TW202227078A - 老年及老化患者的病毒性呼吸道感染及失調的免疫反應之治療 - Google Patents

Abstract

本發明提供治療病毒性呼吸道感染之方法及治療老年及老化患者的失調的免疫反應之方法，該等方法包含投與有效量之PGD2 DP1受體拮抗劑。

Description

老年及老化患者的病毒性呼吸道感染及失調的免疫反應之治療

本發明係關於治療病毒性呼吸道感染之方法及治療老年及老化患者的失調的免疫反應之方法，該等方法包含投與有效量之PGD2 DP1受體拮抗劑。

在急性病毒性呼吸道感染患者中，死亡率與年齡呈正相關。對於2018-2019年之季節性流感，儘管65%之有症狀的病例在50歲以下之個體中，但77%之住院病例及91%之流感相關死亡病例在50歲或以上之患者中。在COVID-19大流行中觀察到相同現象。儘管61%之COVID-19確診病例在50歲以下之個體中，但95%之COVID-19相關死亡病例在50歲或以上之患者中。SARS及MERS的嚴重程度亦顯示出年齡相關之增加。在2002-2003年流行期間，無24歲以下患者死於SARS-CoV，而50%之65歲以上患者死於該感染。儘管一些發病率及死亡率之增加可歸因於體弱之增加，但許多發病率及死亡率之增加似乎歸因於老年個體之免疫反應的減少及改變。

需要治療急性病毒性呼吸道感染，諸如COVID-19之方法，尤其在老年患者中。

吾等應用生物資訊學及機器學習方法，使用生存預測模型來分析人類資料，發現嗜中性球之豐度及活性隨著年齡增長而增加，且老年人之嗜中性球標記含量較高與呼吸道感染(RTI)及全因死亡之風險增加存在關聯。

BGE-175 (阿薩皮蘭(asapiprant)，亦稱為S-555739)為一種強效、可經口投與之PGD2 DP1受體之小分子抑制劑，其已在十多項臨床試驗中證明其臨床活性及安全性，包括關於過敏性鼻炎之數項2期及3期試驗。此等試驗證明與DP1受體之明確目標結合及對PGD2信號傳導之抑制。未公佈之鼻過敏原攻擊試驗結果表明，BGE-175在人類個體中具有減少嗜中性球之作用。臨床前研究表明，投與DP1受體拮抗劑(諸如BGE-175)抑制嗜中性球遷移且DP1抑制增強樹突狀細胞功能，其兩者均抵消免疫老化之態樣。

總體而言，此等觀察結果預測，BGE-175及其他DP1受體抑制劑將有效治療老年個體之呼吸道感染(RTI)，包括患有COVID-19之老年人類個體。

與該預測一致，吾等現已直接證明DP1受體拮抗劑，包括BGE-175、拉羅皮蘭(laropiprant)及維多普蘭特(vidupiprant)，降低感染SARS-CoV之小鼠模型之死亡率，而選擇性DP2受體拮抗劑費匹蘭(fevipiprant)不降低。吾等已進一步證明，BGE-175在其他病毒性感染模型中顯示出功效，包括流感感染之小鼠模型。

吾等已進一步證明，BGE-175減弱PGD2誘發之腹瀉；腹瀉為呼吸道感染之常見症狀。

進一步的生物資訊學分析預測，DP1之抑制亦應有效地解決由免疫老化驅動之其他疾病。

因此，在第一態樣中，本發明提供治療病毒性呼吸道感染之方法。該方法包含向患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或緩解與病毒性及/或細菌性感染之發炎效應相關之治療前症狀(諸如腹瀉)的方法，其包含向人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。

在另一態樣中，提供用於治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體的方法，該方法包含向患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防老化相關之免疫異常之方法，其包含向患有或疑似患有老化相關之免疫異常的人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

在一些實施例中，疾病或病況為病毒性及/或細菌性感染。亦包括藉由投與DP1受體拮抗劑治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體的方法。在一些實施例中，人類個體具有或被確定為具有升高之絕對嗜中性球計數或升高之嗜中性球標記。在一些實施例中，人類個體為至少60歲。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2020年8月21日申請之美國臨時申請案第63/068,983號之權益，該臨時申請案特此以全文引用之方式併入。

本申請案主張2020年9月18日申請之美國臨時申請案第63/080,570號之權益，該臨時申請案特此以全文引用之方式併入。

本申請案主張2021年2月9日申請之美國臨時申請案第63/147,673號之權益，該臨時申請案特此以全文引用之方式併入。

本申請案主張2021年4月13日申請之美國臨時申請案第63/174,388號之權益，該臨時申請案特此以全文引用之方式併入。

本申請案主張2021年7月14日申請之美國臨時申請案第63/221,867號之權益，該臨時申請案特此以全文引用之方式併入。 6.1 定義

範圍：在整個本發明中，本發明之各個態樣以範圍格式呈現。範圍包括所列舉的端點。應理解，範圍格式中之描述僅為了方便及簡潔起見且不應解釋為對本發明範疇之固定限制。因此，範圍之描述應視為已具體揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為已具體揭示諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等之子範圍以及彼範圍內之個別數值，例如1、2、3、4、5、5.3及6。不管範圍之寬度如何，此均適用。

在本發明中，「包含(comprises/comprising)」、「含有」、「具有」、「包括(includes/including)」及其語言變體具有美國專利法律中賦予其之含義，除明確敍述之彼等者，允許額外組分之存在。

除非具體地陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「一(a/an)」及「該」應理解為單數或複數。亦即，本文中使用冠詞「一(a及an)」來指該冠詞之一個或多於一個(亦即指至少一個)文法賓語。藉助於實例，「元素」意謂一個元素或多於一個元素。

除非具體地陳述或以其他方式自上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「約」應理解為在此項技術中之正常公差範圍內，例如在平均值之2個標準差內，且意謂涵蓋與陳述值±20%或±10%、更佳±5%、甚至更佳±1%且再更佳±0.1%之變化。除非另有說明或自上下文中理解，否則當提供關於組合物中組分或材料之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。

術語「患者」係指人類個體。

術語「治療(treating/treatment)」及其文法變體以臨床技術中所理解之最廣泛意義使用。因此，該等術語不需要治癒或完全緩解疾病，且涵蓋獲得任何臨床上所需藥理學及/或生理學效應，包括改善與「正常」、非病理性老化相關之生理學量度。

除非另外說明，否則「治療(treating/treatment)」不涵蓋預防。

術語「治療前」意謂在根據本文所述之方法首次投與DP1受體拮抗劑之前。治療前不排除且通常包括先前投與除DP1受體拮抗劑以外之治療劑。

術語「治療後」意謂在根據本文所述之方法投與DP1受體拮抗劑之後。治療後包括在以本文所述之任何劑量進行任何DP1受體拮抗劑投與之後。治療後亦包括在DP1受體拮抗劑推注治療階段之後以及在以本文所述之任何劑量連續投與DP1受體拮抗劑之後。

片語「治療有效量」係指當向哺乳動物或其他個體投與以治療疾病、病況或病症時足以實現對該疾病、病況或病症之治療的化合物之量。「治療有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度、以及待治療之個體之年齡、體重等而變化。

片語「進食狀態」在本文中用於意謂在用餐後約2小時、較佳約1小時、更佳約30分鐘內向人類個體投與劑型。較佳地，該餐為高脂肪的。當在用餐後不早於至少10小時、較佳至少12小時且更佳至少14小時投與劑型時，人類處於「禁食狀態」。

應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。

術語「醫藥學上可接受之賦形劑」、「醫藥學上可接受之稀釋劑」、「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之佐劑」可互換使用，且係指可用於製備醫藥組合物之賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑，其一般為安全、無毒且在生物學上或其他方面皆合乎需要，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑。

術語「持續釋放」、「延遲釋放」及「控制釋放」係指醫藥調配物之治療劑或API的延長釋放或延時釋放。此等術語可進一步指提供延長或延時之作用持續時間之組合物，諸如包含治療有效量之如本文所述之活性醫藥成分的醫藥組合物之藥物動力學(PK)參數。

本發明組合物及方法中所包括之本質上呈酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且特定言之鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。

本發明組合物及方法中所包括之本質上呈鹼性的化合物能夠與各種無機及有機酸形成廣泛多種鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的彼等酸，亦即含有藥理學上可接受陰離子之鹽，包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酸式酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺醯酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。

醫藥學上之鹽之其他實例包括本發明化合物之陰離子與適合之陽離子的混配物。對於治療用途，本發明化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸與鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。

本發明化合物在某些情況下具有一或多個不對稱中心，從而其產生多種光學異構體。因此，本發明化合物可以單獨光學異構體(R)及(S)形式存在，或外消旋體或(RS)混合物形式存在。在具有兩個或更多個不對稱中心之化合物的情況下，該等不對稱中心由於其各自的光學異構現象產生非對映異構體。本發明化合物涵蓋所有此等類型之異構體之任何比例的混合物。舉例而言，非對映異構體可藉由熟習此項技術者熟知之方法分離，比如分步結晶，且光學活性形式可藉由有機化學中熟知用於此目的之技術獲得。另外，本發明化合物有時產生幾何異構體，諸如順式及反式。另外，本發明化合物可具有互變異構現象以產生多種互變異構體。本發明化合物涵蓋上文所提及之異構體以及包含彼等異構體之任何比例之混合物。

此外，若本發明化合物或其鹽形成水合物或溶劑合物，則此等亦包括於本發明化合物或其鹽之範疇內。

本發明組合物及方法中包括的包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性及鹼性基團兩者；例如一個胺基及一個羧酸基。在此情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。

一般而言，對某一元素諸如氫或H之提及或描繪意欲包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基團定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。因此，包含放射性同位素(諸如氚、 ¹⁴C、 ³²P及 ³⁵S)之化合物在本發明技術之範疇內。基於本文揭示內容，將此類標記插入本發明技術之化合物中的程序對於熟習此項技術者將為顯而易見的。

除非明確指出特定立體化學，否則意指化合物之所有對掌性形式、非對映異構形式及外消旋形式。因此，如自描繪中顯而易見，本文所述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之增濃或解析之光學異構體。R-對映異構體及S-對映異構體之外消旋混合物，及包含R-對映異構體及S-對映異構體之對映體增濃的立體異構混合物，以及個別光學異構體可經分離或合成，以便基本上不含其對映異構體或非對映異構體搭配物，且此等立體異構體均在本發明技術之範疇內。

在本說明書中，術語「烷基」包括具有一個至八個碳原子的單價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，例示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、異庚基、正辛基及其類似基團。C1-C6烷基為較佳的。C1-C4烷基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「烷基」。

在本說明書中，術語「羥烷基」包括上述「烷基」，其氫原子經羥基取代。舉例而言，例示羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基及其類似基團。羥甲基為較佳的。

在本說明書中，術語「烯基」包括具有二至八個碳原子及一或多個雙鍵的單價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，例示乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基及其類似基團。C2-C6烯基為較佳的。此外，C2-C4烯基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「炔基」包括具有二至八個碳原子及一或多個參鍵的單價直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，例示乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基及其類似基團。C2-C6炔基為較佳的。此外，C2-C4炔基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「環烷基」包括具有三至八個碳原子之環烷基，且例如例示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。C3-C6環烷基為較佳的。

在本說明書中，術語「環烯基」包括具有三至八個碳原子之環烯基，且例如例示環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。C3-C6環烯基為較佳的。

在本說明書中，術語「烷氧基」包括其中氧原子經上述一個「烷基」取代的基團，且例如例示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、異己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基及其類似基團。C1-C6烷氧基為較佳的。此外，C1-C4烷氧基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「烷氧基」。

在本說明書中，術語「烯氧基」包括其中氧原子經上述一個「烯基」取代的基團且例如例示乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基及其類似基團。C2-C6烯氧基為較佳的。此外，C2-C4烯氧基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「烯氧基」。

在本說明書中，術語「炔氧基」包括其中氧原子經上述一個「炔基」取代的基團且例如例示乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基及其類似基團。C2-C6炔氧基為較佳的。此外，C2-C4炔氧基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「炔氧基」。

在本說明書中，術語「環烷氧基」包括其中氧原子經上述一個「環烷基」取代的基團且例如例示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。C3-C6環烷氧基為較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「環烷氧基」。

在本說明書中，術語「環烯氧基」包括其中氧原子經上述一個「環烯基」取代的基團且例如例示環丙烯氧基、環丁烯氧基、環戊烯氧基、環己烯氧基、環庚烯氧基及環辛烯氧基。C3-C6環烯氧基為較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「環烯氧基」。

在本說明書中，術語「烷硫基」包括其中硫原子經上述一個「烷基」取代的基團且例如例示甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、異己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基及其類似基團。C1-C6烷硫基為較佳的。此外，C1-C4烷硫基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「烷硫基」。

在本說明書中，術語「烯硫基」包括其中硫原子經上述一個「烯基」取代的基團且例如例示乙烯硫基、烯丙硫基、1-丙烯硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、2-己烯硫基、2-庚烯硫基、2-辛烯硫基及其類似基團。C2-C6烯硫基為較佳的。此外，C2-C4烷硫基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「烯硫基」。

在本說明書中，術語「炔硫基」包括其中硫原子經上述一個「炔基」取代的基團且例如例示乙炔硫基、1-丙炔硫基、2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、2-戊炔硫基、2-己炔硫基、2-庚炔硫基、2-辛炔硫基及其類似基團。C2-C6炔硫基為較佳的。此外，C2-C4炔硫基為進一步較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「炔硫基」。

在本說明書中，術語「烷基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經上述一個「烷基」取代的基團且例如例示甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、二級丁基亞磺醯基、三級丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、異戊基亞磺醯基、2-戊基亞磺醯基、3-戊基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、異己基亞磺醯基、2-己基亞磺醯基、3-己基亞磺醯基、正庚基亞磺醯基、正辛基亞磺醯基及其類似基團。C1-C6烷基亞磺醯基為較佳的。此外，C1-C4烷基亞磺醯基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「烷基磺醯基」包括其中磺醯基經上述一個「烷基」取代的基團且例如例示甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、二級丁基磺醯基、三級丁基磺醯基、正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、2-戊基磺醯基、3-戊基磺醯基、正己基磺醯基、異己基磺醯基、2-己基磺醯基、3-己基磺醯基、正庚基磺醯基、正辛基磺醯基及其類似基團。C1-C6烷基磺醯基為較佳的。此外，C1-C4烷基磺醯基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「烷基磺醯氧基」包括其中氧原子經上述一個「烷基磺醯基」取代的基團且例如例示甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基、正丙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基、正丁基磺醯氧基、異丁基磺醯氧基、二級丁基磺醯氧基、三級丁基磺醯氧基、正戊基磺醯氧基、異戊基磺醯氧基、2-戊基磺醯氧基、3-戊基磺醯氧基、正己基磺醯氧基、異己基磺醯氧基、2-己基磺醯氧基、3-己基磺醯氧基、正庚基磺醯氧基、正辛基磺醯氧基及其類似基團。C1-C6烷基磺醯基為較佳的。此外，C1-C4烷基磺醯基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「環烷硫基」包括其中硫原子經上述一個「環烷基」取代的基團且例如例示環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛硫基及其類似基團。C3-C6環烷硫基為較佳的。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「環烷硫基」。

在本說明書中，術語「環烷基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經上述一個「環烷基」取代的基團。舉例而言，例示環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基、環己基亞磺醯基、環庚基亞磺醯基及環辛基亞磺醯基。較佳地，例示C3-C6環烷基亞磺醯基。

在本說明書中，術語「環烷基磺醯基」包括其中磺醯基經上述一個「環烷基」取代的基團。舉例而言，例示環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基及環辛基磺醯基。較佳地，例示C3-C6環烷基磺醯基。

在本說明書中，術語「環烷基磺醯氧基」包括其中氧原子經上述一個「環烷基磺醯基」取代的基團。舉例而言，例示環丙基磺醯氧基、環丁基磺醯氧基、環戊基磺醯氧基、環己基磺醯氧基、環庚基磺醯氧基及環辛基磺醯氧基。較佳地，例示C3-C6環烷基磺醯氧基。

在本說明書中，術語「環烯硫基」包括其中硫原子經上述一個「環烯基」取代的基團。舉例而言，例示環丙烯硫基、環丁烯硫基、環戊烯硫基、環己烯硫基、環庚烯硫基及環辛烯硫基。較佳地，例示C3-C6環烯硫基。當指定碳數時，其意謂具有該範圍內之碳數的「環烯硫基」。

在本說明書中，術語「環烯基亞磺醯基」包括其中亞磺醯基經上述一個「環烯基」取代的基團。舉例而言，例示環丙烯亞磺醯基、環丁烯亞磺醯基、環戊烯亞磺醯基、環己烯亞磺醯基、環庚烯亞磺醯基及環辛烯亞磺醯基。較佳地，例示C3-C6環烯基亞磺醯基。

在本說明書中，術語「環烯基磺醯基」包括其中磺醯基經上述一個「環烯基」取代的基團。舉例而言，例示環丙烯磺醯基、環丁烯磺醯基、環戊烯磺醯基、環己烯磺醯基、環庚烯磺醯基及環辛烯磺醯基。較佳地，例示C3-C6環烯基磺醯基。

在本說明書中，術語「環烯基磺醯氧基」包括其中氧原子經上述一個「環烯基磺醯基」取代的基團。舉例而言，例示環丙烯基磺醯氧基、環丁烯基磺醯氧基、環戊烯基磺醯氧基、環己烯基磺醯氧基、環庚烯基磺醯氧基及環辛烯基磺醯氧基。較佳地，例示C3-C6環烯基磺醯氧基。

在本說明書中，術語「烷氧基羰基」包括其中羰基經上述一個「烷氧基」取代的基團。舉例而言，例示甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、三級丁氧羰基及正戊氧羰基。較佳地，例示C1-C4烷氧基羰基。此外，C1-C2烷氧基羰基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「烯氧基羰基」包括其中羰基經上述一個「烯氧基」取代的基團。舉例而言，例示乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、1-丙烯氧羰基、2-丁烯氧基羰基及2-戊烯氧基羰基。較佳地，例示C2-C4烷氧基羰基。

在本說明書中，術語「炔氧基羰基」包括其中羰基經上述一個「炔氧基」取代的基團。舉例而言，例示乙炔氧羰基、1-丙炔氧羰基、2-丙炔氧羰基、2-丁炔氧羰基及2-戊炔氧羰基。較佳地，例示C2-C4炔氧基羰基。

在本發明書中，術語「醯基」包括烷基羰基，其中烷基部分為之前的「烷基」；烯基羰基，其中烯基部分為之前的「烯基」；炔基羰基，其中炔基部分為之前的「炔基」；環烷基羰基，其中環烷基部分為之前的「環烷基」；芳基羰基，其中芳基部分為以下的「芳基」；雜芳基羰基，其中雜芳基部分為以下的「雜芳基」；及非芳族雜環基羰基，其中非芳族雜環基部分為以下的「非芳族雜環基」。「烷基」、「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「芳基」、「雜芳基」及「非芳族雜環基」可分別經以下「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之環烷基」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」及「視情況經取代之非芳族雜環基」中所例示之取代基取代。醯基之實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、環己羰基、苯甲醯基、吡啶羰基及其類似基團。

在本說明書中，術語「視情況經取代之胺基」包括可經以下一或兩個基團取代的胺基：之前的「烷基」、之前的「烯基」、之前的「炔基」、之前的「環烷基」、之前的「環炔基」、以下的「芳基」、以下的「雜芳基」、之前的「醯基」、之前的「烷氧基羰基」、之前的「烯氧基羰基」、之前的「炔氧基羰基」、之前的「烷基磺醯基」、「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「芳磺醯基」及/或「雜芳基磺醯基」。視情況經取代之胺基之實例包括胺基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、乙基甲胺基、苯甲胺基、乙醯胺基、苯甲醯胺基、甲基氧羰基胺基及甲磺醯胺基。較佳地，例示胺基、甲胺基、二甲胺基、乙基甲胺基、二乙胺基、乙醯胺基及甲磺醯胺基。

在本說明書中，術語「視情況經取代之胺甲醯基」包括胺基羰基，其中視情況經取代之胺基部分為之前的「視情況經取代之胺基」，且視情況經取代之胺甲醯基之實例包括胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-苯基胺甲醯基、N-苯甲基胺甲醯基、N-乙醯基胺甲醯基及N-甲基磺醯基胺甲醯基等。較佳地，例示胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基及N-甲基磺醯基胺甲醯基等。

在本說明書中，術語「視情況經取代之胺磺醯基」包括胺基磺醯基，其中視情況經取代之胺基部分為之前的「視情況經取代之胺基」，且視情況經取代之胺磺醯基之實例包括胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N-苯基胺磺醯基、N-苯甲基胺磺醯基、N-乙醯基胺磺醯基及N-甲基磺醯基胺磺醯基等。較佳地，例示胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基及N-甲基磺醯基胺磺醯基等。

在本說明書中，術語「伸烷基」意謂具有一至十個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基，且例如例示亞甲基、1-甲基亞甲基、1,1-二甲基亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1-二乙基伸乙基、1,2-二乙基伸乙基、1-乙基-2-甲基伸乙基、三亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1,1-二甲基三亞甲基、1,2-二甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-乙基三亞甲基、1,1-二乙基三亞甲基、1,2-二乙基三亞甲基、2,2-二乙基三亞甲基、2-乙基-2-甲基三亞甲基、四亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、1,1-二甲基四亞甲基、1,2-二甲基四亞甲基、2,2-二甲基四亞甲基、2,2-二正丙基三亞甲基等。尤其，具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基為較佳的。

在本說明書中，術語「伸烯基」意謂具有二至十個碳原子之直鏈或分支鏈伸烯基，且例如例示伸乙烯基、1-甲基伸乙烯基、1-乙基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、1,2-二乙基伸乙烯基、1-乙基-2-甲基伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基-2-伸丙烯基、2-甲基-2-伸丙烯基、1,1-二甲基-2-伸丙烯基、1,2-二甲基-2-伸丙烯基、1-乙基-2-伸丙烯基、2-乙基-2-伸丙烯基、1,1-二乙基-2-伸丙烯基、1,2-二乙基-2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、1-甲基-2-伸丁烯基、2-甲基-2-伸丁烯基、1,1-二甲基-2-伸丁烯基、1,2-二甲基-2-伸丁烯基等。尤其，具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈伸烯基為較佳的。

