EA034776B1 - Триазоловые агонисты рецептора apj - Google Patents

Триазоловые агонисты рецептора apj Download PDF

Info

Publication number
EA034776B1
EA034776B1 EA201792536A EA201792536A EA034776B1 EA 034776 B1 EA034776 B1 EA 034776B1 EA 201792536 A EA201792536 A EA 201792536A EA 201792536 A EA201792536 A EA 201792536A EA 034776 B1 EA034776 B1 EA 034776B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pyridinyl
methyl
dimethoxyphenyl
propanesulfonamide
Prior art date
Application number
EA201792536A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792536A1 (ru
Inventor
Нин Чэнь
Сяоци Чэнь
Иньхун Чэнь
Алан К. Чэн
Ричард В. Коннорс
Джеффри Дейгнан
Пол Джон Дрэнсфилд
Сяохой Ду
Цзыцэ Фу
Джули Энн Хит
Дэниел Б. Хорн
Джонатан Хаузе
Мэттью Р. Кэллер
Аариф Юсуф Кхакоо
Дэвид Джон Копески
Су-Джень Лай
Чжихуа Ма
Лоуренс Р. Макги
Хулио К. Медина
Джеффри Т. Михалик
Нобуко Нисимура
Стивен Х. Олсон
Ватее Паттаропон
Гаятри Сваминат
Сяодун Ван
Кевин Ян
Вэнь-Чэнь Ех
Миккель В. Дебенедетто
Роберт П. Фаррелл
Саймон Дж. Хедли
Тед К. Джадд
Франк Кайзер
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA201792536A1 publication Critical patent/EA201792536A1/ru
Publication of EA034776B1 publication Critical patent/EA034776B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы I и формулы II, их фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры, или их смеси являются агонистами рецептора APJ, и их можно применять для лечения сердечно-сосудистых и других состояний. Соединения формулы I и формулы II имеют следующие структуры:где определения переменных приведены в настоящем описании.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/164106, поданной 20 мая 2015 г, содержание которой включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки для всех задач так же, как и в случае если бы она была полностью включена в настоящее описание.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут действовать в качестве агонистов рецептора APJ, и к композициям, включающим соединения, которые являются агонистами рецептора APJ. Соединения и композиции можно применять для активации рецептора APJ и для лечения различных болезненных состояний. Например, одной из областей, где можно применять указанные соединения, является лечение сердечно-сосудистых состояний. В частности, соединения можно применять для улучшения сократительной способности и фракции выброса у субъектов с хронической сердечной недостаточностью и можно применять для лечения пациентов с сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса и пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.
Уровень техники
Апелин представляет собой эндогенный лиганд APJ (APLNR, лиганд, подобный рецептору ангиотензина-1). Рецептор APJ является членом семейства родопсин-подобных рецепторов, сопряженных с G белком (GPCR). Система апелин/APJ находится во многих тканях, в частности в сердце, почках, поджелудочной железе, легких и центральной нервной системе. Это позволяет предположить выполнение разнообразных ролей указанной системой для физиологии и патологии у млекопитающих.
Пептиды апелина образуются в результате процессинга пре-про-формы, состоящей из 77 остатков, в более мелкие биоактивные фрагменты, главным образом, в форму, состоящую из 36 остатков (апелин 42-77 - также называемый апелин-36), и более мелкий полипептид из 13 остатков (апелин 65-77 - также называемый апелин-13) Hosoya et al., J. Biol. Chem. 275:21061-21067, 2000. Ранее было определено, что пептиды апелина являются эндогенными лигандами орфанного рецептора APJ члена суперсемейства семи трансмембранных рецепторов, сопряженных с G белком. Tatemoto et al., Biochem. Biophysi. Res. Commun. 251:471-476, 1998. Сообщалось, что одна из выявленных коротких более активных изоформ, пироглутаматный апелин-13 ([PE65]Apelin-13 (65-77), является наиболее активной и распространенной формой апелина в сердечной ткани. Maguire et al., Hypertension, 54:598-604, 2009. На основании моделей in vitro и доклинических моделей было сделано предположение о том, что система апелин/APJ влияет на гомеостаз, а также метаболизм в сердечно-сосудистой системе. Barnes et al., Heart, 96:1011-1016, 2010. Уровень апелина в кровотоке является непостоянным, и апелин-13 имеет небольшой период полувыведения из плазмы <5 мин, что вызывает краткосрочные эффекты в сердечно-сосудистой системе.
