JP4392348B2 - 置換アミン誘導体および脈管形成関連疾患の治療における使用方法 - Google Patents
置換アミン誘導体および脈管形成関連疾患の治療における使用方法 Download PDFInfo
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Description
A1およびA2の各々は、無関係にC、CHまたはNであり;
環Aは、
a)5または6員不完全飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、ジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソ−ジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−イソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニル、
b)5または6員へテロアリール、
好ましくは、
I)チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択された5員へテロアリール、
さらにいっそう好ましくは、下記:
c)9、10または11員融合不完全飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、テトラヒドロキノリニル、
d)9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、
i)ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリルおよびイソインドリルから選択された融合9員へテロアリール、ならびに
ii)キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルから選択された融合10員へテロアリール、
e)アリール、ならびに
f)4、5または6員シクロアルケニル、
好ましくは、5員シクロアルケニル、
さらに好ましくは、シクロペンタジエニルまたはシクロペンテニル
から選択され;
Xは、下記:
Zは、酸素または硫黄であり;
Rは、
a)置換または非置換4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、一つ以上の窒素原子を含む置換または非置換5〜6員へテロアリール、
さらに好ましくは、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、
さらにいっそう好ましくは、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、トリアゾリル、4−ピリミジニルおよび4−ピリダジニル、
最も好ましくは、4−ピリジル、
b)置換アリール、
好ましくは、置換フェニル、
さらに好ましくは、場合によっては置換されている(ヘテロシクリル置換フェニル)、ならび
c)置換または非置換9〜14員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、置換または非置換9〜10員二環式または13〜14員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、置換または非置換9〜10員融合ヘテロシクリル、
さらにいっそう好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,2−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニル、
さらにいっそう好ましくは、5−インダゾリル、6−インダゾリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,2−ジヒドロキノリル、キノザリニル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、ナフチリジニルおよび6−イソキノリル、
(6−インダゾリルが、とりわけ好ましい)
から選択され;
この場合、置換Rは、ハロ、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)NR3R3、シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、オキソ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、R2で置換されている低級アルキル、R2で置換されている低級アルケニル、およびR2で置換されている低級アルキニル;
好ましくは、ハロ、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−SO2NR3R3、− NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、C3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、シアノ、C1〜4−アルキルアミノ−C1〜4−アルコキシ、R2で置換されているC1〜2−アルキル、R2で置換されているC2〜3−アルケニル、R2で置換されているC2〜3−アルキニル、
さらに好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜4−アルキル、C1〜2−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜2−アルコキシ、アミノ、C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、C3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、C1〜2−アルキルアミノ−C1〜2−アルコキシ−C1〜2−アルコキシ、シアノ、C1〜2−アルキルアミノ−C1〜2−アルコキシ、C1〜2−アルキルアミノ−C1〜2−アルキル、C1〜2−アルキルアミノ−C2〜3−アルキニル、C1〜2−ヒドロキシアルキル、C1〜2−アミノアルキル、C1〜2−ハロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜3−アルケニル、および場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜3−アルキニル、
さらにいっそう好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、1−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、3−(4−モルホリニル)プロピン−1−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、
a)置換または非置換6〜10員アリール、
好ましくは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル、
さらに好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチル、
b)置換または非置換4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、5〜6員へテロアリール、
さらに好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピロリル、
c)置換または非置換9〜14員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、9〜10員二環式または13〜14員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニル、
d)シクロアルキル、
好ましくは、C3〜6−シクロアルキル、
さらに好ましくは、シクロヘキシル、ならびに
e)シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換R1は、ハロ、オキソ、−OR3、−SR3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−NH(C1〜C4アルキレニルR14)、−SO2R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)NR3R3、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、R2で置換されている低級アルキル、R2で置換されている低級アルケニル、およびR2で置換されている低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−OR3、オキソ、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−NH(C1〜C4アルキレニルR3)、−(C1〜C4アルキレニル)NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニルアルキル、C1〜C4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜6−アルキル、下記:
さらに好ましくは、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
さらにいっそう好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロール−2−イルメトキシ、ピロール−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロール−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペリジン−4−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、H、ハロ、−OR3、オキソ、−SR3、−CO2R3、−COR3、−CONR3R3、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシおよびC1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキル、
好ましくは、H、ハロ、−OR3、−SR3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、C3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、C1〜6−アルキル、シアノ、C1〜4−ヒドロキシアルキル、C1〜4−カルボキシアルキル、ニトロ、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルコキシ、C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C2〜3−アルケニル、C2〜3−アルキニルおよびC1〜4−ハロアルキル、
さらに好ましくは、H、ハロ、ヒドロキシ、C1〜2−アルコキシ、C1〜2−ハロアルコキシ、アミノ、C1〜2−アルキルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、C1〜4−アルキル、シアノ、C1〜2−ヒドロキシアルキル、C1〜3−カルボキシアルキル、ニトロ、C2〜3−アルケニル、C2〜3−アルキニルおよびC1〜2−ハロアルキル、ならびに
さらにいっそう好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R3は、H、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている3〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているC3〜C6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている3〜6員へテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキル、
好ましくは、H、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキル、およびC1〜2−ハロアルキル、
さらに好ましくは、H、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、4−メチルピペリジニルメチル、4−モルホリニルメチル、4−モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、1−ピペリジニルエチル、1−ピペリジニルプロピル、1−ピロリジニルプロピルおよびトリフルオロメチル
から選択され;
R4は、直接結合、C2〜4−アルキレニル、C2〜4−アルケニレニルおよびC2〜4−アルキニレニル(ここで、CH2基のうちの一つは、酸素原子または−NH−で置き換えられていてもよい)から無関係に選択され、この場合、R4は、ヒドロキシで場合によっては置換されており、
好ましくは、直接結合またはR4aから関係に選択され;
R4aは、C2〜4−アルキレニル(ここで、CH2基のうちの一つは、酸素原子または−NH−で置き換えられていてもよい)から選択され、この場合、R4aは、ヒドロキシで場合によっては置換されており;
好ましくは、エチル、ブチルおよび下記:
R5は、H、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され、
好ましくは、H、メチルまたはエチル、
さらに好ましくは、Hであり;
R5aは、H、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび低級アラルキルから選択され、
好ましくは、H、メチルまたはエチル、
さらに好ましくは、Hであり;
R7は、H、C1〜6−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜6−アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C6−アルキル、C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキルおよびC1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルコキシ−C1〜4−アルキル、
好ましくは、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキル
から選択され;
Rcは、H、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され;
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、好ましくは、−CF3であり;
R14は、H、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルおよび場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキルから選択されるが;但し、
Xが、−C(O)NH−である時、およびR5が、メチルである時にR1が、4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニルである時、およびRが、4−メチルピペリジルである時、Aは、ピリジルでないことを条件とし;さらに、
Xが、−C(O)NH−である時、R5が、Hである時、R2が、6−メチルである時、およびRが、インダゾリルである時、Aは、ピリジルでないことを条件とし;さらに、
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、フェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、4−ピリジルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに、
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、フェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、2−オキソベンゾピラン−4−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、フェニル、4−クロロフェニル、3−ニトロフェニル、4−メトキシフェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、4−イミダゾリニルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R5が、Hである時、R5が、置換ベンジルである時、およびRが、置換トリアジニルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、フェニルまたは2−クロロフェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、4−キナゾリニルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、フェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、イソキノリン−1−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、2−クロロフェニルまたは4−クロロフェニルである時、R5が、Hである時、およびRが、3−クロロイソキノリン−1−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、1−エチルピペリド−3−イルまたは1−エチルピペリド−4−イルである時、R5が、Hである時、およびRが、8−トリフルオロメチルキノリン−4−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、1−エチルピペリド−3−イルである時、R5が、Hである時、およびRが、8−クロロキノリン−4−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;さらに
Xが、−C(O)NH−である時、R1が、ハロ置換フェニル、1−ブチルピペリド−4−イル、1−エチルピペリド−3−イルまたは1−エチルピペリド−4−イルである時、R5が、Hである時、およびRが、7−クロロキノリン−4−イルである時、Aは、フェニルでないことを条件とし;およびさらに
Rは、非置換2−チエニル、非置換2−ピリジルまたは非置換3−ピリジルでないことを条件とする)
によって定義される。
Rは、窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され、
さらに好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、置換R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロール−2−イルメトキシ、ピロール−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロール−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペリジン−4−イルメトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A3は、CR2およびNから選択され、
A4は、CR2およびNから選択されるが、但し、
A3およびA4の一方は、CR2でないことを条件とし;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物にも関する。
A5は、S、OおよびNR6から選択され;
A6は、NおよびCR2から選択され;
Rは、
窒素含有、非置換または置換9または10員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、5−インダゾリルおよび6−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、6−インダゾリルであり、
この場合、Rは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
4〜6員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され;
この場合、R1は、ハロ、C1〜4−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C4−アルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
5〜6員へテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換4〜6員へテロシクリル;
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに(チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される)非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1〜4−アルキル、および下記:
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−CF3であり;
R6は、HまたはC1〜2−アルキル、好ましくは、Hまたはメチルであり;
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択され;ならびに
a)R10は、下記:
Rは、6−インダゾリル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルおよび4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルから選択された非置換または置換窒素含有9または10員融合ヘテロアリールから選択され;
R1は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
5〜6員へテロアリール、ならびに
9〜10員二環式および11〜14員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1’,2’−ジヒドロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール]−6’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル、
さらに好ましくは、フェニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、1’,2’−ジヒドロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール]−6’−イルおよびテトラヒドロキノリニル、
さらにいっそう好ましくは、クロロ、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニル;
4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キノリニル;
4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリニル;
4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−[1,8]ナフチリジニル;
ピロリジン−1−イルカルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリル;ならびに
4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリニル
から選択され;
置換R1は、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C6−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル−C1〜4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、C1〜3−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、アミノ−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜3−アルキルスルホニルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−ヒドロキシアルキル、下記:
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、4−ピリジルメチル、4−モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−メチル−2−(4−ピリミジニル)エチル、2−メチル−2−(5−メチルオキサジアゾール−2−イル)エチル、2−メチル−2−(ピラゾール−5−イル)エチル、2−メチル−2−(1−エトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルエチル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、1−(ピロリジン−1−イル)−2−メチルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−ピリジルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、CH3O−C(=O)−CH2−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、シクロヘキシル−N(CH3)−、(4−ピリミジニル)アミノ、(2−メチルチオ−4−ピリミジニル)アミノ、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、3−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロリジン−2−イルメトキシ、ピロリジン−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペリジン−4−イルメトキシ、(1−ピロリジニル)エトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ;
さらに好ましくは、クロロ、オキソ、メチルスルホニル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、ピロリジン−1−イルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ;
特に、2−メチル−2−(1−エトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルエチル、ピロリジン−1−イルカルボニル、CH3O−C(=O)−CH2−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され;好ましくは、−CF3であり;ならびに
R7は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
の化合物およびそれらの医薬適合性の誘導体にも関する。
N−(4−クロロフェニル)[2−(6−キノリルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)[2−(5−イソキノリルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)[2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(4−イソプロピル−フェニル)ニコチンアミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[3−(メチルエチル)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(メチルプロピル)フェニル]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド;
N−[3−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
トリフルオロ酢酸2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1−トリフルオロメチル−エチル}−フェニル)−ニコチンアミド;
[2−(ベンゾトリアゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(tert−ブチル)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(3−フェニルピラゾール−5−イル)カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−スルファモイルフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノール−7−イル)カルボキサミド;
N−[4−(メチルエチル)フェニル]{2−[(4−メチル−2−オキソ(7−ヒドロキノリル))アミノ](3−ピリジル)}カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)−1−メチルピラゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)(1,3−チアゾール−2−イル)][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
塩酸N−(4−クロロフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブチル)フェニル]カルボキサミド;
{2−[(1−メチル(1H−インダゾール−6−イル))アミノ](3−ピリジル)}−N−[4−(メチルエチル)フェニル]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)フェニル]{2−[(7−ブロモ(1H−インダゾール−6−イル))アミノ](3−ピリジル)}カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[4−tert−ブチル−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]ニコチンアミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)−2−メトキシフェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
塩酸N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{6−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジル](3−ピリジル)}カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(1−オキソ(7−2,3,4−トリヒドロイソキノリル))カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(メチルエトキシ)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}カルボキサミド;
N−(4−{(1S)−1−[(メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(4−メチルピペラジニル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[3−(4−メチルピペラジニル)フェニル]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)−2−(4−メチルピペラジニル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5−(tert−ブチル)フェニル}[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
塩酸2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4−メトキシフェニル}[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−メトキシ−3−(1−メチル(4−ピペリジル)オキシ)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリン−2−イル)カルボキサミド;
[2−({3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ](1H−インダゾール−6−イル)}アミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(tert−ブチル)フェニル]カルボキサミド;
N−[3,3−ジメチル−1−(4−ピペリジルメチル)インドリン−6−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
塩酸2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−モルホリン−4−イルメチル−4−ペンタフルオロエチル−フェニル)−ニコチンアミド;
N−[3,3−ジメチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(4−フェノキシ−フェニル)−ニコチンアミド;
[2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(4−フェノキシフェニル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−(4−フェニルフェニル)カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[1−(1−メチル(4−ピペリジル))インドリン−6−イル]カルボキサミド;
N−[3,3−ジメチル−1−(1−メチル(4−ピペリジル))インドリン−6−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[3−(1−メチル(4−ピペリジル))インドール−5−イル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド;
N−{3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
塩酸2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−7−イル)−ニコチンアミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[5−(1−メチル(4−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル))−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(1−メチル(4−ピペリジル))フェニル]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
N−[3−((1E)−4−ピロリジニルブト−1−エニル)−4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピロリジニルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{3−[3−(4−メチルピペラジニル)−3−オキソプロピル]フェニル}カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[3−(4−メチルピペラジニル)−3−オキソプロピル]フェニル}カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{3−[3−(4−メチルピペラジニル)プロピル]フェニル}カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[3−(4−メチルピペラジニル)プロピル]フェニル}カルボキサミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)インドール−6−イル]カルボキサミド;
N−[4−(1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1−トリフルオロメチル−エチル}−フェニル)−ニコチンアミド;
[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−(2−ピペリジルエトキシ)−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}カルボキサミド;
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][6−フルオロ−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
[6−フルオロ−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[4−(メチルエチル)フェニル]カルボキサミド;
[6−フルオロ−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド;および
{2−[(1−(2−ピリジル)ピロリジン−3−イル)アミノ](3−ピリジル))−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボキサミド。
