ES2280482T3 - Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Ureas lineales o ciclicas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. Download PDF

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Jean-Paul Vilaine
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: V representa un enlace simple o una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, M representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, A y E representan ambos un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero al menos uno de los dos grupos A ó E representa un átomo de nitrógeno, W representa un grupo de fórmula (ii): (Ver fórmula) donde: X representa un grupo carbonilo, G2 representa un enlace simple o un grupo metileno, G3 representa: * una cadena alquileno(C2-C3) lineal cuando G2 representa un enlace, * o una cadena alquileno(C1-C2) lineal cuando G2 representa un grupo metileno, comprendiendo dicha cadena alquileno, en cada uno de los casos, eventualmente, un doble enlace, T representa un grupo fenilo fusionado con el ciclo al cual está unido, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R2a, R2b, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, mercapto, alquiltio(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, dialquilamino(C1-C6) lineal o ramificado, triahaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilsulfonato(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilsulfonato(C1-C6) lineal o ramificado, alquilsulfonilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R2a + R2b, tomados conjuntamente en posiciones adyacentes, representa un grupo seleccionado de entre metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, 1, 3-propilendioxi, y etileno eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, Y representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroarilo-B, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes seleccionados de entre las definiciones de R2a, sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Description

Ureas lineales o cíclicas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas ureas lineales o cíclicas, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de las enfermedades o de las condiciones patológicas en las cuales se comprueba una disfunción endotelial como mecanismo patógeno y/o agravante. Estas patologías son aterosclerosis, la existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardiaca y las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de pacientes que sufren un transplante cardiaco o una repermeabilización vascular, tal como un puenteado, una trombolisis o una dilatación arterial con o sin stent.
La disminución de la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) representa el principal mecanismo de la disfunción endotelial observada en las enfermedades y condiciones patológicas anteriormente citadas y explica su papel patógeno (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572; Coronary, Art. Dis. 1999, 10, 277; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 287; Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295).
En efecto, en estas condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede resultar de dos mecanismos principales: 1) una insuficiencia en la producción de NO ligada a la inhibición de la NO-sintasa endotelial por inhibidores endógenos tal como ADMA (dimetilarginina asimétrica), cuya concentración plasmática aumenta en pacientes que presentan factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542; Hypertension, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) una inactivación del NO por el anión superóxido (O_{2}^{-}), cuya producción se incrementa en condiciones patológicas (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562; Eur. J. Biochem. 1997, 245, 541; J. Clin. Invest., 1993, 91, 2546).
Bajo condiciones normales, el NO ejerce efectos principales tales como: 1) la regulación de la vasomotricidad arterial por su efecto vasodilatador (N Engl. J. Med., 1993, 329, 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) la limitación de la adhesión y de la agregación plaquetaria (Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87), 3) el control de la adhesión a las células endoteliales de leucocitos y monocitos (Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651), 4) la inhibición de la proliferación de células musculares lisas vasculares (Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580, Circulation, 1993, 87 V51).
Esto explica que una deficiencia en NO a nivel de la pared arterial favorezca fenómenos patológicos tales como vasoconstricción, trombosis, acumulación lipídica y proliferación de células musculares lisas vasculares.
Ensayos in vitro han permitido demostrar que los compuestos de la presente invención permiten limitar la disfunción endotelial y la disminución de la disponibilidad vascular de NO que han sido inducidas por ensayos que implican los dos mecanismos fisiopatológicos ya citados: la inhibición de la NO-sintasa endotelial y un estrés oxidativo por producción de O_{2}^{-}.
Así, gracias a su actividad farmacológica específica, capaz de limitar el desarrollo de la disfunción endotelial, los compuestos de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de lesiones aterosclerosas, particularmente en pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial), para tratar las diferentes formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca, las diferentes formas de hipertensión arterial pulmonar. Estos compuestos también se utilizan para prevenir complicaciones vasculares (espasmos, trombosis, restenosis, aterosclerosis acelerada) en pacientes que sufren un puenteo, una dilatación vascular con o sin stent u otras formas de repermeabilización vascular, así como un trasplante cardiaco.
En la literatura ya se han descrito compuestos de estructura similar. Es el caso, en particular, de la solicitud de patente WO 94/13659, que reivindica particularmente compuestos que presentan una urea cíclica, siendo dichos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como la depresión o la psicosis. De igual modo, la patente FR 2 338 940 describe derivados que presentan, en particular, una unidad 1-{1-[2-hidroxi-3-(ariloxi)propil]-4-piperidil}-3-arilimidazolidin-2-ona, y los reivindica por su utilidad en el tratamiento de la hipertensión vascular. La patente EP 0 526 342 describe nuevas (isoquinolein-5-il)sulfonamidas, las cuales son útiles en el tratamiento de la isquemia miocárdica. Por último, la solicitud de patente WO 98/02435 describe compuestos que contienen particularmente una unidad 1-[(4-piperidinil)alquilaminocarbonil]tetrahidroquinoleína, útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y de trastornos isquémicos en su estructura química. Los compuestos de la presente invención se distinguen claramente de estos de la técnica anterior, tanto en su estructura química misma, como en su actividad farmacológica específica de la protección endotelial.
