KR20230165832A - 노화-관련 근육 질병 치료용 아펠린 수용체 조절제 - Google Patents

노화-관련 근육 질병 치료용 아펠린 수용체 조절제 Download PDF

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KR20230165832A
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크리스틴 패트리샤 포트니
에릭 김 모건
저스틴 리보
로버트 휴즈
프레드 애스왓
팽 레옹
사샤나즈 에이치. 이그다리
폴 루빈
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바이오에이지 랩스, 인코포레이티드
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Abstract

아펠린 수용체 조절제는 신체적 수행능을 향상시키고, 노화-관련 노쇠함의 진행을 늦추며, 인간 환자의 노화-관련 근육 약화를 줄일 수 있다. 본 개시내용은 특정 부류의 아펠린 수용체 조절제(예를 들어, 작용제)를 사용하여 근육 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 근육 질병은 노화-관련 근육 질병일 수 있다. 또한 아펠린 수용체 조절제의 투여에 의해 노인 대상자의 근육량 및/또는 근력을 유지 및/또는 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제(예를 들어, 작용제)는 BGE-105, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

Description

노화-관련 근육 질병 치료용 아펠린 수용체 조절제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 6일에 출원된 미국 임시 출원 제63/171,475 호 및 2021년 10월 27일에 출원된 미국 임시 출원 제63/272,419 호의 이익을 주장하며, 이의 개시 내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
사람은 나이가 들수록 생리적 및 병태생리학적 변화가 축적되며; 이러한 축적된 노화-관련 변화는 다양한 외부 및 내부 스트레스 요인으로 인해 사람이 사망할 가능성이 높다. 노쇠함은 노년기에 매우 일반적이고, 장애, 동반 질환, 및 낙상, 장애, 요양원 입원, 입원, 및 사망 위험이 높은 기타 특성과 동의어로 간주된다. 노쇠함은 이러한 노화-관련 변화의 복합 척도인 노쇠함 지수에 따라 특징지어질 수 있는 임상 증후군으로 간주된다. 인구의 평균 연령이 높아짐에 따라 노인의 노쇠함을 비롯한 노화-관련 결함의 축적을 줄이거나 이에 대응하는 약물에 대한 필요성이 증가하고 있다.
본 개시내용은 특정 부류의 아펠린 수용체 조절제를 사용하여 근육 질환을 치료하는 방법, 및 특히 다양한 노화-관련 근육 질환에 대한 치료법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 아펠린 수용체 작용제이다.
우리는 생존 예측 모델을 사용하여 인간 데이터를 분석하기 위해 생물정보학 및 기계 학습 접근법을 적용했으며, 아펠린 단백질 수준과 미래 노화 결과의 연관성을 발견했다. 우리는 아펠린의 순환 수준이 높을수록 모든 원인으로 인한 사망률 감소(p = 0.0002), 즉 수명 연장과 관련이 있음을 발견했다. 또한, 우리의 분석에 따르면 아펠린 수치가 높을수록 미래의 신체 기능이 향상되고 노쇠함이 측정되는 것으로 나타났다.
이러한 발견에 기초하여, 우리는 노쇠함 모델에서 노화된 마우스에 대한 아펠린 수용체 조절제인 BGE-105의 효과를 시험했다. BGE-105는 하기와 같은 구조를 갖는다:
BGE-105(AMG-986으로도 지칭됨)는 아펠린 수용체를 활성화하는 것으로 알려져 있고, 래트에서 심혈관 반응을 유도한다(문헌[Ason et al., JCI Insight. 5(8):1-16(2020)]). 신장 기능이 손상된(NCT03318809) 심부전 대상자(NCT03276728)와 건강한 대상자의 안전성, 내약성, 및 약동학을 연구하기 위해 AMG-986에 대한 임상 시험을 수행하였다. 그럼에도 불구하고, 노인의 근육 손실 및 기능에 대한 화합물의 효과는 알려져 있지 않다
첫 번째 실험 세트에서, 우리는 동일한 연령의 대조군과 비교하여 BGE-105로 처리한 노화 마우스(24개월령)가 자발적인 운동 활동에서 통계적으로 유의미한 증가(p = 0.00228)와 악력에서의 통계적으로 유의미한 개선(p = 0.04)을 나타냄을 입증했으며, 이는 신체 건강이 향상되고, 근력이 증가했음을 나타낸다.
또한, 먼저 심장독소를 주사한 후 BGE-105로 처리한 노화 마우스(18개월령)는 여러 mRNA 전사체의 수준이 상당히 높은 것으로 나타냈고, 이는 근육 재생을 의미한다.
셋째, 인간 환자의 불멸성 근육 전구체 세포는 세포 성장과 분화, 그리고 BGE-105 농도 사이의 용량 의존적 관계를 보여주었다.
마지막으로, BGE-105를 경구 투여한 부동화된 노화 마우스(20개월령)는 비히클을 주사한 부동화된 마우스에 비해 근육 위축이 유의하게 감소한 것으로 나타났다.
따라서, 아펠린 수용체 조절제는 신체적 수행능을 증가시키고, 노화-관련 노쇠함을 상쇄할 수 있으며, 노화-관련 근육 약화를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 첫 번째 양태는 대상자의 근육 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 유효량의 아펠린 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서 조절제는 아펠린 수용체 작용제, 예컨대 본원에 기술된 화학식 I 또는 II의 아펠린 수용체 작용제이다. 일부 실시형태에서, 근육 질병은 노화-관련 근육 질병이다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 BGE-105, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 노인 대상자에서 근육량 및/또는 근력을 유지 및/또는 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 유효량의 아펠린 수용체 작용제, 예컨대, 본원에 기술된 화학식 I 또는 II의 아펠린 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 BGE-105, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 낮은 근력(muscle strength), 낮은 근육 힘(muscle force), 낮은 근육량(muscle mass), 낮은 근육 부피(muscle volume) 중 하나 이상을 갖거나, 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시형태에서, 근육은 골격근이다. 일부 실시형태에서, 근육은 횡격막, 전경골근, 후경골근, 비복근, 봉공근, 중간광근, 외측광근, 내측광근, 가자미근, 또는 장지신근이다. 일부 실시형태에서, 근육은 횡격막 근육이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 당뇨병, 인슐린 불감증, 심혈관 질환, 및 신경 질환 중 하나 이상을 갖거나, 갖는 것으로 확인된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 부동화 후 불활동성 위축으로 인해 낮은 근력, 낮은 근육 힘, 낮은 근육량, 및/또는 낮은 근육 부피를 갖는다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 횡경막 기능장애 또는 횡경막 위축을 갖는다.
본 발명의 이러한 특징과 기타 특징, 양태, 및 이점은 하기의 설명 및 첨부 도면과 관련하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1은 BGE-105의 구조를 보여준다.
도 2a 내지 도 2d 그래프는, 비공개 임상 결과 데이터와 보관된 샘플에서 생성된 단백질 유전 정보학 데이터를 사용해서, 주어진 단백질의 혈청 수준과 모든 원인으로 인한 사망률(즉, 장수)의 미래 위험 사이의 관계를 조사하거나, 인간의 건강한 노화 코호트에서 완전한 이동성을 유지하는 생물정보학적 생존 모델의 결과이다. 도 2a는 아펠린 단백질 수준의 상위 20%(청색)와 하위 20%(적색)에 있는 인간의 생존 확률에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 나타내며, 이는 인간에서 아펠린의 순환 수준의 증가가 모든 원인으로 인한 사망률의 감소(p = 0.0002)와 관련이 있음을 보여준다. 도 2b는 단백질 수준별 완전한 이동성의 유사한 모델을 보여주며, 여기서 더 높은 순환 수준의 아펠린은 전체 이동성의 증가된 유지와 연관되어 있다(p = 0.0082). 아펠린에 대한 위험비는 도 2a에서는 0.88이고, 도 2b에서는 0.89였다. 두 경우 모두 주어진 위험비는 연속 콕스 비례 위험 분석에 대한 것이며, 이는 아펠린 측정의 전체 분포에 적합하다. 도 2a와 도 2b의 p-값은 각 경우의 위험비가 1과 같은 귀무 가설 테스트를 기반으로 이러한 위험비에 대해 계산된다. 도 2c는 호놀룰루 심장 연구(HHS) 코호트에서 아펠린 단백질 모듈(녹색 타원으로 강조됨)의 혈청 풍부도를 보여준다. 각 노드는 단백질을 나타내며, 노드 사이의 가장자리는 중요한 상관 관계를 나타낸다. 도 2d는 아펠린 단백질 모듈의 첫 번째 주요 구성성분과 사망률을 보여준다. 상대적 사망률(로그; y축)은 연령, 흡연 기간, 알코올 상태를 조정한 후 첫 번째 주요 구성성분(PC1)에 대한 다변량 콕스 회귀 모델로부터 얻었다. 사용된 기준은 PC1의 중앙값이었다.
도 3a 내지 도 3i는 24개월령 C57BL/6 마우스의 활동 및 근력에 대한 BGE-105의 효과를 보여준다. 도 3a 및 도 3d는 우리 안의 활동 휠에서 C57BL/6 마우스에 대한 반복 실험 결과를 보여주며, 판독값은 km/일이다. 도 3a 및 도 3d에서 적색 점 및 관련 선은 BGE-105로 처리된 마우스에 대한 것이고, 녹색 점 및 관련 선은 BGE-105로 처리되지 않은 마우스에 대한 것이다. 켄달(Kendall) 순위 상관관계 타우(tau)는 각각 p = 0.00228 및 1.14e-04이다. 도 3b 및 도 3c에서 검은색 점은 BGE-105로 처리된 마우스에 대한 것이고, 적색 점은 비히클만으로 처리된 마우스에 대한 것이며, 이는 평균적으로 비히클과 대조적으로 BGE-105로 처리된 마우스의 경우 그리드 행잉 테스트(근력 증가의 측정)에서 떨어지는 지연 시간이 증가했음을 보여준다. 연구가 끝날 때, BGE-105-처리된 마우스는 전경골근(TA)에서 조직 습윤 중량이 상당히 더 높았고(도 3f), 비복근과 대퇴사두근에서 조직 습윤 중량이 더 높은 경향을 보였으며(도3g 및 도 3h), 심장에는 차이가 없었다(도 3i). BGE-105-처리된 마우스는 또한 더 높은 체중을 가졌으나(도 3e), 증가가 유의미하지는 않았고 p-값 컷오프 정도였다.
도 4a 내지 도 4d는 비히클-처리된 마우스에 대비한 BGE-105-처리된 마우스에서의 증가된 수준의 pAMPK(도 4a 내지 도 4b) 및 pAkt(도 4c 내지 도 4d)를 보여준다.
도 4e 내지 도 4f는 단위 질량당 가자미근이 심장보다 약 절반 정도의 APLNR 수용체를 함유하고 있음을 보여주며, 이는 심장 조직에서 더 강한 반응을 잠재적으로 설명한다.
도 5a 내지 도 5b는 래트 조직에서 발견된 아펠린 수용체 단백질의 수준을 보여준다. 도 5c 내지 도 5d는 BGE-105를 5일 연속으로 래트에게 경구 투여하면 용량 의존 방식으로 TA에서 Akt의 인산화가 유도되며, 50 mg/kg BID가 가장 강한 반응을 이끌어내는 것을 보여준다. 도 5e 내지 도 5f는 Erk에 대해서도 동일하게 보여준다. 도 5g 내지 도 5i는 TA의 아펠린 수용체 단백질 수준에 대한 BGE-105의 만성 투여(chronic administration) 효과를 보여준다.
도 6a 내지 도 6b는 인간 아펠린 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 BGE-105가 Pyr1-아펠린-13보다 10배 더 강력하고, 마우스 아펠린 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 BGE-105가 Pyr1-아펠린-13보다 30배 더 강력하다는 것을 보여준다.
도 7a 내지 도 7f는 심장독소 주사 후 3일 또는 7일에 노화(18개월령) 마우스의 전경골근의 전사 수준에 대한 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린)(0.5 μmol/kg/일), BA1(50 mg/kg/일의 BGE-105) 또는 BA2(200 mg/kg/일의 BGE-105) 투여 효과를 보여준다. 도 7a는 투여 후 7일에 아펠린(주사) 및 두 번의 BGE-105(P.O.) 투여량 모두에 대한 Pax7 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7b는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 투여 후 3일과 7일 둘 다에서 MyoD 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7c는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 투여 후 7일에 MyoG 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7d는 아펠린과 두 번의 투여량 BGE-105(P.O.) 모두에 대해 투여 후 7일에서 MyHC3 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7e는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 투여 후 7일에서 MyHC8 수준의 유의한 변화를 보여준다. 도 7f는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 투여 후 7일에서 Myf5 수준의 유의한 변화를 보여준다.
도 7g 내지 도 7l는 심장독소 주사 후 3일 또는 7일에 노화(18개월령) 마우스의 비복근의 전사 수준에 대한 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린)(0.5 μmol/kg/일), BA1(50 mg/kg/일의 BGE-105) 또는 BA2(200 mg/kg/일의 BGE-105) 투여 효과를 보여준다. 도 7g는 Pax7 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다. 도 7h는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 투여 후 3일과 7일 둘 다에서 MyoD 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7i는 MyoG 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다. 도 7j는 더 많은 BGE-105 주사에 대해 주사 후 7일에서만 MyHC3 수준의 유의한 증가를 보여준다. 도 7k는 주사 시 어느 시점에서든 MyHC8 수준의 변화를 보여주지 않는다. 도 7l은 Myf5 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다.
