JP2022551470A - プロスタグランジンｅｐ４受容体アンタゴニスト化合物 - Google Patents

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Abstract

本明細書における開示は、式（１）：TIFF2022551470000106.tif4067（１）の新規化合物およびその塩（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に定義されている）、ならびにＥＰ４受容体に関連する障害の処置、予防、改善、制御またはリスク低減におけるその使用に関する。

Description

本出願は、新規化合物およびプロスタグランジンＥ２受容体４（ＥＰ４）アンタゴニストとしてのその使用に関する。本明細書に記載された化合物は、ＥＰ４受容体が関与する疾患の処置または予防において有用であり得る。本出願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の製造およびＥＰ４受容体が関与するそのような疾患の予防または処置における使用を対象とする。
プロスタグランジン（ＰＧ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ；構成的に活性なＣＯＸ１および誘導型のＣＯＸ２）およびＰＧシンターゼによって産生され、アラキドン酸（ＡＡ）に作用するイソプロスタン経路からのわずかな寄与もある低分子（約４００Ｄａ）産物である。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、骨髄および間質細胞における主要なＣＯＸ産物であり、そのレベルは、合成と１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）により媒介される分解との間のバランスによって決定される。ＰＧＥ２は、マクロファージ、単球、血小板、感覚ニューロン、胃腸管、腎臓、胸腺、心臓、肺、および子宮を含む複数の細胞型に存在する４種の受容体（ＥＰ１～ＥＰ４）を有し、侵害受容、ニューロンシグナル伝達の態様、造血、血流、腎臓濾過および血圧の調節、粘膜完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の調節、血管透過性、平滑筋機能ならびに炎症促進（血管拡張、肥満細胞、マクロファージおよび好中球の動員および活性化）および免疫抑制の両方の免疫機能（下記に詳述する）を媒介する幅広い薬理作用を誘起する。機能的ＰＧＥ２拮抗作用は、下記で論じる多種多様な疾患設定において治療可能性を有する。
腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）。ＡＡＡは、結合組織変性、平滑筋の喪失を伴う生命を脅かす炎症性血管疾患であり、破裂しやすい拡張した大動脈につながる。疾患大動脈組織は、ＥＰ４、ＰＧＥ２発現ならびにマクロファージおよび平滑筋のＣＯＸ２発現に関連する（Ｗａｌｔｏｎ，Ｌ．Ｊ．ら Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００、４８～５４（１９９９））。ＥＰ４拮抗作用または遺伝子欠失は、ヒトおよびマウス前臨床系における有益な転帰に関連する（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｕ．ら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７、ｅ３６７２４（２０１２））。
強直性脊椎炎（ＡＳ）。ＡＳは、ＨＬＡ－Ｂ２７およびＥＰ４に関連する遺伝性自己免疫疾患である。げっ歯類モデルにおける炎症性疼痛は、ＰＧＥ２およびＥＰ４により誘起され得る。ＡＳ患者の疼痛はＮＳＡＩＤ応答性であり、ＥＰ４アンタゴニストがＡＳにおける鎮痛剤でもあり、下記のがんの節で論じる一般的なＡＡ代謝阻害に比べて、特異的ＥＰ４拮抗作用に関連する長期安全性の利益を有し得ることを示唆している（Ｍｕｒａｓｅ，Ａ．ら Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８０、１１６～１２１（２００８））。
アルツハイマー病（ＡＤ）。アミロイド－βペプチド（Ａβ）は、β－アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のβ－およびγ－セクレターゼにより媒介されるタンパク質分解によって生成され、ＡＤの病因において重要な役割を果たす。ＰＧＥ２は、γ－セクレターゼのエンドサイトーシスおよび活性化を介してＡβ産生を刺激する。ＥＰ４欠損マウスと交配した変異ＡＰＰ（ＡＰＰ２３）を発現するトランスジェニックマウスは、対照マウスよりも低いレベルのＡβプラーク沈着ならびに少ないニューロンおよびシナプス喪失を呈することが示されている。特異的ＥＰ４による経口処置は、認知能力を向上させ、脳内のＡβレベルを減少させることが示されている（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｔ．ら Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１２０、７９５～８０５（２０１２））。
アテローム性動脈硬化症。ＥＰ４は、ＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９のＰＧＥ２誘導を通じてヒトアテローム性動脈硬化プラークの不安定化に関連している（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ，Ｆ．ら Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５、１９２５～３１（２００５））。ＥＰ４はまた、マウスモデルにおける生存を損なったＥＰ４欠損マクロファージの分析によって、アテローム性動脈硬化症発生の予防の標的として検証されている（Ｂａｂａｅｖ，Ｖ．Ｒ．ら Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．８、４９２～５０１（２００８））。
がん。がんまたは新生物は、世界の死亡率および罹患率の主な原因である。文献は、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）におけるＰＧＥ２の役割を強力に裏付ける。
ＰＧＥ２および関連受容体は、多種多様な上皮新生物（結腸、口唇および口腔、胆嚢、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道（ｏｅｓｐｈａｇｅａｌ）扁平上皮癌、胃、肝臓、扁平上皮肺癌、乳房、トリプルネガティブ乳がん、子宮頸部、子宮、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌）において上方調節され、発現レベルは、疾患進行（口唇および口腔、食道扁平上皮癌、子宮頸部、前立腺がん、頭頸部扁平上皮癌）と相関する。
セレコキシブ（ＣＯＸ－２選択的阻害剤）の使用は、腺腫発生の発生率および進行腺腫発生の割合を減少させるが、腺腫を除去した参加者における重篤な心血管イベントを増加させることが示された（Ａｒｂｅｒ，Ｎ．ら Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５、８８５～８９５（２００６））。セレコキシブはまた、様々ながんに対する併用処置として臨床試験されている。アスピリン（ＣＯＸ－１およびＣＯＸ－２阻害剤）を利用する５つのランダム化臨床試験のメタ分析は、１日少なくとも７５ｍｇの用量が結腸がんの２０年リスクを低減したことを実証している（Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｐ．Ｍ．ら Ｌａｎｃｅｔ ３７６、１７４１～１７５０（２０１０））。ＰＩ３Ｋ変異は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の１５～２０％において存在し、多くは活性化型である；ＰＩ３Ｋ上方調節は、ＰＴＧＳ２（ＣＯＸ－２）活性、ひいてはＰＧＥ２合成を増強する。ＣＲＣ診断後の定期的なアスピリン使用は、野生型ではなく変異したＰＩＫ３ＣＡを有する患者における生存利益に関連していた（Ｌｉａｏ，Ｘ．ら Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６７、１５９６～１６０６（２０１２））。
ＣＯＸ阻害剤の治療的有用性は、それらがＧＩ（ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン）またはＣＶ（ＮＳＡＩＤおよびコキシブ、例えばセレコキシブ）毒性のいずれかを引き起こす可能性によって限定される。ゆえに、がんの化学予防におけるアスピリンおよびＮＳＡＩＤ一般の有用性は、国際的合意によって認められているが、リスク／利益比には依然として問題があるため、明確な使用推奨はなされていない。総合すると、これらのデータは、プロスタグランジン合成の広スペクトラムな抑制が、適切な利益：リスクバランスをもたらすには弱すぎる薬理学的ツールであり、より特異的な医薬の評価が必要であることを示唆する。ゆえに、本発明者らは、ＥＰ４拮抗作用を介したＰＧＥ２生態の特異的中和が、副作用プロファイルを最小限に抑えながら臨床的利益をもたらすと仮定する。
ＰＧＥ２は、免疫抑制、免疫学的および腫瘍学的過程を誘起してがんの発生および進行を促進する魅力的な治療標的である。ＣＯＸ－２および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）経路は、大部分のヒトがんにおいて活性化される。ヒト結腸直腸がん（ＣＲＣ）細胞にＣＯＸ２をトランスフェクトすると、それらはＥＧＦＲ誘導に伴って増殖し、経路間のクロストークを示唆している。ＣＲＣ腫瘍を保有するマウスは、ＰＧＥ２中和抗体を投与されると、腫瘍成長の低減を示している（Ｓｔｏｌｉｎａ，Ｍ．ら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４、３６１～７０（２０００））。ＰＧＥ２は、一般に、低酸素および処置（放射線療法など）条件において抗アポトーシス性であり、Ｒａｓ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ生存経路を活性化する（Ｗａｎｇ，Ｄ．およびＤｕｂｏｉｓ，Ｒ．Ｎ． Ｇｕｔ ５５、１１５～２２（２００６））。前臨床げっ歯類およびヒト研究は、ＰＧＥ２ががんの発生および進行において重要な役割を果たすという見解を裏付け、その機構を解明し始めている。腫瘍におけるＣＯＸ発現は、骨髄機能を破壊するＰＧＥ２を生成する；ノックアウトまたはアスピリン／コキシブによるＣＯＸ除去は、腫瘍の免疫制御を可能にし、ＣＯＸ阻害は、ＰＤ１遮断抗体の形態の免疫チェックポイント遮断と相乗的に作用する（Ｚｅｌａｎｅｙら、Ｃｅｌｌ、２０１５）。これらのデータは、他の公知の免疫チェックポイント遮断剤がＰＧＥ２抑制と相乗的に作用し得ることを示唆する。最後に、ＣＯＸ炎症性シグネチャーは、マウスおよびヒトがん生検全体で保存されている（Ｚｅｌａｎｅｙら、Ｃｅｌｌ、２０１５）。腫瘍微小環境においてＰＧＥ２を完全に抑制するのに必要とされるコキシブの用量は、人における臨床使用のために認可された用量を上回る可能性が高く、用量限定毒性を生じることなくＰＧＥ２のがんを支持する生態を遮断する薬物の必要性をさらに裏付けている。
複数の免疫細胞は、アデノシン受容体（主にＡ２ＡおよびＡ２ｂ）を保有し、これは、ＥＰ２およびＥＰ４と共通して、細胞内ｃＡＭＰを増加させ、免疫抑制を媒介するように作用する。ＰＧＥ２およびアデノシンは、新生物において共発現され、ＰＧＥ２およびアデノシン経路モジュレーターを組み合わせることによって臨床的利益が生まれるという考えを裏付けている。
これらの知見は、ＰＧＥ２の機能的拮抗作用が、様々な上皮がんを有する患者に強力な臨床的利益をもたらすだけでなく、現在の標準治療および開発中の新たなＩＯ剤と相乗的に作用する可能性が大きいことを示唆する。
糖尿病性腎症。真性糖尿病は、腎症、網膜症およびニューロパチーを含む複数の大血管合併症を伴う。糖尿病性腎症は、末期腎疾患の主な原因であり、高い心血管リスクを伴い、真性糖尿病患者のおよそ３分の１に共通の続発症である。現在の療法は、血中グルコースおよび血圧の制御に重点を置いて、高血糖、高血圧、脂質異常症、肥満の重要なリスク因子を最小限に抑えるが、効力が不十分である。ＰＧＥ２は、最も豊富な腎プロスタグランジンであり、腎生理学；炎症、体液量恒常性（ｖｏｌｕｍｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、塩および水分バランスの調節、腎血流、レニン放出、糸球体血行動態において多様な役割を果たす（Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｈ．Ｒ．およびＢｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．７、８～１７（１９９６））；ＥＰ１およびＥＰ３は、一般に血管収縮性であるのに対し、ＥＰ２およびＥＰ４は、血管拡張を媒介する。ＥＰ４は、糖尿病性腎症の態様を模倣する前臨床モデルにおいて腎損傷の媒介への関与が示されている。ＥＰ４アンタゴニストであるＡＳＰ７６５７の４週間反復経口投与は、２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおけるアルブミン尿を用量依存的に減弱させることが示されている（Ｍｉｚｕｋａｍｉ，Ｋ．ら Ｎａｕｎｙｎ．Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９１、１３１９～１３２６（２０１８））。
子宮内膜症。子宮内膜症は、おそらく逆行性月経による、子宮腔外での子宮内膜組織の持続的定着を特徴とし、上方調節されたＣＯＸ２および上昇したＰＧＥ２を有する典型的な病巣および「子宮内膜症病変」の形成につながる。
ＰＧＥ２は、子宮内膜症上皮および間質細胞のインテグリンにより媒介される接着を刺激し、ＥＰ２およびＥＰ４を通じて子宮内膜症上皮細胞および間質細胞の増殖を誘起する；ＰＧＥ２が遮断されると、これは細胞をアポトーシスへと誘起する。データは、ＥＰ４拮抗作用が子宮内膜症において治療的有用性を有し得ることを示唆する（Ｌｅｅ，Ｊ．、Ｂａｎｕ，Ｓ．Ｋ．、Ｂｕｒｇｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｃ．、Ｓｔａｒｚｉｎｓｋｉ－Ｐｏｗｉｔｚ，Ａ．およびＡｒｏｓｈ，Ｊ．Ａ． Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．８８、７７（２０１３））。
炎症性腸疾患。ＰＧＥ２は、ＩＢＤの誘起への関与が示されているＩＬ－２３受容体の上方調節を通じて（Ｌｅｅら、ＪＡＣＩ、２０１９）ＩＬ－１７産生ヘルパーＴ（Ｔｈ１７）細胞の分化および炎症促進機能を直接推進する（Ｂｏｎｉｆａｃｅら、ＪＥＭ、２００９）；ＩＬ－１２／２３を中和するウステキヌマブは、潰瘍性大腸炎およびクローン病に効力がある。
片頭痛。ＰＧＥ２は、片頭痛において強力な標的検証がなされている。ＰＧＥ２は、片頭痛を経験している人の頸静脈血、血漿および唾液において上方調節される。プロスタグランジンのＩＶ注入は、片頭痛患者における片頭痛症状を誘発し得る；ＰＧＥ２は、ヒト大脳動脈をＥＰ４依存的様式で弛緩させる（Ｍａｕｂａｃｈ，Ｋ．Ａ．Ｋ．Ａ．ら Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５６、３１６～３２７（２００９））。硬膜、三叉神経ニューロン、求心性神経および感覚求心路のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの化学的刺激は、ＰＧＥ２放出を引き起こす。ＰＧＥ２は、ＥＰ４を通じてペプチド放出の増大および感覚ニューロンの感作を誘導する（Ｓｏｕｔｈａｌｌ，Ｍ．Ｄ．およびＶａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６、１６０８３～９１（２００１））。これらのデータは、ＥＰ４アンタゴニストが片頭痛の処置において治療的有用性を有し得ることを示唆する。
多発性硬化症（ＭＳ）。ＰＧＥ２レベルは、ＭＳ脳脊髄液（ＣＳＦ）中では明確に検出可能であるが、神経疾患を有さない人からのＣＳＦでは可能でない。機能的ＰＧＥ２アンタゴニストは、ＩＬ－２３産生の阻害ならびにＴｈ１およびＴｈ１７細胞発生の抑制によってＭＳにおいて臨床的利益をもたらすと予想される（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．ら Ｎａｔｕｒｅ ４２１、７４４～８（２００３））。
変形性関節症（ＯＡ）。ＰＧＥ２は、ＯＡ患者からの滑液および軟骨において上方調節され、ＰＧＥ２は、ＥＰ４を通じてＯＡ軟骨細胞におけるマトリックス分解を刺激する（Ａｔｔｕｒ，Ｍ．ら Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１、５０８２～８（２００８））。
骨粗鬆症。ＰＧＥ２は、主にＥＰ４を介して、骨吸収の誘起において重要な役割を果たす。骨喪失は、腫瘍が骨に転移した場合に見られることが多い；乳房転移モデルからの前臨床データは、ＥＰ４拮抗作用が骨密度の低下を低減することを示す（Ｔａｋｉｔａ，Ｍ．、Ｉｎａｄａ，Ｍ．、Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｔ．およびＭｉｙａｕｒａ，Ｃ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５８１、５６５～５７１（２００７））。
過活動性膀胱。シクロホスファミド注射は、ラットにおける過活動性膀胱を誘導する。同時に、全身にまたは直接膀胱組織に施されたＥＰ４アンタゴニストは、膀胱炎症および膀胱収縮頻度（過活動）を低減することが示されている（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．－Ｃ．、Ｔｙａｇｉ，Ｐ．、Ｈｕａｎｇ，Ｃ．－Ｃ．、Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ，Ｍ．Ｂ．およびＹｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ＢＪＵ Ｉｎｔ．１１０、１５５８～１５６４（２０１２））。
関節リウマチ。ＰＧＥ２は、免疫抑制剤および免疫刺激剤の両方として作用することができ、状況依存的免疫モジュレーターと考えられるべきであるかもしれない。ＷＴまたはＥＰ１～３欠損に比べ、ＥＰ４欠損マウスは、ＣＡＩＡモデルにおける関節炎症状の発生を低減することが示されており、ＥＰ４の関与を明確に示している（ＭｃＣｏｙ，Ｊ．Ｍ．、Ｗｉｃｋｓ，Ｊ．Ｒ．およびＡｕｄｏｌｙ，Ｌ．Ｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０、６５１～６５８（２００２））。
データは、ＰＧＥ２の機能的拮抗作用が、関節リウマチにおいて臨床的に意義のあるＴｈ１７軸を改善し、ゆえに、強力な臨床的利益をもたらす可能性を有することを示唆する。
本明細書に記載された発明は、新規化合物およびＥＰ４アンタゴニストとしてのその使用に関する。本明細書に記載された化合物は、ＥＰ４受容体が関与する疾患の処置または予防において有用であり得る。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の製造およびＥＰ４受容体が関与するそのような疾患の予防または処置における使用を対象とする。したがって、本発明の化合物は、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アテローム性動脈硬化症、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）を含むがん、糖尿病性腎症、子宮内膜症、炎症性腸疾患、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチの処置において有用であり得る。
本発明の化合物は、単一の治療法としてまたは１種もしくは複数の他の任意のタイプの治療法との組合せで使用され得る。がんの処置または予防については、これは、放射線療法および／または化学療法および／または免疫療法および／または他の腫瘍学モジュレーターを含み得る。
本発明は、プロスタグランジンＥ２受容体４（ＥＰ４）アンタゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。
本発明は、式（１）：
Figure 2022551470000002
 の化合物またはその塩（式中、
Ａは、
Figure 2022551470000003
 からなる群から選択され、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、いずれもメチルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、シクロブチル環を形成するかのいずれかである）
を提供する。
化合物は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして使用され得る。化合物は、医薬の製造において使用され得る。化合物または医薬は、ＥＰ４受容体が関与する疾患または障害の処置、予防、改善、制御またはリスク低減における使用のためのものであり得る。したがって、本発明の化合物は、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アテローム性動脈硬化症、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）を含むがん、糖尿病性腎症、子宮内膜症、炎症性腸疾患、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチの処置において有用であり得る。
本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、ＥＰ４受容体のアンタゴニストとしての新規化合物の使用に関する。本発明はさらに、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして使用するための医薬の製造における新規化合物の使用に関する。