\newpage
Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
V
representa un enlace simple o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
M
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
A y E representan ambos un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero al menos uno de los dos grupos A ó E representa un átomo de nitrógeno,
W
representa un grupo de fórmula (ii):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde:
X
representa un grupo carbonilo,
G_{2}
representa un enlace simple o un grupo metileno,
G_{3}
representa:
*
una cadena alquileno(C_{2}-C_{3}) lineal cuando G_{2} representa un enlace,
*
o una cadena alquileno(C_{1}-C_{2}) lineal cuando G_{2} representa un grupo metileno,
\quad
comprendiendo dicha cadena alquileno, en cada uno de los casos, eventualmente, un doble enlace,
T
representa un grupo fenilo fusionado con el ciclo al cual está unido,
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{2a}, R_{2b}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, mercapto, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, triahaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonato(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilsulfonato(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
o R_{2a} + R_{2b}, tomados conjuntamente en posiciones adyacentes, representa un grupo seleccionado de entre metilendioxi, 1,2-etilendioxi, 1,3-propilendioxi, y etileno eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Y
representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroarilo-B, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes seleccionados de entre las definiciones de R_{2a},
sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
\newpage
entendiéndose que por grupo:
-
arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo,
-
heteroariloxi se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico unido a un átomo de oxígeno, teniendo dicho sistema de 5 a 12 eslabones, conteniendo uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, presenta carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado,
-
heteroarilo-B se comprende un sistema monociclico aromático o bicíclico aromático, de 5 a 12 eslabones, conteniendo de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
-
ariloxi se comprende un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente unido a un átomo de oxígeno,
entendiéndose que los compuestos de fórmula (I) son diferentes de 1-[2-[1-(1,4-benzodioxan-2-il)metil-4-piperidinil]etilaminocarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico o canfórico.
Los sustituyentes Y preferentes según la invención son el grupo benzofuran-3-il y el grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo R_{2a} tal como se ha definido en la fórmula (I).
De forma particularmente ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son los compuestos de fórmula (IB):
3
donde:
R_{2a} y R_{2b} son como se han definido en la fórmula (I),
G_{3}
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o -CH=CH-,
X
representa un grupo carbonilo,
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno,
A, E y V son como se han definido en la fórmula (I),
M
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada,
Y
representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
De forma especialmente preferente, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (IB) como se ha definido anteriormente, donde:
\text{*}
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
\text{*}
o A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo.
De otra forma especialmente preferente, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos de fórmula (IB) como se ha definido anteriormente donde V representa un enlace simple cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo y V representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido.
Los compuestos preferentes de la invención son:
- N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida,
- 5-fluor-N-(2-{4-[2-(fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolcarboxamida,
- N-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]-etil}-1-indolincarboxamida, y
- N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolcarboxamida.
Los hidratos, solvatos y las sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes forman parte integrante de la invención.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (XV):
4
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T tienen los mismos significados que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XV) que se trata o bien con difosgeno o trifosgeno en presencia de una base, o bien con di(1H-imidazol-1-il)metanona, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
5
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T son como se han definido anteriormente y R_{a} representa un átomo de cloro, un grupo 1H-imidazol-1-ilo o un grupo de fórmula:
6
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T son como se han definido anteriormente,
compuesto de fórmula (XVI) que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII)
7
donde R_{1}, V, A, E, M e Y son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I), los cuales se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación; y que se transforman, si se desea, en sus hidratos, sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) son o bien compuestos comerciales o bien se obtienen según métodos conocidos y clásicos de síntesis orgánica.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o de condiciones patológicas en las cuales se presenta una disfunción endotelial. Por este motivo, gracias a su actividad farmacológica específica, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de lesiones aterosclerosas, en particular en aquellos pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), en el tratamiento de la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiencia cardiaca, la hipertensión arterial pulmonar, para la prevención de complicaciones vasculares después de un puenteado vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y trasplante cardiaco.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos, sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y particularmente los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, perlas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección, y la toma de tratamientos eventuales asociados y oscila entre 1 mg y 200 mg al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o se han preparado según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a productos intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se determinaron o bien en platina calentadora Kofler (K) o bien en platina calentadora bajo microscopio (M.K.).
Preparación 1
4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
Fase 1
N-t-butiloxicarbonil-4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
En una mezcla de 13,5 g de N-t-butiloxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina, 7,45 g de p-fluorofenol, 17,4 g de trifenilfosfina y 140 ml de tetrahidrofurano se vertieron, en 30 minutos, 10,5 ml de azodicarboxilato de dietilo. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró, se recuperó con éter, se lavó con agua y luego con hidróxido sódico 1N, a continuación se lavó con agua. Después de secado, filtración y evaporación a presión reducida, una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 90/10) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión (K): 94-98ºC.
