JP2007506772A - Ｐａｉ−１としてのヘテロサイクリックまたはアリールオキシ、−チオまたは−アミノ置換インドール−２−カルボン酸またはエステル - Google Patents

Abstract

本発明は、一般的に、置換インドール、例えば置換１Ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体およびその使用方法に関する。

Description

発明の詳細な記載

関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０６，０９９号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。

発明の背景
本発明は、一般的に、置換インドールおよびその使用方法に関する。

セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。

高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。

上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。

概要
本発明は、置換インドールおよびその使用方法を提供する。ある具体例において式：

［式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ａ_１は、水素、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ａ_２は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルである］
で示される置換インドールを提供する。

かかる置換インドールは、下記式：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ_１およびＡ_２は、式１の記載と同意義である］
で示されるアリールアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体を含む。

また、本発明は、とりわけ、式１〜３の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換インドールの使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の置換インドールは、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。

発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。

本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。本発明のある種の具体例において、任意の置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリール、および−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。

Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである。いくつかの具体例において、Ｒ_４はＣ_２−７アシルを含む。
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。

「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。本発明のある種の具体例において、任意の置換基は、例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリールおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。アルケニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合している炭素原子に結合すべきではない。

「アシル」なる用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いても、特記しない限り、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）直鎖または（Ｃ_４−Ｃ_１１）分枝鎖一価炭化水素基として定義され；ここに、所定の化学構造に共有結合で結合した炭素原子は酸化されてカルボニル酸化された状態である。かかる炭化水素基は、一または多不飽和であってもよく、ＥまたはＺの立体構造で存在しうる。本発明の化合物は、すべての可能性あるＥおよびＺの立体構造を含む。アシル基の例としては、限定するものではないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、３，３−ジメチルブチリル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘキセノイル、デカノイル、ベンゾイル、ニコチニル、イソニコチニルおよびホモログ、異性体などのような化学基が挙げられる。

「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約２〜約７個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。本発明の代表的な具体例において、任意の置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリーおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。

「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子（特記しない限り）、好ましくは、３〜約８個の炭素原子を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。本発明のある種の具体例において、任意の置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリールおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。

「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子を、好ましくは約６〜約１０個の原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。例えば、本発明のある種の具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルカノイル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。本発明の代表的な具体例において、任意の置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリールおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルにより置換されうる。

「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒ_ａが上記と同意義のアルキル基であるＲ_ａ−Ｏ−を意味する。特に、「アルコキシ」の定義には、置換されていてもよいアルコキシ基も含まれる。
「アリール−オキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒ_ｂが上記と同意義のアリールであるＲ_ｂ−Ｏ−基を意味する。

「アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒ_ｃが上記と同意義であるアルキル基であるＲ_ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｃ−基を意味する。本発明のアルコキシカルボニルアルキルは、約３〜約１３個の炭素原子を有する。
「アルカノイル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、アルキルが上記と同意義である−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基を意味する。例えば、アルカノイル基は、限定するものではないが、アセチル（エタノイル）、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ｎ−ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘプタノイルおよびデカノイルを含む。アルカノイル基のアルキル基は、置換されていてもよい。

「アリールアルキル」または「アラルキル」なる用語は、Ｒ_ａが、上記と同意義のアリール基であるＲ_ｂにより置換されている上記と同意義のアルキル基である−Ｒ_ａ−Ｒ_ｂ基を意味する。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどを含む。

「アルキルアミノ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒ_ｃが、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキル基である、Ｒ_ｃ−ＮＨ−基を意味する。
「ジアルキルアミノ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２基を意味する。
「カルボキシアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒ_ｃが、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する上記と同意義であるアルキルである、−Ｒ_ｃ−ＣＯＯＨ基を意味する。

「ビシクロアルキル」なる用語は、置換されていてもよい、２個の架橋された環をその構造内に有し、約７〜約２０個の炭素原子（特記しない限り）（および、その範囲および特定の数の炭素原子のコンビネーションおよびサブコンビネーションすべて）を有するアルキル基を意味し、約７〜約１１個の炭素原子が好ましい。例として、ビシクロアルキル−環構造は、限定するものではないが、ノルボルニル、ボルニル、［２．２．２］−ビシクロオクチル、ｃｉｓ−ピナニル、ｔｒａｎｓ−ピナニル、カンファニル、イソ−ボルニルおよびフェンチルを含む。代表的な置換基は、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリールおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。