本発明はさらに、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アテローム性動脈硬化症、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）を含むがん、糖尿病性腎症、子宮内膜症、炎症性腸疾患、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチの処置のための化合物、組成物および医薬に関する。
本発明は、式（１）：
Figure 2022551470000004
 の化合物またはその塩（式中、
Ａは、
Figure 2022551470000005
 からなる群から選択され、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、いずれもメチルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、シクロブチル環を形成するかのいずれかである）
を提供する。
式（１ａ）：
Figure 2022551470000006
 の化合物またはその塩（式中、
Ａは、
Figure 2022551470000007
 からなる群から選択され、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環である）
もまた提供される。
式（１ｂ）：
Figure 2022551470000008
 の化合物またはその塩（式中、
Ａは、
Figure 2022551470000009
 からなる群から選択され、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環である）
もまた提供される。
本発明は、式（１ｃ）：
Figure 2022551470000010
 の化合物またはその塩（式中、
Ａは、
Figure 2022551470000011
 からなる群から選択され、
Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、いずれもメチルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、シクロブチル環を形成するかのいずれかである）
を提供する。
特定の化合物は、式（２）および（２ｉ）：
Figure 2022551470000012
 の化合物またはその塩（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されたとおりであり、
Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨまたはＮであり、
ＺおよびＹは、ＣまたはＮであり、
ここで、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ＹおよびＺは、その１つがＮであるかまたはいずれもＮでないかのいずれかであり、ＹがＮである場合、Ｒ５は存在せず、ＺがＮである場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＦ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＲ７およびＳＯ２Ｒ７から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、アルキルまたはシクロアルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよく、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい５員または６員の炭素環式または複素環式環を形成し、Ｒ７は、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基である）
を含む。
特定の化合物は、式（２ａ）および（２ｂ）：
Figure 2022551470000013
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（２ｉａ）および（２ｉｂ）：
Figure 2022551470000014
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｉ）、（３ｉａ）、（３ｉｂ）：
Figure 2022551470000015
 の化合物およびその塩（式中、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（４）、（４ａ）、（４ｂ）、（４ｉ）、（４ｉａ）および（４ｉｂ）：
Figure 2022551470000016
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（５）、（５ａ）、（５ｂ）、（５ｉ）、（５ｉａ）および（５ｉｂ）：
Figure 2022551470000017
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（６）、（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、（６ｇ）、（６ｈ）、（６ｊ）、（６ｋ）および（６ｌ）：
Figure 2022551470000018
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
特定の化合物は、式（６ｉ）、（６ｉａ）、（６ｉｂ）、（６ｉｃ）、（６ｉｄ）、（６ｉｅ）、（６ｉｆ）、（６ｉｇ）、（６ｉｈ）、（６ｉｊ）、（６ｉｋ）および（６ｉｌ）：
Figure 2022551470000019
 の化合物ならびにその塩（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである）を含む。
化合物は、式（７）：
Figure 2022551470000020
 の化合物およびその塩（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、上記に定義されたとおりである）とすることができる。
本明細書における化合物中、Ａは、
Figure 2022551470000021
 から選択され得る。
本明細書における化合物中、Ａは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン、１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－チオン、１，２，４－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－チオン、１，２，４－チアジアゾール－５（２Ｈ）－オン、１，２，５－チアジアゾリジン－３－オン１，１－ジオキシドおよび２，４－オキサゾリジンジオンからなる群から選択され得る。
本明細書における化合物中、Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅおよびテトラゾール環から選択され得る。Ａは、ＣＯ２Ｈとすることができる。Ａは、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅとすることができる。Ａは、テトラゾール環とすることができる。
本明細書における化合物中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｒ１は、Ｈとすることができる。Ｒ１は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成することができる。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、３～６員の炭素環式環を形成することができる。Ｒ１は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ１は、メチルとすることができる。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、シクロプロピル環を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｒ２は、Ｈとすることができる。Ｒ２は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成することができる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、３～６員の炭素環式環を形成することができる。Ｒ２は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ２は、Ｃ１～３アルキル基とすることができる。Ｒ２は、メチルとすることができる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、シクロプロピル環を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｒ１は、メチルとすることができ、Ｒ２は、Ｈとすることができる。Ｒ１およびＲ２は、いずれもメチルとすることができる。Ｒ１およびＲ２は、いずれもＨとすることができる。Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、シクロプロピル環を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦとすることができる。Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはＦとすることができる。Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ３は、メチルとすることができる。Ｒ３は、Ｈとすることができる。Ｒ３は、Ｆとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルとすることができる。Ｒ４は、Ｈまたはメチルとすることができる。Ｒ４は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ４は、メチルとすることができる。Ｒ４は、Ｈとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｘは、置換されていてもよいフェニル環とすることができる。Ｘは、置換されていてもよいピリジル環とすることができる。Ｘは、置換されていてもよいイミダゾピリジン環系とすることができる。
本明細書における化合物中、Ｘは、置換されていてもよい以下の環系：
Figure 2022551470000022
 のいずれかとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｘは、
Figure 2022551470000023
 とすることができ、ここで、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｗ、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されたとおりである。
本明細書における化合物中、Ｘは、
Figure 2022551470000024
 からなる群から選択され得、ここで、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである。
本明細書における化合物中、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＦ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＲ７およびＳＯ２Ｒ７から選択され得、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、アルキルまたはシクロアルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい。Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい５員または６員の炭素環式または複素環式環を形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、シクロプロピルおよびオキセタニルから選択され得る。
本明細書における化合物中、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＦ５、ＯＲ７およびＳＯ２Ｒ７から選択され得る。Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができ、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、アルキルまたはシクロアルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい。Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができ、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができる。Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、シクロプロピルおよびオキセタニルから選択され得る。Ｒ５は、Ｈとすることができる。Ｒ５は、ＣＦ３またはＦとすることができる。Ｒ５は、ＣＦ３とすることができる。Ｒ５は、Ｆとすることができる。Ｒ５は、Ｒ６と一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい５員または６員の炭素環式または複素環式環を形成することができる。Ｒ５は、Ｒ６と一緒になって、１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよい縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ５は、Ｒ６と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ５は、Ｒ６と一緒になって、１個または２個のフッ素原子で置換された縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ５は、Ｒ６と一緒になって、２個のフッ素原子で置換された縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、縮合イミダゾール環を形成することができる。Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、それらが結合している環とともにイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環系を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＦ５、ＯＲ７およびＳＯ２Ｒ７から選択され得る。Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができ、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、アルキルまたはシクロアルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい。Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができ、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたはＣ３～６シクロアルキルとすることができる。Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、シクロプロピルおよびオキセタニルから選択され得る。Ｒ６は、Ｈとすることができる。Ｒ６は、ＣＦ３またはＦとすることができる。Ｒ６は、ＣＦ３とすることができる。Ｒ６は、Ｆとすることができる。Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい５員または６員の炭素環式または複素環式環を形成することができる。Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよい縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、１個または２個のフッ素原子で置換された縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、２個のフッ素原子で置換された縮合ジオキソラン環を形成することができる。Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、縮合イミダゾール環を形成することができる。Ｒ６およびＲ５は、一緒になって、それらが結合している環とともにイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環系を形成することができる。
本明細書における化合物中、Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨまたはＮとすることができる。ＺおよびＹは、ＣまたはＮとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ＹおよびＺは、その１つがＮであるかまたはいずれもＮでないかのいずれかである。ＹがＮである場合、Ｒ５は存在しない。ＺがＮである場合、Ｒ６は存在しない。
本明細書における化合物中、Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨとすることができ、ＺおよびＹは、Ｃとすることができる。Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨとすることができ、Ｚは、Ｃとすることができ、Ｙは、Ｎとすることができる。Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨとすることができ、Ｚは、Ｎとすることができ、Ｙは、Ｃとすることができる。ＱおよびＷは、ＣＨとすることができ、Ｔは、Ｎとすることができ、ＺおよびＹは、Ｃとすることができる。ＱおよびＴは、ＣＨとすることができ、Ｗは、Ｎとすることができ、ＺおよびＹは、Ｃとすることができる。ＴおよびＷは、ＣＨとすることができ、Ｑは、Ｎとすることができ、ＺおよびＹは、Ｃとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基とすることができる。Ｒ７は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基とすることができる。Ｒ７は、Ｃ１～６アルキル基とすることができる。Ｒ７は、Ｃ３～６シクロアルキル基とすることができる。Ｒ７は、メチルとすることができる。Ｒ７は、エチルとすることができる。Ｒ７は、ＣＦ３とすることができる。Ｒ７は、ＣＦ２Ｈとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルとすることができる。Ｒ８は、Ｃ３～６シクロアルキルとすることができる。Ｒ８は、メチルとすることができる。
本明細書における化合物中、Ｒ１０およびＲ１１は、いずれもメチルとすることができ、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、シクロブチル環を形成することができる。Ｒ１０は、メチルとすることができ、またはＲ１１と一緒になって、シクロブチル環を形成することができる。Ｒ１１は、メチルとすることができ、またはＲ１０と一緒になって、シクロブチル環を形成することができる。
化合物は、表１に示す実施例１から１０１のいずれか１つ、またはその塩から選択され得る。
化合物は、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－シアノベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル（ｓｕｌｆａｎｅｙｌ））ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロ－３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
２－メチル－４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ヒドロキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（メトキシメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－ヒドロキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（（２Ｒ）－２－（１－（４－フルオロフェニル）エトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（（２Ｒ）－３－メチル－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－（エチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）メチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－（メトキシメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド、
（Ｒ）－４－（２－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）プロパン－２－イル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－２－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロブチル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（１－（（２Ｒ）－２－（（４－クロロ－５－フルオロシクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－２－（（３－シクロプロピルベンジル）オキシ）－Ｎ－（１－（４－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－３－メチルブタンアミド、
Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－（（３－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－シクロプロピル－４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
４－（１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－シクロプロピル－４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（シクロプロピルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－（（３－（シクロプロピルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸、
４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（１－（２－（（３－クロロベンジル）オキシ）－２－シクロブチルアセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｓ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、
またはその塩からなる群から選択され得る。
本発明のある特定の新規化合物は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとしての特に高い活性を示す。
本発明のさらなる実施形態は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとしての式（１）の化合物の使用を含む。そのような使用は、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、アテローム性動脈硬化症、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）を含むがん、糖尿病性腎症、子宮内膜症、炎症性腸疾患、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、変形性関節症（ＯＡ）または関節リウマチの処置におけるものであり得る。
定義
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。
「処置」という用語は、式（１）の化合物を含む本明細書に記載された化合物のいずれかの使用に関して、問題の疾患または障害に罹患している、または罹患するリスクがある、または罹患するリスクがある可能性がある対象に化合物が投与される任意の形態の介入を表すために使用される。したがって、「処置」という用語は、予防的（防止的）処置および疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が示されている場合の処置の両方を包含する。
「有効治療量」という用語（例えば、疾患または状態を処置する方法に関して）は、所望の治療効果を生じるのに有効である化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、有効治療量は、所望のレベルの疼痛軽減をもたらすのに十分な量である。所望のレベルの疼痛軽減は、例えば、疼痛の完全な除去または疼痛の重症度の低減であり得る。
「アルキル」、「アルコキシ」「シクロアルキル」、「フェニル」、「ピリジル」「炭素環式」および「複素環式」という用語はすべて、別段の指示がない限り、その従来の意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されている）で使用される。任意の基に適用される「置換されていてもよい」とは、前記基が、所望の場合、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
上記のＲ５およびＲ６の定義において、記述されている場合、アルキルまたはシクロアルキル基の１個または２個であるがすべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよい。基が単一炭素（Ｃ１）基である場合、その炭素は交換されていてはならない。炭素原子がヘテロ原子によって交換されている場合、炭素と比較してヘテロ原子の価数が低いことは、交換された炭素原子に結合していたであろうよりも少ない原子がヘテロ原子に結合することを意味することが認識されよう。したがって、例えば、ＣＨ２基中の炭素原子（価数４）の酸素（価数２）による交換とは、得られた分子が２個少ない水素原子を含有することを意味し、ＣＨ２基中の炭素原子（価数４）の窒素（価数３）による交換とは、得られた分子が１個少ない水素原子を含有することを意味する。
炭素原子のヘテロ原子交換の例は、エーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－またはチオエーテル－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖中の炭素原子の酸素または硫黄との交換、ニトリル（シアノ）基ＣＨ２－Ｃ≡Ｎを得るためのＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－Ｈ基中の炭素原子の窒素との交換、ケトン－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－基中の炭素原子のＣ＝Ｏとの交換、アルデヒド－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｈを得るための－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２基中の炭素原子のＣ＝Ｏとの交換、アルコール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨを得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３基中の炭素原子のＯとの交換、エーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３基中の炭素原子のＯとの交換、チオール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＳＨを得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３基中の炭素原子のＳとの交換、スルホキシド－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－またはスルホン－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－基中の炭素原子のＳ＝ＯまたはＳＯ２との交換、アミド－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）ＮＨとの交換、アミン－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖中の炭素原子の窒素との交換、およびエステル（またはカルボン酸）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を得るための－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖中の炭素原子のＣ（Ｏ）Ｏとの交換を含む。そのような各交換において、アルキルまたはシクロアルキル基の少なくとも１個の炭素原子は残存しなければならない。
記載された化合物のいずれかがキラル中心を有する限り、本発明は、そのような化合物のすべての光学異性体に及び、ラセミ体または分割されたエナンチオマーのいずれの形態であるかを問わない。本明細書に記載された発明は、いかなる方法でもそのように調製された、開示された化合物のいずれかのすべての結晶形態、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかがカルボキシレートまたはアミノ基などの酸性または塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的使用の場合、塩は、薬学的に許容される塩であるとみなされるべきである。
挙げることができる塩または薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１当量または複数当量の適切な酸または塩基と、場合により溶媒中、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて、標準的な技法を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥によってまたは濾過によって）前記溶媒、または前記媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。
薬学的に許容される塩の例は、無機酸および有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属に由来する塩を含む。
酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸を用いて形成される酸付加塩を含む。
化合物およびその塩の任意の溶媒和物もまた包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）に非毒性の薬学的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称される）の分子を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドを含む。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物で再結晶することによって調製され得る。任意の所与の事例において溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析などの周知かつ標準的な技法を使用して分析に供することによって決定され得る。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であり得る。特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例は、半水和物、一水和物および二水和物を含む。溶媒和物ならびにそれらを作製および特徴付けするために使用される方法のより詳細な論述については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国のＳＳＣＩ，Ｉｎｃによって出版、１９９９、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。
本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性薬剤を含み、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含有し得る。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調製物、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む注射用液体調製物の形態をとり得る。
本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素への言及は、その範囲内に元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、その範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。類似の様式で、特定の官能基への言及はまた、文脈上別段の指示がない限り、その範囲内に同位体変形物を含む。例えば、エチル基などのアルキル基またはメトキシ基などのアルコキシ基への言及はまた、基中の水素原子の１個または複数がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態である変形物、例えば、５個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）または３個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のようなものを包含する。同位体は、放射性または非放射性であり得る。
治療投与量は、患者の要求、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に応じて変動し得る。特定の状況に適正な投与量の決定は、当技術分野の技量の範囲内にある。一般に、処置は、化合物の最適な用量よりも少ない低投与量から開始される。その後、その事情の下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。便宜のため、合計１日投与量は、所望の場合、分割され、１日の間に少量ずつ投与され得る。
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、処置されるべき状態の重症度の性質ならびに特定の化合物およびその投与ルートによって変動する。適切な投与量の選択は、過度の負担を伴わず、当業者の能力の範囲内にある。一般に、１日用量範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇから約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇから約３０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇから約１０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇから約３０ｍｇ、例えばヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇから約１０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇから約１ｍｇであり得る。
医薬製剤
活性化合物は、単独で投与されることが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
したがって、本発明の別の実施形態では、上記に定義された式（１）の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
組成物は、錠剤組成物であり得る。組成物は、カプセル剤組成物であり得る。
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、固体希釈剤、例えばフィラーまたは増量剤；ならびに液体希釈剤、例えば溶媒および共溶媒）、造粒剤、バインダー、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出遅延または遅放性ポリマーまたはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌および抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、張度調整剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、矯味剤、安定剤または医薬組成物において従来使用されている他の任意の賦形剤から選択され得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容される」ものでなければならない。
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技法に従って製剤化されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、米国を参照されたい。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に好適な任意の形態とすることができる。
経口投与に好適な医薬剤形は、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（ハードまたはソフトシェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤または口腔内貼付剤などの貼付剤を含む。
錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば糖もしくは糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトール；ならびに／または非糖由来の希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばトウモロコシデンプンとともに含有することができる。錠剤はまた、ポリビニルピロリドンなどの結合および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝液）、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤のような標準的な成分を含有し得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に論じる必要はない。
錠剤は、薬物を胃液と接触した際に放出するように（即時放出錠剤）または長時間にわたってもしくは胃腸管の特定の領域で制御された様式で放出するように（制御放出錠剤）設計され得る。
医薬組成物は、典型的には、およそ１％（ｗ／ｗ）からおよそ９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分および９９％（ｗ／ｗ）から５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上記に定義されている）またはそのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）からおよそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分および８０％（ｗ／ｗ）から１０％の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、およそ１％からおよそ９５％、好ましくはおよそ２０％からおよそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐剤、充填済みシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）のフィラー／もしくは増量剤（薬物用量に応じて）を含有し得る。それらはまた、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダー、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有し得る。緩徐放出錠剤はさらに、典型的には、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅放性）ポリマー（用量に応じて）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料、および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に応じて、かつ凍結乾燥されている場合）を含有する。筋肉内デポー用の製剤はまた、０～９９％（ｗ／ｗ）の油を含有し得る。
医薬製剤は、処置の全コースを単一のパッケージ、普通はブリスターパック中に含有する「患者パック」で患者に提供され得る。
式（１）の化合物は、一般に、単位剤形で提供され、したがって、典型的には、所望のレベルの生物学的活性をもたらすのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より普通には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば１マイクログラムから１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
経口組成物については、単位剤形は、１ミリグラムから２グラム、より典型的には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例えば１００ミリグラムから１グラムの活性化合物を含有し得る。
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って監督医師によって決定され得る。
本発明をこれから以下の実施例を参照して説明するが、限定されるものではない。
実施例１から１０１
下記の表１に示す実施例１から１０１の化合物を調製した。一部の事例では、化合物は、立体異性体の混合物として得られ、表１および表２に示すように、実施例３、６、４６、４７、５１、９２、９５、９６、９７、９８および９９は、そのような混合物に関する。他の事例では、化合物は、立体化学の帰属ありまたはなしの単一の異性体として得られた。表１に示すように、実施例１７、１８、４８、４９、８６、８７、９３および９４は、未帰属の立体化学の単一の異性体に関する。
Figure 2022551470000025
Figure 2022551470000026
Figure 2022551470000027
Figure 2022551470000028
Figure 2022551470000029
Figure 2022551470000030
Figure 2022551470000031
 式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って調製され得る。上記の式（１）に定義された化合物の調製方法もまた提供される。
Figure 2022551470000032