Fase 2
4-(p-fluorofenoximetil)piperidina
12,1 g del producto obtenido en la Fase 1 se trató a temperatura ambiente con 300 ml de una disolución de éter clorhídrico durante 48 horas, permitiendo obtener el producto del título en forma de clorhidrato. La base libre se obtuvo mediante tratamiento del clorhidrato con hidróxido sódico 1N, seguido de extracción con diclorometano.
Preparación 2
4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando en la Fase 1 2-(N-t-butiloxicarbonil-4-piperidinil)etanol como sustrato.
\newpage
Preparación 3
4-(fenoximetil)piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando en la Fase 1 fenol en lugar de p-fluorofenol.
Preparación 4
4-(p-metilsulfonilfenoximetil)piperidina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando en la Fase 1 p-metilsulfonilfenol en lugar de p-fluorofenol.
Punto de fusión (clorhidrato): 230-234ºC.
Preparación 6
2-{4-[(4-metilsulfonilfenoxi)metil]-1-piperidinil}etilamina
Fase 1
1-t-butiloxicarbonil-2-{4-[(4-metilsulfonilfenoxi)metil]-1-piperidinil}etilamina
A 50 ml de metil isobutil cetona se añadieron 11,1 mmol del producto de la Preparación 4, 11,1 mmol de 1-t-butiloxicarbonil-2-bromoetilamina, 4,6 g de carbonato de sodio y una punta de espátula de yoduro de potasio. Después de 8 horas a reflujo y luego 12 horas a temperatura ambiente, se obtuvo un sólido blanco que recristalizó en acetonitrilo, permitiendo separar el producto esperado.
Fase 2
2-{4-[(4-metilsulfonilfenoxi)metil]-1-piperidinil}etilamina
Se procedió como en la Fase 2 de la Preparación 1.
Preparación 7
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinilamina
Fase 1
N-t-butiloxicarbonil-1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinilamina
A 10 ml de tolueno se añadieron 10 mmol de 2-(benzofuran-3-il)-1-bromoetano, 9,62 mmol de carbamato de t-butil-4-piperidinilo, 2,65 g de carbonato de potasio y 0,65 g de sulfato de tetrabutilamonio. Después de 12 horas a reflujo, el medio se recuperó en agua. La fase orgánica se lavó seguidamente con agua, se secó y luego se filtró. Una evaporación bajo presión reducida permitió separar el producto esperado.
Fase 2
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinilamina
Se procedió como en la Fase 2 de la Preparación 1.
Preparación 8
1-[3-(benzofuran-3-il)propil]-4-piperidinilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 7 utilizando como sustrato en la Fase 1 3-(benzofuran-3-il)-1-bromopropano.
Preparación 13
1-[2-(benzofuran-3-il)etil]piperazina
A 200 ml de acetonitrilo se añadieron 84 mmol de 2-(benzofuran-3-il)-1-bromoetano, 67 mmol de piperazina y 56 mmol de carbonato de potasio. Después de 4 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró y luego se concentró. El residuo se recuperó con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 90/10) permitió aislar el producto esperado.
Preparación 15
1-[2-(p-fluorofenoxi)etil]piperazina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 13 utilizando como sustrato 1-bromo-2-(p-fluorofenoxi)etano.
Preparación 17
2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etilamina
Fase 1
{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}acetonitrilo
A 320 ml de metil isobutil cetona se añadieron 92,4 mmol del producto de la Preparación 2, 6,5 ml de bromoacetonitrilo y 39,2 g de carbonato de potasio. Después de 12 horas a reflujo, el medio de reacción se filtró, se concentró a presión reducida. El residuo se recuperó con agua y con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida permitiendo obtener el producto esperado.
Punto de fusión (K): 72ºC.
Fase 2
2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etilamina
A una suspensión de 81 mmol de LiAlH_{4} en 200 ml de tetrahidrofurano mantenida a 0ºC se adicionó una disolución del producto obtenido en la Fase 1 disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidrolizó con 2,75 ml de agua, 2,2 ml de hidróxido sódico al 20%, luego con 10 ml de agua. Después de filtración y aclarado con tetrahidrofurano, el filtrado se secó y luego se concentró a presión reducida permitiendo aislar el producto esperado.
Preparación 18
2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 1.
Preparación 19
2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato el producto de la Preparación 3.
Preparación 20
2-{4-[2-(fenoxi)etil]-1-piperidinil}etilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato 4-(2-fenoxietil)piperidina.
Preparación 22
1-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-4-piperidinilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 7 utilizando como sustrato 1-bromo-2-(p-fluorofe-
noxi)etano.
\newpage
Preparación 41
2-[4-(p-metiltiofenoximetil)-1-piperidinil]etilamina
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 17 utilizando como sustrato 4-(p-metiltiofenoxime-
til)piperidina, obteniéndose este producto según el procedimiento de la Preparación 1 utilizando en la Fase 1 p-(metiltio)fenol en lugar de p-fluorofenol.
Punto de fusión (K.): 60-66ºC.