Экзогенный апелин в субнаномолярных концентрациях увеличивает сократительную способность в срезах предсердий и цельных сердцах крыс in vitro и увеличивает сокращение саркомера вплоть до 140% в выделенных кардиомиоцитах. Barnes et al., Heart, 96:1011-1016, 2010. Апелин также имеет высокоактивное инотропное действие в исследовании изолированного сердца ex vivo. Неотложная инфузия апелина in vivo восстанавливает фракцию выброса, повышает минутный объем кровотока в сердце и снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке у крыс с хронической сердечной недостаточностью. Berry et al., Circulation, 110:187-193, 2004. Экзогенный апелин с высокой активностью усиливает сократительную способность миокарда и при этом не вызывает гипертрофию левого желудочка, а также снижение преднагрузки и постнагрузки желудочков. Barnes et al., Heart, 96:1011-1016, 2010.
В исследованиях Кавамата (Kawamata) с соавторами и Хосоя (Hosoya) с соавторами было показано, что короткий пептид апелин-13 имел аффинность in vitro к рецептору APJ, примерно в 3,5 раза более высокую по сравнению с апелином-36. Kawamata et al., BBA 1538:162-171, 2001, Hosoya et al., JBC 275:21061-21067. Известны сообщения об аналогах апелина-13, содержащих канонические или неканонические аминокислоты в качестве единственного заместителя. Авторы также сообщали о двойном и тройном замещении апелина 66-77 и апелина 63-77, но не апелина-13. Акцент был сделан на пептидах, у которых отмечали повышенную аффинность и активность in vitro по сравнению с апелином-13. Nishizawa et al., в Т. Shioiri (ред.), Peptide Science 2000: Proceedings of the 37th Japanese Peptide Symposium, p. 151-154. Несколько указанных модифицированных пептидов, если не все, отмечают в более поздних исследованиях, патент США № 7635751.
В опубликованном в 2003 году исследовании (Medhurst et al., J. Neurochemistry, 84:1162-1172, 2003) проводили сравнение активности in vitro апелина-36, апелина-17 и апелина-13. Был сделан вывод, что все три пептида обладали примерно равной активностью. Амидирование по С-концу приводило примерно к 14-кратному снижению аффинности. В более позднем исследовании (Hamada et al., J. Mol. Med. 22:547552, 2008) сообщалось о циклических аналогах апелина-13. При исследовании активности in vitro все три аналога сохраняли функциональную активность, но на более низком уровне по сравнению с апелином-13.
Сокращенный пептид апелина, содержащий 12 аминокислот, обладающий активностью лиганда APJ, был описан в выданном в 2009 году патенте (патент США № 7635751). Пептид может быть замещен одной неканонической аминокислотой. В другой заявке WO 2013/111110 А2 и патенте США № 8673848
- 1 034776 также описаны циклические миметики апелина.
В другом исследовании сообщалось о синтезе аналогов апелина-13, замещенных неканоническими аминокислотами по С-концу молекулы, но не пэгилированных по N- или С-концу или другому сайтспецифическому участку. Тем не менее, также сообщалось, что применение внутренних ПЭГ-спейсеров (короткий ПЭГ (n=4 или 6) понижало активность аналогов пептидов, имеющих делеции в середине последовательности, содержащих меньшее число аминокислотных остатков по сравнению с апелином-13. Murza et al. ChemMedChem, 7:318-325, 2012. Кроме того, в заявке PCT/US2013/075773 описана группа модификаций, включая замещение неканоническими аминокислотами и изменения по N- и С-концу молекулы апелина, которые могут влиять, помимо прочего, на активность молекулы. Повышенная активность может возникать в результате увеличения периода полувыведения или снижения разрушения по сравнению с апелином дикого типа.
Несмотря на все успехи в области пептидов, существует необходимость в низкомолекулярных агонистах рецептора APJ. Тем не менее, в этой области удалось добиться некоторого прогресса. Например, в WO 2014/044738 описаны различные производные амидов бензимидазол-карбоновых кислот в качестве модуляторов рецептора APJ.