「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、安定な３〜約２０員環、好ましくは５〜１３または５〜１０員環を意味する。本発明のヘテロサイクルは、単環または二環系のいずれであってもよく、飽和、不飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロサイクルは、フェニル環に縮合していてもよい。ヘテロサイクル基は、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。好ましくはヘテロサイクル基は、（ａ）フェニル環に縮合していてもよい、１〜２個の窒素原子を含有する、６員の飽和、部分的に不飽和または不飽和ヘテロサイクル；（ｂ）フェニル環に縮合していてもよい、１〜３個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する、５員の飽和、部分的に不飽和または不飽和ヘテロサイクル；（ｃ）１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する、飽和、部分的に不飽和または不飽和二環式ヘテロサイクル；（ｄ）カルバゾール、ジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン含む。特に、「ヘテロサイクル」の定義には、置換されていてもよいヘテロサイクルも含まれる。代表的な置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アラルキル、Ｒ_４により置換されていてもよいアリール、Ｒ_４により置換されていてもよいヘテロサイクル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨＳＯ_２−アリールおよび−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクルを含む。

「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、約４〜約１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む約４〜約１４個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、置換されていてもよい芳香環を含む。したがって、ヘテロアリール基（例えば、ピリジニル）は、本明細書で用いられる場合、非置換または置換された基の両方を意味する。本発明の代表的な具体例において、「ヘテロアリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい。

「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３および−ＣＨ（ＣＦ_３）_２を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を含む。

「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。

健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al. Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。

「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。

「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。

「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ_１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。

発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。

「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。

「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。

言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。

可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。

Ｂ．置換インドール
本発明は、置換インドールを提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。

置換インドールは、下記式：

［式中：
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ａ_１は、水素、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
Ａ_２は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルである］
で示される化合物を含む。

かかる置換インドールは、下記式：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ_１およびＡ_２は、上記式１の記載と同意義である］
で示されるアリールアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体を含む。

また、本発明の化合物は、式１〜３のプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。

本発明で用いられる場合、置換インドールが式１〜３の１つで示される場合、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、アリールアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロサイクルまたはアリールでありうる。本発明のある具体例において、Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロサイクルまたは非置換アリールである。ある好ましい具体例において、Ｒ_１は、非置換アラルキルまたはアリールにより置換されているアラルキルである。例えば、いくつかの具体例において、Ｒ_１は、ベンジルまたはフェニルにより置換されているベンジルである。かかる具体例において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ａ_１およびＡ_２は、式１〜３で示される化合物に関する記載と同意義である。

本発明で用いられる場合、置換インドールが式１〜３の１つで示される場合、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、ヘテロサイクルまたはアリールでありうる。本発明のいくつかの具体例において、Ｒ_２は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルまたはヘテロサイクルである。ある好ましい具体例において、Ｒ_２は水素である。かかる具体例において、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｘ、Ａ_１およびＡ_２は、式１〜３で示される化合物に関する記載と同意義である。
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨでありうる。本発明のある種の好ましい具体例において、ＸはＮＨである。

本発明で用いられる場合、置換インドールが式１〜３の１つで示される場合、Ａ_２は、アリールまたはヘテロサイクルでありうる。本発明のいくつかの具体例において、Ａ_２は、ヘテロサイクルである。例えば、Ａ_２はジベンゾチオフェンである。ある具体例において、Ａ_２は、非置換アリールまたはアルキルまたはアリールにより置換されたアリールである。例えば、いくつかの具体例において、Ａ_２は、非置換アリールまたはメチル、ｔｅｒｔブチルまたはフェニルにより置換されたフェニルでありうる。かかる具体例において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＸおよびＡ_１は、式１〜３で示される化合物に関する記載と同意義である。

本発明で用いられる場合、置換インドールが式１〜３の１つで示される場合、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルでありうる。本発明のいくつかの具体例において、Ｒ_３は、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルである。ある好ましい具体例において、Ｒ_３は水素である。かかる具体例において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ａ_１およびＡ_２は、式１〜３で示される化合物に関する記載と同意義である。

