CN117897157A - 用于治疗与年龄相关的肌肉病症的爱帕琳肽受体调节剂 - Google Patents

用于治疗与年龄相关的肌肉病症的爱帕琳肽受体调节剂 Download PDF

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CN117897157A CN202280040708.2A CN202280040708A CN117897157A CN 117897157 A CN117897157 A CN 117897157A CN 202280040708 A CN202280040708 A CN 202280040708A CN 117897157 A CN117897157 A CN 117897157A
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E·K·摩根
J·雷伯
R·休斯
F·艾斯瓦德
梁炳权
S·H·伊格达里
P·鲁宾
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Abstract

爱帕琳肽受体调节剂可以改善人类患者的身体机能、减缓与年龄相关的衰弱的进展，并可以减少与年龄相关的肌肉无力。本公开提供了使用特定类别的爱帕琳肽受体调节剂(例如激动剂)治疗肌肉病症的方法。肌肉病症可以是与年龄相关的肌肉病症。还提供了通过施用爱帕琳肽受体调节剂来维持和/或增加老龄受试者中肌肉质量和/或肌肉强度的方法。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂(例如激动剂)是BGE‑105或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗与年龄相关的肌肉病症的爱帕琳肽受体调节剂
1.相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月6日提交的美国临时申请号63/171,475，以及2021年10月27日提交的美国临时申请号63/272,419的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
2.背景技术
随着人们的年龄增长，会积累生理和病理生理变化；这些累积的与年龄相关的变化使人易于因各种外部和内部应激源而死亡。衰弱在老龄中非常普遍，并且被认为是残疾，并发症和其他导致跌倒、残疾、入住疗养院、住院和死亡的风险较高的特征的代名词。衰弱被认为是一种可根据衰弱指数表征的临床综合征，所述衰弱指数是此类与年龄相关的变化的综合衡量标准。随着人口中位年龄的增加，对减少或抵消老龄个体中与年龄相关的缺陷(衰弱)的累积的药物的需求不断增加。
3.发明内容
本公开提供了使用特定类别的爱帕琳肽受体调节剂治疗肌肉病症的方法，特别是治疗多种年龄相关的肌肉病症的方法。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是爱帕琳肽受体激动剂。
我们应用生物信息学和机器学习方法，使用生存预测模型分析人类数据，并发现爱帕琳肽蛋白水平与未来衰老结果的关联。我们发现，较高的爱帕琳肽循环水平与降低的全因死亡率(p＝0.0002)相关联，即，更长的寿命。此外，我们的分析证明，较高的爱帕琳肽水平与更好的未来身体机能以及衰弱的量度相关联。
基于该发现，我们测试了爱帕琳肽受体的调节剂，BGE-105，在衰弱模型中对老龄小鼠的作用。BGE-105具有如下所示的结构：
BGE-105(也称为AMG-986)已知可以激活爱帕琳肽受体并在大鼠中诱导心血管反应(Ason et al.、JCI Insight.5(8):1-16(2020))。使用AMG-986进行了临床试验，以研究健康受试者和心力衰竭受试者(NCT03276728)以及肾功能受损受试者(NCT03318809)的安全性、耐受性和药代动力学。然而，该化合物对老龄个体的肌肉损失和功能的影响尚不清楚。
在第一组实验中，我们证明与年龄匹配的对照组相比，用BGE-10处理的老龄小鼠(24个月大)表现出统计上显著的主运动活动增加(p＝0.00228)以及统计上显著的握力改善(p＝0.04)，表明身体健康改善和肌肉力量增强。
此外，首先注射心脏毒素，然后用BGE-105处理的老龄小鼠(18个月大)表现出多种mRNA转录物水平显著升高，这表明肌肉再生。
第三，来自人类患者的永生化肌肉前体细胞显示细胞生长和分化与BGE-105浓度之间的剂量依赖性关系。
最后，与注射溶媒的固定小鼠相比，口服BGE-105的固定老龄小鼠(20月龄)显示出肌肉萎缩的显著减少。
因此，爱帕琳肽受体调节剂可提高身体机能，抵消与年龄相关的衰弱，并可减少与年龄相关的肌肉无力。
因此，本公开的第一方面提供了用于治疗受试者的肌肉病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效剂量的爱帕琳肽受体调节剂。在本发明的一些方面，调节剂是爱帕琳肽受体激动剂，如本文所述的式(I)或(II)的爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施方案中，肌肉病症是与年龄相关的肌肉病症。在一些实施方案中，该爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105，或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了用于维持和/或增加老龄受试者中的肌肉质量和/或肌肉强度的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效剂量的爱帕琳肽受体激动剂，如本文所述的式(I)或(II)的爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施方案中，该爱帕琳肽受体激动剂是BGE-105，或其药学上可接受的盐。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人类并且具有或被鉴定为具有低肌肉强度、低肌肉力量、低肌肉质量、低肌肉体积中的一种或多种。在一些实施方案中，所述肌肉是骨骼肌。在一些实施方案中，所述肌肉是膈肌、胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾长伸肌。在一些实施方案中，所述肌肉是膈肌。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人类并且患有或被鉴定为患有糖尿病，胰岛素不敏感症，心血管疾病和神经系统疾病中的一种或多种。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人类并且由于固定后废用性萎缩而具有低肌肉强度、低肌肉力量、低肌肉质量和/或低肌肉体积。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人类并且具有膈肌功能障碍或膈肌萎缩。
4.附图说明
参考以下描述和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中：
图1示出了BGE-105的结构。
图2A-2D是生物信息学生存模型的结果，该模型存档样本生成的非公开临床结果数据和蛋白质组学数据，检查了给定蛋白质的血清水平与人类健康老龄群体中全因死亡(即寿命)或保留完全活动能力的未来风险之间的关系。图2A显示了爱帕琳肽蛋白水平的顶部20％(蓝色)与底部20％(红色)的人类生存概率的Kaplan-Meier曲线，证明了在人中较高的爱帕琳肽循环水平与降低的全因死亡率相关(p＝0.0002)。图2B显示了蛋白质水平的全移动性的类似模型，其中较高的爱帕琳肽循环水平与增加的全移动性的保留相关(p＝0.0082)。图2A中爱帕琳肽的风险比为0.88，在图2B中为0.89。在两种情况下，给出的风险比用于连续Cox比例风险分析，其适合于爱帕琳肽测量值的整个分布。图2A和2B中的P值是基于测试在每种情况下风险比等于1的零假设，针对这些风险比计算的。图2C显示了檀香山心脏研究(HHS)群体中爱帕琳肽蛋白模块(由绿色椭圆形突出显示)的血清丰度。每个节点代表一种蛋白质，并且节点之间的边缘表示显著的相关性。图2D显示爱帕琳肽蛋白模块的第一主要成分和死亡率。相对死亡率(log；Y轴)是根据第一主成分(PC1)的多变量Cox回归模型在调整年龄、吸烟年数和饮酒状况后得出的。使用的参照是PC1的中值。
图3A-3I显示BGE-105对24月龄C57BL/6小鼠的活动和肌肉强度的影响。图3A和3D显示了C57BL/6小鼠在其笼中的活动轮上重复实验的结果，读数为km/天。在图3A和3D中，红色点和相关线是针对用BGE-105处理的小鼠，而绿色点和相关线是针对未用BGE-105处理的小鼠。德尔秩相关tau p(Kendall rank correlation tau p)分别为0.00228和1.14e-04。在图3B和3C中，黑点代表用BGE-105处理的小鼠，而红点是仅用溶媒处理的小鼠，其显示，与溶媒相比，用BGE-105处理的小鼠在网格悬挂测试(衡量肌肉强度增加的指标)中平均下降潜伏期增加。在研究结束时，BGE-105处理的小鼠在胫骨前肌(TA)的组织湿重显著升高(图3F)，腓肠肌和股四头肌组织湿重有升高的趋势(图3G和3H)，而在心脏中没有差异(图3I)。BGE-105处理的小鼠也具有较高的体重(图3E)，但增加不显著，仅达到p值截止值。
图4A-4D描述了与溶媒处理的小鼠相比，BGE-105处理的小鼠中pAMPK(图4A-4B)和pAkt(图4C-4D)水平的增加。
图4E-4F描述了每单位质量，比目鱼肌含有的APLNR受体约为心脏的一半，潜在地解释了心脏组织中更强的反应。
图5A-5B描述了在大鼠组织中发现的爱帕琳肽受体蛋白的水平。图5C-5D描述了大鼠连续5天口服施用BGE-105，以剂量依赖性的方式诱导TA中Akt的磷酸化，50mg/kg BID引发最强的反应。图5E-5F描述了Erk的相同情况。图5G-5I描述了长期施用BGE-105对TA中爱帕琳肽受体蛋白水平的影响。
图6A-6B显示，在稳定表达人爱帕琳肽受体的细胞中，BGE-105比Pyr1-爱帕琳肽-13有效10倍，在稳定表达小鼠爱帕琳肽受体的细胞中，BGE-105比Pyr1-爱帕琳肽-13有效30倍。
图7A-7F显示，注射心脏毒素后3天或7天施用PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)(0.5μmol/kg/天)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105 200mg/kg/天)对老龄(18月龄)小鼠的胫骨前肌中转录物水平的影响。图7A显示在施用爱帕琳肽(注射)和两种BGE-105(P.O.)剂量7天后的Pax7水平显著增加。图7B显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105剂量3天和7天后的MyoD水平显著增加。图7C显示施用爱帕琳肽和两种BGE-105剂量7天后的MyoG水平显著增加。图7D显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105(P.O.)剂量7天后的MyHC3水平的显著增加。图7E显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105剂量7天后的MyHC8水平的显著变化。图7F显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105剂量7天后的Myf5水平的显著变化。
图7G-7L显示，注射心脏毒素后3天或7天施用PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)(0.5μmol/kg/天)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105 200mg/kg/天)对老龄(18月龄)小鼠的腓肠肌中转录物水平的影响。图7G显示Pax7水平没有显著变化。图7H显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105剂量3天和7天后的MyoD水平的显著增加。图7I显示MyoG水平没有显著变化。图7J显示对于较大的BGE-105注射，仅在注射后7天MyHC3水平显著增加。图7K没有显示出任何注射的任何时间点的MyHC8水平的变化。图7L显示Myf5水平没有显著变化。
图7M-7R显示，注射心脏毒素后3天或7天施用PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)(0.5μmol/kg/天)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105 200mg/kg/天)对年轻(3月龄)小鼠的胫骨肌中转录物水平的影响。图7M显示Pax7水平没有变化。图7N显示MyoD水平没有显著增加。图7O显示MyoG水平没有差异。图7P显示MyHC3水平没有显著变化。图7Q显示MyHC8水平没有显著变化。图7R显示Myf5水平没有差异。
图7S-7X显示，注射心脏毒素后3天或7天施用PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)(0.5μmol/kg/天)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105 200mg/kg/天)对年轻(3月龄)小鼠的腓肠肌中转录物水平的影响。图7S显示Pax7水平没有变化。图7T显示MyoD水平没有变化。图7U显示MyoG水平没有变化。图7V显示仅注射较小BGE-105剂量3天后的MyHC3水平增加。图7W显示注射爱帕琳肽和两种BGE-105剂量3天后的MyHC8水平无显著增加。图7X显示Myf5水平没有变化。
图7Y-7Z显示，注射心脏毒素后3天和7天用PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105200mg/kg/天)处理的胫骨肌的横截面积。图7Y显示注射PBS，爱帕琳肽，BA1或BA2后3天和7天胫骨肌的代表性组织学横截面切片。图7Z显示了横截面组织学载玻片的定量，其显示注射后3天和7天爱帕琳肽，BA1和BA2的横截面积显著增加。
图7AA-7BB显示，作为PBS，Pyr1-爱帕琳肽-13(爱帕琳肽)，BA1(BGE-105 50mg/kg/天)或BA2(BGE-105 200mg/kg/天)处理的心脏毒素注射后再生过程的一部分的中央有核纤维(CNM)的量。小鼠为18月龄。图7AA显示DAPI染色的细胞核和阳性染色的eMHC纤维的代表性分布。图7BB显示中央成核肌纤维(CNM)量的定量。在爱帕琳肽和两种BGE-105中的较高者的处理后，CNM的量显著增加。