Сохраняется необходимость в агонистах рецептора APJ, которые можно применять для лечения различных сердечно-сосудистых и других состояний. В настоящем документе описаны указанные агонисты рецептора APJ, которые могут подходить для применения в качестве терапевтических агентов для лечения различных состояний. Указанные соединения могут быть особенно эффективными при лечении сердечно-сосудистых состояний. Например, указанные соединения могут быть эффективными при лечении состояний, таких как хроническая систолическая сердечная недостаточность и хроническая диастолическая сердечная недостаточность.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из аспектов в изобретении предложено соединение формулы I или формулы II:
R4
N—NH п
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутоме ра, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина или представляет собой пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -^-^-алкенила, -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкил)-OH, -O-(C1-C6-галогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкил)-OH,
-O-(C1-C6-пергалогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -C(=O)-(C1-C6алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(CrC6алкил)2, фенила, ^(^^(гетероциклила) или гетероциклильной группы, где гетероциклильная группа в ^^^гетероцикл^е) или гетероциклильной группе представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R2 выбран из -H или ^-^-алкила или отсутствует в соединениях формулы II;
R3 выбран из незамещенного Q-C^-алкила, Q-C^-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил в (гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, 1, 2 или 3 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), ^-^-алкенила, ^-^-алкинила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкил)2;
- 2 034776
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-CQ-^^k^-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2. -NH(C1-C6-алкила) или -Ы^-С^алкил^;
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN. -Ci-C'6-алкила. C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH. -ОЧО-Сгалкила). -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-CQ-^^k^-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -МИСС^С^алкила) или -Ы^-С^алкил^;
R3f и R3g независимо выбраны из -H. -F. -Cl. -CN. -C’rC'6-алкила. C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила. -OH. -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-CQ-^^k^-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2. -NH(C1-C6-алкила) или -Ы^-С^алкил^;
R3h в каждом случае независимо выбран из -F. -Cl. -CN. -C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила. -OH. -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-CQ-^^k^-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), NH2. -NH(C1-C6-алкила), -Ы^-С^алкил^ или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую C6-C1o-арильную группу. моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу. содержащую от 5 до 10 членов в кольце. содержащую 1. 2 или 3 гетероатома. выбранных из N. O или S. С3-С8-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу. содержащую 1. 2 или 3 гетероатома. выбранных из N. O или S. где С6-С10-арильная группа. гетероарильная группа. циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1. 2. 3 или 4 заместителями Rq;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F. -Cl. -Br. -I. -CN. -C’rC'6-алкила. -C1-C6-галогеналкила. -C1-C6-пергалогеналкила. -С2-С6-алкенила. -С2-С6-алкинила. -OH. -O-(C1-C6-алкила).
-O-(C1-C6-галогеналкила). -O-(C1-C6-пергалогеналкила). -NH2. -NH(C1-C6-алкила). -МСС^Огалкил)^ -СС^Н^-Сб-алкила). -C(=O)OH. -C(=O)-O-(C1-C6-алкила). -C(=O)NH2. -C(=O)NH(C1-C6-алкила). -СС^^С^-С^алкил^, -S(=O)2 (C1-C6-алкила). фенила или гетероарильной группы. и гетероциклильная группа Q может быть замещена одним оксо-заместителем Rq;
R4 выбран из моноциклической или бициклической С6-С10-арильной группы. моноциклической или бициклической гетероарильной группы. содержащей от 5 до 10 членов в кольце. содержащей 1. 2 или 3 гетероатома. независимо выбранных из N. O или S. или моноциклической или бициклической гетероциклильной группы. содержащей от 5 до 10 членов в кольце. содержащей 1. 2. 3 или 4 гетероатома. независимо выбранных из N. O или S. где C6-C10-арильная группа. гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1. 2 или 3 заместителями R4a; и
R4a в каждом случае независимо выбран из -F. -Cl. -Br. -I. -CN. -О-СЧ-алкила. -С>С6-галогеналкила. -C1-C6-пергалогеналкила. -OH. -O-(C1-C6-алкила). -O-(C1-C6-галогеналкила). -O-(C1-C6-пергалогеналкила). -NH2. -NH(C1-C6-алкила). -N(C1-C6-алкил)2. -C(=O)-(C1-C6-алкила). -C(=O)OH. -C(=O)-O-(C1-C6алкила). -C(=O)NH2. -C(=O)NH(C1-C6-алкила) или -C^O^CQ-Qs^km^, и гетероциклильная группа R4 может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. таутомера. фармацевтически приемлемой соли таутомера. их стереоизомера или их смеси по меньшей мере один из приведенных ниже пунктов верен. если R4 представляет собой незамещенное или замещенное фенильное кольцо и R3 представляет собой группу формулы -(CR3b=CR3c)-Q:
a) R4 замещен по меньшей мере одной -O-(C1-C6-алкильной) группой;
b) Q не является оксадиазолом;
c) R3b не является -H;
d) R3c не является -H;
e) R1 не является 2-пиридильной группой или
f) R4 замещен двумя или более -O-(C1-C6-алкильными) группами.