Preparación 42
N-metil-2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etanoamina
Se introdujeron 5 g de dicarbonato de di-terc-butilo en una solución de 5 g del producto de la Preparación 19 en 40 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después de concentración a vacío, el medio de reacción se purificó por cromatografía flash (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOH: 95/5). El producto obtenido (5,5 g) se disolvió en 50 ml de THF y se vertió en una suspensión de 1,7 g de hidruro de litio y de aluminio en 70 ml de THF. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 7 horas y luego, después de enfriamiento, se hidrolizó a 5ºC sucesivamente con 11,7 ml de H_{2}O, 6,1 ml de hidróxido sódico al 20% y también con 6,7 ml de agua. Después de filtración y concentración, se obtuvo el producto esperado.
Preparación 43
2-{4-[2-(1-benzofuran-3-il)etil]-1-piperazinil}etanoamina
El producto se obtuvo en forma de un aceite según el procedimiento de la Preparación 17, utilizando como sustrato en la Fase 1 el producto de la Preparación 13.
Preparación 44
2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperazinil}etanoamina
El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro según el procedimiento de la Preparación 17, utilizando como sustrato en la Fase 1 el producto de la Preparación 15.
Ejemplo 24 N-{1-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-4-piperidinil}indolincarboxamida y su clorhidrato
Fase 1
Cloruro de indolin-1-ilcarbonilo
22,5 mmol de difosgeno en solución en 90 ml de diclorometano se refrigeraron a 0ºC, luego se añadieron 45 mmol de indolina y después 67,5 mmol de trietilamina, manteniendo la temperatura a 0ºC. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el medio se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida.
Fase 2
N-{1-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-4-piperidinil}indolincarboxamida y su clorhidrato
A una solución de 12 mmol del producto de la Preparación 22, 36 mmol de diisopropiletilamina, en 210 ml de diclorometano, se adicionaron poco a poco 12 mmol del producto obtenido en la Fase 1. Después de 48 horas a temperatura ambiente, el medio se diluyó con agua, se decantó, se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en clorhidrato en etanol clorhídrico.
Punto de fusión: 228-235ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,70 6,36 9,69 9,62
% calculado 61,85 6,43 9,84 9,96
Ejemplo 25 N-{1-[3-((benzofuran-3-il)propil]-4-piperidinil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 8 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 253-257ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 68,48 6,78 9,56 8,08
% calculado 68,25 6,87 9,55 8,06
Ejemplo 26 N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 7 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 261-265ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 67,71 6,67 9,81 8,77
% calculado 67,67 6,63 9,86 8,32
Ejemplo 27 N-{1-[3-(benzofuran-3-il)propil]-4-piperidinil}-1,2,3,4-tetrahidro-1- quinolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 1 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y en la Fase 2 el producto de la Preparación 8 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que se recristalizó en etanol.
Punto de fusión (M.K.): 227-231ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 69,13 7,13 9,26 7,79
% calculado 68,78 7,10 9,26 7,81
Ejemplo 28 N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 27 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 7 en lugar del de la Preparación 8. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que recristalizó en etanol.
Punto de fusión (M.K.): 215-219ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 68,27 6,85 9,44 8,26
% calculado 68,25 6,87 9,05 8,06
Ejemplo 33 N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 92-95ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,16 7,36 9,18 8,15
% calculado 64,35 6,97 9,38 7,91
Ejemplo 34 N-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 18 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 143-145ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,30 6,89 9,63 8,37
% calculado 63,66 6,74 9,68 8,17
Ejemplo 35 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 205-210ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 65,93 7,29 9,97 8,87
% calculado 66,41 7,27 10,10 8,52
Ejemplo 36 N-{2-[4-(p-metilsulfonilfenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 6 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que recristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 199-203ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 58,54 6,64 8,56 7,25 6,32
% calculado 58,25 6,53 8,51 7,18 6,49
Ejemplo 37 N-(2-{4-[(2-(fenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 20 en lugar del de la Preparación 22. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato en etanol clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 83-87ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 67,69 7,96 9,82 8,03
% calculado 67,04 7,50 9,77 8,25
Ejemplo 38 N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
Fase 1
(imidazol-1-ilindol-1-il)metanona
A una solución de 85,4 mmol de indol en 305 ml de acetonitrilo se añadieron sucesivamente 90 mmol de carbonildiimidazol y 0,24 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 8 horas a reflujo, el medio se concentró. El residuo se recuperó con un mínimo de éter. Después de filtración, se obtuvo el producto esperado.
Fase 2
N-{1-[2-(benzofuran-3-il)etil]-4-piperidinil}-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
Una solución del producto obtenido en la Fase 1 y del producto de la Preparación 7 en 25 ml de acetonitrilo se llevó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento, el precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró, se recuperó con acetato de etilo, se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permitió aislar el producto esperado, que se transformó en clorhidrato mediante una solución de etanol clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 275-280ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 67,96 6,14 9,82 8,34
% calculado 68,00 6,18 9,91 8,36
Ejemplo 39 N-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 18 en lugar del de la Preparación 7. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 206-210ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,82 6,39 9,50 8,57
% calculado 63,96 6,30 9,73 8,21
Ejemplo 40 N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17 en lugar del de la Preparación 7. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de etanol clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 214-218ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,60 6,55 9,38 7,99
% calculado 64,64 6,55 9,42 7,95
Ejemplo 41 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19 en lugar del de la Preparación 7. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 171-174ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 66,41 6,88 10,01 8,85
% calculado 66,74 6,82 10,15 8,56
Ejemplo 42 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-5,6-dimetoxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38 utilizando en la Fase 1 5,6-dimetoxiindol en lugar de indol y en la Fase 2 el producto de la Preparación 19 en lugar del de la Preparación 7. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato, que cristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 204-208ºC.