图8A-8C显示BGE-105增加来自年轻(25岁)和老龄(79岁)受试者的永生化人肌细胞增殖的能力。图8A显示了在细胞体外增殖期间(第0-4天)进行初始孵育(处理#1)和在分化成肌管期间(第4-18天)的进行第二次孵育(处理#2)的实验方案。处理为DMSO(0.1％)，Pyr1-爱帕琳肽-13(1nM)或0.05、0.5、5或50nM的BA(BGE-105)。图8B显示5nM BGE-105处理时，来自年轻受试者的细胞增殖(在第4天测量)增加，以及50nM BGE-105处理时显著增加。图8C显示5nM BGE-105处理时，来自老龄受试者的细胞增殖显著增加，以及50nM BGE-105处理时增加。
图8D-8K显示了在与DMSO(0.1％)，Pyr1-爱帕琳肽-13(1nM)或0.05、0.5、5或50nM的BA(BGE-105)孵育后，来自老龄(79岁)和年轻(25岁)受试者的永生化肌细胞中Pax7、MyoD、MyoG和Myf5表达水平。图8D显示了年轻细胞中Pax7的水平。5和50nM的BGE-105概括了爱帕琳肽的水平。图8E显示了处理后年轻细胞中的MyoD表达水平。在5nM的BGE-105下，MyoD表达显著增加。图8F显示了处理后年轻细胞中的MyoG表达。对于任何量的BGE-105，Myf5的水平相对于对照没有变化。图8G显示了处理后年轻细胞中的Myf5表达水平。在5和50nM时，水平与爱帕琳肽处理相同。图8H显示处理后老龄细胞中的Pax7水平。与对照相比，所有处理剂量均有显著增加。图8I显示处理后来自老龄供体的细胞的MyoD水平。随着剂量的增加，所有处理水平都增加，接近由爱帕琳肽引起的表达水平。图8J显示处理后老龄细胞中的MyoG水平。所有处理水平都有增加，接近由爱帕琳肽引起的表达水平。图8K显示处理后来自老龄供体的细胞的Myf5表达的水平。在5和50nM时，水平与爱帕琳肽处理相同。
图9A-9M显示BGE-105在预防老龄小鼠中废用性诱导的肌肉萎缩的作用。参见实施例7。
5.发明详述
5.1.爱帕琳肽受体调节剂和衰弱
5.1.1.生存可预测性模型
本公开描述了生物信息学模型，该生物信息学模型一般涉及输出生存度量的生存预测器模型的构建。这种生存度量可以涉及与生存相关的可观察量，例如生存预期和/或死亡风险。可以通过选择与生存期相关的可观察量(“衰老指标”)来构建生存预测模型。这些衰老指标可以包括与全因死亡率相关的变量，例如某些临床因素。生存预测模型可以利用一种或多种生存生物标记以及一种或多种衰老指标来生成生存度量。
在一些实施方案中，本公开的生存预测模型基于生存建模，用存档样本上产生的存档样本的临床结果数据和蛋白质组学数据，检查人类健康老龄群体中爱帕琳肽的血清水平与未来全因死亡风险之间的关系。另外，使用Cox比例风险模型，检查爱帕琳肽和行动能力下降事件(例如，步行、爬楼梯或转移活动能力的降低，如自我报告的这些活动的难度所示)之间的关系，其中为爱帕琳肽产生风险比和相关的p值。
我们应用这种生物信息学和机器学习方法使用生存预测模型分析人类数据，并发现爱帕琳肽受体水平与未来衰老结果的关联。我们发现较高的爱帕琳肽循环水平与降低的全因死亡率相关(p＝0.0002)，即，更长的寿命。参见例如图2A。此外，我们的分析证明高水平的爱帕琳肽与健康老龄人类受试者中更好的未来身体功能相关。图2B显示了类似的模型，其表明较高的爱帕琳肽循环水平与增加的全移动性的保留相关(p＝0.0082)。
5.1.2.老龄患者爱帕琳肽受体表达
小鼠或人类的年龄与爱帕琳肽受体表达之间也存在已证实的关系。在骨骼肌中，爱帕琳肽受体的表达随着年龄而降低。从衰弱的老龄患者采集的样品显示，爱帕琳肽受体水平下降幅度更大。在实验部分中提供了进一步的细节，参见例如实施例1和图2。
5.1.3.老龄小鼠研究
我们证明，与年龄匹配的对照相比，用BGE-105处理的老龄小鼠(24月龄)表现出统计学上显著的自主活动增加(p＝0.002)和握力改善(p＝0.04)，表明身体健康改善和肌肉强度增加(图3A-3I)。此外，老龄小鼠(18月龄)首先注射心脏毒素，然后用BGE-105处理，显示出多种表明肌肉再生的转录物水平显著升高(图7A-7X)将来自这些小鼠的细胞冷冻并将组织切片染色。切片显示中央有核纤维呈剂量依赖性增加(表明肌肉生长)(图7AA-7BB)。在实验部分中提供了进一步的细节，参见例如实施例2-5和图3-7。
5.1.4.BGE-105在体外激活爱帕琳肽通路
我们证明，来自年轻和老龄患者的永生化人肌肉在用增加剂量的BGE-105处理后表现出增殖增加(图8B-8C)。较年轻的细胞在50nM时显示细胞增殖显著增加，而较老的细胞在5nM时显示细胞增殖显著增加。在实验部分中提供了进一步的细节，参见例如实施例6和图8。
5.1.5.BGE-105防止固定小鼠肌肉萎缩
我们证明，与溶媒处理的对照相比，固定并用BGE-105处理的20月龄的小鼠在维持胫骨前肌的肌肉重量方面表现出显著的改善。(图9D和9E)。与溶媒处理的对照相比，在趾长伸肌(图9F和9G)和比目鱼肌(图9H和9I)的肌肉重量也有近乎显著的改善。
胫骨前肌萎缩百分比显著降低，趾长伸肌萎缩百分比近乎显著降低，比目鱼肌萎缩百分比略微改善，腓肠肌没有改善(图9A)。在实验部分中提供了进一步的细节，参见例如实施例7和图9。
5.2.治疗与年龄相关的肌肉病症的方法
因此，在第一方面，本公开提供了使用爱帕琳肽受体调节剂治疗受试者的肌肉病症，例如与衰老相关的肌肉病症的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或(II)的爱帕琳肽受体调节剂(例如，如本文所述的)。
“与衰老相关的肌肉病症”(在本文中可互换地称为“与年龄相关的肌肉病症”)是指哺乳动物受试者中与肌肉相关的退行性疾病或病症或损伤。在一些实施方案中，所述肌肉是骨骼肌。骨骼肌被认为是肌肉系统的器官。骨骼肌可以包括负责骨骼运动的肌肉组织。例如，骨骼肌可以包括有意识或随意控制的肌肉，例如横纹肌。
在一些实施方案中，哺乳动物的其它部分可受年龄相关的肌肉病症影响，例如血管(例如动脉)、神经、骨或皮肤。在一些实施方案中，年龄相关的肌肉病症与炎症或线粒体功能损伤相关。
可根据本公开的方法进行治疗的目标肌肉病症的实例包括但不限于肌肉减少症、衰弱、髋部骨折导致的肌肉无力、髋部骨折的风险降低、ICU相关的肌肉无力、肌肉萎缩、膈肌功能障碍、膈肌萎缩、呼吸机引起的膈肌功能障碍(VIDD)、固定相关的肌肉无力，不动性相关的肌肉无力、从肌肉损伤恢复和肌肉流失。在某些实施方案中，肌肉病症是急性肌肉萎缩。在一些实施方案中，患有肌肉病症的患者卧床休息。在某些实施方案中，肌肉病症是慢性肌肉损失。在某些实施方案中，肌肉病症是ICU膈肌萎缩。
在一些实施方案中，肌肉病症是肌肉减少症。肌肉减少症是一种以骨骼肌质量和功能丧失为特征的病症。当这种病症与衰老相关时，它也可称为与衰老相关的肌肉减少症。肌肉减少症的诊断可通过评估低肌肉质量加上存在低肌肉功能(低肌肉强度/无力或低身体性能)来实现(参见，例如，Cruz-Jentoft et al.,(2010)Sarcopenia:Europeanconsensus on definition and diagnosis Report of the European Working Group onSarcopenia in Older People.Age and Ageing；39:412-423；Muscaritoli et al.,(2010)Consensus definition of sarcopenia,cachexia and pre-cachexia:jointdocument elaborated by Special Interest Groups(SIG)"cachexia-anorexia inchronic wasting diseases"and"nutrition in geriatrics".Clin Nutr.Apr,29(2):154-9；Fielding et al.(2011)Sarcopenia:An Undiagnosed Condition in OlderAdults.Current Consensus Definition:Prevalence,Etiology,andConsequences.International Working Group on Sarcopenia.J Am Med Dir Assoc,12:249-256；以及Studenski et al.(2014)The FNIH Sarcopenia Project:Rationale,studydescription,conference recommendations and final estimates.J Gerontol A BiolSci Med Sci 69(5):547-558.)。
衰弱是一种老龄病状，其特征在于对外部应激源的脆弱性增加。其与不良后果密切相关，包括死亡率，入住疗养院和跌倒。在一些实施方案中，肌肉病症是与一种或多种虚弱特征测量相关的病症。在一些实施方案中，受试者被分类为衰弱。在一些实施方案中，受试者被分类为衰弱前期，并且处于衰弱的高风险或进展为衰弱的状态。衰弱可以根据多种衰弱指数来诊断和/或表征，所述多种衰弱指数是衰弱的年龄相关变化指数的复合量度，例如基于Fried衰弱量表的方法(参见，例如，Fried、et al.,Frailty in older adults:evidence for a phenotype.J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2001、56:M146-M156)和/或Mitnitski的衰弱指数(参见，例如，Mitnitski et al.,Frailty,fitness and late-life mortality in relation to chronological and biological age.BMCGeriatr.2002,2:1-10)。
在一些实施方案中，肌肉病症是肌肉萎缩。肌肉萎缩是指由于缺乏使用而导致的肌肉组织的任何流失或损失。肌肉萎缩会导致肌肉无力并导致残疾。在一些实施方案中，肌肉病症是与固定相关的肌肉无力，其是指例如出于医学原因而由固定导致的肌肉组织的任何流失或损失。
在一些实施方案中，肌肉病症是肌肉无力，也称为肌肉疲劳，其是指以受试者无法用骨骼肌施加力为特征的状况。肌肉无力通常伴随肌肉萎缩。
肌肉萎缩可以使用各种终点来测量，例如液体活组织检查中的骨骼肌蛋白质分数合成速率(FSR)。肌肉萎缩的其它测量包括膈肌厚度，回声密度(例如股外侧肌的回声密度)，肌肉周长(例如大腿/股外侧肌的肌肉周长)，肌肉横截面积等。可以使用超声来测量肌肉周长的检测。超声可用于评估肌肉萎缩、膈肌功能障碍、预测拔管成功或失败、量化呼吸努力、并检测例如机械通气受试者或卧床休息受试者的萎缩。
在一些实施方案中，肌肉病症是骨骼肌病症。在一些实施方案中，肌肉病症不是心血管病症。在一些实施方案中，受试者未患有或被鉴定为患有心血管疾病或病症。在一些实施方案中，受试者未患有心力衰竭或处于心力衰竭的风险中。
在一些实施方案中，年龄相关的肌肉病症与骨骼肌损伤后的功能丧失，再生能力降低或愈合有关。在一些实施方案中，与年龄相关的肌肉状况与肌肉干细胞的功能丧失相关。
在一些实施方案中，肌肉病症是由于与肌肉萎缩相关的胰岛素不敏感所致。2型糖尿病可与衰老期间肌肉流失加速，肌肉功能降低和残疾增加相关。
5.2.1.患者年龄
在治疗受试者的肌肉病症的方法的一些实施方案中，受试者患有或怀疑患有年龄相关的肌肉病症。
在一些实施方案中，受试者是人。受试者可以是患有年龄相关的肌肉病症或具有年龄相关的肌肉病症风险的人类患者。在一些实施方案中，所述患者为至少40岁。在一些实施方案中，所述患者为至少50岁。在一些实施方案中，所述患者为至少60岁。在一些实施方案中，所述患者为至少65岁。在一些实施方案中，所述患者为至少70岁。在一些实施方案中，所述患者为至少75岁。在一些实施方案中，所述患者为至少80岁。在一些实施方案中，所述患者为至少85岁。在一些实施方案中，所述患者为至少90岁。在某些实施方案中，所述患者为40-50岁、50-60岁、60-70岁、70-80岁或80-90岁。
5.2.2.患者评估
根据本公开的方法，使用多种不同的评估方法将受试者鉴定为需要治疗。
肌肉减少症的诊断可以通过低肌肉数量或质量的存在来确定或确认。当检测到低肌肉强度或力量，低肌肉数量/质量和低身体表现时，肌肉减少症被认为是严重的。在一些实施方案中，与代表健康人类受试者(例如相同年龄或更小的受试者)的标准相比，患者具有低肌肉数量或质量。
可以使用肢体去脂体重(ALBM)评估低肌肉质量。在一些实施方案中，低肌肉质量是通过调整身体质量指数(BMI)对于男性为<0.789kg，或对于女性为<0.512kg来表示的，其中ALBM可以通过双能X射线吸收测定法(DXA)进行测量。
可通过肢体骨骼肌指数(ASMI)评估低肌肉质量。在一些低肌肉质量中，肢体骨骼肌指数(ASMI)对于男性为小于7.26kg/m2，或对于女性为小于5.5kg/m2，所述ASMI被定义为肢体骨骼肌质量除以身高的平方，所述ASMI通过双能X射线吸收测定法(DXA)进行测量。
低肌肉力量可以包括低握力，并且使用握力测试来确定。在一些实施例中，低抓握强度通过测量手可围绕手柄测力计挤压的静态力的大小来评估，例如，在握力测试中，对于男性小于30kg，例如小于26kg，或对于女性小于20kg，例如小于16kg。
在一些实施方案中，人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉强度。在一些实施方案中，人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉力量。
在一些实施方案中，人类受试者具有或被鉴定为具有低下肢肌肉质量。在一些实施方案中，人类受试者具有或被鉴定为具有低上肢肌肉质量。
在一些实施方案中，人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉体积。在一些实施方案中，肌肉体积是骨骼肌体积。在一些实施方案中，肌肉是骨骼肌。在一些实施方案中，骨骼肌是膈肌。在一些实施方案中，肌肉是膈肌、胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾长伸肌。在一些实施方案中，肌肉是膈肌、胫骨前肌、胫骨后肌、缝匠肌、比目鱼肌或趾长伸肌。在一些实施方案中，所述肌肉是膈肌。
在一些实施方案中，所述肌肉体积是选自由以下组成的组的一个或多个上肢肌肉的肌肉体积：肩外展肌、肩内展肌、肘屈肌、肘伸肌、腕屈肌和腕伸肌。
在一些实施方案中，在施用后评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一天评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一周评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一个月评估肌肉质量。
在一些实施方案中，肌肉病症是骨骼肌病症。在一些实施方案中，骨骼肌表达爱帕琳肽受体，并且施用爱帕琳肽受体调节剂激活受试者肌肉组织中的爱帕琳肽/APJ系统(APLNR基因)。感兴趣的肌肉表达爱帕琳肽受体，并且在一些实施方案中，可以在治疗之前和/或之后评估或测定在受试者的肌肉组织中的爱帕琳肽受体的表达水平。在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有低循环水平的爱帕琳肽。可以在从受试者获得的生物样品中评估爱帕琳肽循环水平，例如，使用定量测定(例如，ELISA测定法，或LC/MS)以确定样品中爱帕琳肽的量。