本発明で用いられる場合、置換インドールが式１〜３の１つで示される場合、Ａ_１は、水素、アリールまたはヘテロサイクルでありうる。本発明のいくつかの具体例において、Ａ_１はヘテロサイクルまたは非置換アリールである。例えば、Ａ_１はフェニルである。かかる具体例において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＸおよびＡ_１は、式１〜３で示される化合物に関する記載と同意義である。

本発明の好ましい化合物は：
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ_１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり；
ここに、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、アリールアルキルまたはヘテロサイクル基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、非置換アラルキル、ヒドロキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、非置換−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２−アリール、非置換−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、非置換−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、非置換アミノ、非置換アルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノ、非置換−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−アリール、非置換−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクル、アリール（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）またはヘテロサイクル（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく；

Ｒ_２が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
ここに、該Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクル基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、非置換アラルキル、ヒドロキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、非置換−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２−アリール、非置換−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、非置換−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、非置換アミノ、非置換アルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノ、非置換−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−アリール、非置換−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクル、アリール（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）またはヘテロサイクル（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく；

Ｒ_３が、水素、ハロゲン、非置換Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、あるいは、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ａ_１が、水素、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
ここに、該アリールまたはヘテロサイクル基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、非置換アラルキル、ヒドロキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、非置換−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２−アリール、非置換−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、非置換−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、非置換アミノ、非置換アルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノ、非置換−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−アリール、非置換−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクル、アリール（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）またはヘテロサイクル（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく；

Ａ_２が、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
ここに、該アリールまたはヘテロサイクル基は、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、非置換アラルキル、ヒドロキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換アリール−オキシ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２Ｈ、非置換−ＯＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２−アリール、非置換−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アリール、非置換−ＯＣＯ_２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、非置換アミノ、非置換アルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノ、非置換−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＮＨＳＯ_２−アリール、非置換−ＮＨＳＯ_２−ヘテロサイクル、アリール（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）またはヘテロサイクル（非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、非置換Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ヒドロキシ、非置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、非置換−ＳＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは非置換アルコキシカルボニルアルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、化合物を含む。

代表的な本発明の置換インドールは、限定するものではないが、１−ベンジル−５−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−ベンジル−５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。

また、本発明は、式１〜３で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩を含む置換インドールおよび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈体を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換ピロール−インドールの混合物を含む。

ある種の式１〜３で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜３で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。

エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。

本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基または酸と形成されるものを含む。本発明の化合物が塩基性基を含有する場合、酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様の許容される酸を含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムカリウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜３で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。

本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステルまたは１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキルエステルを含む。他の代表的なエステルは、限定するものではないが、Ｒ_５が式：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１２個の炭素原子のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールから選択され、ここに、ヘテロアリール環は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖により結合する］
から選択される、式−ＣＯＯＲ_５で示されるものを含む。

本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１〜３で示されるものを含む置換インドールを、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。

一の具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。

対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、置換インドールを用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症を含む。

本発明の化合物は、例えば、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患の治療に用いることができる。

また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。

Ｃ．置換インドールの合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。当業者は、これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。

本発明のある具体例において、置換インドールは、スキーム１を用いて調製することができる。Ｒ_１〜Ｒ_３、Ａ_１およびＡ_２は、上記と同意義である。

置換インドール１は、最初に、インドールＣ−３位を、公知のハロゲン化剤、例えば塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシニミド、Ｎ−ブロモスクシニミド等を、四塩化炭素、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中、０〜３０℃の温度で用いてハロゲン化する。化合物２中のハロは、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｃ３−Ａ１基は、塩基、好ましくはＮａ_２ＣＯ_３およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、不活性溶媒、例えばトルエン中、８０〜１００℃で、ボロン酸とスズキカップリング反応に付すことにより導入することができる。１Ｈ−インドール中間体３は、アルキル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルヨウダイド、ブロマイド、クロライドまたはトリフラートで、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３−、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＫＯＨまたはＮａＨの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯ中、−４０〜１００℃でアルキル化することができる。得られたニトロ中間体４は、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケルで、ヒドラジンおよびエタノールの混合物中、０〜４０℃の温度で処理してアミン５に還元することができる。このアミンを、ボロン酸で、塩基、好ましくは２，６−ルチジンならびに補助剤、例えばミリスチン酸およびＣｕ（ＯＡｃ）_２の存在下、不活性溶媒、例えばトルエン中、室温にてアリール化することができる。最終酸７を、対応するエステル６の塩基性加水分解により得る。この反応において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を、塩基として用い、水または水とメタノール、エタノール、ジオキサン等の混合物を溶媒として用いることができる。最終生成物は、再結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより精製することができる。中間体の精製は、同様の方法で行うことができる。塩を、所望により、酸または塩基、例えば塩化水素ガスまたは塩酸を加えることにより生成してもよい。

