам гладкой мускулатуры вызывает артериальную релаксацию (№1иге, 1980, 288, 373).
Соединения по изобретению испытывают на двух моделях, включающих два различных механизма, ответственных за эндотелиальные нарушения, наблюдаемые при патологии:
первая модель заключается в ингибировании релаксации, обусловленном блокировкой АСЬ ферментативной активности (эндотелиальной N08), ответственной за продуцирование N0;
вторая модель заключается в возникновении окислительного стресса ίη νίΐτο с использованием энзиматической системы, генерирующей О2 - (ксантиноксидаза - ХО и гипоксантин Нуро).
Пример 111. Васкулярные защитные эффекты в отношении эндотелиального нарушения, вызванного ингибитором N08.
Грудную аорту крыс линии УЫаг (325-375 г), анестезированных внутрибрюшинным введением пентобарбитала натрия (30 мг/кг), удаляют и рассекают на кольца длиной 3 мм. Каждое из колец подвешивают к изометрическому датчику механического напряжения, соединенному с регистрирующей системой, при первоначально приложенном усилии 2,5 г. Используемый термостатированный при 37°С и оксигенированный (95% О2 + 5% СО2) физиологический раствор содержит (в ммол/л): 112,0 №С1; 5,0 КС1; 2,5 СаС12; 1,0 КН2Р04; 1,2 М§804; 25,0 NаНС0з;
11,5 глюкозы; 0,016 Са-ЕИТА.
После 90 мин стабилизационного периода образцы сжимают, используя фенилэфрин (РНЕ 10-6 М), и снимают напряжение добавлением 10-5 М ацетилхолина для подтверждения целостности эндотелиального слоя. В положительном случае образцы промывают, и концентрат испытываемого продукта добавляют к среде, содержащей 3х10-7 М ХС-нитро-Е-аргинина (^NА). Препараты вновь сжимают с помощью фенилэфрина и по прошествии 30 мин определяют релаксацию, вызванную ацетилхолином (АСЬ от 10-8 М до 10-5 М) в присутствии индометацина (10-5 М).
Значения релаксации выражают в процентах по отношению к максимуму сжатия, вызываемого РНЕ. Защитный эффект соединений в отношении эндотелиального нарушения соответствует разнице в процентах между значениями максимальной релаксации, наблюдаемой в присутствии и отсутствии продукта. В частности, соединение примера 35 при 10-8, 3х10-8 и 10-7 М ингибировало эндотелиальное нарушение, вызываемое ЕНА. соответственно на 8, 26 и 29%.
Пример 112. Защитный васкулярный эффект в отношении эндотелиального нарушения, вызванного системой генерации О2 -.
Протокол опыта, выполненного на кольцах аорты новозеландских кроликов (2,5-3 кг), совпадает с предыдущим протоколом за исключением следующих пунктов: первоначально прилагаемое усилие составляет 5 г, а вместо БК А используют сочетание ХО (3 мЕ/мл)-Нуро(10-4 М). В частности, соединение примера 35 при 3х10-8 М ингибирует эндотелиальное нарушение, вызываемое ХО-Нуро-комбинацией, на 17%.
Пример 113. Вовлечение N0 в обнаруженные защитные сосудистые эффекты, определение по продуцированию сСМР в аортах.
При диффузии к клеткам гладкой мускулатуры оксид азота (N0), продуцируемый эндотелиальными клетками, активирует растворимую гуанилатциклазу, которая способствует увеличению количества циклического СМР, отвечающего за релаксацию. Содержание данного медиатора в кольцах аорт крыс определяют с целью демонстрации того, что защитные эффекты соединений по отношению к эндотелиальному нарушению обусловлены ростом доступности N0.
Кольца аорт крыс подготавливают так, как описано выше. Эффект 30-минутной инкубации при различных концентрациях соединений по изобретению оценивают по их влиянию на продуцирование сСМР, стимулированное АСЬ (10-5 М, 1 мин) в присутствии ^NА (3х10-6 М). Для предотвращения деградации сСУН фосфодиэстеразой данные опыты выполняют в присутствии изобутилметилксантина (10-5 М). Кольца замораживают в жидком азоте и выдерживают при -80°С в течение всего анализа. Содержание сСМР определяют по методу радиоиммунного анализа и относят к количеству белков, содержащихся в ткани (белок определяют по методу Бредфорда).