 式（１）の化合物は、スキーム１に概説するとおり調製され得る。式Ｇ１の酸と式Ｇ２のアミンとの間のアミド結合形成を、典型的には、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング剤、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＭｅＣＮまたはジクロロメタンなどの溶媒中で実行して、式Ｇ３の所望のアミドを得る。アルコールＧ３を、ＬＧ１が好適な脱離基、典型的にはブロミドを表す式Ｇ４のアルキル化剤でアルキル化する。典型的には、ＮａＨなどの塩基の存在下、０℃から室温の範囲の温度でＴＨＦなどの溶媒中でアルキル化反応を行って、式（１）の化合物を得る。あるいは、式（１）の化合物は、ＬＧ２が好適な脱離基、典型的にはメシレートを表す適切なアルキル化剤Ｇ４を、式Ｇ５のアルコールで置き換えることによって調製され得る。典型的な条件は、ＫＯｔＢｕなどの塩基の使用、および０℃から７０℃の範囲の温度でＴＨＦなどの溶媒中を含む。ＬＧ２が好適な脱離基、典型的にはメシレートを表す式Ｇ４の化合物は、式Ｇ３の対応するアルコールの活性化によって調製され得る。典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃から室温の範囲の温度でジクロロメタンなどの溶媒中で反応を行って、式Ｇ４の化合物を得る。
Ａが保護されたカルボン酸基であり、ＰＧ１がメチルエステルなどの好適な酸保護基を表す化合物では、保護基の性質に関係する条件を使用してさらに脱保護することができる。典型的には、水酸化リチウムなどの求核塩基の存在下、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でメチルエステル官能基を加水分解して、式（７）の化合物を得る。
当業者は、スキーム１に描写された反応ステップを必要に応じて異なる様式で組み合わせて、式（１）および式（７）の所望の化合物の調製に成功し得ることを理解するであろう。これは、追加のステップ、例えば、官能基の修飾、保護および／または脱保護ステップを全合成シーケンスに含めてもよい。例えば、式（７）の化合物は、スキーム２に示すとおり調製され得る。
ＰＧ２がメチルエステルなどの好適な酸保護基を表す式Ｇ６のアルコールを、ＬＧが好適な脱離基、典型的にはブロミドを表す式Ｇ４のアルキル化剤でアルキル化する。典型的には、ＮａＨなどの塩基の存在下、０℃から室温の範囲の温度でＴＨＦなどの溶媒中でアルキル化反応を行って、式Ｇ７のエーテルを得る。得られたエステルを保護基ＰＧ２の性質に関係する条件、典型的には水酸化リチウムなどの求核塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中でのメチルエステル官能基の加水分解を使用して脱保護して、式Ｇ８の酸を得ることができる。式Ｇ８の酸と式Ｇ２のアミンとの間のアミド結合形成反応を、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩなどのアミドカップリング試薬、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中で行って、式（１）の化合物を得る。Ａが保護されたカルボン酸基である化合物では、脱保護は、スキーム１に記載されたとおり達成され得る。
Figure 2022551470000033
 上記のスキームおよび手順は、決して限定することを意図したものではないことが理解されよう。実際、上記のスキームおよび手順はまた、例えば、Ａがカルボン酸アイソスター基である本発明の化合物を調製するために使用され得る。「Ａ基」に適切な方法および保護基は当業者に周知であり、例えば、テトラゾール基の保護にはトリチル基を使用することができる。さらに、式１のある化合物は、当業者に周知の方法によって本発明の別の化合物に変換され得る。ある官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１３、（ＩＳＢＮ：９７８－０－４７０－４６２５９－１）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、オンライン版、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇ、（ＩＳＳＮ ２３３３－３５５３）およびＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１７巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ編（ＩＳＢＮ：０－４７１－５８２８３－２）などの標準的なテキストに記載されている。
上に記載された反応の多くでは、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防止するために１つまたは複数の基を保護することが必要であり得る。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、編者：Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２０１４、（ＩＳＢＮ：９７８１１１８０５７４８３）において見出され得る。
前述の方法によって作製された化合物は、当業者に周知の多様な方法のいずれかによって単離および精製することができ、そのような方法の例は、再結晶ならびにクロマトグラフ技法、例えば順相または逆相条件下でのカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）、ＨＰＬＣおよびＳＦＣを含む。
一般的手順
調製ルートが含まれない場合、関連する中間体は市販されている。市販の試薬はさらに精製することなく利用した。最終化合物および中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン１７．０．０．２０６（１２１）を使用して命名する。室温（ＲＴ）とは、およそ２０～２７℃を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ、ＶａｒｉａｎまたはＪｅｏｌ機器のいずれかで４００または５００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、以下の溶媒：クロロホルム－ｄ＝７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ－ｄ６＝２．５０ｐｐｍ、メタノール－ｄ４＝３．３１ｐｐｍに対する百万分率（ｐｐｍ）、すなわち、（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度には以下の略語が使用される：ｓ＝一重線、ｂｒ＝広幅、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。カップリング定数は、Ｈｚで測定されたＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分光分析結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーとは、６０～１２０メッシュまたは４０～６３３μｍの６０Åシリカゲルを使用して実施され、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器において実施した。
ＬＣ／ＭＳ分析
化合物のＬＣ／ＭＳ分析は、エレクトロスプレー条件下で下記に示す機器および方法を使用して実施した：
ＬＣ／ＭＳ方法ＡおよびＬＣ／ＭＳ方法Ｂ
機器：ダイオードアレイ検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳ ６１２０を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ－１８、３ミクロン、３０×２ｍｍ；方法Ａ勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／２、０．１／２．、８．４／９５、１０．０／９５、１０．１／２。１２．０／２；方法Ｂ勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、２．０／９５、２．５／９５、２．６／５、３．０／５；溶媒：溶媒Ａ＝水（２．５Ｌ）と２８％アンモニア水溶液（２．５ｍＬ）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（２．５Ｌ）と水（１２５ｍＬ）および２８％アンモニア水溶液（２．５ｍＬ）；カラム温度：４０℃；流速：１．５ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ
機器：Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤ、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱを備えたＨＰ１１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ－１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／２。０．０１／２。８．４０／９５、１０．００／９５；溶媒：溶媒Ａ＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア溶液；溶媒Ｂ＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア溶液。注入体積１μＬ；ＵＶ検出２３０から４００ｎｍ；質量検出１３０から８００ＡＭＵ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法ＤおよびＬＣ／ＭＳ方法Ｅ
機器：ＰＤＡ検出器およびＱＤａ質量検出器を備えたＡｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ；カラム：Ｃ－１８、１．６ミクロン、５０×２．１ｍｍ；方法Ｄ勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／３、０．２０／３、２．７０／９８、３．００／１００、３．５０／１００、３．５１／３、４．００／４；方法Ｅ勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、０．２０／５、１．８０／９８、２．００／１００、２．５０／１００、２．１５／５、３．００／５；溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル：水（９０：１０）中の０．１％ギ酸；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｇ６１２５Ｃ ＬＣＭＳ；カラム：Ｃ－１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／８、０．７５／８、３．００／７０、３．７０／９５、４．２０／１００、５．２０／１００、５．２１／８、７．００／８；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液；溶媒Ｂ＝メタノール；カラム温度：３５℃；流速：０．９ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｇ６１２５Ｃ ＬＣＭＳ；カラム：Ｃ－１８、３．５ミクロン、５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／５、１．００／５。３．００／６０、４．５０／９０、７．００／１００、８．００／１００、８．０１／５、１０．０／５；溶媒：溶媒Ａ＝水中の０．１％アンモニア；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；カラム温度：３５℃；流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ
機器：９９６ ＰＤＡ検出器とＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０；カラム：Ｃ－１８、３．５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／１０、７．００／９０、９．００／１００、１４．０／１００、１４．０１／１０、１７．００／１０；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液および０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝メタノール；カラム温度：３５℃；流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｉ
機器：ＰＤＡおよびＳＱ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｂｉｎａｒｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、３．５ミクロン、１５０×４．６ｍｍ；アイソクラティック［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／７０、２０．００／７０；溶媒：溶媒Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液＋０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝メタノール；カラム温度：３５℃；流速：１ｍＬ／分。
分析ＳＦＣ方法Ｊ
機器：Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア、ＰＤＡ検出器およびＱＤａ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、３μｍ、５０×２ｍｍ；波長：２１０から４００ｎｍの検出；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／３、３．００／５０、４．００／５０、５．００／３；溶媒：溶媒Ａ＝ＣＯ２；溶媒Ｂ＝ＩＰＡ；カラム温度：４５℃；流速：１．５ｍＬ／分。
分析キラルＨＰＬＣ方法Ｋ
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＤ；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；アイソクラティック［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．００／２０、３０．００／２０；溶媒：溶媒Ａ＝ｎ－ヘプタン；溶媒Ｂ＝２－プロパノール：ＡＣＮ（７０：３０）；カラム温度：室温；流速：１ｍＬ／分。
本文献を通じて使用される略語
ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ／ｈｒ 時間
ｈｒｓ 時間
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｍ モル濃度
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ 規定
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ＲＭ 反応混合物
ＲＴ 室温
ｓａｔ 飽和
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
Ｖ 体積
実施例の一般的合成手順
ルートＡ
実施例１、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000034
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（１１．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．０１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、６時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、ブライン（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料をイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から５０％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製して、メチル４－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｒ）－３－メチル－２－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］エチル］ベンゾエート（８．９３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．７５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：水（２８ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のメチル４－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｒ）－３－メチル－２－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］エチル］ベンゾエート（７．４４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３．４０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機物を分離し、疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をジエチルエーテルから摩砕し、次いで、最小量の沸騰イソプロパノールから再結晶して、実施例１、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸（３．１２ｇ、７．４ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＢ
実施例２、（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000035
 ステップ（ｉ）：ＴＨＦ（３．６ｍｌ）中の中間体５ メチル（Ｒ）－４－（１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体）（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、中間体３１ １－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（疎水性フリット）、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 イソヘキサン中の０～４５％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、メチル（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエートを橙色固体（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７３分。
ステップ（ｉｉ）：メチル（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に懸濁し、水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相）［勾配 水中の１０～４５％ＭｅＯＨおよび０．２％の２８％ＮＨ４ＯＨ（水）溶液）］によって精製して、実施例２ （Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。データは表２にある。
実施例２への代替的ルート
Figure 2022551470000036
 ステップ（ｉ）：フラスコに、０℃で乾燥ＴＨＦ（１０Ｖ）中のメチルＲ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ブタノエート（２５ｇ、１．０当量）をとった。次いで、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１当量）および中間体３１ １－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４ｇ、１．０当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨ（１．５当量）を少量ずつ添加し、温度を終始０℃で維持した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０Ｖ）でクエンチし、生成物をＭＴＢＥ（３Ｖ×３）で抽出し、抽出物を合わせ、真空下で蒸発させて、４０ｇの粗生成物を得た。粗化合物を６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を１～２％酢酸エチルおよびヘキサン系中で溶出して、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタノエート２５ｇを粘稠性（ｖｉｓｃｕｓ）液体として得た。
ステップ（ｉｉ）：ＴＨＦ（３Ｖ）中のメチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタノエート（７５ｇ、１．０当量）を室温でＬｉＯＨ（１．５当量）および水（１．５Ｖ）で処理し、次いで、８０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを真空下で蒸発させ、得られた残渣を水（５Ｖ）に溶かし、ＭＴＢＥ（５Ｖ）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ約２）で酸性化した。次いで、生成物をＤＣＭ（２０Ｖ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させて、（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタン酸（６２ｇ）を得た。この化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ（ｉｉｉ）：フラスコに、０℃でＤＭＦ（１０Ｖ）中の（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタン酸（６２ｇ、１．０当量）をとり、続いて、同じ温度でＨＡＴＵ（１．５当量）、メチル４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾエート（１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を連続撹拌しながら室温に温めた。反応の完了後、反応混合物を水（１０Ｖ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、冷水（２Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥して、１０５ｇの粗生成物を得た。粗化合物を６０～１２０メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を１０～１５％酢酸エチルおよびヘキサン系中で溶出して、メチル（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエートを粘稠性液体５８ｇとして得た。