Ｄ．医薬組成物としての置換インドール
本発明は、医薬としての置換インドールを提供する。好ましい具体例において、置換インドールは、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。

一般的には、置換インドールは、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換インドールは、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換インドールは、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換インドールを含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシとと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。

油性懸濁液は、置換インドール−カルボン酸誘導体を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。

選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。

局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換インドールの濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

本発明を実行するのに用いるのに適した置換インドールは、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの置換インドールを、残りの賦形剤と一緒に含む。

経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。

経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。

また、本発明の置換インドールは、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。

本発明の置換インドールは、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含みうる。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。

他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。

他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換インドール、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。

Ｅ．置換インドールの用量の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換インドールを用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。本発明の代表的な具体例において、ＰＡＩ−１レベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を有する対象を本発明の化合物で治療するだろう。

治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。

これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「治療的に有効な用量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させるだろう。

生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および浸透性ペプチド（複数でも可）および他の生物活性剤（複数でも可）を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。

本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

ある具体例において、本発明は、式１〜３で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜３で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。

キット
置換インドールを含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、置換インドールおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換インドールを含む医薬の投与および置換インドールおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。

実施例
化合物１〜５の合成を、それぞれ、実施例１〜５に記載する。
実施例１：１−ベンジル−５−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、穏やかに１６時間還流温度に加熱した。室温に冷却した後、反応を水を添加することによりクエンチし、ついで、水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、エチル１−ベンジル−５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを淡黄色固体（１．２０ｇ、９３％）として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４００．１（ＭＨ^＋）；Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４として計算値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，７．００．実測値：Ｃ，７１．７７；Ｈ，５．１４；Ｎ，６．７１。

工程２：大過剰のＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルを、５０ｍＬのエタノール中のエチル１−ベンジル−５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．２０ｇ、３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１．５ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温にて２時間撹拌した後、触媒を、セライト（登録商標）５２１のショートパッドで濾過することにより除去した。濾液を濃縮して、エチル５−アミノ−１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、９０％）を灰白色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７１．２（ＭＨ^＋）。

工程３：３−メチルフェニルボロン酸（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（０．０３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびミリスチン酸（０．０４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、大きなスターラーバーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に合した。ラバーセプタムをし、乾燥トルエン（２ｍＬ）、２，６−ルチジン（０．１１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を２４時間高速で撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのプラグで濾過し、ついで、カラムクロマトグラフィー（５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ガム状固体を得た。１５ｍＬの２：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中のガム状固体の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０℃で５時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を除去し、反応混合物を、氷酢酸でｐＨ６に酸性化し、固体を回収し、セミ−分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ２１．６ｍｍ×６０ｍｍ、５μＭ；溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡバッファー）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡバッファー）；溶媒勾配：時間０：０％Ｂ；１０分：１００％Ｂ；保持１００％Ｂ５分．流速：２２．５ｍＬ／分）により精製し、生成物をＵＶ吸収に基づいて回収し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（０．１１ｇ、５０％）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．５１−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．６０（ｍ，１３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（［Ｍ−Ｈ］⁻）；Ｃ_２９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２・０．１Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ，８０．２０；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．４５．実測値：Ｃ，８０．０３；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．６１。

実施例２：１−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
エチル５−アミノ−１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンボロン酸から、実施例１工程３の方法に従って、標題化合物を淡緑色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．５０（ｍ，１５Ｈ），１２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（ＭＨ^＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（［Ｍ−Ｈ］⁻）；Ｃ_３２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ，７９．７８；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．０２．実測値：Ｃ，７９．４２；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．０１。