도 7m 내지 도 7r은 심장독소 주사 후 3일 또는 7일에 어린(3개월령) 마우스의 경골의 전사 수준에 대한 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린)(0.5 μmol/kg/일), BA1(50 mg/kg/일의 BGE-105) 또는 BA2(200 mg/kg/일의 BGE-105) 투여 효과를 보여준다. 도 7m은 Pax7 수준에 변화가 없음을 보여준다. 도 7n은 MyoD 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다. 도 7o는 MyoG 수준에 차이가 없음을 보여준다. 도 7p는 MyHC3 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다. 도 7q는 MyHC8 수준에 유의미한 변화가 없음을 보여준다. 도 7r은 Myf5 수준에 차이가 없음을 보여준다.
도 7s 내지 도 7x는 심장독소 주사 후 3일 또는 7일에 어린(3개월령) 마우스의 비복근의 전사 수준에 대한 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린)(0.5 μmol/kg/일), BA1(50 mg/kg/일의 BGE-105) 또는 BA2(200 mg/kg/일의 BGE-105) 투여 효과를 보여준다. 도 7s는 Pax7 수준에 변화가 없음을 보여준다. 도 7t는 MyoD 수준에 변화가 없음을 보여준다. 도 7u는 MyoG 수준에 변화가 없음을 보여준다. 도 7v는 더 적은 BGE-105 투여량에 대한 주사 후 3일에서만 MyHC3 수준의 증가를 보여준다. 도 7w는 아펠린과 두 번의 BGE-105 투여량 모두에 대해 주사 후 3일에서 MyHC8 수준의 유의하지 않은 증가를 보여준다. 도 7x는 Myf5 수준에 변화가 없음을 보여준다.
도 7y 내지 도 7z는 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린), BA1(50 mg/kg/d의 BGE-105), 및 BA2(200 mg/kg/d의 BGE-105) 처리 후 심장독소 주사 후 3일 및 7일째 경골근의 단면적을 보여준다. 도 7y는 PBS, 아펠린, BA1, 또는 BA2를 처리한 주사 후 3일 및 7일에 경골근의 대표적인 조직학적 단면 슬라이스를 보여준다. 도 7z는 주사 후 3일과 7일 모두에서 아펠린, BA1, 및 BA2에 대한 단면적의 상당한 증가를 보여주는 단면 조직학적 슬라이드의 정량화를 보여준다.
도 7aa 내지 도 7bb는 PBS, Pyr1-아펠린-13(아펠린), BA1(50 mg/kg/일의 BGE-105), 및 BA2(200 mg/kg/일의 BGE-105) 치료에 대한 심장독소 주사 후 재생 과정의 일부로 중심핵형성섬유(CNM)의 양을 보여준다. 마우스는 18개월령이었다. 도 7aa는 DAPI 염색된 핵 및 양성-염색된 eMHC 섬유의 대표적인 분포를 보여준다. 도 7bb는 중심핵형성근섬유(CNM)의 양의 정량화를 보여준다. 아펠린과 더 높은 두 가지 BGE-105 치료 후 CNM 양이 크게 증가했다.
도 8a 내지 도 8c는 젊은층(25세)과 노년층(79세) 대상자 모두로부터 불멸성 인간 근육 세포의 증식을 증가시키는 BGE-105의 능력을 보여준다. 도 8a는 세포의 시험관내 증식(0 내지 4일) 동안 초기 배양(처리 #1)과 근관으로의 분화 단계(4 내지 18일) 동안 두 번째 배양(처리 #2)을 포함하는 실험 프로토콜을 보여준다. 0.05, 0.5, 5, 또는 50 nM의 DMSO(0.1%), Pyr1-아펠린-13(1 nM), 또는 BA(BGE-105)를 처리했다. 도 8b는 BGE-105 처리가 5 nM에서 증가하고, 50 nM에서 유의미한 증가를 보이는 젊은층 대상자로부터의 세포 증식(4일차에 측정됨)을 보여준다. 도 8c는 5 nM의 BGE-105에서 유의미한 증가와, 50 nM의 BGE-105 처리에서의 증가를 보이는 노년층의 대상자로부터의 세포 증식을 보여준다.
도 8d 내지 도 8k는 DMSO(0.1%), Pyr1-아펠린-13(아펠린)(1 nM), 또는 0.05, 0.5, 5, 또는 50 nM의 BGE-105와 함께 배양한 후 노년층(79세) 내지 젊은층(25세) 대상자의 불멸성 근육 세포에서 Pax7, MyoD, MyoG, 및 Myf5 발현 수준을 보여준다. 도 8d는 젊은층 세포에서의 Pax7 수준을 보여준다. 5 및 50 nM의 BGE-105는 아펠린 수준을 반복했다. 도 8e는 처리 후 젊은층 세포에서의 MyoD 발현 수준을 보여준다. BGE-105의 5 nM에서 MyoD 발현이 매우 크게 증가했다. 도 8f는 처리 후 젊은층 세포에서의 MyoG 발현을 보여준다. BGE-105의 양에 관계없이 대조군과 비교하여 Myf5 수준에는 변화가 없었다. 도 8g는 처리 후 젊은층 세포에서의 Myf5 발현 수준을 보여준다. 5 및 50 nM에서의 수준은 아펠린 처리와 동일했다. 도 8h는 처리 후 노년층 세포에서의 Pax7 수준을 보여준다. 대조군과 비교하여 모든 처리 용량에서 유의미한 증가가 있었다. 도 8i는 노년층 공여자로부터 유래된 세포 처리 후 MyoD 수준을 보여준다. 더 높은 투여량의 모든 처리 수준에서 증가가 있었고, 이는 아펠린으로 인한 발현 수준에 근접했다. 도 8j는 처리 후 노년층 세포에서의 MyoG 수준을 보여준다. 모든 처리 수준에서 증가가 있었고, 이는 아펠린으로 인한 발현 수준에 근접했다. 도 8k는 노년층 공여자로부터 유래된 세포에서 처리 후 Myf5 발현 수준을 보여준다. 5 및 50 nM에서의 수준은 아펠린 처리와 동일했다.
도 9a 내지 도 9m은 노화된 마우스에서 미사용으로 인한 근육 위축을 예방하는 데 있어서 BGE-105의 효과를 보여준다. 실시예 7을 참조한다.
5.1. 아펠린 수용체 조절제 및 노쇠함
5.1.1. 생존 예측 모델
본 개시내용은 일반적으로 생존 척도를 출력하는 생존 예측 모델의 구축에 관한 생물정보학 모델을 기술한다. 이러한 생존 척도는 생존 기대 및/또는 사망 위험과 같은 생존 관련 관찰 가능 항목과 관련될 수 있다. 생존 예측 모델은 생존 기간과 관련된 관찰 가능 항목("노화 지표")을 선택하여 구축할 수 있다. 이러한 노화 지표는 특정 임상 요인과 같이 모든 원인으로 인한 사망률과 상관관계가 있는 변수를 포함할 수 있다. 생존 예측 모델은 생존 척도를 생성하기 위해 하나 이상의 노화 지표와 함께 하나 또는 복수의 생존 바이오마커를 활용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 생존 예측 모델은 생존 모델링을 기반으로, 보관된 샘플 상의 생성된 단백질 유전 정보학 데이터 및 이들 코호트에 독점적인 임상 결과 데이터를 사용하여 인간 건강한 노화 코호트에서 아펠린의 혈청 수준과 모든 원인으로 인한 사망률의 미래 위험 사이의 관계를 조사한다. 또한, 아펠린과 이동성 저하 사건(예를 들어, 걷기, 계단-오르기, 또는 이러한 활동의 자체-보고 어려움으로 표시되는 이동 활동 감소) 사이의 관계는 아펠린에 대해 발생된 위험비와 관련 p-값과 함께 콕스(Cox) 비례 위험 모델을 사용하여 검사된다.
우리는 생존 예측 모델을 사용하여 인간 데이터를 분석하기 위해 이러한 생물정보학 및 기계 학습 접근법을 적용했으며, 아펠린 수용체 수준과 미래 노화 결과의 연관성을 발견했다. 우리는 아펠린의 순환 수준이 높을수록 모든 원인으로 인한 사망률 감소(p = 0.0002), 즉 수명 연장과 관련이 있음을 발견했다. 예를 들어, 도 2a를 참조한다. 또한, 우리의 분석은 더 높은 수준의 아펠린이 건강한 노화 인간 대상자의 더 나은 미래 신체 기능과 연관되어 있음을 보여주었다. 도 2b는 아펠린의 더 높은 순환 수준이 전체 이동성의 증가된 보유와 연관되어 있음을 나타내는 유사한 모델을 보여준다(p = 0.0082).
5.1.2. 노화된 대상자의 아펠린 수용체 발현
또한, 마우스 또는 인간의 연령과 아펠린 수용체 발현 사이의 관계가 입증되었다. 골격근에서는 나이가 들수록 아펠린 수용체의 발현이 감소한다. 허약한 노년층 환자에게서 채취한 샘플에서는 아펠린 수용체 수치가 훨씬 더 많이 감소한 것으로 나타났다. 추가 세부사항은 실험 섹션에 제공되어 있다(예를 들어, 실시예 1 및 도 2 참조).
5.1.3. 노화 마우스 연구
우리는 BGE-105로 처리된 노화 마우스(24개월령)가 같은 연령의 대조군과 비교하여 자발적 활동에서 통계적으로 유의한 증가(p = 0.002)와 악력의 개선(p = 0.04)을 나타냄을 입증했으며, 이는 신체 건강 개선 및 근력 증가를 나타낸다(도 3a 내지 도 3i). 또한, 먼저 심장독소를 주사한 후 BGE-105로 처리한 노화된 마우스(18개월령)는 근육 재생을 나타내는 여러 전사체의 수준이 상당히 더 높은 것으로 나타났다(도 7a 내지 도 7x). 이러한 마우스의 세포를 냉동시키고, 조직학적 절편을 염색하였다. 섹션은 중심핵형성섬유(central nucleated fibers)의 용량 의존적 증가를 보여주었다(근육 성장을 나타냄)(도 7aa 및 도 7bb). 추가 세부사항은 실험 섹션에 제공되며, 예를 들어 실시예 2 내지 5 및 도 3 내지 도 7를 참조한다.
5.1.4. BGE-105는 시험관 내에서 아펠린 경로를 활성화시킨다.
우리는 BGE-105의 증가된 투여량으로 처리한 후 젊은층 환자와 노년층 환자의 불멸성 인간 근육의 증식이 증가한 것을 입증했다(도 8b 내지 도 8c). 젊은층 세포는 50 nM에서 세포 증식이 유의하게 증가한 것으로 나타났고, 노년층 세포는 5 nM에서 세포 증식이 유의하게 증가했다. 추가 세부사항은 실험 섹션에 제공되며, 예를 들어 실시예 6 및 도 8을 참조한다.
5.1.5. BGE-105는 부동화된 마우스 근육의 위축을 예방한다.
우리는 부동화되고, BGE-105로 처리된 20개월령 마우스가 비히클-처리된 대조군과 비교하여 전경골근의 근육 중량 유지에 있어 유의미한 개선을 나타냄을 입증했다. (도 9d 및 도 9e). 또한 비히클-처리된 대조군과 비교하여 장지신근(도 9f 및 도 9g) 및 가자미근(도 9h 및 도 9i) 근육에서 비히클과 비교하여 근육 중량이 거의 유의하게 개선되었다.
전경골근의 위축률이 유의하게 감소했고, 장지신근의 위축률이 거의 유의미하게 감소했으며, 가자미근의 위축률이 약간 개선되었으며, 비복근에서는 개선이 없었다(도 9a). 추가 세부사항은 실험 섹션에 제공되며, 예를 들어 실시예 7 및 도 9를 참조한다.
5.2. 노화-관련 근육 질병을 치료하는 방법
따라서, 첫 번째 양태에서 본 개시내용은 아펠린 수용체 조절제를 사용하여 노화와 관련된 근육 질병과 같은 근육 질병에 대해 대상자를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 아펠린 수용체 조절제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)를 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.
"노화와 관련된 근육 질병"(본원에서는 "노화-관련 근육 질병"으로 상호교환적으로 지칭됨)은 포유동물 대상자의 근육과 관련된 퇴행성 질환 또는 질병 또는 손상을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 근육은 골격근이다. 골격근은 근육계의 기관으로 간주된다. 골격근에는 골격 운동을 담당하는 근육 조직이 포함될 수 있다. 예를 들어, 골격근에는 가로무늬 근육과 같이 의식적 또는 자발적 통제 하에 있는 근육이 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 포유동물의 다른 부분은 혈관(예를 들어, 동맥), 신경, 뼈, 또는 피부와 같은 노화-관련 근육 질병에 의해 영향을 받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 노화-관련 근육 질병은 염증 또는 미토콘드리아 기능의 손상과 연관되어 있다.