在本說明書中，術語「伸炔基」意謂具有二至十個碳原子之直鏈或分支鏈伸炔基，且例如例示伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基-2-伸丙炔基、1-乙基-2-伸丙炔基、伸丁炔基、1-甲基-2-伸丁炔基、2-甲基-3-伸丁炔基、1,1-二甲基-2-伸丁炔基、1,2-二甲基-3-伸丁炔基、2,2-二甲基-3-伸丁炔基等。尤其，具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈伸炔基為較佳的。

在本說明書中，Y中之術語「-O-伸烷基」包括上述「伸烷基」之基團，其末端與-O-連接，且例如例示-O-亞甲基-、-O-1-甲基伸乙基-、-O-1,1-二甲基亞甲基-、-O-伸乙基-、-O-1-甲基伸乙基-、-O-三亞甲基等。較佳地，例示O-亞甲基-、-O-1-甲基伸乙基-及-O-1,1-二甲基亞甲基-。另外，環C及環B以「環C-O-伸烷基-環B」之方式連接。

在本說明書中，-Z-R ¹中之「-O-伸烷基-R1」之術語「-O-伸烷基」包括上述「伸烷基」之基團，其末端與-O-連接，且例如例示-O-亞甲基-、-O-1-甲基伸乙基-、-O-1,1-二甲基亞甲基-、-O-伸乙基-、-O-1-甲基伸乙基-、-O-三亞甲基等。-O-亞甲基-、-O-1-甲基伸乙基-及-O-1,1-二甲基亞甲基-為較佳的。

在本說明書中，Y中之術語「-S-伸烷基」包括以上之「伸烷基」之基團，其末端與-S-連接，且例如例示-S-亞甲基-、-S-1-甲基伸乙基、-S-1,1-二甲基亞甲基-、-S-伸乙基-、-S-1-甲基伸乙基-、-S-三亞甲基等。較佳地，例示-S-亞甲基、-S-1-甲基伸乙基、-S-1,1-二甲基亞甲基-。此外，環C及環B以「環C-S-伸烷基-環B」之方式連接。

在本說明書中，-Z-R ¹中之「-S-伸烷基-R ¹」之術語「-S-伸烷基」包括以上之「伸烷基」之基團，其末端與-S-連接，且例如例示-S-亞甲基-、-S-1-甲基伸乙基-、-S-1,1-二甲基亞甲基-、-S-伸乙基-、-S-1-甲基伸乙基-、-S-三亞甲基等。-S-亞甲基、-S-1-甲基伸乙基及-S-1,1-二甲基亞甲基為較佳的。

在本說明書中，術語「芳基」包括芳族單環或芳族稠合環烴，且其可與之前之「環烷基」、之前之「環烯基」或以下之「非芳族雜環基」在任何可能位置稠合。單環及稠環均可在任何位置經取代，且例如例示苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氫萘基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二㗁烷基等。苯基、1-萘基及2-萘基為較佳的。此外，苯基為進一步較佳的。

在本說明書中，術語「非芳族雜環基」包括含有獨立地選自氧、硫及氮原子的一或多個雜原子之5至7員非芳族雜環或藉由稠合此兩個或更多環而形成的多環。例如例示吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑啶基(例如2-咪唑啶基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑啶基(例如1-吡唑啶基、2-吡唑啶基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶基，2-哌啶基)、哌𠯤基(例如1-哌𠯤基)、吲哚啉基(例如1-吲哚啉基)、異吲哚啉基(例如，異吲哚啉基)，𠰌啉基(例如，𠰌啉基、3-𠰌啉基)等。

在本說明書中，在R ²、R ^2a及R ^2b中之術語「雜芳基」包括含有獨立地選自氧、硫及氮原子之雜原子中之一或多者的5至6員芳環，且其可與之前之「環烷基」、之前之「芳基」、「非芳族雜環基」或其他雜芳基在任何可能位置稠合。每當雜芳基為單環或稠環時，雜芳基可在任何位置被取代。例如，例示吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基，4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基)、異㗁唑基(例如，3-異㗁唑基)、㗁唑基(例如，2-㗁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)、吡𠯤基(例如，2-吡𠯤基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基)、嗒𠯤基(例如3-嗒𠯤基)、四唑基(例如1H-四唑基)、㗁二唑基(例如，1,3,4-㗁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、吲哚啶基(例如，2-吲哚啶基，6-吲哚啶基)、異吲哚炔基(例如，2-異吲哚炔基)、吲哚基(例如，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基)、吲唑基(例如，3-吲唑基)、嘌呤基(例如，8-嘌呤基)、喹諾啶基(例如，2-喹諾啶基)、異對苯二酚基(例如，3-異對苯二酚基)、對苯二酚基(例如，2-對苯二酚基、5-對苯二酚基)、酞𠯤基(例如，1-酞𠯤基)、萘啶基(例如，2-萘啶基)、喹諾蘭基(quinolanyl) (例如，2-喹諾蘭基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基)、㖕啉基(例如，3-㖕啉基)、喋啶基(例如，2-喋啶基)、咔唑基(例如，2-咔唑基、4-咔唑基)、啡啶基(例如，2-啡啶基、3-啡啶基)、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如，1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如，3-苯并異㗁唑基)、苯并㗁唑基(例如，2-苯并㗁唑基)、苯并㗁二唑基(例如，4-苯并㗁二唑基)、苯并異噻唑基(例如，3-苯并異㗁唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如，2-二苯并噻吩基)和苯并二氧雜環戊烯基(例如，1,3-苯并二氧雜環戊烯基)等。

在本說明書中，在R ³、R ^3a、R ^3b、R ⁴、R ^4a、R ^4b、R ⁵、R ^5a、R ^5b、R ⁶及R ⁷中之術語「雜芳基」包括含有獨立地選自氧、硫及氮原子之雜原子中之一或多者的5至6員芳環，且其可與之前之「環烷基」、之前之「芳基」、「非芳族雜環基」或其他雜芳基在任何可能位置稠合。每當雜芳基為單環或稠環時，雜芳基可在任何位置被取代。舉例而言，例示呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異㗁唑基(例如，3-異㗁唑基)，㗁唑基(例如，2-㗁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡𠯤基(例如，2-吡𠯤基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、嗒𠯤基(例如，3-嗒𠯤基)、㗁二唑基(例如，1,3,4-㗁二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并異㗁唑基(例如，3-苯并異㗁唑基)、苯并㗁唑基(例如，2-苯并㗁唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)等。

在本說明書中「2-吡啶酮」意謂吡啶-2-酮。

在本說明書中，術語「芳氧基」包括其中一個氧原子經之前一個「芳基」取代的基團，例如例示苯氧基以及萘氧基等。

在本說明書中，術語「芳硫基」包括其中一個硫原子經之前一個「芳基」取代的基團，例如例示苯硫基以及萘硫基等。

在本說明書中，術語「芳基亞磺醯基」包括其中一個亞磺醯基經之前一個「芳基」取代的基團，例如例示苯亞磺醯基以及萘亞磺醯基等。

在本說明書中，術語「芳磺醯基」包括其中一個磺醯基經之前一個「芳基」取代的基團，例如例示苯磺醯基以及萘磺醯基等。

在本說明書中，「芳基磺醯氧基」之實例包括苯基磺醯氧基及萘基磺醯氧基等。

在本說明書中，術語「芳氧基羰基」包括其中一個羰基經之前一個「芳氧基」取代的基團，如例示苯氧羰基、1-萘氧羰基以及1-萘氧羰基等。

在本說明書中，術語「雜芳氧基」包括其中一個氧原子經之前一個「雜芳基」取代的基團。舉例而言，例示吡咯氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異㗁唑氧基、㗁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡𠯤氧基、嘧啶氧基、嗒𠯤氧基、四唑氧基、㗁二唑氧基、噻二唑氧基、吲哚啶基氧基、異吲哚炔氧基、吲哚氧基、吲唑氧基、嘌呤氧基、喹諾啶基、異喹啉基氧基、喹啉基氧基、酞𠯤氧基、萘氧基、喹諾蘭基氧基、喹唑啉基氧基、㖕啉基氧基、喋啶基氧基、咔唑基氧基、啡啶基氧基、吖啶基氧基、二苯并呋喃基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并異㗁唑基氧基、苯并㗁二唑基氧基、苯并異噻唑基氧基、苯并噻唑基氧基、苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、二苯并噻吩基氧基以及苯并二氧雜環戊烯基氧基。較佳地例示，呋喃氧基、噻吩氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、異噻唑氧基、異㗁唑氧基、㗁唑氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡𠯤氧基、嘧啶氧基以及嗒𠯤氧基。

在本說明書中，術語「芳硫基雜芳硫基」包括其中一個硫原子經之前一個「雜芳基」取代的基團。舉例而言，例示吡咯硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑硫基、異㗁唑硫基、㗁唑硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡𠯤硫基、嘧啶硫基、嗒𠯤硫基、四唑硫基、㗁二唑硫基、噻二唑硫基、吲哚啶基硫基、異吲哚炔基硫基、喹諾啶基硫基、異對苯二酚基硫基、對苯二酚基硫基、酞𠯤基硫基、萘啶基硫基、喹諾蘭基硫基、喹唑啉基硫基、肉桂基硫基、喋啶基硫基、咔唑基硫基、啡啶基硫基、吖啶硫基、二苯并呋喃基硫基、苯并咪唑基硫基、苯并異㗁唑硫基、苯并㗁唑硫基、苯并㗁二唑硫基、苯并異噻唑基硫基、苯并噻唑基硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩基硫基、二苯并噻吩基硫基及苯并二氧雜環戊烯基硫基等。較佳例示呋喃硫基、噻吩硫基、咪唑硫基、吡唑硫基、異噻唑基硫基、異㗁唑基硫基、㗁唑基硫基、噻唑基硫基、吡啶基硫基、吡𠯤基硫基、嘧啶基硫基及嗒𠯤基硫基等。

在本說明書中，術語「雜芳基亞磺醯基」包括其中一個亞磺醯基經以上一個「雜芳基」取代的基團。舉例而言，例示吡咯亞磺醯基、呋喃亞磺醯基、噻吩亞磺醯基、咪唑亞磺醯基、吡唑亞磺醯基、異噻唑亞磺醯基、異㗁唑亞磺醯基、㗁唑亞磺醯基、噻唑亞磺醯基、吡啶亞磺醯基、吡𠯤亞磺醯基、嘧啶亞磺醯基、嗒𠯤亞磺醯基、四唑亞磺醯基、㗁二唑亞磺醯基、噻二唑亞磺醯基、吲哚啶基亞磺醯基、異吲哚炔基亞磺醯基、吲哚基亞磺醯基、吲唑亞磺醯基、嘌呤亞磺醯基、喹諾啶基亞磺醯基、異對苯二酚基亞磺醯基、對苯二酚基亞磺醯基、酞𠯤亞磺醯基、萘啶基亞磺醯基、喹諾蘭基亞磺醯基、喹唑啉亞磺醯基、㖕啉基亞磺醯基、喋啶基亞磺醯基、咔唑基亞磺醯基、啡啶基亞磺醯基、吖啶基亞磺醯基、二苯并呋喃基亞磺醯基、苯并咪唑基亞磺醯基、苯并異㗁唑亞磺醯基、苯并㗁唑亞磺醯基、苯并㗁二唑亞磺醯基、苯并異噻唑基亞磺醯基、苯并噻唑基亞磺醯基、苯并呋喃亞磺醯基、苯并噻吩基亞磺醯基、二苯并噻吩基亞磺醯基以及苯并二氧雜環戊烯基亞磺醯基等。較佳例示呋喃基亞磺醯基、噻吩亞磺醯基、咪唑基亞磺醯基、吡唑亞磺醯基、異噻唑基亞磺醯基、異㗁唑基亞磺醯基、㗁唑基亞磺醯基、噻唑基亞磺醯基、吡啶基亞磺醯基、吡𠯤基亞磺醯基、嘧啶基亞磺醯基及嗒𠯤基亞磺醯基等。

在本說明書中，術語「雜芳基磺醯基」包括其中一個磺醯基經以上一個「雜芳基」取代的基團。舉例而言，例示吡咯基磺醯基、呋喃基磺醯基、噻吩基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡唑基磺醯基、異噻唑基磺醯基、異㗁唑基磺醯基、㗁唑基磺醯基、噻唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、吡𠯤基磺醯基、嘧啶基磺醯基、嗒𠯤基磺醯基、四唑基磺醯基、㗁二唑基磺醯基、噻二唑基磺醯基、吲哚啶基磺醯基、異吲哚炔基磺醯基、吲哚基磺醯基、吲唑基磺醯基、嘌呤基磺醯基、喹諾啶基磺醯基、異對苯二酚基磺醯基、對苯二酚基磺醯基、酞𠯤基磺醯基、萘啶基磺醯基、喹諾蘭基磺醯基、喹唑啉基磺醯基、㖕啉基磺醯基、喋啶基磺醯基、咔唑基磺醯基、啡啶基磺醯基、吖啶基磺醯基、二苯并呋喃基磺醯基、苯并咪唑基磺醯基、苯并異㗁唑基磺醯基、苯并㗁唑基磺醯基、苯并㗁二唑基磺醯基、苯并異噻唑基磺醯基、苯并噻唑基磺醯基、苯并呋喃基磺醯基、苯并噻吩基磺醯基、二苯并噻吩基磺醯基和苯并二氧雜環戊烯基磺醯基等。較佳例示呋喃基磺醯基、噻吩基磺醯基、咪唑基磺醯基、吡唑基磺醯基、異噻唑基磺醯基、異㗁唑基磺醯基、㗁唑基磺醯基、噻唑基磺醯基、噻唑基磺醯基、吡啶基磺醯基、吡𠯤基磺醯基、嘧啶基磺醯基及嗒𠯤基磺醯基等。

在本說明書中，術語「雜芳基磺醯氧基」包括其中一個氧原子經之前一個「雜芳基磺醯基」取代的基團。舉例而言，例示吡咯基磺醯氧基、呋喃基磺醯氧基、噻吩基磺醯氧基、咪唑基磺醯氧基、吡唑基磺醯氧基、異噻唑基磺醯氧基、異㗁唑基磺醯氧基、㗁唑基磺醯氧基、噻唑基磺醯氧基、吡啶基磺醯氧基、吡𠯤基磺醯氧基、嘧啶基磺醯氧基、嗒𠯤基磺醯氧基、四唑基磺醯氧基、㗁二唑基磺醯氧基、噻二唑基磺醯氧基、吲哚啶基磺醯氧基、異吲哚炔基磺醯氧基、吲哚基磺醯氧基、吲唑基磺醯氧基、嘌呤基磺醯氧基、喹諾啶基磺醯氧基、異對苯二酚基磺醯氧基、對苯二酚基磺醯氧基、酞𠯤基磺醯氧基、萘啶基磺醯氧基、喹諾蘭基磺醯氧基、喹唑啉基磺醯氧基、㖕啉基磺醯氧基、喋啶基磺醯氧基、咔唑基磺醯氧基、啡啶基磺醯氧基、吖啶基磺醯氧基、二苯并呋喃基磺醯氧基、苯并咪唑基磺醯氧基、苯并異㗁唑基磺醯氧基、苯并㗁唑基磺醯氧基、苯并㗁二唑基磺醯氧基、苯并異噻唑基磺醯氧基、苯并噻唑基磺醯氧基、苯并呋喃基磺醯氧基、苯并噻吩基磺醯氧基、二苯并噻吩基磺醯氧基和苯并二氧雜環戊烯基磺醯氧基等。較佳例示呋喃基磺醯氧基、噻吩磺醯氧基、咪唑基磺醯氧基、吡唑磺醯氧基、異噻唑基磺醯氧基、異㗁唑基磺醯氧基、㗁唑基磺醯氧基、噻唑基磺醯氧基、噻唑基磺醯氧基、吡啶基磺醯氧基、吡𠯤基磺醯氧基、嘧啶基磺醯氧基及嗒𠯤基磺醯氧基等。

在本說明書中，術語「芳族碳環」包括芳族單環或芳族稠合碳環，且舉例而言，例示苯環、萘環及蒽環。苯環較佳。

在本說明書中，術語「芳族雜環」包括芳族單環或芳族稠合雜環。舉例而言，例示吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、異噻唑環、異㗁唑環、㗁唑環、噻唑環、吡𠯤環、嘧啶環、嗒𠯤環、四唑環、㗁二唑環、噻二唑環、吲𠯤環、異吲哚環、吲哚環、吲唑環、嘌呤環、喹諾啶環、異喹啉環、喹啉環、酞𠯤環、萘啶環、喹諾蘭(quinolane)環、喹唑啉環、㖕啉環、喋啶環、咔唑環、啡啶環、吖啶基環、二苯并呋喃環、苯并唑酮環、苯并啶酮環、苯并咪唑環、苯并異㗁唑環、苯并㗁唑環、苯并㗁二唑環、苯并異噻唑環、苯并噻唑環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、二苯并噻吩環及苯并二氧雜環戊烷環例示。較佳地，例示吡啶環、呋喃環及噻吩環。

在本說明書中，術語「氮雜吲哚」包括4-氮雜吲哚、5-氮雜吲哚、6-氮雜吲哚、7-氮雜吲哚、4,5-二氮雜吲哚、4,6-二氮雜吲哚、4,7-二氮雜吲哚、5,6-二氮雜吲哚、5,7-二氮雜吲哚、6,7-二氮雜吲哚、4,5,6-三氮雜吲哚、4,5,7-三氮雜吲哚及5,6,7-三氮雜吲哚。

在本說明書中，術語「C1-C6伸烷基」包括具有1個至6個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷基，且例如例示-CH ₂-、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH(CH ₃)CH ₂-、-C(CH ₃) ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-及-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-。較佳地，例示-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-及-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-。

在本說明書中，術語「視情況經取代之視情況含有一或兩個雜原子之伸烷基」之「視情況含有一或兩個雜原子之伸烷基」包括直鏈或分支鏈伸烷基，其具有一至六個碳原子，視情況含有一或兩個雜原子其可經以上「烷基」，且例如例示-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂O-、-OCH ₂-、-CH ₂CH ₂O-、-OCH ₂CH ₂-、-CH ₂S-、-SCH ₂-、-CH ₂CH ₂S-、-SCH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂-、-OCH ₂₂CH ₂O-、-OCH ₂O-、-NHCH ₂-、-N(CH ₃)CH ₂-、-N ⁺(CH ₃) ₂CH ₂-、-NHCH ₂CH ₂CH ₂-及-N(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₂-取代。較佳經-CH ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-、-OCH ₂CH ₂O-、-OCH ₂O-及-N(CH ₃)CH ₂CH ₂CH ₂-取代。

在本說明書中，術語「視情況經取代之伸烷基視情況含有一或兩個雜原子」之「伸烯基視情況含有一或兩個雜原子」包括直鏈或分支鏈伸烯基，其具有二至六個碳原子，視情況含有一或兩個雜原子其可經上述「烷基」取代，且例如例示-CH═CHCH═CH-、-CH═CHO-、-OCH═CH-、-CH═CHS-、-SCH═CH-、-CH═CHNH-、-NHCH═CH-、-CH═CH-CH═N-及-N═CH-CH═CH-。較佳地，例示-CH═CHCH═CH-、-CH═CHCH═N-及-N═CHCH═CH-。

在本發明書中，術語「伸炔基」視情況含有一或兩個雜原子」包括直鏈或分支鏈伸炔基，其具有二至六個碳原子，視情況含有一或兩個雜原子其可經上述「烷基」取代，且例如例示-CH ₂C≡CCH ₂-、-CH ₂C≡CCH ₂O-、-OCH ₂C≡CH-、-CH ₂C≡CCH ₂S-、-SCH ₂C≡CH-、-CH ₂C≡CCH ₂NH-、-NHCH ₂C≡CH-、-CH ₂C≡CCH ₂N(CH ₃)-及-N(CH ₃)CH ₂C≡CH-。尤其，-CH ₂C≡CCH ₂-及-OCH ₂C≡CH-為較佳的。

在本說明書中，術語「含氮非芳族雜環」包括下式含有一或多個氮原子且進一步視情況含有氧原子及/或硫原子之3至12員非芳族雜環：

。

在本說明書中，術語「含氮芳族雜環」包括在環中含有一或多個氮原子且進一步視情況含有氧原子及/或硫原子之3至12員芳族雜環。舉例而言，例示吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基)、異㗁唑基(例如，3-異㗁唑基)、㗁唑基(例如，2-㗁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡𠯤基(例如，2-吡𠯤基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基)、嗒𠯤基(例如，3-嗒𠯤基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、㗁二唑基(例如，1,3,4-㗁二唑基)及噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)。

在本發明書中，「3至8員之含氮芳族雜環含有一或二個氮原子」之實例包括以下式中所示之環：

。

在本發明書中，「4至8員之含氮芳族雜環含有一或兩個氮原子」之實例包括以下式中所示之環：

在本說明書中，L ³及Y之鄰位取代位置、間位取代位置及對位取代位置意謂下式之關係：

。

在本發明書中，「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烷氧基」、「視情況經取代之烷硫基」、「視情況經取代之烷基亞磺醯基」、「視情況經取代之烷基磺醯基」、「視情況經取代之烷基磺醯氧基」以及「視情況經取代之烷氧基羰基」之取代基之實例包括環烷基、視情況含有一個或兩個雜原子之伸烷基、羥基、側氧基、視情況在一個至三個位置處經取代基A取代之烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、視情況經取代之胺基、視情況取代之胺甲醯基、醯基、視情況在一至三個位置處經取代基B取代之芳基(例如苯基)、視情況在一至三個位置處經取代基C取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基)，視情況經取代之非芳族雜環基，其可在一個至三個位置經取代基C取代(例如𠰌啉基、吡咯啶基、哌𠯤基)、視情況在一個至三個位置經取代基B取代之芳氧基(例如苯氧基)、烷基磺醯基及其類似基團。此等取代基可在任何可能位置處經一至三個取代基取代。