実施例３：１−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
エチル５−アミノ−１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−ビスフェニルボロン酸から、実施例１工程３の方法に従って、標題化合物を淡緑色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．８３（ｓ，２Ｈ），７．００−７．８０（ｍ，２１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ^＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（［Ｍ−Ｈ］⁻）；ＨＲＭＳ Ｃ_３４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２として計算値：４９５．２０８４；実測値（ＥＳＩ^＋）：４９５．２０６３；Ｃ_３４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２・０．１５ＴＦＡとして計算値：Ｃ，８０．５１；Ｈ，５．１５；Ｎ，５．４８．実測値：Ｃ，８０．３７；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．３２。

実施例４：１−ベンジル−５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
エチル５−アミノ−１−ベンジル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−ジベンゾチオフェンボロン酸から、実施例１工程３の方法に従って、黒色固体として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．８２（ｓ，２Ｈ），７．００−８．２０（ｍ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（ＭＨ^＋）；ＨＲＭＳ Ｃ_３４Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_２Ｓとして計算値：５２５．１６３７；実測値（ＥＳＩ^＋）：５２５．１６２２；Ｃ_３４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・０．３ＡＣＮとして計算値：Ｃ，７４．８８；Ｈ，４．８９；Ｎ，５．８１．実測値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，４．５３；Ｎ，５．８２。

実施例５：１−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
工程１：エチル１−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを、エチル５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−ブロモメチルビフェニルから、実施例１工程１の方法に従って、淡黄色固体として調製した：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ^＋）；ＨＲＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４として計算値：４７７．１８１５；実測値（ＥＳＩ^＋）：４７７．１８０６；Ｃ_３０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４として計算値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，５．０８；Ｎ，５．８８．実測値：Ｃ，７５．２５；Ｈ，５．１８；Ｎ，５．４７。

工程２：エチル５−アミノ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを、エチル５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから、実施例１工程２の方法に従って、淡黄色固体として調製した：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．６０（ｍ，１７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ^＋）。

工程３：エチル５−アミノ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンボロン酸から、実施例１工程３の方法に従って、標題化合物を淡緑色固体として調製した：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．５５（ｍ，１９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１（ＭＨ^＋）；ＨＲＭＳ Ｃ_３８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２として計算値５５１．２６９９；実測値（ＥＳＩ^＋）：５５１．２６８１；Ｃ_３８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ，８１．５５；Ｈ，６．３０；Ｎ，５．０１．実測値：Ｃ，８１．９１；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．６５。

実施例６：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の試験化合物（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の影響の欠如を含む。

実施例７：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ_５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。本発明の試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、置換インドール／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ_{４０５ｎｍ}で測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ_５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。

本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。

前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。

Claims (26)

1. 式：
   

   

   ［式中：
   Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
   Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり；
   Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
   Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ａ_１は、水素、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
   Ａ_２は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはヘテロサイクルであり；
   該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロサイクル基または基の一部は、置換されていてもよい］
   を有する化合物。
2. Ｘが−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
3. Ｒ_２が水素である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
4. Ｒ_２が、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキルまたはヘテロサイクルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
5. Ｒ_１が、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１１ビシクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロサイクルまたは非置換アリールである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
6. Ｒ_１が、非置換アラルキルまたはアリールにより置換されているアラルキルである、請求項１〜請求項４いずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ_１がベンジルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
8. Ａ_２がヘテロサイクルである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
9. Ａ_２がジベンゾチオフェンである、請求項８記載の化合物。
10. Ａ_２が、非置換アリールまたはアルキルまたはアリールにより置換されているアリールである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ_３が、水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ_１−Ｃ_３アルコキシにより置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
12. Ａ_１が、ヘテロサイクルまたは非置換アリールである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
13. １−ベンジル−５−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
14. １−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
15. １−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
16. １−ベンジル−５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−４−イルアミノ）−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
17. １−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
18. ＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
19. ＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
20. ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項１９記載の方法。
21. ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、心筋虚血、卒中、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項１９記載の方法。
22. 血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
23. ＰＡＩ−１関連障害が、対象においてインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項２０記載の方法。
24. 医薬的に効果的な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１９〜２３いずれか１項記載の方法。
25. 請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
26. 血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、卒中、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患または腎線維症の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。