在一些实施方案中，肌肉病症是膈肌病症。在一些实施方案中，所述膈肌病症是膈肌萎缩。在一些实施方案中，所述膈肌病症是膈肌功能障碍。膈肌功能障碍的范围从部分丧失产生压力的能力(无力)到完全丧失膈肌功能(瘫痪)。双侧膈肌麻痹或膈肌严重衰弱的患者可能有呼吸困难或复发性呼吸衰竭。他们在休息、仰卧、用力或浸入腰部以上的水中时可能会出现严重的呼吸困难。此外，双侧膈肌麻痹患者在睡眠期间睡眠碎片化和通气不足的风险增加。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人并且患有或被鉴定为患有糖尿病、胰岛素不敏感症、心血管疾病和神经系统疾病中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述受试者是人并且具有或被鉴定为患有膈肌萎缩。在某些实施方案中，受试者是正经历机械通气(例如，在诊断时机械通气)的人。在某些实施方案中，所述受试者是人并且具有或被鉴定为患有由机械通气引起的隔膜萎缩。在一些实施方案中，受试者是人并且使用呼吸机(例如机械通气)。
在本公开的方法的一些实施方案中，受试者是人并且患有或被鉴定为患有缺氧性呼吸衰竭。缺氧性呼吸衰竭可以通过分层膈肌厚度来测量。
肌肉萎缩可以使用各种终点来测量，例如液体活组织检查中的骨骼肌蛋白质分数合成速率(FSR)。肌肉萎缩的其它测量包括膈肌厚度，回声密度(例如股外侧肌的回声密度)，肌肉周长(例如大腿/股外侧肌的肌肉周长)，肌肉横截面积等。可以使用超声来测量肌肉周长的检测。超声可用于评估肌肉萎缩、膈肌功能障碍、预测拔管成功或失败、量化呼吸努力、并检测例如机械通气受试者或卧床休息受试者的萎缩。
可以通过膈肌厚度的变化来测量膈肌萎缩。例如，可以在通气前、通气时、使用呼吸机数天后、治疗后等进行机械通气的受试者中测量膈肌厚度(参见，例如，Schepens etal.、(2015)Crit Care；19:422)。在一些实施方案中，与未机械通气的人类受试者相比，或与机械通气之前的受试者的基线值相比，人类受试者具有或被鉴定为具有减小的膈肌厚度。
5.3.维持肌肉质量或肌肉强度的方法
本公开的方面包括用于维持和/或增加老龄受试者的肌肉质量和/或肌肉强度的方法。在各种实施方案中，将爱帕琳肽受体调节剂(例如，如本文所述)施用于老龄受试者以维持或增加受试者骨骼肌中的肌肉质量和/或肌肉强度。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是爱帕琳肽受体激动剂。
在一些实施方案中，所述老龄受试者为人类且至少60岁。在一些实施方案中，所述患者为至少60岁。在一些实施方案中，所述患者为至少65岁。在一些实施方案中，所述患者为至少70岁。在一些实施方案中，所述患者为至少75岁。在一些实施方案中，所述患者为至少80岁。在一些实施方案中，所述患者为至少85岁。在一些实施方案中，所述患者为至少90岁。在某些实施方案中，所述患者为60-70岁、70-80岁或80-90岁。
可以在治疗期间监测受试者的肌肉质量和/或肌肉强度，并与在施用爱帕琳肽受体调节剂之前进行的基线评估进行比较。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施方案中，受试者的肌肉量或肌肉强度在治疗期间至少维持在基线水平。在一些实施方案中，受试者是患有肌肉质量和/或肌肉强度随时间下降的受试者，并且根据本公开的方法施用爱帕琳肽受体调节剂逆转和/或改善该下降。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是爱帕琳肽受体激动剂。
可以使用肢体去脂体重(ALBM)评估低肌肉质量。在一些实施方案中，低肌肉质量是通过调整身体质量指数(BMI)对于男性为<0.789kg，或对于女性为<0.512kg来表示的，其中ALBM可以通过双能X射线吸收测定法(DXA)进行测量。
可通过肢体骨骼肌指数(ASMI)评估低肌肉质量。在一些低肌肉质量中，肢体骨骼肌指数(ASMI)对于男性为小于7.26kg/m2，或对于女性为小于5.5kg/m2，所述ASMI被定义为肢体骨骼肌质量除以身高的平方，所述ASMI通过双能X射线吸收测定法(DXA)进行测量。
低肌肉强度可以使用手柄强度测试确定。在一些实施例中，低肌肉力量由在握力测试中小于30kg的值指示，例如对于男性小于26kg，或对于女性小于20kg，例如小于16kg。
在一些实施方案中，在施用爱帕琳肽受体激动剂之前和之后评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一天评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一周评估肌肉质量。在一些实施方案中，在施用后至少一个月评估肌肉质量。
在一些实施方案中，在给予爱帕琳肽受体激动剂之前和之后评估肌肉强度。在一些实施方案中，在施用后至少一天评估肌肉强度。在一些实施方案中，在施用后至少一周评估肌肉强度。在一些实施方案中，在施用后至少一个月评估肌肉强度。
在一些实施方案中，受试者具有或被鉴定为具有低循环水平的爱帕琳肽。可以在从受试者获得的生物样品中评估爱帕琳肽循环水平。
5.4.爱帕琳肽受体调节剂。
爱帕琳肽是爱帕琳肽受体(也称为APJ或APLNR)的内源性配体。爱帕琳肽受体是视紫质样G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。爱帕琳肽/APJ系统分布于不同的外周器官组织中，在许多器官的生理和病理生理学中发挥着不同的作用。爱帕琳肽/APJ系统参与各种细胞活动，例如增殖、迁移、凋亡或炎症。爱帕琳肽受体调节剂可以直接或间接、竞争性或非竞争性地激活APJ系统。
如下文进一步描述的，在本公开的方法的一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂(例如爱帕琳肽受体激动剂)是美国专利号9,573,936或9,868,721中描述的化合物，其公开内容通过引用整体并入本文。
如本领域技术人员已知的，本公开的某些化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。因为一种化学结构仅可用于表示一种互变异构形式，应理解，为方便起见，提及具有给定结构式的化合物包括由结构式表示的结构的互变异构体。
在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐，前述任一种的立体异构体，或其混合物，其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者为被1，2，3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团中的所述杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团，式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至7元环，并且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、以及-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、以及-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、以及-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、以及氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，C3-C8环烷基，或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中C6-C10芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基、以及杂芳基，并且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，和含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基，杂芳基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)以及-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4a基团可以进一步被1个氧代取代基取代；
进一步其中：
如果R4为未取代或取代的苯基环且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下中的至少一个为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体，所述互变异构体的药学上可接受的盐，前述任一种的立体异构体，或其混合物，其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者为被1，2，3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6 alkyl、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团中的所述杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3为式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、或-N(C1-C6烷基)2；
Q是单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，C3-C8环烷基，或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中C6-C10芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基、或杂芳基，并且所述Q杂环基基团可以被1个氧代取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，和含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基，杂芳基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；并且
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4a基团可以进一步被1个氧代取代基取代。
如上所述，本公开的爱帕琳肽受体激动剂化合物可以多种互变异构形式存在。这在其中R2为H的式I化合物中尤其如此。这些形式在下面作为互变异构体A和互变异构体B进行说明：
本公开的爱帕琳肽受体激动剂化合物在结构上被描述并且通常被命名为“互变异构体A”形式的化合物。然而，特别考虑并已知的是，化合物以“互变异构体B”形式存在，因此“互变异构体B”形式的化合物明确地视为本公开的一部分。因此，权利要求涉及式I和式II的化合物。根据化合物的不同，一些化合物可能主要以一种形式存在，而不是另一种形式。此外，根据化合物和将一种互变异构体转化成另一种所需的能量，一些化合物可在室温下以混合物形式存在，而其它化合物可以一种互变异构形式或另一种形式分离。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R1是未取代的吡啶基或是被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R1a在每种情况下独立地选自-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH＝CH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CF3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、苯基以及式的基团，
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R1选自
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。在式(I)和(II)的一些实施方案中，R1选自
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R2是-H。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R4是苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基，吲哚基，萘基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。在式(I)和(II)的一些实施方案中，R4是被1或2个R4a取代基取代的苯基。在式(I)和(II)的一些实施方案中，1或2个R4a取代基是-O-(C1-C2烷基)基团。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R4a在每种情况下独立地选自-CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、或-N(CH3)2。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R4选自：
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R3选自式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中-(杂环基)-Q的杂环基具有5至7个环原子，其中1、2或3个是选自N，O或S的杂原子，以及是未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑基或氧杂环丁烷基，其中任一个可以是未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，Q是具有5或6个环原子的单环杂芳基，其含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且Q未被取代或被1或2个RQ取代基取代。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，Q选自
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R3是式-(杂环基)-Q的基团，其中-(杂环基)-Q的杂环基具有5至7个环原子，其中1、2或3个环原子是选自N、O或S的杂原子，并且是未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代。