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−(((2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−(((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((3R)−テトラヒドロ−3−フラニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−アセチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
3−(((2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジニル)カルボニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバミン酸(3S)−テトラヒドロ−3−フラニル;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((2−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((((2S)−1−(1−メチルエチル)−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(2−オキソ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((メチルスルホニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((1−ピロリジニルアセチル)アミノ)フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((4−モルホリニルアセチル)アミノ)フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
4−((3−((3−(2−(1−アセチル−2−ピロリジニル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)−2−ピリジニル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
N−[3−クロロ−5−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(5,5−ジメチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(4−ペンタフルオロエチル−フェニル)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−{3−[2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−トリフルオロメチル−エチル]−フェニル}−ニコチンアミド;
2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−{[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−1−トリフルオロメチル−エチル]−フェニル}−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[3−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((N,N−ジメチルグリシル)アミノ)フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(2−オキソ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ビス−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ビス−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(2−メチル−4,4−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
3−(((2−(1,1−ジメチルエチル)−5−(((2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−3−ピリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)オキシ)メチル)−1−アゼチジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−[4−tert−ブチル−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[4−tert−ブチル−3−(2−メチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−2−(3H−インダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;および
N−[3,3−ジメチル−1−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド。
本発明の化合物は、脈管形成関連疾患の予防または治療(しかし、それらに限定されない)に有用なものである。本発明の化合物は、VEGFR/KDR阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗腫瘍薬としてまたはVEGFの有害作用を最小にするために有用である。
用語「治療」は、治療的治療ならびに予防的治療(個体において疾患全体の発現を防止するか、前臨床顕性期の発現を遅らせること)を包含する。
A1およびA2の各々は、無関係にC、CHまたはNであり;
環Aは、
a)5または6員不完全飽和ヘテロシクリル、
b)5または6員へテロアリール、
c)9、10または11員融合不完全飽和ヘテロシクリル、
d)9または10員融合ヘテロアリール、
e)アリール、および
f)4、5または6員シクロアルケニル、
から選択され;
Xは、下記:
Zは、酸素または硫黄であり;
Rは、
a)置換または非置換4〜6員へテロシクリル、
b)置換アリール、および
c)置換または非置換融合9〜14員二環式または三環式ヘテロシクリル
から選択され;
この場合、置換Rは、ハロ、−OR3、−SR3、−SO2R3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、シクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、R2で置換されている低級アルキル、R2で置換されている低級アルケニル、およびR2で置換されている低級アルキニル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R1は、
a)置換または非置換6〜10員アリール、
b)置換または非置換4〜6員へテロシクリル、
c)置換または非置換9〜14員二環式または三環式ヘテロシクリル、
d)シクロアルキル、および
e)シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換R1は、ハロ、−OR3、−SR3、−CO2R3、−CONR3R3、−COR3、−NR3R3、−NH(C1〜C4アルキレニルR14)、−SO2R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、R2で置換されている低級アルキル、R2で置換されている低級アルケニル、およびR2で置換されている低級アルキニル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており;
R2は、H、ハロ、−OR3、オキソ、−SR3、−CO2R3、−COR3、−CONR3R3、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3C(O)OR3、−NR3C(O)R3、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキレニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキレニル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキル
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり;
R3は、H、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されているC3〜C6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキル
から選択され;
R4は、直接結合、C2〜4−アルキレニル、C2〜4−アルケニレニルおよびC2〜4−アルキニレニル(ここで、CH2基のうちの一つは、酸素原子または−NH−で置換されていてもよい)から選択され、この場合、R4は、ヒドロキシで場合によっては置換されており;
R5は、H、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され;
R14は、H、フェニル、4〜6員へテロシクリル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択されるが;但し、
Rは、非置換2−チエニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルでないことを条件とする)
の化合物およびその医薬適合性の誘導体で被験者を治療することを含む。
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、本発明の一つ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用薬として投与する時、治療薬は、同時に投与されるもしくは異なる回数で逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬を単一組成物として生じることができる。
本発明の化合物は、図式1〜31(図式中、置換基は、さらに言及した場合を除き、上記の式I〜XIについて定義したとおりである)の手順に従って合成することができる。
図式1〜31において定義した出発化合物は、必要な場合には保護された形態の官能基および/または塩の形態の官能基をともなって存在することもあるが、但し、塩形成性の基が、存在すること、および塩の形態での反応が可能であることを条件とする。そう望む場合には、式I〜XIの一つの化合物を式I〜XIの別の化合物またはそのN−オキシドに転化させることができ;式I〜XIの化合物を塩に転化させることができ;式I〜XIの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に転化させることができ;および/または式I〜XIの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
AcOH − 酢酸
Ac2O − 無水酢酸
AIBN − 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
Ar − アルゴン
AgSO4 − 硫酸銀
AlCl3 − 三塩化アルミニウム
ATP − アデノシン三リン酸
BH3 − ボラン
Boc − tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O − Boc無水物
BOP−Cl − ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物
Br2 − 臭素
BSA − ウシ血清アルブミン
t−BuOH − t−ブタノール
CAN − 硝酸アンモニウムセリウム(IV)
CH3CN、AcCN − アセトニトリル
CH2Cl2 − ジクロロメタン
CH3I、MeI − ヨードメタン、ヨウ化メチル
CCl4 − 四塩化炭素
CCl3 − クロロホルム
CO2 − 二酸化炭素
Cs2CO3 − 炭酸セシウム
DIEA − ジイソプロピルエチルアミン
CuI − ヨウ化銅
CuCN − シアン化銅
DCE − 1,2−ジクロロエタン
DEAD − アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA − ジイソプロピルエチルアミン
dppf − 1,1−ジフェニルホスフィノフェロセン
DMAP − 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMAC − N,N−ジメチルアセトアミド
DMF − ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
DTT − ジチオトレイトール
EDC、EDAC − 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EGTA − エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
EtOAc − 酢酸エチル
EtOH − エタノール
Et2O − ジエチルエーテル
Fe − 鉄
g − グラム
h − 時間
HATU − ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
H2 − 水素
H2O − 水
HCl − 塩酸
H2SO4 − 硫酸
H2NNH2 − ヒドラジン
HC(OEt)3 − オルトギ酸トリエチル
HCHO、H2CO − ホルムアルデヒド
HCO2Na − ギ酸ナトリウム
HOAc、AcOH − 酢酸
HOAt − 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt − ヒドロキシベンゾトリアゾール
IpOH − イソプロパノール
KF − フッ化カリウム
K2CO3 − 炭酸カリウム
KHMDS − カリウムヘキサメチルシラザン
KNO3 − 硝酸カリウム
KOAc − 酢酸カリウム
KOH − 水酸化カリウム
LAH、LiAlH4 − 水素化アルミニウムリチウム
LDA − リチウムジイソプロピルアミド
LiCl − 塩化リチウム
LiHMDS − リチウムヘキサメチルジシラジド
MeOH − メタノール
MgCl2 − 塩化マグネシウム
MgSO4 − 硫酸マグネシウム
mg − ミリグラム
mL − ミリリットル
MnCl2 − 塩化マンガン
NBS − N−ブロモスクシンイミド
NMO − 4−メチルモルホリン,N−オキシド
NMP − N−メチルピロリドン
Na2SO4 − 硫酸ナトリウム
Na2S2O5 − メタ重亜硫酸ナトリウム
NaHSO3 − 重亜硫酸ナトリウム
NaHCO3 − 重炭酸ナトリウム
Na2CO3 − 炭酸ナトリウム
NaCl − 塩化ナトリウム
NaH − 水素化ナトリウム
NaI − ヨウ化ナトリウム
NaOH − 水酸化ナトリウム
NaOMe − ナトリウムメトキシド
NaOEt − ナトリウムエトキシド
NaCNBH3 − シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4 − 水素化ホウ素ナトリウム
NaNO2 − 硝酸ナトリウム
NaBH(OAc)3 − トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NH4Cl − 塩化アンモニウム
N2 − 窒素
Pd/C − 炭素担持パラジウム
PdCl2(PPh3)2 − 塩化パラジウムビス(トリフェニルホスフィン)
PdCl2(dppf) − 塩化パラジウム1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd(PPh3)4 − テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd(OH)2 − 水酸化パラジウム
Pd(OAc)2 − 酢酸パラジウム
PMB − p−メトキシベンジル
POCl3 − オキシ塩化リン
PPh3 − トリフェニルホスフィン
PtO2 − 酸化白金
RT − 室温
SiO2 − シリカ
SOCl2 − 塩化チオニル
TBAI − ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBTU − テトラフルオロホウ酸O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
TEA − トリエチルアミン
Tf2NPh − N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
TFA − トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
TPAP − 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Tris−HCl − トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
Zn − 亜鉛
調製I − 3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール:
1−メトキシ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(10g、Aldrich)およびピリジン−HCl(41.8g、Aldrich)を混合し、開口フラスコ内、210℃、ニートで加熱した。2.5時間後、その混合物を室温に冷却し、1NのHClとEtOAcとで分配した。EtOAc画分を1NのHCl(4x)、ブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として生成した。
3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(8.81g)をTHF(76mL)に溶解した。1−Boc−4−ヒドロキシ−ピペリジン(8.81g、Aldrich)およびPh3P(11.15g)を添加し、その溶液を−20℃に冷却した。温度を−20℃と−10℃の間で維持しながら、THF(36mL)中のDEAD(6.8mL、Aldrich)の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンと研和した。黄色い固体を濾過によって除去し、Et2O(25mL)およびヘキサンで洗浄した。白色の濾液を1NのNaOH(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、ヘキサン層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−Boc−4−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンを得た。
a) (S)−1−Boc−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシメチル]−ピロリジン
b) (R)−1−Boc−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシメチル]−ピロリジン
c) (R)1−Boc−2−(3−ニトロ−2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン
d) 4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−メチル−ピペリジン
e) (S)1−Boc−2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン
f) 1−Boc−3−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−アゼチジン
g) N−Boc−[2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキ)−エチル]アミン
h) (R)3−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−Boc−ピロリジン
i) 3−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−Boc−アゼチジン
j) (S)−1−Boc−[2−(5−ニトロ−2−tert−ブチルフェノキメチル]−ピロリジン
k) (S)3−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−Boc−ピロリジン
l) (R)−1−Boc−[2−(5−ニトロ−2−tert−ブチルフェノキメチル]−ピロリジン
調製III − 1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン:
1−Boc−4−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン(470mg)をMeOH(12mL)に溶解し、Pd/C(10mg)を添加した。H2を用いて簡単にスパージした後、その混合物をH2下で6時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、そのMeOH溶液を真空下で濃縮して、1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として生じた。
a) 1−Boc−2−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン。
1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン(4.37g)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、NaHCO3(2.4g、Baker)を添加した。塩化2−フルオロピリジン−3−カルボニル(2.12g)を添加し、その反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡沫を生じた。(30%)EtOAc/ヘキサンを添加し、1−Boc−4−{3−[(2−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンをオフホワイトの固体として沈殿させた。
a) 2−フルオロ−N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド。
1−Boc−4−{3−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンは、1−Boc−4−{3−[(2−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンおよび塩化2−クロロピリジン−3−カルボニルから調製した。
a) N−(4−tert−ブチル−3−ニトロ−フェニル)−2−クロロ−ニコチンアミド。
1−Boc−2−{3−[(2−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル}−ピロリジンは、1−Boc−4−{3−[(2−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、1−Boc−2−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンから調製した。
1−Boc−2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン(2.35g)をCH2Cl2(60mL)に溶解し、TFA(20mL)を添加した。室温で1時間攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮して、2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンを油として生じた。これは、放置すると凝固した。この材料をさらに精製せずにそのまま用いた。
a) (4−アミノメチル−ピリミジン−2−イル)−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミン。
2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン(6mmol)をCH3CN(20mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(2.4mL、37%水溶液)を添加した。NaBH3CN(607mg)を添加し、発熱を観察した。15分ごとにpHをモニターし、AcOHで〜7に調節した。45分後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解して、6NのNaOH、1NのNaOHおよび2NのHCl(3x)で洗浄した。酸性洗液を併せ、固体Na2CO3で〜pH10に調節して、EtOAc(2x)で抽出した。EtOAc画分を併せ、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)で精製して、1−メチル−2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンを生じた。
a) 2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−エタノール。
H2O(56mL)中の1,3−ジニトロ−4−tert−ブチルベンゼン(10.0g)の混合物を加熱して、還流させた。H2O(34mL)中のNa2S(21.42g)と硫黄(2.85g)の混合物を添加漏斗により1時間かけて添加した。反応を還流温度で1時間維持し、その後、室温に冷却して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を併せ、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−tert−ブチル−3−ニトロ−フェニルアミンを生じ、それをさらに精製せずにそのまま用いた。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミン(5g、Alfa−Aesar)をAcOH(140mL)に溶解し、Ac2O(5.9mL、Aldrich)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をH2O(〜700mL)にゆっくりと添加して、白色の沈殿を生成した。濾過によって固体を回収して、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、N−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを生じた。
アリルピペリジン(1.96g、Lancaster)を真空下で脱気して、THF中0.5Mの9−BBN(31.2mL、Aldrich)に溶解し、加熱して1時間還流させ、その後、室温に冷却した。PD(dppf)Cl2/CH2Cl2を、N−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、K2CO3(9.8g)、DMF(32.1mL)およびH2O(3mL)の脱気混合物に添加した。そのアリルピペリジン溶液を3時間、60℃に加熱した。室温に冷却し、6時間60℃で再加熱した後、混合物を室温に冷却し、H2Oに注入した。その混合物をEtOAc(2x)で抽出し、そのEtOAc部分を2NのHCl(2x)およびブラインで洗浄した。水性相を併せ、NaOH(15%)でpHを〜pH11に調節して、混濁懸濁液を生成した。その混濁懸濁液をEtOAc(2x)で抽出し、そのEtOAc部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)によって精製して、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドを褐色の油として生じ、これを真空下で凝固させた。
a) 4−アリル−モルホリンから、N−(3−モルホリン−4−イルプロピル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド。
N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド(1.33g)をEtOH(40mL)に溶解し、12NのHCl(40mL)を添加した。70℃および室温で一晩攪拌攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮して、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色の油として生じた。
a) 3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール。M+H 193.1;計算値 192.2。
3,3−ジメチル−1−(1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル)−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールをHCl/EtOAcに溶解し、2時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、1,2−ジクロロエタンと1NのNaOHとで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。その材料をさらに精製せずに用いた。
N−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドは、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、アリルモルホリンおよびN−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドから調製した。
3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、N−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドから調製した。
Ph3PCH3I(50g、Aldrich)をEt2O(20mL)に懸濁させ、ブチルリチウム(77.3mL、ヘキサン中1.6M、Aldrich)を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、1−メチルピペリドン(12.3mL、Aldrich)をゆっくりと添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。濾過によって固体を除去し、体積を〜400mLに減少させて、さらに固体を濾過により除去した。そのEt2OをH2O(2x)および2NのHCl(4x)で洗浄した。酸性洗液のpHを6NのNaOHで〜11に調節し、その後、CH2Cl2(4x)で抽出した。CH2Cl2洗液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で冷却濃縮して、1−メチル−4−メチレン−ピペリジンを生じ、これをそのまま用いた。
N−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドは、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、1−メチル−4−メチレン−ピペリジンおよびN−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドから調製した。
3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、N−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドから調製した。
4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン(25.4g)を100mLの丸底フラスコの中でTHF(50mL)に溶解した。NaH/鉱物油混合物(9.58g)をそのフラスコにゆっくりと添加し、20分間攪拌した。2−クロロ−4−シアノピリジンをその混合物に添加し、完了するまで室温で攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oを添加して混合物の反応を停止させ、その後、内容物を分液漏斗に移した。有機相を回収し、一方、水性相をEtOAcで2回洗浄した。併せた有機液をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、その後、真空下で濃縮した。その後、CH2Cl2に再び溶解し、10%HCl(300mL)を添加し、その混合物を分液漏斗に移した。EtOAcを5NのNaOH 300mLとともにその分液漏斗に添加しながら、有機成分を抽出した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピリジルカルボニトリルを褐色の固体として生じた。ESI(M+H)=218。
[2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−4−イル]メチルアミンをEt2O(50mL)で希釈し、1MのHCl/Et2O(47mL)を添加した。沈殿が生成するまで、容器を渦攪拌した。
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−4−ピリジルカルボニトリルは、2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、2−クロロ−4−シアノピリジンおよび2−モルホリン−4−イル−エタノールから調製した。二塩酸[2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−4−イル]メチルアミンについて記載したものと似たように、その塩酸塩を調製した。
LAH粉末(1.6g)をフラスコに添加し、一方、それに続いて直ぐ、N2雰囲気下でTHF(50mL)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、2−モルホリン−4−イル−プロピオン酸メチル(5g)をその反応混合物に一滴ずつ添加し、0℃で攪拌した。1時間後、H2O(44mL)、2NのNaOH(44mL)を添加し、その後、H2O(44mL、3x)を添加することによって、その混合物を処理した。30分攪拌した後、混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、有機部分を真空下で濃縮して、2−モルホリン−4−イル−プロパノールを無色の油として生じた。
a) (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−メタノール。M+H 130.2。計算値 129.1。
2−(2−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−4−ピリジルカルボニトリルは、2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、2−クロロ−4−シアノピリジンおよび2−モルホリン−4−イル−プロパノールから調製した。
2−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−ピリジルカルボニトリルは、2−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−4−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、2−クロロ−4−シアノピリジンおよび1−メチル−ピロリジン−2−イルメタノールから調製した。ESI MS: (M+H)=218。
2−クロロ−4−シアノピリジン(2.0g)を充填したフラスコに、アミノプロピルモルホリン(2.11mL)を添加した。その混合物を5時間、79℃に加熱し、攪拌した。5時間後、反応は未完了だった。その後、混合物を60℃で一晩加熱した。その粗製化合物をシリカゲル(1〜5% MeOH/CH2Cl2の傾斜)で精製した。ESI MS: (M+H)=247、(M−H)=245。
丸底フラスコの中で2−メトキシ−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチルベンゼン(9.35g)と塩酸ピリジンを併せて、210℃で1時間加熱し、その後、室温に冷却した。その混合物を、すべての残留物が溶解するまで、EtOAcおよび2NのHCl(>500mL)で希釈した。有機層を除去し、2NのHCl(2x)で洗浄して、濃縮した。残留物をヘキサンおよびEt2Oに溶解して、2NのHClで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、5−ニトロ−2−ペンタフルオロメチルフェノールを生じた。
500mLの三つ口フラスコの中のH2SO4(98%、389mL)に、2−tert−ブチルアニリン(40.6mL)を添加した。その反応混合物を−10℃に冷却し、1回分3.89gのKNO3を計10回分、6分ごとに添加した。温度は、−5℃〜−10℃に維持するようにした。KNO3の最後添加後、反応混合物を5分間攪拌し、その後、氷(50g)の上に注ぎ込んだ。その黒色の混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。水性層を固体NaOHでゆっくりと塩基性化し、その後、EtOAc(2x)で抽出した。併せた有機層を6NのNaOHで洗浄し、その後、6NのNaOHとブラインの混合物で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、粗製2−tert−ブチル−5−ニトロ−アニリンを暗赤−黒色の油として得た。これは、室温で放置すると、凝固した。その粗製材料を約130mLのヘキサンと研和した。ヘキサンをデカントした後、その材料を乾燥させて、暗赤−黒色の固体を得た。
