JP2024513560A - 加齢に関連する筋肉状態を処置するためのアペリン受容体モジュレーター - Google Patents

加齢に関連する筋肉状態を処置するためのアペリン受容体モジュレーター Download PDF

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Abstract

アペリン受容体モジュレーターは、ヒト患者において、身体的性能を改善することができ、加齢に関連するフレイルの進行を減速させ、加齢に関連する筋肉衰弱を低減させることができる。本開示は、特定のクラスのアペリン受容体モジュレーター（例えば、アゴニスト）を使用して筋肉状態を処置するための方法を提供する。筋肉状態は、加齢に関連する筋肉状態であることができる。アペリン受容体モジュレーターの投与による、高齢の対象において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するおよび／または増大させるための方法も提供される。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーター（例えば、アゴニスト）は、ＢＧＥ－１０５、または薬学的に許容されるその塩である。【選択図】図１

Description

１． 関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１７１，４７５号および２０２１年１０月２７日に出願された同第６３／２７２，４１９号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
２． 背景
人は年齢を重ねるにつれて、生理学的および病態生理学的変化を蓄積し、これらの蓄積された加齢に関連する変化は、人を種々の外部および内部のストレス要因により死亡しやすくする。フレイルは、高齢期において高度に蔓延しており、身体障害、併存疾患、ならびに、転倒、身体障害、介護施設への入所、入院および死亡率に高いリスクを与える他の特徴と同義とみなされている。フレイルは、そのような加齢に関連する変化の複合尺度であるフレイルの指数に従って特徴付けることができる臨床症候群とみなされている。人口の年齢の中央値が増大するにつれて、高齢の個体においてフレイルを含む加齢に関連する欠陥の蓄積を低減させるまたはそれに対抗する薬物の必要性が高まってきている。
３． 概要
本開示は、特定のクラスのアペリン受容体モジュレーターを使用して筋肉状態を処置するための、特に、様々な加齢に関連する筋肉状態の処置のための方法を提供する。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターはアペリン受容体アゴニストである。
本発明者らは、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析するために生物情報学および機械学習アプローチを適用し、アペリンタンパク質レベルと将来の老化の転帰との関連を発見した。本発明者らは、より高い循環レベルのアペリンが、全死因死亡率の低減（ｐ＝０．０００２）－すなわち、より長い寿命に関連することを発見した。加えて、本発明者らの分析は、より高いレベルのアペリンが、より良好な将来の身体機能、およびフレイルの尺度に関連することを実証した。
この発見に基づき、本発明者らは、アペリン受容体のモジュレーターであるＢＧＥ－１０５を、フレイルのモデルにおいて老齢マウスに対するその効果について試験した。ＢＧＥ－１０５は、以下に示す構造を有する。
ＢＧＥ－１０５（ＡＭＧ－９８６とも称される）は、ラットにおいて、アペリン受容体を活性化し、心血管応答を誘発することが公知である（Ason et al., JCI Insight. 5(8):1-16(2020)）。ＡＭＧ－９８６を用いて臨床試験を実施して、健常な対象および心不全対象（ＮＣＴ０３２７６７２８）腎機能を損なっている対象（ＮＣＴ０３３１８８０９）において、安全性、忍容性および薬物動態を研究した。それでもなお、高齢の個体における筋肉喪失および機能に対する化合物の効果は不明である。
実験の第１のセットにおいて、本発明者らは、ＢＧＥ－１０５で処置した老齢マウス（２４月齢）が、同齢の対照と比較して、身体的健康の改善および筋肉の強さ（ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）の増大を示す、自発的な運動活動における統計学的に有意な増大（ｐ＝０．００２２８）および握力における統計学的に有意な改善（ｐ＝０．０４）を呈することを実証した。
加えて、最初に心臓毒を注射し、次いでＢＧＥ－１０５で処置した老齢マウス（１８月齢）は、筋肉の再生を示す有意に高いレベルのいくつかのｍＲＮＡ転写物を示した。
第３に、ヒト患者由来の不死化筋肉前駆細胞は、細胞の成長および分化とＢＧＥ－１０５の濃度との間の用量依存関係を示した。
最後に、ＢＧＥ－１０５を経口的に投薬した固定化された老齢マウス（２０月齢）は、ビヒクルを注射した固定化されたマウスと比較して、有意に低減した筋萎縮を見せた。
故に、アペリン受容体モジュレーターは、身体的性能を増大させることができ、加齢に関連するフレイルに対抗し、加齢に関連する筋肉衰弱を低減させることができる。
したがって、本開示の第１の態様は、対象において筋肉状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効用量のアペリン受容体モジュレーターを投与するステップを含む方法を提供する。本発明の一部の態様では、モジュレーターは、本明細書で記述されている通りの式（Ｉ）または（ＩＩ）のアペリン受容体アゴニスト等のアペリン受容体アゴニストである。一部の実施形態では、筋肉状態は、加齢に関連する筋肉状態である。一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、ＢＧＥ－１０５、または薬学的に許容されるその塩である。
別の態様では、本開示は、高齢の対象において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するおよび／または増大させるための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で記述されている通りの式（Ｉ）または（ＩＩ）のアペリン受容体アゴニスト等の有効用量のアペリン受容体アゴニストを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、ＢＧＥ－１０５、または薬学的に許容されるその塩である。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、低い筋肉の強さ、低い筋力、低い筋肉質量、低い筋肉体積のうちの１つまたは複数を有するまたは有すると同定される。一部の実施形態では、筋肉は骨格筋である。一部の実施形態では、筋肉は、横隔膜、前脛骨筋、後脛骨筋、腓腹筋、縫工筋、中間広筋、外側広筋（ｖａｓｔｕｓ ｌａｔｅｒａｌｓ）、内側広筋、ヒラメ筋または長指伸筋である。一部の実施形態では、筋肉は横隔膜筋である。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、真性糖尿病、インスリン非感受性、心血管疾患および神経系疾患のうちの１つまたは複数を有するまたは有すると同定される。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、固定化後の廃用性萎縮による、低い筋肉の強さ、低い筋力、低い筋肉質量および／または低い筋肉体積を有する。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、横隔膜機能不全または横隔膜萎縮を有する。
４． 図面の簡単な説明
本発明のこれらおよび他の特色、態様および利点は、以下の説明および添付の図面を参考にしてよりよく理解されるであろう。
図１は、ＢＧＥ－１０５の構造を示す。
図２Ａ～２Ｄは、所与のタンパク質の血清レベルと全死因死亡率（すなわち寿命）の将来のリスクとの間の関係を検査するか、またはアーカイブに保存された試料に対して作成された非公開臨床転帰データおよびプロテオミクスデータを使用してヒト健常老化コホートにおいて完全な可動性を保持する、生物情報学生存モデルからの結果をグラフに描く。図２Ａは、上位２０％（青色）対下位２０％（赤色）のアペリンタンパク質レベルのヒトについて生存確率のカプランマイヤー曲線を示し、ヒトにおいてより高い循環レベルのアペリンが全死因死亡率の減少（ｐ＝０．０００２）に関連することを実証している。図２Ｂは、タンパク質レベルによる完全な可動性の同様のモデルを示し、ここで、より高い循環レベルのアペリンは、完全な可動性の保持の増大（ｐ＝０．００８２）に関連する。アペリンについてのハザード比は、図２Ａにおいて０．８８および図２Ｂにおいて０．８９であった。いずれの事例でも、記されているハザード比は、継続的なコックス比例ハザード分析についてのものであり、これは、アペリン測定の全体的分布に適合する。図２Ａおよび２ＢにおけるＰ値は、これらのハザード比について、ハザード比が各事例において１に等しいという帰無仮説の試験に基づいて算出される。図２Ｃは、ホノルル心臓研究（ＨＨＳ）コホートにおけるアペリンタンパク質モジュール（緑色の楕円で強調表示されている）の血清存在度を示す。各ノードはタンパク質を表し、ノード間のエッジは有意な相関を表す。図２Ｄは、アペリンタンパク質モジュールの第１の主成分および死亡率を示す。相対死亡率（対数；ｙ軸）は、年齢、喫煙パック年数（ｓｍｏｋｉｎｇ ｐａｃｋ ｙｅａｒ）およびアルコール状況に関して補正した後の第１の主成分（ＰＣ１）についての多変量コックス回帰モデルに由来するものであった。使用した参照基準は、ＰＣ１の中央値であった。 同上
図３Ａ～３Ｉは、２４月齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの活動および筋肉の強さに対するＢＧＥ－１０５の効果を示す。図３Ａおよび３Ｄは、ケージ内の活動ホイール（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｈｅｅｌ）上でのＣ５７ＢＬ／６マウスに対する繰り返し実験の結果を、読み取り値をｋｍ／日として示す。図３Ａおよび３Ｄにおいて、赤色の点および関連する線は、ＢＧＥ－１０５で処置したマウスについてのものであるのに対し、緑色の点および関連する線は、ＢＧＥ－１０５で処置しなかったマウスについてのものである。ケンドールの順位相関タウｐ＝それぞれ０．００２２８および１．１４ｅ－０４。図３Ｂおよび３Ｃにおいて、黒色の点は、ＢＧＥ－１０５で処置したマウスについてのものであるのに対し、赤色の点は、ビヒクルのみで処置したマウスについてのものであり、これは、平均して、ビヒクルとは対照的にＢＧＥ－１０５で処置したマウスを用いたグリッドハング試験（ｇｒｉｄ ｈａｎｇ ｔｅｓｔ）（筋肉の強さの増大の尺度）において落下潜時の増大があったことを示す。研究の終了時に、ＢＧＥ－１０５処置マウスは、前脛骨筋（ＴＡ）において有意に高い組織湿重量（図３Ｆ）、ならびに腓腹筋および大腿四頭筋においてより高くなる傾向の組織湿重量（図３Ｇおよび３Ｈ）を有し、心臓においては差異を有さなかった（図３Ｉ）。ＢＧＥ－１０５処置マウスはより高い体重も有した（図３Ｅ）が、増大は有意ではなく、ちょうどｐ値カットオフであった。 同上 同上 同上 同上
図４Ａ～４Ｄは、ＢＧＥ－１０５処置マウス対ビヒクル処置マウスにおけるｐＡＭＰＫ（図４Ａ～４Ｂ）およびｐＡｋｔ（図４Ｃ～４Ｄ）のレベルの増大を描写している。 同上
図４Ｅ～４Ｆは、単位質量当たり、ヒラメ筋が心臓の約半分のＡＰＬＮＲ受容体を含有することを描写し、心臓組織におけるより強い応答を潜在的に説明している。
図５Ａ～５Ｂは、ラット組織において見られるアペリン受容体タンパク質のレベルを描写している。図５Ｃ～５Ｄは、ラットへのＢＧＥ－１０５の連続５日間にわたる経口投薬がＴＡにおけるＡｋｔのリン酸化を用量依存方式で誘発し、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤが最も強い応答を誘起したことを描写している。図５Ｅ～５Ｆは、同じものをＥｒｋについて描写している。図５Ｇ～５Ｉは、ＴＡにおけるアペリン受容体タンパク質レベルに対するＢＧＥ－１０５の慢性投与の効果を描写している。 同上 同上 同上 同上 同上 同上 同上
図６Ａ～６Ｂは、ヒトアペリン受容体を安定に発現している細胞において、ＢＧＥ－１０５がＰｙｒ１－アペリン－１３よりも１０倍強力であり、マウスアペリン受容体を安定に発現している細胞において、ＢＧＥ－１０５がＰｙｒ１－アペリン－１３よりも３０倍強力であったことを示す。 同上
図７Ａ～７Ｆは、心臓毒の注射３日または７日後のいずれかに、老齢（１８月齢）マウスの前脛骨筋において、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）（０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）を投与することの転写物レベルに対する効果を示す。図７Ａは、アペリン（注射）および両方のＢＧＥ－１０５（経口）投薬量について投与７日後のＰａｘ７レベルにおける有意な増大を示す。図７Ｂは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について注射３および７日後両方のＭｙｏＤのレベルにおける有意な増大を示す。図７Ｃは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について投与７日後のＭｙｏＧレベルにおける有意な増大を示す。図７Ｄは、アペリンおよび両方の投薬量でのＢＧＥ－１０５（経口）について注射７日後のＭｙＨＣ３レベルにおける有意な増大を示す。図７Ｅは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について注射７日後のＭｙＨＣ８レベルにおける有意な変化を示す。図７Ｆは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について注射７日後のＭｙｆ５レベルにおける有意な変化を示す。 同上
図７Ｇ～７Ｌは、心臓毒の注射３日または７日後のいずれかに、老齢（１８月齢）マウスの腓腹筋において、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）（０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）を投与することの転写物レベルに対する効果を示す。図７Ｇは、Ｐａｘ７レベルにおける有意な変化を示さない。図７Ｈは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について注射３および７日後両方のＭｙｏＤのレベルにおける有意な増大を示す。図７Ｉは、ＭｙｏＧレベルにおける有意な変化を示さない。図７Ｊは、より大きいＢＧＥ－１０５注射について注射７日後のみのＭｙＨＣ３レベルにおける有意な増大を示す。図７Ｋは、いかなる注射についてのいかなる時点でもＭｙＨＣ８レベルにおける変化を示さない。図７Ｌは、Ｍｙｆ５レベルにおける有意な変化を示さない。 同上
図７Ｍ～７Ｒは、心臓毒の注射３日または７日後のいずれかに、若齢（３月齢）マウスの脛骨筋において、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）（０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）を投与することの転写物レベルに対する効果を示す。図７Ｍは、Ｐａｘ７レベルにおける変化を示さない。図７Ｎは、ＭｙｏＤレベルにおける有意な増大を示さない。図７Ｏは、ＭｙｏＧレベルにおける差異を示さない。図７Ｐは、ＭｙＨＣ３レベルにおける有意な変化を示さない。図７Ｑは、ＭｙＨＣ８レベルにおける有意な変化を示さない。図７Ｒは、Ｍｙｆ５レベルにおける差異を示さない。 同上
図７Ｓ～７Ｘは、心臓毒の注射３日または７日後のいずれかに、若齢（３月齢）マウスの腓腹筋において、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）（０．５μｍｏｌ／ｋｇ／日）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）を投与することの転写物レベルに対する効果を示す。図７Ｓは、Ｐａｘ７レベルにおける変化を示さない。図７Ｔは、ＭｙｏＤのレベルにおける変化を示さない。図７Ｕは、ＭｙｏＧレベルにおける変化を示さない。図７Ｖは、より小さいＢＧＥ－１０５投薬量について注射３日後にのみＭｙＨＣ３レベルにおける増大を示す。図７Ｗは、アペリンおよび両方のＢＧＥ－１０５投薬量について注射３日後にＭｙＨＣ８レベルにおける有意でない増大を示す。図７Ｘは、Ｍｙｆ５レベルにおける変化を示さない。 同上
図７Ｙ～７Ｚは、心臓毒の注射後３日目および７日目、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）による処置後の、脛骨筋の断面積を示す。図７Ｙは、注射３および７日後の脛骨筋の、ＰＢＳ、アペリン、ＢＡ１またはＢＡ２の処置による代表的な組織学的断面スライスを示す。図７Ｚは、断面組織学的スライドの定量化を示し、これは、アペリン、ＢＡ１およびＢＡ２について、注射３および７日後両方の断面積における有意な増大を示す。
図７ＡＡ～７ＢＢは、心臓毒注射後の再生プロセスの一部として、ＰＢＳ、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）、ＢＡ１（ＢＧＥ－１０５ ５０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＢＡ２（ＢＧＥ－１０５ ２００ｍｇ／ｋｇ／日）処置についての中心核線維（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｎｕｃｌｅａｔｅｄ ｆｉｂｅｒ）（ＣＮＭ）の量を示す。マウスは１８月齢であった。図７ＡＡは、ＤＡＰＩ染色核および陽性染色ｅＭＨＣ線維の代表的な分布を示す。図７ＢＢは、中心核筋線維（ＣＮＭ）の量の定量化を示す。アペリンおよび２つのＢＧＥ－１０５処置のうちのより高い方の後に、ＣＮＭの量における有意な増大があった。 同上
図８Ａ～８Ｃは、より若齢の（２５歳）およびより高齢の（７９歳）対象の両方由来の不死化ヒト筋肉細胞の増殖を増大させるＢＧＥ－１０５の能力を示す。図８Ａは、細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖中（０～４日目）の初期インキュベーション（処置番号１）を伴い、筋管への分化段階中（４～１８日目）の第２のインキュベーション（処置番号２）を伴う実験プロトコールを示す。処置は、ＤＭＳＯ（０．１％）、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（１ｎＭ）またはＢＡ（ＢＧＥ－１０５）（０．０５、０．５、５または５０ｎＭ）であった。図８Ｂは、５ｎＭのＢＧＥ－１０５処置で増大および５０ｎＭのＢＧＥ－１０５処置で有意な増大を伴うより若齢の対象由来の細胞の増殖（４日目に測定）を示す。図８Ｃは、５ｎＭのＢＧＥ－１０５で有意な増大および５０ｎＭのＢＧＥ－１０５処置で増大を伴うより高齢の対象由来の細胞の増殖を示す。
図８Ｄ～８Ｋは、ＤＭＳＯ（０．１％）、Ｐｙｒ１－アペリン－１３（アペリン）（１ｎＭ）またはＢＧＥ－１０５(０．０５、０．５、５または５０ｎＭ)とともにインキュベーション後の、より高齢の（７９歳）およびより若齢の（２５歳）対象由来の不死化筋肉細胞における、Ｐａｘ７、ＭｙｏＤ、ＭｙｏＧおよびＭｙｆ５発現のレベルを示す。図８Ｄは、より若齢の細胞におけるＰａｘ７のレベルを示す。５および５０ｎＭのＢＧＥ－１０５は、アペリンのレベルを反復した。図８Ｅは、より若齢の細胞における処置後のＭｙｏＤ発現のレベルを示す。５ｎＭのＢＧＥ－１０５でＭｙｏＤ発現の非常に有意な増大があった。図８Ｆは、より若齢の細胞における処置後のＭｙｏＧ発現を示す。いかなる量のＢＧＥ－１０５についても対照と比べてＭｙｆ５のレベルにおける変化はなかった。図８Ｇは、より若齢の細胞における処置後のＭｙｆ５発現のレベルを示す。５および５０ｎＭにおいて、レベルはアペリン処置に等しかった。図８Ｈは、より高齢の細胞における処置後のＰａｘ７レベルを示す。すべての処置用量において、対照と比較して有意な増大があった。図８Ｉは、より高齢のドナーに由来する細胞の処置後のＭｙｏＤのレベルを示す。より高い投薬量によるすべての処置レベルにおいて増大があり、アペリンによって引き起こされる発現のレベルに接近していた。図８Ｊは、より高齢の細胞における処置後のＭｙｏＧのレベルを示す。すべての処置レベルにおいて増大があり、アペリンによって引き起こされる発現のレベルに接近していた。図８Ｋは、より高齢のドナーに由来する細胞における処置後のＭｙｆ５発現のレベルを示す。５および５０ｎＭにおいて、レベルはアペリン処置に等しかった。 同上 同上 同上
