DE1029379B

DE1029379B - Verfahren zur Darstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2, 3-Diphenyl-1, 4-dioxo-tetra-hydrophthalazinen

Info

Publication number: DE1029379B
Application number: DEF17944A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Robert Fugmann; Dr Med Ernst Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-07-15
Filing date: 1955-07-15
Publication date: 1958-05-08

Description

Verfahren zur Darstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen Gegenstand des Patents 956 044 ist ein Verfahren zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen durch Umsetzung von Phthalsäurechloriden bzw. Phthalsäureanhydriden mit Hydrazobenzol in Gegenwart von tertiären Aminen, indem man als Ausgangsstoffe Phthalsäurechloride bzw. -anhydride verwendet, die durch Nitro-, Oxy- oder Acylaminogruppen ein- oder mehrmals substituiert sind, etwa vorhandene Nitrogruppen in den Kondensationsprodukten zu Aminogruppen reduziert bzw. etwa vorhandene Acylaminogruppen hydrolysiert und die Aminogruppen sowie eventuell vorhandene Oxygruppen gegebenenfalls basisch alkyliert.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen durch Umsetzung von Phthalsäurechloriden bzw. Phthalsäureanhydriden mit Hydrazobenzol in Gegenwart von tertiären Aminen gemäß Patent 956 044 wurde nun gefunden, daß man gut wasser- bzw. öllösliche und für die parenterale oder orale Applikation sehr geeignete Verbindungen erhält, wenn man die nach dem Verfahren des Hauptpatents erhältlichen Kondensationsprodukte der Formel worin R eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form der Alkaliverbindungen, an Stelle einer Alkylierung einer Acylierung unterwirft, indem man zur Acylierung entweder a) höhermolekulare, unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Fettsäurehalogenide verwendet oder b) Säurehalogenide verwendet, die ein tertiäres oder quaternäres Stickstoffatom enthalten, bzw. Salze solcher Verbindungen einsetzt und gegebenenfalls ein in den erhaltenen Verbindungen vorliegendes tertiäres Stickstoffatom quaterniert oder c) Halogenacylhalogenide verwendet, die erhaltenen Verbindungen anschließend mit einem sekundären oder tertiären Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ester durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Das Problem, welches durch das Verfahren gemäß der Erfindung gelöst werden konnte, besteht darin, die Phthalazinderivate der oben angegebenen Formel in lösliche, unter physiologischen Bedingungen rückläufig spaltbare Derivate zu überführen. Die Acylierungsprodukte der Oxy- bzw. Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazine werden im Körper sehr schnell an der Phenolesterbindung gespalten, wobei die oxo- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophtbalazine, welche das wirksame Prinzip darstellen, in hochdisperser und leicht resorbierbarer Form in Freiheit gesetzt werden. In dieser «'eise verhalten sich Phthalazinderiv ate, die solche Acylreste enthalten, die entweder die Löslichkeit der Acylierungsprodukte in Wasser erhöhen (basisch substituierte oder quaternierte Acylreste) oder die solche Acylreste enthalten, welche die Acylierungsprodukte fettlöslich machen (hochmolekulare unsubstituierte aliphatische Acylreste). Im Falle der parenteralen Anwendung, insbeonderes von Halogenalkylaten der 5- bzw. 6-Dialkylaminoacetoxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine bei operativen Eingriffen, besteht ein besonderer Vorteil darin, daß sie eine starke Curarewirkung besitzen, die in dem Maße abklingt, wie die hydrolytische Aufspaltung fortschreitet. Somit läßt sich durch eine Dauerinfusion der Grad der Curarisierung am schlafenden Versuchstier fortlaufend regulieren.
Zur Gewinnung der wasserlöslichen Acylderivate geht man so vor, daß man die Phthalazine, gegebenenfalls in Form ihrer Alkaliverbindungen, mit Säurehalogeniden, die ein tertiäres oder ein quaternäres Stickstoffatom enthalten, bzw. mit deren Salzen umsetzt und gegebenenfalls ein in den erhaltenen Verbindungen vorliegendes tertiäres Stickstoffatom quaterniert. Man kann die Acylierung auch stufenweise durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid unter anschließender Reaktion mit einem sekundären oder tertiären Amin vornehmen, wobei man die erhaltenen basischen Ester in Salze mit anorganischen odef organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure oder Maleinsäure, überführt.