250mLの丸底フラスコの中で、20mLの濃H2SO4を5mL分ずつの添加により2−tert−ブチル−5−ニトロ−アニリン(7.15g)に添加し、すべての出発アニリンが溶液になるまで、時々加熱しながら超音波処理した。攪拌しながらH2O(84mL)を添加し、その後、反応混合物を0℃に冷却して、黄−橙色の懸濁液を生成した。H2O(11.2mL)中のNaNO2(2.792g)の溶液をその懸濁液に一滴ずつ添加し、5分間攪拌した。過剰なNaNO2を尿素で中和し、その後、その混濁溶液を500mLの三つ口丸底フラスコに移し、その後、1:2のH2SO4:H2O溶液17mLを添加して、還流させながら加熱した。還流させながら加熱しつつ、追加の1:2のH2SO4:H2O溶液5mL分を2回、1:2のH2SO4:H2O溶液7mL分を1回添加して、1:2のH2SO4:H2O溶液をもう10mL添加した。その混合物を室温に冷却して、水性層の上に浮かぶ黒色の層を生成した。その黒色の層をEtOAc(300mL)で希釈し、分離した。有機層をH2Oで洗浄し、次にブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油を8%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製した。真空下で乾燥させて、2−tert−ブチル−5−ニトロフェノールを褐色の固体として単離した。
ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(78g)を室温でMeOH(1.2L)に溶解し、その後、ホルムアルデヒド(37%、90mL)および酢酸(42mL)を添加し、2時間攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、NaCNBH3(70g)を添加して、混合物を20分間0℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌した。その混合物を0℃に冷却し、その後、6NのNaOHで反応を停止させた。その混合物を真空下で濃縮して水性相にし、それをEtOAc(4x)で抽出し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1−メチルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを生じた。
a) (1−メチル−ピペリジン−4−イル)−メタノール。M+H 130.2。計算値 129.1。
N−[4−tert−ブチル−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−2−クロロ−ニコチンアミドは、1−Boc−4−{3−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンの調製に記載したものと類似した手順によって、4−tert−ブチル−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニルアミンから調製した。
2−tert−ブチル−5−ニトロフェノール(1.01g)およびK2CO3(1.72g)にアセトン(35mL)およびH2O(10.5mL)を添加し、その後、1−(2−クロロエチル)ピペリジン・HCl(1.909g)およびTBAI(153mg)を添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌した。追加のK2CO3(850mg)および1−(2−クロロエチル)−ピペリジン・HCl(950mg)を添加し、その混合物を還流させながら6時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して水性層にし、それを2NのHClで酸性化して、EtOAcで抽出した。水性層を6NのNaOHで塩基性化して、CH2Cl2(3x)で洗浄した。併せた有機層をブライン/1NのNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAc層を2NのNaOH/ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その粗製材料を、15%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンを淡黄褐色の固体として生じた。(M+1)=307.3。
0℃で、EtOAc(118mL)中のピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(23.5g)の攪拌溶液に、EtOAc中のBoc2O(60mL)を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をH2O、0.1NのHCl、H2O、NaHCO3、そしてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その液体を真空下で乾燥させて、1−Boc−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを生じた。
a) N−Boc−(2−クロロピリミジン−4−イル)−メチルアミン。
1−Boc−4−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、2−モルホリン−4−イル−プロパノールの調製に記載したものに類似した手順によって、1−Boc−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。
1−Boc−4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水CH2Cl2(50mL)およびTEA(4.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メシル(840μL)を添加して、その混合物を15分間攪拌し、その後、室温で45分間攪拌した。その混合物をブライン/1NのHClで洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、1−Boc−4−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙色の濃厚油として生じた。
a) 1−Boc−3−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
室温で、DMF中60%のNaH懸濁液のスラリー(30mL)に、DMF 5mL中の5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノール(3.6g)の溶液を添加した。その暗赤色の混合物を室温で10分間攪拌し、その後、DMF 5mL中の1−Boc−4−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン(3.1g)の溶液を添加した。その反応混合物を60℃および95℃で攪拌した。1時間後、2.94gのK2CO3を添加し、105℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をヘキサンおよび1NのNaOHで希釈した。層を分離し、有機層を1NのNaOHおよびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。8%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、1−Boc−4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンを淡黄色の濃厚油として生じた。
4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンは、2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、1−Boc−4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンから調製した。
4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジン(316.5mg)をCH3CN 2.7mLに溶解し、その後、37%ホルムアルデヒド/H2O(360uL)を添加し、その後、NaBH3CN(90mg)を添加した。NaCNBH3を添加すると、反応はわずかに発熱した。その反応混合物を室温で攪拌し、氷AcOHを一滴ずつ添加することによりpHを〜7で維持した。約1時間後、その混合物を真空下で濃縮し、2NのKOH 8mLで処理して、Et2O 10mLで2回抽出した。有機層を0.5NのKOHで洗浄し、その後、併せた有機層を1NのHClで2回抽出した。水性層を固体KOHで塩基性化し、Et2Oで2回抽出した。その後、この有機層をブライン/1NのNaOHで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
4−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジン(646mg)を1,2−ジクロロエタン(6.4mL)に溶解し、その後、アセトン(136uL)、NaBH(OAc)3(541mg)、そして最後にAcOH(105uL)を添加した。その混濁した黄色い溶液を室温、N2下で一晩攪拌した。別のアセトン130uLを添加し、室温で週末にわたって攪拌した。NのNaOH/H2O 30mLで反応を停止させ、10分間攪拌した。Et2Oで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥させて、1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンを黄橙色の固体として得た。
a) 1−メチル−ピペリジン−4−オンを用いて、3,3−ジメチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを調製した。M+H 290;計算値 289.4。
3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イルメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを過剰なホルムアルデヒドおよびNaBH(OAc)3で処理し、一晩、室温で攪拌した。MeOHで反応を停止させ、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcと1NのNaOHの間で分配した。有機層を除去して、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、その化合物を生じた。
5−ニトロ−2−ペンタフルオロメチルフェノール(2.69g)、DMF(25mL)、K2CO3(3.03g)および(S)トルエン−4−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル(2.27g)を併せ、その混合物を90℃で攪拌した。約4時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈して、H2O、1NのNaOH(2x)、1NのHCl、そしてその後、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、5%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、高真空下で乾燥させることによって、(S)2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−オキシランを生じた。
a) (R)2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−オキシラン。
(S)2−クロロ−N−[4−(2−オキシラニルメトキシ−)−3−ペンタフルオロエチル−フェニル]−ニコチンアミド(1.11g)を封管に入れ、ピロリジン(285μL)を添加した。封管を密封した後、60℃で攪拌した。12時間後、その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム(5:95:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH 〜 8:92:1 MeOH:CH2Cl2:NH4OH)で精製した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
a) (R)1−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール。
大きな密封可能容器の中でピリジン140mLを−40℃に冷却した。一晩冷凍庫に入れておいたガスボンベから、ヨウ化トリフルオロメチル中でバブリングした。20分間ICF3を添加した後、2−ヨード−5−ニトロアニソール(24.63g)および銅粉(67.25g)を添加した。容器を密封し、22時間140℃で激しく攪拌した。−50℃に冷却した後、注意深く反応容器を開けて、氷およびEt2Oの上に注ぎ込んだ。Et2OおよびH2Oで繰り返し洗浄した。その氷−Et2O混合物を放置して、室温に温めた。層を分離し、有機層を1NのHCl(3x)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その材料をシリカゲルプラグ(4.5:1 ヘキサン:CH2Cl2)に通して溶離して、5−ニトロ−2−ペンタフルオロメチルアニソールを生じた。
1−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジンは、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンについて記載したものに類似した手順によって、5−ニトロ−2−トリフルオロメチル−フェノールおよび1−(2−クロロエチル)ピロリジンから調製した。
1−[2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンは、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチルフェノールおよび1−(2−クロロエチル)ピペリジンから調製した。
3−(2−ピロリジン−1−イル−メトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、1−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]−ピロリジンから調製した。
2−クロロ−N−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミドは、1−Boc−4−{3−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−フェノキシ}−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび塩化2−クロロピリジン−3−カルボニルから調製した。
1−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール(3.5g)をCH2Cl2(15mL)に溶解し、TEA(2.55mL)を添加して、0℃に冷却した。塩化アセチル(781.3μL)を一滴ずつ添加して、懸濁液を生成した。その混合物を室温に温め、1.5時間攪拌した。追加の塩化アセチル(200μL)を添加し、その混合物をもう1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、CH2Cl2で逆抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(5:94.5:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH)で精製して、酢酸2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−1−ピロリジン−1−イルメチル−エチルエステルを黄褐色の油として生じた。
a) (R)酢酸2−(5−アミノ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−1−ピロリジン−1−イル−メチル−エチルエステル。
(R)酢酸2−{5−[(2−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ}−1−ピロリジン−1−イル−エチルエステル(408mg)をMeOH(15mL)に溶解して、NH4OH(6mL)を添加し、その混合物を室温で6時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム(8:92:0.6 MeOH:CH2Cl2:NH4OH)で精製した。精製画分を真空下で濃縮し、再び乾燥させて、(R)2−クロロ−N−[3−(2−ヒドロキシ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−ニコチンアミドを白色の泡沫として生じた。
3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(5g)をDMF(100mL)に溶解し、HOAt(3.89g)、ジメチルアミノ酢酸(5.83g)およびEDC(3.89g)を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。その混合物をCH2Cl2(1L)で希釈し、飽和NaHCO3(3x200mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAcから5%MeOH/EtOAc)によって精製して、表題化合物を生じた。
a) 1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−2−(N−Boc−アミノ)−エタノン。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−2−(N−Boc−アミノ)−エタノン(3.9g)をEtOH(30mL)に溶解し、Fe粉(3.1g)、NH4Cl(299mg)およびH2O(5mL)を添加した。その反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、MeOHを蒸発させて除去した。残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3とで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。精製画分を真空下で濃縮して、その化合物を白色の粉末として生じた。
a) 1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−2−ジメチルアミノ−エタノン。
4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(150mg)をCH2Cl2(3mL)、DIEA(100uL)、DMAP(208mg)およびBoc2O(204mg)で溶解し、その混合物を6時間、室温で攪拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その化合物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
a) 1−(4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノン。M+H 249.3。
CH2Cl2(130mL)中のPMB−アミン(5.35mL)を塩化2−ブロモ−5−ニトロ−ベンゾイル(10.55g)およびNaHCO3(9.6g)にゆっくりと添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(1L)で希釈し、濾過して、希HClで洗浄し、再び濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、その化合物を白色の固体として生じた。M+H 367。計算値 366。
DMF(130mL)中のNaH(1.22g)の懸濁液に、−78℃で、DMF(60mL)中の2−ブロモ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ニトロ−ベンズアミド(6.2g)を添加した。その混合物を0℃に温め、3−ブロモ−2−メチル−プロペン(4.57g)を添加し、その混合物を2時間、0℃で攪拌した。その反応混合物を氷H2Oに注入し、EtOAc(2x400mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、DMF溶液にし、それをさらに精製せずに用いた。
2−ブロモ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−メチル−アリル)−5−ニトロ−ベンズアミド(23.4mmol)をDMF(150mL)に溶解し、Et4NCl(4.25g)、HCO2Na(1.75g)およびNaOAc(4.99g)を添加した。N2でその溶液を10分間バブリングし、その後、Pd(OAc)2(490mg)を添加して、一晩、70℃で攪拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Clで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過して、化合物が白色の固体として沈殿するまで濃縮した。
a) 3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを、1−ブロモ−2−(2−メチル−アリルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼンから調製した。
2−(4−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(2.0g)をCH3CN(100mL)およびH2O(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。CAN(9.64g)を添加し、その反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、室温に温めて、6時間攪拌した。その混合物をCH2Cl2(2x300mL)で抽出し、飽和NH4Clで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製材料をCH2Cl2/EtOAc(1:1)中で再結晶させて、4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンを白色の固体として得た。
4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(230mg)をTHF(10mL)に溶解し、BH3Me2S(400uL)を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。MeOH(10mL)およびNaOH(200mg)で反応を停止させて、還流させながら20分間加熱した。その混合物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Clで洗浄し、10%HCl(20mL)で抽出した。その酸性溶液を5NのNaOH(15mL)で処理して、EtOAc(30mL)で抽出し、乾燥させて、濾過し、蒸発させて、その化合物を黄色の固体として得た。M+H 207.2、計算値 206。
a) 4−Boc−2,2−ジメチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン。
2−メチル−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチル−ベンゼン(2.55g)をCCl4(30mL)に溶解し、AIBN(164mg)およびNBS(1.96g)を添加した。その反応混合物を加熱して還流させ、24時間攪拌した。その混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、その化合物を油として得、それをさらに精製せずに用いた。
2−ブロモメチル−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチル−ベンゼン(2.6g)をN−メチルピペラジン(5mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を1−クロロブタンで処理して、2NのHCl(100mL)で抽出した。その酸性溶液を5NのNaOH(6mL)で処理し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を除去して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、その化合物を油として得た。
a) 4−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−ベンジル)−モルホリン。
2−ブロモメチル−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチル−ベンゼン(2.5g)をCH2Cl2に溶解し、N−Boc−ピペラジン(2.5g)およびNaHCO3(1g)に添加し、室温で一晩攪拌した。その混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NH4Clで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン、CH2Cl2:ヘキサン 2:8)によって精製して、その化合物を黄色の固体として得た。
CH2Cl2(120mL)中の3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(4.13g)、4−Boc−ピペラジン(2.97g)、EDC(3.88g)、HOBt(2.74g)、DIEA(3.33mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。その混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NH4Clで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン、CH2Cl2:ヘキサン 1:2)によって精製して、その化合物を白色の固体として得た。
(4−Boc−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(403mg)をTHF(6mL)に溶解し、BH3Me2S(300μL)を添加して、その反応混合物を3時間、60℃で、および2時間、室温で攪拌した。MeOH(5mL)およびNaOH(100mg)で反応を停止させ、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解して、飽和NH4Cl/NaHCO3で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、その化合物を油として得た。M+H 390.3。
MeOH(250mL)中の2−エチル−4−チオピリジルアミド(10g)の溶液に、ラネー2800ニッケル(5g、Aldrich)を一度に添加した。その混合物を室温で2日間攪拌し、その後、60℃で16時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の化合物を生じた。
N−Boc−(2−クロロピリミジン)−メチルアミン(663mg)および4−(アミノプロピル)モルホリン(786mg)をMeOHに溶解し、真空下で濃縮した。残留物を100℃で15分間加熱して、固体を生成し、それをCH2Cl2/MeOHに溶解し、その後、再び濃縮して、さらに15分間加熱した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。少量のIpOHと研和し、週末にわたって沈降させた。濾過し、少量のIpOHですすいで、その化合物を白色の固体として生じた。
a) (4−Bocアミノメチル−ピリミジン−2−イル)−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミン。M+H 336.5;計算値 335.45。
分液漏斗および温度計を装備した火炎乾燥三つ口丸底フラスコの中に、N2下で、THF(250mL)をカニューレによって添加した。フラスコを−78℃に冷却しながら、LDA(シクロヘキサン中2M、54mL)をカニューレによって添加した。−78℃で、2−フルオロピリジン(8.87mL)を10分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を3時間攪拌した。凝結体から固体CO2の立方体数個を(N2で)吹き飛ばし、それらをその混合物に添加した。溶液が黄色に変わったら、混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そのpHを5NのHClで〜2.5に調節した。その混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をEtOAc(100mL)中でスラリー化し、濾過して、冷EtOAcで洗浄し、50℃で1時間乾燥させて、2−フルオロニコチン酸を生じた。M+H 142.1;計算値 141.0。
N2流のもとで冷却しながら、金属Na(2.7g)をMeOH(36mL)に添加した(多量の発熱を伴った)。Naを溶解した後、ジオキサン:MeOH(1:1、110mL)中の2−クロロ−4−シアノピリジン(15g)の溶液を10分間かけて添加漏斗で添加した。その反応混合物を加熱して3.5時間還流させ、その後、〜10℃で一晩冷却した。固体を濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を〜60mLに濃縮し、H2O(60mL)を添加して、沈殿を再溶解した。さらに濃縮すると、沈殿が生成し、それをH2Oで洗浄した。さらに濃縮することによって、さらに固体が生じた。それらの固体を併せて、真空下で一晩、35℃で乾燥させて、4−シアノ−2−メトキシピリジンを生じ、それをそのまま用いた。
4−シアノ−2−メトキシピリジン(1.7g)をMeOH(50mL)に溶解し、濃HCl(4.96mL)を添加した。Pd/C(10%)を添加し、H2を添加して、一晩放置した。固体をCelite(登録商標)に通して濾過し、そのケークをMeOH(〜250mL)で洗浄した。真空下で濃縮することによって油を生じ、それをMeOH(〜20mL)に溶解した。Et2O(200mL)を添加し、1時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄して、(2−メトキシピリジン−4−イル)メチルアミン(HCl塩)をオフホワイトの固体として生じた。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(2.1g)をTHF(70mL)に溶解し、AcOH(5mL)およびZn(10g)を添加した。その混合物を1時間攪拌し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液をEtOAcですすぎ、有機成分を蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の化合物を黄色の油として生じた。M+H 194。
2−tert−ブチル−フェニルアミンおよびビス−(2−クロロ−エチル)−メチルアミンを、K2CO3(25g)、NaI(10g)およびジエチレングリコールジメチルエーテル(diglyme)(250mL)と混合し、170℃で8時間加熱した。冷却して、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。EtOAcで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄して、EtOAcでさらに2回抽出し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、その化合物を暗色の固体として得た。
a) 1−ブロモ−2−(2−メチル−アリルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼンをメタアリルブロマイドから調製した。
3−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(8.8g、0.032mol)をトリフルオロメタンスルホン酸1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエステル(7.91g、0.032mol)に添加し、5分間、2NのNa2CO3水溶液(25mL)にN2を通してバブリングした。Pd(PPh3)4(3.7g、3.2mmol)を添加し、その反応混合物を16時間、80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Et2O(100mL)で希釈した。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過して、濾液をNaHCO3水溶液(25mL)で洗浄し、続いてブライン(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc、その後、MeOH/EtOAc中(2MのNH3))に通すことによって所望の生成物を単離して、黄色の油を生じた。
3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシドを0℃に冷却したH2SO4中のKNO3に添加し、15分間攪拌した。その反応混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。その混合物を氷に注入し、EtOAc(3x)で抽出し、H2Oおよびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、その化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
a) 1,1,4,4−テトラメチル−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン
調製LXXI(71) − 3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン:
3−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(1.2g)をトリフルオロメタンスルホン酸1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イルエステル(1.0g)、LiCl(500mg、Aldrich)、PPh3(300mg、Aldrich)および2MのNa2CO3水溶液(6mL)に添加し、5分間、N2でバブリングした。Pd(PPH3)4(300mg、Aldrich)を添加し、その反応混合物を16時間、80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Et2O(100mL)で希釈した。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過して、濾液をNaHCO3水溶液(25mL)で洗浄し、続いてブライン(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc;MeOH/EtOAc中10%(2MのNH3))によって所望の化合物を単離して、黄色の油を生じた。M+H 257.2;計算値 256.1。
温度計および添加漏斗を装備した三つ口丸底フラスコに無水THF(200mL)および2MのLDA(82.8mL)を入れた。その溶液を−78℃に冷却し、無水THF(70mL)中の1−メチル−ピペリジン−4−オン(20mL)の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を30分かけて−10℃に温め、再び−78℃に冷却した。無水THF 200mL中のTf2NPh(54.32g)を30分かけて添加漏斗により添加し、無水THF(30mL)を添加して、その漏斗をすすいだ。反応混合物を室温に温め、その反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をEt2Oに溶解し、中性Al2O3カラムクロマトグラフィー(溶離剤としてEt2O)で精製した。橙色の油としてその化合物を得た(20g)。
無水ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(2.38g)、5,5,5’,5’−テトラメチル−[2,2’]ビス[1,3,2]ジオキサボリナニル](2.24g、Frontier Scientific)およびKOAc(2.92g)、dppf(165mg、Aldrich)の溶液を、2分間、N2でバブリングした。PdCl2(dppf)(243mg、Aldrich)を添加し、反応混合物を4時間、80℃に加熱した。室温に冷却した後、その混合物を50mLのEt2Oで希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をEt2O(100mL)に溶解して、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄し、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を3:2 Et2O/ヘキサン(100mL)に溶解して、Celite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、暗褐色の半固体を生じた。
無水THF(60mL)中の1−Boc−アゼチジン−3−カルボン酸(1.6g)およびEt3N(2mL)の溶液を0℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル(1.3g)を注射器によってゆっくりと添加すると、ほとんど即座に白色の沈殿が生成した。その反応混合物を1時間、0℃で攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を再び0℃に冷却し、NaBH4水溶液(900mg、5mL)をピペットによって添加して、1時間攪拌した。NaHCO3溶液(50mL)で反応を停止させ、その化合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解して、シリカゲルのショートパッドに通した。真空下で濾液を濃縮することによって、その化合物を淡黄色の油として生じた。