본 개시내용의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 근육 질병의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 근육감소증, 노쇠함, 고관절 골절로 인한 근쇠약, 고관절 골절 위험 감소, ICU 관련 근육 약화, 근육 위축, 횡경막 기능장애, 횡경막 위축, 인공호흡기-유발 횡격막 기능 장애(VIDD), 부동화-관련 근력 약화, 부동-관련 근력 약화, 근육 손상 회복, 및 근육 소모를 포함한다. 특정 실시형태에서, 근육 질병은 급성 근육 위축이다. 일부 실시형태에서, 근육 질병이 있는 환자는 장기 요양 상태에 있다. 특정 실시형태에서, 근육 질병은 만성 근육 손실이다. 특정 실시형태에서, 근육 질병은 ICU 횡격막 위축이다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 근육감소증이다. 근육감소증은 골격근량과 기능의 상실을 특징으로 하는 질병이다. 이러한 질병은 노화와 연관되어 있는 경우 노화-관련 근육감소증이라고도 할 수 있다. 근육감소증은 낮은 근육량에 더해 낮은 근육 기능(낮은 근력/쇠약 또는 낮은 신체적 수행능)의 존재를 평가함으로써 진단될 수 있다(예를 들어, 문헌[Cruz-Jentoft et al., (2010) Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People, Age and Ageing; 39: 412-423]; 문헌[Muscaritoli et al., (2010) Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) "cachexia- anorexia in chronic wasting diseases" and "nutrition in geriatrics". Clin Nutr. Apr, 29(2):154-9]; 문헌[Fielding et al. (2011) Sarcopenia: An Undiagnosed Condition in Older Adults. Current Consensus Definition: Prevalence, Etiology, and Consequences. International Working Group on Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc, 12: 249-256]; 및 문헌[Studenski et al. (2014) The FNIH Sarcopenia Project: Rationale, study description, conference recommendations and final estimates. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69(5): 547-558] 참조).
노쇠함은 외부 스트레스 요인에 대한 취약성이 증가하는 것을 특징으로 하는 노인성 질병이다. 이는 사망률, 요양원 입원, 및 낙상을 포함한 불리한 결과와 밀접하게 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 근육 질병은 노쇠함의 하나 이상의 특징적인 척도와 연관된 질병이다. 일부 실시형태에서, 대상자는 허약한 것으로 분류된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 노쇠 전단계로 분류되며, 노쇠해질 위험이 높거나 진행 상태에 있다. 노쇠함은 프리드의 노쇠함 척도(Fried's frailty scale)(예를 들어, 문헌[Fried, et al., Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001, 56: M146-M156] 참조) 및/또는 미트니츠키의 허약 지수(Mitnitski's Frailty Index)(예를 들어, 문헌[Mitnitski et al., Frailty, fitness and late-life mortality in relation to chronological and biological age. BMC Geriatr. 2002, 2: 1-10] 참조)에 기초한 방법과 같이 노화-관련 노쇠함 지수 변화의 복합 측정인 다양한 노쇠함 지수에 따라 진단 및/또는 특성화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 근육 위축이다. 근육 위축은 사용 부족으로 인해 근육 조직이 약화되거나 손실되는 것을 말한다. 근육 위축은 근육 약화로 이어질 수 있으며, 장애를 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 근육 질병은 부동화-관련 근육 약화이며, 이는 예를 들어 의학적 이유로 부동화로 인해 발생하는 근육 조직의 약화 또는 손실을 의미한다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 근육 피로로도 지칭되는 근육 약화이며, 이는 대상자가 골격근으로 힘을 발휘할 수 없음을 특징으로 하는 질병을 의미한다. 근육 약화는 종종 근육 위축을 따른다.
근육 위축은 액체 생검에서 골격근 단백질 분획 합성율(FSR)과 같은 다양한 종점을 사용하여 측정될 수 있다. 근육 위축의 다른 측정에는 횡경막 두께, 에코-밀도(예를 들어, 외측광근), 근육 둘레(허벅지/외측광근과 같은 근육), 근육 단면적 등이 포함된다. 근육 둘레의 검출은 초음파를 사용하여 측정할 수 있다. 초음파는 근육 위축, 횡경막 기능장애를 평가하고, 발관 성공 또는 실패를 예측하고, 호흡 노력을 정량화하고, 예를 들어 기계적으로 인공호흡이 되는 대상자 또는 침대에 누워 있는 대상자의 위축을 감지하는 데 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 골격근 질병이다. 일부 실시형태에서, 근육 질병은 심혈관 질병이 아니다. 일부 실시형태에서, 대상자는 심혈관 질환 또는 질병을 앓고 있지 않거나, 이를 갖지 않는 것으로 확인된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 심부전을 앓고 있지 않거나, 이의 위험이 없다.
일부 실시형태에서, 노화-관련 근육 질병은 기능 상실, 재생 능력 감소, 또는 골격근 손상 후 치유와 연관된다. 일부 실시형태에서, 노화-관련 근육 질병은 근육 줄기 세포의 기능 상실과 연관되어 있다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 근육 위축과 관련된 인슐린 불감성으로 인한 것이다. 제2형 당뇨병은 노화로 인한 근육 손실 가속화, 근육 기능 저하, 장애 증가와 관련될 수 있다.
5.2.1. 환자 연령
근육 질병에 대해 대상자를 치료하는 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 노화-관련 근육 질병을 갖고 있거나, 가지고 있는 것으로 의심된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 인간이다. 대상자는 노화-관련 근육 질병을 앓고 있거나, 이의 위험이 있는 인간 환자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 40세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 50세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 60세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 65세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 70세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 75세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 80세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 85세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 90세이다. 특정 실시형태에서, 환자는 40세 내지 50세, 50세 내지 60세, 60세 내지 70세, 70세 내지 80세, 또는 80세 내지 90세이다.
5.2.2. 환자 평가
다양한 다른 평가 방법을 사용하여 본 개시내용의 방법에 따라 치료가 필요한 대상자를 식별할 수 있다.
근육감소증 진단은 낮은 근육량이나 근육질로 인해 결정되거나 확인될 수 있다. 낮은 근력이나, 힘, 낮은 근육량/근육질, 낮은 신체적 수행능이 모두 감지되면, 근육감소증은 심각한 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 환자는 건강한 인간 대상자, 예를 들어 동일 연령 이하의 대상자를 대표하는 기준과 비교하여 낮은 근육량 또는 근육질을 갖는다.
낮은 근육량은 사지 제지방량(appendicular lean body mass; ALBM)을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 낮은 근육량은 남성의 경우 0.789 kg 미만, 여성의 경우 0.512 kg 미만의 체질량지수(BMI)에 대해 조정된 ALBM으로 표시되며, 여기서 ALBM은 이중 에너지 X-선 흡수계(DXA)로 측정할 수 있다.
낮은 근육량은 사지의 골격근 지수(ASMI)를 사용하여 평가할 수 있다. 일부 낮은 근육량은 남성의 경우 7.26 kg/m2 미만, 여성의 경우 5.5 kg/m2 미만의 사지의 골격근 지수(ASMI)로 표시되며, 상기 ASMI는 사지의 골격근량을 높이의 제곱으로 나눈 값으로 정의되며, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계(DXA)로 측정한다.
낮은 근력은 낮은 악력을 포함할 수 있으며, 핸드그립 강도 테스트를 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 낮은 악력은 손이 핸드그립 동력계 주위로 쥐어짜낼 수 있는 정적 힘의 양을 측정함으로써 평가되며, 예를 들어 핸드그립 강도 테스트에서, 남성의 경우 26 kg 미만과 같이 30 kg 미만의 값으로 표시되며, 여성의 경우 16 kg 미만과 같이 20 kg 미만으로 표시된다.
일부 실시형태에서, 인간 대상자는 낮은 근력을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상자는 낮은 근육 힘을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다.
일부 실시형태에서, 인간 대상자는 낮은 하지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상자는 낮은 상지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다.
일부 실시형태에서, 인간 대상자는 낮은 근육 부피를 갖거나, 갖는 것으로 식별된다. 일부 실시형태에서, 근육 부피는 골격근 부피이다. 일부 실시형태에서, 근육은 골격근이다. 일부 실시형태에서, 골격근은 횡격막이다. 일부 실시형태에서, 근육은 횡격막, 전경골근, 후경골근, 비복근, 봉공근, 중간광근, 외측광근, 내측광근, 가자미근, 또는 장지신근이다. 일부 실시형태에서, 근육은 횡격막, 전경골근, 후경골근, 봉공근, 가자미근, 또는 장지신근이다. 일부 실시형태에서, 근육은 횡격막 근육이다.
일부 실시형태에서, 근육 부피는 어깨 외전근, 어깨 내전근, 팔꿈치 굴곡근, 팔꿈치 신근, 손목 굴곡근, 및 손목 신근으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 상지 근육의 근육 부피이다.
일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1일에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1주에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1개월에 평가된다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 골격근 질병이다. 일부 실시형태에서, 골격근은 아펠린 수용체를 발현하고, 아펠린 수용체 조절제의 투여는 대상자의 근육 조직에서 아펠린/APJ 시스템(APLNR 유전자)을 활성화시킨다. 관심 근육은 아펠린 수용체를 발현하고, 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체의 발현 수준은 치료 전 및/또는 치료 후에 대상자의 근육 조직에서 평가되거나 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 아펠린의 낮은 순환 수준을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다. 아펠린 순환 수준은 예를 들어 샘플 내 아펠린 펩티드의 양을 결정하기 위해 정량 분석(예를 들어, ELISA 분석 또는 LC/MS)을 사용하여 대상자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 평가할 수 있다.
일부 실시형태에서, 근육 질병은 횡격막 근육 질병이다. 일부 실시형태에서, 횡경막 근육 질병은 횡격막 위축이다. 일부 실시형태에서, 횡격막 근육 질병은 횡격막 기능장애이다. 횡격막 기능장애는 압력을 생성하는 능력의 부분적 상실(약함)부터 횡격막 기능의 완전한 상실(마비)까지 다양하다. 양측 횡격막 마비 또는 심한 횡격막 약화가 있는 환자는 호흡 곤란이나 재발성 호흡 부전을 경험할 가능성이 높다. 쉬고 있을 때, 누워 있을 때, 운동할 때, 또는 허리 위의 물에 잠겨 있을 때 상당한 호흡곤란을 겪을 수 있다. 또한, 양측 횡격막 마비 환자는 수면 중 수면 단편화 및 호흡 저하 위험이 증가한다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 당뇨병, 인슐린 불감증, 심혈관 질환, 및 신경 질환 중 하나 이상을 갖거나, 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 인간이며, 횡경막 위축을 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 식별된다. 특정 실시형태에서, 대상자는 기계적으로 인공호흡이 되는 인간이다(예를 들어, 진단 시 기계적으로 인공호흡을 받고 있음). 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이며, 기계적 인공호흡으로 인한 횡경막 위축을 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 식별된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이며, 인공호흡기(예를 들어, 기계식 인공호흡기)를 사용 중이다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 대상자는 인간이고, 저산소 호흡 부전을 갖거나, 갖는 것으로 확인된다. 저산소성 호흡 부전은 횡경막 두께를 계층화하여 측정할 수 있다.
근육 위축은 액체 생검에서 골격근 단백질 분획 합성율(FSR)과 같은 다양한 종점을 사용하여 측정될 수 있다. 근육 위축의 다른 측정에는 횡경막 두께, 에코-밀도(예를 들어, 외측광근), 근육 둘레(허벅지/외측광근과 같은 근육), 근육 단면적 등이 포함된다. 근육 둘레의 검출은 초음파를 사용하여 측정할 수 있다. 초음파는 횡경막 기능장애를 평가하고, 발관 성공 또는 실패를 예측하고, 호흡 노력을 정량화하고, 예를 들어 기계적으로 인공호흡이 되는 대상자의 위축을 감지하는 데 사용할 수 있다.
횡격막 위축은 횡격막 두께의 변화로 측정할 수 있다. 예를 들어, 인공호흡 전, 인공호흡 시, 며칠 동안 인공호흡기를 사용한 후, 치료 후 등 기계적으로 인공호흡을 한 대상자에서 횡경막 두께를 측정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Schepens et al., (2015) Crit Care; 19: 422] 참조). 일부 실시형태에서, 인간 대상자는 기계적으로 인공호흡을 하지 않은 인간 대상자와 비교하여, 또는 기계적 인공호흡 전 대상자에 대한 기준선 값과 비교하여, 감소된 횡경막 두께를 갖거나, 갖는 것으로 식별된다.
5.3. 근육량 또는 근력 유지 방법
본 개시내용의 양태는 노인 대상자의 근육량 및/또는 근력을 유지 및/또는 증가시키는 방법을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은)는 노인 대상자에게 투여되어 대상자의 골격근의 근육량 및/또는 근력을 유지하거나 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 아펠린 수용체 작용제이다.
일부 실시형태에서, 노인 대상자는 인간이며, 적어도 60세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 65세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 70세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 75세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 80세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 85세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 90세이다. 특정 실시형태에서, 환자는 60세 내지 70세, 70세 내지 80세, 또는 80세 내지 90세이다.
대상자의 근육량 및/또는 근력은 치료 동안 모니터링될 수 있고, 아펠린 수용체 조절제를 투여하기 전에 수행된 기본 평가와 비교할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 아펠린 수용체 작용제이다. 일부 실시형태에서, 대상자의 근육량 또는 근력은 치료 동안 적어도 기준선 수준으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 대상자는 시간이 지남에 따라 근육량 및/또는 근력 감소로 고통받는 사람이고, 본 개시내용의 방법에 따른 아펠린 수용체 조절제의 투여는 이러한 감소를 역전시키고/시키거나 개선시킨다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 아펠린 수용체 작용제이다.
낮은 근육량은 사지 제지방량(ALBM)을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 낮은 근육량은 남성의 경우 0.789 kg 미만, 여성의 경우 0.512 kg 미만의 체질량지수(BMI)에 대해 조정된 ALBM으로 표시되며, 여기서 ALBM은 이중 에너지 X-선 흡수계(DXA)로 측정할 수 있다.