在本發明書中，「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之烯氧基」、「視情況經取代之炔氧基」、「視情況經取代之烯硫基」、「視情況經取代之炔硫基」、「視情況經取代之烯氧基羰基」、「視情況經取代之炔氧基羰基」、「視情況經取代之環烷基」、「視情況經取代之環烯基」、「視情況經取代之環烷氧基」、「視情況經取代之環烯氧基」、「視情況經取代之環烷硫基」、「視情況經取代之環烯硫基」、「視情況經取代之環烷基亞磺醯基」、「視情況經取代之環烯基亞磺醯基」、「視情況經取代之環烷磺醯基」、「視情況經取代之環烯基磺醯基」、「視情況經取代之環烷基磺醯氧基」、「視情況經取代之環烯基磺醯氧基」、「視情況經取代之烯氧基羰基」、「視情況經取代之C1-C6伸烷基」、「視情況經取代之伸烷基」、「視情況經取代之伸烯基」以及「視情況經取代之伸炔基」之取代基之實例包括視情況在一至三個位置經取代基D取代之烷基、環烷基、視情況含有一或兩個雜原子之伸烷基、羥基、側氧基、視情況經取代基群組A在一至三個位置取代之烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、醯基、醯氧基、視情況在一至三個位置經取代基團B取代之芳基(例如苯基)、視情況在一至三個位置經取代基團C取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基)、視情況在一至三個位置經烷基磺醯基取代之非芳族雜環基(例如𠰌啉基、吡咯啶基、哌𠯤基)、視情況經在一至三個位置經取代基團C取代之芳氧基(例如，苯氧基)、烷基磺醯基及其類似基團。此等取代基可在任何可能位置處經一或多個取代基取代。

在本發明書中，「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之苯氧基」、「視情況經取代之芳氧基」、「視情況經取代之苯硫基」、「視情況經取代之芳硫基」、「視情況經取代之芳基亞磺醯基」、「視情況經取代之芳磺醯基」、「視情況經取代之芳基磺醯氧基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜芳氧基」、「視情況經取代之芳硫基雜芳硫基」、「視情況經取代之雜芳基亞磺醯基」、「視情況經取代之雜芳基磺醯基」、「視情況經取代之雜芳基磺醯氧基」以及「視情況經取代之非芳族雜環基」之取代基之實例包括視情況在一至三個位置經取代基D取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、視情況在一至三個位置經取代基A取代之烷氧基、視情況在一至三個位置處經取代基B取代之芳氧基(例如苯氧基)、巰基、烷硫基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、醯基、烷基磺醯基，視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況在一個至三個位置經取代之芳基(例如苯基)、視情況在一個至三個位置經取代基團C取代之雜芳基(例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基)、視情況在一個至三個位置經取代之非芳族雜環基(例如𠰌啉基、吡咯啶基、哌𠯤基)及其類似基團。此等取代基可在任何可能位置處經一或多個取代基取代。 6.2 存活率預測模型

如本文所概述，吾等使用存活預測模型，應用生物資訊學及機器學習方法來分析人類資料。因此，本發明之態樣包括生物資訊學模型，其大體上係關於輸出存活率度量之存活預測模型之構建。此類存活率度量可與存活率相關之可觀察量相關，諸如存活預期及/或死亡風險。在各種實施例中，存活預測模型可藉由選擇與存活週期相關之可觀察量(「老化指標」)來構建。此類老化指標可包含與全因死亡相關之變量，諸如某些臨床因素。在某些實施例中，存活預測模型利用一或複數種存活生物標記，諸如與PGD2 DP1受體相關之生物標記以及一或多種老化指標，來產生存活率度量值。

吾等對於BIOAGE人類健康老化群組資料之分析表明，嗜中性球豐度及活性隨年齡增長而增加，且老年人之嗜中性球標記含量較高與呼吸道感染(RTI)及全因死亡之風險增加存在關聯。

吾等對BIOAGE人類健康老化群組資料之分析進一步表明CCR7表現顯著地隨著年齡增長而降低，且老年人全血中CCR7之RNA表現量降低與全因死亡顯著增加存在關聯。CCR7對於樹突狀細胞成熟及回歸至淋巴結而言為重要的。CCR7之減少可引起感染位點處之樹突狀細胞功能降低。

吾等對BIOAGE人類健康老化群組資料之分析進一步表明循環IFN-γ含量隨著年齡增長而降低。在老年人中，較低的IFN-γ循環含量與增加的全因死亡相關。需要充分含量之IFN-γ用於對抗感染NK細胞在肺中之累積及活化。 6.3 治療呼吸道感染之方法

在一個態樣中，本發明提供一種治療呼吸道感染之方法，其包含：向患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。在本文所描述方法之各種實施例中，人類個體確認患有或疑似患有病毒性肺部感染及/或細菌性肺部感染。

在一個態樣中，本發明提供一種治療或緩解與病毒性及/或細菌性感染之發炎效應相關之治療前症狀的方法，其包含向人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。在一些實施例中，感染為急性病毒性呼吸道感染。在某些實施例中，與病毒性感染及/或細菌性感染之發炎效應相關之症狀為腹瀉，如下文更詳細地描述。

在某些實施例中，人類個體患有或有風險患有CRS。在各種實施例中，患有或有風險患有CRS之人類個體確認患有或有風險患有ALI、ARDS、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS。在各種實施例中，患有或有風險患有CRS之人類個體確認患有或疑似患有病毒性肺部感染、細菌性肺部感染或病毒性以及細菌性肺部感染。

在一些實施例中，人類個體有由病毒性感染及/或細菌性感染之發炎效應誘發之嚴重症狀。

雖然不希望受理論束縛，但本發明至少部分地基於有效量之DP1受體拮抗劑緩解、減弱或預防與此等病況相關之一或多種症狀的能力，病況包括但不限於發熱、腹瀉及血氧飽和度下降，或由COVID順序結果尺度(Ordinal Outcome Scale)定義之臨床改善，如下文中所描述。 6.4 治療病毒介導之肺損傷及相關病況之方法

在一個態樣中，本發明提供一種治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體之方法。此方法包含向患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

在一個態樣中，本發明提供一種治療確認患有或疑似患有病毒性肺部感染之人類個體的方法。此方法包含向患有病毒性肺部感染之人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。在某些實施例中，人類個體患有或有風險患有ALI。在某些實施例中，人類個體患有或有風險患有ARDS。在某些實施例中，人類個體患有或有風險患有伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS。

在一個態樣中，本發明提供一種治療患有或有風險患有細胞因子釋放症候群(CRS)之人類個體之方法，該方法包含向患有或有風險患有CRS之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。在各種實施例中，患有或有風險患有CRS之人類個體確認患有或有風險患有ALI、ARDS、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS。在各種實施例中，患有或有風險患有CRS之人類個體確認患有或疑似患有病毒性肺部感染。

雖然不希望受理論束縛，但本發明至少部分地基於有效量之DP1受體拮抗劑緩解、減輕或預防與包括CRS之此等病況相關之一或多種症狀的能力，如下文中所描述。 6.5 治療老化相關免疫功能障礙之方法

在一個態樣中，本發明提供一種治療或預防老化相關免疫功能障礙之方法，其包含向患有或疑似患有老化相關免疫功能障礙之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

在某些實施例中，人類個體確認患有老化發炎、免疫老化及/或老化相關之免疫功能衰退。在某些實施例中，個體患有或經鑑別具有改變或不正常之周邊血液嗜中性球含量、升高之嗜中性球活化含量及/或升高之嗜中性球自周邊血液遷移之含量。

在某些實施例中，個體具有或經鑑別具有周邊血液中升高之治療前絕對嗜中性球計數或升高之嗜中性球標記，諸如髓過氧化酶(MPO)。在某些實施例中，個體具有或經鑑別具有升高之治療前骨髓與淋巴比率。在某些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有升高之治療前絕對嗜中性球計數(ANC)。在某些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有治療前淋巴球減少症。 6.6 增強疫苗之保護性免疫之方法

在一個態樣中，本發明提供一種提昇或增強疫苗在個體內之保護性免疫之誘導的方法。在一些實施例中，方法包括向人類個體共投與疫苗及有效量之DP1受體拮抗劑，其中與在沒有DP1受體拮抗劑的情況下接種疫苗相比，個體對此疫苗之免疫反應增強。術語「免疫反應加強量」及「免疫反應增強量」可互換使用且指與不共投與化合物之疫苗相比，投與體內之有效增強疫苗投與之免疫反應之化合物之量。DP1受體拮抗劑之免疫反應增強量可經一或多次投與。

術語「免疫原」指在個體內被認為非所需的、非所要的及/或外來的抗原。術語「免疫反應」包括個體免疫系統對疫苗之反應。免疫反應包括細胞介導之免疫反應(由免疫系統之抗原特異性T細胞及非特異性細胞介導之反應)及體液免疫反應(由血漿淋巴及組織液中存在之抗體介導之反應)。術語「免疫反應」涵蓋針對免疫原之初始反應以及「後天性免疫」之結果的記憶反應。

在一些實施例中，所投與之疫苗為防止病毒性呼吸道感染之疫苗(例如,如本文所述)。

實例8.3描述在老齡小鼠疫苗模型中，BGE-175(S-555739)增強對於疫苗之體液反應之功效。

術語「共投與」及「與… …組合」包括在同步、同時或在無特定時間限制內連續投與兩種藥劑(例如疫苗及DP1受體拮抗劑)。在一個實施例中，藥劑同時存在於細胞或個體之體內，或同時發揮其生物或治療功效。在一個實施例中，藥劑在同一組合物或單位劑型中。在其他實施例中，藥劑在分別之組合物或單位劑型中。亦提供疫苗及DP1受體拮抗劑之藥品製劑。

在一些實施例中，可在投與疫苗之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與DP1受體拮抗劑。

DP1受體拮抗劑與疫苗之「伴隨投與」意謂在此時間投與DP1受體拮抗劑及疫苗，使得本發明之已知藥物及組合物兩者具有治療效果。此類伴隨投與可涉及相對於疫苗投與，共同作用(亦即同時)、之前或之後，投與DP1受體拮抗劑。兩種藥劑之投與途徑可不同，其中代表性投與途徑係描述於本文中。一般熟習此項技術者不難判定投與之適當時序、順序及劑量。 6.6.1 患者年齡

在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，人類個體為至少50歲。在一些實施例中，人類個體為至少55歲。在一些實施例中，人類個體為至少60歲。在一些實施例中，人類個體為至少65歲。在一些實施例中，人類個體為至少70歲。在一些實施例中，人類個體為至少75歲。在一些實施例中，人類個體為至少80歲。

在一些實施例中，人類個體年齡大於50歲。在一些實施例中，人類個體年齡大於60歲。在一些實施例中，人類個體年齡大於50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60歲。

在一些實施例中，人類個體年齡小於60、59、58、57、56、55、54、53、52、51或50歲。在一些實施例中，人類個體為年齡在20至35歲之間的年輕成人。在一些實施例中，人類個體為年齡在35至50歲之間的中年人。 6.6.2 治療前症狀及跡象  6.6.2.1 確認或疑似之病毒性肺部感染

在本文所描述之方法之各種實施例中，人類個體確認患有或疑似患有病毒性肺部感染。在一些實施例中，感染為急性病毒性呼吸道感染。在一些實施例中，由選自冠狀病毒、流感病毒、鼻病毒、間質肺炎病毒、腺病毒及博卡病毒之病毒而感染。

在一些實施例中，病毒為冠狀病毒。在一些實施例中，病毒為以下冠狀病毒中之任一者或組合：冠狀病毒OC43、冠狀病毒229E、冠狀病毒病NL63、冠狀病毒HKU1、中東呼吸道症候群β冠狀病毒(MERS-CoV)、重度急性呼吸道症候群β冠狀病毒(SARS-CoV)及SARS-CoV-2(COVID-19)。在特定實施例中，病毒為SARS-CoV-2，亦稱為nCoV-2、nCoV2或2019-nCoV。術語「nCoV2」、「nCoV-2」以及「SARS-CoV-2」係在本文中互換地使用。在特定實施例中，人類個體患有重度急性呼吸症候群(SARS)。在特定實施例中，人類個體患有中東呼吸道症候群(MERS)。在特定實施例中，人類個體患有冠狀病毒病2019(COVID-19)。

在一些實施例中，SARS-CoV-2為在刺突蛋白中具有一或多種突變之SARS-CoV-2之變體。在一些實施例中，SARS-CoV-2突變為「日本」或「巴西」或「P1」變體，其在K417、E484、N501及D614處之刺突蛋白上有突變。在一些實施例中，日本變體或巴西變體在K417T、E484K、N501Y及D614G刺突蛋白中具有以下突變。在一些實施例中，突變為日本變體或巴西變體，其在K417、E484、N501及D614處之刺突蛋白上有突變。在一些實施例中，「南非」變體或「B.1.351」變體，其在K417、E484、N501及/或D614處之刺突蛋白上有突變。在一些實施例中，南非變體在K417T、E484K、N501Y及/或D614G刺突蛋白上有以下突變。在一些實施例中，變體為「英國」變體或「B.1.1.7」變體。在一些實施例中，B.1.1.7變體具有以下突變Δ69/70、Δ144Y、E484K、S494P、N501Y、A570D、D614G及/或P681H。在一些實施例中，變體為「California mutation_1」或「B.1.427」變體。在一些實施例中，B.1.427變體具有以下突變：L452R及/或D614G。在一些實施例中，變體為「California mutation_2」或「B.1.429」變體。在一些實施例中，B.1.429變體具有以下突變：S13I、W152C、L452R及D614G。

在一些實施例中，病毒為流感病毒。在一些實施例中，病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。在特定實施例中，病毒為以下流感病毒中之任一者或組合：副流感病毒1、副流感病毒2、副流感病毒3、副流感病毒4、A型流感病毒及B型流感病毒。

在各種實施例中，藉由偵測人類個體之流體樣品中的病毒性遺傳物質，已經或隨附地確認病毒性感染。在一些實施例中，藉由偵測人類個體之流體樣品中的病毒性遺傳物質，並未確認或未隨附地確認病毒性感染，但是基於臨床表現及病史疑似為病毒性感染。在特定實施例中，在藉由偵測確認病毒性遺傳物質之前開始治療。在特定實施例中，在藉由偵測確認病毒性遺傳物質之前開始治療，且隨後藉由偵測人類個體之血清中之病毒性遺傳物質或病毒特異性IgM及/或IgG來確認病毒性感染。 6.6.2.2 確認或疑似之細菌性肺部感染

在本文所描述之方法之各種實施例中，人類個體確認患有或疑似患有細菌性肺部感染。

在一些實施例中，細菌性感染為由革蘭氏陽性細菌導致之細菌性肺部疾病。在一些實施例中，細菌性感染為由革蘭氏陰性細菌導致之細菌性肺部疾病。在一些實施例中，細菌性感染為由革蘭氏不定細菌導致之細菌性肺部疾病。

在一些實施例中，細菌性感染為未經治療之共感染/繼發性感染，進一步增加原發性病毒性感染(例如COVID-19或流感)之發病率及死亡率。

在各種實施例中，藉由偵測人類個體之流體樣品中的細菌性遺傳物質，已經或隨附地確認細菌性感染。在一些實施例中，藉由偵測人類個體之流體樣品中的細菌性遺傳物質，並未確認或隨附地確認細菌性感染，而基於臨床表現及病史疑似為細菌性染感。在特定實施例中，在藉由偵測確認細菌性遺傳物質之前開始治療。在特定實施例中，在藉由偵測確認細菌性遺傳物質之前開始治療，且隨後藉由偵測人類個體之血清中之細菌性遺傳物質或細菌特異性IgM及/或IgG來確認細菌性感染。 6.6.2.3 發熱

在一些實施例中，人類個體發熱。在一些實施例中，人類個體之體溫高於37.5℃。在一些實施例中，體溫為37.6℃或更高、37.7℃或更高、37.8℃或更高、37.9℃或更高、38℃或更高、38.1℃或更高、38.2℃或更高、38.3℃或更高、38.4℃或更高、38.5℃或更高、38.6℃或更高、38.7℃或更高、38.8℃或更高、38.9℃或更高、39℃或更高、39.1℃或更高、39.2℃或更高、39.3℃或更高、39.4℃或更高、39.5℃或更高、39.6℃或更高、39.7℃或更高、39.8℃或更高、39.9℃ 或更高、40℃ 或更高、40.1℃或更高、40.2℃或更高、40.3℃或更高、40.4℃或更高、40.5℃或更高、40.6℃或更高、40.7℃或更高、40.8℃或更高、40.9℃或更高、41℃或更高、或42℃或更高。在一些實施例中，人類個體之體溫高於37.5℃，持續24小時或更久、48小時或更久、72小時或更久、96小時或更久、5天或更久、6天或更久、1週或更久、1.5週或更久或2週或更久。在典型實施例中，在臨床上，人類個體之可接近量測位點量測體溫。在各種實施例中，測量位點為人類個體之前額、太陽穴及/或其他外身體表面。在一些實施例中，量測位點為口腔、直腸腔、腋窩區域或鼓膜。 6.6.2.1 胃腸道症狀

在本文所述之治療方法之一些實施例中，人類個體有胃腸道症狀。

在本文所述之治療方法之一些實施例中，人類個體具有由病毒性感染及/或細菌性感染之發炎效應誘發之嚴重症狀。在一些實施例中，藉由發炎效應誘發之症狀為胃腸道症狀。

在一些實施例中，胃腸道症狀為選自糊狀糞便、鬆散或水樣糞便、腹部痛性痙攣、腹痛、發熱、便血、便黏液、腹脹、缺乏食慾及噁心。在一些實施例中，人類個體患有腹瀉及/或嘔吐。在一些實施例中，人類個體患有腹瀉。

在一些實施例中，藉由發炎效應誘發之胃腸道症狀為選自糊狀糞便、鬆散或水樣糞便、腹部痛性痙攣、腹痛、發熱、便血、便黏液、腹脹、缺乏食慾及噁心中之一或多種。在一些實施例中，由發炎效應誘發之症狀為選自腹瀉及/或嘔吐。在一些實施例中，由發炎效應誘發之症狀為腹瀉。 6.6.2.2血氧飽和濃度降低

在一些實施例中，人類個體之血氧飽和濃度水平(SpO ₂)低於95%。在一些實施例中，人類個體之血氧飽和濃度水平(SpO ₂)低於94%。在一些實施例中，人類個體之血氧飽和濃度水平(SpO ₂)為93%或更低。在一些實施例中，人類個體之血氧飽和濃度水平(SpO ₂)為92%或更低，91%或更低、90%或更低、85%或更低、80%或更低、75%或更低、70%或更低、65%或更低、60%或更低、55%或更低、50%或更低、45%或更低、40%或更低、35%或更低、30%或更低、或25%或更低。在一些實施例中，人類個體需要機械通氣及/或補充氧氣。 6.6.2.3 肺炎

在一些實施例中，人類個體患有肺炎。 6.6.2.4 住院

在一些實施例中，人類個體住院。 6.6.2.5 機械或輔助通氣

在一些實施例中，人類個體使用呼吸機。在一些實施例中，人類個體不使用呼吸機。 6.6.2.6 治療前免疫標記

在本文所揭示之方法中之任一者之一些實施例中，此方法進一步包含在治療之前、期間及/或之後評定及/或監測個體之一或多種相關免疫標記之含量的步驟。在一些實施例中，在個體之樣品中評定或量測一或多種免疫標記之治療前含量。可在治療期間根據本文所描述之方法監測個體之一或多種免疫標記，例如以評估治療之有效性。在一些實施例中，一或多種免疫標記之治療前含量異常(例如高於正常水平範圍)，且投與DP1受體拮抗劑使一或多種免疫標記之含量升高(例如降低)至治療後個體之正常預期範圍內之含量。在一些實施例中，所評估或量測之免疫標記(例如，在個體之樣品中)係選自總白血球、嗜中性球、嗜酸性球、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞及NK細胞。在一些實施例中，監測之免疫標記包括：IL-6、CRP、IL-10、CD4+及CD8+T細胞及絕對淋巴球計數。

在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有治療前升高之周邊血液嗜中性球含量、升高之嗜中性球活化含量及/或升高之周邊血液之嗜中性球遷移含量。在一些實施例中，「升高」係指相關標記或標記活性的含量比健康個體之預期或觀察到的含量或活性高10%或更高，諸如20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、100%或更高、或甚至更高。在一些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有大於6,000個細胞/每mm ³血液的升高治療前絕對嗜中性球計數(ANC)。

在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有異常或升高含量之IL-6、CRP、IL-10、CD4+及CD8+ T細胞或絕對淋巴球計數。

在一些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有周邊血液中升高之絕對嗜中性球計數或升高之嗜中性球標記。在一些實施例中，個體具有或經鑑別具有升高之骨髓與淋巴比率。在一些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有淋巴球減少症。在一些實施例中，人類個體具有或經鑑別具有降低含量之2型干擾素(γ干擾素) (例如，低於健康個體所預期或觀察之正常γ干擾素含量的γ干擾素含量)。

在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑增強個體之樹突狀細胞功能。在一些實施例中，方法進一步包含測定該個體之樣品中作為樹突狀細胞功能之標記之CCR7含量。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑增強個體之NK細胞功能。在一些實施例中，此方法進一步包含測定個體樣品中之作為NK細胞功能標記之γ干擾素之含量。 6.6.3 DP1受體拮抗劑

DP1受體拮抗劑為抑制前列腺素D2(PGD2) DP1信號傳導之活性的試劑。前列腺素(PG) D2為G-蛋白耦合受體DP1(D型前列腺素受體1)及DP2(亦稱為表現於Th2細胞上之化學引誘劑受體同源分子；CRTH2)之配位基。DP1及DP2均表現於嗜酸性球之細胞表面上。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為DP1抑制劑。 6.6.3.1 某些DP1受體拮抗劑