Ejemplo 43 N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-hidroxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
Fase 1
(5-benciloxiindol-1-ilimidazol-1-il)metanona
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fase 1, utilizando 5-benciloxiindol en lugar de indol.
Fase 2
N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-benciloxi-1-indolcarboxamida
El producto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 2 del Ejemplo 38 utilizando el producto de la Preparación 17.
Fase 3
N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-hidroxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
3,87 mmol del producto obtenido en la Fase 2 en 150 ml de metanol se hidrogenaron en presencia de 0,4 g de Pd/C al 10%. Después de 4 horas a temperatura ambiente y presión atmosférica, el medio se concentró a presión reducida. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol: 95/5) permitió aislar el producto esperado. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico, que cristalizó en ace-
tonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 237-241ºC.
Ejemplo 44 N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-hidroxi-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 43 utilizando como sustrato en la Fase 1 (5-benciloxiindolin-1-il)imidazol-1-ilmetanona. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 193-196ºC.
Ejemplo 45 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-5-fluoro-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
Fase 1
bis(5-fluoroindol-1-il)metanona
A una solución de 74 mmol de 5-fluoroindol en 300 ml de acetonitrilo se adicionaron 78,4 mmol de carbonildiimidazol y 0,2 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de 8 horas de reflujo y luego concentración, el residuo se recuperó en un mínimo de éter. Se filtró el producto que se solidificó y que corresponde al producto esperado.
Fase 2
N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-5-fluor-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38 utilizando como sustrato el producto obtenido en la Fase 1 y el compuesto de la Preparación 19 en lugar del de la Preparación 17. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción de éter clorhídrico y se cristalizó en acetonitrilo.
Punto de fusión (M.K.): 228-234ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,04 6,32 9,71 7,88
% calculado 63,96 6,30 9,73 8,21
Ejemplo 46 N-(2-{4-[2-(p-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-fluor-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45 utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17 en lugar del de la Preparación 19. El producto obtenido se transformó en su clorhidrato por la acción del éter clorhídrico y se cristalizó en isopropanol.
Punto de fusión (M.K.): 205-209ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,12 6,17 8,93 7,39
% calculado 62,13 6,08 9,06 7,64
Ejemplo 69 6-fluor-N-(2-{4-[(4-fluorofenoxi)metil]-1-piperidinil}etil)-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-fluoroindol en lugar de 5-fluoroindol y en la fase 2 el compuesto de la Preparación 18. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 180-184ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,27 5,77 9,34 8,23
% calculado 61,40 5,82 9,34 7,88
Ejemplo 70 6-fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-fluoroindol en lugar de 5-fluoroindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhídrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 185-190ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,99 6,08 9,01 7,75
% calculado 62,13 6,08 9,06 7,64
Ejemplo 71 6-cloro-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-cloroindol en lugar de 5-fluoroindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 211-215ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,72 6,13 9,39 15,91
% calculado 61,61 6,07 9,37 15,81
Ejemplo 72 6-cloro-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-cloroindol en lugar de 5-fluoroindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 176-180ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 60,36 5,99 8,61 14,98
% calculado 60,00 5,87 8,75 14,76
Ejemplo 73 5-cloro-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 45, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-cloroindol en lugar de 5-fluoroindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 187-190ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,82 6,12 9,35 15,54
% calculado 61,61 6,07 9,37 15,81
Ejemplo 74 6-metoxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-metoxiindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 201-207ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,96 6,87 9,33 8,19
% calculado 64,93 6,81 9,46 7,99
Ejemplo 75 5-metoxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-metoxiindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 178-182ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 65,12 7,00 9,48 8,02
% calculado 64,93 6,81 9,46 7,99
Ejemplo 76 N-(2-{4-[(4-fluorofenoxi)metil]-1-piperidinil}etil)-5-metoxi-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-metoxiindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 18. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 186-191ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,38 6,41 8,90 8,10
% calculado 62,40 6,33 9,10 7,67
Ejemplo 77 N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-metoxi-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-metoxiindol y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 203-207ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,02 6,46 8,78 7,43
% calculado 63,08 6,56 8,83 7,45
Ejemplo 78 5-hidroxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1H-indol-1-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 43, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 210-214ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,42 6,73 9,86 8,54
% calculado 64,25 6,56 9,77 8,25
Ejemplo 79 5-cloro-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-cloroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 128-132ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,16 6,53 9,25 7,44
% calculado 61,33 6,49 9,33 7,87
Ejemplo 80 6-cloro-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-cloroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 153-156ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,38 6,31 8,66 14,57
% calculado 59,75 6,27 8,71 14,70
Ejemplo 81 5-fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-fluoroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 185-189ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,19 6,71 8,83 7,86