낮은 근육량은 사지의 골격근 지수(ASMI)를 사용하여 평가할 수 있다. 일부 낮은 근육량은 남성의 경우 7.26 kg/m2 미만, 여성의 경우 5.5 kg/m2 미만의 사지의 골격근 지수(ASMI)로 표시되며, 상기 ASMI는 사지의 골격근량을 높이의 제곱으로 나눈 값으로 정의되며, 상기 ASMI는 이중 에너지 X-선 흡수계(DXA)로 측정한다.
낮은 근력은 핸드그립 강도 테스트를 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 낮은 근력은 핸드그립 강도 테스트에서, 남성의 경우 26 kg 미만과 같이 30 kg 미만의 값으로 표시되며, 여성의 경우 16 kg 미만과 같이 20 kg 미만으로 표시된다.
일부 실시형태에서, 근육량은 아펠린 수용체 작용제 투여 전 및 후에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1일에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1주에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근육량은 투여 후 적어도 1개월에 평가된다.
일부 실시형태에서, 근력은 아펠린 수용체 작용제 투여 전 및 후에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근력은 투여 후 적어도 1일에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근력은 투여 후 적어도 1주에 평가된다. 일부 실시형태에서, 근력은 투여 후 적어도 1개월에 평가된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 아펠린의 낮은 순환 수준을 갖거나, 갖는 것으로 식별된다. 아펠린 순환 수준은 대상자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 평가할 수 있다.
5.4. 아펠린 수용체 조절제
아펠린은 아펠린 수용체(APJ 또는 APLNR이라고도 함)에 대한 내인성 리간드이다. 아펠린 수용체는 로돕신-유사 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 계열의 구성원이다. 아펠린/APJ 시스템은 다양한 말초 기관 조직에 분포되어 있으며, 많은 기관의 생리학 및 병태생리학에서 다양한 역할을 할 수 있다. 아펠린/APJ 시스템은 증식, 이동, 세포자멸, 또는 염증과 같은 다양한 세포 활동에 참여한다. 아펠린 수용체 조절자는 APJ 시스템을 직접적으로나 간접적으로, 경쟁적으로 또는 비경쟁적으로 활성화시킬 수 있다.
하기에 추가로 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제(예를 들어, 아펠린 수용체 작용제)는 미국 특허 제9,573,936호 또는 미국 특허 제9,868,721호에 기재된 화합물이고, 이의 개시내용은 본원에 인용되어 포함된다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 본 개시내용의 특정 화합물은 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조는 단지 하나의 호변이성체 형태를 나타내기 위해 사용될 수 있기 때문에, 편의상 주어진 구조식의 화합물에 대한 언급은 구조식으로 표시되는 구조의 호변이성체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이며, 상기 식에서:
R1은 비치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알케닐, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -(C=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -C(=O)-(헤테로사이클릴)의 헤테로사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 고리이고;
R2는 -H, 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되거나, 화학식 II의 화합물에는 존재하지 않으며;
R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1개, 2개, 또는 3개의 R1a 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 화학식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 및 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리 원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환되며;
각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1 -C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
R3b 및 R3c는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
R3d 및 R3e는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
R3f 및 R3g는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
각 경우에 R3h는 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기이며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 RQ 치환기로 치환되며;
각 경우에 RQ는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되며, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R4a 치환기로 치환되고;
각 경우에 R4a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 및
추가로 여기서:
R4가 비치환 또는 치환된 페닐 고리이고 R3이 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 참이다:
a) R4는 적어도 하나의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되며;
b) Q는 옥사디아졸이 아니며;
c) R3b는 -H가 아니며;
c) R3c는 -H가 아니며;
e) R1은 2-피리딜기가 아니며; 또는
f) R4는 두개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환됨.
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이며, 상기 식에서:
R1은 비치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알케닐, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -(C=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -C(=O)-(헤테로사이클릴)의 헤테로사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 고리이고;
R2는 -H, 또는 C1-C4 알킬 중에서 선택되거나, 화학식 II의 화합물에는 존재하지 않으며;
R3은 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기이고;
R3d 및 R3e는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
R3f 및 R3g는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기이며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 RQ 치환기로 치환되며;
각 경우에 RQ는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 또는 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되며, C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R4a 치환기로 치환되고; 및
각 경우에 R4a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 아펠린 수용체 작용제 화합물은 다중 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이는 R2가 H인 화학식 I의 화합물에서 특히 참이다. 이러한 형태는 하기의 호변이성체 A 및 호변이성체 B로 설명된다:
(호변이성체 A) (호변이성체 B).
본 개시내용의 아펠린 수용체 작용제 화합물은 구조적 및 일반적으로 "호변이성체 A" 형태의 화합물로 명명된다. 그러나, 화합물이 "호변이성체 B" 형태로 존재하고, 이에 따라서 "호변이성체 B" 형태의 화합물이 명백히 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다는 것이 구체적으로 고려되고 알려져 있다. 이러한 이유로, 청구범위는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 언급한다. 화합물에 따라 일부 화합물은 주로 한 가지 형태로 다른 형태보다 더 많이 존재할 수 있다. 또한, 하나의 호변이성체를 다른 호변이성체로 변환하는 데 필요한 화합물 및 에너지에 따라, 일부 화합물은 실온에서 혼합물로 존재할 수 있는 반면 다른 화합물은 하나의 호변이성체 형태 또는 다른 형태로 분리될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 피리딜이거나, 1개 또는 2개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜이다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R1a는 각각의 경우 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 페닐, 및 화학식 의 기로부터 선택되고,
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택되며
또는
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R1은 하기로부터 선택되며
또는
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R2는 -H이다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 인돌릴, 나프틸, 또는 피리디닐이며, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나, 1개, 2개, 또는 3개의 R4a 치환기로 치환될 수 있다. 화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R4는 1개 또는 2개의 R4a 치환기로 치환된 페닐이다. 화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, 1개 또는 2개 R4a 치환기는 -O-(C1-C2 알킬)기이다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R4a는 각각의 경우 독립적으로 -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3, 또는 -N(CH3)2로부터 선택된다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R4는 하기로부터 선택되며:
또는
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R3은 화학식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리 원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, Q는 피리미디닐, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 테트라하이드로피리미디노닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸릴, 또는 옥세타닐로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나, 1개, 2개, 또는 3개의 RQ 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, Q는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 단환식 헤테로아릴기이고, Q는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 RQ 치환기로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, Q는 하기로부터 선택되며
또는
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R3은 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기이며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R3은 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기이다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R3은 화학식을 가지며
또는
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 일부 실시형태에서, R3은 화학식을 가지며
여기서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드;
(1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드;
(1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드; 또는
(1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(6-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-히드록시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-(1-메틸에톡시)-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메톡시-2-피라지닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피라지닐)-2-부탄술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2R)-1-(5-클로로-2-피리미디닐)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-에톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(2,6-디플루오로페닐)-5-(6-메톡시-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1R,2S)-N-(4-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-5-(2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메톡시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-이소프로폭시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (1S,2S)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-이소프로폭시-1-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-프로판술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성질체, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드(BGE-105) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 및 화학식 II의 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는
(BGE-105), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
개시내용이 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된 미국 특허 제9,573,936호, 미국 특허 제9,868,721호, 미국 특허 제9,745,286호, 미국 특허 제9,656,997호, 미국 특허 제9,751,864호, 미국 특허 제9,656,998호, 미국 특허 제9,845,310호, 미국 특허 제10,058,550호, 미국 특허 제10,221,162호, 및 미국 특허 제10,344,016호에는, 화학식 I 또는 화학식 II의 아펠린 수용체 작용제, 및 BGE-105를 포함하는 아펠린 수용체의 이러한 트리아졸 작용제를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제9,573,936호의 실시예 263.0을 참조한다.
어떤 변수가 화학식에서 두 번 이상 발생하는 경우, 각 발생에 대한 정의는 다른 모든 발생에서의 정의와는 독립적이다. 화학 구조와 화학 명칭이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정한다. 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 따라서 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 전체적으로 또는 부분적으로 묘사된 명세서의 범위 내의 임의의 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한)를 포함하여 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체, 및 거울상이성질체와 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분리될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있으며; 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 개별 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 서로 결합된 2개의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 대한 제한된 회전으로 인해 발생하는 것과 같은 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, R4가 페닐기이고, 트리아졸의 N 원자에 대한 부착 지점에 인접한 C 원자에 결합된 두 개의 기로 치환되는 경우, 페닐의 회전이 제한될 수 있다. 어떤 경우에는 회전 장벽이 충분히 높아서 서로 다른 회전장애 이성질체를 분리하고 단리할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 해당 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 바람직하게는 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 보다 더 바람직하게는 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 및 가장 바람직하게는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 물결선으로 그려진 결합은 두 입체이성체가 모두 포함되어 있음을 나타낸다.
본 개시내용의 다양한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체적으로 순수한 형태의 사용뿐만 아니라 이러한 형태의 혼합물의 사용도 포함한다. 예를 들어, 동일하거나 동일하지 않은 양의 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성질체는 키랄 컬럼이나 키랄 분리제와 같은 표준 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용 가능한 형태를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태에는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정 형태(다형체 및 포접화합물 포함), 킬레이트, 비공유 복합체, 전구약물, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재한다. 용어 "화합물"은 화합물 자체뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 이의 킬레이트, 이의 비공유 복합체, 이의 전구약물, 및 이들 중 임의의 것들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (C1-C4)알킬 에스테르와 같은 에스테르 전구약물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "화합물"은 화합물 자체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
"용매화물"이란 용어는 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반수화물을 포함한 수화물과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료제 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 분석 시약 및 진단제, 예를 들어 생체 내 영상화제로서 유용하다. 방사성 여부에 관계없이 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 변수가 H라고 말하거나 표시되는 경우, 이는 변수가 중수소(D) 또는 삼중수소(T)일 수도 있음을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 대상자에게 투여하기에 허용 가능한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 및 질산염과 같은 무기산염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염; 옥살산염, 주석산염, 구연산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 젖산염, 글루콘산염, 및 말산염과 같은 유기산염; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 및 아스파라긴산염과 같은 아미노산염; 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 마그네슘염과 같은 무기염; 및 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 및 사이클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 수화물 염(들)을 포함한다.
약학적 염의 다른 예에는 적합한 양이온과 혼합된 본 개시내용의 화합물의 음이온이 포함된다. 치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능할 수 있다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
본질적으로 염기성인 본 조성물 및 방법에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 무독성 산부가염, 즉, 이에 제한되지는 않지만, 말산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카린산염, 포름산염, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
본질적으로 산성인 본 조성물 및 방법에 포함된 화합물은 다양한 약학적으로 허용 가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 범위에 포함된다.
염기성 또는 산성 부분을 포함하는 본 조성물 및 방법에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기를 모두 함유할 수 있으며; 예를 들어 하나의 아미노기와 하나의 카복실산 기가 있다. 이러한 경우, 화합물은 산부가염, 양성이온 또는 염기성 염으로 존재할 수 있다.
5.4.1. 약학적 조성물
본원에 기술된 방법에 사용되는 아펠린 수용체 작용제 화합물은 임의의 적합한 투여 경로에 의한 투여를 위한 임의의 적합한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 실시형태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 어느 하나의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물은 APJ 수용체를 활성화하기 위해 근육 질병(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은)의 치료에 효과적인 양으로 존재한다.
적합한 투여 경로에는, 이에 제한되지는 않지만, 경구, 국소, 및 정맥내 투여 경로가 포함된다. 적합한 경로에는 경구 흡입을 포함한 폐 투여도 포함된다. 가장 적합한 경로는 수혜자의 질병과 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 전달용으로 제제화되는 반면, 다른 실시형태에서, 약학 조성물은 정맥내 전달용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여 또는 QD용으로 제형화되고, 일부 경우 이러한 제형은 활성 성분의 유효량이 5 mg 내지 60 mg, 6 mg 내지 58 mg, 10 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 30 mg, 16 mg 내지 25 mg, 또는 17 mg 내지 20 mg의 범위인 정제이다. 일부 이러한 조성물에서 활성 성분의 양은 17 mg이다.
모든 방법은 아펠린 작용제 또는 이의 염을 하나 이상의 부형제를 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 투여 경로는 비경구 투여이다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 투여 경로는 정맥내 투여(예를 들어, 정맥내 주입)이다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 투여 경로는 경구 투여이다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 투여 경로는 지속적인 정맥내 주입이다.
경구 투여에 적합한 본 방법의 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서; 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세(cachets), 또는 정제와 같은 개별 단위로 제시될 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약, 또는 페이스트로 제공될 수도 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액이 포함된다. 비경구 투여용 제형에는 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액도 포함된다. 제형은 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알의 단위-용량으로 제공될 수 있고, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수, 인산염-완충 식염수(PBS) 등의 첨가만을 요구하는 동결-건조(냉동건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로 제조할 수 있다.
약학적 조성물은 하나 이상의 약학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약학적 부형제가 사용될 수 있으며, 당업자는 적합한 약학적 부형제를 선택할 수 있다. 약학적 부형제에는 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th Revised Ed. (2017)]에 기재된 것을 포함된다.
5.4.2. 투여 요법
다양한 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)는 노화-관련 근육 질병(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)을 치료하기에 충분한 용량으로 투여된다.
다양한 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)는 노인 대상자의 근육량 및/또는 근력을 유지 및/또는 증가시키는 방법으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 노인 대상자는 인간이며, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 또는 적어도 65세이다.
다양한 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제의 용량은 적어도 0.01 mg/kg, 예컨대 적어도 0.5 mg/kg, 또는 적어도 1 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 1일 25 mg/kg 내지 1,000 mg/kg이다.
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 환자 체중 또는 표면적과 무관한 용량(균일 용량)으로 투여된다.