Разнообразные другие варианты реализации соединения формулы I или формулы II приведены в настоящем описании.
Также предложены фармацевтические композиции. содержащие по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. носитель или разбавитель и соединение или его фармацевтически приемлемую соль. таутомер. фармацевтически приемлемую соль таутомера. их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации.
В других вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения сердечно-сосудистого состояния. Указанные способы. как правило. включают введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. таутомера. фармацевтически приемлемой соли таутомера. их стереоизомера или их смеси согласно любому из вариантов реализации или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации. В некоторых из указанных вариантов реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность. В некоторых из указанных вариантов реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса. при этом в других вариантах реализации указанное состояние представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Таким образом. в некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой хроническую сис
- 3 034776 толическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность. В других вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность, при этом в других вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой гипертензию.
В других вариантах реализации в изобретении предложен способ улучшения сократительной способности сердца у субъекта. Указанные способы, как правило, включают введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно любому из вариантов реализации или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации.
В других вариантах реализации в изобретении предложен способ увеличения фракции выброса у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния. Указанные способы, как правило, включают введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно любому из вариантов реализации или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации. В указанных вариантах реализации фракция выброса увеличивается у субъекта после введения.
В других вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения состояния у субъекта, при котором желательно активировать рецептор APJ. Указанные способы, как правило, включают введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно любому из вариантов реализации или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации. В некоторых из указанных вариантов реализации состояние представляет собой ожирение или диабет, при этом в других из указанных вариантов реализации состояние представляет собой диабетическую нефропатию или хроническую болезнь почек.
В других вариантах реализации в изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов реализации для применения для лечения сердечно-сосудистого состояния. В некоторых из указанных вариантов реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность. В некоторых из указанных вариантов реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса, при этом в других вариантах реализации указанное состояние представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Таким образом, в некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой хроническую систолическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность. В других вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность, при этом в других вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой гипертензию.
В других вариантах реализации в изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов реализации для улучшения сократительной способности сердца у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния.
В других вариантах реализации в изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов реализации для увеличения фракции выброса у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния.
В других вариантах реализации в изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов реализации для лечения состояния у субъекта, при котором желательно активировать рецептор APJ. В некоторых из указанных вариантов реализации состояние представляет собой ожирение или диабет, при этом в некоторых других из указанных вариантов реализации состояния представляет собой диабетическую нефропатию.
Другие задачи, отличительные признаки и преимущества изобретения станут понятными специалистам в данной области техники после изучения последующего описания и формулы изобретения.
- 4 034776
Краткое описание чертежей
На фиг. 1A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 371 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 371 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 1B приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 371 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 371 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 2A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 109 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 109 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 2В приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 109 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 109 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 3A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 586 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 586 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 3B приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 586 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 586 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 4A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 263 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 263 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 4B приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 263 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 263 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 5A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 27 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 27 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 5B приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 27 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 27 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 6A приведен график зависимости dP/dtmax в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 99 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 99 увеличивает не зависящую от нагрузки сократительную способность сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
На фиг. 6B приведен график зависимости dP/dtmin в левом желудочке от концентрации соединения согласно примеру 99 в сердце крыс линии Спраг-Доули, которым ранее не проводили лечение, по сравнению с носителем ex vivo с использованием аппарата Лангендорфа. Показано, что соединение согласно примеру 99 увеличивает не зависящую от нагрузки релаксацию сердца в удаленных сердцах крыс после перфузии.
- 5 034776
На фиг. 7 приведен график, на котором отмечены различные концентрации ангиотензина (AngII) при фиксированной концентрации Pyr-апелина-13, добавляемого к устойчивой клеточной линии CHO с двойной экспрессией человеческого APJ-AT1R (ангиотензин 1 типа). Функцию накопления инозитола фосфата (IP1) измеряли по резонансному переносу энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET) при 620 и 665 нм соответственно. Добавление Pyr-апелина-13 индуцирует положительное взаимодействие AT1R при активации рецептором APJ.