В частности, соединение примера 35 при концентрации 10-7 М увеличивает продуцирование сСМР, стимулированное АСЬ в присутствии 1,\А, на 28,1%.
Пример 114. Фармацевтическая композиция - таблетка.
Композиция для изготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего компонента:
Соединение примера 35 10г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г
Поливинилпирролидон 2г
Пшеничный крахмал 10г
Лактоза 100г
Стеарат магния 3г

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I)
    Г~\ ν-ν-Α Ε-Μ-Υ (I), \___/ в которой
    V обозначает одинарную связь или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
    М обозначает линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
    А и Е каждый обозначает атом азота или группу СН, причем по меньшей мере одна из двух групп, обозначенных А и Е, представляет собой атом азота, обозначает группу формулы (1а), (1Ь), (1с), (па). (пЬ), (Ис), (ίίά) или (Ее), а также может обозначать группу формулы (Ша), при условии, что V обозначает одинарную связь, а А обозначает атом азота, где в группах формул (1а), (1Ь), (1с), (па), (ИЬ), (Ис), (ίίά), (Ее) и (ига)
    X обозначает карбонильную или сульфонильную группу,
    К.1 обозначает водородный атом, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    Я2а и К2Ь, которые одинаковы или различны, каждый независимо друг от друга обозначает группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалоалкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, фенил(С1С6)алкоксигруппы, или
    К2а+К2Ь, находящиеся в смежных положениях, совместно обозначают группу, выбранную из метилендиокси, 1,2-этилендиокси и 1,3пропилендиокси,
    К.з обозначает фенил или пиридил, причем каждая из этих групп может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, которые могут быть одинаковыми или различными и значения которых выбраны из значений В-2а,
    Υ обозначает бензофуран-3-ил или феноксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, линейной или разветвленной (С1 -С6)алкилтиогруппы и линейного или разветвленного (С1 -С6)алкилсульфонила, их изомеры, их гидраты, их сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, при условии, что когда V обозначает одинарную связь, а обозначает группу формулы (1а), (1Ь) или (1с), где Я3 обозначает фенильную группу, Υ не может обозначать 3-индолиловую группу, когда М обозначает одинарную связь, а обозначает группу формулы (1а), (1Ь) или (1с), тогда, если Υ обозначает бициклическую гетероарильную группу В, у которой одно из колец является бензольным кольцом, группа Υ не может быть связана этим бензольным кольцом с группой М, а когда М обозначает одинарную связь, V обозначает этиленовую группу, а обозначает группу формулы (1а), (1Ь) или (1с), у которой К3 обозначает фенильную группу, тогда Υ не может обозначать 1,2-бензизоксазол-3-ильную группу.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что обозначает группу формулы (1а), (1Ь) или (1с), которая представлена в описании формулы (I), их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  3. 3. Соединения формулы (I) по любому из п.2, отличающиеся тем, что
    Я3 обозначает фенил, необязательно замещенный группой, выбранной из атомов галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы, фенил(С1-С6) алкоксигруппы, нитрогруппы, линейной или разветвленной (С1-С6)тригалоалкильной группы и цианогруппы,
    X обозначает карбонильную группу,
    А обозначает атом азота, когда Е обозначает группу СН, или
    А обозначает группу СН, когда Е обозначает атом азота,
    М обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.3, отличающиеся тем, что Я3 обозначает фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.3, отличающиеся тем, что
    А обозначает азотный атом, а Е обозначает группу СН, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, или А обозначает группу СН, а Е обозначает азотный атом, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
  6. 6. Соединения формулы (I) по п.3, отличающиеся тем, что
    V обозначает одинарную связь, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, или V обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что обозначает группы формулы (па), (пЬ), (йе), (ίίά) или (не), представленные в описании формулы (I), их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  8. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что