다양한 실시형태에서, 용량은 1 mg 내지 5000 mg이다. 다양한 실시형태에서, 용량은 25 mg 내지 2000 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 적어도 60 mg, 적어도 100 mg, 적어도 120 mg, 적어도 140 mg, 적어도 160 mg, 적어도 180 mg, 적어도 200 mg, 적어도 220 mg, 적어도 240 mg, 적어도 260 mg, 적어도 280 mg, 적어도 300 mg, 적어도 320 mg, 적어도 340 mg, 적어도 360 mg, 적어도 380 mg, 적어도 400 mg, 적어도 420 mg, 적어도 440 mg, 적어도 460 mg, 적어도 480 mg, 적어도 500 mg, 적어도 520 mg, 적어도 550 mg, 적어도 580 mg, 적어도 600 mg, 적어도 650 mg, 적어도 700 mg, 적어도 750 mg, 적어도 800 mg, 적어도 850 mg, 적어도 900 mg, 적어도 950 mg, 적어도 1000 mg, 적어도 1100 mg, 적어도 1200 mg, 적어도 1300 mg, 적어도 1400 mg, 또는 적어도 100 mg이다. 다양한 실시형태에서, 용량은 25 mg 내지 2000 mg이다. 일부 실시형태에서, 용량은 적어도 200 mg이다.
아펠린 수용체 작용제는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 용량은 매일 투여된다.
일부 실시형태에서, 용량은 동일하거나 동일하지 않게 분할된 다수의 하위-용량으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 용량은 일정 기간 동안 연속적으로(예를 들어, IV 주입) 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량은 일정 기간(예를 들어, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 또는 10시간) 동안 정맥내 주입 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여 후, 용량은 일정 기간(예를 들어, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 또는 48시간) 동안 정맥 주입 유지 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 투여 및 24시간 또는 48시간 휴약 기간 후, 용량은 일정 기간(예를 들어, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 또는 48시간) 동안 정맥 주입 유지 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 첫 번째 투여 및 24시간 또는 48시간 휴약 기간 후, 용량은 일정 기간(예를 들어, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 또는 10시간), 이후 일정 기간(예를 들어, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 또는 48시간) 동안 두 번째 용량을 정맥 주입 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 경구, 정맥내, 비강내, 또는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상 범위의 일정 기간에 걸쳐, 월 1회, 월 2회, 월 3회, 격주(qow), 주 1회(qw), 주 2회(biw), 주 3회(tiw), 주 4회, 주 5회, 주 6회, 격일(qod), 매일(qd), 1일 2회(qid), 또는 1일 3회(tid) 투여된다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 작용제는 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 9시간, 적어도 10시간, 적어도 11시간, 적어도 12시간, 적어도 13시간, 적어도 14시간, 적어도 15시간, 적어도 16시간, 적어도 17시간, 적어도 18시간, 적어도 19시간, 적어도 20시간, 적어도 21시간, 적어도 22시간, 적어도 23시간, 적어도 24시간 시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 100시간, 적어도 110시간, 적어도 115시간, 적어도 120시간, 또는 적어도 125시간 동안 연속적으로 투여된다.
5.4.3. 투여 형태
일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제 또는 이의 염은 현탁액으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제 또는 이의 염은 용액으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제 또는 이의 염은 고체 투여 형태로 투여된다. 특정 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐이다. 특정 실시형태에서, 고체 투여 형태는 정제이다. 특수한 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 결정질 또는 무정형 형태이다. 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 무정형 형태이다. 일부 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제는 아펠린 수용체 작용제이다.
본 방법의 하나의 양태에서, 아펠린 수용체 조절제, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 정맥내, 국소, 경구, 흡입에 의해, 주입에 의해, 주사에 의해, 복강내, 근육내, 피하, 귀내, 관절내 투여에 의해, 유방내 투여에 의해, 국소 투여에 의해, 또는 상피 또는 피부 점막을 통한 흡수에 의해 투여된다. 특정 실시형태에서, 아펠린 수용체 조절제, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
5.5. 정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
용어 "개체", "숙주", 및 "대상자"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 및 인간이 아닌 영장류; 래트 및 마우스를 포함한 설치류; 소류; 말류; 양류; 고양이류; 및 개과를 포함하나 이에 제한되지 않는 치료 대상 동물을 지칭한다. "포유류"는 모든 포유동물 종의 구성원 또는 구성원들을 의미한다. 인간이 아닌 동물 모델, 즉 포유류, 인간이 아닌 영장류, 쥐과 동물, 토끼류 등이 실험 조사에 사용될 수 있다. "환자"라는 용어는 인간 대상자를 지칭한다.
용어 "조절제"는 아펠린 수용체일 수 있으나 이에 제한되지 않는 표적의 수준, 또는 표적의 활성 또는 기능을 조절하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 조절제 화합물은 아펠린 수용체와 같은 표적에 작용하거나 활성화시킬 수 있다. 표적의 작용제 또는 활성화제는 표적과 관련된 활성 또는 신호의 수준을 증가시킬 수 있다.
"치료하는", "치료"라는 용어와 이의 문법적 변형은 임상 분야에서 이해되는 가장 넓은 의미로 사용된다. 따라서, 이러한 용어는 질환의 치료 또는 완전한 완화를 요구하지 않으며, "정상", 비-병리학적, 노화와 관련된 생리학적 측정의 개선을 포함하여 임의의 임상적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, "치료하는" 및 "치료"는 예방을 포함하지 않는다.
"치료적 유효량"이라는 어구는 질환, 질병, 또는 장애를 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상자에게 투여될 때 질환, 질병, 또는 장애를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환, 및 이의 중증도, 및 치료 대상자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
범위: 본 개시내용에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시된다. 범위에는 인용된 끝점이 포함된다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 기술은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 기술은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 및 해당 범위 내의 개별 수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 5.3, 및 6)와 같은 특별히 개시된 하위범위를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 정관사("a", "an"), 및 부정관사("the")는 포괄적인 것으로 이해된다. 즉, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 당업계의 정상적인 허용 범위 내, 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내로 이해되고, 언급된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 더욱 더 바람직하게는 ±1%, 및 보다 더욱 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 조성물 중 성분 또는 재료의 양을 기준으로 백분율이 제공되는 경우, 문맥에서 달리 언급되거나 이해되지 않는 한, 백분율은 중량 기준 백분율인 것으로 이해되어야 한다.
단계의 순서나 특정 작업을 수행하는 순서는 본 개시내용이 작동 가능한 한 중요하지 않다는 점을 이해해야 한다. 또한 두 개 이상의 단계나 작업을 동시에 수행할 수도 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제", "약학적으로 허용 가능한 희석제", "약학적으로 허용 가능한 담체", 및 "약학적으로 허용 가능한 보조제"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제, 희석제, 담체, 또는 보조제를 의미하며, 인간의 의약품 용도뿐만 아니라 수의학 용도로도 허용되는 부형제, 희석제, 담체, 및 보조제를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 문구는 이러한 부형제, 희석제, 담체, 및/또는 보조제를 하나 이상 포함한다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소기를 지칭한다. 전형적인 알킬기에는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로판-1-일 및 프로판-2-일과 같은 프로필, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, tert-부틸과 같은 부틸 등을 포함된다. 특정 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 반면, 다른 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 알킬기는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 포함하고, 전형적으로 3개 내지 7개, 또는 일부 실시형태에서는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 (C1-C6)알킬기로 지칭될 수 있고, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 (C1-C4)알킬로 지칭될 수 있다. 이러한 명명법은 탄소 원자 수가 다른 알킬기에도 사용될 수 있다. "알킬이라는 용어는 알킬기가 추가로 치환된 치환기인 경우에도 사용될 수 있으며, 이 경우 두 번째 수소 원자와 알킬 치환기의 C 원자 사이의 결합은 다른 원자, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만, 할로겐, 또는 O, N 또는 S 원자로의 결합으로 대체된다. 예를 들어, -O-(C1-C6 알킬)-OH 기는 -O 원자가 C1-C6 알킬기에 결합되고, C1-C6 알킬기의 C 원자에 결합된 H 원자 중 하나가 -OH 기의 O 원자에 대한 결합으로 대체되는 기로 인식될 것이다. 또 다른 예로서, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬) 기는 -O 원자가 첫 번째 C1-C6 알킬기에 결합되고, 첫 번째 C1-C6 알킬기의 C 원자에 결합된 H 원자 중 하나가 두 번째 C1-C6 알킬기에 결합된 두 번째 O 원자에 대한 결합으로 대체되는 기로 인식될 것이다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 지칭한다. 기는 이중 결합(들)을 중심으로 Z- 또는 E-형태(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 전형적인 알케닐기에는, 이에 제한되지는 않지만, 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 및 프로프-2-엔-2-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 및 부타-1,3-디엔-2-일과 같은 부테닐; 등이 포함된다. 특정 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시형태에서는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기는 (C2-C6)알케닐기로 지칭될 수 있다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 전형적인 알키닐기에는, 이에 제한되지는 않지만, 에티닐; 프로피닐; 부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등이 포함된다. 특정 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시형태에서는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기는 (C2-C6)알키닐기로 지칭될 수 있다.
"알콕시"는 R이 본원에 정의된 알킬기를 나타내는 라디칼 -OR을 의미한다. 대표적인 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. 전형적인 알콕시기는 R기에 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기는 -O-(C1-C6) 알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬) 기로서 지정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알콕시기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, -O-(C1-C4) 알킬 또는 -O-(C1-C4 알킬) 기로 지정될 수 있다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 방향족 탄화수소기를 의미한다. 아릴은 단환식 탄소환식 방향족 고리, 예를 들어 벤젠을 포함한다. 아릴은 또한 각각의 고리가 방향족, 예를 들어, 나프탈렌인, 이환식 탄소환식 방향족 고리 시스템을 포함한다. 따라서 아릴기는 각 고리가 탄소환식 방향족 고리인 융합 고리 시스템을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 아릴기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 기는 C6-C10 아릴기로 지칭될 수 있다. 그러나, 아릴은 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 어떤 방식으로든 포함하거나, 중복하지 않는다. 따라서, 하나 이상의 탄소환식 방향족 고리가 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성되는 고리 시스템은 본원에 정의된 바와 같은 아릴기가 아닌 헤테로아릴기이다.
"카보닐"은 라디칼 -C(O) 또는 -C(=O) 기를 의미한다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"은 모 사이클로알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 환형 알킬기를 의미한다. 전형적인 사이클로알킬기에는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄 등으로부터 유도된 기가 포함된다. 사이클로알킬기는 고리의 탄소 원자 수로 설명될 수 있다. 예를 들어, 3개 내지 7개의 고리원을 갖는 사이클로알킬기는 (C3-C7)사이클로알킬로 지칭될 수 있고, 4개 내지 7개의 고리원을 갖는 사이클로알킬기는 (C4-C7)사이클로알킬로 지칭될 수 있다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬기는 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 (C4-C7)사이클로알킬기일 수 있으며, 이들은 대체 언어를 사용하여 C3-C10 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C4-C7 사이클로알킬기로 지칭될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 포화 또는 불포화이지만, 비방향족, 환식 고리를 포함하는 환식기를 의미한다. 헤테로사이클릴기는 고리원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 전형적인 헤테로원자는 O, S, 및 N을 포함하며, 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴기에는 단환식 고리 시스템과 이환식 고리 시스템이 포함된다. 이환식 헤테로사이클릴기는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있거나 방향족 고리에 융합될 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자 고리원을 갖는 적어도 하나의 비방향족 고리를 포함하며, 여기서 방향족 고리는 탄소환식일 수 있거나 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이환식 헤테로사이클릴기의 부착 지점은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 환식 고리 또는 헤테로사이클릴기의 다른 고리에 있을 수 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 9원 헤테로사이클릭 화합물 중 하나로부터 수소 원자를 제거하여 유도된 헤테로사이클릴기는 5원 고리 또는 6원 고리에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
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일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 5개 내지 10개의 고리 원을 포함하며, 이 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 또는 1개, 2개 또는 3개는 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 다른 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 3개 내지 7개의 고리원을 포함하며, 이 중 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기에서, 고리가 단지 3원만을 포함할 때 고리 원자 중 1개만이 헤테로원자이고, 고리가 4원을 포함할 때 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 3개 또는 4개의 고리원을 포함하며, 이 중 1개는 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자이다. 다른 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 5개 내지 7개의 고리원을 포함하며, 이 중 1개, 2개, 또는 3개는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된다. 전형적인 헤테로사이클릴기에는, 이에 제한되지는 않지만, 에폭사이드, 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 헥사하이드로피리미딘, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 벤즈이미다졸론, 피리디논 등으로부터 유도된 기가 포함된다. 치환된 헤테로사이클릴은 또한 하나 이상의 옥소(=O) 또는 산화물(-O-) 치환기, 예컨대 피페리디닐 N-산화물, 모르폴리닐-N-산화물, 1-옥소-1-티오모르폴리닐, 피리디노닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온리, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온리, 인돌린-온리, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온리, 7H-퓨린-8(9H)-온리, 이미다졸리딘-2-온리, 1H-이미다졸-2(3H)-온리, 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐 등으로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도기를 지칭한다.
