JP2007506748A - イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式Iの化合物、
Aは、
a)アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
で置換されており、または
b)ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する5員不飽和単環式環、
N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する6員不飽和単環式環、ならびに
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する9員または10員不飽和二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なCまたはNヘテロアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
により置換されており、
R1は、
1)水素、
2)(CRaRb)nR40
3)(CRaRb)nOR40、
4)(CRaRb)nN(R40R41)
5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)C3〜8シクロアルキル、
8)(CRaRb)nC(O)OR40、
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1〜3R41、
10)(CRaRb)nS(O)0〜2R6、
11)(CRaRb)nS(O)0〜2N(R40R41)、
12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0〜6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R5は、
1)C(O)N(R55R50)、
2)C(O)OR55、および
3)C(O)R82
からなる群から選択され、
R2、R8、R9およびR10は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR43=C(R44R45)、
6)C≡CR43、
7)(CReRf)pOR43、
8)(CReRf)pN(R43R44)、
9)(CReRf)pC(O)R43、
10)(CReRf)pC(O)OR43、
11)(CReRf)pR43、
12)(CReRf)pS(O)0〜2R60、
13)(CReRf)pS(O)0〜2N(R43R44)、
14)OS(O)0〜2R60、
15)N(R43)C(O)R44、
16)N(R43)S(O)0〜2R60、
17)(CReRf)pN(R43)R60、
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44、
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20)N(R43)(CReRf)pR60、
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、および
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立して選択され、または
R2およびR8は、独立して上記に定義される通りであり、
R9およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、環
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)R80、
6)C3〜C10シクロアルキル、および
7)OR4
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R7により一置換されているか、R7およびR15により二置換されているか、R7、R15およびR16により三置換されているか、またはR7、R15、R16およびR17により四置換されており;
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR55は、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)R81、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニル、および
8)C2〜C6アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R18により一置換されているか、R18およびR19により二置換されているか、R18、R19およびR20により三置換されているか、またはR18、R19、R20およびR21により四置換されており;
R6、R60、R61およびR62は、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)R83、および
4)C3〜C10シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、非置換であるか、R26により一置換されているか、R26およびR27により二置換されているか、R26、R27およびR28により三置換されているか、またはR26、R27、R28およびR29により四置換されており;
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28およびR29は、
1)C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR51、
4)CF3、
5)アリール、
6)C3〜C10シクロアルキル、
7)R84、
8)S(O)0〜2N(R51R52)、
9)C(O)OR51、
10)C(O)R51、
11)CN、
12)C(O)N(R51R52)、
13)N(R51)C(O)R52、
14)S(O)0〜2R62、
15)NO2、および
16)N(R51R52)
からなる群から独立して選択され、
R80、R81、R82、R83およびR84は、N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する4〜6員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにN、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の還原子を有する9員または10員の不飽和または飽和の二環式環からなる群から独立して選択され;ならびに
n、p、q、rおよびsは、独立して0、1、2、3、4、5または6である。]
に関する。
Aが、上記に定義された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される上記に定義された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり;
R2、R8、R9およびR10が、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OR43、および
4)(CReRf)pR43
からなる群から独立して選択され、または
R2およびR8が、独立して上記に定義される通りであり、R9およびR10が、これらが結合している原子と一緒になって、環
R1が、
1)水素、
2)(CRaRb)1〜2R40
3)(CRaRb)1〜2OR40、
4)(CRaRb)1〜2N(R40R41)、