80℃で、DMF(20mL)中の1−Boc−3−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン(1.47g)、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(1.15g)およびK2CO3(1.15g)の混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、25mLの飽和NaHCO3および50mLのEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブライン(25mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
氷冷しながら、2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンをTHF中のBH3−THF複合体(Aldrich)に添加した。その混合物を加熱して2時間還流させ、その後、12mLのMeOHで注意深く希釈し、加熱してさらに1時間還流させた。濃HCl(12mL)を添加し、加熱して1時間還流させた。その混合物を濃縮し、得られた固体をNaOHの希薄水溶液(1M)に懸濁させて、EtOAc(100mLx4)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、黄色の固体を得た。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.1g)を、40℃で、48時間、MeI(850mg、Aldrich)、K2CO3(1.38g、Aldrich)およびDMF(30mL)と混合した。真空下でDMFを除去し、残留物をEtOAc(80mL)で希釈した。有機相をH2O(50mL)、Na2SO4水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、その化合物を生じ、それをそのまま用いた。
2−アミノ−4−ニトロ−フェノール(3.08g、Aldrich)を、氷浴内で、THF(30mL、Aldrich)とともに攪拌した。臭化2−ブロモ−2−メチル−プロピオニル(2.47mL、Aldrich)およびEt3N(2.0g、Aldrich)を注射器によってゆっくりと添加した。その混合物を45分間攪拌し、その後、氷に注入した。水性相をEtOAc(50mLx4)によって抽出し、有機相を乾燥させて、濃縮した。EtOAcから所望の生成物を結晶化させた(Chem.Pharm.Bull 1996,44(1)103〜114)。
2−ブロモ−N−(2−ヒドロ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアミドをDMF 20mL中のK2CO3と混合し、一晩、50℃で攪拌した。その反応混合物を氷H2Oに注入した。濾過によって沈殿を回収し、H2Oで洗浄した。その粗製化合物をEtOHから再結晶させた。
1−メチル−4−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピリジニウム(8g)を氷HOAc(10mL)に溶解し、その後、H2SO4(50mL)で希釈し、その後、NBS(3.8g)を添加した。1時間後、追加のNBS(1.2g)を添加し、30分後に別のNBSを0.5g添加し、それから15分後にさらに200mgのNBSを添加した。1時間後、氷浴で冷却しながら、その混合物を(濃)NH4OHで中和した。その後、その中和混合物を濃縮し、そのまま用いた。
ヨウ化4−[1−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1−メチル−ピリジニウムを、MeOH(400mL)およびCH2Cl2(200mL)と混合し、その後、NaBH4(2.5g)を少しずつ用いて処理した。室温で2時間攪拌した後、その混合物をCH2Cl2(300mLx3)で抽出した。CH2Cl2相をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を生じた。
4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピリジン(4.3g)を、MeI(4mL、9.12g)/NaOH(5N、30mL)、Bu4NI(150mL)およびCH2Cl2(50mL)と混合し、室温で一晩攪拌した。追加のMeI(2mL)を50mLのNaOH(5N)とともに添加した。6時間後、さらなるMeI(2mL)を添加した。その混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃HCl(水溶液)を一滴ずつ添加することによってその塩基をpH7に中和した。その化合物をそのまま用いた。
4−(4−ニトロベンジル)ピリジン(64g)およびTBAI(6g)をCH2Cl2(500mL)に溶解し、3Lの三つ首丸底フラスコの中で、その溶液をNaOH(5Nの水溶液、450mL)で懸濁させた。激しく攪拌しながら、CH3I(213g)を添加し、室温で60時間(または青色が消えるまで)激しく攪拌した。ジメチルアミン(100mL)およびMeOH(300mL)で反応を停止させ、2時間攪拌した。NaBH4(19g)を少しずつその混合物に添加した。その反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、CH2Cl2/H2O(500mL/500mL)間で分配した。有機層を回収し、水性層をCH2Cl2(300mLx3)で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカウオッシュカラム(EtOAc中7%のTEA)で精製した。所望の画分を併せて、真空下で濃縮して、所望の化合物を暗灰色の固体として得た。(MS: M+1=261)。
4Aのモレキュラーシーブを100℃に加熱し、真空に付した。それらを室温に冷却し、N2でパージした。CH2Cl2(420mL)およびCH3CN(40mL)、NMO(40g)および1−Boc−4−ヒドロキシメチルピペリジン(50g)を添加して、その混合物を5分間攪拌し、その後、15℃に冷却した。TPAP(4.1g)を添加し、発熱を観察した。外部から冷却しながら、反応混合物を室温に保った。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濾過して、濃縮し、50%EtOAc/ヘキサンで希釈して、シリカゲルプラグ(50%EtOAc/ヘキサン)で精製した。溶離画分を濃縮して、黄色の油を生じた。
Davesら,J.Het.Chem,1,130−32(1964)によって記載された方法と似たように、2−クロロ−4−シアノピリジンを調製した。
1−(tert−ブチル)−2−ブロモ−4−ニトロベンゼン(3.652g)、TEA(5.92mL)、3−ブテン−1−オール(5.48mL)、Pd(OAc)2(32mg)、Pd(PPh3)4(327mg)およびトルエン(40mL)の混合物を窒素で脱気し、密封容器の中で16時間、120℃で加熱した。翌日、その反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、15%から22%EtOAc/ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルで溶離して、黄褐色の油を生じた。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブト−3−エン−1−オール(1.024g)を10mLのCH2Cl2に溶解し、−78℃の塩化オキサリル(0.645mL)、DMSO(0.583mL)および10mLのCH2Cl2の混合物に、5分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後、CH2Cl2(7mL)中のTEA(1.52mL)の溶液で処理して、−78℃でさらに25分間攪拌し、その後、35分間、−30℃に温めた。その反応混合物を50mLのNH4Cl飽和水溶液で処理し、H2Oで希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得、それをそのまま調製LXXXVIIIで用いた。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブト−3−エナール(895mg)を40mLのTHFに溶解し、その溶液にピロリジン(0.317mL)を添加した。その深橙色の溶液にNaBH(OAc)3(1.151g)および氷AcOH(0.207mL)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、NaHCO3飽和水溶液で処理して、Et2Oおよび多少の1NのNaOHで希釈した。層を分離し、有機層を2NのHCl水溶液で抽出した。その酸性水性層を6NのNaOHでpH12より上に塩基性化して、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−[4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブト−3−エニル]−ピロリジンを橙−褐色の油として生じた。
N2下、EtOH(250mL)中の2−クロロピリミジン−4−カルボニトリル[2.5g、Davesら(J.Het.Chem.1964,1,130−132)の手順によって調製したもの]に、Boc2O(7.3g)を添加した。その混合物を一時的に高真空下に置き、N2でフラッシュした後、10%Pd/C(219mg)を添加した。4.2時間、室温で、攪拌しながら、(針状排出口での風船圧を利用して)H2でその混合物をバブリングした。Celite(登録商標)に通して濾過した後、追加のBoc2O 1gを添加して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1→4:1のへキサン/EtOAc)によって精製して、N−Boc−(2−クロロピリミジン−4−イル)−メチルアミンを得た。
0℃で、CH2Cl2中の(1−Boc−アゼチジン−3−イル)−メタノール(1.06g、5.7mmol)、TEA(1.18mL、8.52mmol)の溶液に、MeSO2Cl(0.53mL、6.82mmol)を注射器によって添加した。その反応混合物を2時間かけて室温に温め、室温で2時間、攪拌を継続した。生成した白色の固体を濾過によって除去し、濾液を25mLのH2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油を生じた。
2−ブロモ−5−ニトロアニリン(10g)を500mLのCH2Cl2に溶解して、DIEA(6.6g)をその混合物に添加し、続いてDMAP(100mg)を添加した。その混合物を氷浴の中で0℃に冷却した。塩化アセチル(50mLのCH2Cl2中、4g)をその反応混合物に一滴ずつ添加した。その混合物を3時間にわたって室温で攪拌した後、NaHCO3飽和溶液で一度、ブラインで一度抽出し、得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料を1:1 EtOAc:ヘキサンから100%EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトアミドを白色の固体として生じた。MS:258(M−1)。C8H7BrN2O3についての計算値 − 259.06。
無水DMF(100mL)中のNaH(95%粉末)2gの懸濁液を−78℃に冷却し、N2雰囲気下でその混合物に乾燥DNF(50mL)中のN−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトアミド(7g)を添加した。その混合物を0℃に温めた後、混合物に3−ブロモ−2−メチルプロペン(20の乾燥DMF中、7.3g)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷の容器に注入し、NaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を7:2 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして生じた。MS:314(M+1)。C12H13BrN2O3についての計算値 − 313.15。
N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−N−(2−メチルプロプ−2−エニル)アセトアミド(4.5g)を無水DMF(50mL)に溶解し、塩化テトラエチルアンモニウム(2.5g)、ギ酸ナトリウム(1.2g)、NaOAc(3g)を添加して、得られた混合物を10分間、N2ガスでバブリングした。Pd(OAc)2(350mg)を添加し、その混合物をN2雰囲気下、80℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、NaHCO3飽和溶液とEtOAcとで分配し、得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を2:1 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして生じた。MS:235(M+1)。C12H14N2O3についての計算値 − 234.25。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)エタノン(1.8g)をEtOH(50mL)に溶解し、12NのHCl(50mL)を添加して、得られた混合物を70℃で一晩加熱した。その混合物を真空下で濃縮した後、NaHCO3飽和溶液とEtOAcとで分配し、得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。MS:193(M+1)。C10H12N2O2についての計算値 − 192.21。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)エタノン(250mg)をMeOH(20mL)に溶解し、H2で10分間バブリングした。10%Pd/C(50mg)を添加し、その混合物をH2下で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、1:1 EtOAc:CH2Cl2を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の結晶質材料として生じた。MS:205(M+1)。C12H16N2Oについての計算値 − 204.27。
Gregory,W.A.らによって記載されたもの(J.Med.Chem,1990,33(9)2569−2578)に類似した方法により、4−ニトロ−(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ナノフルオロブチル)ベンゼンを合成した。EtOH(3mL)およびH2O(3mL)中の上記ニトロ中間体(1.0mmol)、鉄粉(5.0mmol)およびNH4Cl(0.7mmol)の混合物を、4時間、80℃で攪拌した。濾過および濃縮によって、粗製表題化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
NBS(125.0g、697.5mmol、1.5当量)を室温でTFA:H2SO4(5:1、750mL)およびtert−ブチル−4−ニトロベンゼン(100.0g、558.0mmol)の溶液にゆっくりと添加した。その溶液を24時間攪拌し、5kgの氷の上に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、1:1 MeOH:H2O溶液(200mL)で洗浄して、真空下で乾燥させた。MS(ES+):258.1、260.1(M+H)+。C10H12BrNO2についての計算値:257.0。
150mLの丸底フラスコの中の2−ブロモ−1−tert−ブチル−4−ニトロベンゼン(8.6g、33.3mmol)およびトルエン(70mL)の溶液に、4−ピリジルボロン酸(4.5g、36.6mmol、1.1当量)、Pd(PPh3)4(3.8g、3.3mmol、0.1当量)およびK2CO3(13.8g、99.9mmol、3当量)を添加した。その溶液を24時間、80℃で攪拌した後、室温に冷却した。溶液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。これによって、所望の化合物を黄色の固体として生じた。MS(ES+):257.2(M+H)+;(ES−):255.2(M−H)−。C15H16N2O2についての計算値:256.1。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル)ピリジン(2.0g、7.8mmol)を丸底フラスコに添加し、EtOH(10mL)に溶解した。CH3I(30mL)をそのフラスコに添加し、それを80℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。6時間後、その溶液を室温に冷却し、減圧下で過剰なCH3IおよびEtOHをストリッピングして除去することによって、所望の化合物を淡褐色の固体として生じた。MS(ES+):271.2(M+H)+;(ES−):269.2(M−H)−。C16H19N2O2 +についての計算値:271.1。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル)−1−メチルピリジニウム(2.1g、7.8mmol、段階C)を100mLの丸底フラスコに添加し、10%H2O/EtOH混合物に溶解した。そのフラスコに鉄粉末(1.31g、23.4mmol、3当量)およびNH4Cl(460mg、8.6mmol、1.1当量)を添加した。そのフラスコを100℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。2時間後、その溶液を室温に冷却し、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。得られた溶液をストリッピングして黄色の固体にし、MeOH(20mL、無水)に再び溶解した。その溶液を氷浴に入れることによって0℃に冷却し、NaBH4(450mg、11.7mmol、1.5当量)をゆっくりと添加した。NaBH4添加後、その溶液を室温に冷却し、30分間攪拌した。真空下で溶媒をストリッピングして除去し、その固体をCH2Cl2に再び溶解して、濾過した。その溶液を真空下で濃縮して、非晶質の透明で黄色い固体を生じた。MS(ES+):245.2(M+H)+。C16H24N2についての計算値:244.2。
MeOH/H2O(1:1、200mL)中の塩酸1−(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミン(2g)、Boc2O(2.6g)およびNaHCO3(3g)の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をEtOAcで二回抽出し、その後、H2Oで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、その保護ニトロフェニルエチルアミンを得た。Boc−1−(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミン(1g)をPd/C(200mg)の存在下でH2雰囲気により水素化して、Boc保護アニリン(0.8g)を得た。その中間体を4NのHCl/ジオキサンで脱保護して、表題化合物をHCl塩として得た。
ジエチレングリコールジメチルエーテル(150m)中のNaI(2g)中の2−tert−ブチルアニリン(5.4g)と塩酸メチルクロロエチルアミン(7g)とK2CO3(5g)の混合物を170℃で8時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発させた。残留物をEtOAc(200mL)およびH2O(200mL)と混合し、EtOAcで二回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製1−[2−(tert−ブチルフェニル]−4−メチルピペラジンを得た。その粗製1−[2−(tert−ブチルフェニル]−4−メチルピペラジン(260mg)を0℃でH2SO4(3mL)とともに攪拌し、HNO3(1.2mL、70%)をその反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、30分間攪拌して、氷の上に注ぎ込み、K2CO3でゆっくりと塩基性化した。その溶液をEtOAcで三回抽出して、H2Oで洗浄し、続いてブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−[2−(tert−ブチル)−5−ニトロフェニル]−4−メチルピペラジン(260mg)を得、それをH2雰囲気下で水素化して、1−[2−(tert−ブチル)−5−アミノフェニル]−4−メチルピペラジンを得た。
a) 1−(5−アミノフェニル)−4−メチルピペラジン
調製CIII(103) − 4−(tert−ブチル)−2−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミン:
1−(tert−ブチル)−2−ブロモ−4−ニトロベンゼン(3g)とN−メチルピペラジン(8g)の混合物を130℃で4時間、ニートで加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−[4−ブロモ−5−(tert−ブチル)−2−ニトロフェニル]−4−メチルピペラジンを得、それを水素化して、4−(tert−ブチル)−2−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミンを生じた。
DEAD(2.6mL)をTHF(50mL)中の2−ニトロ−4−tert−ブチルフェノール(2g)とN,N−ジメチルエタノールアミン(1.3g)とPh3P(4g)の混合物に添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈して、1NのHClで二回洗浄した。水性層をNaHCO3で塩基性化し、EtOAcで二回抽出して、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、{2−[4−(tert−ブチル)−2−ニトロフェノキシ]エチル}−ジメチルアミンを得た。それをH2雰囲気下で水素化して、{2−[4−(tert−ブチル)−2−アミノフェノキシ]エチル}−ジメチルアミンを得た。
a) [2−(2−アミノフェノキシ)エチル]−ジメチルアミン。
7−ニトロ−2,3,4−トリヒドロイソキノリン−1−オン(500mg)をPOCl3(10mL)中で加熱して、8時間還流させた。その混合物を蒸発させ、トルエンと混合して、再び蒸発させた。残留物をTHFに溶解し、H2NNH2(1mL)をその反応混合物にゆっくりと添加して、2時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、115℃で2時間、HC(OEt)3(15mL)とともに加熱して、EtOAcで抽出し、水素化して、2−アミノ−5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリンを得た。
3,3−ジメチル−6−ニトロインドリン(450mg)を20mLのジクロロエタンに溶解し、その混合物にN−boc−4−ホルミルピペリジン(750mg)を添加し、続いて2gのNaHB(OAc)3および1mLの氷AcOHを添加した。その混合物を室温で攪拌した。NaHCO3飽和溶液(20mL)をその反応混合物に添加し、1時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離して、有機層をNaHCO3飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、9:1 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。MS:290(M−99)。C21H31N3O4についての計算値 − 389.5。
4−[(6−ニトロ−3,3−ジメチルインドリニル)メチル]ピペリジンカルボン酸tert−ブチル(900mg)を10mLのMeOHに溶解し、その混合物をH2で10分間バブリングした。10%Pd/C(30mg)を添加し、その混合物をH2下で一晩攪拌した。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、1:1 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を生じた。MS:360(M+1)。C21H33N3O2についての計算値 − 359.5。
塩化2−クロロニコチニル(9.15g、0.052mol)を、室温でCH2Cl2(100mL)中の4−フェノキシアニリン(10g、0.054mol)およびDIEA(10mL、0.057mol)の攪拌溶液に添加した。その混合物を48時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、固体にした。この材料をEtOAc/ヘキサン混合物から再結晶させ、続いて濾過し、Et2Oですすいで、所望の化合物を白色の固体として得た。MS m/z:325(M+1);323(M−1)。
6−ニトロインドリン(5g)を200mLのジクロロエタンに溶解した。N−メチル−4−ピペリドン(5g)をその混合物に添加し、続いてNaHB(OAc)3(12g)および1mLの氷AcOHを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。NaHCO3飽和溶液(200mL)をその反応混合物に添加し、1時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離した。有機層をNaHCO3飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、2:1 EtOAc:MeOHを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。MS:262(M+1)。C14H19N3O2についての計算値 − 261.3。
1−(1−メチル(4−ピペリジル))−6−ニトロインドリン(3g)を100mLのMeOHに溶解し、その混合物をH2で10分間バブリングした。10%Pd/C(200mg)を添加し、その混合物をH2下で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を生じた。MS:232(M+1)。C14H21N3についての計算値 − 231.3。
2−ブロモ−5−ニトロアニリン(10g)をCH2Cl2(500mL)に溶解し、その混合物にDIEA(6.6g)を添加し、続いて100mgのDMPAを添加した。その混合物を氷浴の中で0℃に冷却した。塩化アセチル(50mLのCH2Cl2中、4g)をその反応混合物に一滴づつ添加した。その混合物を室温で3時間にわたって攪拌した後、NaHCO3飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、1:1 EtOAc:ヘキサンから100%EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を生じた。MS:258(M−1)。C8H7BrN2O3についての計算値 − 259.1。
100mLの無水DMF中のNaH(2g)(95%粉末)の懸濁液を−78℃に冷却し、乾燥DMF 50mL中のN−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトアミド(7g)をN2下でその混合物に添加した。その混合物を0℃に温めた後、3−ブロモ−2−メチルプロペン(20の乾燥DMF中、7.3g)を混合物に添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。氷の容器に混合物を注入し、NaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、7:2 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。MS:314(M+1)。C12H13BrN2O3についての計算値 − 313.1。
N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−N−(2−メチルプロプ−2−エニル)アセトアミド(4.5g)を無水DMF 50mLに溶解し、塩化テトラエチルアンモニウム2.5g、ギ酸ナトリウム1.2g、酢酸ナトリウム3gを添加して、得られた混合物をN2ガスで10分間バブリングした。Pd(OAc)2(350mg)を添加し、その混合物をN2下、80℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、それをNaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出して、得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、2:1 ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。MS:235(M+1)。C12H14N2O3についての計算値 − 234.2。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)エタノン(1.8g)をEtOH 50mLに溶解し、12NのHCl 50mLを添加して、得られた混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、それをNaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。MS:193(M+1)。C10H12N2O2についての計算値 − 192.2。
3,3−ジメチル−6−ニトロインドリン(0.8g)をジクロロメタン50mLに溶解して、その混合物にN−メチル−4−ピペリドン(1g)を添加し、続いてNaHB(OAc)3 2.5gおよび氷AcOH 1mLを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物にNaHCO3飽和溶液(50mL)を添加し、1時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離し、有機層をNaHCO3飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出して、得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、9:1 EtOAc:MeOHを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。MS:290(M+1)。C16H23N3O2についての計算値 − 289.4。
3,3−ジメチル−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(600mg)をMeOH 20mLに溶解し、その混合物をH2で10分間バブリングした。10%Pd/C(100mg)を添加し、その混合物をH2下で攪拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮して、油を生じた。MS:260(M+1)。C16H25N3についての計算値 − 259.4。
5−ニトロインドール(2.6g)を無水MeOH 100mLに溶解し、続いてN−メチル−4−ピペリドン(5g)およびNaOMe粉末(5g)を添加した。その混合物を加熱して、N2下で一晩還流させた。混合物を真空下で濃縮し、NaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この固体をEtOAc 5mLおよびMeOH 2mLで洗浄して、明黄色の固体を生じた。MS:258(M+1)。C14H15N3O2についての計算値 − 257.29。
3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−5−ニトロ−1H−インドール(2.7g)をMeOH 50mLに溶解し、その混合物をH2で10分間バブリングした。10%Pd/C(150mg)を添加し、その混合物をH2下で一晩攪拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を生じた。MS:230(M+1)。C14H19N3についての計算値 − 229.3。
TEA 10mL中の3−ブロモ−5−トリフルオロメチルアニリン(1.4g、5.9mmol)、1−ジメチルアミノ−2−プロピン(1.3mL、0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.26g、0.29mmol)およびCuI(114mg、0.60mmol)の混合物を封管の中で3時間、100℃で加熱した。得られた混合物をCelite(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLC(逆相)によって精製して、そのアニリンを得た。MS(ES+):243(M+H)+;(ES−):241(M−H)−。C12H13F3N2についての計算値 − 242.24。
MeOH 250mL中の{3−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}ジメチルアミン(7g、29mmol)およびPd(OH)2(0.5g)の混合物を50psiのH2下で攪拌した。2時間後、得られた混合物をCelite(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を1NのHCl水溶液で希釈した。水性層をEt2Oで洗浄し、5NのNaOH水溶液で塩基性にして、CH2Cl2で抽出した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。MS(ES+):386(M+H)+;(ES−):384(M−H)−。C18H19ClF3N2Oについての計算値 − 385.8。
THF 35mL中のLiHMDS(25mL、25mmol、THF中1.0M)の溶液に、−78℃で1−メチル−4−ピペリジノン(3.0mL、25mmol)を添加した。得られた溶液を2時間攪拌し、その後、Tf2NPh(8.9g、25mmol)を添加した。得られた溶液を室温に温めて、2時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をアルミナ(中性)クロマトグラフィーによって精製して、スルホン酸1−メチル−4−(1,2,5,6−テトラヒドロ)ピリジル−(トリフルオロメチル)を得た。ジオキサン60mL中の上記トリフレート(5.0g、20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(5.6g、22mmol)、酢酸カリウム(6.5g、66mmol)、PdCl2dppf(0.44g、0.6mmol)および(dppf)2(0.33g、0.6mmol)の混合物を80℃で4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Et2O(150mL)で希釈した。そのエーテル溶液をH2Oで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン−Et2O中で再結晶させて、表題化合物を得た。
4,4,5,5−テトラメチル−2−(1−メチル(4−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル))−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0g、4.4mmol)と、PdCl2pddf(0.16g、0.2mmol)と、K2CO3(1.8g、13.2mmol)と、DMF(25mL)中の3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオライド(0.8g、3.3mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た。MS(ES+):257(M+H)+。C13H15F3N2についての計算値 − 256.3。
4−シアノ−4−フェニルピペリジン・HCl(10.0g、45.0mmol)をKOHペレットと併せ、Ar下、160℃で4時間激しく攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、トルエン(100mL)およびH2O(100mL)に溶解した。層を分離した後、水性層をトルエンで二回逆抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、高真空下で乾燥させることによって、白色の固体を生じた。
CH3CN(95mL)中の4−フェニルピペリジン(5.24g、32.48mmol)の室温の攪拌混合物に、H2O中のHCHOの37%溶液(13mL)を添加した。この混合物にNaCNBH3(3.27g、51.97mmol)を添加した。AcOHをその先1時間にわたって10分ごとに滴下して、反応のpHを7付近に保った。その後、真空下で反応容積を減少させた。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、2NのNaOHで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。その粗製材料を真空下で濃縮し、10%MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルにより溶離した。その1−メチル−4−フェニルピペリジンを真空下で濃縮することによって、透明な油を生じた。
1−メチル−4−フェニルピペリジン(2.663g、15.19mmol)にH2SO4(15.2mL)を注意深く添加した。その反応混合物を氷浴の中で冷却し、H2SO4(1.66mL)と発煙HNO3(0.67mL、15.95mmol)の溶液を45分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を0℃で3時間攪拌し、その後、室温で1.5時間攪拌した後、約90gの氷の上に注ぎ込み、固体NaOH 24gで塩基性化した。その混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料をMeOH/CH2Cl2の傾斜を用いてシリカゲルで溶離して、1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペリジンを得、それをH2下で水素化して、表題化合物を生じた。