"할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬기를 의미한다. 따라서, "할로알킬"이라는 용어에는 모노할로알킬(1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬(2개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬)이 포함된다. 대표적인 "할로알킬"기에는 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등이 포함된다. "퍼할로알킬"이라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "퍼할로알킬"이라는 용어에는, 이에 제한되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 전형적으로 5원 내지 14원을 포함하지만, 보다 전형적으로는 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 또는 특정 실시형태에서는 1개, 2개 또는 3개의 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5원 내지 10원 방향족, 단환식, 이환식, 및 삼환식 고리를 포함한다. 단환식 헤테로아릴기에서, 단일 고리는 방향족이며, 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단환식 헤테로아릴기는 5개 또는 6개 고리원을 포함하며, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자, 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, 여기서 헤테로원자(들)는 O, S, 또는 N 으로부터 독립적으로 선택된다. 이환식 방향족 고리에서, 두 고리 모두 방향족이다. 이환식 헤테로아릴기에서, 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 포함해야 하지만, 허용되기는 하지만 두 고리 모두 헤테로원자를 포함할 필요는 없다. 예를 들어, 용어 "헤테로아릴"은 탄소환식 방향족 고리에 융합되거나 다른 헤테로방향족 고리에 융합된 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 삼환식 방향족 고리에서, 고리 중 세 개는 모두 방향족이고, 고리 중 적어도 하나는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 고리 중 하나만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된 이환식 및 삼환식 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착 지점은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리 또는 탄소환식 고리에 있을 수 있다. 헤테로아릴기의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 해당 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 특정 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 아릴을 포함하거나 중첩되지 않는다. 헤테로아릴기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 아크리딘, 카바졸, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 2H-벤조[d][1, 2,3]트리아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸 등으로부터 유도된 기가 포함된다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 20원 헤테로아릴, 예컨대, 예를 들어 5원 내지 14원 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 옥사졸, 테트라졸, 및 피라진으로부터 유도된 것일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본문은 본 화합물, 조성물, 및 방법의 다양한 실시형태를 언급한다. 기재된 다양한 실시형태는 다양한 예시적 예를 제공하기 위한 것이며, 대체 종에 대한 설명으로 해석되어서는 안 됩니다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 실시형태의 설명은 범위가 중복될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 본원에 논의된 실시형태는 단지 예시일 뿐이며, 본 기술의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
6. 실시예
하기는 본 발명을 수행하기 위한 특정 실시형태의 예이다. 실시예는 단지 설명의 목적으로만 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오류 및 편차는 물론 허용되어야 한다.
본 발명의 실시는 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에서 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술, 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다.
6.1. 실시예 1: 생물정보학 분석을 통해 인간의 건강한 노화 코호트에서 아펠린과 모든 원인으로 인한 사망률 및 이동성 감소 사건 사이의 관계를 식별한다.
생존 예측 모델을 사용하여 생존 모델링을 기반으로 보관된 샘플에서 생성된 미발표 임상 결과 데이터와 프로테오믹스 데이터를 사용하여 인간의 건강한 노화 코호트에서 아펠린의 혈청 수준과 모든 원인으로 인한 사망률의 미래 위험 사이의 관계를 조사했다. 또한, 아펠린 수준과 이동성 저하 사건(예를 들어, 걷기, 계단 오르기, 또는 이러한 활동의 자체 보고 어려움으로 나타나는 이동 활동의 감소) 사이의 관계를 조사했다. 아펠린에 대해 생성된 위험 비율 및 관련 p-값과 함께 콕스 비례 위험 모델이 사용되었다.
도 2a에 나타낸 바와 같이, 아펠린 단백질 수준의 상위 20%(청색)와 하위 20%(적색)의 인간에 대해 생존 확률의 카플란-마이어 곡선이 생성되었다. 인간에서, 우리는 아펠린의 순환 수준이 높을수록 모든 원인으로 인한 사망률 감소(p = 0.0002)와 관련이 있음을 발견했다. 도 2b는 아펠린의 더 높은 순환 수준이 증가된 이동성과 연관되어 있음을 발견한 유사한 모델을 보여준다(p = 0.0082). 아펠린에 대한 위험비(도 2a에서는 0.88, 도 2b에서는 0.89)는 콕스 비례 위험 모델을 사용해서 생성했다. 도 2a와 도 2b의 p-값은 각 경우의 위험비가 1과 같은 귀무 가설 테스트를 기반으로 이러한 위험비에 대해 계산하였다.
다음으로, 단백질 수준에 대해 순위-기반 역정규화를 수행하고, 모든 4,575개 단백질의 정규화된 수준 간의 쌍별 스페어만 상관 계수를 계산했다. 아펠린(아펠린 단백질 모듈로 지칭됨, 도 2c)과 유의미한 상관관계가 있는 590개 단백질(Benjamini-Hochberg FDR < 0.05) 중에서, 초기하 테스트에서는 모든 원인으로 인한 사망률과 관련된 단백질이 상당히 풍부하다는 사실이 밝혀졌다(p = 1.04E-10).
그런 다음 다변량 콕스 회귀 모델을 사용하여 아펠린 단백질 모듈의 첫 번째 주성분(PC1)과 연령, 흡연 갑년, 및 월별 알코올 소비량을 조정한 후 사망률 사이의 연관성을 테스트했다. 기준으로서 사용된 중간 PC1 값을 사용하여 이 모델(즉, 용어 도표)에서 상대 사망률에 대한 PC1의 기여도 범위는 1.43 내지 0.77이었다(도 2d).
도 2c는 HHS 코호트에서 아펠린 단백질 모듈(녹색 타원으로 강조됨)의 혈청 풍부도를 보여준다. 각 노드는 단백질을 나타내며, 노드 사이의 가장자리는 중요한 상관 관계를 나타낸다. 도 2d는 아펠린 단백질 모듈의 첫 번째 주요 구성성분과 사망률을 보여준다. 상대적 사망률(로그; y축)은 연령, 흡연 기간, 알코올 상태를 조정한 후 PC1에 대한 다변량 콕스 회귀 모델로부터 얻었다. 사용된 기준은 PC1의 중앙값이었다.
6.2. 실시예 2: BGE-105는 늙은 마우스의 활동 수준을 향상시킨다(노쇠함 연구)
실시예 1에 기재된 바와 같이 건강한 노인 인간의 미래 노화 결과와 기준선 아펠린 및 아펠린 수용체 단백질 수준의 연관성 발견에 기초하여, 아펠린 수용체의 작용제를 노화 마우스에 투여하여 작용제가 연령에 맞는 대조군과 비교해서 자발적 신체 활동에 미치는 영향을 평가했다.
BGE-105는 하기와 같은 구조를 갖는다(도 1):
BGE-105는 아펠린 수용체를 활성화하고, 래트에서 심혈관 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다(문헌[Ason et al., JCI Insight. 5(8):1-16(2020)]). BGE-105에 대한 임상 시험도 건강한 대상자와 신장 기능 장애(NCT03318809) 또는 심부전(NCT03276728)을 앓고 있는 대상자를 대상으로 안전성, 내약성, 및 약동학을 연구하기 위해 수행되었다.
현재 연구에서는 노화된(24개월령) 마우스에게 2개월 동안 매일 BGE-105(자유롭게 물로)를 처리했다. 동물들은 분석을 위해 런닝 데이터를 컴퓨터에 무선으로 전송하는 자발적 런닝 휠에 접근할 수 있도록 사육하였다. 자발적인 런닝 휠 활동 수준을 매일 측정하고, 체중은 2주마다 측정하였다. 마우스의 노쇠함의 예방에 미치는 BGE-105의 효과를 조사했다.
형식적 검사에는 이러한 일별 차이와 날짜 수(예를 들어, 실험 1일, 2일, 3일 등) 사이의 스피어만 상관 계수를 계산하고, 이 상관 계수가 0이라는 귀무 가설을 테스트하는 단계가 포함된다.
연구 첫날(연구 1일)은 동물 순응으로 시작하였고, 이어서 연구 19일(단계 1일)에 BGE-105 처리 시작일이 이어졌다. 연구는 연구 83일에 종료하였다. 활동 휠 모니터링은 연구 1일에 시작하여 연구 83일(단계 64일)에 종료하였다. 데이터는 연구가 끝날 때 분석하였다. BGE-105 처리 개시 후 활동 모니터링의 총 기간은 64일이었다. 연구의 노쇠함 부분에 대해, 컴퓨터 모니터링 시스템으로 수동적으로 모니터링되는 활동 모니터링 휠을 사용하여 마우스를 평가했다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 연구에는 C57BL/6 균주의 23 내지 24개월된 마우스가 포함된다. 18 내지 24개월령의 마우스는 56세 내지 69세의 인간과 상관관계가 있으며, 24개월 이상의 마우스는 69세 이상의 인간과 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다[문헌(Flurkey, Currer, and Harrison, 2007. "The mouse in biomedical research" in James G. Fox (ed.), American College of Laboratory Animal Medicine series, Elsevier, AP: Amsterdam; Boston)]. 이 연령대는 동물의 바이오마커에 노화 변화가 존재하는 것으로 정의되는 "노인"의 정의를 충족한다.
마우스는 275 g/mL 투여 농도의 BGE-105로 처리하였다. BGE-105를 탈이온수에 275 g/mL로 용해시켰다. BGE-105는 소비되는 식수로 자유롭게 투여하였다. 화합물은 용해되면 약산성이 되어 pH 4.5 용액이 된다. 1N NaOH를 첨가하여 탈이온수를 pH 8.5로 조정했다. 비히클 대조군은 약제 없이 동일한 pH의 물을 (자유롭게) 섭취하였다.
그룹 1-2에 대한 연구 매개변수는 표 2에 제공된다. 그룹 1-2의 마우스에 대한 연구 매개변수에는 특정 연구 일 및/또는 단계 일에 동물 적응, 동물 복지, 예컨대 동물의 체중 확인, 임상 검사, 치료제 투여, 활동 모니터링, 및 혈액 수집이 포함된다.
활동 모니터링 휠 테스트
활동-모니터링 휠은 회전을 모니터링하는 런닝 디스크이다. 휠은 하루 24시간 작동하는 자발적 휠을 모니터링할 수 있다. 활동은 컴퓨터 모니터링 시스템을 사용하여 수동적으로 그리고 무선으로 모니터링되었다. 런닝 휠 활동 수준을 매일 모니터링했다. 휠 데이터는 각 그룹(BGE-105 처리 대 대조군)의 일일 중앙 회전으로 보고되었다. 마우스 활동 수준은 각 마우스의 일일 휠 회전 수로 측정하였으며, 휠 직경을 사용하여 일일 주행 킬로미터 수로 변환하였다. 각 실험 그룹 내에서 활동의 일일 중앙값을 계산했다. 각 실험에 대해 실험 시작 전 기준 기간을 사용하여 각 마우스의 기준 활동 수준 중앙값을 계산했다. 이러한 기준선은 동일한 마우스에 대해 미래 측정에서 제외하였다. 실험 중 매일 수정된 중앙값을 실험의 각 날짜에 대해 플롯하고, 로컬 회귀(LOESS)를 사용하여 평활화된 곡선을 그렸다. 각 그룹의 달리기 거리 간의 일일 차이를 계산하고, 켄달 순위 상관관계 tau를 사용하여 증가 추세를 시험했다.
연구 결과
도 3a에 도시된 바와 같이, BGE-105-처리 마우스는 대조군보다 훨씬 더 활동적이었다(켄달 순위 상관관계 tau p-값 = 0.00228). 본 연구는 2회 수행되었으며, 각 반복실험에서 유사한 결과를 산출되었다(도 3d, 켄달 순위 상관관계 tau p-값 = 1.14e-04).
이러한 실험 과정 동안 나이든 마우스의 두 그룹 모두에서 활동 수준이 감소했지만(도 3a 및 도 3d), 처리된 그룹에서는 상당히 덜 감소하여, 그 결과 약물-처리 그룹과 비히클-처리 그룹에 대한 활동 곡선이 점진적으로 분기되었다. 두 실험 모두에서, 실험 기간이 끝날 때까지, BGE-105를 처리한 마우스는 비히클을 처리한 마우스보다 하루 평균 최소 1 km 더 많이 달렸다.
그리드 행잉 테스트
4개의 20갤런 플라스틱 버킷을 사용하여 지면에서 약 3피트에 매달린 3 x 3 피트 금속 그리드를 매달았다. 그리드 바로 아래의 지면은 부드러운 소재로 채웠다. 금속 그리드는 버킷 표면에 수직이 되도록 옆으로 배치하였다. 마우스를 그리드 위에 놓고 마우스가 매달리기 시작하도록 조심스럽게 낮추었다. 그리드가 수평면(즉, 바닥)과 완전히 평행하면 타이머가 시작되었다. 마우스가 푹신한 바닥에 떨어지면 타이머를 멈추고 떨어지는 시간을 기록하고 그래프로 표시했다.
연구 결과
증가된 휠 활동이 근력의 증가를 동반하는지 여부를 확인하기 위해, 노쇠함 연구가 끝날 무렵에 마우스에게 팔뚝 악력을 측정하는 그리드 행잉 테스트를 실시했다. BGE-105 또는 비히클로 64일간 처리한 후 24개월째와 26개월째에 마우스를 다시 테스트했다. BGE-105-처리된 마우스에서 평균 낙하 대기 시간이 증가했다(p = 0.04, 만-휘트니(Mann-Whitney) U 테스트)(도 3b 및 도 3c). 따라서, BGE-105를 처리한 마우스에서 관찰된 런닝 활동의 증가는 팔뚝 악력의 향상을 동반했다. 연구가 끝날 때, BGE-105-처리된 마우스는 TA에서 조직 습윤 중량이 상당히 더 높았고(도 3f), 비복근과 대퇴사두근에서 조직 습윤 중량이 더 높은 경향을 보였으며(도3g 및 도 3h), 심장에는 차이가 없었다(도 3i). BGE-105-처리된 마우스는 또한 더 높은 체중을 가졌으나(도 3e), 증가가 유의미하지는 않았고 p-값 컷오프 정도였다(0.0850).