在本文所述之治療方法之某些實施例中，DP1受體拮抗劑係選自ADC-7405、ADC-9971、AM-432、AMG-009、AP-768、AZD-5985、AZD-8075、拉羅皮蘭、ONO-4053、ONO-4127Na、S-5751、AMG-853、AGN-211377、SAR-389644及維多普蘭特或其藥學上可接受之鹽。 6.6.3.2 式(I)及式(II)之DP1受體拮抗劑

在本文所描述之治療方法之某些實施例中，DP1受體為美國專利第8,153,793號中所描述之DP1受體拮抗劑，該專利以全文引用之方式併入本文中。

在某些實施例中，DP1受體拮抗劑為由以下通式(I)表示之化合物：

式(I) 其中： 環A為芳族碳環或芳族雜環； 環B為含氮非芳族雜環或含氮芳族雜環； 環C為芳族碳環或芳族雜環； R ¹為羥烷基、羧基、烷氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、氰基或羧基等效物； R ²獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R ³為氫原子、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之雜芳硫基； R ⁴獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R ⁵獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、側氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； M為羰基或磺醯基； Y為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、氧原子、硫原子或-N(R ⁶)-； L ¹、L ²及L ³獨立地為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烯基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸炔基或-N(R ⁷)-； R ⁶及R ⁷獨立地為氫原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； k為0、1、2、3或4； n為0、1或2；且 q為0、1、2或3；其限制條件為a)當環B為含有一或兩個氮原子之6元含氮雜環且環C為苯環時，k不為0，b)環C不為吲哚環或氮雜吲哚環，c)當環C為苯環，-L ³-為-(O-伸烷基)-且L ³及Y之取代位置為環C中彼此的鄰位時，R ¹不為羧基，及d)當環B為噻唑啶環且環C為苯環時，L ³及Y之取代位置不為環C中之對位； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，DP1受體拮抗劑具有式(II)：

式(II)； 其中： R ^2A及R ^2B各自獨立地為氫原子或

，其中R ^2A或R ^2B中之至少一者為

； R ^2C係選自氫原子、鹵素原子、NO ₂、CN、

； R ^2D係選自由以下組成之群：氫原子、鹵素原子、

及CF ₃； R ^2E為氫原子； R ⁵為烷基； n為0或1；且 R ³為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷硫基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

； 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.6.3.3 BGE-175

在一些實施例中，DP1受體拮抗劑為具有如下分子式之BGE-175阿薩皮蘭，亦稱為S-555739)：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.6.3.4 醫藥組合物

用於本文所描述之方法中的DP1受體拮抗劑可以任何適合的醫藥組合物形式進行調配，以便藉由任何適合的投與途徑進行投與。適合之投與途徑包括但不限於，經口及靜脈內之投與途徑。適合之途徑亦包括經肺投與，其包括經口吸入。最適合之途徑可視接受者之病況及病症而定。調配物可方便地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學領域中已知的任何方法來製備。

所有方法包括使DP1受體拮抗劑或其鹽與構成一或多種賦形劑之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、或與細粉狀固體載劑、或與兩者均勻且緊密地結合來製備調配物，且隨後若需要，將產物整形為所需調配物。

在一些實施例中，用於本文所描述之方法中之投與途徑為非經腸投與。在一些實施例中，用於本文所描述之方法中之投與途徑為靜脈內投與。在一些實施例中，用於本文所描述之方法中之投與途徑為經口投與。

適用於經口投與之本發明方法之調配物可以離散單元形式呈現，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒形式；呈水性液態或非水性液態之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳劑或油包水液體乳劑形式。活性成份亦可呈現為大丸劑、舐劑或糊劑形式。

可視情況藉由與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造錠劑。可在適合的機器中，藉由壓縮呈諸如粉末或顆粒之自由流動形式之活性成分，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合，來製備壓縮錠劑。可在適合機器中，藉由模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物，來製備模製錠劑。錠劑可視情況被包覆包衣或刻痕，且可經調配以提供其中活性成分之持續釋放、延遲釋放或控制釋放。

非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張的溶質。非經腸投與之調配物亦包括水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於多劑量容器之單位劑量中，例如密封之安瓿及小瓶，且僅需要在即將使用之前添加例如鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或其類似者之無菌液體載劑，即可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。可由先前已描述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。

醫藥組合物可包含一或多種醫藥賦形劑。可使用任何適合之醫藥賦形劑，且一般熟習此項技術者能夠選擇適合之醫藥賦形劑。因此，下文所提供之醫藥賦形劑意欲為說明性且非限制性的。額外藥物賦形劑包括例如藥物賦形劑之手冊中所述之賦形劑，第8修訂版(2017)，以全文引用之方式併入本文中。 6.6.3.5 給藥方案

在本文所描述之方法之各種實施例中，DP1受體拮抗劑藉由選自以下之途徑投與：經口、靜脈內、經皮、經肺(包括但不限於藉由經口吸入之經肺投與)及鼻內。用於本文所描述之方法的當前較佳投與途徑為經口投與。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑藉由在靜脈內推注灌注投與，接著在靜脈內連續灌注。

包括DP1受體拮抗劑之醫藥組合物之日劑量可在約1 mg至約3000 mg之較大範圍內變化；對於平均人類而言，劑量將較佳地在每日約10 mg至約1000 mg、每日約25 mg至約500 mg或每日約50 mg至約200 mg之範圍內。對於經口投與，較佳地以含有25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750或2000毫克DP1受體拮抗劑活性成分之錠劑或膠囊形式提供組合物，給待治療個體進行根據症狀之劑量調節。

有利地，DP1受體拮抗劑化合物可以單次日劑量投與，或可以每日兩次、三次或四次之分次劑量之總日劑量投與。在一些實施例中，總日劑量以每日一至三次之分次劑量投與。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之總日劑量為50 mg至200 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之總日劑量為50 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之總日劑量為100 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之總日劑量為150 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之總日劑量為200 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑每日兩次(BID)投與。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之每日兩次(BID)劑量為50 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之每日兩次(BID)劑量為100 mg。在一些實施例中，DP1受體拮抗劑之劑量為BGE-175或其藥學上可接受之鹽之劑量。

在本文所描述之方法之各種實施例中，DP1受體拮抗劑以進食狀態經口向人類個體投與。在本文所描述之方法之各種實施例中，DP1受體拮抗劑以空腹狀態經口向人類個體投與。

DP1受體拮抗劑或其醫藥組合物之治療有效劑量可根據所需作用而變化。因此，待投與之最佳劑量可容易地由熟習此項技術者確認，且可隨投與模式、製劑強度及疾病病況進展而變化。另外，與治療之特定個體相關之因素，包括個體年齡、體重、飲食及投與時間，將導致需要將劑量調節至適當治療性水平。以上劑量為平均病例之例示。當然，可存在需要較高或較低劑量範圍之個別病例，且此類病例在本發明之範疇內。

在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑2至14天。在各種實施例中，投與DP1受體拮抗劑2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、21天、29天或更長。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑七天或更多天。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑7至14天。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑14至21天。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑21天或更長時間。投與DP1受體拮抗劑21至28天。在一些實施例中，投與DP1受體拮抗劑28天或更長時間，諸如6週或更長時間、2個月或更長時間或3個月或更長時間。

在一些實施例中，以獨立於患者體重或體表面積(亦即均一劑量)之劑量投與DP1受體拮抗劑。

可以單次劑量或多次劑量，諸如分次劑量，投與DP1受體拮抗劑。在各種實施例中，以每一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每14天一次、每21天一次、每28天一次或一個月一次來投與DP1受體拮抗劑。在各種實施例中，以每一天兩次、每2天兩次、每3天兩次、每4天兩次、每5天兩次、每6天兩次、每7天兩次、每14天兩次、每21天兩次、每28天兩次或每個月兩次來投與DP1受體拮抗劑。在各種實施例中，以一週1次、一週2次、一週3次、一週4次或一週5次來投與DP1受體拮抗劑。

在一些實施例中，在進食狀態向人類個體投與劑量。在一些實施例中，劑量係在空腹狀態下向人類個體投與，其中劑量經修改以達成與在進食狀態下投與類似之PK分佈。 6.6.3.6 劑型

在一些實施例中，以懸浮液投與DP1受體拮抗劑或其鹽。在一些實施例中，以溶液投與DP1受體拮抗劑或其鹽。在一些實施例中，以固體劑型投與DP1受體拮抗劑或其鹽。在特定實施例中，固體劑型為膠囊。在特定實施例中，固體劑型為錠劑。在特定實施例中，DP1受體拮抗劑呈結晶或非結晶形式。在特定實施例中，DP1受體拮抗劑呈非結晶形式。 6.6.4 額外藥劑

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含投與有效量之至少一種第二治療劑。

在一些實施例中，可在投與DP1受體拮抗劑之前、同時或之後，向人類個體投與一或多種皮質類固醇。

在一些實施例中，第二治療劑係選自由以下組成之群：地塞米松、抗病毒劑、抗細菌劑、血管收縮素受體抑制劑(ARB)、IL-6抑制劑、羥氯喹、氯喹及COVID-19免疫血清或血漿。

在一些實施例中，除DP1受體拮抗劑以外，向人類個體投與抗凝血劑。 6.6.4.1 抗病毒劑

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含投與有效量之抗病毒劑。

在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：法匹拉韋、法維拉韋(favilavir)、瑞德西韋、加利地韋與咯匹那韋及利托那韋之組合。

在特定實施例中，抗病毒劑為法匹拉韋。

在特定實施例中，抗病毒劑為瑞德西韋。

在特定實施例中，抗病毒劑為加利地韋。

在特定實施例中，抗病毒劑為咯匹那韋及利托那韋之組合。 6.6.4.2抗細菌劑

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含投與有效量之抗細菌劑。在一些實施例中，抗細菌劑係選自由以下組成之群：阿奇黴素、妥布黴素、安曲南、環丙沙星、西丙沙星、美羅培南、頭孢吡肟、西替利嗪(cetadizine)、亞胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、慶大黴素及左氧氟沙星。在一些實施例中，抗細菌劑係阿奇黴素。 6.6.4.3 血管收縮素受體阻斷劑(ARB)

在一些實施例中，本文中之方法進一步包含投與ARB。

在特定實施例中，ARB係選自氯沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦以及替米沙坦。 6.6.4.4 IL-6拮抗劑

在一些實施例中，進一步向人類個體投與IL-6拮抗劑。在一些實施例中，IL-6抑制劑或拮抗劑係選自由以下組成之群：抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段；抗IL-6抗體或其抗原結合片段；及JAK/STAT抑制劑。 6.6.4.4.1 抗 IL - 6 受體 抗體

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為抗IL-6受體(抗IL-6R)抗體或其抗原結合片段或其衍生物。

在典型實施例中，抗IL-6R降低IL-6受體之生物活性。

在一些實施例中，IL-6拮抗劑為抗IL-6R單株抗體。在一些實施例中，IL-6拮抗劑為包含複數種之種類的抗IL-6R抗體之多株組合物，該複數種抗體中之每一者具有獨特CDR。

在一些實施例中，抗IL-6R抗體係Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、單鏈抗體分子、雙可變域抗體、單可變域抗體、線性抗體或V域抗體。

在一些實施例中，抗IL-6R抗體包含支架。在一些實施例中，支架為Fc，視情況為人類Fc。在一些實施例中，抗IL-6R抗體包含選自IgG、IgA、IgD、IgE及IgM之類之重鏈恆定域。在一些實施例中，抗IL-6R抗體包含IgG類及選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之亞類之重鏈恆定域。

在一些實施例中，IL-6拮抗劑為包含IL-6R抗原結合片段之免疫共軛物或融合蛋白質。

在一些實施例中，抗體為雙特異性或多特異性，且抗原結合部分之至少一者具有對於IL-6受體之特異性。

在一些實施例中，抗體完全為人類。在一些實施例中，抗體為人類化。在一些實施例中，抗體為嵌合以及具有非人類V區以及人類C區域。在一些實施例中，抗體為鼠類。

在典型實施例中,抗IL-6R抗體具有用於結合低於100 nM之人類IL-6受體之KD。在一些實施例中，抗IL-6R抗體具有用於結合低於75 nM 、50 nM、25 nM、20 nM、15 nM或10 nM之人類IL-6受體之KD。在特定實施例中，抗IL-6R抗體具有用於結合低於5 nM、4 nM、3 nM或2 nM之人類IL-6受體之KD。在所選實施例中，抗IL-6R抗體具有用於結合低於1 nM、750 pM、或500 pM之人類IL-6受體之KD。在具體實施例中，抗IL-6R抗體具有用於結合低於500 pM、400 pM、300 pM、200 pM或100 pM之人類IL-6受體之KD。

在典型實施例中，抗IL-6R抗體具有在靜脈內投藥後之至少7天消除半衰期。在一些實施例中，抗IL-6R抗體具有在靜脈內投藥後之至少14天、至少21天或至少30天之消除半衰期。

在一些實施例中，抗IL-6R抗體具有人類IgG恆定域，其具備至少一個胺基酸取代，此恆定域相較於不經取代之人類IgG恆定域延長血清半衰期。 6.6.4.4.2 托珠單抗 (Tocilizumab) 及衍生物

在一些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含托珠單抗之所有六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含托珠單抗重鏈V區及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體為全長托珠單抗抗體。

在各種實施例中抗IL-6R抗體為托珠單抗之衍生物。

在一些實施例中，托珠單抗衍生物在托珠單抗重鏈及/或輕鏈V區包括一或多個胺基酸取代。

在一些實施例中，托珠單抗衍生物包含與托珠單抗之抗IL-6R抗體之原始VH及/或VL有關之低於25個胺基酸取代、低於20個胺基酸取代、低於15個胺基酸取代、低於10個胺基酸取代、低於5個胺基酸取代、低於4個胺基酸取代、低於3個胺基酸取代、低於2個胺基酸取代或1個胺基酸取代，且保持對於人類IL-6受體之特異性。

在一些實施例中，托珠單抗衍生物包含胺基酸序列，其等同於托珠單抗之VH及VL域之胺基酸序列的至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，托珠單抗衍生物包含胺基酸序列，其中CDR包含胺基酸序列，其等同於托珠單抗之相應的CDR之胺基酸序列的至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，VH及/或VL之CDR衍生物包含在一或多者經預測之非必需的胺基酸殘基處，有保守胺基酸取代(亦即對於特異地與人類IL6受體結合之抗體而言非致命性之胺基酸殘基)。 6 . 6 . 4 . 4 . 3 沙利姆單抗及衍生物

在一些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含沙利姆單抗之所有六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含沙瑞盧單抗重鏈V區及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體為全長沙瑞盧單抗抗體。

在各種實施例中抗IL-6R抗體為沙利姆單抗之衍生物。

在一些實施例中，沙利姆單抗衍生物包括在托珠單抗重鏈及/或輕鏈V區之一或多個胺基酸取代。

在一些實施例中，沙利姆單抗衍生物包含與沙利姆單抗之抗IL-6R抗體之原始VH及/或VL有關之低於25個胺基酸取代、低於20個胺基酸取代、低於15個胺基酸取代、低於10個胺基酸取代、低於5個胺基酸取代、低於4個胺基酸取代、低於3個胺基酸取代、低於2個胺基酸取代或1個胺基酸取代，且保持對於人類IL-6受體之特異性。

在一些實施例中，沙利姆單抗衍生物包含胺基酸序列，其等同於沙利姆單抗之VH及VL域之胺基酸序列之至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，沙利姆單抗衍生物包含胺基酸序列，其中CDR包含胺基酸序列，其等同於沙利姆單抗之相應CDR之胺基酸序列之至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，VH及/或VL之CDR衍生物包含在一或多者經預測之非必需的胺基酸殘基處，有保守胺基酸取代(亦即對於特異地與人類IL6受體結合之抗體而言非致命性之胺基酸殘基)。 6 . 6 . 4 . 4 . 4 沃巴利珠單抗及衍生物

在一些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含沃巴利珠單抗之所有六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含沃巴利珠單抗重鏈V區以及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體係全長沃巴利珠單抗抗體。

在各種實施例中抗IL-6R抗體為沃巴利珠單抗之衍生物。

在一些實施例中，沃巴利珠單抗衍生物包括在沃巴利珠單抗重鏈及/或後輕鏈V區之一或多個胺基酸取代。

在一些實施例中，沃巴利珠單抗衍生物包含與沃巴利珠單抗之抗IL-6R抗體之原始VH及/或VL有關之低於25個胺基酸取代、低於20個胺基酸取代、低於15個胺基酸取代、低於10個胺基酸取代、低於5個胺基酸取代、低於4個胺基酸取代、低於3個胺基酸取代、低於2個胺基酸取代或1個胺基酸取代，且保持對於人類IL-6受體之特異性。

在一些實施例中，沃巴利珠單抗衍生物包含胺基酸序列，其等同於沃巴利珠單抗之VH及VL域之胺基酸序列之至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，沃巴利珠單抗衍生物包含胺基酸序列，其中CDR包含胺基酸序列，其等同於沃巴利珠單抗之相應CDR之胺基酸序列之至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%。使用BLAST算法使用預設參數確認序列一致性百分比。

在一些實施例中，VH及/或VL之CDR衍生物包含在一或多者經預測之非必需的胺基酸殘基處，有保守胺基酸取代(亦即對於特異地與人類IL6受體結合之抗體而言非致命性之胺基酸殘基)。 6 . 6 . 4 . 4 . 5 抗 IL - 6R 抗體及衍生物

在一些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含抗體之所有六個CDR，選自由以下組成之群：SA237 (Roche)、NI-1201 (NovImmune)及描述於中US 2012/0225060中之抗體。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含抗體之重鏈V區以及輕鏈V區，選自由以下組成之群：SA237 (Roche)、NI-1201 (NovImmune)及描述於中US 2012/0225060中之抗體。在具體實施例中，抗體為全長，選自由以下組成之群：SA237 (Roche)、NI-1201 (NovImmune)及描述於中US 2012/0225060中之抗體。

在各種實施例中，抗IL-6R抗體係抗體之衍生物，選自由以下組成之群：SA237 (Roche)、NI-1201 (NovImmune)及描述於中US 2012/0225060中之抗體。 6 . 6 . 4 . 4 . 6 抗 IL - 6 : IL - 6R 複合物抗體

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為對IL-6及IL-6R之複合物具有特異性之抗體。在一些實施例中，抗體具有選自US 2011/0002936中所描述之抗體的六個CDR，以全文引用之方式併入本文中。 6 . 6 . 4 . 4 . 7 抗 IL - 6 抗體

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為抗IL-6抗體或其抗原結合片段。

在典型實施例中，抗IL-6抗體或其抗原結合片段中和人類IL-6之生物活性。在一些實施例中，中和抗體防止IL-6至IL-6受體之結合。在一些實施例中，中和抗體以防止IL-6與可溶IL-6受體之結合。在一些實施例中，中和抗體以防止IL-6與膜結合IL-6受體之結合。在一些實施例中，中和抗體以防止IL-6與可溶IL-6受體和膜結合IL-6受體之二者之結合。

在一些實施例中，IL-6拮抗劑為抗IL-6單株抗體。在一些實施例中，IL-6拮抗劑為多株組合物，其包含全長抗IL-6抗體之複數種物質，該複數種物中之每一者具有獨特CDR。

在一些實施例中，抗IL-6抗體係選自由以下組成之群：澤韋奇單抗、司妥昔單抗、吉瑞利單抗、思魯庫單抗、克拉紮珠單抗、奧諾奇單抗、VX30(VOP-R003;Vaccinex)、EB-007(EBI-029;Eleven Bio)以及FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)。在一些實施例中，抗原結合片段為以下之群組成之抗體片段：澤韋奇單抗、司妥昔單抗、吉瑞利單抗、思魯庫單抗、克拉紮珠單抗、奧諾奇單抗、VX30(VOP-R003;Vaccinex)、EB-007(EBI-029;Eleven Bio)以及FM101(Femta Pharmaceuticals, Lonza)。 6 . 6 . 4 . 4 . 8 IL - 6 拮抗劑肽

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為拮抗劑肽。

在一些實施例中，IL-6拮抗劑為C326 (Avidia之IL-6抑制劑，亦稱為AMG220)或FE301，一種IL-6之重組蛋白抑制劑(Ferring International Center S.A.，Conaris Research Institute AG)。在一些實施例中，抗IL-6拮抗劑包含可溶性gp130與FE301 (Conaris/Ferring)。 6.6.4.4.9 JAK 及 STAT 抑制劑

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為JAK信號傳導之抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑為JAK1特異性抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑為JAK3特異性抑制劑。在一些實施例中，JAK抑制劑為泛JAK抑制劑。在某些實施例中，JAK抑制劑係選自由以下組成之群：托法替尼(Xeljanz)、得克替尼、盧利替尼、優帕替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、來他替尼、帕瑞替尼、皮非替尼、莫羅替尼、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及AC-410。

在各種實施例中，IL-6拮抗劑為STAT3抑制劑。在一具體實施例中，抑制劑為AZD9150 (AstraZeneca，Isis Pharmaceuticals)，一種STAT3反義分子。

在典型實施例中，經口投與小分子JAK抑制劑及STAT抑制劑。

在各種實施例中，一天一次或兩次經口投與0.1至1 mg、1至10 mg、10至20 mg、20至30 mg、30至40 mg或40至50 mg之抑制劑。在一些實施例中，一天一次或兩次投與50至60 mg、60至70 mg、70至80 mg、80至90 mg或90至100 mg之抑制劑。在一些實施例中，以0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg之劑量一天一次或兩次進行經口(PO)投與抑制劑。在一些實施例中，以75 mg或100 mg之劑量一天一次或兩次進行PO投與抑制劑。 6.6.4.5 羥氯喹及氯喹

在一些實施例中，該方法進一步包含投與抗瘧疾劑。在某些實施例中，抗瘧疾劑為羥氯喹。在某些實施例中，抗瘧疾劑為氯喹。 6.6.4.6 COVID-19免疫血清或血漿

在一些實施例中，該方法進一步包含投與COVID-19免疫血清或血漿，或包含經分離或重組表現之抗SARS-CoV-2抗體的組合物，該等抗體之序列來源於COVID-19免疫血清或血漿。 6.6.4.7 套組及組合物