在式(I)和(II)的一些实施方式中，R3是式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R3具有式：
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的一些实施方案中，R3具有式：
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
在式(I)和(II)的具体实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺；
(2S,3R)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2S)—N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺；
(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺；或
(1S,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐，前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(5-氟-2-嘧啶基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(1-甲基乙氧基)-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)—N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-氟-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2R)-1-(5-氯-2-嘧啶基)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-乙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1R,2S)-N-(4-(4,6-二甲氧基-5-嘧啶基)-5-(2-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(1S,2S)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-异丙氧基-1-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丙烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
在式(I)和(II)的特定实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-嘧啶基)-2-丁烷磺酰胺(BGE-105)或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)的一个特定实施方案中，所述爱帕琳肽受体激动剂是
(BGE-105)或其药学上可接受的盐。
美国专利第9,573,936号、第9,868,721号、第9,745,286号、第9,656,997号、第9,751,864号、第9,656,998号、第9,845,310号、第10,058,550号、第10,221,162号和第10,344,016号，其公开内容通过整体引用并入本文，描述了式(I)或(II)的爱帕琳肽受体激动剂，以及合成此类爱帕琳肽受体的三唑激动剂(包括BGE-105)的方法。参见，例如，美国专利第9,573,936号的实施例263.0。
如果任何变量在化学式中出现多于一次，则其在每次出现时的定义独立于其每次出现时的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构决定化合物的身份。本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，在本说明书的范围内全部或部分描述的具有相对构型的任何化学结构涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构和立体异构混合物。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映异构体和立体异构体混合物拆分成组分对映异构体或立体异构体。
本公开的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体都包括在本发明的范围内。此外，阻转异构体及其混合物，例如由围绕彼此键合的两个芳族或杂芳族环的受限旋转产生的那些，旨在涵盖在本发明的范围内。例如，当R4为苯基且被与三唑的N原子的连接点相邻的C原子键合的两个基团取代时，则苯基的旋转可能受到限制。在一些情况下，旋转势垒足够高，使得不同的阻转异构体可以被分离和隔离。
除非另有说明，术语“立体异构体”或“立体异构纯的”是指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的化合物的其它立体异构体，更优选大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的化合物的其它立体异构体，甚至更优选大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的化合物的其它立体异构体，最优选大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的化合物的其它立体异构体。如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则结构或结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。用波浪线绘制的键表示包括两种立体异构体。
本公开的各种化合物含有一个或多个手性中心，并且可以作为对映异构体的外消旋混合物、非对映异构体的混合物或对映异构体或光学纯的化合物存在。本发明包括这些化合物的立体异构纯形式的用途，以及这些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的本发明特定化合物的对映异构体的混合物可用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可以使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂进行不对称合成或拆分。
本公开的化合物包括但不限于式I的化合物及其所有药学上可接受的形式。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、溶剂化物、晶体形式(包括多晶型物和包合物)、螯合物、非共价复合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。术语“化合物”不仅涵盖化合物本身，而且涵盖其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其螯合物、其非共价络合物、其前药，以及任何前述的混合物。在一些实施方案中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐和酯前药如(C1-C4)烷基酯。在其它实施方案中，术语“化合物”涵盖化合物本身、其药学上可接受的盐、化合物的互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐。
术语“溶剂化物”是指通过溶剂和化合物的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂，研究试剂(例如测定试剂)和诊断剂(例如体内成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在涵盖在本发明的范围内。例如，如果变量被描述或显示为H，则这意味着该变量也可以是氘(D)或氚(T)。
术语“药学上可接受的盐”是指可接受用于向受试者施用的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐和硝酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐；有机酸盐，例如草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐和苹果酸盐；氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；无机盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐；以及与有机碱形成的盐，例如铵盐、三乙胺盐、二异丙胺盐和环己胺盐。本文所用的术语“盐”包括水合物盐。
药学上盐的其它实例包括与合适的阳离子复合的本公开的化合物的阴离子。对于治疗用途，本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
性质上是碱性的，能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐的化合物包含在本发明组合物和方法中。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
性质上是酸性的，能够与多种各种药学上可接受的阳离子形成碱盐的化合物包含在本发明组合物和方法中。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
此外，如果本发明化合物或其盐形成水合物或溶剂化物，则这些也包括在本发明化合物或其盐的范围内。
包括在本发明组合物和方法中的包括碱性或酸性部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可同时含有酸性基团和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
5.4.1.药物组合物
本文所述的方法中使用的爱帕琳肽受体激动剂化合物可以配制成用于通过任何合适的施用途径施用的任何合适的药物组合物。药物组合物可以包含根据本文所述的任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、任何前述的立体异构体或其混合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在一些这样的实施方案中，根据任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、互变异构体的药学上可接受的盐、任意前述化合物的立体异构体或其混合物以有效治疗肌肉病症(例如，如本文所述)以激活APJ受体的量存在。
合适的施用途径包括但不限于口服、局部和静脉内施用途径。合适的途径还包括肺部施用，包括通过口腔吸入。最合适的途径可取决于接受者的病症和障碍。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域已知的任何方法制备。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服递送，而在其它实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于每天一次或QD口服施用，并且在一些这样的制剂中是片剂，其中活性成分的有效量范围为5mg至60mg，6mg至58mg，10mg至40mg，15mg至30mg，16mg至25mg或17mg至20mg。在一些这样的组合物中，活性成分的量为17mg。
所有方法包括使爱帕琳肽激动剂或其盐与构成一种或多种赋形剂的载体结合的步骤。通常，制剂的制备方法是将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂。
在某些实施方案中，本文所述方法中使用的施用途径是胃肠外施用。在某些实施方案中，本文描述的方法中使用的施用途径是静脉内施用(例如，静脉内输注)。在某些实施方案中，本文所述方法中使用的施用途径是口服施用。在某些实施方案中，本文所述方法中使用的施用途径是恒定静脉内输注。
适合于口服给药的本发明方法的制剂可以作为离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以作为丸剂，药糖剂或糊剂的形式存在。
用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质。用于肠胃外施用的制剂还包括水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量的多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。可以使用任何合适的药物赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择合适的药物赋形剂。药物赋形剂包括，例如，在Handbookof Pharmaceutical Excipients,8th Revised Ed.(2017)中描述的那些。
5.4.2.施用方案
在各种实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂(例如，如本文所述)以足以治疗年龄相关的肌肉病症(例如，如本文所述)的剂量施用。
在各种实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂(例如，如本文所述)以用于在老龄受试者中维持和/或增加肌肉质量和/或肌肉强度的方法施用。在一些实施方案中，所述老龄受试者是人并且至少50岁、至少55岁、至少60岁或至少65岁。
在各种实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂的剂量为至少0.01mg/kg，例如至少0.5mg/kg，或至少1mg/kg。在某些实施方案中，剂量为每天25mg/kg至1,000mg/kg。
在一些实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂以独立于患者体重或表面积的剂量(固定剂量)施用。
在各种实施方案中，剂量为1至5000mg。在各种实施方案中，剂量为25至2000mg。在一些实施方案中，剂量为至少60mg、至少100mg、至少120mg、至少140mg、至少160mg、至少180mg、至少200mg、至少220mg、至少240mg、至少260mg、至少280mg、至少300mg、至少320mg、至少340mg、至少360mg、至少380mg、至少400mg、至少420mg、至少440mg、至少460mg、至少480mg、至少500mg、至少520mg、至少550mg、至少580mg、至少600mg、至少650mg、至少700mg、至少750mg、至少800mg、至少850mg、至少900mg、至少950mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg、至少1400mg或至少100mg。在各种实施方案中，剂量为25至2000mg。在一些实施方案中，剂量为至少200mg。