図９Ａ～９Ｍは、老齢マウスにおいて廃用誘発性筋萎縮を予防する際のＢＧＥ－１０５の効果を示す。実施例７を参照されたい。 同上 同上 同上 同上 同上 同上
５． 発明の詳細な説明
５．１． アペリン受容体モジュレーターおよびフレイル
５．１．１． 生存予測可能性モデル
本開示は、生存計量（ｓｕｒｖｉｖａｌ ｍｅｔｒｉｃ）を出力する生存予測モデルの構築に概して関する、バイオインフォマティクスモデルについて記述する。そのような生存計量は、生存期待値および／または死亡のリスク等の生存に関連する観測量に関する場合がある。生存予測モデルは、生存期間に関する観測量（「老化指標」）を選択することによって構築されてよい。そのような老化指標は、ある特定の臨床的要因等の全死因死亡率と相関する変数を含んでよい。生存予測モデルは、１つまたは複数の生存バイオマーカーを、１つまたは複数の老化指標と一緒に利用して、生存計量を作成することができる。
一部の実施形態では、本開示の生存予測モデルは、ヒト健常老化コホートにおいて、アペリンの血清レベルと全死因死亡率の将来のリスクとの間の関係を、それらのコホートに独自の臨床転帰データおよびアーカイブに保存された試料に対して作成されたプロテオミクスデータを用いて、生存モデリングに基づいて検査する。加えて、アペリンと可動性低下事象（例えば、歩行、階段を上ること、またはこれらの活動の自己申告の難しさによって示されるような移動活動の能力の減少）との間の関係は、コックス比例ハザードモデルを、アペリンに対して作成されたハザード比および関連するｐ値とともに使用して検査される。
本発明者らは、生存予測モデルを使用してヒトデータを分析するためにそのような生物情報学および機械学習アプローチを適用し、アペリン受容体レベルと将来の老化の転帰との関連を発見した。本発明者らは、より高い循環レベルのアペリンが、全死因死亡率の減少（ｐ＝０．０００２）－すなわち、より長い寿命に関連することを発見した。例えば、図２Ａを参照されたい。加えて、本発明者らの分析は、より高いレベルのアペリンが、健常老化ヒト対象におけるより良好な将来の身体機能に関連することを実証した。図２Ｂは、より高い循環レベルのアペリンが完全な可動性の保持の増大（ｐ＝０．００８２）に関連することを示す同様のモデルを示す。
５．１．２． 老齢対象におけるアペリン受容体発現
マウスまたはヒトの加齢とアペリン受容体発現との間にも実証された関係がある。アペリン受容体の発現は、骨格筋の加齢に伴って減少する。虚弱なより高齢の患者から採取された試料は、アペリン受容体レベルにおけるさらに大幅な減少を示した。さらなる詳細は実験の項において提供され、例えば、実施例１および図２を参照されたい。
５．１．３． 老齢マウス研究
本発明者らは、ＢＧＥ－１０５で処置した老齢マウス（２４月齢）が、同齢の対照と比較して、身体的健康の改善および筋肉の強さの増大を示す、自発的な活動における統計学的に有意な増大（ｐ＝０．００２）および握力における改善（ｐ＝０．０４）を呈することを実証した（図３Ａ～３Ｉ）。加えて、最初に心臓毒を注射し、次いでＢＧＥ－１０５で処置した老齢マウス（１８月齢）は、筋肉の再生を示す有意に高いレベルのいくつかの転写物を示した（図７Ａ～７Ｘ）。これらのマウス由来の細胞を凍結し、組織学的切片を染色した。切片は、中心核線維における用量依存増大を示した（筋成長を示す）（図７ＡＡ～７ＢＢ）。さらなる詳細は実験の項において提供され、例えば、実施例２～５および図３～７を参照されたい。
５．１．４． ＢＧＥ－１０５はアペリン経路をｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化する
本発明者らは、より若齢のおよびより高齢の患者由来の不死化ヒト筋肉が、投薬量を増大させたＢＧＥ－１０５による処置後に増殖の増大を示すことを実証した（図８Ｂ～８Ｃ）。より若齢の細胞は、５０ｎＭで細胞増殖における有意な増大を示し、より高齢の細胞は、５ｎＭで細胞増殖における有意な増大を有した。さらなる詳細は実験の項において提供され、例えば、実施例６および図８を参照されたい。
５．１．５． ＢＧＥ－１０５は固定化されたマウス筋肉において萎縮を予防する
本発明者らは、固定化され、かつＢＧＥ－１０５で処置した２０月齢マウスが、前脛骨筋において筋重量を維持する際に、ビヒクル処置対照と比較して有意な改善を示すことを実証した（図９Ｄおよび９Ｅ）。長指伸筋においてビヒクルと比較して（図９Ｆおよび９Ｇ）およびヒラメ筋（図９Ｈおよび９Ｉ）の筋肉においてビヒクル処置対照と比較して、筋重量のほぼ有意な改善もあった。
前脛骨筋の筋肉において萎縮率の有意な減少、長指伸筋において萎縮率のほぼ有意な減少、ヒラメ筋において萎縮率のわずかな改善があり、腓腹筋において改善はなかった（図９Ａ）。さらなる詳細は実験の項において提供され、例えば、実施例７および図９を参照されたい。
５．２． 加齢に関連する筋肉状態を処置する方法
したがって、第１の態様では、本開示は、老化に関連する筋肉状態等の筋肉状態について、アペリン受容体モジュレーターを使用して対象を処置する方法を提供する。方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）のアペリン受容体モジュレーターを（例えば、本明細書で記述されている通り）投与するステップを含む。
「老化に関連する筋肉状態」（本明細書では交換可能に「加齢に関連する筋肉状態」とも称される）は、哺乳類対象における筋肉に関連する変性疾患または状態または機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を指す。一部の実施形態では、筋肉は骨格筋である。骨格筋は、筋肉系の臓器とみなされる。骨格筋は、骨格の動作を司る筋組織を含むことができる。例えば、骨格筋は、横紋筋等の意識的または自発的な制御下にある筋肉を含むことができる。
一部の実施形態では、哺乳動物の他の部分は、血管（例えば、動脈）、神経、骨または皮膚等の加齢に関連する筋肉状態によって影響されうる。一部の実施形態では、加齢に関連する筋肉状態は、炎症またはミトコンドリア機能障害を伴う。
本開示の方法に従う処置のために標的とされうる筋肉状態の例は、サルコペニア、フレイル、股関節部骨折による筋肉衰弱、股関節部骨折のリスクの低減、ＩＣＵ関連筋肉衰弱、筋萎縮、横隔膜機能不全、横隔膜萎縮、人工呼吸器誘発性横隔膜機能不全（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｐｈｒａｇｍａｔｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）（ＶＩＤＤ）、固定化関連筋肉衰弱（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｗｅａｋｎｅｓｓ）、不動関連筋肉衰弱（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｗｅａｋｎｅｓｓ）、筋傷害からの回復、および筋消耗を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、筋肉状態は、急性筋萎縮である。一部の実施形態では、筋肉状態を有する患者は床上安静中である。ある特定の実施形態では、筋肉状態は、慢性筋肉喪失である。ある特定の実施形態では、筋肉状態は、ＩＣＵ横隔膜萎縮である。
一部の実施形態では、筋肉状態はサルコペニアである。サルコペニアは、骨格筋質量および機能の喪失によって特徴付けられる状態である。この状態が老化に関連する場合、加齢に関連するサルコペニアとも称されうる。サルコペニアの診断は、低い筋肉質量プラス低い筋機能（低い筋肉の強さ／衰弱または低い身体的性能）の存在の評価を介して達成されうる（例えば、Cruz-Jentoft et al., (2010) Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age and Ageing; 39: 412-423；Muscaritoli et al., (2010) Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) "cachexia- anorexia in chronic wasting diseases" and "nutrition in geriatrics". Clin Nutr. Apr, 29(2):154-9；Fielding et al. (2011) Sarcopenia: An Undiagnosed Condition in Older Adults. Current Consensus Definition: Prevalence, Etiology, and Consequences. International Working Group on Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc, 12: 249-256；およびStudenski et al. (2014) The FNIH Sarcopenia Project: Rationale, study description, conference recommendations and final estimates. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69(5): 547-558を参照されたい）。
フレイルは、外部ストレス要因に対する脆弱性の増大によって特徴付けられる老年期の状態である。これは、死亡率、介護施設への入所および転倒を含む有害転帰と強く結び付いている。一部の実施形態では、筋肉状態は、フレイルの１つまたは複数の特徴的な尺度を伴う状態である。一部の実施形態では、対象は、虚弱（ｆｒａｉｌ）として分類される。一部の実施形態では、対象は、前虚弱（ｐｒｅ－ｆｒａｉｌ）として分類され、虚弱になる高いリスクまたは進行がある。フレイルは、Ｆｒｉｅｄのフレイルスケール（例えば、Fried, et al., Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001, 56: M146-M156を参照）および／またはＭｉｔｎｉｔｓｋｉのフレイル指数（例えば、Mitnitski et al., Frailty, fitness and late-life mortality in relation to chronological and biological age. BMC Geriatr. 2002, 2: 1-10を参照）に基づく方法等、フレイルの加齢に関連する変化指数の複合尺度であるフレイルの種々の指数に従って、診断するおよび／または特徴付けることができる。
一部の実施形態では、筋肉状態は筋萎縮である。筋萎縮は、使用不足から生じる筋組織のあらゆる消耗または喪失を指す。筋萎縮は、筋肉衰弱につながり、身体障害を引き起こすことができる。一部の実施形態では、筋肉状態は、固定化関連筋肉衰弱であり、これは、例えば医学的理由のための固定化から生じる筋組織のあらゆる消耗または喪失を指す。
一部の実施形態では、筋肉状態は、筋疲労とも称される筋肉衰弱であり、これは、対象が骨格筋で力を発揮できないことによって特徴付けられる状態を指す。筋肉衰弱は、多くの場合、筋萎縮に続いて起こる。
筋萎縮は、液体生検における骨格筋タンパク質分別合成速度（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒａｔｅ）（ＦＳＲ）等の種々のエンドポイントを使用して測定することができる。筋萎縮の他の測定は、横隔膜厚、エコー密度（例えば外側広筋の）、筋肉周囲（大腿／外側広筋等の筋肉の）、筋肉断面積等を含む。筋肉周囲の検出は、超音波を使用して測定されうる。超音波を使用して、例えば機械的に換気されている対象または床上安静中の対象において、筋萎縮、横隔膜機能不全を評価する、抜管成功または失敗を予測する、呼吸努力を定量化する、および萎縮を検出することができる。
一部の実施形態では、筋肉状態は、骨格筋の状態である。一部の実施形態では、筋肉状態は、心血管状態ではない。一部の実施形態では、対象は、心血管疾患または状態に罹患しておらず、それを有すると同定されてもいない。一部の実施形態では、対象は、心不全に罹患しておらず、そのリスクもない。
一部の実施形態では、加齢に関連する筋肉状態は、機能喪失、再生するまたは骨格筋の傷害後に治癒する能力の減少を伴う。一部の実施形態では、加齢に関連する筋肉状態は、筋幹細胞の機能喪失を伴う。
一部の実施形態では、筋肉状態は、筋萎縮に関連するインスリン非感受性による。２型真性糖尿病は、老化中の筋肉喪失の加速、筋機能の減少、および身体障害の増大に関連しうる。
５．２．１． 患者の年齢
筋肉状態について対象を処置する方法の一部の実施形態では、対象は、加齢に関連する筋肉状態を有するまたは有すると疑われる。
一部の実施形態では、対象はヒトである。対象は、加齢に関連する筋肉状態に罹患しているか、またはそのリスクがあるヒト患者であることができる。一部の実施形態では、患者は少なくとも４０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも５０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも６０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも６５歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも７０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも７５歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも８０歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも８５歳である。一部の実施形態では、患者は少なくとも９０歳である。ある特定の実施形態では、患者は、４０～５０歳、５０～６０歳、６０～７０歳、７０～８０歳または８０～９０歳である。
５．２．２． 患者の評価
対象は、様々な異なる評価方法を使用し、本開示の方法に従って、処置を必要とすると同定されうる。
サルコペニア診断は、低い筋肉の分量または質の存在によって決定または確認されうる。低い筋肉の強さまたは筋力、低い筋肉の分量／質および低い身体的性能がすべて検出された場合、サルコペニアは重度とみなされる。一部の実施形態では、患者は、健常なヒト対象、例えば、同年齢またはより若齢の対象を代表する基準と比較して、低い筋肉の分量または質を有する。
低い筋肉質量は、体肢除脂肪体重（ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ ｌｅａｎ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）（ＡＬＢＭ）を使用して評価されうる。一部の実施形態では、低い筋肉質量は、男性については０．７８９ｋｇ未満または女性については０．５１２ｋｇ未満のボディマス指数（ＢＭＩ）に関して補正されたＡＬＢＭによって示され、ここで、ＡＬＢＭは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ Ｘ－ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ）（ＤＸＡ）によって測定されうる。
低い筋肉質量は、体肢骨格筋指数（ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｄｅｘ）（ＡＳＭＩ）によって評価されうる。一部では、低い筋肉質量は、男性については７．２６ｋｇ／ｍ２未満または女性については５．５ｋｇ／ｍ２未満の体肢骨格筋指数（ＡＳＭＩ）によって示され、前記ＡＳＭＩは体肢骨格筋質量を高さの二乗で割ったものとして定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定される。
低い筋肉の強さは、低い握力を含むことができ、手の握力試験を使用して決定されうる。一部の実施形態では、低い握力は、手の握力試験において、例えば、３０ｋｇ未満、例を挙げると男性については２６ｋｇ未満または女性については２０ｋｇ未満、例を挙げると１６ｋｇ未満の値によって示される通り、手によりハンドグリップ握力計を握り締めることができる静的力の量を測定することによって評価される。
一部の実施形態では、ヒト対象は、低い筋肉の強さを有するまたは有すると同定される。一部の実施形態では、ヒト対象は、低い筋力を有するまたは有すると同定される。
一部の実施形態では、ヒト対象は、低い下肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される。一部の実施形態では、ヒト対象は、低い上肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される。
一部の実施形態では、ヒト対象は、低い筋肉体積を有するまたは有すると同定される。一部の実施形態では、筋肉体積は、骨格筋体積である。一部の実施形態では、筋肉は、骨格筋である。一部の実施形態では、骨格筋は、横隔膜である。一部の実施形態では、筋肉は、横隔膜、前脛骨筋、後脛骨筋、腓腹筋、縫工筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、ヒラメ筋または長指伸筋である。一部の実施形態では、筋肉は、横隔膜、前脛骨筋、後脛骨筋、縫工筋、ヒラメ筋または長指伸筋である。一部の実施形態では、筋肉は、横隔膜筋である。
一部の実施形態では、筋肉体積は、肩の外転筋、肩の内転筋、肘の屈筋、肘の伸筋、手首の屈筋および手首の伸筋からなる群から選択される１つまたは複数の上肢筋肉の筋肉体積である。
一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１日後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１週間後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１か月後に評価される。
一部の実施形態では、筋肉状態は、骨格筋の状態である。一部の実施形態では、骨格筋はアペリン受容体を発現し、アペリン受容体モジュレーターの投与は、対象の筋組織におけるアペリン／ＡＰＪ系（ＡＰＬＮＲ遺伝子）を活性化する。目的の筋肉はアペリン受容体を発現し、一部の実施形態では、アペリン受容体の発現のレベルは、処置の前および／または後に対象の筋組織において評価または決定されうる。一部の実施形態では、対象は、アペリンの低い循環レベルを有するまたは有すると同定される。アペリン循環レベルは、対象から取得された生体試料において、例えば、試料中のアペリンペプチドの量を決定するための定量的アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたはＬＣ／ＭＳ）を使用して評価されうる。
一部の実施形態では、筋肉状態は、横隔膜筋肉状態である。一部の実施形態では、横隔膜筋肉状態は、横隔膜萎縮である。一部の実施形態では、横隔膜筋肉状態は、横隔膜機能不全である。横隔膜の機能不全は、圧力を生成する能力の部分的喪失（衰弱）から横隔膜機能の完全喪失（まひ）までの範囲に及ぶ。両側性横隔膜まひまたは重度の横隔膜衰弱のある患者は、呼吸困難または再発性呼吸不全を有する可能性が高い。この患者らは、安静時に、仰向けになった場合、労作で、または腰より上の水に浸かった場合に、かなりの呼吸困難に見舞われうる。さらに、両側性横隔膜まひがある患者は、睡眠の断片化および睡眠時換気過少のリスクが増大している。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、真性糖尿病、インスリン非感受性、心血管疾患および神経系疾患のうちの１つまたは複数を有するまたは有すると同定される。