    X обозначает карбонильную группу,
    Ку обозначает водородный атом,
    М обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  9. 9. Соединения формулы (I) по п.8, отличающиеся тем, что
    А обозначает атом азота, а Е обозначает группу СН, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, или А обозначает группу СН, а Е обозначает атом азота, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.8, отличающиеся тем, что
    V обозначает одинарную связь, когда Υ обозначает бензофуран-3-ильную группу, или V обозначает линейную или разветвленную (С1-С4)алкиленовую цепь, когда Υ обозначает необязательно замещенную фенилоксигруппу, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что обозначает группу фор мулы (ша), представленной в описании формулы (I), их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  12. 12. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой
    N-{2- [4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолинкарбоксамид,
    5-фтор-№{2-[4-(2-(4-фторфенокси)этил)-1пиперидил]этил}-1-индолкарбоксамид, №{2-[4-(п-фторфеноксиметил)-1-пиперидил] этил}-1-индолинкарбоксамид,
    N-{2- [4-(феноксиметил)-1 -пиперидил] этил }-1-индолкарбоксамид, их изомеры, гидраты, сольваты и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 1-{2-[4-(2-(4-фторфенокси)этил)-1-пиперидил]этил}-3-фенил-2имидазолидинон, его изомеры, гидраты, сольваты и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 индивидуально или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая по меньшей мере один действующий компонент по любому из пп.1-13, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний или патологических состояний, при которых известно эндотелиальное нарушение.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.14, включающая по меньшей мере один действующий компонент по любому из пп.1-13, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства при профилактике развития, распространения и осложнения атеросклеротических патологических изменений, в особенности у пациентов с васкулярным фактором риска (дислипидоэмия, диабет, артериальная системная гипертензия), при профилактике сосудистых осложнений после шунтирования сосудов, сосудистой дилатации, восстановления проходимости сосудов и при трансплантации сердца или при лечении ишемии миокарда или периферической ишемии, сердечной недостаточности, артериальной легочной гипертензии.
EA200001248A 1999-12-30 2000-12-29 Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции EA004040B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9916701A FR2803298A1 (fr) 1999-12-30 1999-12-30 Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001248A1 EA200001248A1 (ru) 2001-08-27
EA004040B1 true EA004040B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=9554011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001248A EA004040B1 (ru) 1999-12-30 2000-12-29 Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6566364B2 (ru)
EP (2) EP1266896B1 (ru)
JP (2) JP3396671B2 (ru)
KR (2) KR100511134B1 (ru)
CN (1) CN1189466C (ru)
AT (1) ATE294170T1 (ru)
AU (1) AU776125B2 (ru)
BR (1) BR0007348A (ru)
CA (1) CA2330351C (ru)
CY (1) CY1106396T1 (ru)
DE (2) DE60019716T2 (ru)
DK (2) DK1113014T3 (ru)
EA (1) EA004040B1 (ru)
ES (2) ES2280482T3 (ru)
FR (1) FR2803298A1 (ru)
HK (1) HK1037183A1 (ru)
HU (1) HUP0005014A2 (ru)
MX (1) MXPA00012672A (ru)
NO (1) NO20006708L (ru)
NZ (1) NZ509119A (ru)
PL (1) PL344854A1 (ru)
PT (2) PT1113014E (ru)
SI (2) SI1113014T1 (ru)
ZA (1) ZA200100022B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1535912A1 (en) * 2000-04-28 2005-06-01 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic agonists
US6627645B2 (en) * 2000-04-28 2003-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
JPWO2004011430A1 (ja) * 2002-07-25 2005-11-24 アステラス製薬株式会社 ナトリウムチャネル阻害剤
JP6389531B2 (ja) * 2014-04-28 2018-09-12 ジアンス カニョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体
WO2015184222A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Southern Research Institute Inhibitors of hepatocyte growth factor [hgf] and macrophage stimulating protein [msp] maturation