5)(CRaRb)1〜2N(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)(CRaRb)1〜2C(O)OR40、
8)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)1〜3R41、および
9)シクロプロピル
からなる群から選択される。
R2、R8、R9およびR10が、
1)水素、
2)ハロゲン、および
3)(CReRf)pR43
からなる群から独立して選択される。
R1が、
1)水素
2)(CRaRb)nR40、および
3)(CRaRb)nOR40
からなる群から選択される。
Aが、アリール環であり、このアリール環原子は非置換であるか、またはハロゲンで置換されており;
R5が、
1)C(O)N(R55R50)、
2)C(O)OR55、および
3)C(O)R82
からなる群から選択される。
R1が、−CH3、−CH2CHCH2、またはシクロプロピルであり;
R2およびR10が、水素であり;
R8が、水素または−OCH3であり;
R9が、水素または−OCH3であり;ならびに
R5が、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH2、−C(O)OCH3、−C(O)OH、−C(O)OCH2CH3、および
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−n,n,2−トリメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)イソキノリン−1(2H)−オン、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−ピリジン−2−イルイソキノリン−1(2h)−オン、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−フェニル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)イソキノリン−1(2h)−オン、
メチル4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、
メチル6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、
メチル7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、および
エチル2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物または医薬として許容できるその塩である。
メチル7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(5)の調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.6ml、57mmol)を、(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)(フェニル)メタノン(10g、44mmol)およびトリエチルアミン(10.7ml、61mmol)のメチレンクロリド(200ml)溶液に0℃で加えた。この反応混合物を、徐々に室温に一晩温めて、一晩攪拌した。次いで混合物を氷に注ぎ、エーテル(500ml)で抽出した。抽出液を1N HClに次いで水に次いで10%Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過および濃縮により暗褐色油を得た。4:1ヘキサン/EtOAc(クロマトグラフィー溶媒として意図された)の添加により白色結晶性固体を形成した。これをろ取し、少量のエーテル、次いで少しのヘキサンにより洗浄した。乾燥により7.27gの生成物を白色結晶性固体として得た。ろ液を合わせて蒸発させ、残渣をエーテルとヘキサンとで同様に処理し、さらに5.95gの生成物をクリーム色の結晶性固体を得た。全収量13.22g、84%。
DMF(20ml)中、出発のトリフルオロメタンスルホン酸塩2(5.95g、16.5mmol)、Zn(CN)2(1.36g、11.6mol)および(Ph3P)4Pd(0.76g、0.6mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。混合物を、20%アンモニア水で2回、ブラインで1回洗浄してから、乾燥(MgSO4)した。濃縮により黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー(7:3ヘキサン類/EtOAc)により精製して生成物2を結晶性固体として得た。全収量3.48g、89%。
6M HCl(20ml)を、ニトリル2(3g、12.6mmol)のジオキサン溶液に加えた。生じた無色混合物を、100℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧留去して白色懸濁液を得た。この懸濁液を、氷中冷却し、2N NaOHで塩基性にした。これをメチレンクロリドで抽出し、氷中再冷却し、6M HClで酸性にした。生じた白色懸濁液を、メチレンクロリドに次いでクロロホルムに次いでEtOAcで抽出した。抽出液を合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して酸3を白色粉末(3.2g、99%)として得た。
Hunig塩基(1.7ml、9.8mmol)を、酸(0.5g、2.0mmol)、アミンHCl(0.42g、3.9mmol)およびBOP試薬(1g、2.3mmol)のDMF(6ml)溶液に室温で加えた。1時間後、アミドに完全に変換した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液をNaHCO3水、水、1N HCl、水、次いでブラインで洗浄した。、乾燥(Na2SO4)し、濃縮によりアミド4を淡黄色粘着性固体として得た。
前のステップのアミド4を、メタノール(10ml)に溶解し、メタノール(1ml)中25%NaOMeで処理した。次に、生じた黄色混合物を65℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ジオキサン中1M HClで酸性にした。生じた混合物をろ過し、NaClを除去した。ろ液を濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS[M+H]+324.2。
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(6)の調製
MS[M+H]+310.2。
メチル4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート(8)の調製
s−ブチルリチウム(52ml、ペンタン中1.4M、72mmol)を、p−アニス酸(5g、33mmol)およびTMEDA(11ml、72mmol)のTHF(80mL)溶液に、−78℃で90分間かけて加えた。15分間攪拌後、3−フルオロ安息香酸エチル(5mL、40mmol)を一度に加えた。この反応混合物を、15分間攪拌してから、水(20mL)でクエンチした。次いで反応混合物を室温に温めて水(1.5L)に注ぎ、1N NaOH(30ml)を加えてから、反応混合物をEtOAcで抽出した。抽出物は廃棄した。次に水相を濃HClでpH1に酸性にし、EtOAcで抽出した。乾燥(Na2SO4)および濃縮により残渣を得、これをヘキサン類/EtOAcから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た。
エステル8は、実施例I、ステップDおよびEにおけるエステル5に記載された方法に本質的に従って酸7から調製された。