Durch Umsetzung substituierter Phthalazine, gegebenenfalls in Form der Alkaliverbindungen, mit gesättigten oder ungesättigten unsubstituierten Fettsäurehalogeniden kann man öllösliche Acylderivate herstellen.
Als Ausgangsstoffe dienen einerseits die genannten oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazine, wie sie nach dem Verfahren des Hauptpatents erhältlich sind, andererseits Säurehalogenide, die beispielsweise folgendermaßen darstellbar sind Man kann z. B. Betainhydrochlorid mit Hilfe von Thionylchlorid, entsprechend der in der USA.-Patentschrift 2 359 863 angegebenen Vorschrift, in N-Chlorobetainylchlorid überführen. Quaternäre Kohlensäureesterchloride lassen sich beispielsweise nach J. Am. Cbem. Soc., London (1957), S. 179, durch Quaternieren von Äthylenchlorhydrin mit Triäthylamin und Umsetzung des erhaltenen quaternären Alkohols mit Phosgen herstellen. Pyridin-carbonsäure-chloridelassen sichnach J. Am. Chem. Soc. (1953), S. 6364, durch Umsetzung von pyridincarbonsauren Salzen, beispielsweise von nikotinsaurem Kalium mit Oxalylchlorid, gewinnen. Verbindungen vom Typ des Dialkylaminoessigsäurechlorid-hydrochlorids können beispielsweise nach der deutschen Patentschrift 629 054 aus Diäthyl-aminoessigsäure-hydrochlorid mit Hilfe von Thionylchlorid erhalten werden.
Ölsäure- und Stearinsäurechlorid sind aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Einwirkung von Thionylchlorid leicht zugänglich.
Beispielsweise seien folgende Säurehalogenide genannt, die als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung in Betracht kommen: N-Chloro-betainylchlorid, Bromacetylbromid, Chloracetylchlorid, Chlorameisensäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-ester-chloräthylat, Chlorameisensäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester-chlormethylat, Nikotinsäurechlorid, Diäthylaminoacetylchlorid-hydrochlorid, ÖlsäurechloridundStearinsäurechlorid.
Das Verfahren läßt sich erfindungsgemäß in folgender Weise durchführen. Man kann die oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazine mit den genannten Säurehalogeniden sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei mäßig erhöhter Temperatur umsetzen. Insbesondere bei Verwendung von kristallisierten Säurehalogeniden ist es zweckmäßig, in Gegenwart von Lösungs- oder Verteilungsmitteln, beispielsweise von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder von halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, Methylenchlorid oder Chloroform, zu arbeiten. Vorteilhaft setzt man weiterhin eine tertiäre Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, als säurebindendes Mittel zu. Im letztgenannten Falle ist die Anwesenheit eines weiteren Lösungs- oder Verteilungsmittels nicht erforderlich.
Die Acylierung kann auch in der Weise vorgenommen werden, daß die Alkaliverbindungen der Phthalazine mit den genannten Säurehalogeniden in Gegenwart oder in Abwesenheit eines der genannten indifferenten Lösungs-oder Verteilungsmittel zur Reaktion gebracht werden.
Man kann bereits als Ausgangsstoffe Säurehalogenide einsetzen, die in der Alkylkette ein quaternäres Stickstoffatom tragen. Man kann die Umsetzung aber auch mit monohalogenierten Säurehalogeniden vornehmen und die erhaltenen halogenierten Ester mit Trialkylaminen in quaternäre Ammoniumverbindungen oder mit Dialkylaminen in basische Ester mit einem tertiären Stickstoffatom überführen. Schließlich kann man auch mit tertiären Aminocarbonsäurehalogeniden, gegebenenfalls in Form der entsprechenden Salze, umsetzen und die erhaltenen basischen Ester gegebenenfalls mit Hilfe von Estern aus niederen aliphatischen Alkoholen und starken anorganischen Säuren quaternieren.