CN109824600B (zh) * 2017-11-23 2020-10-02 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化合成手性环状脲的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1185524A (en) * 1966-06-14 1970-03-25 Searle & Co Quinazolinone Derivatives
CH598251A5 (ru) * 1972-08-24 1978-04-28 Ciba Geigy Ag
FR2300563A1 (fr) * 1975-02-13 1976-09-10 Sandoz Sa Nouveaux derives du thiazole, leur preparation et leur application comme medicaments
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
DE2701794A1 (de) * 1976-01-21 1977-07-28 Ciba Geigy Ag Oxigenierte n-aryl-diazacyclen
DE2924064A1 (de) * 1979-06-15 1980-12-18 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung
JPS62135464A (ja) * 1985-12-10 1987-06-18 Nippon Kayaku Co Ltd フエニルピペラジン誘導体
EP0536279A1 (en) * 1990-06-29 1993-04-14 The Upjohn Company Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity
CA2109931A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
CA2107196A1 (en) * 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
US5362744A (en) * 1993-11-22 1994-11-08 Warner-Lambert Company Tetrazole-substituted urea acat inhibitors
ZA954688B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H Serotonin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligands
FR2744451B1 (fr) * 1996-02-01 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
FR2755690B1 (fr) * 1996-11-08 1998-12-18 Adir Nouveaux derives aminomethyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2761069A1 (fr) * 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
NO310618B1 (no) * 1997-04-10 2001-07-30 Ono Pharmaceutical Co Kondenserte piperidinforbindelser, fremstilling og anvendelse derav, samt preparater omfattende slike forbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
PT1113014E (pt) 2005-07-29
EP1113014B1 (fr) 2005-04-27
NZ509119A (en) 2001-09-28
DE60033060D1 (de) 2007-03-08
BR0007348A (pt) 2001-12-04
US6903103B2 (en) 2005-06-07
AU776125B2 (en) 2004-08-26
HU0005014D0 (en) 2001-03-28
KR100511134B1 (ko) 2005-08-31
NO20006708L (no) 2001-07-02
MXPA00012672A (es) 2003-04-25
CA2330351A1 (fr) 2001-06-30
US6908922B2 (en) 2005-06-21
KR20040030038A (ko) 2004-04-08
US20030191132A1 (en) 2003-10-09
DE60019716T2 (de) 2006-01-19
DE60019716D1 (de) 2005-06-02
EP1266896A1 (fr) 2002-12-18
JP2002338566A (ja) 2002-11-27
AU7259400A (en) 2001-07-05
JP2001187782A (ja) 2001-07-10
US20030229100A1 (en) 2003-12-11
EP1266896B1 (fr) 2007-01-17
HUP0005014A2 (en) 2002-06-29
ES2240035T3 (es) 2005-10-16
CA2330351C (fr) 2005-11-15
ZA200100022B (en) 2001-07-18
CN1189466C (zh) 2005-02-16
EP1113014A1 (fr) 2001-07-04
JP3942935B2 (ja) 2007-07-11
ES2280482T3 (es) 2007-09-16
PL344854A1 (en) 2001-07-02
JP3396671B2 (ja) 2003-04-14
SI1266896T1 (sl) 2007-04-30
FR2803298A1 (fr) 2001-07-06
KR20010082612A (ko) 2001-08-30
HK1037183A1 (en) 2002-02-01
NO20006708D0 (no) 2000-12-29
US6566364B2 (en) 2003-05-20
CN1301699A (zh) 2001-07-04
CY1106396T1 (el) 2011-10-12
US6780868B2 (en) 2004-08-24
DE60033060T2 (de) 2007-10-31
US20030225105A1 (en) 2003-12-04
SI1113014T1 (ru) 2005-08-31
US20010009911A1 (en) 2001-07-26
DK1266896T3 (da) 2007-05-21
ATE294170T1 (de) 2005-05-15
EA200001248A1 (ru) 2001-08-27
PT1266896E (pt) 2007-03-30
DK1113014T3 (da) 2005-08-29
KR100477384B1 (ko) 2005-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006260934B2 (en) Oxindole derivatives
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
AU2003283265A1 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-ht6 receptor affinity
CZ298827B6 (cs) Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje
BRPI9913542B1 (pt) derivados de dihidrobenzodioxina carboxamida e dihidrobenzodioxina cetona como antagonistas do receptor 5-ht4 bem como composição farmacêutica, processo para a preparação dos referidos derivados e uso dos mesmos
BG99879A (bg) Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP3566685B2 (ja) 新規シクロブテンジオン化合物、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
US6469011B2 (en) Benzenesulfonamide compounds useful as TXA2 and 5-HT2 receptor antagonists
EA004040B1 (ru) Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции
HU192243B (en) Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts
AU2004202768B2 (en) New linear or cyclic ureas, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them