MS[M+H]+342.2。
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−ピリジン−2−イルイソキノリン−1(2H)−オン(10)の調製
アミド9は、公開された手法(WO 02/24655)に従って塩化p−アニソイルから調製された。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、17.6ml、28mmol)を、アミド9(3g、12mmol)のTHF(70mL)溶液に−78℃で加えた。30分間攪拌後、塩化2−ピコリル.HCl(3.1g、8.8mmol)を加えた。30分間攪拌後、反応混合物を水でクエンチしてから室温に温めた。反応混合物を濃縮して、残渣を水とEtOAcとに分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
C22H18N2O2に関するHRMS(ES)、理論値343.1441、実測値343.1449。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(11)の調製
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N,N,2−トリメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド(12)の調製
C20H19N2O3Fに関するHRMS(ES)、理論値355.1453、実測値355.1476。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−イソキノリン−1(2H)−オン(13)の調製
C22H21N2O3Fに関するHRMS(ES)、理論値381.1609、実測値381.1579。
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−フェニル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)イソキノリン−1(2H)−オン(17)の調製
フラン−2−カルボキサルデヒド(0.37g、3.9mmol)を、シクロプロピルアミン(0.2g、3.5mmol)のメタノール(6mL)溶液に加えた。1時間攪拌後、反応混合物を0℃に冷却し、酢酸(2、3滴)とNaBH3CN(1.5当量)を加えた。1時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcとNaHCO3とに分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10〜25%EtOAc/ヘキサン類)により精製した。
アミド15は、対応する酸を用いて、実施例I、ステップDの手法に本質的に従ってアミン14から調製された。
化合物16は、実施例I、ステップEに記載された手法に本質的に従ってアミド15の環化により調製された。これらの条件下では、水の自然脱離は、見られなかった。
化合物17は、化合物16から以下の通り調製された。ピリジン(1.2当量)およびトリフル酸無水物(1.2当量)を、17(75mg、0.19mmol)のメチレンクロリド溶液に−78℃で順次加えた。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。次いで反応混合物を水洗し、乾燥(MgSO4)した。濃縮により残渣を得、自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS[M+H]+375.2。
ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーンである。このアッセイは、Kv1.5カリウムチャネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認し、薬剤の効力の機能的尺度を提供する。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.、1(1〜2):127〜135頁、2003年)およびSchroederら(J.ofBiomol.Screen.、8(1);50〜64頁、2003年)は、Kv1.5および他の電位作動型イオンチャネルについてこの機器の使用法を記載している。
1.パッチプレートウェルに3.5μLの外部緩衝液を充填する。
2.各ホールに10mV、160msの電位差を適用することにより平面マイクロピペットホール抵抗(Rp)を測定する(ホール試験)。
3.細胞をピペットでパッチプレートに入れ、各パッチプレートウェルの底部に、1〜2μmのホールを有する高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけ多くのパッチプレートウェルが、シールを形成した細胞を有するかを測定する。
4.細胞への電気的アクセスを確保するため、アムホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底面に4分間循環させる。
5.化合物添加前試験パルスを、パッチプレート上の各ウェルに印加する。プロトコル:15秒間、−80mVの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、5Hzの刺激列(+40mVまで、27×150msの脱分極化)を適用する。+40mVまでの膜電位ステップにより、外向き(正の)イオン電流が誘発される。
6.化合物をパッチプレートの各ウェルに、添加する。化合物を5分間温置する。
7.化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル:15秒間−80mVの膜電位保持において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、5Hzの刺激列(+40mVまで、27×150msの脱分極)を適用する。
1)シール抵抗
2)ベースライン測定値(+40mVへの1回目の脱分極前の5msから45msの−70mVにおける平均電流)
3)電流到達測定値([+40mVへの1回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ]から[+40mVへの27回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ]を差引いたもの)
4)ピーク電流(5Hz列時の、+40mVへの27回目の脱分極の間の最大電流強さ)。
1)シール抵抗が<50MΩである。
2)化合物前の時のベースライン測定値が>±100pAである。
3)電流到達測定値が>−0.2nAである。
4)読み取り前ピーク測定値が<400pAである。
このアッセイは、CHO細胞において異種的に発現されたヒトKv1.5K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用い、Rb+外向き電流により測定して特定する。イオンチャネル活性を測定するFAASの利用は、Terstappenら、Anal.Biochem.、272:149〜155頁、1999年からのものである。
1.1ウェル当たり40,000個の細胞を96ウェルの細胞培養プレート(アッセイプレート)に播種し、細胞を、37℃で48時間増殖させる。
2.培地を除去し、200μlのRbロードバッファ(Aurona Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を、5%CO2下、37℃で3時間かけて加える。