Die Quaternierung kann man sowohl bei normaler als auch bei mäßig erhöhter Temperatur und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines des bereits genannten indifferenten Lösungs- und Verteilungsmittels oder eines Überschusses an dem Quaternierungsreagens, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient, vornehmen.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen sollen als Heilmittel, insbesondere als oral und parenteral apphzierbare Narkotika, Verwendung finden.
Beispiel 1 5-Dirnethylaminoacetoxy-2, 3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazin-chlormethylat Man löst 24,6g 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,0744 Mol) in 124 cm3 absolutem Pyridin und trägt rasch 20 g unter Feuchtigkeitsausschluß pulverisiertes N-Chlorobetainylchlorid (0,116 Mol) unter kräftigem Rühren ein. Die Temperatur steigt auf 28 bis 30°C. Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur 8 Stunden lang und destilliert dann das Pyridin unter stark vermindertem Druck bei 30 bis 35°C Badtemperatur ab. Der Destillationsrückstand wird in 500 cm' trockenem Methylenchlorid gelöst, mit 10 g Tierkohle durchgeschüttelt, filtriert, auf 250 cm3 eingeengt und mit 750 cm3 absolutem Benzol gefällt. Man dekantiert von der dunkelbraunen, zähen Fällung ab, die bei längerem Stehen durchkristallisiert. Man löst heiß in 600 cm3 Isopropylalkohol, setzt 10 g Tierkohle zu, schüttelt einige Minuten, filtriert und engt unter vermindertem Druck auf 100 bis 150 cm3 ein. Es kristallisieren 24 g quaternäres Salz aus, das sich bei einer wiederholten Kristallisation aus Isopropylalkohol in reiner Form gewinnen läßt. Ausbeute 22 g.
Die oben beim Dekantieren erhaltenen Methylenchlorid-Benzol-Mutterlaugen liefern nach dem Eindampfen und Waschen mit wenig Methanol (20 cm3) 4 g 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin in reiner Form zurück. Die Ausbeute, bezogen auf umgesetztes 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin, beträgt damit 76 °/o der Theorie.
Zuweilen kristallisiert das quaternäre Salz bereits aus dem Reaktionsgemisch aus. Nach Ablauf der Reaktionsdauer von 8 Stunden saugt man dann zweckmäßig das Kristallisat ab und reinigt es in der beschriebenen Weise mit Methylenchlorid und Tierkohle und durch Kristallisation aus Isopropylalkohol. Die anfallenden Pyridin-Mutterlaugen arbeitet man zweckmäßig durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen mit Wasser und Zusatz von Sodalösung bis zur stark alkalischen Reaktion auf 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin auf. Man läßt die wäßrig-alkahsche Suspension 20 Minuten stehen, säuert dann an und saugt ab. Nach dem Waschen mit 20 cm3 Methanol erhält man das als Ausgangsstoff eingesetzte Phthalazinphenol in reiner Form zurück.
Das quaternäre Salz nimmt an der Luft rasch Kristallwasser auf. Der Wassergehalt schwankt je nach der herrschenden Luftfeuchtigkeit zwischen 2,5 und 3 Mol Kristallwasser. Bei 50 °o relativer Feuchte beträgt er 23/4 Mol. Die Substanz zersetzt sich bei 163 bis 165°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 2 5-Diäthylaminoacetoxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazinbromäthylat Zu einer Lösung von 29,5g (0,146 Mol) Bromacetylbromid in 300 cm3 absolutem Toluol wird unter Rühren eine Suspension von 51,4g Natriumsalz des 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazins (0,146 Mol) gegeben. Dabei tritt eine schwache Erwärmung auf. Anschließend wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und noch heiß vom ausgeschiedenen Kochsalz abgesaugt. Beim Erkalten des Reaktionsgemisches kristallisieren 26 g Bromessigsäureester vom Schmelzpunkt 185 bis 189°C aus. Aus den Mutterlaugen kristallisieren nach dem Einengen noch weitere 18,4 g vom gleichen Schmelzpunkt aus (68 °/o der Theorie).