% calculado 61,86 6,49 9,02 7,61
Ejemplo 82 6-fluor-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-fluoroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 168-172ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,34 6,73 9,55 8,80
% calculado 63,66 6,74 9,68 8,17
Ejemplo 83 5-fluor-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-fluoroindolina y en la fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 168-171ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,65 6,98 9,58 7,99
% calculado 63,66 6,74 9,68 8,17
Ejemplo 84 5-metoxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-metoxiindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 193-196ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,55 7,00 9,30 8,46
% calculado 64,64 7,29 9,42 7,95
Ejemplo 85 5-metoxi-N-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil}-1-piperidinil)etil]-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-metoxiindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 41. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 201-205ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 60,96 7,15 8,45 7,59 6,53
% calculado 61,02 6,96 8,54 7,20 6,52
Ejemplo 86
N-[2-(4-{[4-(metiltio)fenoxi]metil}-1-piperidinil)etil]-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 indolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 41. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 165-170ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl S
% encontrado 63,11 7,15 9,05 7,96 6,92
% calculado 62,39 6,98 9,09 7,67 6,94
Ejemplo 87 5-nitro-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-nitroindolina y en la fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 210-220ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 59,86 6,27 12,01 8,10
% calculado 59,93 6,34 12,15 7,69
Ejemplo 88 N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-5-nitro-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-nitroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 205-210ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 58,22 6,15 11,25 7,85
% calculado 58,47 6,13 11,36 7,19
Ejemplo 89 5,6-dimetoxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto del Ejemplo 42 se sometió a una hidrogenación según las condiciones descritas en la Fase 3 del Ejemplo 43, permitiendo aislar el producto esperado, que se transformó en su clorhidrato de forma tradicional.
\newpage
Punto de fusión (M.K.): 118-122ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,50 7,39 8,79 7,71
% calculado 63,08 7,20 8,83 7,45
Ejemplo 90 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-5-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5,6-metilendioxiindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 215-219ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 62,80 6,56 9,05 8,03
% calculado 62,67 6,57 9,14 7,71
Ejemplo 91 N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 isoindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 17. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 175-179ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,78 6,93 9,22 7,85
% calculado 64,35 6,97 9,38 7,91
Ejemplo 92 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 isoindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 178-181ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 66,03 7,26 10,00 8,57
% calculado 66,41 7,27 10,10 8,52
Ejemplo 93 N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolincarboxamida y su hemifumarato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su hemifumarato.
Punto de fusión (M.K.): 150-154ºC.
Microanálisis elemental:
C H N
% encontrado 68,34 7,35 9,01
% calculado 68,45 7,28 9,07
Ejemplo 94 6,7-dimetoxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolincarboxamida y su fumarato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su fumarato.
Punto de fusión (M.K.): 200-205ºC.
Microanálisis elemental:
C H N
% encontrado 62,70 6,71 7,22
% calculado 63,25 6,90 7,38
Ejemplo 95 5-hidroxi-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 43, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 198-202ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 63,80 7,33 9,64 8,38
% calculado 63,95 7,00 9,73 8,21
Ejemplo 96 5-hidroxi-N-metil-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 43, Fases 1 a 3, utilizando como sustrato en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 42. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 105-110ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 64,74 7,34 9,32 8,19
% calculado 64,63 7,23 9,20 7,95
Ejemplo 97 N-(2-{4-[2-(1-benzofuran-3-il)etil]-1-piperazinil}etil)-1-indolin-2-carboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 indolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 43. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 195-199ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,40 6,43 11,26 14,66
% calculado 61,10 6,56 11,40 14,43
Ejemplo 101
6-cloro-N-(2-{4-[2-(fenoxi)metil]-1-piperidinil}etil)-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 6-cloroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 19. El producto se transformó en su clorhidrato por la acción de una solución de éter clorhídrico.
Punto de fusión (M.K.): 175-179ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 61,32 6,58 9,32 16,53
% calculado 61,33 6,49 9,33 15,74
Ejemplo 102
5-fluor-N-(2-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-1-piperazinil}etil)-1-indolincarboxamida y su diclorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5-fluoroindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 44. El producto se transformó en su diclorhidrato.
Punto de fusión (M.K.): 179-184ºC.
Microanálisis elemental:
C H N Cl
% encontrado 54,67 5,89 11,38 14,16
% calculado 54,88 6,01 11,13 14,08
Ejemplo 103
N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-6-fluor-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, Fases 1 a 2, pero utilizando en la Fase 1 6-fluoroindol en lugar de indol y en la Fase 2 el producto de la Preparación 19.
Punto de fusión (M.K.): 184-188ºC.
Ejemplo 104
N-metil-N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-5,6-dimetoxi-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
Este producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, utilizando como sustrato en la Fase 1 5,6-dimetoxiindolina y en la Fase 2 el compuesto de la Preparación 42.
Punto de fusión (M.K.): 84-87ºC.