此外，組合物之某些組分或實施例可由套組提供。例如，DP1受體拮抗劑組合物與相關緩衝劑或與投與相關之其他組分，可作為套組提供於獨立容器以及封裝中，可單獨提供或與任何來自任何預調節或調節後步驟之其他試劑之獨立容器一起提供，且視情況選用使用說明書。在一些實施例中，套組可包含水泡式封裝、安瓿、拋棄式注射器、膠囊、小瓶、導管或類似者。在一些實施例中，套組可包含單次劑量容器或多次劑量容器，其包含本文實施例。在一些實施例中，各劑量容器可包含一或多個單位劑量。在一些實施例中，套組可包括塗藥器，其用於局部或不經腸之投與途徑。在一些實施例中，套組包括各個治療階段所需的所有組分。在一些實施例中，組合物可具有防腐劑或無防腐劑(例如，一次性容器)。在一些實施例中，套組可包含用於靜脈內投與之材料。在一些實施例中，套組可包含在一獨立容器內之魚精蛋白，其可被投與以用於快速中和未分化肝素導致之抗凝。在一些實施例中，套組可包含在獨立容器內之噴霧器，其可霧化DP1受體拮抗劑組合物，以用於快速且直接傳遞至肺部。 亦提供包括DP1受體拮抗劑、至少一種第二治療劑(例如，如本文所描述)及醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。組合物可包括DP1受體拮抗劑及抗病毒劑。在一些實施例中，組合物包括瑞德西韋。在一些實施例中，組合物包括法維拉韋。在一些實施例中，組合物包括加利地韋。在一些實施例中，組合物包括法匹拉韋。 6.7 額外實施例

本發明之態樣進一步描述於以下編號條項中：

條項1. 一種治療病毒性呼吸道感染之方法，其包含向患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。

條項2. 一種治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體的方法，該方法包含：向患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

條項3. 如條項1至2中任一項之方法，其中該人類個體為至少50歲。

條項4. 如條項1至2中任一項之方法，其中該人類個體為至少60歲。

條項5. 如條項1至2中任一項之方法，其中該人類個體為至少65歲。

條項6. 如條項1至2中任一項之方法，其中該人類個體為至少70歲。

條項7. 如條項1至2中任一項之方法，其中該人類個體為至少80歲。

條項8. 如條項1及3至7中任一項之方法，其中該病毒係選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒。

條項9. 如條項8之方法，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。

條項10.   如條項9之方法，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2 (COVID-19)。

條項11.   如條項1至10中任一項之方法，其中該個體未住院。

條項12.   如條項1至10中任一項之方法，其中該個體住院。

條項13.   如條項12之方法，其中該人類個體未使用呼吸機。

條項14.   如條項12之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與減少或消除該個體對輔助通氣之需求。

條項15.   如條項1至14中任一項之方法，其中在第一次投與該DP1受體拮抗劑之前，該個體之體溫大於37.5℃。

條項16.   如條項15之方法，其中該方法將該個體之體溫降低至低於治療前含量。

條項17.   如條項8之方法，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。

條項18.   如條項1至17中任一項之方法，其中該個體亦患有細菌性感染。

條項19.   如條項18之方法，其中該細菌性感染為細菌性肺病。

條項20.   如條項1至19中任一項之方法，其中該個體亦患有腹瀉。

條項21.   一種治療或預防老化相關免疫功能障礙之方法，其包含：向患有或疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙之人類個體投與有效量之DP1受體拮抗劑。

條項22.   如條項21之方法，其中該人類個體為至少50歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲或至少80歲。

條項23.   如條項21至22中任一項之方法，其中該個體具有或經鑑別具有改變之周邊血液嗜中性球含量、升高之嗜中性球活化含量及/或升高之嗜中性球自周邊血液遷移之含量。

條項24.   如條項21至23中任一項之方法，其中該個體具有或經鑑別具有周邊血液中升高之絕對嗜中性球計數或升高之嗜中性球標記。

條項25.   如條項24之方法，其中該個體具有或經鑑別具有升高之骨髓與淋巴比率。

條項26.   如條項24之方法，其中該人類個體具有或經鑑別具有大於6,000之治療前絕對嗜中性球計數(ANC)。

條項27.   如條項21至26中任一項之方法，其中該人類個體具有或經鑑別具有淋巴球減少症。

條項28.   如條項21至27中任一項之方法，其中該人類個體具有或經鑑別具有降低之2型干擾素(γ干擾素)含量。

條項29.   如條項21至28中任一項之方法，其中該個體經鑑別罹患老化發炎、免疫老化及/或年齡相關之免疫功能下降。

條項30.   如條項21至29中任一項之方法，其中該個體患有病毒性或細菌性感染。

條項31.   如條項30之方法，其中該個體患有急性病毒性呼吸道感染。

條項32.   如條項30或31之方法，其中該個體具有選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒之病毒。

條項33.   如條項32之方法，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。

條項34.   如條項32之方法，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。

條項35.   如條項30至34中任一項之方法，其中該個體患有細菌性感染。

條項36.   如條項35之方法，其中該細菌性感染為細菌性肺病。

條項37.   如條項21至36中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與抑制嗜中性球自周邊血液之遷移。

條項38.   如條項21至36中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與使該個體之周邊血液嗜中性球含量降低至低於治療前含量。

條項39.   如條項21至36中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與增強該個體之樹突狀細胞功能。

條項40.   如條項39之方法，其進一步包含測定該個體之樣品中作為樹突狀細胞功能之標記之CCR7含量。

條項41.   如條項21至36中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與增強該個體之NK細胞功能。

條項42.   如條項41之方法，其進一步包含測定該個體之樣品中作為NK細胞功能之標記之γ干擾素含量。

條項43.   一種DP1受體拮抗劑，其用於治療患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體之病毒性呼吸道感染。

條項44.   一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體之病毒性呼吸道感染用的藥劑。

條項45.   一種DP1受體拮抗劑，其用於治療或預防患有、疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙之人類個體之老化相關免疫功能障礙。

條項46.   一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療或預防患有、疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙之人類個體之老化相關免疫功能障礙用的藥劑。

條項47.   一種DP1受體拮抗劑，其用於治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體。

條項48.   一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或有風險患有急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體用的藥劑。

條項49.   一種治療或緩解呼吸道感染之炎症效應所誘發之嚴重症狀的方法，其包含向人類個體投與治療有效量之DP1受體拮抗劑。

條項50.   如條項49之方法，其中該炎症效應所誘發之症狀為腹瀉。

條項51.   如條項49或50中任一項之方法，其中該呼吸道感染為急性病毒性呼吸道感染。

條項52.   如條項49至51中任一項之方法，其中該個體患有選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒之病毒性呼吸道感染。

條項53.   如條項52之方法，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。

條項54.   如條項52之方法，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。

條項55.   如條項49至54中任一項之方法，其中該個體患有細菌性感染。

條項56.   如條項55之方法，其中該細菌性感染為細菌性肺病。

條項57.   如條項49至56中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與抑制嗜中性球自周邊血液之遷移。

條項58.   如條項49至56中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與使該個體之周邊血液嗜中性球含量降低至低於治療前含量。

條項59.   如條項49至56中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與增強該個體之樹突狀細胞功能。

條項60.   如條項59之方法，其進一步包含測定該個體之樣品中作為樹突狀細胞功能之標記之CCR7含量。

條項61.   如條項49至56中任一項之方法，其中該DP1受體拮抗劑之投與增強該個體之NK細胞功能。

條項62.   如條項61之方法，其進一步包含測定該個體之樣品中作為NK細胞功能之標記之γ干擾素含量。

條項63.   一種對個體進行疫苗接種之方法，其包含：向人類個體共投與疫苗及有效量之DP1受體拮抗劑，其中與在該DP1受體拮抗劑不存在下之疫苗接種相比，該個體對該疫苗之免疫反應增強。

條項64.   如條項63之方法，其中該疫苗防止病毒性呼吸道感染。

條項65.   如條項64之方法，其中該病毒性呼吸道感染係選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒。

條項66.   如條項63至65中任一項之方法，其中該個體患有或疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙。

條項67.   如條項63至66中任一項之方法，其中該人類個體為至少50歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲或至少80歲。

條項68.   如條項63至67中任一項之方法，其進一步包含評定該個體對該疫苗之體液免疫反應。

條項69.   一種DP1受體拮抗劑，其用於治療患有或疑似患有炎症誘發之腹瀉之人類個體之腹瀉。

條項70.   一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或疑似患有炎症誘發之腹瀉之人類個體之腹瀉用的藥劑。

條項71.   如條項1至42或49至68中任一項之方法，或如條項43至48或69至70中任一項之用途，其中該DP1受體拮抗劑為由以下通式(I)表示之化合物：

式(I) 其中： 環A為芳族碳環或芳族雜環； 環B為含氮非芳族雜環或含氮芳族雜環； 環C為芳族碳環或芳族雜環； R1為羥烷基、羧基、烷氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、氰基或羧基等效物； R2獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R3為氫原子、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之雜芳硫基； R4獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R5獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、側氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； M為羰基或磺醯基； Y為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、氧原子、硫原子或-N(R6)-； L1、L2及L3獨立地為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烯基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸炔基或-N(R7)-； R6及R7獨立地為氫原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； k為0、1、2、3或4； n為0、1或2；且 q為0、1、2或3；其限制條件為a)當環B為含有一或兩個氮原子之6元含氮雜環且環C為苯環時，k不為0，b)環C不為吲哚環或氮雜吲哚環，c)當環C為苯環，-L3-為-(O-伸烷基)-且L3及Y之取代位置為環C中彼此的鄰位時，R1不為羧基，及d)當環B為噻唑啶環且環C為苯環時，L3及Y之取代位置不為環C中之對位； 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項72.   如條項71之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑具有式(II)：

式(II)； 其中： R2A及R2B各自獨立地為氫原子或

，其中R2A或R2B中之至少一者為

； R2C係選自氫原子、鹵素原子、NO ₂、CN、

； R2D係選自由以下組成之群：氫原子、鹵素原子、

及CF3； R2E為氫原子； R5為烷基； n為0或1；且 R3為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷硫基； 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項73.   如條項71之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽。

條項74.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項75.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項76.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項77.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項78.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項79.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項80.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項81.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項82.   如條項73之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

條項83.   如條項1至42或49至68中任一項之方法，或如條項43至48或69至70中任一項之用途，其中該DP1受體拮抗劑為ADC-7405、ADC-9971、AM-432、AMG-009、AP-768、AZD-5985、AZD-8075、拉羅皮蘭、ONO-4053、ONO-4127Na、S-5751或維多普蘭特。

條項84.   如條項74至83中任一項之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑係經口投與。

條項85.   如條項74至83中任一項之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑係每日投與。

條項86.   如條項85之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑一天投與兩次。

條項87.   如條項85或86之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑一天投與三次。

條項88.   如條項85至87中任一項之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為50 mg至200 mg。

條項89.   如條項88之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為50 mg。

條項90.   如條項88或89之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為100 mg。

條項91.   如條項88至90中任一項之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為150 mg。

條項92.   如條項88至91中任一項之方法或用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為200 mg。

條項93.   如條項88至92中任一項之方法或用途，其中該日劑量為發揮效應劑量部分。 7.  實例

下文為執行本發明之具體實施例之實例。該等實例僅出於說明性目的提供，且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。已儘力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但當然應該允許一些實驗誤差及偏差。

除非另外表明，否則本發明之實踐將採用本領域技術內之蛋白化學、生物化學、DNA重組技術及藥理學之習知方法。此類技術係在文獻中充分解釋。 實例1：人類群組資料之生物資訊學分析表明嗜中性球豐度/活性隨著年齡增長而增加，且嗜中性球標記之較高含量與老年人RTI及全因死亡之風險增加有關

在人類健康老化群組中，使用彼等群組專有的臨床結果資料及對存檔樣品生成之蛋白質體學資料，使用存活預測模型來確定及檢驗嗜中性球相關基因之信號與未來全因死亡風險之間的關係。

方法：

使用非靶向蛋白質體學及轉錄體學來詢問來自不同年齡之人的血清及/或血漿樣品，且以約20年之隨訪間隔進行詢問。多變數線性回歸模型適合模擬轉錄物含量及蛋白質含量與年齡之關聯。多變數cox比例危險模型適合模擬轉錄物含量及蛋白質含量與壽命之關聯。檢查特定基因及蛋白質與年齡及壽命之關係，該等基因及蛋白質之含量表明不同免疫細胞類型之數目及功能狀態。

結果：

所選基因類別及所選基因之全因死亡風險比詳述於下文。

圖1展示血液轉錄體學分析之結果圖。繪製與(1)嗜中性球去顆粒(GO：0043312)、(2)嗜中性球介導之免疫(GO：0002446)及(3)參與免疫反應之嗜中性球活化(GO：0002283)之基因本體類別相關之基因的死亡風險比。分別繪製所有612個基因(左)及嗜中性球去顆粒GO類別(右)之風險比。死亡率(612個基因)之偽發現率(FDR)＜0.1。

檢查GO類別中所關注之特定基因及蛋白質，例如與嗜中性球趨化因子或嗜中性球顆粒蛋白質有關。

嗜中性球相關基因之BIOAGE人類群組信號：

嗜中性球趨化因子：● CXCL1：蛋白質體學-全因死亡之風險比(HR)為1.08 (p = 2.39e-02)。隨著年齡增長而增加：老化20年後，倍數變化為1.10倍(p = 2.10e-05) ● CXCL8：蛋白質體學-全因死亡之HR為1.09 (p = 1.21e-02) ● CXCL2：蛋白質體學-隨著年齡增長而增加：老化20年後，倍數變化為1.39倍(p = 9.68e-41) ● CXCL6：蛋白質體學全因死亡之HR為1.10 (p = 9.75e-03) 隨著年齡增長而增加：老化20年後，倍數變化為1.23倍(p = 8.81e-10) ● CXCL5：全因死亡之HR為0.89 (p = 1.18e-03)

嗜中性球顆粒蛋白質 ：● 髓過氧化酶(MPO)：全因死亡之HR為1.20 (p = 2.37e-07) 隨著年齡增長而增加：老化20年後，倍數變化為1.02倍(p = 7.09e-05) 過去3週內具有RTI之OR = 1.29 (p = 9.31e-03) ● ELANE：全因死亡之HR為1.13 (p = 7.13e-04) 過去3週內具有RTI之OR = 1.27 (p = 0.0167) ● MMP8：全因死亡之HR為1.09 (p = 1.38e-02)

髓過氧化酶(MPO)之BIOAGE群組資料。MPO為公認的活化嗜中性球之標記：

全因死亡 ：● 血清蛋白質體學：全因死亡之風險比(HR) = 1.20 (p = 2.37e-07) ● 血液轉錄體學：全因死亡之HR = 1.27 (p = 1.08e-04)

老化 ：● 血清蛋白質體學：老化20年後，倍數變化為1.02倍(p = 7.09e-05) ● 血液轉錄體學：每十年之倍數變化為1.06倍(p = 2.43e-12)

肌肉骨胳脆弱性 ：● 血清蛋白質體學：IADL之HR = 1.12 (p = 0.04) ● 血清蛋白質體學：ADL之HR = 1.20 (p = 0.01) ● 血清蛋白質體學：功能性活動之HR = 1.16 (p = 0.004)

認知衰退 ：● 血清蛋白質體學：CASI下降至75分以下之HR = 1.31 (p = 1.30e-05)

呼吸道感染 (RTI) ：● 血清蛋白質體學：前3週具有RTI之HR = 1.29 (p = 9.31e-03)

吾等對BIOAGE人類健康老化群組資料之分析表明，嗜中性球豐度/活性隨著年齡增長而增加，且嗜中性球標記(例如MPO)之較高含量與老年人呼吸道感染及全因死亡之風險增加相關。 實例2：BGE-175在2期研究中降低在過敏原攻擊後人類個體之鼻灌洗液中的嗜中性球含量

研究名稱：

進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2階段交叉研究，以評估BGE-175 (S-555739)之多次口服劑量對患有間歇性草花粉敏感性過敏性鼻炎之個體對鼻過敏原攻擊之反應的影響。

研究設計概述：

圖2繪示鼻過敏原攻擊研究之設計。個體用過敏原(草花粉之標準化萃取物)處理且接著篩選14天以便納入。所選患者給予BGE-175 (S-555739)或安慰劑6天，且在第1及第2階段之第6天、第7天及第9天進行鼻灌洗。在各攻擊階段(各處理期之第7天及第9天)，對於各個體，在攻擊後8小時及在其他評估之後獲取樣品。細胞群體藉由載片分析(使用快速羅曼落司基染色(Romanowsky stain)之細胞離心塗片分析)來測定。

目標：

主要目標： ● 在第7天在活性劑與安慰劑治療之間，評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量對過敏原攻擊誘導之總鼻氣道阻力(NAR)的影響。

次要目標： ● 在第9天在活性劑與安慰劑治療之間，評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量對過敏原攻擊誘導之總NAR的影響。 ● 在活性劑與安慰劑治療之間，評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量對鼻峰吸氣流量、鼻內腔容積及最小橫截面積的影響。 ● 在活性劑與安慰劑治療之間，評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量對過敏性鼻炎之鼻症狀的影響。 ● 評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量的一般安全性及耐受性。

探索性目標： ● 評估BGE-175 (S-555739)之血漿谷值含量與藥效學指標之間的關係。 ● 評估每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量對鼻灌洗液中炎性細胞計數的影響。

在研究中招募二十名具有草花粉敏感性過敏性鼻炎之病史或存在跡象的成年個體且隨機分組。

個體納入準則包括：● 篩選時在18歲與55歲之間的男性及女性。 ● 身體質量指數(BMI)為~ 18.0至＜ 29 kg/m2之個體。 ● 在研究開始前至少6個月的當前非吸菸者。 ● 基於病史、身體及鼻檢查以及實驗室評估，判定為總體健康狀況良好且無任何臨床顯著發現之個體。 ● 在篩選問診時對過敏原誘導之NAC具有陽性反應。 ● 至少具有在草地季節期間之季節性過敏性鼻炎之記錄病史(根據篩選問診時收集之資料)但目前無症狀的個體。 ● 對草花粉(梯牧草(Phleum pratense)、果園草(Dactylis glomerata)、黑麥草(Lolium perenne)、肯塔基藍草(poa pratensis)及/或春茅(anthoxanthum odoratum))表現出陽性經皮過敏原皮膚測試反應的個體。

個體排除準則包括：● 目前或近期的酗酒者(飲酒量＞40公克/天)，或篩選時酒精呼氣測試呈陽性者，或目前使用或近期濫用違禁藥物(安非他命、苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、大麻、可卡因、鴉片劑)者。 ● 在篩選的3個月內參與涉及研究性或銷售藥物之臨床試驗者。 ● 在研究期間不願意停止食用葡萄柚全果或果汁者。 ● 未採取可接受之避孕措施(亦即使用或不使用口服避孕藥、植入式避孕裝置的屏障避孕方法)的育齡女性患者(定義為絕經前或過去12個月內有月經，且未進行子宮切除術或手術絕育)，或不同意自第一次給藥至最後一次給藥後12週使用屏障避孕藥(避孕套)來防止懷孕的男性患者。 ● 在篩選時具有常年性過敏性鼻炎之記錄證據的個體。 ● 在隨機分組前3週內具有活動性過敏性鼻炎的個體。 ● 在隨機分組前3週內在篩選前接受過敏性鼻炎及/或哮喘藥物治療的個體。 ● 具有僅季節性過敏性哮喘病史的個體。 ● 對榿木、榛樹及柏樹中之至少一種樹花粉的皮膚點刺試驗呈陽性的個體。 ● 在隨機分組前3週內患有上呼吸道感染(URI)、鼻竇炎、感染性鼻炎、眼部感染或具有此等中之任一者之病史的個體。 ● 不能進行主動前鼻測壓程序的個體。 ● 基線總NAR ＞ 0.4 Pa/cm ³/s的個體。 ● 對鼻內對照溶液誘發性起反應且總NAR增加＞30%的個體。 ● 在篩選測試時，在100 IR (或最大)過敏原劑量下，未顯示NAR自基線增加100% (PD100)的個體。 ● 在篩選4週內經歷重大手術(需要全身麻醉)或鼻咽手術的個體。 ● 具有與食物或投與銷售或研究性藥物有關之過敏性反應史的個體。 ● 目前定期或在篩選前2週內使用任何處方或非處方藥物(除激素避孕藥之外)的個體。 ● 對以下測試中之任一者具有陽性反應的個體：HBs抗原、抗HCV抗體、抗HIV1抗體、抗HIV2抗體。 ● 在指定時間段內使用過以下藥物中之任一者的個體：在隨機分組前90天內使用過非經腸皮質類固醇；在隨機分組前30天內使用過經口皮質類固醇。 ● 在隨機分組前12週內獻血400 ml或在隨機分組前4週內獻血200 ml或更多或自篩選至第一次問診獻血任何量的個體。 ● 在篩選6個月內已接受免疫療法的個體。 ● 個體為研究者或任何助理研究者、研究助理、藥劑師、研究協調員或其他直接參與方案實施的工作人員。 ● 懷孕、哺乳期或計劃在研究期間懷孕的女性。

方法論：

將個體隨機分為2組。第一組個體在第1階段服用BGE-175 (S-555739)且在第2階段服用安慰劑，每日一次，持續6天。第二組個體在第1階段服用安慰劑且在第2階段服用BGE-175 (S-555739)，每日一次，持續6天。

各個體經歷以下：

篩選：在治療前2週內，符合條件的患者提供知情同意書、人口統計資料、病史，且進行以下評定：ECG、血清學、血清妊娠測試(對於育齡女性)、尿液藥物篩選/酒精呼氣測試、實驗室測試(血液學、生物化學、尿液分析)、鼻氣道攻擊(NAC)測試以確定最佳過敏原劑量、皮膚點刺過敏原測試、鼻部醫學檢查、身高及體重、前鼻測壓、體檢、生命體徵、鼻部及眼部過敏性鼻炎評分、AE及伴隨藥物治療。

治療期間：在第1階段期間，個體在第1天造訪研究點進行基線評定，且隨後在第7天及第9天(在隔夜停留之後)進行過敏原攻擊測試。自第1階段之最後一次給藥開始，有≥14天的清除期，之後在第2階段實施與第1階段相同的程序。在第2階段之最後一次給藥後14天(±2)進行隨訪評定。

第1天至第6天：在各治療時段之第1天至第6天，BGE-175 (S-555739)及匹配安慰劑均在吃完早餐後30分鐘內經口投與。

第7天程序詳情：

在過敏原攻擊之前：● 進行生命體徵、體檢、伴隨藥物治療、ECG、鼻部醫學檢查及包括尿液分析在內的實驗室測試。 ● 在每次過敏原攻擊前60分鐘評定鼻部及眼部過敏性鼻炎症狀評分。 ● 在開始投與攻擊測試之前，收集血漿樣品以量測BGE-175 (S-555739)濃度。 ● 各個體在進行攻擊之房間內靜坐30分鐘。 ● 在用第一劑量攻擊之前進行前鼻測壓及聲學鼻測量(基線)。

鼻過敏原攻擊：● 進行過敏原劑量遞增，直至在篩選測試期間達到PD100之劑量。 ● 在各劑量之過敏原之後4、8及12分鐘進行前鼻測壓。在篩選測試期間達到PD100之劑量後，在4分鐘、8分鐘、12分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時及8小時進行前鼻測壓。 ● 在篩選測試期間達到PD100之劑量後進行聲學鼻測量，在20分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時進行聲學鼻測量。 ● 在PD100過敏原攻擊劑量後12分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時及8小時注意鼻過敏性鼻炎症狀。 ● 在PD100劑量後8小時及他評估後收集鼻灌洗樣品以收集炎性細胞。 ● 在攻擊後20分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時及8小時使用鼻峰流量計量測鼻峰吸氣流量。

在第9天重複在第7天進行的程序。

進行鼻過敏原攻擊且對個體之灌洗液進行取樣 .● 使用連接至橄欖型針之10 ml注射器用生理鹽水進行鼻灌洗，在37℃下用3 ml生理鹽水進行感測。個體以頸部前屈的姿勢(自垂直位置起60 ^o)就座，以防止液體到達鼻咽部。為了確保充分洗滌，使灌洗液(6 ml - 2×3 ml)緩慢通入各鼻孔且隨後保持停留30秒。隨後將液體沖洗且抽回注射器5-10次。

樣品之製備 .