ステップ（ｉｖ）：フラスコに、ＴＨＦ（３Ｖ）および水（１．５Ｖ）中のメチル（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（５８ｇ、１．０当量）をとった。反応混合物を０～５℃に冷却し、続いて、同じ温度で３０分間にわたって水酸化リチウム一水和物（３．０当量）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を３０分間にわたって８０℃に加熱し、８０℃で４時間さらに撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、水（５Ｖ）を反応混合物中に添加した。この水性層をＭＴＢＥ（５Ｖ）で洗浄した。次いで、水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（ｐＨ：２から３）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（２０Ｖ×３）中で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させて、実施例２ （Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸（４３ｇ）を灰白色固体として得た。
追加の精製－この材料および追加のバッチからの材料（７９ｇ）をヘプタン（１０Ｖ）に溶かすことによってさらに精製し、８０℃に加熱し、続いて、同じ温度でＩＰＡ（３Ｖ）を添加した。次いで、混合物を室温に冷却させ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（３Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥した（これを２回反復した）。合わせた生成物材料（８５ｇ）を室温でｎ－ヘプタン（４２５ｍＬ、５Ｖ）に懸濁し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（２Ｖ）で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例２ （Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロプロピル）安息香酸（８２ｇ）を得た。データは表２にある。
ルートＣ
実施例５、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000037
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（０．０７１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．４５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、その後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．３６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～６２％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．３８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．６７分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、その後、これを氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～５０％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例５、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、７６％）を灰白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＤ
実施例６、４－（（１Ｓ）－１－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマーの混合物の調製手順
Figure 2022551470000038
 ０℃のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタノール（０．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加し、混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。中間体３、メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌し、その後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。反応中に部分エステル加水分解が起こったことに留意されたい。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～３６％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例６、４－（（１Ｓ）－１－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＥ
実施例１１、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000039
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（０．０５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、その後、１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（０．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～９０％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率４０％）を粘性液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ）：ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．９１分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを氷酢酸でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～５６％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例１１、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色固体として得た。データは表２にある。
ルートＦ
実施例１３、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000040
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（０．０８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、その後、１－（ブロモメチル）－４－（ジフルオロメチル）ベンゼン（０．２３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を水中のＭｅＣＮ（０～７２％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例１１、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（４－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＧ
実施例１７、４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー１および実施例１８、４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー２の調製手順
Figure 2022551470000041
 ステップ（ｉ）：４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（１１０ｍｇ、ルートＥに従って合成した）をキラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、１分当たり２３ｍＬ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／８、４０．００／８；溶媒：溶媒Ａ＝ヘキサン中の０．１％ＴＦＡおよび０．１％ジエチルアミン；溶媒Ｂ＝メタノール：ＩＰＡ（６０：４０）］によって単一のジアステレオマーに分離して、４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー１（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を白色固体として、および４－（（１Ｓ）－１－（２－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー２（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＨ
実施例４２、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミドの調製手順
Figure 2022551470000042
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体４、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、その後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（０．２９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～７４％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ）：ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．７３分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．１１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗材料を水中のＭｅＣＮ（０～４５％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例４２、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）エチル）－２－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド（０．０６４ｇ、５７．０６％）を黄色固体として得た。データは表２にある。
ルートＩ
実施例４５、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000043
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、その後、３－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を水中のＭｅＣＮ（０～７４％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ホルミルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率６６％）を灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．４６分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ホルミルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、酸性水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出し、合わせた有機物を濃縮して、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ホルミルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．１５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉｉ）：０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ホルミルベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これを１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、酸性水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を水中のＭｅＣＮ（０～３５％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、実施例４５、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＪ
実施例４７、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000044
 ステップ（ｉ）：中間体３５、（４－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノール（０．３０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（０．０８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、中間体３、メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．９１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を水（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５７％ＡＣＮで溶出して、粗製のメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０１１ｇ、１５％）を黄色粘性固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．１７および２．２１分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ一水和物（０．０３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を氷酢酸（０．３ｍＬ）で酸性化してｐＨ約４に調整し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から３５％ＡＣＮで溶出して、純粋な実施例４７、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸（０．０４２ｇ、３９％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＫ
実施例４８、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー１、および実施例４９、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー２の調製手順
Figure 2022551470000045
 ステップ（ｉ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３６、（３－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノール（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。中間体３、メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．９１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から６７％ＡＣＮで溶出して、純粋なメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．０６０ｇ、１６％）を無色粘性固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．１５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：ＬｉＯＨ一水和物（０．０３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を氷酢酸（０．３ｍＬ）で酸性化してｐＨ約４に調整し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５６％ＡＣＮで溶出して、純粋な４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸（０．０４５ｇ、７８％）を無色粘性固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．８７および１．８９分、ＵＶ活性。
ジアステレオマー分離：４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸をキラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ＳＦＣ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、１分当たり１６ｍＬ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ中のＢ（％）］：０．０１／２０、４５．００／２０；溶媒：溶媒Ａ＝ｎ－ヘプタン；溶媒Ｂ＝メタノール：ＩＰＡ（３０：７０）］によって単一のジアステレオマーに分離して、実施例４７、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸；ジアステレオマー１、（０．０１０ｇ、２２％）を灰白色固体として、および実施例４８、４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（３－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸；ジアステレオマー２、（０．００９１ｇ、２０％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＬ
実施例３８、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ヒドロキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000046
 ステップ（ｉ）：Ｋ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－（アリルオキシ）ベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）－安息香酸（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応物を５０℃に４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを２回の逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中０．１％ＦＡ中の０％から５６％ＡＣＮで溶出して、純粋な実施例３８、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（（３－ヒドロキシベンジル）オキシ）－３－メチルブタンアミド）エチル）－安息香酸（０．０４５ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＭ
実施例５１、４－（（１Ｓ）－１－（（２Ｒ）－３－メチル－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000047
 ステップ（ｉ）：中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％）（０．０３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この時間の後、中間体３９、１－（１－ブロモエチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から４６％ＡＣＮで溶出して、粗生成物を得、これを７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する分取ＴＬＣによってさらに精製して、純粋な実施例５１、４－（（１Ｓ）－１－（（２Ｒ）－３－メチル－２－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタンアミド）エチル）安息香酸：（０．０２０ｇ、６．４％）を褐色粘性固体として得た。データは表２にある。