3.細胞を、200μlのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で5回洗浄した後、試験化合物または0.5%DMSOを含有する100μlのHBSSを加える。
4.10分後、140mM KClを含有する100μlのHEPES緩衝生理食塩水を加え、プレートを静かに振盪しながら、室温で5分間、温置する。
5.その後直ちに、150μlの上澄み液を、新鮮な96ウェルプレートに移し、残存する上澄み液を吸引する。
6.120μlのCell Lysis Buffer(Aurora Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を、アッセイプレートに加え、分析前に、10分間振盪する。
7.ICR−8000自動AAS機器(Aurora Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を用いて、上澄み液(SUP)とライセート(LYS)のサンプルにおけるRb含量を測定する。
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))。式中、Aは、試験化合物存在下での%FLUXであり、Bは、10mM塩化(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウム存在下での%FLUXであり、Cは、0.25DMSO存在下での%FLUXである。
Claims (23)
- 構造:
Aは、
a)アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
で置換されているおり、または
b)ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する5員不飽和単環式環、
N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する6員不飽和単環式環、ならびに
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する9員または10員不飽和二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なCまたはNヘテロアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
により置換されており、
R1は、
1)水素、
2)(CRaRb)nR40
3)(CRaRb)nOR40、
4)(CRaRb)nN(R40R41)、
5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)C3〜8シクロアルキル、
8)(CRaRb)nC(O)OR40、
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1〜3R41、
10)(CRaRb)nS(O)0〜2R6、
11)(CRaRb)nS(O)0〜2N(R40R41)、
12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0〜6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R5は、
1)C(O)N(R55R50)、
2)C(O)OR55、および
3)C(O)R82
からなる群から選択され、
R2、R8、R9およびR10は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR43=C(R44R45)、
6)C≡CR43、
7)(CReRf)pOR43、
8)(CReRf)pN(R43R44)、
9)(CReRf)pC(O)R43、
10)(CReRf)pC(O)OR43、
11)(CReRf)pR43、
12)(CReRf)pS(O)0〜2R60、
13)(CReRf)pS(O)0〜2N(R43R44)、
14)OS(O)0〜2R60、
15)N(R43)C(O)R44、
16)N(R43)S(O)0〜2R60、
17)(CReRf)pN(R43)R60、
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44、
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20)N(R43)(CReRf)pR60、
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、および
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立して選択され、または
R2およびR8は、独立して上記に定義される通りであり、
R9およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、環
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)R80、
6)C3〜C10シクロアルキル、および
7)OR4
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R7により一置換されているか、R7およびR15により二置換されているか、R7、R15およびR16により三置換されているか、またはR7、R15、R16およびR17により四置換されており;
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR55は、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)R81、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニル、および
8)C2〜C6アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R18により一置換されているか、R18およびR19により二置換されているか、R18、R19およびR20により三置換されているか、またはR18、R19、R20およびR21により四置換されており;
R6、R60、R61およびR62は、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)R83、および
4)C3〜C10シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R26により一置換されているか、R26およびR27により二置換されているか、R26、R27およびR28により三置換されているか、またはR26、R27、R28およびR29により四置換されており;
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28およびR29は、
1)C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR51、
4)CF3、
5)アリール、
6)C3〜C10シクロアルキル、
7)R84、
8)S(O)0〜2N(R51R52)、
9)C(O)OR51、
10)C(O)R51、
11)CN、
12)C(O)N(R51R52)、
13)N(R51)C(O)R52、
14)S(O)0〜2R62、
15)NO2、および
16)N(R51R52)
からなる群から独立して選択され、
R80、R81、R82、R83およびR84は、N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する4〜6員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにN、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する9員または10員の不飽和または飽和の二環式環の群から独立して選択され;ならびに