鼻灌洗樣品之處理 ● 灌洗液通過100 µm耐綸網過濾器(BD Bioscience目錄號352360)進入冰上預冷之50 ml錐形管(Greiner目錄號210261)，且隨後轉移至(10至15 ml) (Greiner目錄號188261)刻度管中(灌洗液通過過濾器係為了移除殘渣及黏液)。 ● 記錄灌洗流出物之體積且將樣品保存在冰上直至離心(理想地立即離心)。 ● 樣品在4℃下以2000 rpm (400×g)離心10分鐘。 ● 將等分的0.5-1 mL上清液置放於預先標記且冷卻之eppendorf管(2 ml管)中，且在-70℃下儲存於樣品袋或盒中以備將來分析。

細胞離心塗片製備： ● 將細胞集結粒再懸浮於2 ml含0.01%二硫蘇糖醇之1×PBS(參考SIGMA編號D8537)。將樣品在滾動攪拌器上輕輕攪拌10分鐘且隨後離心。棄去上清液。 ● 將細胞再懸浮於200 µl PBS中以估計細胞數目，且必要時調整為400 µl PBS (視細胞數目而定)。 ● 使用等量細胞懸浮液進入組裝的細胞離心機漏斗裝置中且在Shandon II細胞離心機中以500 rpm離心6分鐘，由各樣品製備2至4個細胞離心塗片載片(視細胞數目而定：若高於10.104個細胞/毫升，則為400 µl) (聚-L-離胺酸載片)。 ● 將細胞離心塗片在室溫下風乾隔夜，且在-20℃下儲存於鋁箔中，直至將來需要處理。

製備兩個初始細胞離心塗片載片且檢查，以確保對特定患者已達到正確的細胞密度。此係藉由粗略的目視檢查來評估。理想地，每一載片上有超過400個細胞，但不重疊，因此其容易相互區分。或者，使用改進的Neubauer血球計(Glaswarenfabrik, Sondheim, Germany)估計總細胞計數。改變細胞懸浮液的體積(50-75 µl，每毫升少於50萬個細胞)，且產生更多的細胞離心塗片，直至可接受。用Diff快速染色法對細胞進行染色，且藉由評定細胞離心塗片上之400個白血球來確定差異細胞計數。若網格中記錄10-20個細胞，則產生4個細胞離心塗片，但若網格中記錄的細胞少於10個，則產生2個細胞離心塗片。

分析樣品中之 WBC 、嗜中性球、巨噬細胞、肥大細胞、嗜酸性球及 ECP ● 各灌洗液之一個細胞離心塗片用diff quick染色且進行差異細胞計數。藉由木村法(Kimura method) (Kimura IY等人 Clin Exp Allergy 1973; 3:195)對各灌洗液之第二細胞離心塗片進行染色，且計數肥大細胞之數目。

使用快速羅曼落司基染色之細胞離心塗片分析

快速羅曼落司基染色包RA Lamb - HS705 A.     固定溶液 B.     溶液B含有磷酸鹽緩衝液中之曙紅Y C.     溶液C含有磷酸鹽緩衝液中之亞甲基藍(多色)

方法論 1. 將鼻灌洗液細胞離心塗片載片風乾隔夜 2. 浸入固定劑中30秒 3. 在不沖洗或乾燥之情況下，將載片轉移至溶液B且藉由浸入及抽出載片若干次進行染色30秒 4. 敲掉多餘的溶液B，將載片轉移至溶液C且藉由浸入及抽出載片若干次進行染色1分鐘 5. 在流動自來水中沖洗且使其風乾 6. 在顯微鏡下檢驗染色以檢查品質。若需要更強烈的染色，則將其放回溶液C中持續適當的時間段 7. 乾燥後，用Portex及蓋玻片安裝 8. 對最多400個細胞進行差異細胞計數。記錄嗜酸性球、嗜中性球、巨噬細胞/單核球、淋巴球及柱狀上皮細胞之數目。 嗜酸性球-雙葉核，磚紅色顆粒狀細胞質 嗜中性球-多葉核 巨噬細胞-具有空泡細胞質及可能的偽足的大細胞 單核球-大的雙葉核 淋巴球-大而深染色的細胞核，細胞質極少 上皮細胞-高度大於寬度，可能仍附著纖毛

肥大細胞之細胞離心塗片分析

肥大細胞之木村染色

儲備溶液：溶液A：0.05%甲苯胺藍溶液係藉由將(i) 1.8% NaCl - 50 ml (ii) 96%乙醇-22 ml及(iii) 0.05 g甲苯胺藍(CI52040)混合在一起且用蒸餾水補足至100 ml來製備。 溶液B：含0.03 g淺綠色(CI42095)之蒸餾水 溶液C：50%乙醇中之皂素飽和溶液 溶液D：0.07 M磷酸鈉緩衝液pH 6.4 使用：渦旋混合以下比例之上述儲備溶液。 溶液A：11 ml 溶液B：0.8 ml 溶液C：0.5 ml 溶液D：5 ml

方法：1.    自冰箱移出細胞離心塗片且使其達到室溫 2.    將細胞離心塗片置於室溫下之染色溶液中2小時 3.    用流動自來水洗滌5分鐘 4.    吸乾 5.    乾燥後，用Portex及蓋玻片安裝 6.    計數400個細胞且記錄肥大細胞及總細胞之數目

結果：肥大細胞-紫色 其他細胞-淺藍色

ECP 量測

使用MBL (Nagoya, Japan)之市售分析套組7618E測定 ECP含量。灌洗上清液在分析前用分析緩衝液1:1稀釋(如分析說明書第4頁所建議)。進一步稀釋產生超過標準曲線上限之值的任何樣品以使其在標準曲線之極限內。

評估準則：

功效指標

主要指標 ：在活性劑及安慰劑治療第7天，在PD100攻擊後，總NAR之變化。

次要指標 ：在活性劑及安慰劑治療第9天，在PD100攻擊後，總NAR之變化。在活性劑及安慰劑治療第7天及第9天，在PD100攻擊後，總鼻過敏性鼻炎症狀評分(總症狀評分)之變化。在活性劑及安慰劑治療第7天及第9天，在PD100攻擊後，鼻橫截面積、鼻容積及鼻吸氣流量之變化。

探索性指標：在活性劑及安慰劑治療第7天及第9天，在PD100攻擊後，鼻灌洗液中發炎性細胞計數之變化。

PK 指標 ：第7天：給藥後24小時及第9天：給藥後72小時之BGE-175 (S-555739)的血漿含量。

功效結果：

主要功效分析表明，與安慰劑相比，用BGE-175 (S 555739)治療後第7天之總鼻氣道阻力(NAR)相較於攻擊前之最大平均變化更高。然而，治療之間的平均差異無顯著差異。在第9天，各治療之間的總NAR的最大平均變化亦無顯著差異。

在過敏原後120分鐘內，BGE-175 (S-555739)後NAR低於安慰劑之趨勢在第9天很明顯。在第9天，在過敏原攻擊後20分鐘，NAR之差異為統計學上顯著的，有利於BGE-175 (S-555739)。

在BGE-175 (S-555739)之後，在第7天及第9天之鼻過敏性鼻炎症狀顯示出總體一致的模式，亦即在過敏原攻擊後之前120分鐘內的症狀評分降低。在總評分、阻塞及鼻漏方面注意到差異趨勢。在第7天，在過敏原攻擊後60分鐘，堵塞之差異為統計學上顯著的，有利於BGE-175 (S-555739)。

研究中亦評定鼻搔癢症、鼻橫截面積及容積、鼻吸氣流量、鼻灌洗液之發炎細胞。在第7天，20分鐘時之鼻容積及480分鐘時之鼻吸氣流量的差異為統計學上顯著的。在第9天，360分鐘時之鼻吸氣流量的差異為統計學上顯著的。

雖然僅在一些時間點顯示出明顯的治療效果，但在此研究中注意到接受BGE-175 (S-555739)之鼻氣道阻力及過敏性鼻炎症狀評分有下降趨勢。

安全性及耐受性結果：

每日一次BGE-175 (S-555739) 100 mg之多次口服劑量具有良好耐受性，且沒有提出具體的安全性問題。幾乎所有AE均為輕微的且在任一組中均未觀察到嚴重AE或SAE。

PK 概況：

在C24及C72時間點觀察到的PK含量與先前多劑量藥物動力學研究中達到的含量一致。

鼻灌洗之結果：

圖3展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)治療組之2期鼻過敏原攻擊研究結果之第一次分析圖(排除未配對值及血液污染樣品(n=1))。所有經治療個體均包括在此分析中，與個體是否對過敏原攻擊作出反應無關。

圖4展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)治療組之2期鼻過敏原攻擊研究結果之第二次分析圖(排除未配對值、血液污染樣品(n=1)及＜10%之基線嗜中性球(n=2))。治療組中之兩名個體對過敏原沒有反應。自資料集移除此兩名未經歷對過敏原攻擊之發炎反應的個體(且因此不可能顯示BGE-175對比安慰劑之效果)提高比較及分析之準確性。

圖5展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)治療組之2期鼻過敏原攻擊研究的結果。個別資料展示鑑別出具有血液污染及嗜中性球＜10%之樣品排除在分析之外。參見實驗部分之實例2。

過敏原攻擊後鼻灌洗液中炎性細胞計數之變化表明，在免疫攻擊下，投與BGE-175降低人類個體之嗜中性球含量。

此等人類臨床研究結果表明，DP1受體抑制劑BGE-175減少嗜中性球向人類個體過敏性炎症部位的遷移。結合吾等在實例1中之生物信息學分析的資料，此等資料預測BGE-175及其他DP1受體拮抗劑將減弱循環嗜中性球含量、活化及遷移方面與衰老相關的功能障礙，且將可用於治療老年個體之呼吸道感染。資料亦預測BGE-175及其他DP1受體拮抗劑將可用於治療其他老化相關之免疫功能障礙導致發病及死亡的疾病及病況。 實例3：生物信息學分析進一步支持DP1抑制治療老化相關之免疫功能障礙

使用非靶向蛋白質體學及轉錄體學來詢問來自不同年齡之人的血清及/或血漿樣品，且以約20年之隨訪間隔進行詢問。多變數線性回歸模型適合模擬轉錄物含量與蛋白質含量與年齡之關聯。多變數cox比例危險模型適合模擬轉錄物含量及蛋白質含量與壽命之關聯。檢查特定基因及蛋白質與年齡及壽命之關係，該等基因及蛋白質之含量表明不同免疫細胞類型之數目及功能狀態。

吾等對BIOAGE人類健康老化群組資料之分析進一步表明，CCR7表現隨著年齡增長而顯著降低，且全血中CCR7之RNA表現量降低與老年人之全因死亡率顯著增加相關。CCR7對樹突狀細胞成熟及歸巢至淋巴結很重要。CCR7之減少可導致感染部位之樹突狀細胞功能降低。

吾等對BIOAGE人類健康老化群組資料之分析進一步表明，循環IFN-γ含量隨著年齡增長而降低。在老年人中，較低的IFN-γ循環含量與全因死亡率增加相關。肺中抗感染NK細胞之積聚及活化需要足夠含量的IFN-γ。

為了評定PLA2G2D表現及PGD2/PTGDR信號傳導在臨床環境中之作用，吾等分析文獻中關於前列腺素D2合成酶(PTGDS及HPGDS)、PGH2轉化為PGD2所需的酶、PTGDR及PLA2G2D mRNA之肺部含量之年齡依賴性變化的研究。使用來自纖維化研究(GEO寄存編號GSE150910)之103個健康肺(Furusawa, H.等人 Chronic Hypersensitivity Pneumonitis, an Interstitial Lung Disease with Distinct Molecular Signatures. Am J Respir Crit Care Med 202, 1430-1444, (2020))及來自基因型-組織表現(GTEx)門戶之578個肺(Carithers, L. J. & Moore, H. M. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project. Biopreserv Biobank 13, 307-308, (2015))的RNA-seq資料，吾等發現PTGDS及PTGDR之含量隨著老化而增加( 圖 18A - B)。

吾等自年輕及老年人類個體獲得周邊血液單核細胞且培養其以獲得DC。14天後，吾等用SARS-CoV-2感染此等細胞。SARS-CoV-2造成人類DC之流產感染(Zheng, J.等人 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Induced Immune Activation and Death of Monocyte-Derived Human Macrophages and Dendritic Cells. J Infect Dis 223, 785-795)。吾等隨後量測PLA ₂G2D、PTGDR及PTGDS之mRNA表現量以及PGD ₂-MOX (一種穩定的PGD ₂型式)及11β-PGF _2a(一種PGD2酶促產物)之細胞上清液含量。

PLA ₂G2D及PTGDR之表現隨著老化而增加，且PLA ₂G2D在SARS-CoV-2感染後進一步增加( 圖 18C)。PGD ₂隨著老化而增加，且SARS-CoV-2感染進一步增強老年個體之DC的表現( 圖 18D)。響應於感染，11β-PGF _2a在老年人之DC中增加( 圖 18D)。

圖 18A - D繪示人類樣品中前列腺素D2合成酶(PTGDS)及前列腺素D2受體1 (PTGDR)、PLA ₂G2D、PGD ₂、11β-PGF _2a之表現隨著年齡增長而增加。來自GEO系列GSE150910之103個健康人類肺( 圖 18A)及來自基因型-組織表現(GTEx)項目之578個肺( 圖 18B)的前列腺素D2基因(PTGDS、PTGDR)表現與年齡的關係。 圖 18B中之深色方塊表示各年齡組之中值表現。在兩項研究中，PTGDS及PTGDR之表現量與年齡顯著相關( 圖 18A中之t檢驗的p值分別為p = 0.0108及0.0305； 圖 18B中之ANOVA F檢驗的p值分別為p ＜ 0.0001及0.0028)。TPM = 每百萬的轉錄物。 c，來源於6名年輕(24-39歲，平均29歲)及5名老年(56-73歲，平均62歲)供體之周邊血液單核細胞(PBMC)的樹突狀細胞經模擬感染或感染SARS-CoV-2。在5 dpi時收穫細胞及上清液。評定自細胞分離之RNA中指定基因之轉錄物含量( 圖 18C)。細胞上清液中指定前列腺素之含量藉由ELISA量測( 圖 18D)。 圖 18C - D中之資料為平均值 ± s.e.m。 P值藉由雙尾學生t檢驗來確定( 圖 18C - D)。 實例4：BGE-175降低經SARS-CoV感染之小鼠的死亡率 4.1 BGE - 175 在小鼠 SARS - CoV - 1 感染模型中之功效

在鼠類SARS感染模型中測試BGE-175之功效。

Roberts等人 (「A Mouse-Adapted SARS-Coronavirus Causes Disease and Mortality in BALB/c Mice」, PLoS Pathogens, 3(1):023-037, 2007年1月)描述之方法及鼠類模型適用於評估BGE-175。

評定之參數： ● 在致死性劑量病毒感染的同時進行BGE-175之PO給藥。 ● 在致死性劑量病毒感染後48小時進行BGE-175之PO給藥。

方法： ● 用2×10 ⁵個SARS-CoV-1 (MA15)對小鼠進行鼻內感染 ● BGE-175以30 mpk/劑量QD、PO投與(n=7/組) ● 收集PK資料：在60、30及10 mg/kg劑量下經24小時觀察BGE-175血漿含量(uM)。 ● 觀察小鼠體重變化(原始之%)直至感染後14天。 ● 量測肺病毒力價。

讀取結果：● 規則間隔下之死亡率/存活率。 ● 規則間隔下之體重減輕 ● 肺病毒力價 ● 規則間隔下之BAL中的白血球%，包括： o  總白血球 o  嗜中性球 o  嗜酸性球 o  巨噬細胞 o  樹突狀細胞 o  T細胞 o  NK細胞

結果：

圖6顯示，與安慰劑組相比，在鼻內暴露於病毒後第5天，BGE-175投與使處理組之病毒力價降低約十倍。

圖7顯示，投與BGE-175使處理組100%存活，而安慰劑組僅14%在暴露於病毒後15天存活。

圖8顯示，在暴露於病毒後第2、3、4及5天用BGE-175處理之組，與接受安慰劑之組相比，在保持原始體重方面有明顯的改善。

在SARS-CoV-1攻擊之小鼠模型中，藉由投與BGE-175之DP1受體拮抗作用引發有效的保護反應。除完全保護受感染小鼠免於死亡以外，經處理小鼠顯示發病率顯著下降以及病毒力價顯著降低(約10倍)。 4.2 BGE - 175 在小鼠 SARS - CoV - 2 感染模型中之功效

在SARS-CoV-2感染之致死模型中，用BGE-175抑制前列腺素D2 (PGD2) DP1路徑賦予K18-hACE2轉殖基因小鼠幾乎完全的保護。

在鼠類SARS-CoV-2感染K18-hACE2轉殖基因模型中測試BGE-175之功效。

評定之參數： ● 在致死性劑量病毒感染的同時投與BGE-175後小鼠的體重變化(原始之%)。 ● 在致死性劑量病毒感染後48小時，在投與BGE-175後小鼠之死亡率(存活百分比)。 ● 肺病毒力價

方法：

研究 1 ：

用2×10 ³個SARS-CoV-2空斑形成單位對八月齡雄性K18-hACE2小鼠進行鼻內感染。每日監測小鼠之死亡率及體重減輕直至感染後14天。

在感染後第2至8天每日一次PO投與BGE-175 (30 mg/kg；n=5)或安慰劑(媒劑，0.5%羧甲基纖維素；n=5)(五隻小鼠/組)。對數秩(Mantel-Cox)檢驗；媒劑對比BGE-175處理；*，p ＜ 0.05。

結果：

在第二天開始且在第8天結束，每日一次用30 mg/kg BGE-175經口處理之所有100%小鼠存活，且在暴露於病毒後存活14天(n=5)。未處理(n=5)及經媒劑處理(n=5)之對照組顯示60%之死亡率( 圖 9)。在未處理對照組(n=5)中，發現所有屈服於SARS-CoV-2疾病之小鼠死亡。對數秩(mantel-cox)檢驗；媒劑對比BGE-175處理；*，p ＜0.05。

研究1中在暴露於病毒後第2、3、4、5、6、7及8天用BGE-175處理之組，與接受安慰劑或未處理之組相比，在保持原始體重方面有改善( 圖 10)。

研究 2 ：

用2×10 ³個SARS-CoV-2空斑形成單位對八月齡雄性K18-hACE2小鼠進行鼻內感染。每日監測小鼠之死亡率及體重減輕直至感染後13天。

在感染後第2至8天每日一次PO投與BGE-175 (30 mg/kg；n=13)或安慰劑(媒劑；0.5%羧甲基纖維素；n=12)。

結果：

BGE-175投與使得處理組之存活率為85%，而安慰劑組中之小鼠無一者在暴露於病毒後存活13天( 圖 11)。對數秩(mantel-cox)檢驗；媒劑對比BGE-175處理；***，p ＜ 0.0001。

安慰劑組及在暴露於病毒後第2、3、4、5、6、7及8天用BGE-175處理之組在暴露於病毒後第2-9天均有原始體重的降低，但用BGE-175處理之動物在第10-12天具有原始體重%之提高( 圖 12)。

研究 3 ：

用2×10 ³個SARS-CoV-2空斑形成單位對八月齡雄性K18-hACE2小鼠進行鼻內感染。感染後5天對小鼠進行安樂死且藉由空斑分析量測肺部病毒力價。

在感染後第2至5天每日一次PO投與BGE-175 (30 mg/kg；n=5)或安慰劑(媒劑；0.5%羧甲基纖維素；n=5)。在第5天量測肺病毒力價。

結果：

在鼻內暴露於病毒後5天，經BGE-175處理之小鼠的平均肺病毒力價為2,733,333 PFU/肺，與媒劑組之13,500,000 PFU/肺相比，降低79.8% ( 圖 13)。曼-惠特尼檢驗；媒劑對比BGE-175處理；**，p ＜ 0.01。