ルートＮ
実施例５３、４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）エチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製手順
Figure 2022551470000048
 ステップ（ｉ）：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の実施例１、４－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｒ）－３－メチル－２－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］エチル］安息香酸（１５０．ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２９．８４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０１．８６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホンアミド（８４．２４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、その後、これをＤＣＭで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（フリット）、濃縮した。粗材料を水中の５～８５％ＡＣＮと０．２％の２８％アンモニア溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μ、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）によって精製して、実施例５３、Ｎ－メチルスルホニル－４－［（１Ｓ）－１－［［（２Ｒ）－３－メチル－２－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］ブタノイル］アミノ］エチル］ベンズアミド（９９ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。データは表２にある。
ルートＯ
実施例７３、（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロブチル）安息香酸の調製手順
Figure 2022551470000049
 ステップ（ｉ）：中間体４３、（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－シアノフェニル）シクロブチル］－２－ヒドロキシ－３－メチル－ブタンアミド（１０９ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９．４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、中間体３１、４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（フリット）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、［５．９×２．０ｃｍ（１０ｇ）］、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ－５０μｍ不定形シリカ、１分当たり３０ｍＬ、［勾配 イソヘキサン中の０％から５０％酢酸エチル］によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）シクロブチル）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド（１０９ｍｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ）：ｍ／ｚ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．７６分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：５Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）（０．８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．４２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）シクロブチル）－３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド（１０９．ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間加熱還流し、その後、これを濃縮した。粗材料を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配し、乾燥し（フリット）、濃縮した。粗材料を水中の５０～８０％ＡＣＮと０．２％の２８％アンモニア溶液で溶出する塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μ、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）によって精製して、実施例７３、（Ｒ）－４－（１－（３－メチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ブタンアミド）シクロブチル）安息香酸（３ｍｇ、収率２．６％）を得、これを掻き取って、白色固体を得た。データは表２にある。
ルートＰ
実施例９２、４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸、実施例９３、４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー１、および実施例９４、４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸、ジアステレオマー２の調製手順。
Figure 2022551470000050
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のメチル２－シクロブチル－２－ヒドロキシ－アセテート（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 イソヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、メチル２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセテート（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３８％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．７９分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のメチル２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセテート（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮して、２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）酢酸（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、定量的）を無色油状物として得た。粗材料をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ３１１［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳ＋）、０．６８分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉｉ）：メチル４－［（１Ｓ）－１－アミノエチル］ベンゾエート（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）酢酸（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ一水和物（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解し、その後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機物を疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 イソヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、メチル４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）ベンゾエート（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．７７分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｖ）：１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）ベンゾエート（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 ＤＣＭ（０．１％酢酸）中の０～６％ＭｅＯＨ］によって精製して、実施例９２、ラセミ４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸を白色固体として単離した。データは表２にある。
ステップ（ｖ）：実施例９２、ラセミ４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸をキラル分取ＳＦＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ］およびアイソクラティック条件ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３）８０：２０によって単一のジアステレオマーに分離して、実施例９３、４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として、および実施例９４、４－（（１Ｓ）－１－（２－シクロブチル－２－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）エチル）安息香酸（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＱ
実施例９５、４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸の調製手順。
Figure 2022551470000051
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の中間体５８、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１－（ブロモメチル）－３－メチルスルホニル－ベンゼン（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料を水中の４０～７０％ＡＣＮと０．２％の２８％アンモニア溶液で溶出する塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μ、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）によって精製して、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．３５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のメチル４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配：ＤＣＭ（０．１％酢酸）中の０～６％ＭｅＯＨ］によって精製して、実施例９５、４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６０％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ルートＲ
実施例９９、４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、実施例１００、（Ｓ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸、および実施例１０１、（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸の調製手順。
Figure 2022551470000052
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の中間体５８、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１２８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その後、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 イソヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．６２分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のメチル４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗材料を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮した。粗材料を水中の１５～２５％ＡＣＮと０．２％の２８％アンモニア溶液で溶出する塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎセミ分取ＨＰＬＣシステム、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μ、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）によって精製して、実施例９９、ラセミ４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（１４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。データは表２にある。
ステップ（ｉｉｉ）：実施例９９、ラセミ４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸をキラル分取ＳＦＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ］およびアイソクラティック条件ＣＯ２：ＩＰＡ ７０：３０を使用して分離して、実施例１００、（Ｓ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として、および実施例１０１、（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３４％）を白色固体として得た。データは表２にある。実施例１００（１．９９分）および実施例１０１（２．０５分）の分析ＳＦＣ（方法Ｊ）を使用して、ルートＲを使用して調製された実施例１０１のこのバッチがルートＳを使用して調製された実施例１０１（２．０４分）のバッチと合致することを示した。
ルートＳ
実施例１０１、（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸の代替的調製手順。
Figure 2022551470000053
 ステップ（ｉ）：０℃の水（１００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４水溶液（０．５Ｍ、１８０ｍＬ）中の２－アミノ－２－シクロブチル酢酸（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（３２ｇ、４６５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水とＴＨＦとの間で分配した。水性層をＴＨＦで４回さらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、粗製の２－シクロブチル－２－ヒドロキシ酢酸（８．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、７９％）を黄色液体として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。
ステップ（ｉｉ）：０℃のＡＣＮ（７０ｍＬ）中の２－シクロブチル－２－ヒドロキシ酢酸（６．８８ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびメチル４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾエート塩酸塩（８．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌させ、その後、ＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５６％ＡＣＮで溶出して、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ、４７％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．５１分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉｉ）：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニル酢酸（３ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．０８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水とＤＣＭとの間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣を順相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製し、生成物を石油エーテル中の０％から９５％ジエチルエーテルで溶出して、メチル４－（１－（（Ｒ）－２－シクロブチル－２－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセトキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２．６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として、およびメチル４－（１－（（Ｓ）－２－シクロブチル－２－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセトキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ）：ｍ／ｚ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、８．１３分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｖ）：水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４－（１－（（Ｒ）－２－シクロブチル－２－（（Ｒ）－２－メトキシ－２－フェニルアセトキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２．６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、定量的）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、１．５２分、ＵＶ活性。キラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）を使用して、Ｒエナンチオマー（１２．０６分）およびＳエナンチオマー（１０．３５分）の立体化学的配置を、キラルルートＴにおいて（Ｒ）－２－シクロブチルグリシンを使用して合成された既知のＲエナンチオマー（１２．１５分）との比較によって決定した。
ステップ（ｖ）：メチル（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１．９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中約６０％、０．２７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．７８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、その後、これを水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５６％ＡＣＮで溶出して、メチル（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２．１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、７３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２．２７分、ＵＶ活性。