5 g des Bromacetylderivats werden mit 30 cm3 absolutem Triäthylamin im Einschmelzrohr 20 Stunden auf etwa 100°C erhitzt. Dann wird das Triäthylamin durch Destillation und Trocknen des Reaktionsproduktes im Exsikkator über Schwefelsäure entfernt. Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser verrieben. Die Suspension wird rasch durch ein Klärfilter gesaugt. Das Filtrat wird der Gefriertrocknung unterworfen. Der Trockenrückstand wird in Aceton kalt gelöst. Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und zum Kristallisieren stehengelassen. Man erhält das kristallisierte quaternäre Salz vom Zersetzungspunkt 166 bis 168'C (Gasentwicklung).
Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten Natriumsalzes des 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazins wird folgendermaßen vorgenommen: Man löst 33,03 g der Oxyverbindung (1/,o Mol) in einem Gemisch von 200 cm' absolutem Methanol und 100 cm3 in absoluter methylalkoholischer Natriummethylatlösung auf und dampft unter vermindertem Druck bei 40 bis 50°C Wasserbadtemperatur bis fast zur Trockne ein. Den Rückstand suspendiert man in 200 cm3 absolutem Toluol und destilliert das Toluol auf dem Wasserbad bei 40 bis 50°C im Vakuum ab. Schließlich trocknet man den Salzrückstand bei 56'C unter vermindertem Druck. Die Natriumverbindung ist empfindlich gegen Feuchtigkeit und Luftkohlensäure. Die Ausbeute ist quantitativ.
Analog erhält man die N atriumverbindung vom 6-Oxy-derivat.
Beispiel 3 [2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinyl-(5)]-[ß-diäthylaminoäthyl]-carboD at-äthylnitrat 105,6g Natriumsalz vom 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazin (0,3 Mol) werden in 700 cm3 trockenem Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren wird eine Lösung von 73,2 g (0,3 Mol) Chlorameisensäure-(ß - diäthylaminoäthyl) - ester - chloräthylat in 500 cm3 trockenem Methylenchlorid zufließen gelassen, wobei die Temperatur um 10°C ansteigt und die Suspension fast völlig klar wird. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird zweimal mit je 500 cm3 Wasser extrahiert und durch ein Klärfilter gesaugt. Die dabei verbleibenden ungelösten Anteile bestehen aus reinem 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (74 g). Das Filtrat wird zur Abscheidung des schwerlöslichen Jodids mit einer Lösung von 85 g Kaliumjodid in 120 g Wasser versetzt. Das amorphe, gelbe Jodid wird gründlich mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 32,7 g (74°/o der Theorie, bezogen auf umgesetztes 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydroplithalazin).
Das Jodid wird in 200 cm3 96°/oigem Äthylalkohol gelöst und mit 50,1 cm3 0,99206n-Silbernitratlösung (d. h. mit der für den analytisch ermittelten Jodgehalt von 19,29°/'o berechneten Menge) versetzt. Dann wird vom Silberjodid abgesaugt. Das Filtrat enthält weder Silber- noch Jodionen. Die Lösung wird durch Gefriertrocknung eingedampft. Das erhaltene Nitrat enthält 1 Mol Kristallwasser und zersetzt sich bei 150°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 4 [2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinyl- (5)]-[ß-dimethylaminoäthyl]-carbonat-j odmethylat Zu einer Suspension von 35,2 g Natriumsalz von 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,1 Mol) in 500 cm3 trockenem Methylenchlorid gibt man unter Rühren eine Suspension von 20 g feinverriebenem Chlorameisensäure-(ß-dimethyl-aminoäthyl)-ester-chlormethylat in 250 cm3 trockenem Methylenchlorid. Nach dreitägiger Reaktionsdauer bei Raumtemperatur wird abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 120 cm3 Wasser extrahiert. Aus der wäßrigen Suspension erhält man beim Absaugen als Rückstand 23 g 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin zurück und ein klares Filtrat, das der Gefriertrocknung unterworfen wird. Der Trockenrückstand wird in 50 cm3 Wasser gelöst und mit überschüssiger 30°/oiger Kaliumjodidlösung gefällt. Das schwerlösliche Jodid wird mit Wasser gewaschen und bei 56°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 10 g (660/, der Theorie, bezogen auf umgesetztes 5-Oxy-2, 3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin) .