6.3. 실시예 3: BGE-105는 아펠린 수용체 신호 전달 경로를 활성화시킨다.
아펠린 수용체 작용제의 투여는 심장 조직에서 AMPK의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있다. 옴니 비드 럽터 12 균질기(Omni Bead Ruptor 12 Homogenizer)에서 EDTA 및 프로테아제/포스파타제 억제제가 포함된 T-PER 조직 단백질 추출 시약(Thermo Fisher Scientific #78510)을 사용하여 조직 샘플을 용해시켰다. 총 단백질을 추출한 후 PierceTM BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 정량화했다. 4 내지 12% SDS-PAGE 겔에 레인당 동일한 양의 총 단백질을 로딩하고, PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 블로킹하고, 항-포스포-AMPKα-Thr172(Cell Signaling Technology, CST #2535), 총-AMPKα(CST #2532), 항-포스포-Akt-Ser473(CST #4060), 총-Akt(CST #4685), Erk1의 항-포스포-ERK-1/2-Thr202/Tyr204 및 Erk2의 Thr185/Tyr187(CST #4370), 총-ERK-1/2(CST #9107), 또는 항-APLNR 수용체(abcam, ab214369) 항체로 블로팅했다. 밴드 강도는 대조군 항-β-액틴(CST #3700) 또는 항-GAPDH(abcam, ab181602) 항체를 로딩하여 정규화하였다. 면역반응성 단백질은 SuperSignal™ West Femto Substrate(Thermo Fisher Scientific #34095)를 사용하여 검출하고, Image LabTM 소프트웨어(Bio-Rad Laboratories, Inc.)로 정량화했다.
45 mg/kg BGE-105 또는 비히클을 마우스에 경구 투여한 후, 심장의 pAMPK 수준은 비히클 대조군 그룹에서보다 BGE-105-처리 그룹에서 유의하게 더 높았다(도 4A 내지 도 4B). 골격근에 대한 BGE-105의 효과도 평가되었다. 아펠린은 가자미근에서 Akt의 인산화를 유도하고, 포도당 항상성을 향상시킬 수 있다. BGE-105-처리군에서, 우리는 가자미근의 pAkt 수준이 미미하게 유의미하게 증가하는 것을 관찰했다(p = 0.0516)(도 4c 내지 도 4d). 단위 질량당 가자미근이 심장보다 약 절반 정도의 아펠린 수용체를 함유하고 있으며(도 4e 내지 도 4f), 이는 심장 조직에서의 더 강한 반응을 잠재적으로 설명한다.
조직 간의 차이는 설치류 종들 사이에서 보존되었으며: 래트에서, 마우스에서와 마찬가지로 래트 조직의 아펠린 수용체 수준은 가자미근에서보다 심장에서 2배 더 높았다(도 5a 내지 도 5b). 래트 전경골근(TA)은 가자미근과 유사한 아펠린 수용체 수준을 가졌고, 대퇴사두근과 비복근은 이러한 웨스턴 블롯 분석에서 검출 한계보다 낮은 아펠린 수용체 수준을 가졌다. BGE-105를 5일 연속으로 래트에게 경구 투여하면 용량 의존 방식으로 TA에서 Akt의 인산화가 유도되며, 50 mg/kg BID가 가장 강한 반응을 이끌어냈다(도 5c 내지 도 5d). Erk의 인산화에 대해서도 유사한 경향이 관찰되었다(도 5e 내지 도 5f). pErk가 pAkt의 다운스트림에 있다는 점을 고려하면, 이러한 관찰은 알려진 신호 전달 경로와 일치한다. 다음으로, 우리는 아펠린 수용체 수준에 대한 BGE-105의 만성 투여 효과를 평가했다. BGE-105는 시험된 최저 용량 및 최고 용량 각각 50 mg/kg QD 및 200 mg/kg BID로 5일 연속 경구 투여한 후 TA에서 아펠린 수용체 수준의 완만하지만 유의하지 않은 감소를 유도했다(도 5g 내지 도 5i).
6.4. 실시예 4: BGE-105는 아펠린과 유사한 방식으로 아펠린 수용체를 활성화시킨다.
우리는 PathHunter β-arrestin 분석을 사용하여 APLNR 수용체를 활성화하고 β-어레스틴을 모집하는 BGE-105와 Pyr1-아펠린-13의 능력을 비교했다.
BGE-105의 EC50은 PathHunter β-arrestin eXpress GPCR 분석을 사용하여 마우스 또는 인간 APLNR에 의한 β-어레스틴 모집에 대해 Pyr1-아펠린-13과 비교하였다. APLNR 활성화는 ProLink β-gal 보완 기술(93-0001, DiscoveRx)에 의해 측정된 β-어레스틴 모집에 의해 결정되었다. 간단히 말해서, APLNR을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 시딩하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 화합물을 이중으로 테스트하고 희석하여 3배 연속 희석(< 1% DMSO)으로 10점 곡선을 얻었다. 화합물과 세포를 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 배양 기간 후 검출 시약을 첨가하고 플레이트 화학발광 신호를 RT에서 30분 후에 측정했다.
인간 APLNR을 안정적으로 발현하는 세포에서 BGE-105는 Pyr1-아펠린-13보다 10배 더 강력했다: BGE-105, EC50 = 0.1 nM; Pyr1-아펠린-13, EC50 = 1.2 nM(도 6a). 마우스 APLNR을 안정적으로 발현하는 세포에서 BGE-105는 Pyr1-아펠린-13보다 30배 더 강력했다: BGE-105, EC50 = 0.8 nM; Pyr1-아펠린-13(EC50 = 25 nM)(도 6a).
효능의 증가는 인간과 마우스 APLNR 사이에서 비슷했지만 최대 효과(Emax)는 그렇지 않았다: 인간 APLNR, Emax = 114%; 마우스 APLNR, Emax = 65%. BGE-105의 새로운 제형을 이용한 마우스 APLNR β-어레스틴 분석의 복제는 유사한 데이터를 산출하였다: Emax = 60%(도 6b). 따라서 APLNR 작용제로서 BGE-105의 효능은 마우스보다 인간에서 더 높을 수 있다.
6.5. 실시예 5: BGE-105는 노화된 마우스에서 CTX-유도 근육 손상의 재생을 가속화시킨다.
근육 재생의 장애는 노화-관련 근육 약화의 원인이 될 수 있다. 이는 특히 신체 활동에 참여하는 노인들에게 해당된다. 운동으로 인한 근육 비대는 근육 줄기 세포의 활성화 및 재생 촉진 능력과 관련이 있다. 우리는 근육 재생 과정 동안 BGE-105를 이용한 경구 치료 효과를 평가했다(도 7a 내지 도 7bb). 이를 위해 우리는 18개월된 수컷(및 3개월된 수컷) 마우스에게 왼쪽 경골근과 비복근에 심장독소(CTX)를 주사한 후 BGE-105(50 또는 200 mg/kg/일)를 경구 볼루스로 연속 3일 또는 7일 동안 투여했다.
마우스에게 손상 30분 전과 손상 다음날 부프레노르핀(Centravet, 0.1 mg/kg)을 복강내 주사했다. 부상 당일, 마우스를 이소플루란 흡입으로 마취시키고 뒷다리를 면도했다. 그 후 22 게이지 바늘(Hamilton)을 이용하여 좌측 경골근에 25 μl를 2회, 좌측 비복근에 50 μl를 2회 주사하여 10 μM의 카디오톡신(CTX, Latoxan, #L8102)을 주입하였다. 마우스는 손상 후 3일 및 7일에 경추 탈구로 안락사시켰으며, 근육(PBS 및 CTX 주입)을 두 부분으로 절단했고, 한 부분은 총 RNA 추출을 위해 액체 질소에 급속 냉동시키고, 다른 부분은 조직학적 분석을 위해 액체 질소로 냉각된 이소펜탄으로 냉동된 OCT에 삽입하였다.
마우스 근육 샘플을 해부하고, 액체 질소 냉각 이소펜탄에 냉동된 OCT에 냉동보존했다. 그런 다음 샘플을 저온 유지 장치에서 10 μm로 절단하고, 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드(PFA)로 사후 고정했다. 근육 동결 절편(10 μm)을 헬라운/에오신으로 염색하거나 라미닌(Abcam) 및 배아 미오신에 대해 면역 표지했다. 간단히 말하면, 절편을 PBS + 4% BS(a), 2% 염소 혈청, 0.01% Triton X-100에서 1시간 동안 블로킹했다. 그런 다음 섹션을 1차 항체와 함께 밤새 배양했다. PBS로 세척한 후, 절편을 2차 항체 항-Ig2b AF 488(Life Technology)과 함께 1시간 동안 배양했다. 슬라이드는 최종적으로 DAPI가 포함된 ProLong Gold antifade Reagent(Life Technology의 분자 프로브)에 장착하였다. 이미지는 전동 형광 현미경에 부착된 디지털 카메라(Nanozoomer, Hamamatsu)를 사용하거나 Olympus VS120 Virtual Microscopy Slide Scanning System을 사용하여 캡처했다. eMHC-양성 섬유로 덮인 영역과 변성 영역은 VS-ASW FL 소프트웨어 측정 도구를 사용하여 전체 섹션에서 수동으로 결정하였다. 중앙 핵이 있는 근섬유의 크기는 섹션의 모든 섬유에 대한 라미닌/DAPI 염색으로부터 계산하였으며, MetaXpress 소프트웨어(Molecular Devices)를 사용하여 내부적으로 개발된 자동 이미지 처리 알고리즘을 사용하여 전체 섹션에 걸쳐 면적 결정을 수행하였다.
연구 결과
도 7a 내지 도 7f에 제시된 결과는 아펠린-13으로 이전에 입증된 바와 같이, BGE-105 처리가 CTX 주사 후 7일에 경골근의 재생을 향상시켰음을 입증한다. 실제로, 근육 재생과 관련된 유전자(Pax7, MyoD, MyoG, Myf5, MyHC3, 및 MyHC8)의 발현 수준은 PBS로 처리한 한배새끼보다 BGE-105로 처리한 동물에서 극적으로 더 높았다. 이러한 효과는 비복근에서는 그다지 두드러지지 않았으며(도 7g 내지 도 7l), 이는 BGE-105가 경골근과 같이 수용체 밀도가 높은 근육 유형에서 더 효과적이라는 것을 시사한다. 더욱이, BGE-105는 어린 마우스에서는 그다지 효과적이지 않았으며(도 7m 내지 도 7x), 이는 회복 능력이 손상된 노화된 근육에서 가장 효과적이라는 것을 시사한다. 근육 크기(단면적) 분석은 CTX 주사 후 3일 및 7일에 노화된 마우스의 경골근 근육 재생에 대한 BGE-105의 긍정적인 효과를 확인했다(도 7y 내지 도 7z). 마지막으로, BGE-105 처리는 재생 섬유에서 중심 핵의 축적을 촉진시켰으며(도 7aa 내지 도 7bb), 이는 이 화합물이 재생에 유익한 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.
전반적으로, 효과는 비복근에서 덜 두드러졌는데, 이는 APJ 작용제가 APJ 수용체 밀도가 높은 조직, 예를 들어 전경골근에서 가장 효과적이라는 것을 시사한다. 또한 APJ 작용제가 복구 능력이 손상된 노화된 근육에서 가장 효과적이라는 것을 암시하는 어린 마우스에서는 덜 효과적이었다.
6.6. 실시예 6: BGE-105는 인간 근아세포의 초기 증식 및 분화를 촉진시킨다.
25세(25-HMC) 및 79세(79-HMC) 남성 기증자의 불멸성 인간 세포는 증식 단계부터 80% 융합, 분화 및 근관이 될 때까지 성장한다. 세포를 1일차부터 4일차까지 1 nM의 Pyr1-아펠린-13, 0.05, 0.5, 5, 50 nM의 BGE-105 또는 비히클(< 0.1% DMSO)로 처리했다(도 8a 내지 도 8k). 초기 증식 마커(Pax7, Myf5, MyoD, 및 MyoG)를 RT-PCR을 통해 평가했다(도 8d 내지 도 8k).
연구 결과
단기(시딩 후 0일부터 4일까지) BGE-105 처리는 젊은 기증자와 노인 기증자 모두의 세포에서 세포 증식의 상당한 증가를 유도했다(도 8b 내지 도 8c). BGE-105 처리는 또한 젊은 기증자 세포에서는 Pax7 및 MyoD(도 8d 내지 도 8g), 노인 기증자 세포에서는 Pax7, Myf5, MyoD, 및 MyoG(도 8h 내지 도 8k)와 같은 근육 세포 분화 마커의 발현을 증가시켰다. 전체적으로, 이러한 결과는 노인 인구의 인간 근육 생리학에서의 BGE-105의 용도를 뒷받침한다.
6.7. 실시예 7: BGE-105는 노화된 마우스에서 미사용으로 인한 근육 위축을 예방한다.
BGE-105는 골격근 생리학에 도움이 되는 경로, 특히 근육량 조절에 중추적인 역할을 하는 pAkt/pErk 경로를 활성화시킨다. 사지 부동화는 아펠린 전사 수준의 상당한 감소와 함께 총 골격근 질량의 손실을 유발한다. 따라서, 우리는 BGE-105가 만성 부동화로 인한 근육 위축을 구제하는지 여부를 테스트했다. 미사용으로 인한 골격근 위축은 노화 중에 과장되기 때문에, 우리는 발바닥 굴근 그룹(가자미근, TA, EDL, 비복근)을 부동화한 노화된 마우스의 근육량 유지에 대한 BGE-105의 효과를 평가했다. 동물에게 비히클 또는 BGE-105를 50 mg/kg BID로 경구 투여했으며; 치료 1주일 후, 오른쪽 뒷다리를 캐스팅으로 고정하고, 근육이 21일에 걸쳐 위축되도록 두었다.