一部の実施形態では、対象はヒトであり、横隔膜萎縮を有するまたは有すると同定される。ある特定の実施形態では、対象はヒトであり、機械的換気を受けている（例えば、診断時に機械的に換気されている）。ある特定の実施形態では、対象はヒトであり、機械的換気によって引き起こされた横隔膜萎縮を有するまたは有すると同定される。一部の実施形態では、対象はヒトであり、人工呼吸器（例えば、機械的人工換気）にかけられている。
本開示の方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、低酸素性呼吸不全を有するまたは有すると同定される。低酸素性呼吸不全は、横隔膜厚を階層化することによって測定されうる。
筋萎縮は、液体生検における骨格筋タンパク質分別合成速度（ＦＳＲ）等の種々のエンドポイントを使用して測定することができる。筋萎縮の他の測定は、横隔膜厚、エコー密度（例えば外側広筋の）、筋肉周囲（大腿／外側広筋等の筋肉の）、筋肉断面積等を含む。筋肉周囲の検出は、超音波を使用して測定されうる。超音波を使用して、例えば機械的に換気されている対象において、横隔膜機能不全を評価する、抜管成功または失敗を予測する、呼吸努力を定量化する、および萎縮を検出することができる。
横隔膜萎縮は、横隔膜厚における変化によって測定されうる。例えば、横隔膜の厚さは、機械的に換気されている対象において、換気前、換気時、人工呼吸器を数日間付けた後、処置後等に測定されうる（例えば、Schepens et al., (2015) Crit Care; 19: 422を参照）。一部の実施形態では、ヒト対象は、機械的に換気されていないヒト対象と比較して、または機械的換気前の対象についてのベースライン値と比較して、低減した横隔膜厚を有するまたは有すると同定される。
５．３． 筋肉質量または筋肉の強さを維持する方法
本開示の態様は、高齢の対象において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するおよび／または増大させるための方法を含む。種々の実施形態では、アペリン受容体モジュレーター（例えば、本明細書で記述されている通り）は、高齢の対象に、対象の骨格筋において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するまたは増大させるために投与される。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、アペリン受容体アゴニストである。
一部の実施形態では、高齢の対象はヒトであり、少なくとも６０歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも６５歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも７０歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも７５歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも８０歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも８５歳である。一部の実施形態では、患者は、少なくとも９０歳である。ある特定の実施形態では、患者は、６０～７０歳、７０～８０歳、または８０～９０歳である。
対象の筋肉質量および／または筋肉の強さを、処置中にモニターし、アペリン受容体モジュレーターを投薬する前に実施されたベースライン評価と比較することができる。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、アペリン受容体アゴニストである。一部の実施形態では、対象の筋肉質量または筋肉の強さは、処置中、ベースラインレベルに少なくとも維持される。一部の実施形態では、対象は、時間とともに低下する筋肉質量および／または筋肉の強さに悩まされており、本開示の方法に従うアペリン受容体モジュレーターの投与は、低下を逆転させるおよび／または好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、アペリン受容体アゴニストである。
低い筋肉質量は、体肢除脂肪体重（ＡＬＢＭ）を使用して評価されうる。一部の実施形態では、低い筋肉質量は、男性については０．７８９ｋｇ未満または女性については０．５１２ｋｇ未満のボディマス指数（ＢＭＩ）に関して補正されたＡＬＢＭによって示され、ここで、ＡＬＢＭは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定されうる。
低い筋肉質量は、体肢骨格筋指数（ＡＳＭＩ）によって評価されうる。一部では、低い筋肉質量は、男性については７．２６ｋｇ／ｍ２未満、または女性については５．５ｋｇ／ｍ２未満の体肢骨格筋指数（ＡＳＭＩ）によって示され、前記ＡＳＭＩは体肢骨格筋質量を高さの二乗で割ったものとして定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって測定される。
低い筋肉の強さは、手の握力試験を使用して決定されうる。一部の実施形態では、低い筋肉の強さは、手の握力試験において、３０ｋｇ未満、例を挙げると男性については２６ｋｇ未満または女性については２０ｋｇ未満、例を挙げると１６ｋｇ未満の値によって示される。
一部の実施形態では、筋肉質量は、アペリン受容体アゴニストの投薬の前後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１日後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１週間後に評価される。一部の実施形態では、筋肉質量は、投薬の少なくとも１か月後に評価される。
一部の実施形態では、筋肉の強さは、アペリン受容体アゴニストの投薬の前後に評価される。一部の実施形態では、筋肉の強さは、投薬の少なくとも１日後に評価される。一部の実施形態では、筋肉の強さは、投薬の少なくとも１週間後に評価される。一部の実施形態では、筋肉の強さは、投薬の少なくとも１か月後に評価される。
一部の実施形態では、対象は、アペリンの低い循環レベルを有するまたは有すると同定される。アペリン循環レベルは、対象から取得された生体試料において評価されうる。
５．４． アペリン受容体モジュレーター。
アペリンは、アペリン受容体（ＡＰＪまたはＡＰＬＮＲとも称される）のための内因性リガンドである。アペリン受容体は、ロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。アペリン／ＡＰＪ系は、多様な末梢臓器組織中に分布し、多くの臓器の生理学および病態生理学において種々の役割を果たすことができる。アペリン／ＡＰＪ系は、増殖、遊走、アポトーシスまたは炎症等の種々の細胞活動に関与する。アペリン受容体モジュレーターは、ＡＰＪ系を、直接的にもしくは間接的に、競合的にまたは非競合的に活性化することができる。
さらに後述する通り、本開示の方法の一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーター（例えば、アペリン受容体アゴニスト）は、米国特許第９，５７３，９３６号または同第９，８６８，７２１号において記述されている化合物であり、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
当業者に公知の通り、本開示のある特定の化合物は、１つまたは複数の互変異性形態で存在してよい。１つの化学構造は１つの互変異性形態を表すためにのみ使用されうるため、便宜上、所与の構造式の化合物への照会は、その構造式によって表される構造の互変異性体を含むことが理解されよう。
一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物：
または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物
［式中、
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであるか、または、１つ、２つ、３つもしくは４つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から独立して選択され、ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基のヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり、
Ｒ２は、－ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず、
Ｒ３は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、１つ、２つまたは３つのＲ１ａ置換基で置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－ＮＨ－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基および式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基から選択され、ここで、－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されており、
Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ３ｈは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
Ｑは、単環式もしくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員ヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＱ置換基で置換されており、
ＲＱは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、フェニルおよびヘテロアリール基から独立して選択され、Ｑヘテロシクリル基は、１つのオキソＲＱ置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されており、
Ｒ４ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、ヘテロシクリルＲ４基は、１つのオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、
さらにここで、
Ｒ４が非置換または置換フェニル環であり、Ｒ３が式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基である場合、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：
ａ）Ｒ４が、少なくとも１つの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている、
ｂ）Ｑが、オキサジアゾールではない、
ｃ）Ｒ３ｂが、－Ｈではない、
ｄ）Ｒ３ｃが、－Ｈではない、
ｅ）Ｒ１が、２－ピリジル基ではない、または
ｆ）Ｒ４が、２つもしくはそれよりも多い－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている］
である。
一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物：
または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物
［式中、
Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであるか、または、１つ、２つ、３つもしくは４つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであり、
Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から独立して選択され、ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基のヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり、
Ｒ２は、－ＨもしくはＣ１～Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず、
Ｒ３は、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基であり、
Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
Ｑは、単環式もしくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員ヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＱ置換基で置換されており、
ＲＱは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、フェニルまたはヘテロアリール基から独立して選択され、Ｑヘテロシクリル基は、１つのオキソ置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、単環式もしくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されており、
Ｒ４ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、ヘテロシクリルＲ４基は、１つのオキソ置換基でさらに置換されていてもよい］
である。
上記で注記した通り、本開示のアペリン受容体アゴニスト化合物は、複数の互変異性形態で存在してよい。これは、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物において特に当てはまる。これらの形態を以下で互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして例証する：
本開示のアペリン受容体アゴニスト化合物は、構造的に描写され、概して、「互変異性体Ａ」形態の化合物と呼ばれる。しかしながら、化合物は「互変異性体Ｂ」形態で存在することが具体的に企図されておりかつ公知であり、故に、「互変異性体Ｂ」形態の化合物は明示的に本開示の一部であるとみなされる。この理由から、特許請求の範囲では式Ｉおよび式ＩＩの化合物に言及する。化合物に応じて、一部の化合物は、別のものよりも１つの形態で主として存在してよい。また、化合物および１つの互変異性体を他のものに変換するために必要とされるエネルギーに応じて、一部の化合物は室温で混合物として存在しうるのに対し、他のものは１つの互変異性形態またはその他で単離されうる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジルであるか、または１つもしくは２つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジルである。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ１ａは、各場合において、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルおよび式
の基から独立して選択され、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、
から選択され、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ１は、
から選択され、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ２は－Ｈである。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのうちのいずれかは、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されていてもよい。式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つのＲ４ａ置換基で置換されているフェニルである。式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、１つまたは２つのＲ４ａ置換基は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）基である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ４ａは、各場合において、－ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ４は、
から選択され、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－ＮＨ－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基または式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基から選択され、ここで、－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されている。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｑは、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、そのうちのいずれかは、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲＱ置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６環員を持つ単環式ヘテロアリール基であり、Ｑは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲＱ置換基で置換されている。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｑは、


から選択され、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基であり、ここで、－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されている。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、式
を有し、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の実施形態では、Ｒ３は、式
を有し、式中、記号
は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メチル－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メトキシ－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（４，６－ジメトキシ－５－ピリミジニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミド；または
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド
である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メチル－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メトキシ－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（４，６－ジメトキシ－５－ピリミジニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（６－メチル－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－（１－メチルエトキシ）－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メトキシ－２－ピラジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピラジニル）－２－ブタンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－フルオロ－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（４，６－ジメトキシ－５－ピリミジニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－ピリミジニル）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－エトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－（６－メトキシ－２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（４，６－ジメトキシ－５－ピリミジニル）－５－（２－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－メトキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－イソプロポキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１－イソプロポキシ－１－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－プロパンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド（ＢＧＥ－１０５）または薬学的に許容されるその塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、
(BGE-105)または薬学的に許容されるその塩である。
それらの開示が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，５７３，９３６号、同第９，８６８，７２１号、同第９，７４５，２８６号、同第９，６５６，９９７号、同第９，７５１，８６４号、同第９，６５６，９９８号、同第９，８４５，３１０号、同第１０，０５８，５５０号、同第１０，２２１，１６２号および同第１０，３４４，０１６号は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のアペリン受容体アゴニスト、およびＢＧＥ－１０５を含むアペリン受容体のそのようなトリアゾールアゴニストを合成する方法について記述している。例えば、米国特許第９，５７３，９３６号の実施例２６３．０を参照されたい。
任意の変数が化学式中に１回を超えて出現する場合、出現ごとのその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。化学構造および化学名が相反する場合、化学構造が化合物の正体を決定するものである。本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在してよい。したがって、全体的にまたは部分的に、相対配置で描写されている本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）ならびに鏡像異性および立体異性混合物を含む例証されている化合物のすべての考えられる鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者に周知である分離技術またはキラル合成技術を使用して、成分の鏡像異性体または立体異性体に分割されうる。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する場合があり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、いずれも本発明の範囲内に包含されるように意図されている。さらに、アトロプ異性体およびそれらの混合物（互いに結合した２つの芳香族またはヘテロ芳香族環周囲での制限された回転から生じたもの等）は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。例えば、Ｒ４がフェニル基であり、トリアゾールのＮ原子の結合点に隣接するＣ原子と結合している２つの基で置換されている場合、フェニルの回転は制限される場合がある。一部の場合において、回転障壁は、異なるアトロプ異性体が分離および単離されうるのに十分高い。
別段の指示がない限り、用語「立体異性体」または「立体的に純粋な」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体的に純粋な化合物は、約８０重量％より大きい化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％より大きい化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、さらに一層好ましくは約９５重量％より大きい化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、ならびに最も好ましくは約９７重量％より大きい化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。構造または構造の一部の立体化学が、例えば太字体または破線のいずれでも示されていない場合、構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれている結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
本開示の種々の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、そのような化合物の立体的に純粋な形態の使用、およびそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の等しい量または等しくない量の鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法および組成物において使用してよい。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤等の標準的な技術を使用して、不斉に合成または分割されうる。
本開示の化合物は、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容される形態を含むがこれらに限定されない。本明細書で挙げられている化合物の薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形態（多形体およびクラスレートを含む）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で記述されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。用語「化合物」は、化合物自体だけでなく、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および前述のうちのいずれかの混合物も包含する。一部の実施形態では、用語「化合物」は、化合物自体、薬学的に許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、および（Ｃ１～Ｃ４）アルキルエステル等のエステルプロドラッグを包含する。他の実施形態では、用語「化合物」は、化合物自体、薬学的に許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩を包含する。
用語「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成された化合物を指す。好適な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物等の薬学的に許容される溶媒和物である。
本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子の１個または複数において非天然の割合の原子同位体も含有してよい。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識されていてよい。放射性標識化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断剤、例えばｉｎ ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。例えば、変数がＨであると言われているまたは示されている場合、これは、変数が重水素（Ｄ）または三重水素（Ｔ）であってもよいことを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、対象への投与に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩および硝酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩およびリンゴ酸塩等の有機酸塩；グリシン塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等の無機塩；ならびに、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩およびシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩を含むがこれらに限定されない。用語「塩」は、本明細書で使用される場合、水和物塩を包含する。
薬学的塩の他の例は、好適なカチオンと化合された本開示の化合物のアニオンを含む。治療的使用のために、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容されるものであることができる。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用を見出す場合もある。
本発明の組成物および方法に含まれる性質が塩基性である化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用されうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））の塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本発明の組成物および方法に含まれる性質が酸性である化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩を含む。
さらに、本発明の化合物またはその塩が水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の化合物またはその塩の範囲内に含まれる。
本発明の組成物および方法に含まれる塩基性または酸性部分を含む化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することもできる。本開示の化合物は、酸性および塩基性基の両方、例えば、１つのアミノおよび１つのカルボン酸基を含有することができる。そのような事例では、化合物は、酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在することができる。
５．４．１． 医薬組成物
本明細書で記述されている方法において使用されるアペリン受容体アゴニスト化合物は、任意の好適な投与ルートによる投与のための任意の適切な医薬組成物で製剤化されうる。医薬組成物は、本明細書で記述されている実施形態のいずれか１つに従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含むことができる。一部のそのような実施形態では、実施形態のいずれか１つに従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のうちのいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物は、ＡＰＪ受容体を活性化するための筋肉状態（例えば、本明細書で記述されている通り）の処置に有効な量で存在する。
好適な投与ルートは、経口、局所および静脈投与ルートを含むがこれらに限定されない。好適なルートは、経口吸入によるものを含む肺投与も含む。最も好適なルートは、レシピエントの状態および障害によって決まりうる。製剤は、好都合なことに単位剤形で提示されてよく、調剤分野において公知である方法のいずれかによって調製されてよい。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口送達のために製剤化されるのに対し、他の実施形態では、医薬組成物は、静脈内送達のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日に１回またはＱＤの経口投与のために製剤化され、一部のそのような製剤は、活性成分の有効用量が、５ｍｇから６０ｍｇまで、６ｍｇから５８ｍｇまで、１０ｍｇから４０ｍｇまで、１５ｍｇから３０ｍｇまで、１６ｍｇから２５ｍｇまで、または１７ｍｇから２０ｍｇまでの範囲に及ぶ錠剤である。一部のそのような組成物において、活性成分の量は１７ｍｇである。
すべての方法は、アペリンアゴニストまたはその塩を、１つまたは複数の賦形剤を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一にかつ密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することによって、調製される。
ある特定の実施形態では、本明細書で記述されている方法において使用するための投与ルートは、非経口投与である。ある特定の実施形態では、本明細書で記述されている方法において使用するための投与ルートは、静脈内投与（例えば、静脈内注入）である。ある特定の実施形態では、本明細書で記述されている方法において使用するための投与ルートは、経口投与である。ある特定の実施形態では、本明細書で記述されている方法において使用するための投与ルートは、一定の静脈内注入である。
経口投与に好適な本発明の方法の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の別々の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてよい。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示されてもよい。
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい、水性および非水性滅菌注射溶液を含む。非経口投与用の製剤は、水性および非水性滅菌懸濁物も含み、これらは懸濁化剤および増粘剤を含んでよい。製剤は、複数回用量容器の単位用量、例えば密閉アンプルおよびバイアル中で提示されてよく、使用直前に、滅菌液体担体、例えば食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）等の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即席注射溶液および懸濁物は、これまでに記述した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてよい。
医薬組成物は、１つまたは複数の医薬賦形剤を含んでよい。任意の好適な医薬賦形剤が使用されてよく、当業者は、好適な医薬賦形剤を選択することができる。医薬賦形剤は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th Revised Ed. (2017)において記述されているものを含む。
５．４．２． 投薬量レジメン
種々の実施形態では、アペリン受容体アゴニスト（例えば、本明細書で記述されている通り）は、加齢に関連する筋肉状態（例えば、本明細書で記述されている通り）を処置するために十分な用量で投与される。
種々の実施形態では、アペリン受容体アゴニスト（例えば、本明細書で記述されている通り）は、高齢の対象において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するおよび／または増大させるための方法で投与される。一部の実施形態では、高齢の対象はヒトであり、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、または少なくとも６５歳である。
種々の実施形態では、アペリン受容体アゴニストの用量は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、例を挙げると、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の実施形態では、用量は、１日当たり２５ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、患者の体重とも表面積とも無関係な用量（一律用量）で投与される。
種々の実施形態では、用量は、１～５０００ｍｇである。種々の実施形態では、用量は、２５～２０００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２０ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２６０ｍｇ、少なくとも２８０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２０ｍｇ、少なくとも３４０ｍｇ、少なくとも３６０ｍｇ、少なくとも３８０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２０ｍｇ、少なくとも４４０ｍｇ、少なくとも４６０ｍｇ、少なくとも４８０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも５２０ｍｇ、少なくとも５５０ｍｇ、少なくとも５８０ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも６５０ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも７５０ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも８５０ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも９５０ｍｇ、少なくとも１０００ｍｇ、少なくとも１１００ｍｇ、少なくとも１２００ｍｇ、少なくとも１３００ｍｇ、少なくとも１４００ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇである。種々の実施形態では、用量は、２５～２０００ｍｇである。一部の実施形態では、用量は、少なくとも２００ｍｇである。
アペリン受容体アゴニストは、単回用量でまたは複数回用量で投与されうる。
一部の実施形態では、用量は、毎日投与される。
一部の実施形態では、用量は、複数の均等にまたは不均等に分割された部分用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として投与される。