CH2Cl2(50mL)中の塩化アクリロイル(4.576g、50.558mmol)の0℃溶液に、ピペリジン(4.305g、50.558mmol)を一滴ずつ、非常に注意深く添加した。その発熱性の添加中、その反応フラスコをベントした。添加が完了した後、その白色のスラリーを0℃で40分間、室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2 70mLで希釈し、先ず2NのHCl 約60mLで、次に2NのNaOHとブラインの混合物60mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶液を、減圧せずに60℃のH2O浴中で加熱することにより蒸発させた。殆どの溶媒を蒸発させてしまったところで、その透明な油を、室温、高真空下で30分間乾燥させた。
臭素(17.4mL)を、室温で、4−tert−ブチルニトロベンゼン(59.5g、332mmol)、硫酸銀(II)(56.5g、181mmol)、H2SO4(300mL)およびH2O(33mL)の攪拌混合物に、40分間かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに3時間攪拌し、その後、0.1MのNa2S2O5/H2O(1L)に注入した。固体を濾過し、H2O、Et2OおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液層を分離した。水性画分をEt2Oで抽出した。併せた有機層を併せ、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。その黄色の固体をヘキサンと研和して、薄黄色の結晶質固体を得た。
1−(tert−ブチル)−2−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6.885g、26.674mmol)、1−ピペリジルプロプ−2−エン−1−オン(4.827g、34.677mmol)およびTEA(7.44mL、53.35mmol)をトルエン(70mL)に溶解した。この溶液にPd(OAc)2(60mg、0.267mmol)およびPd(PPh3)4(617mg、0.5335mmol)を添加した。その混合物をN2で脱気し、密封容器の中、120℃で15時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その暗色の粗製油を15%から22%のEtOAc/ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルにより溶離して、濃厚な琥珀色の油を表題化合物として生じた。
(2E)−3−[2−(tert−ブチル)−5−ニトロフェニル]−1−ピペリジルプロプ−2−エン−1−オン(3.22g、10.177mmol)をジオキサン(20mL)およびIpOH(40mL)に溶解した。そのN2脱気溶液に、Pd/Cの10重量%触媒(2g)を添加した。その混合物をParr水素化装置に入れて、60psiのH2下で18時間攪拌した。翌日、反応は、完了せず、そのため、新しい触媒を用いてさらに20時間、反応を継続させた。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮して、泡沫状の油を得た。
3−(5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン(2.312g、7.619mmol)を室温でTHF(100mL)に溶解した。この溶液にLiAlH4(434mg、11.43mmol)を添加した。その反応混合物の発熱が止まったら、それを約80℃で4時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を0℃に冷却し、H2O 0.458mL、10%NaOH水溶液0.730mL、そしれH2O 1.19mLを、それぞれ滴下することにより処理した。その混合物を室温で1時間攪拌した。40分後、約3gのNa2SO4を添加した。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を95:5から90:10 CH2Cl2/MeOHの傾斜系を用いてシリカゲルにより溶離して、琥珀色の濃厚な油を表題化合物として生じた。
a) 3−((1E)−4−ピロリジニルブト−1−エニル)−4−(tert−ブチル)フェニルアミン。
CH2Cl2(15mL)、3−ニトロケイ皮酸(3.154g、16.329mmol)、1−メチルピペラジン(1.487g、14.845mmol)およびEDC(3.557g、18.556mmol)から成るスラリーを室温で60時間攪拌した。その反応混合物をH2OおよびEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで逆抽出した。併せた有機層を2NのNaOHで洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料を、5%MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルにより溶離して、大部分がトランス−オレフィン化合物であるオフホワイトの固体を生じた。
MeOH(50mL)中の3−(3−ニトロフェニル)−1−(4−メチルピペラジニル)プロパン−1−オン(3.67g、13.330mmol、段階A)の窒素脱気溶液に10重量%Pd/C(500mg)を添加した。その混合物をH2雰囲気下で18時間攪拌し、その後、Celite(登録商標)に通して濾過して、真空下で濃縮することによって、濃厚な琥珀色の油を生じ、それは、結局、凝固して、暗いピンク色の固体になった。
a) 4−[3−(4−メチルピペラジニル)−3−オキソプロピル]フェニルアミン。
K2CO3(5.08g、36.726mmol)を、6−ニトロインドール(1.985g、12.242mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン・HCl(2.278g、12.242mmol)およびCH3CN(100mL)のスラリーに添加した。その混合物を加熱して18時間還流させ、その後、室温に冷却して、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、3:97から5:95、そして最終的には8:92のMeOH/CH2Cl2の傾斜を用いてシリカゲルにより溶離して、乾燥させると、所望の中間体が生じ、それを前に記載した条件下で水素化した。
MeOH(300mL)中の2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸(9g、46mmol、1当量)の攪拌溶液にHCl(ジオキサン中4M、11.5mL、46mmol、1当量)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、NaHCO3水溶液で反応を停止させた。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、THF(100mL)中、0℃の残留物の一部(4.34g、20.7mmol、1当量)にNaH(1.66g、41.5mmol、2当量)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌し、CH3I(2.58g、41.5mmol、2当量)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、H2Oで反応を停止させた。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、さらに精製せずに次の段階で用いて、表題化合物を得た。
0℃でTHF(200mL)中の2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸メチル(5.32g、23.8mmol)の攪拌溶液に、THF中1MのBH3の溶液(25.8mL、45.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、MeOHで反応を停止させた。減圧下でTHFを蒸発させて、残留物をEtOAcで希釈し、HCl水溶液(1M)を添加した。その混合物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。40%EtOAc−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。CH2Cl2中、0℃のその黄色の固体(2.08g、10.8mmol)に、NMO(1.9g、16.1mmol)、モレキュラーシーブ4ÅおよびTPAP(76mg、0.2mmol)を添加した。その反応混合物を1時間攪拌し、シリカのパッドで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させることによって粗製アルデヒドを生成し、それをそのまま用いた。THF(150mL)中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(6.4g、18.6mmol)の懸濁液に、トルエン中、KHMDS 0.5Mの溶液(37mL、18.5mmol)を添加した。その混合物を30分間攪拌し、粗製アルデヒドを添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、H2Oで反応を停止させた。その混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。Et2Oを添加し、沈殿が生成し、それをシリカのパッドで濾過して、40%EtOAc−ヘキサンですすいだ。溶媒を除去し、その粗製材料をCH2Cl2に溶解した。THA−H2Oの溶液(1:1、10mL)を添加し、その反応混合物を2時間、室温で攪拌した。NaHCO3水溶液をpH7まで添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
THF(30mL)中の3−メチル−3−(4−ニトロフェニル)ブタン−1−オン(509mg、2.4mmol)およびモルホリン(0.21mL、2.4mmol)の攪拌溶液に、NaBH(OAc)3(0.73g、3.4mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、HCl(1M)で洗浄した。CH2Cl2を添加して、層を分離した。NaOH 1Mを用いて水性層をpH9に塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させて、ニトロ化合物を蒸発させた。THF(40mL)中のそのニトロ化合物(0.50g、1.8mmol)の溶液に、AcOH(1.97mmol、34.5mmol)を添加し、続いて亜鉛(9.1g、137mmol)を添加した。その混合物を1時間攪拌し、Celite(登録商標)で濾過して、H2OおよびNaHCO3水溶液で希釈し、THF層を蒸発させた。残留物をEtOAcで抽出して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。
アゾジカルボン酸ジエチル(366mg、2.1mmol)を、THF(10mL)中の2−(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(520mg、2mmol)、2−(2−メトキシエトキシ)エタン−1−オール(240mg、2mmol)およびPPh3(550mg、2.1mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を2時間攪拌し、その後、EtOAcとNaHCO3水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄した。真空下で濃縮した後、有機残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、その化合物を得た。MS:362(M+1)。C14H17F6NO3についての計算値 − 361.29。
−78℃未満でTHF(150mL)中の2−フルオロピリジン(10g、100mmol)の溶液に、LDA溶液(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、60mL)を一滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で3時間攪拌し、その後、乾燥CO2流で反応を停止させた。室温に温めた後、その混合物をEtOAc(100mL)とH2O(200mL)とで分配した。水性層を3〜4の間のpHに酸性化し、EtOAcで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、2−フルオロピリジン−3−カルボン酸を褐色の油として得た。MS:140(M−H)。C6H4FNO2についての計算値 − 141.10。 2−フルオロピリジン−3−カルボン酸(7g)をSOCl2(100mL)に懸濁させた。2時間還流させながら加熱した後、その混合物は、均質になった。過剰なSOCl2を真空下で除去して、所望の化合物として褐色の固体を生じた。
CH2Cl2(300mL)中の5−クロロ−ベンゼン−1,3−ジアミン(3g、21mmol)およびジメチルアミノ−酢酸(2.2g、21mmol)の溶液に、EDC(5g、25mmol)、HOBt(2.9g、21mmol)およびDIEA(5mL)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中、0〜8%MeOH)によって精製して、所望の化合物を得た。
CH2Cl2(500mL)中の2−アミノ−4−ニトロ−安息香酸(9.1g、50mmol)の溶液にEDC(12g、60mmol)、HOBt(6.8g、50mmol)、DIEA(12mL)、およびMeOH中のNH3(2M、40mL)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿が生成した。その固体を真空濾過によって単離した。
2−アミノ−4−ニトロ−ベンズアミドをオルトギ酸トリエチル(50mL)に懸濁させ、その混合物を5時間、140℃に加熱した。過剰な試薬を真空下で除去した。残留物をヘキサンで洗浄して、その化合物を黄色の固体をして得た。
EtOH(200mL)中の6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オン(2g)の水素化を、1時間、H2バルーンのもとでPd/c(10%、200mg)により触媒した。MeOH(200mL)をその混合物に添加した。その懸濁液をCelite(登録商標)の層に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
MeOH(100mL)中の(2,4−ジニトロ−フェニル)−酢酸(5g)の溶液に濃H2SO4(1mL)を添加し、得られた溶液を一晩還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をEtOAcとNaHCO3(飽和)水溶液とで分配した。その有機溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
(2,4−ジニトロ−フェニル)−酢酸メチルエステルのEtOH溶液をH2バルーンで処理し、室温でPd/C(10%、500mg)を用いて触媒した。得られた混合物をCelite(登録商標)の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を生じた。
CH2Cl2(20.0mL)中の2−アミノ−6−ブロモピリジン(3.015g、0.017mol)およびEt3N(2.40mL、0.017mol)の溶液に、0℃でN2下、塩化3,3−ジメチルアクリロイル(1.96mL、0.017mol)を添加した。その混合物をゆっくりと室温に温め、12時間攪拌した。H2O(20.0mL)の添加により反応を停止させ、有機層を分離して、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
N2下、密封溶液の中で、IpOH(20.0mL)中の3−メチル−ブト−2−エノール酸(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド(4.30g、0.017mol)および銅(0.214g、3.372mmol)の溶液にNH4OH(20.0mL)を添加した。反応容器を封止し、12時間、90℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(50.0mL)を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をEtOAc(50.0mL)で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させて、得られた残留物をCH2Cl2(50.0mL)に溶解し、H2O(4x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製アミノピリジンを生じ、それを精製せずに用いた。
Ar下、密封溶液の中で、アミノピリジン(1.12g、5.833mmol)およびAlCl3(3.11g、0.023mol)の混合物にクロロベンゼン(10.0mL)を添加した。その反応容器を封止し、12時間、120℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、氷/HCl混合物の上に注ぎ込んで、EtOAc(3x50.0mL)で抽出した。固体NaHCO3の添加により有機層を中和して、EtOAc(5x50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じた。クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH、99:1)によって、純粋なナフチリジンを生じた。
THF(100mL)中の2−(3−アミノ−フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール(1.30g)、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.04g)、PPh3(2.64g)およびモレキュラーシーブ4Åの混合物に、ジアゾカルボン酸ジエチル(1.55mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で4時間攪拌して、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をEt2Oに吸収させた。有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物を非常に粘稠な褐色の油として得、それをシリカゲル(500g、ヘキサン中30%から50%EtOAc)によるクロマトグラフィーによって精製して、2−[1−(3−アミノ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡褐色の油として生じた。
9.14g(97.11mmol)の4−メチルピリミジンを、EtOH 40mL中のHCl 8.75gの0℃溶液にゆっくりと添加した。この白色の懸濁液に、EtOH中の亜硝酸エチルの10〜20重量%溶液61mLを5分かけて添加した。その反応混合物を0℃で10分間攪拌し、その後、室温で2.5時間攪拌した。その白色の塩を濾過し、真空下で乾燥させた。その塩をH2O 20mLに溶解し、KHCO3飽和水溶液約200mLで非常にゆっくりと処理した。白色の固体が、その紫色の溶液から沈殿した。その固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じた。
MeOH 200mL中のピリミジン−4−カルバルデヒドオキシム3.549g(28.82mmol)の溶液に、Arで脱気後、800mgの10重量%Pd/Cを添加した。その混合物をH2下で4時間攪拌し、その後、Celite(登録商標)プラグに通して濾過した。その溶液を真空下で約50mL量に濃縮し、その後、ジオキサン中4NのHCl 30mLで注意深く処理した。その混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をピンク色の固体として生じた。
スルホラン37mL中の2,4−ジニトロフルオロベンゼン 7.08g(38.07mmol)、KF 2.43g(41.88mmol)、および18−クラウン−6−エーテル 0.58g(2.21mmol)の混合物に、2−(トリフルオロメチル)−3,3,3−トリフルオロプロピオン酸メチル 4.00g(19.04mmol)を約7時間かけてシリンジポンプにより一滴ずつ添加した。添加が完了した後、別のKF 2.43g、18−クラウン−6−エーテル 0.58gを添加し、その後、2−(トリフルオロメチル)−3,3,3−トリフルオロプロピオン酸メチル 4.00gを12時間かけて一滴ずつ添加した。次の日、同量を用い、14時間にわたるシリンジポンプでの添加を設定して、添加を反復した。その翌日、添加を再び反復たが、この時は、上記添加として半分の量を用い、シリンジポンプでの添加を12時間に設定した。添加が完了した後、その反応混合物を室温に冷却し、Et2Oおよび0.5NのHCl水溶液で希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料をEtOAc/ヘキサンの傾斜を用いてシリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を黄色の固体として生じた。
EtOH 300mL中の2−(2,4−ジニトロ−フェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル 5.13g(13.64mmol)のアルゴン脱気溶液に、10重量%Pd/C 0.5gを添加した。その反応混合物をH2下で一晩攪拌し、Celite(登録商標)に通して濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生じた。
THF 80mL中の6−アミノ−1−ヒドロキシ−3,3−ビス−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン 1.245g(4.151mmol)の溶液に、氷AcOH 3.565mL(62.27mmol)および亜鉛粉末(100メッシュ) 19g(290.6mmol)を添加した。その反応混合物を40分間室温で攪拌し、その後、5時間還流させながら攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した。溶媒をデカントして、濃縮し、その後、EtOAcに溶解して、Celite(登録商標)に通して濾過した。その後、そのEtOAc溶液をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として生じた。
CH2Cl2 10mL中のBoc−N−[3−(2−アミノ−エトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−クロロ−ニコチンアミド 500mg(0.98mmol)の溶液にTFA 10mLを添加し、2時間攪拌した。その溶液を濃縮し、6NのNaOH水溶液で処理して、CH2Cl2で3回抽出した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生じた。
0℃でCH2Cl2 10mL中のN−[3−(2−アミノ−エトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−クロロ−ニコチンアミド 381mg(0.93mmol)の溶液に、Et3N 0.389mLおよび塩化メタンスルホニル0.072mL(0.93mmol)を添加した。5分後、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、高真空下で乾燥させることによって、表題化合物を白色の泡沫状固体として生じた。
MeOH 250mL中の2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(50g、0.26mol)の溶液に濃HCl 6mLを添加した。得られた溶液を16時間還流させながら加熱した。得られた混合物を、その後、NaHCO3水溶液200mLおよびEtOAc 500mLで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をTHF 100mLで希釈して、THF 600mL中のNaH(11.2g、0.28mol、鉱物油中60%)の懸濁液に添加した。得られた混合物にCH3I(18.3mL、0.29mol)を一度に添加した。得られた混合物を48時間、40℃で攪拌し、その後、NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残留物をさらに精製せずに用いた。
SOCl2中の2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(5g、24mmol)および数滴のDMFの混合物を16時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。CH2Cl2(50mL)中のその酸塩化物(2.33g、10.2mmol)、酢酸ヒドラジド(0.91g、12.2mmol)、Et3N(2.86mL、20.2mmol)の混合物に、室温でDMAPの結晶2つを添加した。その混合物を16時間攪拌して、濃縮した。オキシ塩化リン50mL中のその残留物の溶液を95℃で16時間加熱した。その混合物を濃縮し、氷水およびEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で二回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)によって精製して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。MS:248(M+1)。C12H14N3O3についての計算値 − 248.10。
EtOAc(50mL)中の2−メチル−5−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−[1,3,4]−オキサジアゾール(1.36g、5.5mmol)およびPd/C(68mg)の混合物を1気圧のH2下で16時間攪拌した。得られたものをCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。MS:218(M+1)。C12H16N3Oについての計算値 − 218.12。
1−(4−ニトロ−フェニル)−プロパン−2−オン(5.32g、29.7mmol)、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(0.34g、1.5mmol)、およびCH2Cl2中5NのKOH水溶液13mL(65.3mmol)の混合物にCH3I(4.06mL、65.3mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で攪拌し、その後、EtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を乾燥させて、濃縮した。トルエン(30mL)中のその残留物(1.0g、4.8mmol)に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.27mL、9.6mmol)を添加した。得られた混合物を6時間還流させながら加熱し、その後、濃縮して、1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ペント−1−エン−3−オンを黄色の固体として得た(MS 263(M+1)。C14H19N2O3についての計算値 − 263.13)。
EtOH中の1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ペント−1−エン−3−オン(0.36g、1.4mmol)およびヒドラジン水化物(1.0g、6.25mmol)の混合物を50℃で3時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をH2OおよびEtOAcで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。MS:232(M+1)。C12H14N3O2についての計算値 − 232.10。
機械攪拌器および温度プローブを装着した2Lの三つ口丸底フラスコの中の濃H2SO4(1L)を、ドライアイスIpOH浴で−10℃に冷却した。2−tert−ブチルアニリン(109g、730mmol)を添加すると、塊状の固体が生じた。その混合物の温度を−10℃で安定させたら、その固体を4時間にわたって−20℃と−5℃の間の温度で維持しながら、KNO3(101g、1001mmol)を少しずつ添加した。すべてのKNO3を添加したら、徐々に室温に温めながら、その反応混合物を一晩攪拌した。H2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出することによって反応を停止させた。EtOAc抽出物を、ガスの発生が治まるまで飽和NaHCO3(水溶液)で複数回洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。EtOAc抽出物を併せ、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黒色の油を得た。その油を、5%、10%、15%、25%および50%EtOAc:ヘキサンの段階的傾斜(各段階2L)でシリカゲルの36x7cmカラムによって溶離することにより、2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミンを赤色の固体として得た。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミン(70g、359mmol)および触媒量のDMAPをN2下でTHF(1.5L)に溶解した。TEA(109g、1077mmol)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(207g、1023mmol)を添加し、その反応混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。その反応混合物を減圧下で軽度に濃縮し、H2Oで処理して、EtOAc(3x)で抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄して、併せ、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黒色の油を得た。この油を95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(水溶液)でシリカゲルの38x7cmカラムによって溶離することにより、2−ブロモ−N−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−アセトアミドを褐色の固体として得た。
機械攪拌器、N2入口および均圧添加漏斗を装着した3Lの三つ口丸底フラスコの中で、2−ブロモ−N−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−アセトアミド(80g、253mmol)およびK2CO3(70g、506mmol)を併せた。THF(1.75L)を添加し、その混合物をN2下で0℃に冷却した。DMA(THF中2M溶液400mL、800mmol)をその均圧添加漏斗により30分かけてその混合物に添加した。その混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。真空下で濾過し、その後、その濾液を減圧下で濃縮することによって、反応を停止させた。回収した材料を50%EtOAc:ヘキサンでシリカゲルの36x7cmカラムによって溶離することにより、N−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
N−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド(25.8g、92mmol)をEtOH(1.4L)および1,4−ジオキサン(200mL)に溶解した。その溶液を攪拌しながら真空下で脱気した。10%Pd/C(2.5g)を(EtOH中のスラリーとして)添加した。その混合物を再び脱気し、その後、その反応容器にH2ガスを充填し(バルーン)、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をMeOHでCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。回収した材料を97.5:2.5:0.25および95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(水溶液)の段階的傾斜でシリカゲルの36x7cmカラムによって溶離することにより、N−(5−アミノ−2−tert−ブチル−フェニル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
塩化5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル(1.0g、5.6mmol)をN2下でCH2Cl2に溶解し、0℃に冷却した。4−tert−ブチルアニリンを添加し、その反応混合物を一晩、次第に室温に温めながら攪拌した。飽和NaHCO3(水溶液)で反応を停止させ、新たなCH2Cl2で3回抽出した。CH2Cl2抽出物をブラインで洗浄して、併せ、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミドをピンク色の泡沫状固体として得た。
無水CH3CN(100mL)中の3−(2−ブロモ−エチル)−1H−インドール(5g)の溶液をオーブン乾燥させたK2CO3(20g)で懸濁させ、加熱して10時間還流させた。室温に冷却後、その混合物を濾過し、そのフィルタケークをEtOH(50mL)で洗浄した。併せた濾液をNaBH4(300mg)で処理し、室温で3時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をH2O(160mL)とEtOAc(60mL)とで分配した。有機層をHCl水溶液(0.5N、30mLx2)で抽出した。酸性層をNH4OH(濃NH4OH水溶液)で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を無色の低粘稠油として得た。
1’,2’−ジヒドロスピロ(シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール)(1.8g、12.4mmol)を、H2SO4(濃H2SO4、30mL)中のNaNO3(1.3g)の冷却(−5から−10℃)溶液に20分間かけて一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物をもう40分間攪拌し、その後、その混合物を粉砕氷(200g)に注ぎ込んで、得られた混合物を冷却しながらNH4OH(濃NH4OH水溶液)で塩基性化した。その塩基性化した混合物をEtOAcで二回抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮後、その化合物を暗灰色の固体として単離した。
CH2Cl2(100mL)中の6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−スピロ−1’−シクロプロピル−1H−インドール(2.7g)の溶液をNaHCO3(5g)で懸濁させ、激しく攪拌しながらクロロギ酸エチルを一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を一晩攪拌した。その混合物をH2O(100mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をMeOH中で再結晶させて、表題化合物を暗灰色の結晶として得た。
6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−スピロ−1’−シクロプロピル−1H−インドール−1−カルバミン酸エチル(2.1g)をEtOH(200mL)に溶解し、Pd/C(10%、560mg)で懸濁させて、H2を充填したバルーンを備え付けた。水素化は、3時間のうちに完了した。その反応混合物をCelite(登録商標)の層に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。
1−メチル−4−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(5.2g)をトルエン(100mL)およびクロロギ酸エチル(2.4g)に溶解した。その混合物を一晩還流させながら加熱し、室温に冷却した。そのトルエン溶液をNaHCO3(飽和水溶液、100mL)で洗浄し、その後、ブライン(100mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
4−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸エチルエステルをEtOH(150mL)に溶解し、Pd/C(10%、1g)で懸濁させた。その反応フラスコに、H2を満たしたバルーンを備え付けた。水素化を3日間継続した。その混合物をCelite(登録商標)の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡褐色の油として生じた。
塩化3,3−ジメチルアクリロイル(3.3mL、29.3mmol)を、N2下、0℃でCH2Cl2 50mLおよびTHF 25mL中の3’−アミノアセトアニリド(4.40g、29.3mmol)およびEt3N(4.5mL、32.2mmol)の混合物に添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、CH2Cl2 100mLで希釈して、Na2CO3水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、15から30%のEtOAc)によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):233.1(M+H)+。C13H16N2O2についての計算値 − 232.28。