Ejemplo 105
N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]-etil}-4,5,6-trimetoxi-1-indolcarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 38, fases 1 a 2, pero utilizando en la Fase 1 4,5,6-trimetoxiindol en lugar de indol y en la Fase 2 el producto de la Preparación 19.
Punto de fusión (M.K.): 217-220ºC.
Ejemplo 106
N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-4,5,6-trimetoxi-1-indolincarboxamida y su clorhidrato
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 24, Fases 1 a 2, pero utilizando en la Fase 1 4,5,6-trimetoxiindolina y en la Fase 2 el producto de la Preparación 19.
Punto de fusión (M.K.): 147-151ºC.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención
En condiciones standard in vitro, la relajación con acetilcolina (ACh) de anillos aórticos, totalmente dependiente de la presencia de endotelio, es el reflejo de la producción de NO (estimulada por la ACh), que difundiéndose a nivel de las células musculares lisas produce la relajación arterial (Nature, 1980, 288, 373).
Los compuestos de la invención implicados se sometieron a ensayo en dos modelos utilizando dos mecanismos diferentes implicados en la disfunción endotelial observada en patología:
-
el primer modelo consiste en inducir una inhibición de la relajación con ACh por bloqueo de la actividad enzimática (NO-S endotelial) responsable de la producción de NO.
-
el segundo modelo consiste en inducir un estrés oxidantivo in vitro por un sistema enzimático generador de O_{2}^{-} (xantina oxidasa -XO e hipoxantina -Hipo).
Ejemplo 111
Efectos protectores vasculares respecto a una disfunción endotelial inducida por un inhibidor de NO-S
Se extirpó la aorta torácica de una rata Wistar (325-375 g), anestesiada por vía intraperitoneal con pentobarbital sódico (30 mg/kg), y se diseccionó en anillos de 3 mm de longitud. Cada anillo se suspendió de un captador de tensión isométrico conectado a un sistema de medida y la tensión inicial aplicada fue de 2,5 g. La solución fisiológica utilizada, provista de termostato a 37ºC y oxigenada (95% O_{2} + 5% CO_{2}) estaba compuesta por (en mM): NaCl 112,0; KCl 5,0; CaCl_{2} 2,5; KH_{2}PO_{4} 1,0; MgSO_{4} 1,2; NaHCO_{3} 25,0; glucosa 11,5, Ca-EDTA 0,016.
Después de un periodo de estabilización de 90 minutos, las preparaciones se contrajeron con fenilefrina (PHE 10^{-6}M) y se relajaron por adición de acetilcolina 10^{-5}M con el fin de comprobar la integridad de la capa endotelial. Si ésta se confirma, las preparaciones se aclaran y se adiciona una concentración de producto a ensayar al medio, seguida de N^{G}-nitro-L-arginina 3·10^{-7}M (LNA). Las preparaciones se contrajeron de nuevo con fenilefrina y 30 minutos después de las relajaciones con acetilcolina (ACh-10^{-8}M a 10^{-5}M) se evaluaron en presencia de indometacina (10^{-5}M).
Los valores de relajación se expresaron en porcentaje con respecto a la concentración máxima en PHE. Los efectos protectores de los compuestos respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajación máxima observada en presencia o en ausencia de producto.
A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 35 a 10^{-8}, 3x10^{-8}, 10^{-7}M inhibe respectivamente en un 8, 26 y 29% la disfunción endotelial inducida por LNA.
Ejemplo 112
Efectos protectores vasculares respecto a una disfunción endotelial inducida por un sistema generador de O_{2}^{-}
Este protocolo, realizado sobre anillos aórticos de conejo neozelandés (2,5-3 kg) es comparable con el precedente salvo para los puntos siguientes: la tensión inicial aplicada es de 5 g y se empleó la asociación XO (3 mU/ml - Hipo (10^{-4}M) en lugar de LNA.
A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 35 a 3x10^{-8}M inhibe el 17% la disfunción endotelial inducida por la asociación XO-Hypo.
Ejemplo 113
Implicación de la vía del NO en los efectos protectores vasculares detectados: evaluación de la producción aórtica de GMPc
En difusión a nivel de las células musculares lisas, el NO producido por las células endoteliales activa la guanilato-ciclasa soluble, lo cual produce un aumento del GMP cíclico responsable de la relajación.
\newpage
Por tanto, este mediador se dosifica sobre los anillos aórticos de rata con el fin de demostrar que los efectos de los compuestos respecto a la disfunción endotelial son mediados por un aumento de la disponibilidad de NO.
Los anillos aórticos de rata se prepararon como anteriormente. Se evaluaron los efectos de una incubación de 30 minutos de los compuestos de la invención a diferentes concentraciones en cuanto a la producción de GMPc estimulada por ACh (10^{-5}M - 1 minuto) en presencia de LNA (3x10^{-6}M). Estos ensayos se realizaron en presencia de isobutil metil xantina (10^{-5}M) con el fin de evitar la degradación del GMPc por fosfodiesterasas. Los anillos se congelaron en nitrógeno líquido y se mantuvieron a -80ºC hasta su dosificado. El contenido en GMPc se evaluó por radioinmunodosificado y se expresó con relación a la cantidad de proteínas contenidas en el tejido (dosificado por el método de Bradford).