ある特定の実施形態では、用量は、ある期間にわたって継続的に（例えば、ＩＶ注入）投与される。ある特定の実施形態では、用量は、静脈内注入用量として、ある期間（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間）にわたって投与される。ある特定の実施形態では、その用量後に、用量が、静脈内注入維持用量として、ある期間（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または４８時間）にわたって投与される。ある特定の実施形態では、ある用量および２４時間または４８時間の洗い出し期間後に、用量が、静脈内注入維持用量として、ある期間（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または４８時間）にわたって投与される。ある特定の実施形態では、第１の用量および２４時間または４８時間の洗い出し期間後に、用量が、静脈内注入用量として、ある期間（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間または１０時間）にわたって、続いて、第２の用量が、ある期間（例えば、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間または４８時間）にわたって投与される。
一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、経口的に、静脈内に、鼻腔内にまたは筋肉内に投与される。一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、経口的に投与される。
一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、月に１回、月に２回、月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週に１回（ｑｗ）、週に２回（ｂｉｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、週に４回、週に５回、週に６回、１日おき（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、または１日に３回（ｔｉｄ）、約１日から約１週間まで、約２週間から約４週間まで、約１か月から約２か月まで、約２か月から約４か月まで、約４か月から約６か月まで、約６か月から約８か月まで、約８か月から約１年まで、約１年から約２年まで、もしくは約２年から約４年までの、またはそれよりも長い範囲に及ぶ期間にわたって、投与される。一部の実施形態では、アペリン受容体アゴニストは、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも１００時間、少なくとも１１０時間、少なくとも１１５時間、少なくとも１２０時間または少なくとも１２５時間にわたって継続的に投与される。
５．４．３． 剤形
一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターまたはその塩は、懸濁剤で投与される。他の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターまたはその塩は、液剤で投与される。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターまたはその塩は、固体剤形で投与される。特定の実施形態では、固体剤形は、カプセル剤である。特定の実施形態では、固体剤形は、錠剤である。具体的な実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、結晶性または非晶質形態である。特定の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、非晶質形態である。一部の実施形態では、アペリン受容体モジュレーターは、アペリン受容体アゴニストである。
本発明の一態様では、アペリン受容体モジュレーター、またはそれを含む医薬組成物は、静脈内に、局所的に、経口的に、吸入によって、注入によって、注射によって、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、耳内に、関節内投与によって、乳房内投与によって、局所投与によって、または上皮もしくは皮膚粘膜内層を経由する吸収によって、投与される。ある特定の実施形態では、アペリン受容体モジュレーター、またはそれを含む医薬組成物は、静脈内注入を介して投与される。
５．５． 定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。
用語「個体」、「宿主」および「対象」は交換可能に使用され、ヒトおよび非ヒト霊長類；ラットおよびマウスを含むげっ歯類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ネコ；ならびにイヌを含むがこれらに限定されない、処置すべき動物を指す。「哺乳動物」は、任意の哺乳類種のメンバー（単数または複数）を意味する。非ヒト動物モデル、すなわち、哺乳動物、非ヒト霊長類、ネズミ、ウサギ目等を実験的調査に使用してよい。用語「患者」は、ヒト対象を指す。
用語「モジュレーター」は、アペリン受容体であってよいがこれに限定されない、標的のレベル、または標的の活性もしくは機能をモジュレートする、化合物または組成物を指す。一部の実施形態では、モジュレーター化合物は、アペリン受容体等の標的をアゴナイズするまたは活性化することができる。標的のアゴニストまたはアクチベーターは、標的に関連する活性またはシグナル伝達のレベルを増大させることができる。
用語「処置すること」、「処置」およびその文法的変形体は、臨床技術分野において理解されている最も広い意味で使用される。したがって、該用語は、疾患の治癒も完全寛解も要さず、該用語は、「通常の」病的でない老化に関連する生理学的尺度における改善を含む、あらゆる臨床的に所望される薬理学的および／または生理学的効果を取得することを包含する。別段の定めがない限り、「処置すること」および「処置」は、予防を包含しない。
語句「治療有効量」は、疾患、状態または障害を処置するために哺乳動物または他の対象に投与される場合に、疾患、状態または障害の処置をもたらすために十分な、化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重等に応じて変動しうる。
範囲：本開示全体を通して、本発明の種々の態様が範囲形式で提示される。範囲は、挙げられているエンドポイントを含む。範囲形式における記述は、利便性および簡潔さのためにすぎず、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記述は、すべての考えられる部分範囲および範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、１から６まで等のある範囲の記述は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６まで等の部分範囲および範囲内の個々の数字、例えば１、２、３、４、５、５．３および６を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の広さにかかわらず当てはまる。
具体的に記載がない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「または」は包括的であると理解される。
具体的に記載がない限りまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、単数または複数であると理解される。すなわち、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書で、冠詞の文法的対象物の１つまたは１つを超えるもの（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「エレメント」は、１つのエレメントまたは１つを超えるエレメントを意味する。
具体的に記載がない限りまたは別段文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野における通常の許容差の範囲内、例えば、標準偏差の２倍以内として理解され、定められている値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに一層好ましくは±１％、およびまたさらに好ましくは±０．１％の変動を包含するようになっている。組成物中における成分または材料の量に関してパーセンテージが提供される場合、パーセンテージは、別段の記載がない限りまたは文脈から理解されるのでない限り、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきである。
ステップの順序またはある特定の動作を実施する順序は、本開示が操作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。その上、２つまたはそれよりも多いステップまたは動作を同時に行うことができる。
用語「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される佐剤」は、交換可能に使用され、概して安全、非毒性であり、生物学的にも別様にも望ましくないものでない、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤、希釈剤、担体または佐剤を指し、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を含む。語句「薬学的に許容される賦形剤」は、１つおよび１つより多くの両方のそのような賦形剤、希釈剤、担体および／または佐剤を含む。
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロパン－１－イルおよびプロパン－２－イル等のプロピル類、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ｔｅｒｔ－ブチル等のブチル類等を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、アルキル基は、１から２０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキル基は１から１０個の炭素原子または１から６個の炭素原子を含むのに対し、他の実施形態では、アルキル基は１から４個の炭素原子を含む。また他の実施形態では、アルキル基は、１または２個の炭素原子を含む。分枝鎖アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、典型的には、３から７個、または一部の実施形態では、３から６個の炭素原子を含む。１から６個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基と称されてよく、１から４個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルと称されてよい。この命名法を、異なる数の炭素原子を持つアルキル基に使用してもよい。用語「アルキル」は、アルキル基がさらに置換されている置換基である場合にも使用されてよく、この事例では、アルキル置換基の第２の水素原子とＣ原子との間の結合が、ハロゲン、またはＯ、ＮもしくはＳ原子等であるがこれらに限定されない別の原子との結合で置きかえられている。例えば、基－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨは、－Ｏ原子がＣ１～Ｃ６アルキル基と結合しており、Ｃ１～Ｃ６アルキル基のＣ原子と結合しているＨ原子のうちの１個が、－ＯＨ基のＯ原子との結合で置きかえられている基として認識されるであろう。別の例として、基－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）は、－Ｏ原子が第１のＣ１～Ｃ６アルキル基と結合しており、第１のＣ１～Ｃ６アルキル基のＣ原子と結合しているＨ原子のうちの１個が、第２のＣ１～Ｃ６アルキル基と結合している第２のＯ原子との結合で置きかえられている基として認識されるであろう。
「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖炭化水素基を指す。基は、二重結合の周囲でＺまたはＥ形態（シスまたはトランス）のいずれかであってよい。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）およびプロパ－２－エン－２－イル等のプロペニル類；ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イルおよびブタ－１，３－ジエン－２－イル等のブテニル類等を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルケニル基は、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル基と称されうる。
「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル；ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル等を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルキニル基は、－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル基と称されうる。
「アルコキシ」は、ラジカル－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義される通りのアルキル基を表す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。典型的なアルコキシ基は、１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子をＲ基中に含む。１から６個の炭素原子を含むアルコキシ基は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基と指定されうる。一部の実施形態では、アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含んでよく、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）基と指定されうる。
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは、単環式炭素環式芳香族環、例えばベンゼンを包含する。アリールは、環のそれぞれが芳香族である二環式炭素環式芳香族環系、例えばナフタレンも包含する。故に、アリール基は、各環が炭素環式芳香族環である縮合環系を含んでよい。ある特定の実施形態では、アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む。そのような基は、Ｃ６～Ｃ１０アリール基と称されうる。しかしながら、アリールは、決して以下で別個に定義される通りのヘテロアリールを包含するものでもそれと重複するものでもない。故に、１つまたは複数の炭素環式芳香族環が、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環と縮合する場合、得られる環系はヘテロアリール基であり、本明細書において定義される通りのアリール基ではない。
「カルボニル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）または－Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
「カルボキシ」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「シクロアルキル」は、親シクロアルカンの単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等に由来する基を含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、環中の炭素原子の数によって記述されてよい。例えば、３から７環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルと称されてよく、４から７環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルと称されてよい。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基であることができ、これらは、代替言語を使用して、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４～Ｃ７シクロアルキル基と称されてよい。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの飽和または不飽和であるが非芳香族の環式環を含む、環式基を指す。ヘテロシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む。典型的なヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮを含み、独立して選択される。ヘテロシクリル基は、単環式環系および二環式環系を含む。二環式ヘテロシクリル基は、シクロアルキル環と縮合していてよいまたは芳香族環と縮合していてよい少なくとも１つのヘテロ原子環員を持つ少なくとも１つの非芳香族環を含み、ここで、芳香族環は、炭素環式であってもよいし、または１個もしくは複数のヘテロ原子を含んでもよい。二環式ヘテロシクリル基の結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環式環にまたはヘテロシクリル基の別の環にあってよい。例えば、以下に示す９員複素環式化合物のうちの１つからの水素原子の除去によって導出されたヘテロシクリル基は、５員環でまたは６員環で分子の残りの部分と結合していてよい。