20개월령 수컷 C57/Bl6 마우스(n = 10/그룹)에게 ZT1 및 ZT11.5에서 50 mg/kg BID의 BGE-105 또는 비히클을 P.O. 투여했다. 처리 1주일 후, 마우스의 한쪽 다리에 변형된 뒷다리 캐스팅을 실시했다. 마우스는 이소플루란 흡입으로 마취시키고, 뒷다리를 포비돈-요오드로 닦은 다음 에탄올로 닦고 수술용 거즈로 느슨하게 감쌌다. 발바닥 굴근 그룹의 생체 내 하중을 최대화하기 위해 발을 완전히 뻗은 상태로 맞춤형 플라스틱 부동화 장치를 다리에 배치했다. 장치는 베트본드(Vetbond)를 사용하여 뒷다리에 고정하고, 동물은 케이지로 보냈다. 캐스팅 후 3주간의 처리 후, 마우스를 최종 ZT1 투여 1시간 후 안락사시켰고, 조직을 분리하고, 무게를 측정한 후, 후속 웨스턴 블롯 분석을 위해 액체 질소에서 급속 동결시켰다.
연구 결과
부동화는 모든 근육 유형에 대해 비히클-처리 그룹의 캐스팅된 다리에서 상당한 위축을 일으켰다(도 9a). 특히, 전경골근(TA) 근육의 습윤 중량은 위약 그룹에서 25% 감소한 반면, BGE-105군에서는 3%만 감소하였다(도 9d 내지 도 9e). 유사하게, 장지신근(EDL)은 위약 그룹에서 14% 위축되었지만, BGE-105 그룹에서는 측정 가능하게 위축되지 않았다(도 9f 내지 도 9g). 가자미근에서는 위축이 어느 정도 회복되는 것으로 관찰되었으나, 이 효과는 유의미하지 않았다(도 9h 내지 도 9i).
이러한 동물에서, 비복근은 다른 근육보다 훨씬 적은 아펠린 수용체 밀도를 함유했으며(도 9j 내지 도 9k), 이는 BGE-105가 이러한 근육에서 덜 효과적인 이유를 잠재적으로 설명한다. 도 9l 내지 도 9m은 50 mg/kg BID에서 BGE-105 처리 1개월 후 아펠린 수용체 수준을 보여준다. 다시 한번, 우리는 BGE-105에 의한 아펠린 수용체의 만성 활성화가 눈에 띄기는 하지만 아펠린 수용체 수준이 유의미하지 않게 떨어지는 것을 관찰했다. 따라서 BGE-105는 만성 처리 후 아펠린 수용체를 하향 조절했지만, 테스트된 용량에서는 그 효과가 유의미하지 않았다.
우리의 데이터는 BGE-105로 처리된 노화된 마우스가 부동화에 의해 유발된 근육량의 일부 손실로부터 보호되었음을 보여준다. 따라서 BGE-105는 인간의 미사용성 위축을 예방하는 임상적 이점을 가질 수 있다.
6.8. 실시예 8: BGE-105는 부동화된 인간 근육의 위축을 예방한다.
적당히 활동적인 건강한 노인으로 구성된 두 그룹(예를 들어, 그룹당 N = 10)은 용변을 제외하고 10일 동안 계속 침대에 누워 있었으며, 권장 단백질 허용량(하루 0.8 g/kg의 단백질)을 제공하는 유칼로리 식단을 섭취하였다. 한 그룹에는 하루에 200 mg의 BGE-105를 투여하고, 다른 그룹에는 위약을 투여했다. 침대 휴식 전후 측정에는 근육 기능과 단백질 합성이 포함된다.
BGE-105는 사용하지 않는 기간 동안 부동화된 인간 근육의 근육 위축을 예방하거나 약화시키는 것으로 나타났다.

Claims (87)

  1. 대상자의 근육 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 아펠린 수용체 작용제:

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 식에서:
    R1은 비치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
    각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알케닐, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -(C=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -C(=O)-(헤테로사이클릴)의 헤테로사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 고리이고;
    R2는 -H, 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되거나, 화학식 II의 화합물에는 존재하지 않으며;
    R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1개, 2개, 또는 3개의 R1a 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 화학식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 및 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리 원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환되며;
    각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1 -C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3b 및 R3c는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3d 및 R3e는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3f 및 R3g는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    각 경우에 R3h는 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며;
    Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기이며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 RQ 치환기로 치환되며;
    각 경우에 RQ는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 RQ 치환기로 치환될 수 있고;
    R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R4a 치환기로 치환되고;
    각 경우에 R4a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 및
    추가로 여기서:
    R4가 비치환 또는 치환된 페닐 고리이고, R3이 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 참이며:
    a) R4는 적어도 하나의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되며;
    b) Q는 옥사디아졸이 아니며;
    c) R3b는 -H가 아니며;
    c) R3c는 -H가 아니며;
    e) R1은 2-피리딜기가 아니며; 또는
    f) R4는 두개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 근육 질병은 노화-관련 근육 질병인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자는 인간이며, 적어도 40세인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 50세인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 60세인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 65세인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 70세인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 75세인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 80세인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 질병은 골격근 질병인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 골격근은 아펠린 수용체를 발현하고, 아펠린 수용체 작용제의 투여는 상기 대상자의 근육 조직에서 아펠린/APJ(APLNR) 시스템을 활성화시키는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 질병은 심혈관 질병이 아닌, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자는 심부전을 앓고 있지 않거나, 이의 위험이 없는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노화-관련 근육 질병은 염증 또는 미토콘드리아 기능의 손상과 연관되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노화-관련 근육 질병은 골격근의 기능 상실, 골격근 재생 능력의 저하, 또는 골격근 손상 후 치유 능력의 저하와 관련되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노화-관련 근육 질병은 근육 줄기 세포의 기능 상실과 연관되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노화-관련 근육 질병은 근육감소증, 노쇠함, 고관절 골절, ICU 관련 근육 약화, 기계적 인공호흡-관련 근육 약화, 부동화-관련 근육 약화, 근육 손상 회복, 근육 위축, 횡격막 위축, 및 근육 소모로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노화-관련 근육 질병은 인슐린 불감증 또는 제2형 당뇨병과 연관되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근력을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근육 힘을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 하지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 상지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근육 부피를 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 근육 부피는 골격근 부피인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 근육은 전경골근, 후경골근, 비복근, 봉공근, 중간광근, 외측광근, 내측광근, 가자미근, 또는 장지신근인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 경구, 정맥내, 비강내, 또는 근육내로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 매일 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 동일하거나 동일하지 않게 분할된 다수의 하위-용량으로 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 다양한 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 200 mg인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 근육량을 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1일에 평가되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1주에 평가되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1개월에 평가되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자는 아펠린의 낮은 순환 수준을 갖는, 방법.
  36. 노인 대상자에서 근육량 및/또는 근력을 유지 및/또는 증가시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 아펠린 수용체 작용제:

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 식에서:
    R1은 비치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜, 피리도닐, 또는 피리딘 N-옥사이드이고;
    각 경우에 R1a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -C2-C6 알케닐, -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-OH, -O-(C1-C6 퍼할로알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -(C=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, -C(=O)-(헤테로사이클릴), 또는 헤테로사이클릴기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 -C(=O)-(헤테로사이클릴)의 헤테로사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 고리이고;
    R2는 -H, 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되거나, 화학식 II의 화합물에는 존재하지 않으며;
    R3은 비치환된 C1-C10 알킬, 1개, 2개, 또는 3개의 R3a 치환기로 치환된 C1-C10 알킬, 화학식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 및 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리 원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환되며;
    각 경우에 R3a는 -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1 -C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3b 및 R3c는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3d 및 R3e는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    R3f 및 R3g는 -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;
    각 경우에 R3h는 -F, -Cl, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -O-(C1-C6 알킬)-OH, -O-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되며;
    Q는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, C3-C8 사이클로알킬기, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴기이며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 및 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 RQ 치환기로 치환되며;
    각 경우에 RQ는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 페닐, 및 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택되며, Q 헤테로사이클릴기는 1개의 옥소 치환기로 치환될 수 있고;
    R4는 단환식 또는 이환식 C6-C10 아릴기, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개의 고리원을 갖는 단환식 또는 이환식 헤테로사이클릴기로부터 선택되며, 여기서 C6-C10 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로사이클릴기는 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R4a 치환기로 치환되고;
    각 경우에 R4a는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 퍼할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -O-(C1-C6 퍼할로알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)N(C1-C6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, 헤테로사이클릴 R4기는 1개의 옥소 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 및
    추가로 여기서:
    R4가 비치환 또는 치환된 페닐 고리이고, R3이 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기인 경우, 하기 중 적어도 하나가 참이며:
    a) R4는 적어도 하나의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되며;
    b) Q는 옥사디아졸이 아니며;
    c) R3b는 -H가 아니며;
    c) R3c는 -H가 아니며;
    e) R1은 2-피리딜기가 아니며; 또는
    f) R4는 두개 이상의 -O-(C1-C6 알킬)기로 치환되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 60세인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 65세인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 70세인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 75세인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 대상자는 적어도 80세인, 방법.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근력을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근육 힘을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 하지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  45. 제35항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 상지 근육량을 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  46. 제35항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 근육 부피를 갖거나, 갖는 것으로 식별되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 근육 부피는 골격근 부피인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 근육은 횡경막, 전경골근, 후경골근, 비복근, 봉공근, 중간광근, 외측광근, 내측광근, 가자미근, 또는 장지신근인, 방법.
  49. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육은 골격근인, 방법.
  50. 제35항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 기계적으로 인공호흡을 받는, 방법.
  51. 제35항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 기계적으로 인공호흡을 받지 않는 인간 대상자와 비교해서 횡경막 두께가 감소했거나, 감소한 것으로 식별되는, 방법.
  52. 제35항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 횡경막 위축을 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 식별되는, 방법.
  53. 제35항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 인공호흡기-유발 횡경막 기능 장애(VIDD)를 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 식별되는, 방법.
  54. 제35항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 저산소성 호흡 부전을 가지고 있거나, 가지고 있는 것으로 식별되는, 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육은 아펠린 수용체를 발현하는, 방법.
  56. 제35항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 낮은 순환 아펠린 수준을 갖는, 방법.
  57. 제35항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 경구, 정맥내, 비강내, 또는 근육내로 투여되는, 방법.
  58. 제35항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 매일 투여되는, 방법.
  59. 제35항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 동일하거나 동일하지 않게 분할된 다수의 하위-용량으로 투여되는, 방법.
  60. 제35항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 정맥내로 투여되는, 방법.
  61. 제61항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 1시간 동안 투여되는, 방법.
  62. 제61항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 20시간 동안 투여되는, 방법.
  63. 제61항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 22시간 동안 투여되는, 방법.
  64. 제61항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 100시간 동안 투여되는, 방법.
  65. 제35항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 60 mg인, 방법.
  66. 제35항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 120 mg인, 방법.
  67. 제35항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 적어도 240 mg인, 방법.
  68. 제35항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 200 mg인, 방법.
  69. 제35항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 근육량 또는 근육 두께를 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1일에 평가되는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1주에 평가되는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 근육량은 투여 후 적어도 1개월에 평가되는, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 비치환된 피리딜이거나, 1개 또는 2개의 R1a 치환기로 치환된 피리딜인, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1a는 각각의 경우 -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 페닐, 및 화학식 의 기로부터 선택되고,
    상기 식에서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호
    Figure pct00053
    는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은

    또는 로부터 선택되고,
    상기 식에서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호 는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 -H인, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 인돌릴, 나프틸, 또는 피리디닐이며, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나, 1개, 2개, 또는 3개의 R4a 치환기로 치환될 수 있는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 R4는 1개 또는 2개의 R4a 치환기로 치환된 페닐인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 1개 또는 2개의 R4a 치환기는 -O-(C1-C2 알킬)기인, 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4a는 각각의 경우 독립적으로 -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(-O)OCH3, -C(-O)CH3, 또는 -N(CH3)2로부터 선택되는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 화학식 -(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -NH-(CR3bR3c)-Q의 기, 화학식 -(CR3bR3c)-C(=O)-Q의 기, 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기, 화학식 -(CR3b=CR3c)-Q의 기, 또는 화학식 -(헤테로사이클릴)-Q의 기로부터 선택되며, 여기서 -(헤테로사이클릴)-Q의 헤테로사이클릴은 5개 내지 7개의 고리 원을 가지며, 그 중 1개, 2개, 또는 3개는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나, 1개, 2개 또는 3개의 R3h 치환기로 치환되는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q는 피리미디닐, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 테트라하이드로피리미디노닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸릴, 또는 옥세타닐로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나, 1개, 2개, 또는 3개의 RQ 치환기로 치환되는, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 단환식 헤테로아릴기이고, Q는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 RQ 치환기로 치환되는, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 화학식 -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q의 기인, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 화학식

    을 갖고,
    상기 식에서, 결합을 가로질러 그려지는 경우 기호
    Figure pct00060
    는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 호변이성체, 호변이성체의 약학적으로 허용 가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 입체이성질체, 또는 이의 혼합물인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 아펠린 수용체 작용제는 (2S,3R)-N-(4-(2,6-디메톡시페닐)-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-메틸-2-피리미디닐)-2-부탄술폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
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