n、p、q、rおよびsは、独立して0、1、2、3、4、5または6である。]。 - Aが、請求項1に記載された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される請求項1に記載された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり;
R2、R8、R9およびR10が、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OR43、および
4)(CReRf)pR43
からなる群から独立して選択され、または
R2およびR8が、独立して上記に定義される通りであり、R9およびR10が、これらが結合している原子と一緒になって、環
R1が、
1)水素、
2)(CRaRb)1〜2R40
3)(CRaRb)1〜2OR40、
4)(CRaRb)1〜2N(R40R41)、
5)(CRaRb)1〜2N(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)(CRaRb)1〜2C(O)OR40、
8)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)1〜3R41、および
9)シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。 - R2、R8、R9およびR10が、
1)水素、
2)ハロゲン、および
3)(CReRf)pR43
からなる群から独立して選択される、請求項2に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。 - R1が、
1)水素、
2)(CRaRb)nR40、および
3)(CRaRb)nOR40
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。 - Aが、アリール環であり、このアリール環原子は、非置換であるか、またはハロゲンで置換されており;
R5が、
1)C(O)N(R55R50)、
2)C(O)OR55、および
3)C(O)R82
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。 - 4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−n,n,2−トリメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)イソキノリン−1(2H)−オン、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニル−3−ピリジン−2−イルイソキノリン−1(2h)−オン、
2−シクロプロピル−6−メトキシ−4−フェニル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)イソキノリン−1(2h)−オン、
メチル4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、
メチル6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、
メチル7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、および
エチル2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。 - 治療が、Kv1.5の阻害において有効である量の請求項1の化合物を投与することを含み、Kv1.5阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を治療する方法。
- 前記状態が、心不整脈である請求項8に記載の方法。
- 前記心不整脈が、心房細動である請求項9に記載の方法。
- 前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項9に記載の方法。
- 予防が、Kv1.5の阻害において有効である量の請求項1の化合物を投与することを含み、Kv1.5阻害により達成されるか、または促進される、哺乳動物における状態を予防する方法。
- 前記状態が、心不整脈である請求項12に記載の方法。
- 前記心不整脈が、心房細動である請求項13に記載の方法。
- 前記心不整脈が、心房粗動、心房不整脈および上室性頻拍からなる群から選択される請求項13に記載の方法。
- 前記状態が、血栓塞栓事象である請求項12に記載の方法。
- 前記血栓塞栓事象が、脳卒中である請求項16に記載の方法。
- 前記状態が、うっ血性心不全である請求項12に記載の方法。
- 医薬として許容できる担体および請求項1に記載の化合物または医薬として許容できる結晶形態もしくはその水和物を含む医薬製剤。
- 請求項1に記載の化合物および医薬として許容できる担体を組み合わせることにより作製される医薬組成物。
- Kv1.5の遮断活性を有する抗不整脈剤類、ACE阻害剤類、アンジオテンシンIIアンタゴニスト類、強心配糖体類、Lタイプカルシウムチャネル遮断剤類、Tタイプカルシウムチャネル遮断剤類、選択的および非選択的β遮断剤類、エンドセリンアンタゴニスト類、トロンビン阻害剤類、アスピリン、非選択的NSAID類、ワルファリン、Xa因子阻害剤類、低分子量ヘパリン、非分画性ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体アンタゴニスト類、5HT受容体アンタゴニスト類、インテグリン受容体アンタゴニスト類、トロンボキサン受容体アンタゴニスト類、TAFI阻害剤類およびP2T受容体アンタゴニスト類からなる化合物のクラスのうち1種から選択される化合物と共に請求項1に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物により患者を治療することを含む、心房細動を有する患者における正常な洞調律の状態を誘導する方法。
- 請求項1に記載の化合物と組み合わせて抗頻拍装置により患者を治療することを含む、患者における頻拍を治療する方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
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Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1781635B1 (en) | 2004-07-29 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Potassium channel inhibitors |
US7569589B2 (en) | 2004-07-29 | 2009-08-04 | Merck & Co., Inc. | Potassium channel inhibitors |
JP2009507849A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 非環状IKurインヒビター |
WO2007121453A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents |
WO2007124849A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Inhibitors of the task-1 and task-3 ion channel |
DE102006019589A1 (de) * | 2006-04-27 | 2007-10-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Inhibitoren des TASK-1 und Task-3 Ionenkanals |
US8557601B2 (en) | 2006-07-10 | 2013-10-15 | The Regents Of The University Of California | Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides |
US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9623021B2 (en) * | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
EA201692214A1 (ru) | 2007-01-22 | 2017-11-30 | ДЖиТиЭкс, ИНК. | Вещества, связывающие ядерные рецепторы |
US8563580B2 (en) | 2008-09-23 | 2013-10-22 | Georgetown University | Flavivirus inhibitors and methods for their use |
AU2009298877A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Georgetown University | Viral and fungal inhibitors |
WO2011025790A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Lumiphore, Inc. | Macrocyclic hopo chelators |
CN103864684A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-06-18 | 天津科技大学 | 一种新颖的3,4-二氢-1(2h)异喹啉类衍生物的合成与抗肿瘤药物的应用 |
US11453652B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-09-27 | Lumiphore, Inc. | Di-macrocycles |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10298164A (ja) * | 1997-02-27 | 1998-11-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
WO2003068750A1 (fr) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteur de jnk |
JP2007506679A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506749A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007516218A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0481383B1 (en) * | 1990-10-16 | 1995-06-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic amine derivatives, their production and use |
TW241258B (ja) | 1992-04-15 | 1995-02-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
DE69315920T2 (de) * | 1992-09-04 | 1998-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
TW263498B (ja) | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
WO1998038168A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
JP2000072751A (ja) * | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
US6444685B1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-09-03 | Wyeth | N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists |
JP4854909B2 (ja) | 2000-09-20 | 2012-01-18 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤 |
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2004
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10298164A (ja) * | 1997-02-27 | 1998-11-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
WO2003068750A1 (fr) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibiteur de jnk |
JP2007506679A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506749A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007516218A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007506740A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506679A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007506749A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-03-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリンカリウムチャネル阻害剤 |
JP2007516218A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-06-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
JP4719151B2 (ja) * | 2003-09-23 | 2011-07-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 |
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