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、５から１０環員を含み、そのうちの１、２、３もしくは４個または１、２もしくは３個は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子である。他の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３から７環員を含み、そのうちの１、２または３個のヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される。そのような３～７員ヘテロシクリル基において、環が３員しか含まない場合、環原子のうちの１個のみがヘテロ原子であり、環が４員を含む場合、１または２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３または４環員を含み、そのうちの１個は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。他の実施形態では、ヘテロシクリル基は、５から７環員を含み、そのうちの１、２または３個は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子である。典型的なヘテロシクリル基は、エポキシド、アジリジン、アゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンズイミダゾロン、ピリジノン等に由来する基を含むがこれらに限定されない。置換ヘテロシクリルは、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（－Ｏ－）置換基で置換された環系、例を挙げると、ピペリジニルＮ－オキシド、モルホリニル－Ｎ－オキシド、１－オキソ－１－チオモルホリニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル（ｏｎｌｙ）、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル（ｏｎｌｙ）、インドリン－オニル（ｏｎｌｙ）、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－オニル（ｏｎｌｙ）、７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オニル（ｏｎｌｙ）、イミダゾリジン－２－オニル（ｏｎｌｙ）、１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル（ｏｎｌｙ）、１，１－ジオキソ－１－チオモルホリニル等も含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置きかえられているアルキル基を指す。故に、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されているアルキル）およびポリハロアルキル（２個またはそれよりも多いハロゲン原子で置換されているアルキル）を含む。代表的な「ハロアルキル」基は、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル等を含む。用語「ペルハロアルキル」は、別段の記載がない限り、水素原子のそれぞれがハロゲン原子で置きかえられているアルキル基を意味する。例えば、用語「ペルハロアルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１－トリフルオロ－２－ブロモ－２－クロロエチル等を含むがこれらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一原子からの１個の水素原子の除去によって導出される、一価ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、典型的には、５から１４員を含むが、より典型的には、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは複数、例えば、１、２、３もしくは４個、またはある特定の実施形態では、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０員芳香族、単環式、二環式および三環式環を含み、残りの部分の環原子は炭素である。単環式ヘテロアリール基において、単環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリール基は、５または６環員を含んでよく、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、１、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される。二環式芳香族環において、両方の環は芳香族である。二環式ヘテロアリール基において、環の少なくとも１つはヘテロ原子を含まなくてはならないが、両方の環がヘテロ原子を含むことは必ずしも必要ではないにしても許されている。例えば、用語「ヘテロアリール」は、炭素環式芳香族環と縮合しているまたは別のヘテロ芳香族環と縮合している５から７員ヘテロ芳香族環を含む。三環式芳香族環において、環の３つすべてが芳香族であり、環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子を含む。環の１つのみが１個または複数のヘテロ原子を含有する縮合した二環式および三環式ヘテロアリール環系では、結合点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む環にまたは炭素環式環にあってよい。ヘテロアリール基中におけるＳおよびＯ原子の合計数が１個を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基中におけるＳおよびＯ原子の合計数は、２個を超えない。ある特定の実施形態では、芳香族複素環中におけるＳおよびＯ原子の合計数は、１個を超えない。ヘテロアリールは、上記で定義した通りのアリールを包含するものでもそれと重複するものでもない。ヘテロアリール基の例は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール等に由来する基を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、例えば、５から１４員または５から１０員ヘテロアリール等、５から２０員の間のヘテロアリールであることができる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、テトラゾールおよびピラジンに由来するものであることができる。
本明細書で記述されている通り、本文は、本発明の化合物、組成物および方法の種々の実施形態に言及する。記述されている種々の実施形態は、様々な例証的な例を提供するようになっており、代替種の記述として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される種々の実施形態の記述は範囲が重複する可能性があることに留意すべきである。本明細書で論じられる実施形態は、例証的なものにすぎず、本発明の技術の範囲を限定するようにはなっていない。
６． 実施例
以下は、本発明を行うための具体的な実施形態の例である。例は、例証のみを目的として供与され、本発明の範囲を決して限定することを意図したものではない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを確保するために努力がなされてきたが、当然ながら、若干の実験誤差および偏差が認められるべきである。
本発明の実践では、別段の指示がない限り、当技術分野の技能の範囲内の、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法を用いることになる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。
６．１． 実施例１：生物情報学分析はヒト健常老化コホートにおけるアペリンおよび全死因死亡率および可動性低下事象の間の関係を同定する
生存予測モデルを使用して、ヒト健常老化コホートにおいて、アペリンの血清レベルと全死因死亡率の将来のリスクとの間の関係を、未公開の臨床転帰データおよびアーカイブに保存された試料に対して作成されたプロテオミクスデータを使用し、生存モデリングに基づいて検査した。加えて、アペリンレベルと可動性低下事象（例えば、歩行、階段を上ること、またはこれらの活動の自己申告の難しさによって示されるような移動活動の減少）との間の関係を検査した。コックス比例ハザードモデルを、アペリンに対して作成されたハザード比および関連するｐ値とともに使用した。
図２Ａに示される通り、上位２０％（青色）対下位２０％（赤色）のアペリンタンパク質レベルのヒトについて生存確率のカプランマイヤー曲線を作成した。ヒトにおいて、本発明者らは、より高い循環レベルのアペリンが全死因死亡率の減少（ｐ＝０．０００２）に関連することを発見した。図２Ｂは同様のモデルを示し、ここで、本発明者らは、より高い循環レベルのアペリンが可動性の増大（ｐ＝０．００８２）に関連することを発見した。アペリンについてのハザード比（図２Ａにおける０．８８および図２Ｂにおける０．８９）を、コックス比例ハザードモデルを使用して作成した。図２Ａおよび２Ｂにおけるｐ値は、これらのハザード比について、ハザード比が各事例において１に等しいという帰無仮説の試験に基づいて算出された。
次に、タンパク質レベルを順位に基づく逆正規化（ｉｎｖｅｒｓｅ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）に供し、４，５７５種すべてのタンパク質の正規化されたレベル間のペアワイズスピアマンの相関係数を算出した。アペリン（アペリンタンパク質モジュールと称される；図２Ｃ）と有意に相関していた（ベンジャミニ・ホッホベルクＦＤＲ＜０．０５）５９０種のタンパク質の中でも、超幾何検定は、全死因死亡率（ｐ＝１．０４Ｅ－１０）に関連するタンパク質の有意な富化を明らかにした。
次いで、多変量コックス回帰モデルを使用して、アペリンタンパク質モジュールの第１の主成分（ＰＣ１）と、年齢、喫煙パック年数および毎月のアルコール摂取量に関して補正した後の死亡率との間の関連について試験した。参照として中央ＰＣ１値を使用したこのモデルにおけるＰＣ１の相対死亡率への寄与（すなわち、タームプロット）は、１．４３から０．７７までの範囲に及んだ（図２Ｄ）。
図２Ｃは、ＨＨＳコホートにおけるアペリンタンパク質モジュール（緑色の楕円で強調表示されている）の血清存在度を示す。各ノードはタンパク質を表し、ノード間のエッジは有意な相関を表す。図２Ｄは、アペリンタンパク質モジュールの第１の主成分および死亡率を示す。相対死亡率（対数；ｙ軸）は、年齢、喫煙パック年数およびアルコール状況に関して補正した後のＰＣ１についての多変量コックス回帰モデルに由来するものであった。使用した参照は、ＰＣ１の中央値であった。
６．２． 実施例２：ＢＧＥ－１０５は高齢マウスにおいて活動レベルを改善する（フレイル研究）
実施例１で記述されている通りの他の点では健常な老齢ヒトにおけるベースラインアペリンおよびアペリン受容体タンパク質レベルと将来の老化の転帰との関連の発見に基づき、アペリン受容体のアゴニストを高齢のマウスに投与して、同齢の対照と比較した自発的な身体活動に対するアゴニストの効果を評価した。
ＢＧＥ－１０５は、以下に示す構造を有する（図１）：
ＢＧＥ－１０５はアペリン受容体を活性化することが公知であり、ラットにおいて心血管応答を誘発する（Ason et al., JCI Insight. 5(8):1-16(2020)）。ＢＧＥ－１０５を用いる臨床試験も行って、健常な対象および損なわれた腎機能（ＮＣＴ０３３１８８０９）または心不全（ＮＣＴ０３２７６７２８）に罹患している対象において、安全性、忍容性および薬物動態を研究した。
現在の研究では、老齢（２４月齢）マウスをＢＧＥ－１０５で毎日（水中で自由に）２か月間にわたって処置した。走行データを分析用のコンピューターに無線で送信する自発的なランニングホイールにアクセスできる状態で、動物を収容した。自発的なランニングホイール活動レベルを毎日測定し、体重を２週間ごとに測定した。マウスにおけるフレイルの予防に対するＢＧＥ－１０５の効果を検査した。
正式な試験は、これらの毎日の差異と日数（例えば、実験の１、２、３日目等）の間のスピアマンの相関係数を算出すること、およびこの相関係数が０に等しいという帰無仮説を試験することを伴っていた。
研究の初日（研究１日目）は、動物馴化から開始し、続いて、ＢＧＥ－１０５処置開始日を研究１９日目（フェーズ１日目）とした。研究は、研究８３日目に完結した。活動ホイールモニタリングは、研究１日目に開始し、研究８３日目（フェーズ６４日目）に終了した。研究の終了時にデータを分析した。ＢＧＥ－１０５処置開始後の活動モニタリングの合計持続期間は、６４日であった。研究のフレイル部分について、コンピューターモニタリングシステムで受動的にモニターした活動モニタリングホイールを使用してマウスを評価した。
表１に示す通り、研究は、系統Ｃ５７ＢＬ／６由来の２３～２４月齢マウスを含んでいた。月齢１８～２４か月の範囲に及ぶマウスは５６～６９歳の範囲に及ぶヒトと相関し、２４か月よりも高齢のマウスは６９歳を超えるヒトと相関することが公知である（Flurkey, Currer, and Harrison, 2007. "The mouse in biomedical research" in James G. Fox (ed.), American College of Laboratory Animal Medicine series, Elsevier, AP: Amsterdam; Boston）。この年齢範囲は、動物におけるバイオマーカーの老化変化（ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ ｃｈａｎｇｅ）の存在として定義される「高齢」の定義を満たしている。
マウスを２７５ｕｇ／ｍＬの用量濃度のＢＧＥ－１０５で処置した。ＢＧＥ－１０５を脱イオン水に２７５ｕｇ／ｍＬで溶解した。ＢＧＥ－１０５を飲料水中に投与して自由に消費させた。化合物は溶解した際には弱酸性であり、ｐＨ４．５溶液をもたらした。１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって脱イオン水をｐＨ８．５に調整した。ビヒクル対照群に、薬物を加えない同じｐＨの水を（自由に）消費させた。
群１～２についての研究パラメーターを表２に提供する。群１～２のマウスについての研究パラメーターは、特定の研究日および／またはフェーズ日における、動物馴化、動物福祉、例を挙げると、動物の体重をチェックすること、臨床検査、処置を施すこと、活動モニタリングおよび血液採取を含んでいた。
活動モニタリングホイール試験
活動モニタリングホイールは、回転をモニターするランニングディスクである。ホイールは、自発的なホイールランニングを１日２４時間モニターすることができる。活動をコンピューターモニタリングシステムで受動的にかつ無線でモニターした。ランニングホイール活動レベルを毎日モニターした。ホイールデータを、各群（ＢＧＥ－１０５処置 対 対照）における毎日の回転中央値として報告した。マウス活動レベルを各マウスについて１日当たりのホイールの回転数として測定し、ホイールの直径を使用して毎日の走行キロメートルカウントに変換した。各実験群内で、活動についての毎日の中央値を算出した。各実験について、実験開始前のベースライン期間を使用して、各マウスについてのベースライン活動レベルの中央値を算出した。これらのベースラインを同じマウスについての将来の測定から減算した。実験中に得られた毎日補正された中央値を実験の各日についてプロットし、局所回帰（ＬＯＥＳＳ）を使用して滑らかな曲線を描いた。各群における走行距離間の毎日の差異を算出し、ケンドールの順位相関タウを使用して増大する傾向について試験した。
研究結果
図３Ａに示される通り、ＢＧＥ－１０５処置マウスは対照よりも有意に活動的であった（ケンドールの順位相関タウｐ値＝０．００２２８）。この研究を２回実施し、各反復において同様の結果を得た（図３Ｄ、ケンドールの順位相関タウｐ値＝１．１４ｅ－０４）。
活動レベルは、高齢のマウスの両方の群においてこれらの実験の過程にわたって減少した（図３Ａおよび図３Ｄ）が、処置群における減少は有意に少なく、薬物処置およびビヒクル処置群についての活動曲線の漸進的な発散をもたらした。両方の実験において、実験期間の終了までに、ＢＧＥ－１０５処置マウスは、ビヒクルで処置したマウスよりも平均して少なくとも１ｋｍ／日多く走行した。
グリッドハング試験
４つの２０ガロンのプラスチックバケツを使用して、地面からおよそ３フィートに３×３フィートの金属グリッドを吊るした。グリッドのすぐ下の地面に軟質材料で当て物をした。金属グリッドを、バケツの表面に対して垂直となるようにその横に置いた。マウスをグリッドに置き、マウスがぶら下がり始めるように慎重に下げた。グリッドが水平面（すなわち床）と完全に平行になったら、タイマーを開始した。当て物をした床にマウスが落下したらタイマーを停止し、落下するまでの時間を記録およびグラフ化した。
研究結果
ホイール活動の増大に筋肉の強さの増大が付随するか否かを決定するために、フレイル研究の終了間近に、前腕の握力を測定するグリッドハング試験にマウスを供した。ＢＧＥ－１０５またはビヒクルによる６４日間の処置後、２４か月でおよび２６か月で再度マウスを試験した。平均落下潜時は、ＢＧＥ－１０５処置マウスにおいて増大した（ｐ＝０．０４、マン・ホイットニーのＵ検定）（図３Ｂおよび３Ｃ）。このように、ＢＧＥ－１０５処置マウスにおいて観察されたランニング活動の増大には、前腕の握力の増大が付随していた。研究の終了時に、ＢＧＥ－１０５処置マウスは、ＴＡにおいて有意に高い組織湿重量（図３Ｆ）、ならびに腓腹筋および大腿四頭筋においてより高くなる傾向の組織湿重量（図３Ｇおよび３Ｈ）を有し、心臓においては差異を有さなかった（図３Ｉ）。ＢＧＥ－１０５処置マウスはより高い体重も有した（図３Ｅ）が、増大は有意ではなく、ちょうどｐ値カットオフであった（０．０８５０）。
６．３． 実施例３：ＢＧＥ－１０５はアペリン受容体シグナル伝達経路を活性化する。
アペリン受容体アゴニストの投与は、心臓組織においてＡＭＰＫのリン酸化および活性化を誘発することができる。ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤を含有するＴ－ＰＥＲ組織タンパク質抽出試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ７８５１０番）を使用し、Ｏｍｎｉ Ｂｅａｄ Ｒｕｐｔｏｒ１２ホモジナイザーで組織試料を溶解させた。全タンパク質を抽出し、次いで、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して定量化した。レーン当たり等量の全タンパク質を４～１２％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルにロードし、ＰＶＤＦ膜に移した。膜をブロックし、抗ホスホＡＭＰＫα－Ｔｈｒ１７２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＣＳＴ番号２５３５）、総ＡＭＰＫα（ＣＳＴ番号２５３２）、抗ホスホＡｋｔ－Ｓｅｒ４７３（ＣＳＴ番号４０６０）、総Ａｋｔ（ＣＳＴ番号４６８５）、抗ホスホＥＲＫ－１／２－Ｅｒｋ１のＴｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４およびＥｒｋ２のＴｈｒ１８５／Ｔｙｒ１８７（ＣＳＴ番号４３７０）、総ＥＲＫ－１／２（ＣＳＴ番号９１０７）または抗ＡＰＬＮＲ受容体（ａｂｃａｍ、ａｂ２１４３６９）抗体でブロットした。バンド強度を、ローディング対照抗β－アクチン（ＣＳＴ番号３７００）および抗ＧＡＰＤＨ（ａｂｃａｍ、ａｂ１８１６０２）抗体に対して正規化した。免疫反応性タンパク質は、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）ウエストフェムト基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ３４０９５番）を使用して検出し、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ（商標）ソフトウェア（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によって定量化した。
４５ｍｇ／ｋｇのＢＧＥ－１０５またはビヒクルのマウスへの経口投与後、心臓におけるｐＡＭＰＫレベルは、ビヒクル対照群よりもＢＧＥ－１０５処置群において有意に高かった、図４Ａ～４Ｂ。骨格筋におけるＢＧＥ－１０５の効果も評価した。アペリンは、ヒラメ筋の筋肉においてＡｋｔのリン酸化を誘発し、グルコース恒常性を改善することができる。ＢＧＥ－１０５処置群において、本発明者らは、ヒラメ筋におけるｐＡｋｔレベルのわずかに有意な増大（ｐ＝０．０５１６）を観察した、図４Ｃ～４Ｄ。単位質量当たり、ヒラメ筋は心臓の約半分のアペリン受容体を含有し、図４Ｅ～４Ｆ、心臓組織におけるより強い応答を潜在的に説明するものであった。
組織間の差異は、げっ歯類の種の間で保存されていた：ラットにおいて、マウスのように、ラット組織におけるアペリン受容体レベルはヒラメ筋よりも心臓において２倍高かった、図５Ａ～５Ｂ。ラット前脛骨筋（ＴＡ）は、ヒラメ筋のものと同様のアペリン受容体レベルを有し、大腿四頭筋および腓腹筋は、このウエスタンブロットアッセイにおける検出限界未満のアペリン受容体レベルを有していた。ラットへのＢＧＥ－１０５の連続５日間にわたる経口投薬がＴＡにおけるＡｋｔのリン酸化を用量依存方式で誘発し、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤが最も強い応答を誘起した、図５Ｃ～５Ｄ。Ｅｒｋのリン酸化について同様の傾向が観察された、図５Ｅ～５Ｆ。ｐＥｒｋがｐＡｋｔの下流にあることを考慮すると、この観察は、公知のシグナル伝達経路と一致する。次に、本発明者らは、アペリン受容体レベルに対するＢＧＥ－１０５の慢性投与の効果を評価した。ＢＧＥ－１０５は、試験した最低および最高用量、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤおよび２００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤでの連続５日間にわたる経口投薬後、ＴＡにおいてアペリン受容体レベルの適度であるが有意ではない減少を誘起した、図５Ｇ～５Ｉ。
６．４． 実施例４：ＢＧＥ－１０５はアペリン受容体をアペリンと同様の方式で活性化する。