a) 3−メチル−ブト−2−エノール酸フェニルアミド。MS(ES+):176.1(M+H)+。C11H13NOについての計算値 − 175.23。
無水クロロベンゼン 50mL中の3,3−ジメチル−6−ニトロインドリン 3−メチル−ブト−2−エノール酸(3−アセチルアミノ−フェニル)−アミド(1.05g、4.52mmol)およびAlCl3(5.0g、37.5mmol、Aldrich、99.99%)の混合物をN2下、120℃(油浴温度)で一晩攪拌して、室温に冷却し、氷冷HCl 10mLに注入して、30分間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%のMeOH)により精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):233.2(M+H)+。C13H16N2O2についての計算値 − 232.28。
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した:
a) 4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン。MS(ES+):175.6(M+H)+。C11H13NOについての計算値 − 175.23。
HCL(濃HCl、37%)10mLおよびEtOH 30mL中のN−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−アセトアミド(1.50g、6.46mmol)を75℃で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をEtOAc/H2Oに溶解し、NaHCO3で中和して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):191.2(M+H)+。C11H14N2Oについての計算値 − 190.24。
無水THF 40mL中の7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(1.07g、5.62mmol)およびボラン・硫化ジメチル複合体(1.60mL、16.9mmol)の混合物をN2下で15時間還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を、2時間、MeOH 20mL中で還流させながら加熱し、その後、NaHCO3 0.80gを添加して、その混合物を2時間還流させながら加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、5〜10%のEtOAc)によって精製した。表題化合物を粘稠油として得た。MS(ES+):176.9(M+H)+。C11H16Nについての計算値 − 176.26。
a) 4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン。MS(ES+):162.5(M+H)+。C11H15Nについての計算値 − 161.24。
DMF 5mL中の4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミン(0.20g、1.13mmol)、2−フルオロニコチン酸(0.16g、1.13mmol)、TBTU(0.36g、1.13mmol)およびDIEA(0.24mL、1.36mmol)の混合物を室温で3時間攪拌し、その後、EtOAcとNa2CO3(水溶液)とで分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、20〜30%のEtOAc)によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+):300.1(M+H)+。C17H18FN3Oについての計算値 − 299.34。
a) オフホワイトの固体として、N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−フルオロニコチンアミド。MS(ES+):314.2(M+H)+。C17H16FN3O2についての計算値 − 313.33。
塩氷浴中で冷却したH2SO4(96%)13mLに4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(5.80g、36.0mmol)を一滴ずつ添加した。得られたスラリーを30分間攪拌し、それと同時に、HNO3(90%、1.70mL、36.0mmol)およびH2SO4(96%、7mL)随伴添加を開始した。20分のうちに添加が完了し、その混合物を0℃から15℃で2時間攪拌して、氷に注入し、EtOAcで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜10%のEtOAc)によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。MS(ES+):206.9(M+H)+。C11H14N2O2についての計算値 − 206.24。
DMF 10mL中の4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.48g、2.33mmol)、ヨードエタン(0.21mL、2.56mmol)およびNaH(60%、0.10g、2.5mmol)の混合物を室温で一晩攪拌し、EtOAcとH2Oとで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5〜10%のCH2Cl2)によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。MS(ES+):235.3(M+H)+。C13H18N2O2についての計算値 − 234.29。
EtOAc 10mL中の1−エチル−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.28g)およびPd/C(0.060g、10重量%)の混合物を、バルーンによって供給されるH2のもとに置き、室温で一晩攪拌した。その後、その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、2%のEtOAc)によって精製した。表題化合物をピンク色の油として得た。MS(ES+):204.8(M+H)+。C11H16Nについての計算値 − 204.31。
NaOH(5.0N、80mL)を、室温でCH2Cl2 200mL中の4−ニトロフェニルアセトニトリル(10.0g、61.7mmol)、1,2−ジブロモエタン(8.0mL、92.5mmol)および塩化テトラエチルアンモニウム・水和物(10.2g、61.7mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で24時間攪拌し、CH2Cl2で希釈して、HCl(10%、水溶液)で酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、濃縮し、その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。
無水TFH 50mL中の1−(4−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(3.0g、15.9mmol)およびボラン・THF複合体(THF中1.0M溶液、32mL、32mmol)の混合物を一晩還流させながら加熱した。その混合物を室温に冷却して、50%AcOH水溶液2.5mLで反応を停止させ、その後、EtOAcとNaHCO3(水溶液)とで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、1〜2%のMeOH)によって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。MS(ES+):192.9(M+H)+。C10H12N2O2についての計算値 − 192.2。
無水トリフルオロ酢酸(5.26mL、36.9mmol)を、室温でCH2Cl2 50mL中のC−[1−(4−ニトロ−フェニル)−シクロプロピル]−メチルアミン(2.37g、12.3mmol)およびトリエチルアミン(8.6mL、61.5mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を2時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をEtOAcとNaHCO3水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10〜20%のEtOAc)によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(4−ニトロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アセトアミド(3.10g、10.7mmol)およびp−ホルムアルデヒド(0.54g、17.2mmol)の混合物を、室温で氷AcOH 12mLとH2SO4 20mLの混合物に添加した。得られた混合物を12時間40℃で攪拌し、氷水に注入して、EtOAcで抽出した。併せた有機部分をNaHCO3(水溶液)、H2O、ブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10〜20%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
MeOH 7mLおよびH2O 2mL中の1−(7−ニトロ−4−スピロ−1’−シクロプロパン−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(0.32g、1.07mmol)およびK2CO3(1.50g、14.2mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、NH4Cl(水溶液)、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。MS(ES+):204.9(M+H)+。C11H12N2O2についての計算値 − 204.23。
CH2Cl2 10mL中の7−ニトロ−4−スピロ−1’−シクロプロパン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.20g、0.98mmol)、BOC2O(0.24g、1.08mmol)、DMAP(0.025g、0.20mmol)、DIEA(0.51mL、2.94mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5〜10%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
MeOH 15mL中のN−[7−ニトロ−4−スピロ−1’−シクロプロパン−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−2−カルバミン酸tert−ブチル(0.27g、0.89mmol)およびPd/C(0.05g、10重量%)の混合物を、バルーンによって供給されるH2のもとに置き、室温で1.5時間攪拌した。その混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MS(ES+):274.8(M+H)+。C16H22N2O2についての計算値 − 274.36。
0℃で乾燥THF(10mL)中の(S)−(−)−1−メチル−2−ピロリジン(320mg、2.78mmol)の溶液に、NaH(167mg、4.16mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、乾燥THF(10mL)中の2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン(600mg、4.16mmol)を添加漏斗により一滴ずつ添加した。得られた混合物を加熱して、20時間、Arガスのもとで還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Clで反応を停止させた。溶媒を除去した。残留物をH2OとCHCl3とで分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、蒸発乾固させた。この粗製化合物を、CH2Cl2:MeOH=95%:5%で溶離するカラムにおいて精製して、表題化合物を生じた。MS m/z:223.2(M+H)。C12H20N4についての計算値 − 222.2。
CH2Cl2(20.0mL)中の2−アミノ−6−ブロモピリジン(4、3.015g、0.017mol)およびEt3N(2.40mL、0.017mol)の溶液に、N2下、0℃で、塩化3,3−ジメチルアクリロイル(1.96mL、0.017mol)を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温めて、12時間攪拌した。H2O(20.0mL)の添加により反応を停止させた。有機層を分離して、Na2SO4で乾燥させて、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
密封容器の中、N2下で、IPOH(20.0mL)中の2−アミノ−6−ブロモピリジン(4.30g、0.017mol)および銅(0.214g、3.372mmol)の溶液にNH4OH(20.0mL)を添加した。反応容器を封止し、12時間、90℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAc(50.0mL)を添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(50.0mL)で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させて、得られた残留物をCH2Cl2(50.0mL)に溶解し、H2O(4x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
密封容器の中、Ar下で、アミノピリジン6(1.12g、5.833mmol)およびAlCl3(3.11g、0.023mol)の混合物にクロロベンゼン(10.0mL)を添加した。反応容器を封止し、12時間、120℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、その混合物を氷/HCl混合物上に注ぎ込んで、EtOAc(3x50.0mL)で抽出した。水性層を固体NaHCO3で中和し、EtOAc(5x50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それをクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH、99:1)によって精製することによって、表題化合物を生じた。
THF(100mL)中の2−(3−アミノ−フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール(1.30g)、2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.04g)、PPh3(2.64g)およびモレキュラーシーブ4Åの混合物に、DEAD(1.55mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を4時間室温で攪拌して、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をEt2Oに吸収させた。有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、非常に粘稠な褐色の油を得、それをシリカゲル(500mg、ヘキサン中30%から50%のEtOAc)によるクロマトグラフィーによって精製して、2−[1−(3−アミノ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−トリフルオロメチル−エトキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色の油として生じた。
CH2Cl2(300mL)中の5−クロロ−ベンゼン−1,3−ジアミン(3g、21mmol)およびジメチルアミノ−AcOH(2.2g、21mmol)の溶液に、EDC(5g、25mmol)、HOBt(2.9g、21mmol)およびDIEA(5mL)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中、0〜8%MeOH)によって精製して、所望の化合物を得た。
2,4−ジメチルフェノール(2.0mL)中の2−アミノ−6−ブロモピリジン(1.070g、6.061mmol)の溶液にアミン(6.667mmol)を添加し、その反応混合物を12時間、150℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(2.0M、30mL)を添加した。EtOAc(50mL)を添加して、有機層を分離した。水性層をEtOAc(2x40mL)で洗浄し、併せた有機層をH2O(50mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
a) 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−6’−イルアミン:
b) 6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミン:
調製CXCIII(193) − 2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸:
MeOH 250mL中の2−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸(50g、0.26mol)の溶液に、濃HCl 6mLを添加した。得られた溶液を16時間還流させながら加熱した。その反応混合物をNaHCO3水溶液200mLおよびEtOAc 500mLで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をTHF 100mLで希釈し、THF 600mL中のNaH(11.2g、0.28mol、鉱物油中60%)の懸濁液に添加した。得られた混合物にCH3I(18.3mL、0.29mol)を一度で添加した。得られた混合物を40℃で48時間攪拌し、NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残留物をさらに精製せずに用いた。
SOCl2中の2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)プロピオン酸(5g、24mmol)および数滴のDMFの混合物を16時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。
EtOAc(50mL)中の2−メチル−5−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−[1,3,4]オキサジアゾール(1.36g、5.5mmol)およびPd/C(68mg)の混合物を1気圧のH2のもとで16時間攪拌した。得られたスラリーをCelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た。MS(ES+):218(M+H)。C12H16N3Oについての計算値 − 218.12。
1−(4−ニトロ−フェニル)−プロパン−2−オン(5.32g、29.7mmol)と、塩化トリエチルベンジルアンモニウム(0.34g、1.5mmol)と、CH2Cl2中5NのKOH水溶液13mL(65.3mmol)の混合物にCH3I(4.06mL、65.3mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で攪拌し、その後、EtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を乾燥させて、濃縮した。
EtOH中の1−ジメチルアミノ−4−メチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ペント−1−エン−3−オン(0.36g、1.4mmol)およびヒドラジン水化物(1.0g、6.25mmol)の混合物を50℃で3時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をH2OおよびEtOAcで希釈した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。MS:(ES+)232(M+H)。C12H14N3O2についての計算値 − 232.10。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸を充填した丸底フラスコにSOCl2 6.5mLを添加した。その混合物を不活性雰囲気下で3.5時間攪拌しながた80℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、その後、真空下で乾燥させた。残留物を高真空下に置いた。完全に乾燥させた後、その残留物をさらに精製せずに用いた。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−1−ピロリジン−イル−プロパン−1−オンを充填した三つ口丸底フラスコに1MのBH3/THF溶液66mLを添加し、その間、その混合物を氷/H2O浴で0℃に保った。混合物を不活性雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物にゆっくりと5NのNaOHを2、3滴添加して、反応を停止させた。さらに5分間攪拌した後、5NのNaOH 22mLをその反応混合物に添加し、その後、3時間、激しく攪拌した。その混合物を1NのHaOH 50mLおよびEtOAc 100mLで希釈し、その後、分液漏斗に移した。有機層を回収し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、その後、NaHCO3溶液をその混合物に添加して、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(10g、0.0440mole)を充填した丸底フラスコにSOCl2(32mL)を添加した。反応が完了するまで、その混合物を加熱して還流させた。加熱後、残留SOCl2を真空下で除去し、その後、その残留物を高真空下に置いた。その粗製材料をさらに精製せずに用いた。
Personal Chemistry 反応管に、4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン、DIEA(2.0当量)およびt−BuOH(0.6mL)とともに1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチルアミンを添加した。その管を超音波によって10分間、150℃に加熱した。加熱後、その粗製材料をCH2Cl2およびH2Oで希釈し、その後、分液漏斗に移した。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。その粗製材料をさらに精製せずに用いた。
THF 100mL中のNaH(2.78g、0.11mole)の懸濁液に、2,2,2−トリフルオロエタノール(10g、0.1mol)をゆっくりと添加した。その混合物を、透明になるまで、室温で攪拌した。THF(100mL)中の2−クロロ−イソニコチノニトリル(13.8g、0.1mol)の溶液をゆっくりと添加し、3時間、還流させながら攪拌した。濾過および濃縮後、その油状の粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、純粋な化合物を油として生じた。
MeOH(100mL)中の2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−イソニコチノニトリル(3.90g、19.40mmol)、12NのHCl(8.0mL)および10%Pd/C(800mg)の混合物を、H2のバルーンのもとで7時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮して、白色の固体として化合物を得た。MS(ES+):206.9(M+H)+。C8H9F3N2Oについての計算値 − 206.07。
無水CCl4 100mL中の2−メチル−3−ニトロ安息香酸メチル(5.06g、25.9mmol)、NBS(5.54g、31.1mmol)およびAIBN(0.43g、2.59mmol)の混合物を、N2下で22時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、EtOAcで希釈し、Na2CO3(水溶液)で洗浄した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
室温でMeOH 30mL中の2−ブロモメチル−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.46g、少量の想定出発原料で汚染されたもの、16.3mmol)の溶液にNH3(MeOH中2.0M、50mL)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌して、表題化合物を白色の固体として生じた。MS(ES+):179.2(M+H)+。C8H6N2O3についての計算値 − 178.14。
MeOH 100mL中の4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(2.40g、13.5mmol)の懸濁液にPd/C(10重量%、0.36g)を添加した。その後、その混合物を、バルーンからのH2のもとに置き、室温で24時間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、淡緑色を帯びた固体として表題化合物を得た。MS(ES+):149.1(M+H)+。C8H8N2Oについての計算値 − 148.16。
無水Boc(23g、105mmol)を、CH2Cl2(150mL)中のピリジン−4−イル−メチルアミン(11g、102mmol)およびDMAP(0.5g、4mmol)の溶液に注意深く添加した。添加後、反応を1時間延長した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc中で再結晶させて、所望の化合物として白色の結晶を生じた。
NaHCO3(5g、60mmol)を含有するMeOH水溶液(200mL)とOxone(登録商標)(12.3g、20mmol)との1対1混合物に、ピリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.1g、10mmol)を溶解した。その混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して、MeOHを除去した。得られた水性混合物をH2O(150mL)で希釈して、濾過した。そのフィルターケークをH2Oで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物として白色の固体を生じた。
オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.1g、9.4mmol)をジオキサン中4NのHClの溶液(50mL)に溶解して、2時間、50℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した後、所望の化合物のHCl塩として白色の固体を得た。
ピリジン(500mL)に、2−クロロイソニコチノニトリル(22.0g、159mmole)、p−メトキシベンジルアミン(25g、114% Meq.)、およびNaHCO3(30g)を添加した。その混合物一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、そのフィルターケークをCH2Cl2ですすいた。併せた濾液を真空下で濃縮乾固して、黄色の固体を生成した。その後、この固体をEtOAc中で再結晶させて、淡黄色の結晶質化合物を得、その母液を濃縮し、再びEtOAcに付して(三回反復)、所望の化合物を生じた。
2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−イソニコチノニトリル(12g、50mmole)をEtOH(800mL)とEt3N(200mL)の混合溶媒に溶解し、Pd/C(10%)2gで懸濁させた。真空で空気を除去した後、そのフラスコにバルーンでH2を充填した。そのH2バルーンは、毎朝、毎夕、再充填した。Pd/Cは、2日目と3日目に2回(各1.3g)再充填した。反応は4日目に完了した。その反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過した。そのフィルターケークをMeOHですすぎ、併せた濾液を真空下で濃縮して、淡褐色の固体として所望の化合物を得た。
(4−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(12g、50mmole)をTFA(150mL)に溶解し、加熱して1時間還流させた。冷却後、その反応混合物を真空下で濃縮して、残留物をHCl(1N、水溶液)とEtOAcとで分配した。水性層をEtOAcで洗浄し、その後、ヘキサンで洗浄して、真空下で濃縮乾固させて、二塩酸塩としてオフホワイトの固体を得た。
ピリジン(500mL)中の2−クロロイソニコチノニトリル(22.0g、159mmol)の溶液に、THF中のメチルアミン(2N、160mL)およびNaHCO3(54g)を添加した。その混合物を密封容器の中で40時間、120℃に加熱した。室温に冷却後、その混合物を濾過し、そのフィルターケークをCH2Cl2ですすいだ。併せた濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の固体(21g)を得た。
EtOH(150mL)およびTEA(40mL)中の2−メチルアミノ−イソニコチノニトリル(5.6g)およびPd/C(10%、4g)の懸濁液を500mLのParr水素化ボトルに入れ、一晩、60psiのH2下で水素化した。Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した後、その反応混合物を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の油を得た。
3−クロロペルオキシ安息香酸(70%、35.0g、142mmol)を、CH2Cl2 200mL中の3−フルオロピリジン(6.90g、71.1mmol)の溶液に添加し、その混合物を室温で一晩攪拌して、少量のNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、1から2%のMeOH)で精製し、表題化合物を淡黄色を帯びた固体として得た。MS(ES+):114.1(M+H)+。C5H4FNOについての計算値 − 113.09。
CH3CN 100mL中の3−フルオロ−ピリジン 1−オキシド(0.99g、8.75mmol)、シアン化トリメチルシリル(4.80mL、35.0mmol)およびトリエチルアミン(1.84mL、13.2mmol)の混合物を一晩還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とで分配した。有機部分を分離し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10から20%のEtOAc)で精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。MS(ES+):123.1(M+H)+。C6H3FN2についての計算値 − 122.10。
MeOH 10mLおよび濃HCl 2.7mL中の3−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.81g、6.63mmol)およびPd/C(0.20g、10重量%)の混合物を、バルーンによって供給されるH2のもとに置き、室温で4時間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色を帯びた固体として0.13gの表題化合物を得た。MS(ES+):127.1(M+H)+。C6H7FN2についての計算値 − 126.13。
DMF 25mL中の2,5−ジブロモピリジン(4.74g、20.0mmol)、シアン化亜鉛(1.40g、12.0mmol)、亜鉛粉末(0.059g、0.90mmol)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.36g、0.44mmol)の混合物を5時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出して、その有機部分をブラインで洗浄し、溶媒を除去して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5から15%のEtOAc)によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
1−メチル−2−ピロリジノン 10mL中の5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.50g、2.73mmol)およびKF(0.48g、8.20mmol)の混合物を175℃で18時間攪拌し、室温に冷却して、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出して、併せた有機部分をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5から20%のEtOAc)によって精製した。オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
MeOH 15mLおよび濃HCl 0.50mL中の5−フルオロ−ピリジン−2−カルボニトリル(0.16g、1.27mmol)およびPd/C(0.030g、10重量%)の混合物を、バルーンによって供給されるH2のもとに置き、室温で4時間攪拌して、Celite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。MS(ES+):127.2(遊離塩基)(M+H)+。C6H7FN2(遊離塩基)についての計算値 − 126.13。
1:1 MeOH/H2O(1000mL)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.0g)およびNaHCO3(45.2g)の懸濁液に、40分の間、少しずつ、Oxone(登録商標)(106g)を添加した。その混合物を室温で5時間攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を200mL量に濃縮した。この水性層をCH2Cl2(200mLx7)で抽出して、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・7−オキシドを生じた。
乾燥させた丸底フラスコの中の冷却したPOCl3(50mL)に、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・7−オキシド(5.73g、段階A)を少しずつ添加した。その混合物を加熱して5時間還流させた。室温に冷却した後、高真空下で穏やかに加熱しながら(40〜50℃)POCl3を蒸発させて、黒色の残留物を得た。50mLのH2Oをゆっくりと添加し、Na2CO3で(最初は固体で、その後、飽和水溶液で)pHを8〜9にした。生じた沈殿を濾過によって回収し、冷H2Oで洗浄して、真空オーブン(50℃)で乾燥させて、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを黄褐色の粉末として得た。
CH3CN(40mL)中の4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.80g、段階B)およびNaI(19.15g)の懸濁液に塩化アセチル(5.0mL)をゆっくりと添加した。その混合物を加熱して一晩還流させた。室温に冷却後、40mLの10%Na2CO3および40mLの10%NaHSO3を添加した。15分間攪拌した後、その混合物をEtOAcで4回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物として褐色の残留物を得、それをシリカゲル(220g、5から15%EtOAc/ヘキサン)によるクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−ヨード−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノンを白色の固体として生じた。
85mLのジオキサン中の1−(4−ヨード−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(4.30g、段階C)、CuCN(6.841g)、Pd2dba3(0.729g)およびdppf(1.636g)の混合物を加熱して2時間還流させた。Celite(登録商標)のパッドに通して濾過することによって、固体を除去した。濾液を濃縮して、粗製化合物として黄色の固体を得、それをシリカゲル(250g、5から30%EtOAc/ヘキサン、段階的傾斜)によるクロマトグラフィーによって精製して、1−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリルを白色の飛散性固体として生じた。
1−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(0.872g、段階D)、10%Pd/C(0.882g)、20mLのEt3Nおよび80mLのEtOHの混合物を、H2のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Celite(登録商標)のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、クリーム色の残留物を生じ、それをシリカゲル(70g、2から5%MeOH/(1%NH4OHを含有するCHCl3))によるクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−アミノメチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−エタノンを白色の固体として生じた。