Beispiel 5 6-Nikotinoyloxy-2, 3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin 70,4 g Natriumverbindung von 6-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,2 Mol) (erhalten nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) werden in 500 cm3 absolutem Toluol mit 31 g (0,22 Mol) Nikotinsäurechlorid 11J2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird noch heiß filtriert und abgekühlt. Dabei kristallisieren 56,5 g des reinen Nikotinsäureesters vom Schmelzpunkt 169 bis 171°C aus (65,0 °/a der Theorie). Aus den Mutterlaugen lassen sich noch weitere Kristallfraktionen gewinnen.
Beispiel 6 5-Nikotinoyloxy-2 , 3-d iphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinj odmethylat a) In eine Suspension von 70,4 g N atriumsalz von 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,2 Mol) in 500 cm3 absolutem Toluol läßt man unter Rühren eine Lösung von 28,2 g (0,2 Mol) Nikotinsäurechlorid in 100 cm3 absolutem Toluol einfließen. Nach dreistündigem Sieden unter Rückfluß wird noch heiß vom ausgeschiedenen Kochsalz abgesaugt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es kristallisieren 62 g des Esters vom Schmelzpunkt 187 bis 190'C aus. Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 10 g gewonnen. Ausbeute 830/, der Theorie.
b) Eine Mischung von 35,2g Natriumverbindung von S-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin, 400 cm3 trockenem Chlorbenzol und 14,1 g (0,1 Mol) Nikotinsäurechlorid werden eine halbe Stunde auf 100°C erhitzt. Man saugt noch heiß durch ein Glasfilter und engt ein. Ausbeute 20 g Ester vom Schmelzpunkt 184 bis 189°C, (46°/o der Theorie).
c) 14,2 g Nikotinsäurechlorid werden in 250 cm3 absolutem Pyridin gelöst. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme trägt man in die Lösung 33 g 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin ein, wobei eine Temperatursteigerung von 10°C auftritt. Das Reaktionsgemisch wird 11/, Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluß auf dem Dampfbad erhitzt, dann zur Trockne verdampft und der Rückstand aus absolutem Toluol kristallisiert. Ausbeute 30 g (69 °/a der Theorie), Schmelzpunkt 185 bis 188°C.
8,05 g (0,0185 Mol) des nach a), b) oder c) erhaltenen Nikotinsäureesters werden mit 2,7 g (5 °/o ÜberSChuß) Methyljodid und 25 cm3 absolutem Toluol im Einschmelzrohr 10 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Kristallisat abgesaugt, mit absolutem Benzol ausgekocht, wieder abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 8,7 g Rohprodukt (81,5 % der Theorie). Nach der Kristallisation aus heißem Wasser schmilzt das gelbe Jodid bei 245 bis 250°C (unter Zersetzung).
Beispiel 7 5-Nikotinoyloxy-2, 3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin, methyl-methylsulfat In eine Lösung von 10 g 5-Nikotinoyloxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,023 Mol), erhalten nach der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift, in 500 cm' absolutem Xylol werden bei 130°C unter Rühren 2,9 g Dimethylsulfat (0,073 Mol) eingetropft. Es tritt sofort eine Trübung auf. Nach dreistündigem Rühren bei 130°C wird erkalten gelassen, wobei Kristallisation einsetzt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit absolutem Benzol gewaschen und im Hochvakuum bei 100°C getrocknet. Die Ausbeute an reinem Methylsulfat beträgt 9,73 g (75 °/o der Theorie). Schmelzpunkt 225 bis 228°C.