在SARS-CoV-2病毒攻擊之K18-hACE2轉殖基因小鼠模型中，藉由投與BGE-175之DP1受體拮抗作用引發有效的保護反應。除幾乎完全保護受感染小鼠免於死亡以外，經處理小鼠顯示病毒力價顯著降低(約79.8%) 4.3 BGE - 175 在小鼠適應性 SARS - CoV - 2 感染之老齡小鼠中的功效

在毒性小鼠適應性SAR-CoV-2毒株模型中評定BGE-175之功效。在感染5000 PFU之SARS2-N501Y _MA30後兩天開始藉由經口管飼(PO：30 mg/kg)向小鼠投與BGE-175，且此後持續6天( 圖 14A)。對於此等實驗，使用中齡B6小鼠以及8-10週齡小鼠作為對照。BGE-175在感染後兩天投與，因為其為病毒複製的高峰期，且與臨床上使用該藥物更相關。在感染致死性劑量之rSARS2-N501Y _MA30的中齡小鼠中，BGE-175將死亡率自100%降低至＜10%，同時對體重減輕產生影響( 圖 14B)。BGE-175處理更快速地清除病毒( 圖 14C)且減少肺之病理變化( 圖 15A - B)。用BGE-175處理並未減少幼齡rSARS2-N501Y _MA30感染B6小鼠觀察到的體重減輕( 圖 16)。

圖 14A，顯示BGE-175之投與時間的示意圖。在感染後2至8天(dpi)向受感染小鼠經口投與媒劑或BGE-175。 圖 14B，經媒劑處理(n=10)或經BGE-175 (n=12)之感染5000 PFU SARS-CoV-2-N501Y _MA30/小鼠之中齡C57BL/6小鼠的初始體重及存活百分比。 圖 14C，在感染5000 PFU SARS-CoV-2-N501Y _MA30/小鼠5 dpi，經媒劑處理(n=8)或經BGE-175處理(n=8)之中齡C57BL/6小鼠的肺中藉由空斑分析偵測之感染性病毒力價。 圖 15A，媒劑處理組表現出廣泛的水腫(*)，偶爾出現透明膜(箭頭)，而此等特徵在經BGE-175處理之小鼠中不常見，H&E染色。比例尺20 μm。 圖 15B，肺損傷之總結評分(對於媒劑，n=8；對於BGE-175，n=9)。 圖 16，經媒劑處理(n=4)或經BGE-175 (n=4)之感染5000 PFU SARS-CoV-2-N501Y _MA30/小鼠之幼齡C57BL/6小鼠的初始體重及存活百分比。

在小鼠適應性SAR-CoV-2毒株模型中，在感染致死性劑量rSARS2-N501Y _MA30之中齡小鼠中，投與BGE-175將致死感染轉化為亞致死感染。 實例5：DP1受體拮抗劑拉羅皮蘭及維多普蘭特與DP2受體拮抗劑費匹蘭相比降低小鼠適應性SARS-CoV-2感染小鼠之死亡率

為了確認BGE-175與其他DP1受體拮抗劑之作用，如上所述在毒性小鼠適應性SAR-CoV-2菌株模型中評定拉羅皮蘭及費匹蘭之功效。在小鼠模型中將此等DP1拮抗劑之活性與DP2受體拮抗劑費匹蘭之活性進行比較。

研究：用5×10 ³PFU小鼠適應性SARS-CoV-2對7-8月齡雄性C57BL/6小鼠進行鼻內感染。在第2-8天投與維多普蘭特BID，PO，10 mpk/劑量(n=5)；拉羅皮蘭QD，PO，5 mpk/劑量(n=5)；及費匹蘭BID，PO，5 mpk/劑量(n=5)。在第2-8天投與媒劑(0.5% CMC) QD或BID，PO (n=6)。

圖 17A - F展示在小鼠SARS-CoV-2感染模型中投與拉羅皮蘭( 圖 17A - B)、維多普蘭特( 圖 17C - D)或費匹蘭( 圖 17E - F)之結果。 圖 17A 、 17C 及 17E展示處理組對比媒劑組之死亡率及存活率%的圖。 圖 17B 、 17D 及 17F展示比較處理組對比媒劑組隨研究時間推移之體重減輕%的圖。

圖 17A - F及上述實例4中所示之結果表明，與DP2受體拮抗劑相比，DP1受體拮抗劑降低小鼠適應性SARS-CoV-2感染小鼠之死亡率。 實例6：BGE-175處理增強小鼠適應性SARS-CoV-2感染小鼠之呼吸道樹突狀細胞向引流淋巴結的遷移

圖 19展示BGE-175處理增強rDC向引流淋巴結之遷移。中齡C57BL/6小鼠在感染5000 PFU SARS2-N501YMA30前6小時鼻內滴注CFSE。一組小鼠在1及2 dpi (1+2)接受媒劑或BGE-175，而另一組小鼠僅在2 dpi (2)接受藥物處理。小鼠在3 dpi安樂死，收穫肺引流淋巴結(DLN；縱隔)且用流動式細胞測量術進行分析。呼吸道樹突狀細胞(rDC)自肺遷移至DLN量測為DLN中CFSE+CD11c+細胞之頻率(n=4)。

圖 20A-B. 中齡C57BL/6小鼠在感染5000 PFU SARS2-N501YMA30後6天血液( 圖 20A)及肺( 圖 20B)中免疫細胞之數目，在2 dpi開始用媒劑或BGE-175處理(對於未感染對照，n=5；對於經媒劑及BGE-175處理之小鼠，n=10)。PMN：多形核細胞。P值由雙尾學生t檢驗確定。資料為平均值± s.e.m。合併來自兩個獨立實驗之資料。

此等結果表明，在感染小鼠適應性SARS-CoV-2後，BGE-175處理增強rDC向引流淋巴結之遷移，且減少循環及肺中PMN之數目。 實例7：BGE-175在天竺鼠模型中減少炎症誘發之腹瀉

呼吸道病毒感染不僅可誘發輕度至重度呼吸道疾病，且亦可誘發包括腸道黏膜在內的全身性炎症，從而可導致腹瀉。腹瀉為呼吸道病毒感染之常見症狀，諸如A型流感、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)。在天竺鼠模型中評估BGE-175對炎症誘發之腹瀉的效應。

方案

向6週齡天竺鼠腹膜內投與0.08% PGD2。投與PGD2後2小時觀察腹瀉，且計算腹瀉評分。在一組動物(N=8)中，在投與PGD2前1小時經口投與30 mg/kg之BGE-175。亦觀察未接受BGE-175之動物的第二對照組(N=8)。

結果：

表1：腹瀉評分結果表明BGE-175預處理抑制腹瀉
	正常大便	糊狀大便	腹瀉
對照	0	1	7
BGE-175	6	2	0

表1中彙總之資料表明，BGE-175在此天竺鼠模型中抑制炎症誘發之腹瀉，預測BGE-175有效治療COVID-19中之腹瀉。 實例8：BGE-175在小鼠流感感染模型及老齡小鼠疫苗模型中之功效及免疫概況分析 8.1 BGE - 175 ( S - 555739 ) 在老齡小鼠流感感染模型中之功效及免疫概況分析

基本原理：● 實例4證明DP1抑制劑BGE-175降低SARS-CoV-1感染小鼠之死亡率及發病率，且降低病毒力價。 ● 實例7證明BGE-175減少天竺鼠中PGD2誘發之腹瀉。 ● 實例1及3使用BIOAGE人類群組資料，證明DP1/PGD2軸在老化相關之免疫功能障礙中起作用，且預測抑制DP1將有效改善與老化相關之免疫功能障礙的不良後果。

目標：在預防及治療環境中確認BGE-175 (S-555739)在老齡小鼠流感模型中之功效。

研究設計：

研究 1A ：用BGE-175 (S-555739)預處理之流感感染老齡小鼠模型的發病率及死亡率。

老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)感染A型流感/California/2009或其他毒株。每組使用至多12隻小鼠，媒劑處理組中之目標死亡率為40-80% (20-60%存活率)。BGE-175 (S-555739)在鼻內感染流感病毒前立即PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且觀察小鼠14-21天之發病(體重、臨床評分)及死亡之變化。等效組之媒劑處理小鼠充當對照。初始劑量後，連續數天PO投與BGE-175 (S-555739)，直至觀察到嚴重發病的第一個病徵。臨床評分係基於體重減輕、毛皮皺褶外觀、活動能力、呼吸頻率及駝背/蜷縮行為。

研究 1B ：用BGE-175 (S-555739)後處理之流感感染老齡小鼠模型的發病率及死亡率。

老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)感染A型流感/California/2009或其他毒株。每組使用至多12隻小鼠，媒劑處理組中之目標死亡率為40-80% (20-60%存活率)。BGE-175 (S-555739)在鼻內感染流感病毒後大約兩天PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且觀察小鼠14-21天之發病(體重、臨床評分)及死亡之變化。等效組之媒劑處理小鼠充當對照。初始劑量後，連續數天PO投與BGE-175 (S-555739)，直至觀察到嚴重發病的第一個病徵。臨床評分係基於體重減輕、毛皮皺褶外觀、活動能力、呼吸頻率及駝背/蜷縮行為。

研究 2 ：流感感染老齡小鼠模型之免疫概況分析。

評定用BGE-175 (S-555739)處理之小鼠的總肺組織的免疫概況。老齡雌性C57BL/6小鼠(＞12個月)感染A型流感/California/2009或其他毒株。根據研究1A或研究1B中提出的給藥時程，用BGE-175 (S-555739)處理小鼠且直至感染後7天。犧牲小鼠，收集總肺組織，且藉由流動式細胞測量術及/或Luminex/ELISA分別評定白血球群及趨化介素/細胞介素之概況分析。肺中評定之白血球群包括嗜中性球、巨噬細胞、DC及淋巴球。

結果：

使用與上文所述方法類似之方法在老齡小鼠流感感染模型中評定BGE-175。 圖 21顯示根據所示方案(在第6至14天投與)，在老齡小鼠流感感染模型中，用BGE-175 (30 mpk，PO，QD)對比媒劑處理之18月齡小鼠的存活率。與處理組相比，10隻小鼠中之4隻在感染後14天(dpi)存活，而安慰劑組中，10隻小鼠中之1隻存活13天。對數秩(mantel-cox)檢驗；媒劑對比BGE-175處理；***，p = 0.0158。

研究1A及/或研究1B，BGE-175 (S-555739)顯示發病率及死亡率顯著降低。BGE-175 (S-555739)降低感染肺組織中各種白血球群之含量，包括嗜中性球。 8.2 BGE - 175 ( S - 555739 ) 在幼齡小鼠流感感染模型中之功效

使用於上述實例4.1中所述之方法類似的方法，在幼齡小鼠流感感染模型中評定BGE-175。C57BL/6小鼠(7週)感染A型流感毒株(A/PR/8/34)，5.0×10 ²TCID ₅₀/小鼠(鼻內)。在感染後第2-6天投與BGE-175 (30 mg/kg，PO，BID)。

在感染後第4、6及7天，藉由將肺組織切除至預先稱重的容器中來評定肺重量。 圖 22A - B展示比較經BGE-175處理之小鼠與媒劑之間之肺重量(mg)或肺重量/體重(mg/g)的圖。與媒劑相比，經BGE-175處理之小鼠在感染後第6天表現出肺重量減少且持續至第7天，表明用BGE-175處理改善感染肺之炎症狀態(亦即炎性細胞之浸潤、水腫)。

進行第二個實驗以在幼齡小鼠流感感染模型中評定BGE-175。C57BL/6小鼠(6週)感染A型流感毒株(A/PR/8/34)，1.0×10 ³TCID ₅₀/小鼠(鼻內)。在感染後第2-6天投與BGE-175 (30 mg/kg，PO，BID)。在感染後第7天，藉由將肺組織切除至預先稱重的容器中來評定肺重量。 圖 22C展示比較經BGE-175處理之小鼠與媒劑與未感染小鼠之間的肺重量(mg)的圖。該圖證實BGE-175抑制幼齡小鼠流感感染模型在感染後7天觀察到的肺重量的增加，表明用BGE-175處理改善感染肺之炎症狀態(亦即炎性細胞之浸潤、水腫)。 8.3 BGE - 175 ( S - 555739 ) 在老齡小鼠疫苗模型中之免疫增強及免疫概況分析

證實BGE-175 (S-555739)在老齡小鼠疫苗模型中增強體液反應之功效。

研究設計：

研究 1A ：用BGE-175 (S-555739)預處理之KLH疫苗老齡小鼠模型的體液反應。

老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)血管內注射KLH (0.04 mg/g)。每組使用至多12隻小鼠。BGE-175 (S-555739)在KLH注射之前PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且小鼠每日用BGE-175 (S-555739)處理長達研究持續時間(~17天)。每日監測小鼠之發病(體重、臨床評分)變化。等效組之KLH注射、媒劑處理動物充當對照。在疫苗接種後17天，藉由ELISA量測血液中之總疫苗特異性IgG抗體效價來定量體液免疫反應。

研究 1B ：用BGE-175 (S-555739)後處理之KLH疫苗老齡小鼠模型的體液反應。

老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)血管內注射KLH (0.04 mg/g)。每組使用至多12隻小鼠。BGE-175 (S-555739)在KLH注射後2天PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且小鼠每日用BGE-175 (S-555739)處理長達研究持續時間(~15天)。每日監測小鼠之發病(體重、臨床評分)變化。等效組之KLH注射、媒劑處理動物充當對照。在疫苗接種後17天，藉由ELISA量測血液中之總疫苗特異性IgG抗體效價來定量體液免疫反應。

研究 2A ：用BGE-175 (S-555739)預處理之流感病毒TIV 2019/20疫苗老齡小鼠模型的體液反應。

老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)肌肉內注射TIV 2019/20流感疫苗，且在初次疫苗接種後21天進行類似的加強疫苗接種。每組使用至多12隻小鼠。BGE-175 (S-555739)在TIV 2019/20疫苗注射(~第-1 - 0天)之前PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且小鼠在研究期間每日用BGE-175 (S-555739)處理。每日監測小鼠之發病(體重、臨床評分)變化。等效組之TIV 2019/20疫苗注射、媒劑處理動物充當對照。體液免疫反應在三個時間點經由血球凝集抑制分析(HAI)進行定量：初次疫苗接種前/BGE-175 (S-555739)投與、第20天(加強前一天)及第42天(加強疫苗接種後21天)。

研究 2B ：用BGE-175 (S-555739)後處理之流感病毒TIV 2019/20疫苗老齡小鼠模型的體液反應。 老齡C57BL/6小鼠(＞12個月)肌肉內注射TIV 2019/20流感疫苗(劑量TBD)，且在初次疫苗接種後21天進行類似的加強疫苗接種。每組使用至多12隻小鼠。BGE-175 (S-555739)在TIV 2019/20疫苗注射後2天PO給藥(低、中、高劑量：基於PK資料)，且小鼠在研究期間每日用BGE-175 (S-555739)處理。每日監測小鼠之發病(體重、臨床評分)變化。等效組之TIV 2019/20疫苗注射、媒劑處理動物充當對照。體液免疫反應在三個時間點經由血球凝集抑制分析(HAI)進行定量：初次疫苗接種前/BGE-175 (S-555739)投與、第20天(加強前一天)及第42天(加強疫苗接種後21天)。 實例9：BGE-175用於治療及預防老年住院患者之COVID-19感染

在2期臨床試驗中評估BGE-175，以確認藉由投與BGE-175直接靶向免疫老化改善年長住院COVID-19患者之臨床結果。雖然大多數患者出現發熱或呼吸道症狀，但許多患者報告有胃腸道症狀，包括食慾不振、腹瀉、嘔吐及腹痛。亦評估BGE-175，以確認抑制DP1受體緩解及/或改善一或多種此類與感染相關之胃腸道症狀。1期研究表明，200 mg發揮效應劑量部分之BGE-175產生比200 mg空腹劑量更高的藥物暴露(例如AUC _inf410對比200 μg/hr/mL)。

研究名稱

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、探索性的IIa期研究，調查BGE-175對六十歲以上COVID-19住院患者之功效及安全性。

研究設計概述

此為一項對≥60歲、有記錄的COVID-19感染而尚未進入RF的住院患者進行BGE-175的PO或NG投與的隨機、安慰劑對照、平行組、多中心、雙盲研究。

簽署知情同意書後，患者在醫院就診時接受篩選。篩選包括全面體檢、生命體徵、安全性實驗室評估、基線實驗室評估、肺放射照相成像、O ₂飽和度、PGD2刺激的血液、COVID順序量表之基線評定及序貫器官衰竭評定(SOFA)。若根據所列納入及排除準則確認其符合此方案，則個體接受其第一劑量之研究藥物，PO。其隨後每日一次接收研究藥物PO或NG (若插管或無法吞咽藥物)，每天在大約同一時間，持續至多額外13天。除了治療醫師認為適當的標準照護療法之外，投與研究藥物。個體隨機分組以接受BGE-175或安慰劑。每日監測個體之所有相關功效結果、O ₂飽和度及不良事件。定期抽血用於安全性實驗室、血漿動力學、病毒負荷、PGD2離體刺激、淋巴球亞群、CRP及細胞介素(參見研究流程圖)。在完成最後一次給藥(第28天)後監測患者14天，且隨訪至第57天。

目標：

主要● 評估藉由經口(PO)或鼻胃管(NG)投與之BGE-175與安慰劑對≥60歲之住院患者之COVID-19感染臨床症狀及症狀的功效。

次要● 評估藉由PO或NG投與之BGE-175加速患有需要住院之症狀性疾病之患者清除COVID-19病毒的能力 ● 藉由使用各種指標證明改善COVID-19疾病及預防進展為呼吸衰竭(RF)來確定BGE-175之功效 ● 評估藉由PO或NG投與之BGE-175在≥60歲之COVID-19感染住院患者中的安全性概況

其他● 研究BGE-175對COVID-19感染之免疫標記的影響，包括：IL-6、CRP、IL-10、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、干擾素γ (IFN-γ)、干擾素α (IFN-α)、IFN-γ誘導蛋白10 (IP-10)、單核球趨化蛋白-1 (MCP-1)、CD4+及CD8+ T細胞以及絕對淋巴球計數 ● 確定在第一次給藥後及在穩態下研究藥物之峰值及谷值濃度，且建立群體藥物動力學(PK)模型 ● 確定BGE-175減少在ICU之時間及進展至插管的能力

關鍵納入 / 排除準則：

選擇診斷為COVID-19需要住院之個體參與研究。

納入：1. 確診為SARS-CoV-2感染之住院患者 2. 實驗室聚合酶鏈反應(PCR)證實感染SARS-CoV-2 3. 年齡≥60 4. 願意且能夠在執行研究程序前提供書面知情同意書 5. 任何持續時間之COVID-19疾病，及： ● 大部分SpO ₂量測值在室內空氣中5分鐘內≤94%，或不需要補氧＞6 L/min，且不需要機械通氣(注意：允許低流量O ₂，但室內空氣O ₂飽和度必須≤94%) ● 至少符合以下一項：藉由成像(胸部x射線、CT掃描)之放射照相浸潤或臨床評定(檢查時有羅音/劈啪聲的證據)與COVID-19肺炎一致 6. 不屬於以下至少一項所定義之RF： a. RF定義為需要以下至少一項： ● 氣管內插管及機械通氣 ● 藉由高流量鼻插管輸送O ₂，流動速率＞20 L/min，輸送O ₂之分數≥0.5 ● 非侵入性正壓通氣(NIPPV) ● 體外膜氧合(ECMO) ● 臨床診斷為RF (亦即，需要前述療法之一，但前述療法因在當前環境中無法使用而未投與) b. 血液動力學受損(定義為收縮壓＜90 mm Hg，或舒張壓＜60 mm Hg)或需要血管加壓劑 c. 多器官功能障礙/衰竭 7. 有生育能力的女性個體在篩選時或治療前第1天的妊娠試驗必須為陰性 8. 有生育能力的男性及女性個體必須同意使用符合當地對參與臨床研究者規定的避孕方法

排除：1. 參與任何其他隨機、對照的COVID-19實驗性治療的臨床試驗(允許非對照、體恤使用試驗) 2. 研究人員認為，在未來24小時內，無論是否提供治療，進展至死亡迫在眉睫且不可避免 3. 目前參與SARS-CoV-2之疫苗接種試驗 4. 個體需要藉由高流量鼻插管(＞20 L/min)投與O2 5. 在篩選時流感測試呈陽性 6. 對目前治療無法控制的人類免疫缺陷病毒(HIV)呈陽性 7. 在篩選時B型肝炎表面抗原或C型肝炎陽性。C型肝炎陽性但C型肝炎病毒(HCV) RNA低於定量限值之個體可入選。患有B型肝炎，但病毒負荷偵測不到的個體可入選。 8. 丙胺酸胺基轉移酶(ALT)或天冬胺酸胺基轉移酶(AST)＞5×正常上限(ULN) 9. 4期嚴重慢性腎病(亦即，估計腎小球濾過率[eGFR]＜30 mL/min)或急性腎衰竭導致eGFR＜30 mL/min 10.      嚴重共生病，包括： a. 心肌梗塞(在最近一個月內) b. 中度或重度心臟衰竭(紐約心臟協會[NYHA] III級或IV級) c. 急性中風(在最近一個月內) d. 不受控制的惡性腫瘤。不受控制的惡性腫瘤將包括不認為處於緩解期之癌症，或或在過去3個月內有疾病進展證據的實體腫瘤或血液惡性腫瘤(亦即，根據實體腫瘤反應評估準則[RECIST]或惡性腫瘤類型之等效相關準則，存在疾病進展證據)，且不認為藉由研究者確定之持續治療得到有效控制 e. 近期有嚴重血栓栓塞疾病或嚴重血栓栓塞疾病之證據，定義為當前的大血管血栓栓塞事件或過去3個月內的血栓栓塞事件(例如深層靜脈栓塞[DVT]、肺栓塞、缺血性中風、暫時性腦缺血)，需要介入治療。此排除並不禁止對血栓栓塞事件進行預防，包括被認為可能與SARS-CoV-2感染同時發生的事件。 11.      有嚴重的過敏性或急性過敏性反應或對研究藥物過敏的歷史 12.      研究者出於任何原因認為個體不適合接受研究治療