ステップ（ｖｉ）：ジオキサン（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５３２ｍｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、氷酢酸でｐＨ約４に達するまで酸性化し、濃縮した。粗残渣を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５８％ＡＣＮで溶出して、実施例１０１、（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸（１．２９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、６７％）を白色固体として得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）１３．５７分。データは表２にある。
ルートＴ
実施例１０１、（Ｒ）－４－（１－（２－シクロブチル－２－（（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アセトアミド）シクロプロピル）安息香酸の追加の代替的調製手順。
Figure 2022551470000054
 ルートＳに示すステップｉ～ｉｉおよびｖ～ｖｉに類似したステップｉ～ｉｖを使用する、実施例１０１を調製する第３のルートを上記のスキームに示す。分光学的詳細は、ルートＳにおいて生成された実施例１０１について示したものと一致していた。
中間体の一般的合成手順
ルート１
中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエートの調製手順
Figure 2022551470000055
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン酸（１０．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）およびメチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（１６．７ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（２４．３ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（１３．２ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．５ｍＬ、２１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体１、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（１２．８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、収率５４％）を橙色固体として得た。データは表３にある。
ルート２
中間体２、メチル４－（（１Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート、および中間体３、メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエートの調製手順
Figure 2022551470000056
 ステップ（ｉ）：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（６．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（４．３５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（９．６２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１３．５ｍＬ、１００．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、これをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗材料を水中のＭｅＣＮ（０～２６％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、メチル４－（（１Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（６．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。データは表３にある。
ステップ（ｉｉ）：０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル４－（（１Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）ベンゾエート（６．７０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（１．８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、これを水とＤＣＭとの間で分配した。有機物を分離し、水性層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機物を１Ｎ ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、メチル４－（（１Ｓ）－１－（３－メチル－２－（（メチルスルホニル）オキシ）ブタンアミド）エチル）ベンゾエート（７．５０ｇ、２１，０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。データは表３にある。
ルート３
中間体４、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミドの調製手順
Figure 2022551470000057
 ステップ（ｉ）：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－シアノフェニル）エチル）カルバメート（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ中の１０％ＥｔＯＡｃから摩砕して、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．５７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ１４７［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］＋（ＥＳ＋）、０．７５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（０．３９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（１．５６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗材料を水中のＭｅＣＮ（０～７３％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、中間体４、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－シアノフェニル）エチル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド（０．５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率８２％）を粘性褐色固体として得た。データは表３にある。
ルート４
中間体５、メチル（Ｒ）－４－（１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエートの調製手順
Figure 2022551470000058
 ステップ（ｉ）：ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン酸（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾエート（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（相分離器）、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相）［勾配 イソヘキサン中の０～７５％ＥｔＯＡｃ］によって精製して、中間体５、メチル（Ｒ）－４－（１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（２１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４３％）を暗橙色固体として得た。データは表３にある。
ルート５
中間体２２、４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンの調製手順
Figure 2022551470000059
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタノール（０．４７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色液体として得た。
Figure 2022551470000060
 ステップ（ｉｉ）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル）メタノール（０．２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、テトラブロモメタン（０．７１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗材料をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から１８％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製して、中間体２２、４－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼン（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色液体として得た。データは表３にある。
ルート６
中間体２７、２－（ブロモメチル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジンの調製手順
Figure 2022551470000061
 ステップ（ｉ）：窒素雰囲気下０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（０．３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノール（０．３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、０．９５分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の三臭化リン（０．３６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノール（０．３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から４０％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製して、中間体２７、２－（ブロモメチル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン（０．１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色液体として得た。データは表３にある。
ルート７
中間体３２、１－（ブロモメチル）－３－（エチルスルホニル）ベンゼンの調製手順
Figure 2022551470000062
 ステップ（ｉ）：ＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中の二亜硫酸カリウム（３．１９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．５８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１，１０－フェナントロリン（０．１７８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分間窒素ガスでパージした。メチル３－ヨードベンゾエート（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１００℃に３０分間加熱した。混合物を冷却し、ヨウ化エチル（１．００ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を水中のＭｅＣＮ（０～３６％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、メチル３－（エチルスルホニル）ベンゾエート（１．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡黄色粘性液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、６．９８分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：窒素雰囲気下－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（エチルスルホニル）ベンゾエート（１．００ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、６．５０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を同じ温度で２時間撹拌し、その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を水中のＭｅＣＮ（０～３５％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８）によって精製して、（３－（エチルスルホニル）フェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡黄色粘性液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５．５６分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉｉ）：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の三臭化リン（０．４８ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（エチルスルホニル）フェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機物を分離し、水性層をＤＣＭ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％から４３％）の勾配下でフラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製して、中間体３２、１－（ブロモメチル）－３－（エチルスルホニル）ベンゼン（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色粘性液体として得た。データは表３にある。
ルート８
中間体３３、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）－２－メチルベンゾエートの調製手順
Figure 2022551470000063
 ステップ（ｉ）：メチル（Ｓ）－４－（１－アミノエチル）－２－メチルベンゾエート塩酸塩（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（０．０８５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温でＡＣＮ（２ｍＬ）に懸濁した。次いで、ＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間撹拌させた。この時間の後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌させた。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から６０％ＡＣＮで溶出して、純粋な中間体３３、メチル４－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド）エチル）－２－メチルベンゾエート（０．１６ｇ、８５％）を粘性油性黄色液体として得た。データは表３にある。
ルート９
中間体３６、３－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノールの調製手順
Figure 2022551470000064
 ステップ（ｉ）：（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（４．０７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。アルゴンガスを室温で２０分間混合物にパージし、次いで、Ｎｉ（ＮＯ３）２六水和物（０．１６１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から４６％ＡＣＮで溶出して、純粋なメチル３－（オキセタン－３－イル）ベンゾエート（０．５８ｇ、２７％）を無色液体として得た。
Figure 2022551470000065
 ステップ（ｉｉ）：ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．２６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下－７８℃で乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル３－（オキセタン－３－イル）ベンゾエート（０．５８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗製の（３－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノール（０．４３ｇ、８７％）を無色液体として得た。データは表３にある。
ルート１０
中間体４２、７－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの調製手順
Figure 2022551470000066
 ステップ（ｉ）：塩化チオニル（０．２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃でＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメタノール（０．３０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、室温で１時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、粗材料をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）での摩砕によって精製し、乾燥して、純粋な中間体４２、７－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．３１ｇ、９２％）を褐色固体として得た。データは表３にある。
ルート１１
中間体４８、１－（ブロモメチル）－３－（シクロプロピルスルホニル）ベンゼンの調製手順
Figure 2022551470000067
 ステップ（ｉ）：二亜硫酸カリウム（３．１９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．５８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１，１０－フェナントロリン（０．１７８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間窒素ガスでパージした。この時間の後、メチル３－ヨードベンゾエート（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃に３０分間加熱した。次いで、１－クロロ－３－ヨードプロパン（１．００ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から５７％ＡＣＮで溶出して、粗製のメチル３－（（３－クロロプロピル）スルホニル）ベンゾエート（０．５５ｇ、２６．００％）を褐色粘性液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、８．００分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉ）：メチル３－（（３－クロロプロピル）スルホニル）ベンゾエート（０．７０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温でＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．３１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）で酸性化してｐＨを約３に調整し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、粗製の３－（シクロプロピル）スルホニル）安息香酸（０．５２ｇ、８５％）を黄色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、６．８６分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｉｉ）：３－（シクロプロピルスルホニル）安息香酸（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＢＨ３．ＤＭＳ（０．５２ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から６８％ＡＣＮで溶出して、（３－（シクロプロピルスルホニル）フェニル）メタノール（０．１７ｇ、３６％）を黄色粘性液体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５．９６分、ＵＶ活性。