本発明者らは、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒβ－アレスチンアッセイを使用して、ＡＰＬＮＲ受容体を活性化するおよびβ－アレスチンを動員するＢＧＥ－１０５およびＰｙｒ１－アペリン－１３の能力を比較した。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒβ－アレスチンｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲアッセイを使用して、マウスまたはヒトＡＰＬＮＲのいずれかによってβ－アレスチンを動員する際のＢＧＥ－１０５のＥＣ５０をＰｙｒ１－アペリン－１３と比較した。ＡＰＬＮＲ活性化は、ＰｒｏＬｉｎｋ β－ガル補完技術（９３－０００１、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）によって測定されたβ－アレスチン動員によって決定した。手短に述べると、ＡＰＬＮＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞を播種し、３７℃で終夜インキュベートした。化合物を２連で試験し、希釈して、３倍連続希釈による１０点曲線（１％未満のＤＭＳＯ）を取得した。化合物および細胞を３７℃で３時間にわたってインキュベートした。インキュベーション期間後、検出試薬を添加し、室温で３０分後にプレート化学発光シグナルを測定した。
ヒトＡＰＬＮＲを安定に発現している細胞において、ＢＧＥ－１０５はＰｙｒ１－アペリン－１３よりも１０倍強力であった：ＢＧＥ－１０５、ＥＣ５０＝０．１ｎＭ；Ｐｙｒ１－アペリン－１３、ＥＣ５０＝１．２ｎＭ、図６Ａ。マウスＡＰＬＮＲを安定に発現している細胞において、ＢＧＥ－１０５はＰｙｒ１－アペリン－１３よりも３０倍強力であった：ＢＧＥ－１０５、ＥＣ５０＝０．８ｎＭ；Ｐｙｒ１－アペリン－１３（ＥＣ５０＝２５ｎＭ）、図６Ａ。
効力における増大はヒトおよびマウスＡＰＬＮＲの間で同等であったが、最大効果（Ｅｍａｘ）はそうではなかった：ヒトＡＰＬＮＲ、Ｅｍａｘ＝１１４％；マウスＡＰＬＮＲ、Ｅｍａｘ＝６５％。ＢＧＥ－１０５の新たな調製を伴うマウスＡＰＬＮＲ β－アレスチンアッセイの複製は、同様のデータ：Ｅｍａｘ＝６０％を生じた、図６Ｂ。故に、ＡＰＬＮＲアゴニストとしてのＢＧＥ－１０５の効力は、マウスよりもヒトにおいて高い場合がある。
６．５． 実施例５：ＢＧＥ－１０５は老齢マウスにおいてＣＴＸ誘発性筋傷害の再生を加速させる。
筋肉の再生の機能障害は、加齢に関連する筋肉衰弱に寄与しうる。これは、身体活動に従事する老齢個体において特に当てはまる。運動誘発性筋肥大は、活性化され、再生を促進する、筋幹細胞の能力と関連している。本発明者らは、筋肉再生プロセス中におけるＢＧＥ－１０５による経口処置の効果を評価した（図７Ａ～７ＢＢ）。その目的で、本発明者らは、１８月齢の雄（および３月齢の雄）マウスの左脛骨筋および腓腹筋に心臓毒（ＣＴＸ）を注射し、次いで、ＢＧＥ－１０５（５０または２００ｍｇ／ｋｇ／日）の経口ボーラスを連続３または７日間にわたって投与した。
マウスにブプレノルフィン（Ｃｅｎｔｒａｖｅｔ、０．１ｍｇ／ｋｇ）を、傷害の３０分前およびその翌日に腹腔内注射した。傷害の日、マウスにイソフルラン吸入で麻酔をかけ、後肢を剃毛した。次いで、２２ゲージ針（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）を使用する左脛骨筋の筋肉への２５μｌの２回の注射および左腓腹筋の筋肉への５０μｌの２回の注射を介して、１０μＭの心臓毒（ＣＴＸ、Ｌａｔｏｘａｎ、Ｌ８１０２番）を注射した。マウスを傷害の３および７日後に頚椎脱臼によって安楽死させ、筋肉（ＰＢＳおよびＣＴＸ注射したもの）を２つの部分に切断し、一方を全ＲＮＡ抽出のために液体窒素中にスナップ凍結し、他方の部分をＯＣＴに包埋し、組織学的分析のために液体窒素で冷却したイソペンタン中で凍結した。
マウス筋肉試料を切除し、液体窒素冷却イソペンタン中で凍結させたＯＣＴ中で冷凍保存した。次いで、試料をクライオスタット上で１０μｍに切片化し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）により室温で１５分間にわたって事後固定した。筋肉凍結切片（１０μｍ）を、ヘラウン（helaun）／エオシンによって染色するか、またはラミニン（Ａｂｃａｍ）および胚性ミオシンに対して免疫標識した。簡潔に述べると、切片をＰＢＳプラス４％ＢＳ（ａ）、２％ヤギ血清、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００中で１時間ブロックした。次いで、切片を一次抗体とともに終夜インキュベートした。ＰＢＳ中で洗浄後、切片を二次抗体抗Ｉｇ２ｂＡＦ４８８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とともに１時間インキュベートした。最後に、ＤＡＰＩを加えたＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ退色防止試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ ｂｙ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中にスライドをマウントした。電動蛍光顕微鏡に取り付けたデジタルカメラ（Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ、浜松ホトニクス株式会社）を使用してまたはオリンパス株式会社ＶＳ１２０バーチャル顕微鏡スライドスキャニングシステムを使用して、画像を捕捉した。ｅＭＨＣ陽性線維によって覆われた面積および変性面積を、切片全体にわたりＶＳ－ＡＳＷ ＦＬソフトウェア測定ツールを使用して手動で決定した。中心核を持つ筋線維のサイズを、切片のすべての線維におけるラミニン／ＤＡＰＩ染色から算出し、面積決定を、切片全体にわたり、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して所内で開発された自動画像処理アルゴリズムを使用して実施した。
研究結果
図７Ａ～７Ｆに提示する結果は、アペリン－１３でこれまでに実証されている通り、ＢＧＥ－１０５処置がＣＴＸ注射の７日後に脛骨筋の再生を強化することを実証している。実際に、筋肉の再生に関与する遺伝子（Ｐａｘ７、ＭｙｏＤ、ＭｙｏＧ、Ｍｙｆ５、ＭｙＨＣ３およびＭｙＨＣ８）の発現レベルは、ＢＧＥ－１０５処置動物においてそれらのＰＢＳ処置同腹子よりも劇的に高かった。この効果は腓腹筋においてそれほど顕著ではなく（図７Ｇ～７Ｌ）、ＢＧＥ－１０５が脛骨筋等の高い受容体密度を持つ筋肉の種類においてより効果的であることを示唆していた。その上、ＢＧＥ－１０５は若齢マウスにおいてそれほど有効ではなく（図７Ｍ～７Ｘ）、修復能が損なわれた老化した筋肉において最も効果的であることを示唆していた。筋肉のサイズ（断面積）の分析により、ＣＴＸ注射３および７日後の老齢マウスの脛骨筋（図７Ｙ～７Ｚ）において、筋肉の再生に対するＢＧＥ－１０５の正の効果を確認した。最後に、ＢＧＥ－１０５処置は再生中の線維における中心核の蓄積を促進し（図７ＡＡ～７ＢＢ）、この化合物が再生に対して有益な効果を有しうることを示した。
全体的に、効果は腓腹筋においてあまり著しくなく、ＡＰＪアゴニストが、高いＡＰＪ受容体密度を持つ組織、例えば前脛骨筋において最も効果的であることを示唆していた。これは若齢マウスにおいてもあまり有効ではなく、ＡＰＪアゴニストが、修復能が損なわれた老化した筋肉において最も効果的であることを示唆していた。
６．６． 実施例６：ＢＧＥ－１０５はヒト筋芽細胞において早期増殖および分化を促進する。
２５歳（２５－ＨＭＣ）および７９歳（７９－ＨＭＣ）の年齢の男性ドナー由来の不死化ヒト細胞を、増殖段階から、それらが８０％集密になり、分化し、筋管になるまで成長させる。細胞を、１日目から４日目まで、１ｎＭのＰｙｒ１－アペリン－１３、０．０５、０．５、５、５０ｎＭのＢＧＥ－１０５、またはビヒクル（０．１％未満のＤＭＳＯ）のいずれかで処置した（図８Ａから８Ｋ）。ＲＴ－ＰＣＲを介して、早期増殖マーカー（Ｐａｘ７、Ｍｙｆ５、ＭｙｏＤおよびＭｙｏＧ）を評価した（図８Ｄから８Ｋ）。
研究結果
短期（播種後０日目から４日目まで）ＢＧＥ－１０５処置は、若齢および老齢ドナー両方由来の細胞において細胞増殖の有意な増大を誘発した（図８Ｂ～８Ｃ）。ＢＧＥ－１０５処置は、若齢ドナー細胞におけるＰａｘ７およびＭｙｏＤ（図８Ｄ～８Ｇ）ならびに老齢ドナー細胞におけるＰａｘ７、Ｍｙｆ５、ＭｙｏＤおよびＭｙｏＧ（図８Ｈ～８Ｋ）等の筋肉細胞分化マーカーの発現も増大させた。全体として、これらの結果は、老齢人口のヒトの筋肉生理学におけるＢＧＥ－１０５の使用を支持する。
６．７． 実施例７：ＢＧＥ－１０５は老齢マウスにおいて廃用誘発性筋萎縮を予防する。
ＢＧＥ－１０５は、骨格筋生理学に利益をもたらす経路、特筆するとｐＡｋｔ／ｐＥｒｋ経路を活性化し、これは、筋肉質量を調節する際に極めて重要な役割を果たす。四肢固定化は、アペリン転写物レベルの有意な減少が随伴する総骨格筋質量の喪失を引き起こす。故に、本発明者らは、慢性固定化によって誘発された筋萎縮をＢＧＥ－１０５が救済するか否かを試験した。廃用によって引き起こされた骨格筋萎縮は老化中に悪化するため、本発明者らは、足底屈筋群（ヒラメ筋、ＴＡ、ＥＤＬ、腓腹筋）の固定化に供された老齢マウスにおける筋肉質量の維持に対するＢＧＥ－１０５の効果を評価した。動物に、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのビヒクルまたはＢＧＥ－１０５を経口的に投与し、処置に入って１週間で、右後肢をギプスによって固定化し、筋肉を２１日間かけて萎縮させた。
２０月齢の雄Ｃ５７／Ｂｌ６マウス（ｎ＝１０／群）に、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのビヒクルまたはＢＧＥ－１０５をＺＴ１およびＺＴ１１．５にて経口投与した。処置に入って１週間で、マウスに片方の肢への修正された後肢のギプスを受けさせた。マウスにイソフルラン吸入で麻酔をかけ、後肢をポビドンヨード、次いでエタノールで拭き、手術用ガーゼで緩く包んだ。足を完全に伸ばした状態で、特注のプラスチック固定化デバイスを肢に置き、それにより、足底屈筋群の最大ｉｎ ｖｉｖｏ負荷軽減（ｕｎｌｏａｄｉｎｇ）をもたらした。Ｖｅｔｂｏｎｄを使用してデバイスを後肢に固定し、動物をそのケージに戻した。ギプス後３週間の処置の後、最終ＺＴ１用量１時間後にマウスを安楽死させ、組織を単離し、秤量し、次いで、その後のウェスタンブロット解析のために液体窒素中で急速凍結させた。
研究結果
固定化は、ビヒクル処置群のギプスされた肢において、すべての筋肉の種類について有意な萎縮を引き起こした、図９Ａ。特筆すると、前脛骨筋（ＴＡ）の筋肉の湿重量は、プラセボ群において２５％減少したが、ＢＧＥ－１０５群においては３％しか減少しなかった、図９Ｄ～９Ｅ。同様に、長指伸筋（ＥＤＬ）は、プラセボ群においては１４％萎縮したが、ＢＧＥ－１０５群においては測定可能に萎縮しなかった、図９Ｆ～９Ｇ。萎縮における適度の救済がヒラメ筋において観察されたが、この効果は有意ではなかった、図９Ｈ～９Ｉ。
これらの動物において、腓腹筋は、他の筋肉よりも有意に少ないアペリン受容体密度を含有しており、図９Ｊ～９Ｋ、ＢＧＥ－１０５が何故この筋肉においてあまり有効でないかを潜在的に説明していた。図９Ｌ～９Ｍは、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの１か月のＢＧＥ－１０５処置後のアペリン受容体レベルを示す。ここでも、本発明者らは、ＢＧＥ－１０５によるアペリン受容体の慢性活性化が、アペリン受容体レベルにおいて注目すべきではあるが有意ではない降下を有することを観察した。故に、ＢＧＥ－１０５は慢性処置後にアペリン受容体を下方調節したが、試験した用量において効果は有意ではなかった。
本発明者らのデータは、ＢＧＥ－１０５で処置した老齢マウスが、固定化によって引き起こされる筋肉質量の若干の喪失に対して保護されたことを実証している。故に、ＢＧＥ－１０５は、ヒトにおいて廃用性萎縮から保護する臨床的利益を有しうる。
６．８． 実施例８：ＢＧＥ－１０５は固定化されたヒト筋肉において萎縮を予防する
適度に活動的である健常なより高齢の成人（例えば、１群当たりＮ＝１０）の２つの群は、トイレに行くことを除き１０日間にわたって継続的に床に就いたままであり、タンパク質について推奨食事許容量（１日当たり０．８ｇ／ｋｇのタンパク質）を提供する正常カロリー食（ｅｕｃａｌｏｒｉｃ ｄｉｅｔ）を消費する。一方の群には１日当たり２００ｍｇのＢＧＥ－１０５を与えるのに対し、他方にはプラセボを受けさせる。床上安静前後の測定は、筋機能およびタンパク質合成を含む。
ＢＧＥ－１０５は、廃用期間中に固定化されたヒト筋肉において筋萎縮を予防するまたは減衰させることが示される。

Claims (87)

  1. 対象において筋肉状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効用量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
    のアペリン受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含み、式中、
    Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであるか、または、１つ、２つ、３つもしくは４つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであり、
    Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から独立して選択され、前記－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基のヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり、
    Ｒ２は、－ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず、
    Ｒ３は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、１つ、２つまたは３つのＲ１ａ置換基で置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－ＮＨ－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基および式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基から選択され、ここで、前記－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されており、
    Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｈは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｑは、単環式もしくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、前記ヘテロアリール基、前記シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＱ置換基で置換されており、
    ＲＱは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、フェニルおよびヘテロアリール基から独立して選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１つのオキソＲＱ置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、前記ヘテロアリール基または前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されており、
    Ｒ４ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１つのオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、
    さらにここで、
    Ｒ４が非置換または置換フェニル環であり、Ｒ３が式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基である場合、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：
    ａ）Ｒ４が、少なくとも１つの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている、
    ｂ）Ｑが、オキサジアゾールではない、
    ｃ）Ｒ３ｂが、－Ｈではない、
    ｄ）Ｒ３ｃが、－Ｈではない、
    ｅ）Ｒ１が、２－ピリジル基ではない、または
    ｆ）Ｒ４が、２つもしくはそれよりも多い－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている、
    方法。