爱帕琳肽受体激动剂可以以单剂量或多剂量施用。
在一些实施方案中，所述剂量以每日施用。
在一些实施方案中，所述剂量作为多个相等或不等分的亚剂量施用。
在某些实施方案中，所述剂量连续施用(例如，静脉输注)一段时间。在某些实施方案中，所述剂量作为静脉输注剂量施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)。在某些实施方案中，在施用后，所述剂量作为静脉内输注维持剂量施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方案中，在施用和24小时或48小时清除期之后，所述剂量作为静脉内输注维持剂量施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。在某些实施方案中，在施用和24小时或48小时清除期之后，所述剂量作为静脉内输注剂量施用一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时)，随后施用第二剂量一段时间(例如，10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或48小时)。
在一些实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂经口服、静脉内、鼻内或肌内施用。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂口服施用。
在一些实施方案中，在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约一年、约1年至约2年、或约2年至约4年，或更久的一段时间内，每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)，每周三次(tiw)、每周四次，每周五次、每周六次、每隔一天(qod)，每天(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)施用爱帕琳肽受体激动剂。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体激动剂连续给药至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少100小时、至少110小时、至少115小时、至少120小时或至少125小时。
5.4.3.剂型
在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂或其盐以悬浮液形式施用。在其它实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂或其盐以溶液形式施用。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂或其盐以固体剂型施用。在具体实施方案中，固体剂型是胶囊。在具体实施方案中，固体剂型是片剂。在具体实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是结晶或无定形形式。在特定的实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是无定形形式。在一些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂是爱帕琳肽受体激动剂。
在所述方法的一个方面，爱帕琳肽受体调节剂或包含其的药物组合物通过静脉内、局部、口服、通过吸入、通过输注、通过注射、腹膜内、肌内、皮下、耳内，通过关节内施用，通过乳房内施用，通过局部施用或通过上皮或粘膜皮肤内层吸收施用。在某些实施方案中，爱帕琳肽受体调节剂或包含其的药物组合物通过静脉输注施用。
5.5.定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。
术语“个体”，“宿主”和“受试者”可互换使用，并且是指待治疗的动物，包括但不限于人和非人灵长类动物；啮齿动物，包括大鼠和小鼠；牛；马；绵羊；猫科动物；和犬科动物。“哺乳动物”是指任何哺乳动物物种的一个或多个成员。非人类动物模型，即哺乳动物，非人类灵长类，鼠类，兔类等，可用于实验研究。术语“患者”是指人类受试者。
术语“调节剂”是指调节靶标水平或靶标活性或功能的化合物或组合物，其可以是但不限于爱帕琳肽受体。在一些实施方案中，调节剂化合物可以激动或激活靶标，例如爱帕琳肽受体。靶标的激动剂或活化剂可以增加与靶标相关的活性或信号传导的水平。
术语“处理/治疗(treating)”，“处理/治疗(treatment)”及其语法变体以临床领域中理解的最广泛的含义使用。因此，这些术语不要求疾病治愈或完全缓解，并且这些术语涵盖获得任何临床上所需的药理学和/或生理学效果，包括与“正常”非病理性衰老相关的生理学指标的改善。除非另有说明，“治疗”不包括预防。
短语“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物或其它受试者以治疗疾病，病症或障碍时，足以实现疾病、病症或障碍的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄，体重等而变化。
范围：在整个本公开中，本发明的各个方面以范围形式呈现。范围包括所列举的端点。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应当被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，诸如1至6的范围的描述应被认为具体公开了子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5、5.3和6。无论范围有多大均适用。
除非明确说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用的术语“或”应理解为包含性的。
除非明确说明或从上下文显而易见，否则如本文所用，术语“一(a)”，“一个(an)”和“所述(the)”应理解为单数或复数。即，在本文中使用冠词“一(a)”和“一个(an)”用于指该冠词的一个或多于一个(即，至少一个)的语法对象。举例而言，“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。
除非明确说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内，并且意在涵盖与所述值相差±20％或±10％，更优选±5％，甚至更优选±1％，并且还更优选±0.1％的变化。当相对于组合物中的组分或材料的量提供百分比时，该百分比应理解为基于重量的百分比，除非另有说明或从上下文中理解。
应当理解，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序并不重要，只要本公开保持可操作即可。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
术语“药学上可接受的赋形剂”，“药学上可接受的稀释剂”，“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的佐剂”可互换使用，并且是指可用于制备药物组合物的赋形剂、稀释剂、载体或佐剂，所述药物组合物通常是安全的，无毒的并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。短语“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂。
“烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和支链或直链一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基和丙-2-基)、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、叔丁基)等。在某些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基包括1至10个碳原子或1至6个碳原子，而在其他实施方案中，烷基包括1至4个碳原子。在又一些实施方案中，烷基包含1或2个碳原子。支链烷基包括至少3个碳原子，并且通常包括3至7个，或在一些实施方案中，3至6个碳原子。具有1-6个碳原子的烷基可称为(C1-C6)烷基，并且具有1-4个碳原子的烷基可称为(C1-C4)烷基。该命名法也可用于具有不同碳原子数的烷基。当烷基是被进一步取代的取代基时，也可以使用术语“烷基”，在这种情况下，第二个氢原子和烷基取代基的C原子之间的键被与另一个原子(例如但不限于卤素或O、N或S原子)的键代替。例如，基团-O-(C1-C6烷基)-OH将被认为是其中-O原子键合至C1-C6烷基，且键合至C1-C6烷基的C原子的H原子之一被键合至-OH基团的O原子的键替代的基团。作为另一个实例，基团-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)将被认为是其中-O原子与第一个C1-C6烷基键合，且与第一个C1-C6烷基的C原子键合的H原子之一被与第二个O原子键合的键替代的基团，所述第二个O原子与第二个C1-C6烷基键合。
“烯基”是指具有至少一个通过从母体烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的碳-碳双键的不饱和支链或直链烃基。该基团可以是关于双键的Z-或E-形式(顺式或反式)。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)和丙-2-烯-2-基；丁烯基(例如，丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基和丁-1,3-二烯-2-基；等。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方案中，具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的烯基可称为(C2-C6)烯基。
“炔基”是指具有至少一个通过从母体炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的碳-碳三键的不饱和支链或直链烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基；丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。在某些实施方案中，炔基具有2至20个碳原子，并且在其他实施方案中，具有2至6个碳原子。具有2至6个碳原子的炔基可称为-(C2-C6)炔基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R表示如本文所定义的烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。典型的烷氧基在R基团中包含1至10个碳原子，1至6个碳原子或1至4个碳原子。包含1至6个碳原子的烷氧基可以被指定为-O-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6烷基)基团。在一些实施方案中，烷氧基可包含1至4个碳原子并且可被指定为-O-(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4烷基)基团。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。芳基包括单环碳环芳环，例如苯。芳基还包括双环碳环芳环系统，其中每个环都是芳族的，例如萘。因此，芳基可以包括稠环系统，其中每个环是碳环芳环。在某些实施方案中，芳基包括6至10个碳原子。此类基团可以被称为C6-C10芳基。然而，芳基不以任何方式涵盖或与下文单独定义的杂芳基重叠。因此，如果一个或多个碳环芳环与包含至少一个杂原子的芳环稠合，则所得环系为杂芳基，而非本文所定义的芳基。
“羰基”是指基团-C(O)或-C(＝O)基团。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指通过从母体环烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和环烷基。典型的环烷基包括但不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等的基团。环烷基可以通过环中的碳原子数来描述。例如，具有3-7个环原子的环烷基可称为(C3-C7)环烷基，具有4-7个环原子的环烷基可称为(C4-C7)环烷基。在某些实施方案中，环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基或(C4-C7)环烷基，并且这些可以使用替代语言称为C3-C10环烷基，C3-C8环烷基，C3-C7环烷基，C3-C6环烷基或C4-C7环烷基。
“杂环基”是指包括至少一个饱和或不饱和但非芳族环的环状基团。杂环基包括至少一个杂原子作为环原子。典型的杂原子包括O、S和N，并且是独立选择的。杂环基包括单环体系和双环体系。双环杂环基包括具有至少一个杂原子环原子的至少一个非芳族环，其可以稠合至环烷基环或可以稠合至芳族环，其中芳族环可以是碳环或可以包括一个或多个杂原子。双环杂环基的连接点可以位于包括至少一个杂原子的非芳族环处，或位于杂环基的另一个环。例如，通过从以下所示的9元杂环化合物之一去除氢原子而衍生的杂环基可在5元环或6元环处附接到分子的其余部分。