A título ilustrativo, el compuesto del Ejemplo 35 a 10^{-7}M aumenta la producción de GMPc estimulada por ACh en presencia de LNA en un 28,1%.
Ejemplo 114
Composición farmacéutica - Comprimido
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 35 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Polivinilpirrolidona 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula (I):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
V
representa un enlace simple o una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
M
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
A y E representan ambos un átomo de nitrógeno o un grupo CH, pero al menos uno de los dos grupos A ó E representa un átomo de nitrógeno,
W
representa un grupo de fórmula (ii):
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde:
X
representa un grupo carbonilo,
G_{2}
representa un enlace simple o un grupo metileno,
G_{3}
representa:
*
una cadena alquileno(C_{2}-C_{3}) lineal cuando G_{2} representa un enlace,
*
o una cadena alquileno(C_{1}-C_{2}) lineal cuando G_{2} representa un grupo metileno,
\quad
comprendiendo dicha cadena alquileno, en cada uno de los casos, eventualmente, un doble enlace,
T
representa un grupo fenilo fusionado con el ciclo al cual está unido,
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{2a}, R_{2b}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un grupo seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, mercapto, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, dialquilamino(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, triahaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxi, arilalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonato(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilsulfonato(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
o R_{2a} + R_{2b}, tomados conjuntamente en posiciones adyacentes, representa un grupo seleccionado de entre metilendioxi, 1,2-etilendioxi, 1,3-propilendioxi, y etileno eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre ciano, hidroximetilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Y
representa un grupo ariloxi, heteroariloxi o heteroarilo-B, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes seleccionados de entre las definiciones de R_{2a},
sus hidratos, sus solvatos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que por grupo:
-
arilo se comprende un grupo seleccionado entre fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y benzociclobutilo,
-
heteroariloxi se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico unido a un átomo de oxígeno, teniendo dicho sistema de 5 a 12 eslabones, conteniendo uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, presenta carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado,
-
heteroarilo-B se comprende un sistema monociclico aromático o bicíclico aromático, de 5 a 12 eslabones, conteniendo de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
-
ariloxi se comprende un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente unido a un átomo de oxígeno,
entendiéndose que los compuestos de fórmula (I) son diferentes de 1-[2-[1-(1,4-benzodioxan-2-il)metil-4-piperidinil]etilaminocarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinoleína.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo R_{2a} tal como se ha definido en la fórmula (I), sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (IB):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{2a} y R_{2b} son como se han definido en la fórmula (I),
G_{3}
representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o -CH=CH-,
X
representa un grupo carbonilo,
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno,
A, E y V son como se han definido en la fórmula (I),
M
representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada,
Y
representa un grupo benzofuran-3-ilo o un grupo feniloxi eventualmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (IB) según la reivindicación 3, caracterizados porque:
\text{*}
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido, o
\text{*}
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH A representa un grupo CH y E representa un átomo de nitrógeno cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo,
sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\newpage
5. Compuestos de fórmula (IB) según la reivindicación 3, caracterizados porque:
\text{*}
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH V representa un enlace sencillo cuando Y representa un grupo benzofuran-3-ilo ó
\text{*}
A representa un átomo de nitrógeno y E representa un grupo CH V representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificada cuando Y representa un grupo feniloxi eventualmente sustituido,
sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
- N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida,
- 5-fluor-N-(2-{4-[2-(fluorofenoxi)etil]-1-piperidinil}etil)-1-indolcarboxamida,
- N-{2-[4-(p-fluorofenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolincarboxamida,
- N-{2-[4-(fenoximetil)-1-piperidinil]etil}-1-indolcarboxamida,
sus hidratos, sus solvatos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (XV):
11
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T tienen los mismos significados que en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (XV) que se trata o bien con difosgeno o trifosgeno, en presencia de una base, o bien con di(1H-imidazol-1-il)metanona, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
12
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T son como se han definido anteriormente y R_{a} representa un átomo de cloro, un grupo 1H-imidazol-1-ilo o un grupo de fórmula:
13
donde R_{2a}, R_{2b}, G_{2}, G_{3} y T son como se han definido anteriormente,
\newpage
compuesto de fórmula (XVI) que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII)
14
donde R_{1}, V, A, E, M e Y son como se han definido en la fórmula (I),
para conducir a los compuestos de fórmula (I), que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación; de los cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de separación; y que se transforman, si se desea, en sus hidratos, sus solvatos o sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículo inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales existe una disfunción endotelial.
10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, útiles como medicamentos para prevenir el desarrollo, la extensión y las complicaciones de lesiones aterosclerosas, en particular en pacientes que presentan un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), para prevenir las complicaciones vasculares después del puenteado vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y trasplante cardiaco, o para tratar la isquemia miocárdica o periférica, la insuficiente cardiaca y la hipertensión arterial pulmonar.
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