На фиг. 8 приведен график, на котором отмечены различные концентрации ангиотензина (AngII) при фиксированной концентрации Pyr-апелина-13, добавляемого к человеческому рецептору APJ, экспрессируемому в клеточной линии CHO. Функцию накопления инозитола фосфата (IP1) измеряли по резонансному переносу энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET) при 620 и 665 нм соответственно. Положительное взаимодействие при введении Pyr-апелина-13 не наблюдали, если происходила только экспрессия человеческого рецептора APJ.
На фиг. 9 приведен график, на котором отмечены различные концентрации ангиотензина (AngII) при фиксированной концентрации Pyr-апелина-13, добавляемого к человеческому рецептору AT1R, экспрессируемому в клеточной линии CHO. Функцию накопления инозитола фосфата (IP1) измеряли по резонансному переносу энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET) при 620 и 665 нм, соответственно. Положительное взаимодействие при экспрессии только человеческого рецептора AT1R под действием Pyr-апелина-13 в отсутствие экспрессии APJ не наблюдали.
Подробное описание изобретения
Следует понимать, что, если не указано иное, все числовые значения, выражающие количества ингредиентов, реакционные условия и т.д., при использовании в описании и формуле изобретения модифицированы во всех случаях термином примерно. Соответственно, если не указано противоположное, числовые параметры, приведенные в последующем описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными и могут изменяться в зависимости от стандартного отклонения, присущего соответствующим процедурам их измерения.
Если при использовании в настоящем описании какая-либо переменная встречается более одного раза в химической формуле, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Если химическая структура и химическое название противоречат друг другу, то идентичность соединения следует определять по химической структуре. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, такие как изомеры двойных связей (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, любые химические структуры, включенные в объем изображенного описания, в целом или частично, имеющие относительную конфигурацию, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смесь энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров можно разделять на энантиомерные или стереоизомерные компоненты при помощи техник разделения или техник хирального синтеза, хорошо известных специалистам.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; предполагается, что все рацематы, энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем изобретения. Кроме того, предполагается, что атропизомеры и их смеси, такие как изомеры, образующиеся в результате ограниченного вращения относительно двух ароматических или гетероароматических колец, связанных друг с другом, включены в объем изобретения. Например, если R4 представляет собой фенильную группу и замещен двумя группами, связанными с атомами C, расположенными по соседству с точкой присоединения к атому N триазола, то вращение фенила может быть ограничено. В некоторых случаях барьер вращения является достаточно высоким, что позволяет разделять и выделять различные атропизомеры.
При использовании в настоящем описании, если не указано иное, термин стереоизомер или стереомерно чистый означает один стереоизомер соединения, который по существу не содержит другие стереоизомеры указанного соединения. Например, стереомерно чистое соединение, содержащее один хиральный центр, по существу не содержит противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистое соединение, содержащее два хиральных центра, по существу не содержит другие диастереомеры соединения. Типовое стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более предпочтительно более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% по массе других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно более чем примерно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров соединения и наиболее предпочтительно более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Если стереохимия структуры или фрагмента структуры не обозначена, например, жирными или пунктирными линиями, то следует понимать, что структура или фрагмент структуры включает все стереоизомеры. Связь, изображенная волнистой линией, означает, что включены оба стереоизомера.
- 6 034776
Различные соединения согласно настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или энантиомерно или оптически чистых соединений. В настоящее изобретение включено применение стереомерно чистых форм указанных соединений, а также применение смесей указанных форм. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения согласно настоящему изобретению, можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению. Указанные изомеры можно получать при помощи асимметрического синтеза или разделять с использованием стандартных техник, таких как хиральные колонки или агенты хирального разделения. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al. (1997), Tetrahedron, 33:2725; Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962) и Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, ред., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Как известно специалистам в данной области техники, определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в одной или более таутомерных формах. Так как для представления одной таутомерной формы можно использовать только одну химическую структуру, следует понимать, что для удобства описание соединения данной структурной формулой включает таутомеры структуры, приведенной на структурной формуле.