1−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(0.691g、実施例15、段階D)、10%Pd/C(0.702g)、5mLのEt3Nおよび20mLのEtOAcの混合物に、無水酢酸(1.0mL)を添加した。その混合物を、H2のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Celite(登録商標)のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、白色の残留物を生じ、それをシリカゲル(150g、1から5%MeOH/(1%NH4OHを含有するCHCl3)、段階的傾斜)によるクロマトグラフィーによって精製して、N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(0.50g)を白色の固体として生じた。
N−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)−アセトアミド(0.50g、段階A)、HCl(濃HCl、3mL)およびEtOH(12mL)の混合物を一晩、70℃に加熱した。追加の濃HCl 3mLをその反応混合物に添加し、加熱をさらに3日間継続した。溶媒を蒸発させて、粗製C−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−メチルアミン・HCl塩として白色の残留物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
調製CCXXVIII(228) − 2−アミノイソニコチノニトリル:
アミン(0.174mol)中の2−クロロ−4−シアノピリジン(10.00g、0.079mol)および重炭酸ナトリウム(19.92g、0.237mol)のスラリーに、ピリジン(35.0mL)を添加し、その反応混合物を3時間、90℃に加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、追加のCH2Cl2(100mL)で希釈して、濾過した。その固体をEtOAcで洗浄した。併せた洗液を真空下で濃縮した。MeOH/ヘキサンの混合物を添加し、冷蔵庫の中で12時間保持した。生成した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
Parrボトルの中で、2−アミノイソニコチノニトリル(0.043mol)およびPd/C(10%、6.00g)の混合物にEt3N(40.0mL)およびEtOH(160.0mL)添加し、50psiで12時間水素化した。粗製混合物をCelite(登録商標)に通して濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物を生じた。
アミンとしてピロリジンを用い、前記一般手順に従って調製した。
アミンとしてモルホリンを用い、前記一般手順に従って調製した。
4−[1−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(9g)、Pd(OAc)2(900mg)およびDIEA(15mL)をDMF(300mL)に溶解し、一晩、80℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した。残留物をCH2Cl2/NaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。CH2Cl2層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た(MS:M+H=257)。
3,9,9−トリメチル−6−ニトロ−4,9−ジヒドロ−3H−3−アザ−フルオレン(700mg)を、HCl水溶液(1N、5mL)を含有するEtOH(20mL)に溶解し、Pd/C(10%、100mg)で懸濁させた。H2を充填したバルーンで、そのフラスコをキャップした。反応は、室温で6時間のうちに完了した。その反応混合物をMeOHでCelite(登録商標)の層に通して濾過した。併せた濾液を濃縮して、所望の化合物を得た。(MS:M+H=231)。
調製CCXXXIV(234) − 2−クロロ−5−ニトロ−フェノール:
2−クロロ−4−ニトロアニソール(10g、53.3mmol)と塩化ピリジニウム(50g、426mmol)の混合物を200℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を2NのHCl水溶液150mLおよびEtOAc 150mLに溶解した。有機相を分離して、2NのHCl水溶液(2x100mL)で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、真空下で濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 ヘキサン/EtOAc)により表題化合物を黄色の固体として得た。
MeOH/H2O(1:1)60mLおよび酢酸(J.T.Baker)3mL中の3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェノキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g、7.29mmol)の溶液に、0℃で、Zn粉末(2.3g、36.47mmol、Aldrich)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間攪拌し、その後、10℃で2時間攪拌した。得られた混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を60mLのNaHCO3飽和水溶液で処理して、EtOAc(3x50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。得られた溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)によって表題化合物を黄色の固体として得た。
7.5mLの無水DMF中の3,6−ジクロロピリダジン−4−カルボン酸(1.00g、5.18mmol)、4−tert−ブチルアニリン(0.92mL、5.60mmol)、TBTU(1.75g、5.44mmol)およびDIEA(1.80mL、10.4mmol)の混合物を、N2下、室温で一晩攪拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出して、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2、9:0:1から7:2:1)によって精製して、淡黄色を帯びた固体として所望の化合物を生じた。MS(ES+):423.0(M+H)+。C21H19ClN6O2についての計算値 − 422.87。
THF(200mL)中のアゼチジン−1,3−ジカルボン酸モノベンジルエステル(6.4g)の混合物に、N2雰囲気下、−40℃でBH3・THF(6当量、163mL、1M溶液)を添加漏斗により一滴ずつ添加した。その溶液を室温に温めて、一晩攪拌した。その反応混合物に5NのNaOH(50mL)を添加し、その後、真空下で濃縮した。得られた水溶液をEt2O(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
3−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1,3−ジカルボン酸モノベンジルエステル(6.6g)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、−15℃にした。攪拌しながら、TEA(3当量、9.43g)を添加し、続いてメタンスルホン酸塩化物(2.0当量、7.69g)を添加して、放置して室温にし、1時間攪拌した。得られた有機溶液を水(3x100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を透明な油として得、それをさらに精製せずに用いた。
1−メトキシ−3−ニトロ−5−トリフオロメチル−ベンゼン(10g)および塩酸ピリジン(10当量、52.0g)が入っているフラスコを210℃に加熱し、12時間攪拌した。完了したら、その反応混合物を冷却し、残留物をCH2Cl2に溶解して、水(100mL)で二回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、その後、一晩、冷凍器の中に置いた。生じた結晶生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、そのまま用いた。
DMF中の3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(750mg、段階C)、K2CO3(3当量、1.5g)および3−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.1当量、1.2g)の混合物を、1時間、80℃に加熱した。その溶液を室温に冷却し、その後、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解して、H2Oで二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。その残留物を、5%MeOH/CH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の固体として生じた。
3−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−mg)およびNH4Cl(1.1当量、80mg)の溶液に、10%水/EtOH溶液中の鉄粉末(3当量、220mg)を添加した。その溶液を加熱して、6時間還流させた。溶液を冷却し、その後、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を暗黄色の固体として生じ、それをそのまま用いた。
150mLのEtOH中の3,5−ジニトロベンゾトリフルオライド(10g、42mmol、1当量)の溶液に、水中の硫化アンモニウム(50重量%、Aldrich)17.6mL(258.3mmol、6.15当量)を添加した。その反応混合物を加熱して16時間還流させた。その間に橙色になり、黄色の沈殿が生成した。冷却後、体積を約50mLに減少させた。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。得られた橙色の固体を、20〜30%EtOAc:ヘキサンの段階的傾斜で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、その化合物を黄/橙色の固体として生じた。
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミン(2g、9.7mmol、1当量)を100mLのCH2Cl2に溶解した。その黄色の溶液を0℃に冷却した。Et3N(2mL、14.55mmol、1.5当量)を添加し、続いて塩化メシル(0.75mL、9.7mmol、1当量)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間攪拌して、室温に温めた。ピリジン(0.785mL、9.7mmol、1当量)および触媒量のジメチルアミンピリジンを添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。追加当量の塩化メシルを添加し、その反応混合物を加熱して、24時間還流させた。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2に再び溶解した。その溶液を2NのHClで二回、ブラインで一回洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られた固体を10%EtOAc:ヘキサンと簡単に研和して、スルホンアミドとスルホンイミドの混合物である白色の固体を生じた。
3−(S)−ヒドロキシテトラヒドロフラン(4.8mL、60.7mmol、5当量)を60mLのトルエンに溶解した。その溶液を0℃に冷却し、Et3N(5.1mL、36.4mmol、3当量)を添加した。クロロギ酸トリクロロメチル(3.65mL、30.33mmol、2.5当量)をゆっくりと添加した。その溶液を0℃で45分間攪拌した。3−アミノ−5−ニトロベンゾトリフルオライド(2.5g、12.13mmol、1当量)を、20mLのトルエンに一滴ずつ添加した。その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。追加の5当量の3−(S)−ヒドロキシテトラヒドロフランを、上に記載したようにクロロギ酸塩に転化させて、その反応混合物に添加した。0℃でさらに1時間後、その反応混合物を1時間、60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NH4Clで二回、ブラインで一回洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。その粗製生成物を、5%から35%EtOAc:ヘキサンの傾斜で溶離するBiotageクロマトグラフィーシステムを用いて精製して、所望の化合物を生じた。
2−((3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキシ)エチルアミン(4.05g、16.2mmol、1当量)を100mLのCH2Cl2に溶解した。その溶液を0℃に冷却した。ピリジン(2.6mL、32.4mmol、2当量)を添加し、続いて塩化メシル(1.25mL、16.2mmol、1当量)を添加した。その反応混合物を18時間攪拌し、その間にゆっくりと室温に温めた。真空下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。得られた溶液を2NのHClで二回、水で一回、ブラインで三回洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶液を濾過し、濃縮した。その粗製材料を、50%から60%EtOAc:ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を生じた。
N−(2−((3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキシ)エチル)−メタンスルホンアミド(1.7g、5.2mmol、1当量)を50LのMeOHに溶解した。10%Pd/C(170mg、10重量%)を添加し、その反応混合物にH2をスパージした。その懸濁液を5時間攪拌し、Celiteに通して濾過した。濾液をストリッピングして、表題化合物を生じた。
a) 3−((((2R)−1−アセチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミン。
(2R)−2−(((3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキシ)メチル)ピロリジン(3.46g、11.9mmol、1当量)を100mLのCH2Cl2に溶解した。Et3N(5mL、35.7mmol、3当量)を添加し、続いてAc2O(1.2mL、13.1mmol、1.1当量)を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解した。その溶液を飽和NH4Cl、1NのHClで各一回、ブラインで二回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、濾過し、真空下で乾燥させた。その粗製材料を、10%から75%EtOAc:ヘキサンの傾斜で溶離するBiotageクロマトグラフィーシステムで精製して、表題化合物を生じた。
DMF 20mL中の2−クロロ−5−ニトロ−フェノール(1.31g、7.54mmol)およびK2CO3(1.57g、11.31mmol)の混合物に、3−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、7.54mol)を添加した。その反応混合物を50℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を100mLのEtOAcで希釈して、50mLの水で反応を停止させた。有機層を分離して、水性層をEtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc)により表題化合物を黄色の油として収率93%で得た。
段階A − 2−(6−キノリルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸の調製
2−クロロニコチン酸(1.5g)と6−アミノキノリン(1.4g)の混合物を、140℃で2時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却して、褐色の固体を得、それをさらに生成せずに次の段階で用いた。MS(ES+):266(M+H)+;(ES−):264(M−H)−。
DMF(15mL)中の2−(6−キノリルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸(250mg、段階Aからのもの)と4−クロロアニリン(120mg)とDIEA(220uL)の混合物に、EDC(220mg)およびHOBt(130mg)を添加した。その反応混合物を50℃で3時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させて、CH2Cl2(50mL)と混合した。得られた溶液を1NのHCl、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、CH2Cl2と研和した。沈殿を濾過し、EtOHで洗浄して、表題化合物を得た。MS(ES+):375(M+H)+;(ES−):373(M−H)−。C21H15ClN4Oについての計算値 − 374.8。
表題化合物は、実施例1に記載の方法によって類似に合成した。MS(ES+):375(M+H)+。C21H15ClN4Oについての計算値 − 374.8。
段階A − (2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−クロロフェニル)カルボキサミドの調製
CH2Cl2(200mL)中の2−クロロニコチン酸(4g)と4−クロロアニリン(3.2g)とDIEA(6mL)の混合物に、EDC(6g)およびHOBt(3.3g)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、2NのNaOH(100mL)、H2O(150mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−クロロフェニル)カルボキサミドを得た。
(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−クロロフェニル)カルボキサミド(200mg、段階Aからのもの)と6−アミノインダゾール(150mg)の混合物を150℃で2時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、MeOHで洗浄した。得られた固体を濾過して、表題生成物を得た。MS(ES+):364(M+H)+;(ES−):362(M−H)。C19H14ClN5Oについての計算値 − 363.8。
表題化合物は、実施例3に記載の方法によって類似に合成した。MS(ES+):364(M+H)+;(ES−):362(M−H)−。C19H14ClN5Oについての計算値 − 363.8。
段階A: (2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−イソプロピルフェニル)カルボキサミドの調製
CH2Cl2(200mL)中の2−クロロニコチン酸(6.3g)と4−イソプロピルアニリン(5.26mL)とDIEA(10mL)の混合物に、EDC(10g)およびHOBt(5.4g)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌して、2NのNaOH(100mL)、H2O(250mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−イソプロピルフェニル)カルボキサミドを得た。
(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−イソプロピルフェニル)カルボキサミド(1.5g、段階Aからのもの)と6−アミノインダゾール(880mg)の混合物をNMP中、160℃で3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈して、水で二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を35%EtOAc/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHおよび1NのHCl/Et2O(3mL)とさらに混合した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。MS(ES+):372(M+H)+;(ES−):371(M−H)。C22H21N5Oについての計算値 − 371.2。
MS(ES+):372(M+H)+。C22H21N5Oについての計算値 − 371.2。
MS(ES+):386(M+H)+;(ES−):384(M−H)。C23H23N5Oについての計算値 − 385.2。
MS(ES+):386(M+H)+;(ES−):384(M−H)。C23H23N5Oについての計算値 − 385.2。
MS(ES+):398(M+H)+;(ES−):396(M−H)。C20H14F3N5Oについての計算値 − 397.1。
MS(ES+):386(M+H)+;(ES−):384(M−H)。C23H23N5Oについての計算値 − 385.2。
MS(ES+):387(M+H)+;(ES−):385(M−H)。C22H22N6Oについての計算値 − 386.2。
MS(ES+):443(M+H);(ES−):441(M−H)。C19H15ClN6O3Sについての計算値 − 442.1。
MS(ES+):411(M+H);(ES−):409(M−H)。C23H18N6O2についての計算値 − 410.1。
MS(ES+):413(M+H);(ES−):411(M−H)。C25H24N4O2についての計算値 − 412.2。
MS(ES+):377(M+H);(ES−):375(M−H)。C20H20N6O2についての計算値 − 412.2。
MS(ES+):390(M+H);(ES−):388(M−H)。C21H23N7Oについての計算値 − 389.2。
MS(ES+):393(M+H);(ES−):391(M−H)。C20H20N6OSについての計算値 − 392.5。
MS(ES+):394(M+H);(ES−):392(M−H)。C19H19N7OSについての計算値 − 393.5。
表題化合物は、実施例5に記載の方法と類似に、4−(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブチル)フェニルアミンから調製した。MS(ES+):548(M+H);(ES−):546(M−H)。C22H15F9N4Oについての計算値 − 522.4。
段階A: 1−メチル−6−アミノ−1H−インダゾールの調製
THF(200mL)中の6−ニトロインダゾール(8g)の溶液に、0℃でNaH(2.5g)を添加した。その反応混合物を30分間攪拌し、MeI(3.7mL)を添加して、室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させて、EtOAcで二回抽出し、その後、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、1−メチル−6−ニトロ−1H−インダゾールを得、それをPd/C(400mg)の存在下、H2雰囲気で水素化して、1−メチル−6−アミノ−1H−インダゾールを得た。
表題化合物は、実施例5に記載の方法と類似に、1−メチル−6−アミノ−1H−インダゾール(段階A)から調製した。MS(ES+):386(M+H)+;(ES−):384(M−H)。C23H23N5Oについての計算値 − 385.2。
ベンゼン(50mL)中のN−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)カルボキサミド(620mg)(実施例8)とNBS(330mg)の混合物を80℃で3時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(ES+):464(M+H)+;(ES−):462(M−H)。C22H22BrN5Oについての計算値 − 463.1。
表題化合物は、実施例5に記載と類似に、4−tert−ブチル−3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)アニリンから調製した。MS(ES+):480.3(M+H)。C29H32N6Oについての計算値 − 480.6。
段階A: 2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸の調製
6−アミノインダゾール(6.7g)と2−クロロニコチン酸(8g)の混合物を150℃で2時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、アセトンで洗浄して、2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸を得た。
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)ピリジン−3−カルボン酸(500mg、段階A)を、室温で一晩、DMF中の4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニルアミン(340mg)およびEDC(500mg)およびHOBt(270mg)と反応させた。その反応混合物をCH2Cl2で希釈して、H2O、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS(ES+):496(M+H)+;(ES−):394(M−H)。C22H15F6N5O2についての計算値 − 495.1。
MS(ES+):416(M+H)+;(ES−):414(M−H)。C24H25N5O2についての計算値 − 415.2。
MS(ES+):482(M+H)+;(ES−):480(M−H)。C24H22F3N7Oについての計算値 − 481.2。
MS(ES+):399(M+H)+;(ES−):397(M−H)。C22H18N6O2についての計算値 − 398.1。
MS(ES+):388(M+H)+;(ES−):386(M−H)。C22H21N5O2についての計算値 − 387.2。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、[1−(4−アミノ−フェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。MS(ES+):373(M+H)+;(ES−):371(M−H)。C21H20N6Oについての計算値 − 372.2。
CH2Cl2中の[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)−エチル]フェニル}カルボキサミド(100mg、実施例29)、NaBH(OAc)3(2当量)、アセトン(5mL)およびAcOH(0.2mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た。MS(ES+):415(M+H)+;(ES−):413(M−H)。C24H26N6Oについての計算値 − 414.2。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、1−[2−(tert−ブチル)−5−アミノフェニル]−4−メチルピペラジンから調製した。MS(ES+):484(M+H)+;(ES−):482(M−H)。C28H33N7Oについての計算値 − 483.3。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、1−(5−アミノ−フェニル)−4−メチルピペラジンから調製した。MS(ES+):428(M+H)+;(ES−):426(M−H)。C24H25N7Oについての計算値 − 427.2。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、4−(tert−ブチル)−2−(4−メチルピペラジニル)フェニルアミンから調製した。MS(ES+):484(M+H)+;(ES−):482(M−H)。C28H33N7Oについての計算値 − 483.3。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、{2−[4−(tert−ブチル)−2−アミノフェノキシ]エチル}ジメチルアミンから調製した。MS(ES+):473(M+H)+;(ES−):471(M−H)。C27H32N6O2についての計算値 − 472.3。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、[2−(2−アミノフェノキシ)エチル]ジメチルアミンから調製した。MS(ES+):417(M+H)+;(ES−):415(M−H)。C23H24N6O2についての計算値 − 416.2。
MS(ES+):376(M+H)+;(ES−):374(M−H)。C20H17N5O3についての計算値 − 375.1。
表題化合物は、実施例34に記載したものに類似した方法によって、N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−カルボキサミド(実施例36)から調製した。MS(ES+):447(M+H)+;(ES−):445(M−H)。C24H26N6O3についての計算値 − 446.2。
表題化合物は、4−ヒドロキシ−N−メチルピペリジンを用い、実施例34に記載したものに類似した方法によって、N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]−カルボキサミド(実施例36)から調製した。MS(ES+):473(M+H)+;(ES−):471(M−H)。C26H28N6O3についての計算値 − 472.2。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、2−アミノ−5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリンから調製した。MS(ES+):473(M+H)+;(ES−):471(M−H)。C23H18N8Oについての計算値 − 422.2。
段階A: 6−ニトロ−1−Boc−2−ヒドロインダゾール−3−オンの調製
CH2Cl2(30mL)中の6−ニトロ−1H−2−ヒドロインダゾール−3−オン(1.8g)とBoc2O(3g)とDMAP(300mg)の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Boc保護インダゾールを得た。
THF(20mL)中の6−ニトロ−1−Boc−2−ヒドロインダゾール−3−オン(800mg、段階A)とN,N−ジメチルエタノールアミン(400mg)とPPh3(1.1g)の混合物にDEAD(0.75mL)を添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈して、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル[2−(6−ニトロ(1−Boc−インダゾール−3−イルオキシ))エチル]アミンを得た。それをPd/C(100mg)の存在下、H2雰囲気中で水素化して、ジメチル[2−(6−アミノ(1−Boc−インダゾール−3−イルオキシ))エチル]アミンを得た。この化合物(40mg)および2−クロロニコチン酸をペンタノール中、130℃で一晩加熱して、カップリングと脱保護を同時に行った。溶媒を蒸発させて、残留物をカップリングに用いて、表題化合物を得た。MS(ES+):473(M+H)+;(ES−):471(M−H)。C27H32N6O2についての計算値 − 472.3。
表題化合物は、実施例24に記載の方法と類似に、3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから調製した。MS:496(M+1)。C29H33N7Oについての計算値 − 495.6。
N−[3,3−ジメチル−1−(4−ピペリジルメチル)インドリン−6−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド(140mg、実施例41)を10mLのEtOHに溶解した。ホルムアルデヒド(10mL、37%)を添加し、続いて100mgのNaCNBH3を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。その粗製材料をNaHCO3飽和溶液とEtOAcの間で抽出し、得られた有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この材料を分取HPLCによってさらに精製して、白色の固体を生じた。MS:510(M+1)。C30H35N7Oについての計算値 − 509.6。
表題化合物は、実施例5に記載の方法によって、(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(4−フェノキシフェニル)カルボキサミドから類似に合成した。MS:(ES+)422(M+1)+;(ES−):420(M−1)−。C25H19N5O2についての計算値 − 421.1。
MS:(ES+)422(M+1)+;(ES−):420(M−1)−。C25H19N5O2についての計算値 − 421.1。
MS:(ES+)406(M+1)+;(ES−):404(M−1)−。C25H19N5Oについての計算値 − 405.2。
MS:(ES+)408(M+1)+;(ES−):406(M−1)−。C20H17N5O3Sについての計算値 − 407.1。
MS:468(M+1)。C27H29N7Oについての計算値 − 467.6。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、3,3−ジメチル−1−(1−メチル(4−ピペリジル))インドリン−6−イルアミンから類似に合成した。MS:496(M+1)。C29H33N7Oについての計算値 − 495.6。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、3−(1−メチル−4−ピペリジル)インドール−5−イルアミンから類似に合成した。MS:466(M+1)。C27H27N7Oについての計算値 − 465.6。
MS(ES+):513(M+H)+;(ES−):511。C20H14F3N5Oについての計算値 − 397.4。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、{3−[3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}ジメチルアミンから類似に合成した。MS(ES+):483(M+H)+;(ES−):481(M−H)−。C25H25F3N6Oについての計算値 − 482.5。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、5−(1−メチル(4−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル))−3−(トリフルオロ−メチル)フェニルアミンから類似に合成した。MS(ES+):493(M+H)+;(ES−):491。C26H23F3N6Oについての計算値 − 492.5。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニルアミンから類似に合成した。MS:427.0(M+1)。C25H26N6Oについての計算値 − 426.5。
表題化合物は、実施例43に記載の方法によって、4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニルアミンから類似に合成した。MS:511.4(M+1)。C31H38N6Oについての計算値 − 510.7。
MS:509.4(M+1)。C31H36N6Oについての計算値 − 508.7。
MS:497.2(M+1)。C30H36N6Oについての計算値 − 496.7。
MS:513.5(M+1)。C30H36N6O2についての計算値 − 512.7。
表題化合物は、実施例54に記載の方法によって、3−(3−アミノフェニル)−1−(4−メチルピペラジニル)プロパン−1−オンから類似に合成した。MS:484.4(M+1)。C27H29N7O2についての計算値 − 483.6。
表題化合物は、実施例58に記載の方法によって類似に合成した。MS:484.4(M+1)。C27H29N7O2についての計算値 − 483.6。
表題化合物は、実施例58に記載の方法によって類似に合成した。MS:470(M+1)。C27H31N7Oについての計算値 − 469.6。
表題化合物は、実施例58に記載の方法によって類似に合成した。MS:470(M+1)。C27H31N7Oについての計算値 − 469.6。
表題化合物は、実施例54に記載の方法によって、1−(2−モルホリン−4−イルエチル)インドール−6−イルアミンから類似に合成した。MS:482.1(M+1)。C27H27N7O2についての計算値 − 481.6。
表題化合物は、実施例54に記載の方法によって、4−(1,1−ジメチル−3−モルホリン−4−イルプロピル)フェニルアミンから類似に合成した。MS:485.5(M+1)。C28H32N6O2についての計算値 − 484.6。