在一些实施方案中，杂环基包括5至10个环原子，其中1、2、3或4个或1、2或3个为独立地选自O、S或N的杂原子。在其它实施方案中，杂环基包括3至7个环原子，其中1、2或3个杂原子独立地选自O、S或N。在此类3-7元杂环基中，当环仅包含3个原子时，仅1个环原子是杂原子，而当环包含4个原子时，仅1个环原子是杂原子。在一些实施方案中，杂环基包括3或4个环原子，其中1个是选自O、S或N的杂原子。在其它实施方案中，杂环基包括5至7个环原子，其中1、2或3个是独立地选自O、S或N的杂原子。典型的杂环基包括但不限于衍生自环氧化物、氮丙啶、氮杂环丁烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、六氢嘧啶、1,4,5,6-四氢嘧啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并咪唑酮、吡啶酮等的基团。取代的杂环基还包括被一个或多个氧代(＝O)或氧化物(-O)取代基取代的环系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基、吡啶酮基、苯并咪唑酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、吲哚啉基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮基、7H-嘌呤-8(9H)-酮基，咪唑烷-2-酮基，1H-咪唑-2(3H)-酮基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基等。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷基”是指其中至少一个氢被卤素取代的烷基。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被两个或更多个卤素原子取代的烷基)。代表性的“卤代烷基”包括二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。除非另有说明，术语“全卤代烷基”是指其中每个氢原子被卤素原子替代的烷基。例如，术语“全卤代烷基”包括但不限于三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳族环系的单个原子除去一个氢原子而衍生的一价杂芳族基团。杂芳基通常包括5至14元，但更通常包括5至10元芳族、单环、双环和三环，其含有一个或多个例如1、2、3或4个，或在某些实施方案中1、2或3个选自O、S或N的杂原子，其余环原子为碳。在单环杂芳基中，单环是芳族的并且包含至少一个杂原子。在一些实施方案中，单环杂芳基可包含5或6个环原子且可包含1、2、3或4个杂原子，1、2或3个杂原子，1或2个杂原子或1个杂原子，其中杂原子独立地选自O、S或N。在双环芳环中，两个环是芳族的。在双环杂芳基中，至少一个环必须包含杂原子，但不一定两个环都包含杂原子，尽管允许它们这样做。例如，术语“杂芳基”包括稠合至碳环芳环或稠合至另一杂芳环的5至7元杂芳环。在三环芳环中，所有三个环是芳族的并且至少一个环包含至少一个杂原子。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合双环和三环杂芳基环系统，连接点可以位于包含至少一个杂原子的环处或碳环处。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基不涵盖或与如上定义的芳基重叠。杂芳基的实例包括但不限于衍生自吖啶、咔唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异喹啉、异噻唑、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、哌啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等的基团。在某些实施方案中，杂芳基可以是5至20元杂芳基，例如5至14元或5至10元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基可以是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、2H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、苯并咪唑、噁唑、四唑和吡嗪。
如本文所述，本文涉及本发明化合物，组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施例旨在提供各种说明性示例，而不应被解释为对替代种类的描述。相反，应当注意，本文提供的各种实施例的描述可以具有重叠的范围。这里讨论的实施例仅仅是说明性的，并不意味着限制本技术的范围。
6.实施例
以下是用于实施本发明的具体实施方案的实例。所提供的实施例仅用于说明的目的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。已努力确保所用数字(例如，数量，温度等)的准确性，但当然应考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，本发明的实施将采用本领域技术范围内的蛋白质化学，生物化学，重组DNA技术和药理学的常规方法。这些技术在文献中得到了充分的解释。
6.1.实施例1：生物信息学分析确定了爱帕琳肽与人类健康老龄群体中全因死亡率和行动能力下降事件之间的关系
基于生存建模，使用未发表的临床结果数据和在存档样本上产生的蛋白质组学数据，使用生存预测模型来检查人类健康老龄群体中爱帕琳肽的血清水平与未来全因死亡风险之间的关系。另外，检查爱帕琳肽和行动能力下降事件(例如，步行、爬楼梯或转移活动能力的降低，如自我报告的这些活动的难度所示)之间的关系。使用Cox比例风险模型，为爱帕琳肽产生风险比和相关的p值。
如图2A所示，针对人类在爱帕琳肽蛋白水平的顶部20％(蓝色)与底部20％(红色)生成生存概率的Kaplan-Meier曲线。在人类中，我们发现较高的爱帕琳肽循环水平与降低的全因死亡率相关(p＝0.0002)。图2B显示了类似的模型，其中我们发现较高的爱帕琳肽循环水平与增加的移动性相关(p＝0.0082)。使用Cox比例风险模型生成爱帕琳肽的风险比(图2A中为0.88，图2B中为0.89)。图2A和2B中的P值是基于测试在每种情况下风险比等于1的零假设，针对这些风险比计算的。
接着，对蛋白质水平进行基于等级的逆归一化，并计算所有4,575种蛋白质的归一化水平之间的成对Spearman相关系数。在与爱帕琳肽(称为爱帕琳肽蛋白模块；图2C)显著相关(Benjamini-Hochberg FDR<0.05)的590个蛋白质中，超几何检验显示与全因死亡率相关的蛋白质显著富集(p＝1.04E-10)。
然后，在调整年龄、吸烟包-年和每月饮酒量后，使用多变量Cox回归模型来测试爱帕琳肽蛋白模块的第一主成分(PC1)与死亡率之间的关联。在该模型(即，termplot)中，以PC1中值作为参考，PC1对相对死亡率的贡献范围为1.43至0.77(图2D)。
图2C显示HHS群体中爱帕琳肽蛋白模块(由绿色椭圆形突出显示)的血清丰度。每个节点代表一种蛋白质，并且节点之间的边缘表示显著的相关性。图2D显示爱帕琳肽蛋白模块的第一主要成分和死亡率。相对死亡率(log；Y轴)是根据PC1的多变量Cox回归模型在调整年龄、吸烟年数和饮酒状况后得出的。使用的参照是PC1的中值。
6.2.实施例2：BGE-105改善老龄小鼠的活动水平(衰弱研究)
基于如实施例1中描述的基线爱帕琳肽和爱帕琳肽受体蛋白水平与其他方面健康的、老龄人类中未来衰老结果的关联的发现，对老龄小鼠施用爱帕琳肽受体激动剂，以评估与年龄匹配的对照组相比激动剂对自主身体活动的影响。
BGE-105具有如下所示的结构(图1)：
BGE-105已知可以激活爱帕琳肽受体并在大鼠中诱导心血管反应(Ason et al.、JCI Insight.5(8):1-16(2020))。还使用BGE-105进行了临床试验，以研究健康受试者和肾功能受损受试者(NCT03318809)或心力衰竭受试者(NCT03276728)的安全性、耐受性和药代动力学。
在当前的研究中，老龄(24月龄)小鼠每天接受BGE-105(随意在水中)治疗，持续2个月。这些动物可以进行自愿活动轮运动，将跑步数据无线传输到计算机进行分析。每天测量自愿活动轮运动水平，每两周测量一次体重。检查BGE-105对预防小鼠衰弱的作用。
正式测试涉及计算这些每日差异与天数(例如，实验的第1、2、3天等)之间的Spearman相关系数，并测试该相关系数等于0的零假设。
研究的第一天(研究日1)从动物适应开始，随后在研究第19天(阶段日1)开始BGE-105治疗。该研究于第83天结束。活动轮监测开始于研究第1天，结束于研究第83天(阶段日64)。在研究结束时分析数据。BGE-105治疗开始后活动监测的总持续时间为64天。对于研究的衰弱部分，使用活动监测轮对小鼠进行评估，该活动监测轮由计算机监测系统被动监测。
如表1所示，该研究包括来自C57BL/6品系的23-24个月大的小鼠。众所周知，18-24月龄的小鼠相当于56-69岁的人，24月龄以上的小鼠相当于69岁以上的人(Flurkey,Currer,and Harrison,2007.“The mouse in biomedical research”in James G.Fox(ed.),American College of Laboratory Animal Medicine series,Elsevier,AP:Amsterdam；Boston)。这个年龄范围符合“老龄”的定义，“老龄”的定义是动物生物标志物中存在衰老变化。
用剂量浓度为275μg/mL的BGE-105处理小鼠。将BGE-105以275μg/mL溶解于去离子水中。BGE-105施用于随意消耗的饮用水中。该化合物在溶解时呈弱酸性，溶液的pH值为4.5。通过加入1N氢氧化钠将去离子水调节至pH 8.5。溶媒对照组在没有药物的情况下消耗相同pH的水(随意)。
表2提供了第1-2组的研究参数。第1-2组中小鼠的研究参数包括在特定研究日和/或阶段日的动物适应、动物福利、例如检查动物体重、临床检查、施用治疗、活动监测和血液收集。
活动监测轮测试
活动监控轮是一个监控旋转的运行盘。该轮能够每天24小时监测自愿活动轮运行。通过计算机监控系统对活动进行被动和无线监控。每天监测活动轮活动水平。将轮数据报告为每组中的每日旋转中位数(BGE-105处理与对照)。小鼠活动水平以每只小鼠每天的车轮转数来测量，并使用车轮的直径转换为每日运转的公里数。在每个实验组中，计算每日活动中值。对于每个实验，使用实验开始之前的基线期来计算每个小鼠的中值基线活动水平。从同一只小鼠的未来测量中减去这些基线。绘制实验期间每日校正的中位数，并使用局部回归(LOESS)绘制平滑曲线。使用肯德尔秩相关tau计算每组中运转距离之间的每日差异并测试其增加趋势。
研究结果
如图3A所示，BGE-105处理的小鼠明显比对照组更活跃(肯德尔秩相关tau p值＝0.00228)。该研究进行两次，在每次重复中产生类似的结果(图3D，肯德尔秩相关tau p值＝1.14e-04)。
在这些实验的过程中，两组老龄小鼠的活动水平均降低(图3A和图3D)，但治疗组的下降明显较少，导致药物治疗组和溶媒治疗组的活性曲线逐渐发散。在两项实验中，到实验期结束时，BGE-105处理的小鼠比用溶媒处理的小鼠平均每天多跑至少1公里。
网格悬挂试验
四个20加仑的塑料桶被用来悬挂一个距离地面大约三英尺的三乘三英尺的金属网格。网格正下方的地面铺有柔软的材料。金属网格侧放，使其垂直于桶的表面。将小鼠放置在网格上并小心地降低以使小鼠开始悬挂。一旦网格与水平面(即地板)完全平行，计时器就启动。当小鼠跌落到软垫地板上时，计时器停止，记录跌落时间并绘图。
研究结果
为了确定增加的轮活动是否伴随着肌肉强度的增加，在衰弱研究接近结束时，对小鼠进行网格悬挂测试，其测量前臂抓握强度。在接受BGE-105或溶媒处理64天后，在24个月时进行测试，并在26个月时再次进行测试。在BGE-105处理的小鼠中平均跌落潜伏期增加(p＝0.04，Mann-Whitney U检验)(图3B和3C)。因此，在BGE-105治疗的小鼠中观察到的跑步活动的增加伴随着前臂握力的改善。在研究结束时，BGE-105治疗的小鼠在TA中具有显著较高的组织湿重(图3F)，并且在腓肠肌和股四头肌组织湿重有升高的趋势(图3G和3H)，而在心脏中没有差异(图3I)。BGE-105处理的小鼠也具有较高的体重(图3E)，但增加不显著，仅达到p值截止值(0.0850)。
6.3.实施例3：BGE-105激活爱帕琳肽受体信号传导途径。
施用爱帕琳肽受体激动剂可诱导心脏组织中AMPK的磷酸化和激活。使用包含EDTA和蛋白酶/磷酸酶抑制剂的T-PER组织蛋白提取试剂(Thermo Fisher Scientific#78510)在Omni Bead Ruptor 12均质器上裂解组织样品。提取总蛋白，然后使用PierceTM BCA蛋白检测试剂盒进行定量。在4-12％ SDS-PAGE凝胶上每泳道加载等量的总蛋白并转移到PVDF膜上。使用抗磷酸AMPKα-Thr172(Cell Signaling Technology,CST#2535)、总-AMPKα(CST#2532)、抗-磷酸-Akt-Ser473(CST#4060)、总-Akt(CST#4685)、Erk1的抗-磷酸-ERK-1/2-Thr202/Tyr204和Erk2的Thr185/Tyr187(CST#4370)、总-ERK-1/2(CST#9107)或抗-APLNR受体(abcam，ab214369)抗体。将条带强度标准化为加载对照抗β-肌动蛋白(CST#3700)或抗GAPDH(abcam,ab181602)抗体。使用SuperSignalTM West Femto Substrate(Thermo FisherScientific#34095)检测免疫反应性蛋白，并通过Image LabTM软件(Bio-RadLaboratories,Inc.)定量。
在对小鼠口服施用45mg/kg BGE-105或溶媒后，心脏中的pAMPK水平在BGE-105处理组中显著高于溶媒对照组，如图4A-4B。还评估了BGE-105对骨骼肌中的影响。爱帕琳肽可诱导比目鱼肌中Akt的磷酸化并改善葡萄糖稳态。在BGE-105处理组中，我们观察到比目鱼肌中pAkt水平略有显著增加(p＝0.0516)，如图4C-4D。每单位质量，比目鱼肌含有的爱帕琳肽受体约为心脏的一半，如图4E-4F，潜在地解释了心脏组织中更强的反应。
组织之间的差异在啮齿动物物种中是保守的：在大鼠中，与在小鼠中一样，大鼠组织中的爱帕琳肽受体水平在心脏中比在比目鱼肌中高2倍，如图5A-5B。大鼠胫骨前肌(TA)的爱帕琳肽受体水平类似于比目鱼肌的爱帕琳肽受体水平，而股四头肌和腓肠肌的爱帕琳肽受体水平低于该蛋白质印迹分析中的检测极限。连续5天口服施用BGE-105的大鼠以剂量依赖的方式诱导TA中Akt的磷酸化，50mg/kgBID引起最强的反应，如图5C-5D。对于Erk的磷酸化观察到类似的趋势，如图5E-5F。鉴于pErk是pAkt的下游，该观察结果与已知的信号转导途径一致。接下来，我们评估了长期施用BGE-105对爱帕琳肽受体水平的影响。在以测试的最低和最高剂量(分别为50mg/kg QD和200mg/kg BID)连续口服施用5天后，BGE-105引起TA中爱帕琳肽受体水平的适度但不显著的降低，如图5G-5I。
6.4.实施例4：BGE-105以类似于爱帕琳肽的方式激活爱帕琳肽受体。
我们使用Pathhunterβ-抑制蛋白试验比较了BGE-105和Pyr1-爱帕琳肽-13激活APLNR受体和募集β-抑制蛋白的能力。