研究產品、劑量、投與途徑及方案：

測試產品：● DP1拮抗劑BGE-175，以50 mg錠劑形式提供以用於經口使用

安慰劑：無活性藥物之匹配稀釋劑

在第1天進行篩選評估、確認資格及隨機分組後，立即服用兩片50 mg BGE-175錠劑(100 mg)或匹配安慰劑，且在進食後30分鐘內服用。在研究進行期間，若個體在±30分鐘內沒有進食，則個體劑量為四片50 mg BGE-175錠劑(200 mg)或匹配安慰劑。個體繼續每天在大約相同的時間給藥100 mg (若在進食30分鐘內)或200 mg (若不在進食30分鐘內)，再持續13天。記錄與用餐相關的給藥時間。個體繼續給藥14天，包括若其出院或若個體進展為呼吸衰竭。無口服給藥(NPO)之個體在接受先前日劑量的大約相同時間服用研究藥物。

統計方法：

分析群體：

意向治療(ITT)/全分析集(FAS)：所有隨機個體在ITT/FAS群體中進行功效評定；個體以隨機方式進行分析。

調整意向治療群體(mITT)不包括隨機未治療的個體及隨機不合格的個體。mITT為主要功效群體。

符合方案：將進一步的排除準則應用於mITT群體，以排除在資料庫鎖定前由臨床/生物統計研究人員判斷的有重大方案偏差的個體。僅當排除＞5%之個體時，此群體i才形成。

安全性：評定所有用任一研究藥物治療之個體的安全性；個體以治療形式進行分析。

樣本大小：總共132名個體之樣本大小計算係基於安慰劑組到第28天有40%進展為呼吸衰竭，BGE-175組有15%進展為RF。使用雙側5% 1型誤差及86%功效之Fishers Exact檢驗，偵測主要指標25%絕對改善的樣本大小為132名個體(1:1隨機化)。隨機化係基於個體之登記區域(北美與南美)及年齡(60至＜75歲與≥75歲)進行分層。

中期分析：在前66名隨機化個體完成評估至第28天後，進行安全性及無效性之中期觀察。由於不存在為了優越性提前終止的可能性，因此無α消耗併入樣本大小中以解釋此觀察。若中期分析之條件功率在對立假設下小於20%，則研究可能因無效而停止。

功效分析：

主要指標-在第28天死亡或進展為RF之個體的比例，定義為進展為需要高流量鼻插管O ₂輸送(包括文丘里面罩輸送、非呼吸器輸送或低阻力鼻插管輸送)、非侵入性通氣、機械通氣或體外膜氧合(ECMO)。

次要指標 1. 按照不良事件通用術語準則(CTCAE)5.0版衡量的AE所評定的安全性 2. 個體存活比例[時間範圍：第14天、第28天、第57天] 3. 鼻咽拭子之病毒力價連續兩次為陰性的時間 4. 自基線值至臨床惡化之時間(定義為COVID-19之WHO順序量表上惡化≥ 1分的時間)： 0 = 無感染的臨床或病毒學證據(未感染) 1 = 活動不受限制(可走動) 2 = 活動受限(可走動) 3 = 住院，無氧氣療法或氧氣療法≤6 L/min (住院，輕度疾病) 4 = 藉由面罩或鼻塞吸氧＞6 L/min (住院，輕度疾病) 5 = 非侵入性通氣或高流量氧氣(住院，嚴重疾病) 6 = 插管及機械通氣(住院，嚴重疾病) 7 = 機械通氣+額外器官支持，包括血管加壓劑、腎臟替代療法或體外膜氧合(住院，嚴重疾病) 8 = 死亡(死亡) 5. 自基線值至臨床改善之時間(定義為COVID-19評分之WHO順序量表上改善≥1分的時間-必須保持) 6. 在第14天/治療結束、第28天、第57天，COVID-19評分之WHO順序量表的平均變化 7. 拔管時間 8. 加護病房停留時間 9. 補充O ₂投與之發生率及持續時間 10.      藉由非再呼吸型面罩或高流量鼻插管進行非侵入性通氣之發生率及持續時間 11.      機械通氣之發生率及持續時間 12.      機械通氣加上使用血管加壓劑及/或腎臟替代療法及/或ECMO之額外器官支持的發生率及持續時間 13.      每日氧飽和度(SpO ₂)與吸O2分數之比率(SpO2/FiO2) 14.      住院時間 15.      至第57天再住院之發生率 16.      需要入住加護病房之個體的比例 探索性指標1. 炎症標記包括：IL-6、CRP、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IFN-α、IP-10、MCP-1、CD4+及CD8+ T細胞以及絕對淋巴球計數 2. 評定穩態下BGE-175之峰值及谷值濃度 3. 評定PGD2預診斷，以基於COVID-19評分之WHO順序量表的變化評定與COVID-19治療反應的相關性 安全性分析：

安全性指標： 1. 治療突發AE之發生率及嚴重程度 2. 安全性結果量度： a. AE之發生率 b. 實驗室安全性參數，諸如在第一次給藥之前及在第3、7、10、14及28天獲取之全血球計數、血糖、電解質、肝功能及腎功能，以發現治療後之任何變化或任何全身效應

所有AE使用監管活動醫學詞典(MedDRA) 23.1版進行編碼。研究期間報告之所有AE的發生率按治療組及系統器官類別及較佳術語進行總結。藉由比較治療組之間/當中AE之性質、嚴重程度及頻率來評估安全性。 中期分析：

當大約50%之個體完成研究評估至第28天時，進行中期分析。 結果：

投與BGE-175有效： 1)降低病毒負荷； 2)改善一或多種與感染相關之消化症狀； 3)改善呼吸狀態且防止進展為嚴重疾病；及/或 4)縮短在NIAID順序量表自基線提高至少兩個等級的時間。 等效物及以引用之方式併入

儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定展示及描述本發明，但應理解，在不偏離本發明之精神及範疇之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變化。

出於所有目的，在本說明書正文內引用之所有參考文獻、頒佈專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。

本發明之此等及其他特徵、態樣及優勢將藉由以下描述及隨附圖示變得更好理解，其中：

圖 1展示血液轉錄體學分析之結果，包括與(1)嗜中性球去顆粒、(2)嗜中性球介導之免疫性及(3)參與免疫反應之嗜中性球活化之基因本體(GO)類別相關之基因之風險比(死亡率)的圖。死亡率(612個基因)之偽發現率(FDR)＜0.1。

圖 2繪示在實驗部分之實例2中更詳細描述之BGE-175 (S-555739)之2期鼻過敏原攻擊研究之設計。

圖 3展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)處理組之2期鼻過敏原攻擊研究結果之第一次分析圖(排除未配對值及血液污染樣品(n=1))。參見實驗部分之實例2。

圖 4展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)處理組之2期鼻過敏原攻擊研究結果之第二次分析圖(排除未配對值、血液污染樣品(n=1)及＜10%之基線嗜中性球(n=2))。參見實驗部分之實例2。

圖 5展示安慰劑對比BGE-175 (S-555739)處理組之2期鼻過敏原攻擊研究的結果。個別資料展示鑑別出具有血液污染及嗜中性球＜10%之樣品排除在分析之外。參見實驗部分之實例2。

圖 6展示BGE-175降低感染SARS-CoV之小鼠的肺病毒力價。在鼠類SARS感染模型中，在鼻內暴露於2×10 ⁵個SARS-CoV-1 (MA15)感染性顆粒後第5天，與安慰劑組相比，BGE-175投與使處理組中之病毒力價降低約十倍。參見實驗部分之實例4.1。

圖 7展示BGE-175降低感染SARS-CoV之小鼠的死亡率。在鼠類SARS感染模型中，暴露於2×10 ⁵個SARS-CoV-1 (MA15)感染性顆粒後15天，BGE-175投與使得處理組100%存活，而安慰劑組小於20%存活。參見實驗部分之實例4.1。

圖 8繪示BGE-175減少感染SARS-CoV之小鼠的體重減輕。該圖表明，在暴露於病毒後之第2、3、4及5天，用BGE-175處理之組與接受安慰劑之組相比在保持原始體重方面具有顯著改善。參見實驗部分之實例4.1。

圖 9展示在小鼠SARS-CoV-2感染模型中，BGE-175投與使得處理組100%存活，而安慰劑組及未處理組在暴露於病毒後14天僅40%存活。對數秩(mantel-cox)檢驗；媒劑與BGE-175處理；*，p＜0.05。參見實驗部分之實例4.2，研究1。

圖 10展示BGE-175在小鼠SARS-CoV-2感染模型中維持體重之功效。在暴露於病毒後之第2、3、4、5、6、7及8天，用BGE-175處理之組與接受安慰劑或未處理之組相比在保持原始體重方面顯示出改善。參見實驗部分之實例4.2，研究1。

圖 11展示在小鼠SARS-CoV-2感染模型中，BGE-175投與使得處理組中85%存活，而安慰劑組中之小鼠在暴露於病毒後13天無一者存活。對數秩(mantel-cox)檢驗；媒劑與BGE-175處理；***，p＜0.0001。參見實驗部分之實例4.2，研究2。

圖 12展示，在小鼠SARS-CoV-2感染模型中，用BGE-175處理之組，在暴露於病毒後之第2、3、4、5、6、7及8天，在第2至9天暴露於病毒後之原始體重減輕，但在第10至12天表現出原始重量%之改善。參見實驗部分之實例4.2，研究2。

圖 13展示，在小鼠SARS-CoV-2感染模型中，與安慰劑組相比，BGE-175投與在鼻內暴露於病毒後之第5天降低處理組中之病毒力價。參見實驗部分之實例4.2，研究3。

圖 14 A - C展示BGE-175對感染SARS-CoV-2之小鼠之存活率的影響。 圖 14 A展示感染後BGE-175或媒劑之給藥時程。 圖 14 B展示說明BGE-175對感染SARS-CoV-2之小鼠之體重及存活率之有利影響的圖。 圖 14 C展示在媒劑處理或BGE-175處理之小鼠之肺中藉由噬菌斑分析法偵測之感染性病毒力價。

圖 15 A - B展示在感染後5天(dpi)之後媒劑處理及BGE-175處理之小鼠的組織學載片。 圖 15 B展示具有組織學載片之定量的圖。 圖 15 A為樣品切片。

圖 16展示在感染後不同天數(dpi)，感染SARS-CoV-2-N501Y _{MA 30}之經媒劑或BGE-175處理之幼齡C57BL/6小鼠之每隻小鼠的初始體重及存活率百分比的圖。

圖 17 A - F展示在小鼠SARS-CoV-2感染模型中投與拉羅皮蘭(圖17A-B)、維多普蘭特(圖17C-D)或費匹蘭(圖17E-F)之結果。 圖 17 A 、 17 C 及 17 E展示處理組對比媒劑組之死亡率及存活率%。 圖 17 B 、 17 D 及 17 F展示比較處理組對比媒劑組隨研究時間推移之體重減輕%的圖。參見實驗部分之實例5。

圖 18 A - D繪示前列腺素D2合成酶(PTGDS)、前列腺素D2受體1 (PTGDR)、PLA ₂G2D、PGD ₂及11β-PGF _{2 a}在人類肺組織及樹突狀細胞中之表現量隨年齡增長而增加。

圖 19展示BGE-175處理增強中齡C57BL/6小鼠感染SARS2-N501YMA30後一天及兩天之rDC向引流淋巴結之遷移。

圖 20 A - B繪示感染SARS2-N501YMA30後用媒劑或BGE-175處理之中齡C57BL/6小鼠之肺(圖20A)或血液(圖20B)中免疫細胞的數目。

圖 21展示根據所示方案在老齡小鼠流感感染模型中用BGE-175對比媒劑處理之18月齡小鼠的存活率。與BGE-175處理組相比，10隻小鼠中之4隻在感染後14天(dpi)存活，而安慰劑組中，10隻小鼠中之1隻存活14天。參見實驗部分之實例8.1。

圖 22A - C 展示比較幼齡小鼠流感感染模型中經BGE-175處理之小鼠對比媒劑及/或非感染小鼠之肺重量的圖。BGE-175抑制感染小鼠之肺重量的增加。

Claims (86)

1. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或疑似患有病毒性呼吸道感染之人類個體之病毒性呼吸道感染用的藥劑。
2. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或有風險患有急性肺損傷(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome；ARDS)、伴有肺炎之ALI或伴有肺炎之ARDS之人類個體用的藥劑。
3. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該人類個體為至少50歲。
4. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該人類個體為至少60歲。
5. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該人類個體為至少65歲。
6. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該人類個體為至少70歲。
7. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該人類個體為至少80歲。
8. 如請求項1之用途，其中該病毒係選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒。
9. 如請求項8之用途，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。
10. 如請求項9之用途，其中該冠狀病毒為SARS-CoV-2 (COVID-19)。
11. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該個體未住院。
12. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該個體住院。
13. 如請求項12之用途，其中該人類個體未使用呼吸機。
14. 如請求項12之用途，其中該藥劑之投與減少或消除該個體對輔助通氣之需求。
15. 如請求項1至2中任一項之用途，其中在第一次投與該藥劑之前，該個體之體溫高於37.5℃。
16. 如請求項15之用途，其中該藥劑之投與使該個體之體溫降低至低於治療前水平。
17. 如請求項8之用途，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。
18. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該個體亦患有細菌性感染。
19. 如請求項18之用途，其中該細菌性感染為細菌性肺病。
20. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該個體亦患有腹瀉。
21. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療或預防患有、疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙之人類個體之老化相關免疫功能障礙用的藥劑。
22. 如請求項21之用途，其中該人類個體為至少50歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲或至少80歲。
23. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該個體具有或經鑑別具有經改變之周邊血液嗜中性球數量、升高之嗜中性球活化數量及/或升高之嗜中性球自周邊血液遷移之數量。
24. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該個體具有或經鑑別在周邊血液中具有升高之絕對嗜中性球計數或升高之嗜中性球標記。
25. 如請求項24之用途，其中該個體具有或經鑑別具有升高之骨髓與淋巴比率。
26. 如請求項24之用途，其中該人類個體具有或經鑑別具有大於6,000之治療前絕對嗜中性球計數(absolute neutrophil count；ANC)。
27. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該人類個體具有或經鑑別具有淋巴球減少症。
28. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該人類個體具有或經鑑別具有降低之2型干擾素(γ干擾素)含量。
29. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該個體經鑑別罹患老化發炎、免疫老化及/或年齡相關之免疫功能下降。
30. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該個體患有病毒性或細菌性感染。
31. 如請求項30之用途，其中該個體患有急性病毒性呼吸道感染。
32. 如請求項30之用途，其中該個體具有選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒之病毒。
33. 如請求項32之用途，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。
34. 如請求項32之用途，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。
35. 如請求項30之用途，其中該個體患有細菌性感染。
36. 如請求項35之用途，其中該細菌性感染為細菌性肺病。
37. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該藥劑之投與抑制嗜中性球自周邊血液之遷移。
38. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該藥劑之投與使該個體之周邊血液嗜中性球數量降低至低於治療前水平。
39. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該藥劑之投與增強該個體之樹突狀細胞功能。
40. 如請求項39之用途，其進一步包含測定該個體之樣品中作為樹突狀細胞功能之標記的CCR7含量。
41. 如請求項21至22中任一項之用途，其中該藥劑之投與增強該個體之NK細胞功能。
42. 如請求項41之用途，其中該藥劑係藉由一種方法來投與，該方法包含確定該個體之樣品中作為NK細胞功能之標記的γ干擾素含量。
43. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療或緩解人類個體之呼吸道感染之炎症效應所誘發之嚴重症狀用的藥劑。
44. 如請求項43之用途，其中該炎症效應所誘發之症狀為腹瀉。
45. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該呼吸道感染為急性病毒性呼吸道感染。
46. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該個體患有選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒之病毒性呼吸道感染。
47. 如請求項46之用途，其中該病毒為選自229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2 (COVID-19)之冠狀病毒。
48. 如請求項46之用途，其中該病毒為A型流感病毒或B型流感病毒。
49. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該個體患有細菌性感染。
50. 如請求項49之用途，其中該細菌性感染為細菌性肺病。
51. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該藥劑之投與抑制嗜中性球自周邊血液之遷移。
52. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該藥劑之投與使該個體之周邊血液嗜中性球數量降低至低於治療前水平。
53. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該藥劑之投與增強該個體之樹突狀細胞功能。
54. 如請求項53之用途，其中該藥劑係藉由一種方法投與，該方法包含確定該個體之樣品中作為樹突狀細胞功能之標記的CCR7含量。
55. 如請求項43至44中任一項之用途，其中該藥劑之投與增強該個體之NK細胞功能。
56. 如請求項55之用途，其中該藥劑係藉由一種方法投與，該方法包含確定該個體之樣品中作為NK細胞功能之標記的γ干擾素含量。
57. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造與疫苗組合用於人類個體之藥劑，其中與在不存在該藥劑下之疫苗接種相比，該個體對該疫苗之免疫反應增強。
58. 如請求項57之用途，其中該疫苗防止病毒性呼吸道感染。
59. 如請求項58之用途，其中該病毒性呼吸道感染係選自冠狀病毒、A型流感病毒或B型流感病毒、副流感病毒、呼吸道腺病毒、鼻病毒、博卡病毒及間質肺炎病毒。
60. 如請求項57至59中任一項之用途，其中該個體患有或疑似患有或有風險患有老化相關免疫功能障礙。
61. 如請求項57至59中任一項之用途，其中該人類個體為至少50歲、至少60歲、至少65歲、至少70歲或至少80歲。
62. 如請求項57至59中任一項之用途，其中該藥劑係藉由一種方法投與，該方法包含評定該個體對該疫苗之體液免疫反應。
63. 一種DP1受體拮抗劑之用途，其用於製造供治療患有或疑似患有炎症誘發之腹瀉之人類個體之腹瀉用的藥劑。
64. 如請求項1、2、8至10、17、21、22、43、44、57至59及63中任一項之用途，其中該DP1受體拮抗劑為由以下通式(I)表示之化合物：

    

    式(I) 其中： 環A為芳族碳環或芳族雜環； 環B為含氮非芳族雜環或含氮芳族雜環； 環C為芳族碳環或芳族雜環； R ¹為羥烷基、羧基、烷氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、氰基或羧基等效物； R ²獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R ³為氫原子、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之芳硫基或視情況經取代之雜芳硫基； R ⁴獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烯氧基、視情況經取代之炔氧基、視情況經取代之環烷氧基、視情況經取代之環烯氧基、巰基、視情況經取代之烷硫基、視情況經取代之烯硫基、視情況經取代之炔硫基、視情況經取代之烷基亞磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烷硫基、視情況經取代之環烷基亞磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基、視情況經取代之環烷基磺醯基氧基、視情況經取代之環烯硫基、視情況經取代之環烯基亞磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基、視情況經取代之環烯基磺醯基氧基、視情況經取代之胺基、醯基、視情況經取代之烷氧基羰基、視情況經取代之烯氧基羰基、視情況經取代之炔氧基羰基、視情況經取代之芳氧基羰基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之芳硫基、視情況經取代之芳基亞磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之雜芳硫基、視情況經取代之雜芳基亞磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基、視情況經取代之雜芳基磺醯基氧基或視情況經取代之非芳族雜環基； R ⁵獨立地為鹵素原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烷氧基、側氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； M為羰基或磺醯基； Y為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、氧原子、硫原子或-N(R ⁶)-； L ¹、L ²及L ³獨立地為單鍵、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烷基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸烯基、視情況含有一或兩個雜原子之視情況經取代之伸炔基或-N(R ⁷)-； R ⁶及R ⁷獨立地為氫原子、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之非芳族雜環基； k為0、1、2、3或4； n為0、1或2；且 q為0、1、2或3；其限制條件為a)當環B為含有一或兩個氮原子之6元含氮雜環且環C為苯環時，k不為0，b)環C不為吲哚環或氮雜吲哚環，c)當環C為苯環，-L ³-為-(O-伸烷基)-且L ³及Y之取代位置為環C中彼此的鄰位時，R ¹不為羧基，及d)當環B為噻唑啶環且環C為苯環時，L ³及Y之取代位置不為環C中之對位； 或其醫藥學上可接受之鹽。
65. 如請求項64之用途，其中該DP1受體拮抗劑具有式(II)：

    

    式(II)； 其中： R ^2A及R ^2B各自獨立地為氫原子或

    

    ，其中R ^2A或R ^2B中之至少一者為

    

    ； R ^2C係選自氫原子、鹵素原子、NO ₂、CN、

    

    

    ； R ^2D係選自由以下組成之群：氫原子、鹵素原子、

    

    及CF ₃； R ^2E為氫原子； R ⁵為烷基； n為0或1；且 R ³為視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷硫基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
66. 如請求項64之用途，其中該DP1受體拮抗劑係選自：

    

    

    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
67. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
68. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
69. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
70. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
71. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
72. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
73. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
74. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
75. 如請求項66之用途，其中該DP1受體拮抗劑為：

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
76. 如請求項1、2、8至10、17、21、22、43、44、57至59及63中任一項之用途，其中該DP1受體拮抗劑為ADC-7405、ADC-9971、AM-432、AMG-009、AP-768、AZD-5985、AZD-8075、拉羅皮蘭(laropiprant)、ONO-4053、ONO-4127Na、S-5751或維多普蘭特(vidupiprant)。
77. 如請求項64之用途，其中該DP1受體拮抗劑係經口投與。
78. 如請求項64之用途，其中該DP1受體拮抗劑係每日投與。
79. 如請求項78之用途，其中該DP1受體拮抗劑一天投與兩次。
80. 如請求項78之用途，其中該DP1受體拮抗劑一天投與三次。
81. 如請求項78之用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為50 mg至200 mg。
82. 如請求項81之用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為50 mg。
83. 如請求項81之用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為100 mg。
84. 如請求項81之用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為150 mg。
85. 如請求項81之用途，其中該DP1受體拮抗劑之日劑量為200 mg。
86. 如請求項81之用途，其中該日劑量為發揮效應劑量部分。

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