Beispiel 8 5-Nikotinoyloxy-2 , 3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin-bromäthylat 2 g 5-Nikotinoyloxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (erhalten nach der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift) werden in 25 cm3 destilliertem Äthylbromid gelöst und 2 Tage im Einschmelzrohr bei Raumtemperatur stehengelassen. Dabei scheidet sich in geringer Menge eine kristallisierte Substanz ab, die aus dem quaternären Salz besteht. Die Reaktion läßt sich durch verlängerte Reaktionsdauer oder vorteilhafter durch 15-stündiges Erhitzen auf etwa 100°C zu Ende führen. Man verdampft das überschüssige Äthylbromid und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Äther um. Das Salz schmilzt bei 240°C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 2,1 g (84 °/o der Theorie). Beispiel 9 5-Diäthylaminoacetylamino-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthala,zin 50 g 5-Amino-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin werden mit 250 cm3 Chloracetylchlorid langsam auf 40°C erwärmt. Nach dem Abklingen der anfangs lebhaften Chlorwasserstoffentwicklung wird das überschüssige Chloracetylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird bei 100°C getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Chloracetylderivat vom Schmelzpunkt 184 bis 187°C. Beim Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester steigt der Schmelzpunkt auf 190 bis 192 C.
30 g dieses Chloracetylderivats (0,0742 Mol) werden zusammen mit 80 g wasserfreiem pulverisiertem Kaliumcarbonat in 350 cm3 trockenem Aceton suspendiert. Man setzt 9 g trockenes Diäthylamin (0,123 Mol) zu und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen und dreimal mit je 100 cm3 1 n-HCl ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Essigsäureäthylesterphase ergibt nach dem Eindampfen 25 g reinen basischen Ester vom Schmelzpunkt 156 bis 157°C (760/, der Theorie).
Beispiel 10 5-Diäthylaminoacetoxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin 102 g 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,309 Mol) werden in 339 cm3 absolutem Pyridin gelöst und in Anteilen unter Rühren und Kühlen mit 77 g Diäthylamino-acetylchlorid-hydrochlorid (0,414 Mol) versetzt. Man läßt die Temperatur nicht über 28 bis 30° C ansteigen. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur beginnt das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Man rührt noch 18 Stunden weiter und saugt dann scharf ab. Das erhaltene Kristallisat wird im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure vom Pyridin befreit, dann in 1,51 trockenem Methylenchlorid gelöst, mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und auf etwa 200 cm3 eingeengt. Nach Zusatz von 500 cm3 absolutem Äther scheidet sich das Hydrochlorid in kristallisierter Form ab. Zur Reinigung wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 62 g vom Zersetzungspunkt 116 bis 118° C (unter Gasentwicklung).
Die oben erhaltenen Pyridin-Mutterlaugen vom Hydrochlorid werden zweckmäßig auf den basischen Ester aufgearbeitet. Man verdampft das Pyridin im Vakuum, nimmt den dunkelbraunen Rückstand mit Methylenchlorid auf, schüttelt mit Tierkohle durch, filtriert und extrahiert imScheidetrichter dreimalmit j e 300 cm3 Wasser. Der wäßrige Extrakt wird rasch mit Äther gewaschen und durch Eintropfen von 10 °/oiger Sodalösung alkalisch gemacht. Der in Freiheit gesetzte basische Ester wird durch dreimaliges Ausschütteln mit je 250 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und aus einem Gemisch von Benzol- und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 19 g Ester vom Schmelzpunkt 129 bis 131'C.
Die bei der Kristallisation vom Hydrochlorid und vom basischen Ester anfallenden Mutterlaugen können auf 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin aufgearbeitet werden. Man entfernt unter vermindertem Druck das Lösemittel, verreibt den Rückstand mit 500 cm3 Wasser, macht die Suspension mit Sololösung alkalisch. Nach einstündigem Stehen wird mit 2n-HCl angesäuert und abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 14 g Ausgangsmaterial vom Schmelzpunkt 186 bis 188'C zurück. Die Gesamtausbeute an basischem Ester und dessen Hydrochlorid, bezogen auf umgesetztes 5-Oxy-2,3 - diphenyl -1,4 - dioxo - tetrahydrophthalazin, beträgt 640/0.
Beispiel 11 5-Diäthylaminoacetoxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin-bromäthylat 15g 5-Diäthylaminoacetoxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazin (erhalten nach der im Beispiel 10 angegebenen Vorschrift) werden in 100 cm3 destilliertem Äthylbromid gelöst und 5 Tage unter Verschluß bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das auskristallisierte quaternäre Salz abgetrennt (Ausbeute an getrockneter Substanz 10 g). Man kristallisiert aus Isopropylalkohol um und erhält 7 g Substanz vom Zersetzungspunkt 168°C (unter Gasentwicklung).