CH2Cl2(5mL)中の塩化2−フルオロピリジン−3−カルボニル(180mg、0.5mmol)およびNaHCO3(300mg)の懸濁液に、4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−メトキシ)エトキシ]}−1−(トリフルオロメチル)エチル}フェニルアミン(95mg)を一滴ずつ添加し、その懸濁液を室温で1.5時間攪拌した。固体無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、(2−フルオロ(3−ピリジル))−N−(4−{(2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−(トリフルオロメチル)エチル)フェニル}−カルボキサミドを褐色の固体として生じた。(2−フルオロ(3−ピリジル))−N−(4−{(2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−1−(トリフルオロメチル)エチル}−フェニル)カルボキサミド(240mg、0.5mmol)および6−アミノ−インダゾール(133mg、1mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。その溶液を8時間、120℃に加熱し、その後、CH2Cl2とNaHCO3(飽和)水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩として黄色の粉末を得た。MS:598(M+1)。C27H25F6N5O4についての計算値 − 597.5。
MS:607(M+1)。C29H28F6N6O2についての計算値 − 606.6。
段階A: (2,6−ジフルオロ(3−ピリジル))−N−[4−(tert−ブチル)フェニル]−カルボキサミドの調製
CH2Cl2(80mL)中の2,6−ジフルオロピリジン−3−カルボン酸(2−フルオロピリジン−3−カルボン酸、実施例64について記載したものと類似に調製したもの)(3.2g、20mmol)、tert−ブチルアニリン11(3.0g、20mmol)、HOBt(2.6g、20mmol)、EDAC(8g、40mmole)およびDIEA(8mL)の溶液を、室温で1時間攪拌した。その混合物をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(Hex:EtOAc=4:1)によって精製して、所望の生成物として淡黄色のうろこ状結晶を得た。
表題化合物は、実施例64に記載の方法によって(2,6−ジフルオロ(3−ピリジル))−N−[4−(tert−ブチル)フェニル]−カルボキサミド(段階A)から類似に合成した。MS:404(M+1)。C23H22FN5Oについての計算値 − 403.5。
MS:390(M+1)。C22H20FN5Oについての計算値 − 389.4。
MS:416(M+1)。C20H13F4N5Oについての計算値 − 415.3。
段階A: 1−(2−ピリジル)ピロリジン−3−イルアミンの調製
2−フルオロピリジン(2g、0.02mol)およびBoc−アミノピロリジン(3.6g、0.02mol)を120℃で2時間、ニートで加熱した。反応混合物を冷却し、4NのHCl/ジオキサン(100mg)を添加して、その反応混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、2NのNaOMe/MeOHを添加して塩基性pHにした。沈殿を濾過して、濾液を蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解して、その溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗製材料を得、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
(2−クロロ(3−ピリジル))−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルボキサミドと1−(2−ピリジル)ピロリジン−3−イルアミン(段階A)の混合物を130℃で3時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈して、H2Oで二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOHおよび1NのHCl/Et2O(2mL)とさらに混合した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。MS(ES+):428(M+H);(ES−):426(M−H)。C22H20F3N5Oについての計算値 − 427.2。
2−クロロ−N−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド(2.95g)を少量のIpOHに溶解した。6−アミノインダゾール(2.75g)およびTFA(0.53mL)を添加した。その反応混合物を開口状態のフラスコの中で3.5時間、155℃に加熱した。室温に冷却した後、残留物を2NのHClに溶解した。その水溶液をCH2Cl2で二回抽出し、Na2CO3および1NのNaOHの添加によりpH12に塩基性化した。その溶液をCH2Cl2で6回抽出して、生成物を単離した。5つの抽出物を併せたものをNa2SO4で乾燥させて、濾過し、ストリッピングした。その粗製生成物を、3〜5%MeOH:CH2Cl2の段階的傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。MS:525(M+1)。C27H27F3N6O2についての計算値 − 524.5。
MS:523.5(M+1)。C28H29F3N6Oについての計算値 − 522.6。
MS:509(M+1)。C27H27F3N6Oについての計算値 − 508.5。
MS:497(M+1)。C25H23F3N6Oについての計算値 − 496.5。
MS(ES+):511(M+H)、C26H25F3N6O2についての計算値 − 510.52。
MS(ES+):449(M+H)+;(ES−):447(M−H)。C22H20N6O3Sについての計算値 − 448。
MS(ES+):440(M+H)+;(ES−):438(M−H)。C27H29N5Oについての計算値 − 439。
M+H 575;C28H27F5N6O2についての計算値 − 574。
M+H 603;C30H31F5N6O2についての計算値 − 602。
M+H 591;C28H27F5N6O3についての計算値 − 590。
M+H 575;C28H27F5N6O2についての計算値 − 574。
M+H 591;C28H27F5N6O3についての計算値 − 590。
M+H 547;C26H23F5N6O2についての計算値 − 546。
M+H 547;C26H23F5N6O2についての計算値 − 546。
M+H 497;C25H23F3N6O2についての計算値 − 496。
M+H 511;C26H25F3N6O2についての計算値 − 510。
M+H 441.3。C25H24N6O2についての計算値: 440.2。
MS(ES+):469(M+H)+、C28H32N6Oについての計算値 − 468.26。
MS(ES+):457.5(M+H)+;(ES−):455.5(M−H)。C25H24N6O3についての計算値 − 456.5。
MS(ES+):495.1(M+H)+;(ES−):493.2(M−H)。C26H25F3N6Oについての計算値 − 494.20。
MS(ES+):475.9(M+H)+;(ES−):474.0(M−H)。C20H13BrF3N5Oについての計算値 − 475.30。
MS(ES+):429.2(M+H)+;(ES−):427.4(M−H)。C24H24N6O2についての計算値 − 428.2。
M+H 499;C29H34N6O2についての計算値: 498。
M+H 455.3。C26H26N6O2についての計算値: 454.2。
M+H 585;C33H40N6O4についての計算値: 584。
表題化合物は、実施例69、段階aに記載したものに類似した方法によって脱保護した。M+H 485;C28H32N6O2についての計算値: 484。
表題化合物は、実施例69、段階aに記載したものに類似した方法によって脱保護した。MS:497(M+1)。C25H23F3N6O2についての計算値: 496.5。
表題化合物は、実施例69、段階aに記載したものに類似した方法によって脱保護した。MS(ES+):470(M+H)+;(ES−):468(M−H)。C27H32N7Oについての計算値 − 469。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド(500mg)を12NのHCl(3mL)およびEtOH(3mL)とともに1時間、還流させながら加熱することによって脱保護した。真空下で乾燥させ、HPLCによって精製した。M+H 399.3;C23H22N6Oについての計算値: 398.2。
表題化合物は、実施例99に記載したものに類似した方法によって脱保護した。MS(M+H)=482.4;C28H31N7Oについての計算値: 481.2。
表題化合物は、実施例99に記載したものに類似した方法によって脱保護した。MS(ES+):415.3(M+H)+;(ES−):413.2(M−H)。C23H22N6O2についての計算値 − 414.5。
N−[4−tert−ブチル−3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドは、実施例63、段階cに記載したものに類似した方法によってアルキル化した。MS(ES+):512(M+H)+;(ES−):510(M−H)。C30H37N7Oについての計算値 − 511。
N−[4−tert−ブチル−3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドを、実施例63、段階cに記載したものに類似した方法によってアルキル化した。MS(ES+):512(M+H)+;(ES−):510(M−H)。C30H37N7Oについての計算値 − 511。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 511.4。C26H25F3N6O2についての計算値 − 510.5。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。(M+H) 427、C24H22N6O2についての計算値: 426.2。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。MS:400(M+1)。C23H21N5O2についての計算値 − 399.4。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 484.3;C27H29N7O2についての計算値: 483.2。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 560.4。C27H26F5N7Oについての計算値 − 559.2。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 646.4。C31H32F5N7O3についての計算値 − 645.2。
表題化合物は、実施例70に記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 547.1。C26H23F5N6O2についての計算値 − 546.2。
表題化合物は、実施例69、段階aに記載したものに類似した方法によって調製した。M+H 546.4。C26H24F5N7Oについての計算値 − 545.2。
表題化合物は、実施例1、段階Bに記載したものに類似した方法によって調製した。(ES+):570(M+H)+;(ES−):568(M−H)−。C32H39N7O3についての計算値 − 569.7。
表題化合物は、実施例70、段階Eに記載したものに類似した方法によって、N−(4−tert−ブチル−3−ニトロ−フェニル)−2−クロロ−ニコチンアミドから調製した。MS(ES+):401(M+H)、C23H24N6Oについての計算値 − 400.5。
表題化合物は、N−(4−tert−ブチル−3−ニトロ−フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドから、EtOH(20mL)に溶解し、Sn(II)Cl2(12.58g)を添加して、室温で5時間、および0℃で一晩攪拌することによって調製した。その混合物を室温に温めて、氷に注ぎ込むことによって反応を停止させ、NaHCO3で中和し、6NのNaOHで塩基性化した。EtOAcの添加で生じた乳濁液をCeliteに通して濾過し、水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層をH2O、ブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー(3〜5%MeOH)によって精製して、生成物を橙−黄色の固体として生じた。
表題化合物は、実施例42に記載したものに類似した方法によって、N−(3−アミノ−4−tert−ブチル−フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドから調製した。MS(ES+):445(M+H)、C25H28N6O2についての計算値 − 445.5。
段階A − N−[3−(2−ブロモ−エチルアミノ)−4−tert−ブチル−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド
表題化合物は、N−[4−tert−ブチル−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドから、CH2Cl2(5mL)に溶解し、CBr4(215mg)およびビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(270mg)を添加することによって調製した。その反応混合物を室温で3時間攪拌し、その後、H2OとCH2Cl2の間での分配で処理した。水性層をCH2Cl2(3x)で抽出し、併せた有機画分をH2O、ブラインで洗浄して、乾燥させた(MgSO4)。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡沫状固体を生じた。M+H 508。
N−[3−(2−ブロモ−エチルアミノ)−4−tert−ブチル−フェニル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドをDMF(2mL)に溶解し、モルホリン(0.09mL)を添加して、室温で一晩攪拌した。その混合物を飽和NaHCO3とEtOAcとで分配した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層をH2O、ブラインで洗浄して、乾燥させた(MgSO4)。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、黄色の泡沫状固体を生じた。MS(ES+):514(M+H)、C29H35N7O2についての計算値 − 513.6。
表題化合物は、実施例42に記載したものに類似した方法によって、N−(3−アミノ−4−tert−ブチル−フェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミドおよびBoc−ピペリジン−4−オンから調製した。MS(ES+):584(M+H)、C33H41N7O3についての計算値 − 583.7。
498(M+1);497(M−1)。C28H31N7O2についての計算値 − 497.6。
MS(ES+):484(M+H)+;(ES−):482(M−H)。C28H33N7Oについての計算値 − 483.3。
M+H 466。C23H14F3N5O3についての計算値: 465.1。
M+H,493;M−H,491;C26H23F3N6Oについての計算値: 492。
MS(ES+):484(M+H)、C28H33N7Oについての計算値 − 483.6。
M+H 496.3;C25H24F3N7Oについての計算値: 495.2。
M+H 413.4;C24H24N6Oについての計算値: 412.2。
M+H 513;C29H32N6O3についての計算値: 512.2。
M+H 596.4;C30H32F3N7O3についての計算値: 595.2。
M+H 538.2;C28H26F3N5O3についての計算値: 537.2。
MS:447.4[M+Na]+、424.9「M+H]+。C22H15F3N4O2についての計算値: 424.4。
MS:「M+H]+ − 427.1。C24H22N6O2についての計算値: 426.2。
MS: M+H 464。C21H14F5N5O2についての計算値: 463.1。
MS: C26H25F3N6O2についての計算値 − 510.517; M+H 511。
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−(3−(((2R)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド
MS: C25H22F3N5O3についての計算値 − 497.475; M+H 498、 M+Na 520。
MS: C24H20F3N5O3についての計算値 − 483.448; M+H 484。
MS: C27H25F3N6O3についての計算値 − 538.528; M+H 539。
MS: C25H21F3N6O4についての計算値 − 526.473; M+H 527。
MS: C23H21F3N6O4Sについての計算値 − 534.517; M+H 535、 M+Na 557。
MS: C28H29F3N6O2についての計算値 − 538.571; M+H 539。
MS: M+H 536; C24H15F6N5O3についての計算値 − 535.403。
MS: M+H 526.1; C27H26F3N5O3についての計算値 − 525.528。
MS: C21H17F3N6O3Sについての計算値 − 490.464; M+H 491。
MS: C29H33N7O2についての計算値 − 511.627; M+H 512。
MS: C29H33N7O3についての計算値 − 527.626; M+H 528。
MS(ES+):464(M+H)。C23H22ClN7O2についての計算値 − 463.93。
MS(ES+):497(M+H)。C29H32N6O2についての計算値 − 496.61。
MS(ES+):484(M+H)。C29H33N5O2についての計算値 − 483.61。
MS(ES+):428.2(M+H)。C23H21N7O2についての計算値 − 427.47。
MS(ES+):429(M+H)+。C24H24N6O2についての計算値 − 428.20。
MS(ES+):457(M+H)+。C25H24N6O3についての計算値 − 456.19。
MS(ES+):415(M+H)+。C23H22N6O2についての計算値 − 414.18。
MS(ES+):485(M+H)+。C28H32N6O2についての計算値 − 484.26。
MS(ES+):414(M+H)+。C20H14F3N5O2についての計算値 − 413.11。
MS(ES+):527(M+H)+。C26H25F3N6O3についての計算値 − 526.19。
MS(ES+):401(M+H)+。C24H24N4O2についての計算値 − 400.19。
MS(ES+):413(M+H)+。C21H15F3N4O2についての計算値 − 412.11。
MS(ES+):463(M+H)+。C22H15F5N4O2についての計算値 − 462.37。
MS(ES+):484(M+H)+。C29H33N5O2についての計算値 − 483.26。
MS(ES+):413(M+H)+。C21H15F3N4O2についての計算値 − 412.11。
MS:(ES+)579(M+H)。C27H24F6N6O2についての計算値 − 578.51。
MS:(ES+)679(M+H)。C32H32F6N6O4についての計算値 − 678.62。
表題化合物は、Boc保護アミンのために、実施例606からの標準的な酸脱保護条件により調製した。MS:(ES+)579(M+H)。C27H24F6N6O2についての計算値 − 578.51。
MS(ES+):511(M+H)+。C23H16F6N4O3についての計算値 − 510.11。
MS(ES+):511(M+H)+。C23H16F6N4O3についての計算値 − 510.11。
実施例608と同じ手順を用いた。 MS(ES+):456(M+H)+。C26H25N5O3についての計算値 − 455.20。
MS(ES+):414(M+H)+。C24H23N5O2についての計算値 − 413.19。
MS(ES+):499(M+H)+。C25H21F3N4O4についての計算値 − 498.15。
MS: C27H31N7O2についての計算値 − 485.589; M+H 486。
MS: C24H15F6N5O3についての計算値 − 535.403; M+H 536。
(R)2−フルオロ−N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド(402mg、1.0116mmol)をt−ブタノール(1mL)に溶解した。この混合物にTFA(115mg、1.0116mmol)および4−アミノ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン(450mg、3.035mmol)を添加した。その混合物を150℃で6時間加熱することによって、溶媒を沸騰させて除去した。その反応混合物を室温に冷却し、1NのHCl水溶液に溶解し、固体NaOHでpH10に塩基性化して、EtOAcで二回抽出し、Na2SO4で乾燥させた。生成物が少量の副生成物とともに溶液から沈殿した。EtOAcを濾過して除去した。その粗製生成物をMeOHに溶解して、濾過した。そのMeOH溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を淡黄色の固体として生じた。 MS: C27H26F3N5O3についての計算値 − 525.528; M+H 526.1。
MS: C26H25F3N6O2についての計算値 510.517; M+H 511.4。
MS: C24H24N6O3Sについての計算値 − 476.559; M+H 477.1。
MS: C32H38N6O4についての計算値 − 570.69; M−BOC 471.3。
式I〜XIの化合物の薬理学的特性は、構造の変化にともなって変化するが、一般に、式I〜XIの化合物が有する活性は、インビボで判定することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。例示する以下に続く薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびそれらの塩を用いて行ったものである。本発明の化合物は、50μm未満の用量でKDRの阻害を示した。
HUVEC増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された凍結保存細胞として、Clontics,Inc.から購入した。継代1のこれらの細胞を解凍し、継代2または3までEBM−2完全培地中で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質の中で洗浄して、1000rpmで10分間スピンする。細胞を遠心分離する前に、少量を回収して細胞を計数する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適量のDMEM+10%FBS+抗生物質に再び浮遊させて、細胞数3x105/mLの濃度にする。もう一度細胞の計数を行って、細胞の濃度を確認する。DMEM+10%FBS+抗生物質中、細胞数3x104/mLに細胞を希釈し、100μLの細胞を96ウエルのプレートに添加する。細胞を37℃で22時間インキュベートする。
インビボでの脈管形成に対する本化合物の効果を判定するために、ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデルまたはPassaniti,Lab.Invest.,67,519−28(1992)の脈管形成アッセイで、選択化合物を試験する。
生存時の状況: 体重約250gの雌Sprague Dawleyラットを五つの治療グループのうちの一つに無作為に割り付けた。手術の24時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与することで前治療を行い、これをさらに七日間にわたって一日一回続けた。手術当日、ラットをイソフルオランガス室(酸素+5%イソフルオランを2.5L/分で供給する)内で一時的に麻酔した。その後、オルソスコープをその動物の口の中に配置して、声帯を視覚化した。先端を鈍らせたワイヤーを声帯間に送り、テフロン製気管内挿入管(Small Parts Inc.TFE規格Wall R−SWTT−18)を配置するためのガイドとして用いた。容積調節ベンチレータ(Harvard Apparatus,Inc.Model 683)をその気管内挿入管に接続して、酸素と3%イソフルオランの混合物を供給した。深い麻酔がかかったら、ひげを短くカットし、眼域および眼をベタジン石鹸で穏やかに洗浄して、無菌生理食塩水ですすいだ。1〜2滴の塩酸プロパラカイン眼科用局所麻酔溶液(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals,Tampa FL)で、角膜を洗浄した。その後、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜の表面に焦点を合わせた。ダイアモンド刃ナイフを用い、角膜の正中に垂直切開を施した。先のとがったはさみを用いてポケットを作って、ストローマの結合組織層を分離することにより、眼の角膜輪部へのトンネルを作った。ポケットの頂端と角膜輪部の間の距離は、約1.5mmであった。ポケットを作った後、浸漬ニトロセルロースディスクフィルタ(Gelman Sciences,Ann Arbor MI.)をポケットの縁の下に挿入した。この手術手順を両眼に行った。rHu−bFGF浸漬ディスクを右眼に配置し、rHu−VEGF浸漬ディスクを左眼に配置した。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に配置した。ディスクを周縁血管から所望の距離の位置に押し入れた。眼科用抗生物質軟膏を眼に塗布して、乾燥および感染を防いだ。七日後、CO2窒息によりラットを安楽死させ、目を摘出した。定着を促進するために目の網膜半球を開窓して、目を一晩、ホルマリンに浸けた。
PBSビヒクル中0.1%のBSA: 0.025gのBSAを25.0mLの無菌1Xリン酸緩衝生理食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪して、0.2μmで濾過した。個々の1.0mLサンプルを等分して25個の単独使用バイアルに入れ、使用するまで−20℃で保存した。rHu−bFGFディスクのために、この0.1%BSA溶液のバイアルを室温で放置して解凍した。解凍したら、DTTの100mM保存溶液10μLを1mLのBSAバイアルに添加して、0.1%BSA中、DTT 1mMの最終濃度にした。
ディスク移植手術の前に、上記0.1%BSAビヒクル23.8μLを10μgのrHu−VEGF凍結乾燥バイアルに添加して、10μMの最終濃度を生じた。
R&D rHu−bFGF: 上記の適切なビヒクル139μLを、25μgの凍結乾燥バイアル、13.3μLの[180ng/μL]保存バイアルに添加し、26.6μLのビヒクルを添加して、濃度3.75μMの最終濃度を生じた。
A431細胞(ATCC)を培地中で増殖させて、回収し、週齢5〜8の雌ヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5〜15)に皮下注射する。経口ガバージュ(10〜200mpk/用量)による化合物の後続投与は、腫瘍細胞攻撃後、概して0日から29日までに開始し、実験継続期間にわたって一日一回または2回の投与を一般に継続する。腫瘍成長が進行したら、三次元カリパス測定を行い、時間の関数として記録する。反復測定変量分散分析(RMANOVA)、続いて重複比較のためのシェッフェのポストホック検定により、初期統計解析を行う。ビヒクル単独(Ora−Plus,pH2.0)が、陰性対照である。本発明の化合物は、150mpk未満の用量で活性である。
ラットアジュバント関節炎モデル(Pearson,Proc.Soc.Exp.Biol.91,95−101(1956))を用いて、式1の化合物またはそれらの塩の抗関節炎活性を試験する。次の二つの異なる投与計画のいずれかを用いて、アジュバント関節炎を治療することができる: (i)開始時のアジュバント(予防量)での免疫化;または関節炎反応がすでに定着している15日目からのもの(治療量)。好ましくは、治療量での計画を用いる。
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験は、本質的にはHargreavesら(Pain,32,77(1998))が記載したような材料、試薬および手順で用いて行った。カラゲナン足蹠浮腫試験について以前に記載されたように、雄Sprague−Dawleyラットを処置した。カラゲナン注射から三時間後、床下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを具備する透明床を備えた特別のプレキシグラス容器内に、ラットを入れた。最初の12分間の後、注射した足または反対側の注射をしていない足に対する熱刺激を開始した。足を引っ込めることによって光が遮られた時、光電池がランプおよびタイマーが切れた。ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照および薬物治療グループについて、足を引っ込めるまでの潜伏時間(秒)を測定し、痛覚過敏による足の引っ込めに対する抑制率を判定した。
式I〜Xの活性化合物とともに一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書中では、ひとまとめにして、「担体」材料と呼ぶ)および所望される場合には他の活性成分を含む種類の医薬組成物も、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適する経路によって、好ましくは、そうした経路に適する医薬組成物の形態で、および目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位の調合物で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸適用、吸入スプレーなどによる肺適用、または非経口投与(脈管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む)することができる。
Claims (15)
- 下記式XI:
Rは、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルおよび4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルから選択された非置換または置換窒素含有9または10員融合ヘテロアリールから選択され;
R1は、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1’,2’−ジヒドロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール]−6’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、R1は、非置換であるか、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、4−ピリジルメチル、4−モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−メチル−2−(4−ピリミジニル)エチル、2−メチル−2−(5−メチルオキサジアゾール−2−イル)エチル、2−メチル−2−(ピラゾール−5−イル)エチル、2−メチル−2−(1−エトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルエチル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、1−(ピロリジン−1−イル)−2−メチルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、4−ピリジルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、CH 3 O−C(=O)−CH 2 −、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH 2 −C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH 2 −C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、シクロヘキシル−N(CH 3 )−、(4−ピリミジニル)アミノ、(2−メチルチオ−4−ピリミジニル)アミノ、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、3−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロリジン−2−イルメトキシ、ピロリジン−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペリジン−4−イルメトキシ、(1−ピロリジニル)エトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている)
の化合物およびその医薬適合性の塩。 - Rが、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- Rが、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- Rが、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、2−メチル−2−(1−エトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルエチル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、CH3O−C(=O)−CH2−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、クロロ、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH2−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH2−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キノリニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−[1,8]ナフチリジニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、ピロリジン−1−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- N−(2−オキソ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
4−((3−((3−((1−アセチル−2−ピロリジニル)メトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アセチル)−2−ピリジニル)アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(4−ペンタフルオロエチル−フェニル)−ニコチンアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−N−[3−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(2−オキソ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−4−ペンタフルオロエチル−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(3,3−ビス−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ビス−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(2−メチル−4,4−ビス−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[4−tert−ブチル−3−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド;および
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イルアミノ)−ニコチンアミド
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。 - R1が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチルから選択された置換基で4位が置換されているフェニルである、請求項13に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
- R1が、4−(1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル)フェニル、4−ペンタフルオロエチルフェニルまたは4−tert−ブチルフェニルである、請求項13に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
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