使用Pathhunterβ-抑制蛋白表达GPCR测定，通过小鼠或人APLNR募集β-arrestin，将BGE-105的EC50与Pyr1-爱帕琳肽-13进行比较。APLNR激活通过ProLinkβ-gal互补技术(93-0001,DiscoveRx)测量的β-抑制蛋白募集来确定。简言之，接种稳定表达APLNR的CHO细胞并在37℃下孵育过夜。对化合物进行两次测试并稀释以获得3倍连续稀释(<1％ DMSO)的10-点曲线。将化合物和细胞在37℃下孵育3小时。孵育期后，加入检测试剂并在室温下30分钟后测量板化学发光信号。
在稳定表达人APLNR的细胞中，BGE-105比Pyr1-爱帕琳肽-13效力高10倍：BGE-105，EC50＝0.1nM；Pyr1-爱帕琳肽-13，EC50＝1.2nM，如图6A。在稳定表达小鼠APLNR的细胞中，BGE-105比Pyr1-爱帕琳肽-13效力高30倍：BGE-105，EC50＝0.8nM；Pyr1-爱帕琳肽-13(EC50＝25nM)，如图6A。
尽管人类和小鼠APLNR之间效力的增加是相当的，但最大效果(Emax)并非：人类APLNR，Emax＝114％；小鼠APLNR，Emax＝65％。用新鲜制备的BGE-105进行的小鼠APLNRβ-抑制蛋白测定的复制产生了类似的数据：Emax＝60％，如图6B。因此，BGE-105作为APLNR激动剂的效力在人类中可能高于在小鼠中。
6.5.实施例5：BGE-105加速老龄小鼠中CTX诱导的肌肉损伤的再生。
肌肉再生受损可导致与年龄相关的肌肉无力。对于从事体育活动的老龄个体中尤其如此。运动引起的肌肉肥大与肌肉干细胞被激活并促进再生的能力有关。我们评价了用BGE-105口服治疗在肌肉再生过程中效果(图7A-7BB)。为此，我们向18月龄的雄性(和3月龄的雄性)小鼠的左胫骨肌和腓肠肌中注射心脏毒素(CTX)，然后连续3或7天口服推注BGE-105(50或200mg/kg/天)。
在损伤前30分钟和损伤后1天向小鼠腹腔注射丁丙诺啡(Centravet,0.1mg/kg)。在损伤当天，通过吸入异氟烷麻醉小鼠并剃去后肢毛发。然后，使用22号针头(Hamilton)，通过两次向左胫骨肌注射25μl和两次向左腓肠肌注射50μl，注射10μM心脏毒素(CTX，Latoxan，#L8102)。在颈椎脱位损伤后3和7天将小鼠安乐死，将肌肉(注射PBS和CTX)切成两部分，一部分快速冷冻到液氮中用于提取总RNA，另一部分包埋到OCT中，冷冻在用液氮冷却的异戊烷中用于组织学分析。
将小鼠肌肉样品解剖并冷冻保存在液氮冷却的异戊烷中冷冻的OCT中。然后将样品在低温恒温器上将样品切成10μm的切片，并在室温下用4％多聚甲醛(PFA)后固定15min。肌肉冷冻切片(10μm)用helaun/eosin染色或免疫标记层粘连蛋白(Abcam)和胚胎肌球蛋白。简言之，将切片在PBS加4％BS(a)，2％山羊血清，0.01％ TritonX-100中封闭1小时。然后将切片与初抗孵育过夜。在PBS中清洗后，切片与抗Ig2b AF 488二抗(Life Technology)一起孵育1小时。最后将载玻片与DAPI固定在ProLong Gold抗淬灭试剂(Life Technology的分子探针)中。使用连接到电动荧光显微镜的数码相机(Nanozoomer,Hamamatsu)或使用Olympus VS120虚拟显微镜载玻片扫描系统捕获图像。使用VS-ASW FL软件测量工具在整个切片上手动测定eMHC阳性纤维覆盖的区域和退化区域。具有中央核的肌纤维的大小是通过对切片的所有纤维进行层粘连蛋白/DAPI染色来计算的，并且使用使用MetaXpress软件(Molecular Devices)内部开发的自动化图像处理算法在整个切片上进行面积测定。
研究结果
图7A-7F中呈现的结果证明，如先前用爱帕琳肽-13证明的，BGE-105处理在CTX注射后7天增强了胫骨肌的再生。实际上，BGE-105处理的动物中参与肌肉再生的基因(Pax7、MyoD、MyoG、Myf5、MyHC3以及MyHC8)的表达水平显著高于PBS处理的同窝动物。这种作用在腓肠肌中并不显著(图7G-7L)，表明BGE-105在具有高受体密度的肌肉类型如胫骨肌中更有效。此外，BGE-105在年轻小鼠中并不那么有效(图7M-7X)，这表明它对修复能力受损的衰老肌肉最有效。肌肉大小(横截面积)的分析证实了BGE-105对注射CTX后3天和7天的老龄小鼠胫骨肌再生的积极作用(图7Y-7Z)。最后，BGE-105处理促进再生纤维中的中央核的积累(图7AA-7BB)，表明该化合物可对再生产生有益作用。
总体而言，该效果在腓肠肌中不太明显，表明APJ激动剂在具有高APJ受体密度的组织(例如胫骨前肌)中最有效。它对年轻小鼠的效果也较差，这表明APJ激动剂对修复能力受损的衰老肌肉最有效。
6.6.实施例6：BGE-105促进人类成肌细胞的早期增殖和分化。
来自25岁男性供体(25-HMC)和79岁男性供体(79-HMC)的永生化人细胞从增殖阶段开始生长，直到它们达到80％汇合、分化并成为肌管。从第1天至第4天用1nM的Pyr1-爱帕琳肽-13，0.05、0.5、5、50nM的BGE-105，或溶媒(<0.1％DMSO)处理细胞(图8A至8K)。通过RT-PCR评估早期增殖标记物(Pax7、Myf5、MyoD和MyoG)(图8D至8K)。
研究结果
短期(接种后第0天至第4天)BGE-105处理诱导来自年轻和老龄供体细胞的细胞增殖显著增加(图8B-8C)。BGE-105处理还增加了肌肉细胞分化标记物(例如年轻供体细胞中的Pax7和MyoD(图8D-8G)和老龄供体细胞中的Pax7、Myf5、MyoD和MyoG(图8H-8K)的表达。总之，这些结果支持BGE-105在老龄人群中的人肌肉生理学中的应用。
6.7.实施例7：BGE-105预防老龄小鼠废用性肌肉萎缩。
BGE-105激活有益于骨骼肌生理学的途径，尤其是pAkt/pErk途径，其在调节肌肉质量中起关键作用。肢体固定导致总骨骼肌质量的流失，伴随着爱帕琳肽转录水平的显著降低。因此，我们测试了BGE-105是否挽救长期固定引起的肌肉萎缩。由于废用性导致的骨骼肌萎缩在衰老期间被放大，我们评价了BGE-105对经受跖屈肌组(比目鱼肌、TA、EDL、腓肠肌)固定的衰老小鼠中肌肉质量维持的作用。动物以50mg/kg BID口服施用溶媒或BGE-105；治疗一周后，通过石膏固定右后肢，使肌肉萎缩21天。
20个月大的雄性C57/Bl6小鼠(n＝10/组)在ZT1和ZT11.5时以50mg/kg BID口服施用溶媒或BGE-105。治疗一周后，小鼠一侧肢体接受了改良后肢铸型。通过吸入异氟醚麻醉小鼠，并用聚维酮碘擦拭后肢，然后用乙醇擦拭，并用手术纱布松散地包裹。将定制的塑料固定装置放置在肢体上，足部完全伸展，从而导致跖屈肌组的最大体内卸载。使用Vetbond将装置固定在后肢上，并使动物返回笼中。铸型后治疗3周后，在最终ZT1剂量后1小时将小鼠安乐死，并分离组织，称重，然后在液氮中快速冷冻用于随后的蛋白质印迹分析。
研究结果
对于所有肌肉类型，固定在溶媒治疗组的铸型肢体中引起显著萎缩，如图9A。值得注意的是，胫骨前肌(TA)肌肉的湿重在安慰剂组中减少了25％，但在BGE-105组中仅减少了3％，如图9D-9E。类似地，在安慰剂组中，趾长伸肌(EDL)萎缩14％，但在BGE-105组中没有可测量的萎缩，如图9F-9G。在比目鱼肌中观察到萎缩的适度挽救，尽管该作用不显著，如图9H-9I。
在这些动物中，腓肠肌含有的爱帕琳肽受体密度显著低于其它肌肉，如图9J-9K，这可能解释了为什么BGE-105在该肌肉中的效果较差。图9L-9M显示了BGE-105以50mg/kgBID处理一个月后的爱帕琳肽受体水平。再次，我们观察到BGE-105慢性激活爱帕琳肽受体，导致爱帕琳肽受体水平明显但不显著下降。因此，尽管BGE-105在长期治疗后确实下调爱帕琳肽受体，但在测试的剂量下效果不显著。
我们的数据表明，用BGE-105处理的老龄小鼠可以免受因固定而引起的肌肉质量损失。因此，BGE-105可能具有预防人类废用性萎缩的临床益处。
6.8.实施例8：BGE-105防止固定的人肌肉萎缩
两组适度活跃的健康老龄人(例如，每组N＝10)连续卧床10天(上厕所除外)，他们的饮食符合建议的蛋白质膳食摄入量(每天0.8克/公斤蛋白质)。一组每天施用200mg BGE-105，而另一组施用安慰剂。卧床休息前后的测量包括肌肉功能和蛋白质合成。
BGE-105显示在废用期间防止或减弱固定的人肌肉中的肌肉萎缩。

Claims (87)

1.一种治疗受试者的肌肉病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效剂量的式(I)或(II)的爱帕琳肽受体激动剂：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐，前述任一种的立体异构体，或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者为被1，2，3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团中的所述杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团，式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至7元环并且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2，以及氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，，C3-C8环烷基，或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基、以及杂芳基，并且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，和含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基，所述杂芳基或所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)以及-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4a基团可以进一步被1个氧代取代基取代；
进一步其中：
如果R4为未取代或取代的苯基环且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下中的至少一个为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肌肉病症是与年龄相关的肌肉病症。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类且至少40岁。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者为至少50岁。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述受试者为至少60岁。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者为至少65岁。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者为至少70岁。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者为至少75岁。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述受试者为至少80岁。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述肌肉病症是骨骼肌病症。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨骼肌表达爱帕琳肽受体，并且施用爱帕琳肽受体调节剂激活所述受试者肌肉组织中的爱帕琳肽/APJ(APLNR)系统。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述肌肉病症不是心血管病症。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有心力衰竭或处于心力衰竭的风险中。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的肌肉病症与炎症或线粒体功能损伤相关。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的肌肉病症与骨骼肌功能丧失、骨骼肌再生能力降低或骨骼肌损伤后愈合能力降低相关。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的肌肉病症与肌肉干细胞的功能丧失相关。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的肌肉病症选自肌肉减少症、衰弱、髋部骨折、ICU相关的肌肉无力、机械通气相关的肌肉无力、固定相关的肌肉无力、肌肉损伤恢复、肌肉萎缩、膈肌萎缩和肌肉流失。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述年龄相关的肌肉病症与胰岛素不敏感或2型糖尿病相关。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉强度。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉力量。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低下肢肌肉质量。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低上肢肌肉质量。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉体积。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述肌肉体积是骨骼肌体积。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述肌肉是胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾长伸肌。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂经口服、静脉内、鼻内或肌内施用。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述剂量以每日施用。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述剂量作为多个相等或不等分的亚剂量施用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述剂量以不同的施用间隔施用。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述剂量为200mg。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，进一步包括在施用后评估肌肉质量。