ステップ（ｉｖ）：三臭化リン（０．１４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３－（シクロプロピルスルホニル）フェニル）メタノール（０．１５３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、次いで、反応混合物を室温で０．５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でｐＨ約８に塩基性化し、水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、粗製の１－（ブロモメチル）－３－（シクロプロピルスルホニル）ベンゼン（０．０９ｇ、４６％）を無色液体として得た。データは表３にある。
ルート１２
中間体５０、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）シクロプロピル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミドの調製手順
Figure 2022551470000068
 ステップ（ｉ）：１－（４－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５５．０ｇ、０．２８１モル）およびトリエチルアミン（７７．７５ｍＬ、０．５６１モル）を室温でトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。この後、ジフェニルホスホリルアジド（６６．５１ｍＬ、０．３０９モル）およびｔｅｒｔ－ブタノール（１３３．１３ｍＬ、１．４０３モル）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）とＤＣＭ（６００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製し、生成物をヘキサン中の０％から１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（６０．０ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ１６８．０７（ＥＳ＋、Ｍ－１００）、２．１８分。
ステップ（ｉｉ）：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）カルバメート（２０．００ｇ、７４．８７ミリモル）およびシアン化亜鉛（１３．１８ｇ、１１２．３１ミリモル）をジオキサン（４５ｍＬ）に懸濁し、窒素ガスを室温で３０分間パージした。この後、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．８２ｇ、７．４８ミリモル）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）との間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（順相、シリカ）によって精製し、生成物をヘキサン中の０％から１５％ＥｔＯＡｃで溶出して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１１．４ｇ、５８．９８％）を褐色固体として得た。注：２つの分割されたバッチにおいて１０ｇ規模で反応を行った。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ）：ｍ／ｚ１５９（ＥＳ－１００）、１．８５分。
ステップ（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノフェニル）シクロプロピル）カルバメート（３．００ｇ、１１．６２ミリモル）を窒素雰囲気下でジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。これに、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）での摩砕によって精製して、４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．１０ｇ、９３％）を白色固体として得た。（ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ）：ｍ／ｚ１５９（ＥＳ＋）、０．７３分。
ステップ（ｉｖ）：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸（１．５３ｇ、１２．９８ミリモル）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾニトリル塩酸塩（２．１０ｇ、１０．８２ミリモル）を室温で反応混合物に添加した。この後、ＨＡＴＵ（６．１７ｇ、１６．２３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌させた。この後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｍＬ、３２．４６ミリモル）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌させた。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｃ１８シリカ）によって精製し、生成物を水中の０％から６１％ＡＣＮで溶出して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）シクロプロピル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド中間体５０（１．８０ｇ、６４．％）を褐色固体として得た。データは表３にある。
ルート１３
中間体５８、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエートの調製手順。
Figure 2022551470000069
 ステップ（ｉ）：メチル４－（１－アミノシクロプロピル）ベンゾエート（１．４５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、２－シクロブチル－２－ヒドロキシ－酢酸（９００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ一水和物（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１．０ｍＬ）に溶解し、その後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機物を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機物を分離し、疎水性フリットの通過によって乾燥し、濃縮して、中間体５８、メチル４－（１－（２－シクロブチル－２－ヒドロキシアセトアミド）シクロプロピル）ベンゾエート（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、７０％）を淡褐色固体として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。データは表３にある。
Figure 2022551470000070
Figure 2022551470000071
Figure 2022551470000072
Figure 2022551470000073
Figure 2022551470000074
Figure 2022551470000075
Figure 2022551470000076
Figure 2022551470000077
Figure 2022551470000078
Figure 2022551470000079
Figure 2022551470000080
Figure 2022551470000081
Figure 2022551470000082
Figure 2022551470000083
Figure 2022551470000084
Figure 2022551470000085
Figure 2022551470000086
Figure 2022551470000087
 生物学的活性
クローニング、バキュロウイルス生成、ＨＥＫ２９３細胞の大規模感染および膜調製：ヒトプロスタグランジンＥ２受容体４（ＥＰ４）をｐＢａｃＭａｍ発現ベクター（ＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔ、英国）にクローニングした。ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＢａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現系を使用してＥＰ４ ＤＮＡの転位を実施した。Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ ＩＩトランスフェクション試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国、カタログ番号１０３６２－１００）を使用してＳＦ９細胞にバクミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、Ｐ０バキュロウイルスを生成した。Ｐ０生成に続いて、次いで、大規模感染および膜調製の準備ができたＰ１ウイルスを生成した。ＨＥＫ２９３細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ中で成長させた。細胞を５００ｃｍ３フラスコ中に３５０万細胞／ｍＬの播種密度で５ｖ／ｖ％のＥＰ４ Ｂａｃｍａｎで感染させた。３７℃で３６時間にわたって５％ＣＯ２で発現を行った。ＰＢＳおよび細胞スクラッパー（ｓｃｒａｐｐｅｒ）を使用して細胞を取り出した。細胞培養物を４℃で１０分間２５００ＲＰＭで遠心分離した。次いで、上清を注ぎ出し、ペレットを－８０℃で保存した。ペレットを解凍し、１５ｍＬのホモジナイズ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。次いで、機械式ホモジナイザー（ＶＭＲ）において１０秒間ホモジナイズした。膜を４℃で１５分間遠心分離管において４０，０００ｇで遠心分離した。上清を注ぎ捨て、１５ｍＬのホモジナイズ緩衝液に再懸濁した。２０秒間ホモジナイズした。膜を４℃で４５分間４０，０００ｇで遠心分離した。膜を３ｍＬの保存緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に十分に混合しながら再懸濁した。次いで、得られた膜を－８０℃で保存した。
ｃＡＭＰ Ｇｓ機能アッセイ：ＥＰ４受容体活性化に続くｃＡＭＰ産生を、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ－２アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス）を使用して決定した。ＨＥＫ２９３細胞に０．５％ＥＰ４ Ｂａｃｍａｎウイルスを使用して３６時間トランスフェクトした後、細胞を解離させ、１５０℃で凍結させた。
試験の日に、漸増濃度の試験化合物を、陽性対照（１ｕＭ ＯＮＯ－ＡＥ３－２０８）および陰性対照（ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、英国）と共に、ＥＣＨＯ分注を使用してＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４浅型ウェルマイクロプレート（Ｍｉｒｃｏｐｌａｔｅ）、（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）に添加した。
細胞を水浴中で解凍し、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭに再懸濁した後、５分間１２００ＲＰＭで遠心分離して、ペレットを形成した。ペレットをアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ＋０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｔｏｃｒｉｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、英国、カタログ番号２８４５））に１×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁した。細胞懸濁液を、５０００細胞／ウェルの最終アッセイ濃度になるように、マルチドロップを使用して分注済みアッセイプレートに添加した。次いで、プレートを３７℃で３０分間、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベート後、ＥＣ８０濃度（７ｎＭ）のＰＧＥ２（ＥＰ４アゴニスト）をプレートに添加した。並行して、ＰＧＥ２用量－応答曲線は、別個のプレートに分注した。次いで、アッセイ緩衝液を上に分注した。ｃＡＭＰ産生を製造業者の指示のとおり決定した後、プレートをＰｈｅｒａＳｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈ、ドイツ）で読み取った。
修正Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式（式中、Ｋｄ＝アゴニストＥＣ５０であり、Ｌｈｏｔ＝アゴニストチャレンジ濃度である）を使用して、ｐＩＣ５０を機能的ｐＫｂ値に変換した；
Figure 2022551470000088
Figure 2022551470000089

Claims (26)

  1. 式（１）：
    Figure 2022551470000090
     の化合物またはその塩（式中、
    Ａは、
    Figure 2022551470000091
     からなる群から選択され、
    Ｘは、置換されていてもよいフェニル環、置換されていてもよいピリジル環または置換されていてもよいイミダゾピリジン環系であり、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基であり、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい３～６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～３アルキルまたはＦであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１～３アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、いずれもメチルであるかまたはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、シクロブチル環を形成するかのいずれかである）。
  2. 式（１ａ）もしくは（１ｂ）：
    Figure 2022551470000092
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘが、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよいピリジル環である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 式（２）もしくは（２ｉ）：
    Figure 2022551470000093
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩（式中、
    Ｑ、ＷおよびＴは、ＣＨまたはＮであり、
    ＺおよびＹは、ＣまたはＮであり、
    ここで、Ｑ、Ｗ、Ｔ、ＹおよびＺは、その１つがＮであるかまたはいずれもＮでないかのいずれかであり、ＹがＮである場合、Ｒ５は存在せず、ＺがＮである場合、Ｒ６は存在せず、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＦ５、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＲ７およびＳＯ２Ｒ７から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよく、アルキルまたはシクロアルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子によって交換されていてもよく、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい５員または６員の炭素環式または複素環式環を形成し、
    Ｒ７は、１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基または１個もしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基である）。
  5. 式（３）もしくは（３ｉ）：
    Figure 2022551470000094
     の化合物である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１およびＲ２が、いずれもメチルである、Ｒ１およびＲ２が、いずれもＨである、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、シクロプロピル環を形成する、またはＲ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（４）もしくは（４ｉ）：
    Figure 2022551470000095
     の化合物である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  9. 式（５）もしくは（５ｉ）：
    Figure 2022551470000096
     の化合物である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｗ、ＱおよびＴが、ＣＨであり、ＺおよびＹが、Ｃである、請求項４から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（６）もしくは（６ｉ）：
    Figure 2022551470000097
     の化合物である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  12. Ａが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅまたはテトラゾール環である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ａが、ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、Ｈまたはメチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、Ｈまたはメチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２－シクロプロピル、ＳＦ５、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅ、シクロプロピルおよびオキセタニルから選択される、請求項４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、Ｈである、請求項４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ６が、ＣＦ３またはＦである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５およびＲ６が、一緒になって、１個または２個のフッ素原子で置換されていてもよい縮合イミダゾール環または縮合ジオキソラン環を形成する、請求項４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Figure 2022551470000098
    Figure 2022551470000099
    Figure 2022551470000100
    Figure 2022551470000101
    Figure 2022551470000102
    Figure 2022551470000103
    Figure 2022551470000104
    Figure 2022551470000105
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. ＥＰ４受容体アンタゴニスト活性を有する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  25. 医薬における使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
  26. 腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、上皮がん（結腸および直腸、口唇および口腔、上咽頭、その他の咽頭、胆嚢および胆管、膵臓、非黒色腫皮膚、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、甲状腺、中皮腫、食道、胃、肝臓、喉頭、気管、気管支および肺、乳房、子宮頸部、子宮、前立腺のＧＢＤ新生物カテゴリー）を含むがん、糖尿病性腎症、子宮内膜症、炎症性腸疾患、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、変形性関節症（ＯＡ）または関節リウマチの処置における使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または組成物。
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