Die Äthylbromid-Mutterlaugen ergeben beim längeren Stehen oder Sieden unter Rückfluß noch weitere Kristallfraktionen des quaternären Salzes.
Beispiel 12 5-Stearyloxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazin 105,6 g Natriumverbindung von 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,3 Mol) werden in 700 cms trockenem Methylenchlorid unter Rühren suspendiert und mit 99,7 g Stearinsäurechlorid (0,33 Mol) versetzt. Es tritt ein Temperaturanstieg von 10°C ein. Man erhitzt noch 2 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß. Dann wird vom Kochsalz abgesaugt und bis zur Sirupkonsistenz eingedampft. Der Rückstand wird mit 2,51 absolutem Äther ausgekocht. Die Lösung wird warm durch ein Glasfilter geeigneter Porenweite filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich 71 g kristallisierter Stearinsäureester vom Schmelzpunkt 80 bis 82°C ab. Eine opaleszierende Trübung in der Schmelze verschwindet erst bei 90°C. Aus den Mutterlaugen lassen sich durch Einengen auf 500 cm3 weitere 30 g der Verbindung vom gleichen Schmelzpunkt zur Kristallisation bringen. Rohausbeute 570/,.
Die Substanz enthält noch Spuren von 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin, die sich durch nochmalige Kristallisation aus absolutem Äther abtrennenlassen. DieSubstanzschmilztdannbei80bis82°Cvöllig klar. Der Ester ist in Olivenöl, Ölsäureäthylester usw. gut löslich.
Beispiel 13 5-Oleyloxy-2, 3-diphenyl-1,4-dioxotetrahydrophthalazin 35,2 g der Natriumverbindung von 5-Oxy-2,3-diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazin (0,1 Mol) werden unter Rühren in 300 cm3 trockenem Methylenchlorid suspendiert. Dann werden 33 g Olsäurechlorid (0,11 12o1), gelöst in 100 cm3 trockenem Methylenchlorid, unter ständigem Rühren einfließen gelassen. Die Temperatur steigt um 10°C an. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß, saugt nach dem Erkalten ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Eindampfrückstand wird zweimal mit je 200 cm3 absolutem Pseudocumol im Vakuum abgedampft, um nicht in Reaktion getretenes Ölsäurechlorid zu entfernen, da dieses die Kristallisation des Esters beeinträchtigen würde. Der Rückstand wird aus absolutem Cyclohexan kristallisiert. Man erhält gelbliche, glänzende halbfeste Kristallblättchen, die zweckmäßig abzentrifugiert werden. Man trocknet erst auf Ton, dann im Hochvakuum und erhält 25 g Ölsäureester vom Schmelzpunkt 69 bis 70° C (42 % der Theorie). Besser gelingt die Reinigung durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser. Der Ester ist in Ölsäureäthylester sowie in anderen Fettlösemitteln leicht löslich.

Claims

PATENTANSPRUCH: Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von oxy- bzw. aminogruppenhaltigen 2,3-Diphenyl-1,4-dioxo-tetrahydrophthalazinen durch Umsetzung von Phthalsäurechloriden bzw. Phthalsäureanhydriden mit Hydrazobenzol in Gegenwart von tertiären Aminen gemäß Patent 956 044, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach dem Verfahren des Hauptpatents erhältlichen Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel worin R eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form der Alkaliverbindungen, an Stelle einer Alkylierung einer Acylierung unterwirft, indem man zur Acylierung entweder a) höhermolekulare, unsubstituierte, gesättigte oder ungesättigte Fettsäurehalogenide verwendet oder b) Säurehalogenide verwendet, die ein tertiäres oder quaternäres Stickstoffatom enthalten, bzw. Salze solcher Verbindungen einsetzt und gegebenenfalls ein in den erhaltenen Verbindungen vorliegendes tertiäres Stickstoffatom quaterniert oder c) Halogenacylhalogenide verwendet, die erhaltenen Verbindungen anschließend mit einem sekundären oder tertiären Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ester durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.