32.根据权利要求31所述的方法，其中在施用后至少一天评估肌肉质量。
33.根据权利要求32所述的方法，其中在施用后至少一周评估肌肉质量。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在施用后至少一个月评估肌肉质量。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低循环水平的爱帕琳肽。
36.一种用于用于维持和/或增加老龄受试者中的肌肉质量和/或肌肉强度的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效剂量的式(I)或(II)的爱帕琳肽受体激动剂：
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐，前述任一种的立体异构体，或其混合物，
其中：
R1为未取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物，或者为被1，2，3或4个R1a取代基取代的吡啶基、吡啶酮基或吡啶N-氧化物；
R1a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)-OH、-O-(C1-C6全卤代烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-(C＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、苯基、-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团，其中所述-C(＝O)-(杂环基)或杂环基基团中的所述杂环基基团是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的3至7元环；
R2选自-H和C1-C4烷基或在式II化合物中不存在；
R3选自未取代的C1-C10烷基、被1、2或3个R1a取代基取代的C1-C10烷基、式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团，式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团和式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基是含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至7元环，并且未被取代或被1、2或3个R3h取代基取代；
R3a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3b和R3c独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3d和R3e独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3f和R3g独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)，以及-N(C1-C6烷基)2；
R3h在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)-OH、-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2，以及氧代；
Q是单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，C3-C8环烷基，或含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3至7元杂环基，其中所述C6-C10芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环基是未取代的或被1、2、3或4个RQ取代基取代；
RQ在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2-(C1-C6烷基)、苯基、以及杂芳基，并且所述Q杂环基基团可以被1个氧代RQ取代基取代；
R4选自单环或双环C6-C10芳基，含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂芳基，和含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的具有5至10个环原子的单环或双环杂环基，其中所述C6-C10芳基，所述杂芳基或所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代；
R4a在每种情况下独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6全卤代烷基、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6全卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)以及-C(＝O)N(C1-C6烷基)2，并且所述杂环基R4a基团可以进一步被1个氧代取代基取代；
进一步其中：
如果R4为未取代或取代的苯基环且R3为式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团，则以下中的至少一个为真：
a)R4被至少一个-O-(C1-C6烷基)基团取代；
b)Q不是噁二唑；
c)R3b不是-H；
d)R3c不是-H；
e)R1不是2-吡啶基；或
f)R4被两个或更多个-O-(C1-C6烷基)基团取代。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者为至少60岁。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者为至少65岁。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者为至少70岁。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述受试者为至少75岁。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者为至少80岁。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉强度。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉力量。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低下肢肌肉质量。
45.根据权利要求35至44中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低上肢肌肉质量。
46.根据权利要求35至45中任一项所述的方法，其中所述人类受试者具有或被鉴定为具有低肌肉体积。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述肌肉体积是骨骼肌体积。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肌肉是胫骨前肌、胫骨后肌、腓肠肌、缝匠肌、股中间肌、股外侧肌、股内侧肌、比目鱼肌或趾长伸肌。
49.根据权利要求47至48中任一项所述的方法，其中所述肌肉是骨骼肌。
50.根据权利要求35至49中任一项所述的方法，其中所述人类受试者是机械通气的。
51.根据权利要求35至50中任一项所述的方法，其中与非机械通气的人类受试者相比，所述人类受试者具有减小的膈肌厚度或被鉴定为具有减小的膈肌厚度。
52.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有或被鉴定为患有膈肌萎缩。
53.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有或被鉴定为患有呼吸机引起的膈肌功能障碍(VIDD)。
54.根据权利要求35至53中任一项所述的方法，其中所述人类受试者患有或被鉴定为患有缺氧性呼吸衰竭。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的方法，其中所述肌肉表达爱帕琳肽受体。
56.根据权利要求35至55中任一项所述的方法，其中所述受试者具有低循环水平的爱帕琳肽。
57.根据权利要求35至56中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂经口服、静脉内、鼻内或肌内施用。
58.根据权利要求35至57中任一项所述的方法，其中所述剂量以每日施用。
59.根据权利要求35至58中任一项所述的方法，其中所述剂量作为多个相等或不等分的亚剂量施用。
60.根据权利要求35-59中任一项所述的方法，其中所述剂量是静脉内施用。
61.根据权利要求61至60中任一项所述的方法，其中施用所述剂量至少1小时。
62.根据权利要求61至61中任一项所述的方法，其中施用所述剂量至少20小时。
63.根据权利要求61至61中任一项所述的方法，其中施用所述剂量至少22小时。
64.根据权利要求61至61中任一项所述的方法，其中施用所述剂量至少100小时。
65.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，其中所述剂量为至少60mg。
66.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，其中所述剂量为至少120mg。
67.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，其中所述剂量为至少240mg。
68.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，其中所述剂量为200mg。
69.根据权利要求35至60中任一项所述的方法，进一步包括在施用后评估肌肉质量或肌肉厚度。
70.根据权利要求69所述的方法，其中在施用后至少一天评估肌肉质量。
71.根据权利要求70所述的方法，其中在施用后至少一周评估肌肉质量。
72.根据权利要求71所述的方法，其中在施用后至少一个月评估肌肉质量。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中R1是未取代的吡啶基或是被1或2个R1a取代基取代的吡啶基。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的方法，其中R1a在每种情况下独立地选自-CH3、-CH2CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH＝CH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH2CH3)、-OH、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2C(CF3)2OH、-OCH2CH2OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、苯基以及式的基团，
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
75.根据权利要求1至74中任一项所述的方法，其中R1选自
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其中R2是-H。
77.根据权利要求1至76中任一项所述的方法，其中R4是苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基，吲哚基，萘基或吡啶基，其中任一个可以是未取代的或被1、2或3个R4a取代基取代。
78.根据权利要求77所述的方法，其中R4是被1或2个R4a取代基取代的苯基。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述1或2个R4a取代基是-O-(C1-C2烷基)基团。
80.根据权利要求1至79中任一项所述的方法，其中R4a在每种情况下独立地选自-CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)CH3、或-N(CH3)2。
81.根据权利要求1至80中任一项所述的方法，其中R3选自式-(CR3bR3c)-Q的基团、式-NH-(CR3bR3c)-Q的基团、式-(CR3bR3c)-C(＝O)-Q的基团、式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团、式-(CR3b＝CR3c)-Q的基团或式-(杂环基)-Q的基团，其中所述-(杂环基)-Q的所述杂环基具有5至7个环原子，其中1、2或3个是选自N，O或S的杂原子，并且其是未取代的或被1、2或3个R3h取代基取代。
82.根据权利要求1至81中任一项所述的方法，其中Q选自嘧啶基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、苯基、四氢嘧啶酮基、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基、吡咯烷基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，吡唑基或氧杂环丁烷基，其中任一个可以是未取代的或被1、2或3个RQ取代基取代。
83.根据权利要求1至82中任一项所述的方法，其中Q是具有5或6个环原子的单环杂芳基，其含有1或2个选自N、O或S的杂原子，并且Q是未被取代或被1或2个RQ取代基取代。
84.根据权利要求1至83中任一项所述的方法，其中R3是式-(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q的基团。
85.根据权利要求1至84中任一项所述的方法，其中R3具有式：
其中符号当跨过键绘制时，表示与分子其余部分的连接点。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一种的立体异构体、或其混合物。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述爱帕琳肽受体激动剂是(2S,3R)-N-(4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(5-甲基-2-吡嗪基)-2-丁烷磺酰胺、或其药学上可接受的盐。
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