  2. 前記筋肉状態が、加齢に関連する筋肉状態である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象が、ヒトであり、少なくとも４０歳である、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記対象が少なくとも５０歳である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記対象が少なくとも６０歳である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記対象が少なくとも６５歳である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記対象が少なくとも７０歳である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記対象が少なくとも７５歳である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記対象が少なくとも８０歳である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記筋肉状態が、骨格筋の状態である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記骨格筋がアペリン受容体を発現し、前記アペリン受容体アゴニストの投与が、前記対象の筋組織におけるアペリン／ＡＰＪ（ＡＰＬＮＲ）系を活性化する、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記筋肉状態が、心血管状態ではない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、心不全に罹患しておらず、そのリスクもない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記加齢に関連する筋肉状態が、炎症またはミトコンドリア機能障害を伴う、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記加齢に関連する筋肉状態が、骨格筋の機能喪失、骨格筋を再生する能力の減少、または骨格筋の傷害後に治癒する能力の減少を伴う、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記加齢に関連する筋肉状態が、筋幹細胞の機能喪失を伴う、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記加齢に関連する筋肉状態が、サルコペニア、フレイル、股関節部骨折、ＩＣＵ関連筋肉衰弱、機械的換気に関連する筋肉衰弱、固定化関連筋肉衰弱、筋傷害からの回復、筋萎縮、横隔膜萎縮および筋消耗から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記加齢に関連する筋肉状態が、インスリン非感受性または２型真性糖尿病に関連する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ヒト対象が、低い筋肉の強さを有するまたは有すると同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ヒト対象が、低い筋力を有するまたは有すると同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ヒト対象が、低い下肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ヒト対象が、低い上肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ヒト対象が、低い筋肉体積を有するまたは有すると同定される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記筋肉体積が、骨格筋体積である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記筋肉が、前脛骨筋、後脛骨筋、腓腹筋、縫工筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、ヒラメ筋または長指伸筋である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記アペリン受容体アゴニストが、経口的に、静脈内に、鼻腔内にまたは筋肉内に投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記用量が、毎日投与される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記用量が、複数の均等にまたは不均等に分割された部分用量として投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記用量が、様々な投薬間隔で投与される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記用量が２００ｍｇである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 投薬の後に筋肉質量を評価するステップをさらに含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１日後に評価される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１週間後に評価される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１か月後に評価される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記対象が、アペリンの低い循環レベルを有する、請求項１から３４のいずれかに記載の方法。
  36. 高齢の対象において筋肉質量および／または筋肉の強さを維持するおよび／または増大させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効用量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
    のアペリン受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物を投与するステップを含み、式中、
    Ｒ１は、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであるか、または、１つ、２つ、３つもしくは４つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ－オキシドであり、
    Ｒ１ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から独立して選択され、ここで、前記－Ｃ（＝Ｏ）－（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基のヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり、
    Ｒ２は、－ＨおよびＣ１～Ｃ４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず、
    Ｒ３は、非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、１つ、２つまたは３つのＲ３ａ置換基で置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－ＮＨ－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基および式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基から選択され、ここで、前記－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されており、
    Ｒ３ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ３ｈは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２およびオキソから独立して選択され、
    Ｑは、単環式もしくは二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、前記ヘテロアリール基、前記シクロアルキル基および前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つもしくは４つのＲＱ置換基で置換されており、
    ＲＱは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、フェニルおよびヘテロアリール基から独立して選択され、前記Ｑヘテロシクリル基は、１つのオキソ置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、単環式または二環式Ｃ６～Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロアリール基、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５から１０環員を持つ単環式または二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基、前記ヘテロアリール基または前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されており、
    Ｒ４ａは、各場合において、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６ペルハロアルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択され、前記ヘテロシクリルＲ４基は、１つのオキソ置換基でさらに置換されていてもよく、
    さらにここで、
    Ｒ４が非置換または置換フェニル環であり、Ｒ３が式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基である場合、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：
    ａ）Ｒ４が、少なくとも１つの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている、
    ｂ）Ｑが、オキサジアゾールではない、
    ｃ）Ｒ３ｂが、－Ｈではない、
    ｄ）Ｒ３ｃが、－Ｈではない、
    ｅ）Ｒ１が、２－ピリジル基ではない、または
    ｆ）Ｒ４が、２つもしくはそれよりも多い－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基で置換されている、
    方法。
  37. 前記対象が少なくとも６０歳である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記対象が少なくとも６５歳である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記対象が少なくとも７０歳である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記対象が少なくとも７５歳である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記対象が少なくとも８０歳である、請求項４０に記載の方法。
  42. ヒト対象が、低い筋肉の強さを有するまたは有すると同定される、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記ヒト対象が、低い筋力を有するまたは有すると同定される、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ヒト対象が、低い下肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される、請求項３５から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記ヒト対象が、低い上肢筋肉質量を有するまたは有すると同定される、請求項３５から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ヒト対象が、低い筋肉体積を有するまたは有すると同定される、請求項３５から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記筋肉体積が、骨格筋体積である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記筋肉が、横隔膜、前脛骨筋、後脛骨筋、腓腹筋、縫工筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、ヒラメ筋または長指伸筋である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記筋肉が、骨格筋である、請求項４７から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ヒト対象が、機械的に換気されている、請求項３５から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ヒト対象が、機械的に換気されていないヒト対象と比較して、低減した横隔膜厚を有するまたは有すると同定される、請求項３５から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記ヒト対象が、横隔膜萎縮を有するまたは有すると同定される、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記ヒト対象が、人工呼吸器誘発性横隔膜機能不全（ＶＩＤＤ）を有するまたは有すると同定される、請求項３５から５１のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記ヒト対象が、低酸素性呼吸不全を有するまたは有すると同定される、請求項３５から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記筋肉が、アペリン受容体を発現する、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記ヒト対象が、低い循環アペリンレベルを有する、請求項３５から５５のいずれかに記載の方法。
  57. 前記アペリン受容体アゴニストが、経口的に、静脈内に、鼻腔内にまたは筋肉内に投与される、請求項３５から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記用量が、毎日投与される、請求項３５から５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記用量が、複数の均等にまたは不均等に分割された部分用量として投与される、請求項３５から５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記用量が、静脈内に投与される、請求項３５から５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記用量が、少なくとも１時間にわたって投与される、請求項６１から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記用量が、少なくとも２０時間にわたって投与される、請求項６１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記用量が、少なくとも２２時間にわたって投与される、請求項６１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記用量が、少なくとも１００時間にわたって投与される、請求項６１から６１のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記用量が、少なくとも６０ｍｇである、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記用量が、少なくとも１２０ｍｇである、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記用量が、少なくとも２４０ｍｇである、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記用量が、２００ｍｇである、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
  69. 投薬の後に筋肉質量または筋肉厚を評価するステップをさらに含む、請求項３５から６０のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１日後に評価される、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１週間後に評価される、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記筋肉質量が、投薬の少なくとも１か月後に評価される、請求項７１に記載の方法。
  73. Ｒ１が、非置換ピリジルであるか、または１つもしくは２つのＲ１ａ置換基で置換されているピリジルである、請求項１から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. Ｒ１ａが、各場合において、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルおよび式
    の基から独立して選択され、式中、記号
    は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す、請求項１から７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. Ｒ１が、
    から選択され、式中、記号
    は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. Ｒ２が－Ｈである、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. Ｒ４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのうちのいずれかは、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ４ａ置換基で置換されていてもよい、請求項１から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. Ｒ４が、１つまたは２つのＲ４ａ置換基で置換されているフェニルである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記１つまたは２つのＲ４ａ置換基が、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２アルキル）基である、請求項７８に記載の方法。
  80. Ｒ４ａが、各場合において、－ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、請求項１から７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. Ｒ３が、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－ＮＨ－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂＲ３ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基、式－（ＣＲ３ｂ＝ＣＲ３ｃ）－Ｑの基または式－（ヘテロシクリル）－Ｑの基から選択され、ここで、前記－（ヘテロシクリル）－Ｑのヘテロシクリルは、５から７環員を有し、そのうちの１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲ３ｈ置換基で置換されている、請求項１から８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. Ｑが、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、そのうちのいずれかは、非置換であるか、または１つ、２つもしくは３つのＲＱ置換基で置換されていてもよい、請求項１から８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６環員を持つ単環式ヘテロアリール基であり、Ｑが、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲＱ置換基で置換されている、請求項１から８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. Ｒ３が、式－（ＣＲ３ｄＲ３ｅ）－（ＣＲ３ｆＲ３ｇ）－Ｑの基である、請求項１から８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. Ｒ３が、式

    を有し、式中、記号
    は、結合を横切って描かれている場合、分子の残りの部分との結合点を示す、
    請求項１から８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記アペリン受容体アゴニストが、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミド、または薬学的に許容されるその塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、前述のいずれかの立体異性体、もしくはそれらの混合物である、請求項１から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記アペリン受容体アゴニストが、（２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（４－（２，６－ジメトキシフェニル）－５－（５－メチル－３－ピリジニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－（５－メチル－２－ピリミジニル）－２－ブタンスルホンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項８６に記載の方法。
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