Как отмечалось выше, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах. Это утверждение особенно относится к соединениям формулы I, где R2 представляет собой H. Указанные формы проиллюстрированы ниже как таутомер A и таутомер A:
Таутомер А Таутомер В
Соединения согласно настоящему изобретению изображены при помощи структуры и обозначены как соединения в форме таутомера A. Тем не менее, в частности, подразумевается и известно, что соединения существуют в форме таутомера B, и, таким образом, соединения в форме таутомера В явным образом рассматривают как часть изобретения. По указанной причине формула изобретения относится к соединениям формулы I и формулы II. В зависимости от соединения некоторые соединения могут существовать, главным образом, в одной форме по сравнению с другой. Кроме того, в зависимости от соединения и энергии, требуемой для превращения одного таутомера в другой, некоторые соединения могут существовать в виде смесей при КТ, тогда как другие можно выделять в одной таутомерной форме или в другой. Примерами других таутомеров, связанных с соединениями согласно настоящему изобретению, являются соединения с пиридоновой группой (пиридинил), для которых таутомером является гидроксипиридин, и соединения с кетоновой группой, имеющие енольный таутомер. Примеры указанных таутомеров показаны ниже.
Соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, соединения формулы I и все фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, приведенных в настоящем описании, включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы (включая полиморфы и клатраты), хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и их смеси. В определенных вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, имеют форму фармацевтически приемлемых солей. При использовании в настоящем описании термин соединение включает не только соединение как таковое, но также его фармацевтически приемлемую соль, сольват, хелат, нековалентный комплекс, пролекарство и смеси любой из приведенных выше форм. В некоторых вариантах реализации термин соединение включает соединение как таковое, его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры соединения, фармацевтически приемлемые соли таутомеров и сложноэфирные пролекарства, такие как сложные (С1-С4)алкильные эфиры. В других вариантах реализации термин соединение включает соединение как таковое, его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры соединения, фармацевтически приемлемые соли таутомеров.
- 7 034776
Термин сольват относится к соединению, образованному в результате взаимодействия растворителя и соединения. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, включая моногидраты и гемигидраты.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать изотопы одного или более атомов, составляющих указанные соединения, в неприродных пропорциях. Например, соединения могут содержать радиоактивные метки радиоактивных изотопов, таких как, например, тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Радиомеченые соединения подходят в качестве терапевтических или профилактических агентов, реагентов для исследований, например реагентов для анализа, и диагностических агентов, например агентов для визуализации in vivo. Предполагается, что все изотопные формы соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть радиоактивными или нерадиоактивными, включены в объем изобретения. Например, если указано или показано, что переменная представляет собой H, это означает, что переменная также может представлять собой дейтерий (D) или тритий (T).
Алкил относится к насыщенной разветвленной или линейной одновалентной углеводородной группе, полученной в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкане. Типовые алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил и пропан-2-ил, бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, трет-бутил и т.д. В определенных вариантах реализации алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильные группы включают от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода, при этом в других вариантах реализации алкильные группы включают от 1 до 4 атомов углерода. В других вариантах реализации алкильная группа включает или 2 атома углерода. Разветвленные алкильные группы включают по меньшей мере 3 атома углерода и, как правило, включают от 3 до 7 или в некоторых вариантах реализации от 3 до 6 атомов углерода. Алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, может быть описана как (^-^алкильная группа, и алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, может быть описана как (C1-C4)алкил. Указанную номенклатуру также можно использовать для алкильных групп, содержащих различное количество атомов углерода. Термин алкил также можно использовать, если алкильная группа представляет собой заместитель, который является дополнительно замещенным, и в указанном случае связь между вторым атомом водорода и атомом C в алкильном заместителе заменена на связь с другим атомом, включая, но не ограничиваясь ими, атом галогена или O, N или S. Например, группу -O^Q-^^km^OH следует рассматривать как группу, где атом -О связан с Ci-C'6-алкильной группой, и один из атомов Н, связанных с атомом C в C1 -^-алкильной группе, заменен на связь с атомом O в группе -OH. В качестве другого примера группу -O^Q-^^km^O^Q-^^km) следует рассматривать как группу, где атом -О связан с первой C1 -^-алкильной группой и один из атомов Н, связанных с атомом С в первой C'rC'6-алкильной группе, заменен на связь со вторым атомом O, связанным со второй C1-C6алкильной группой.
Алкенил относится к ненасыщенной разветвленной или линейной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, полученной в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкене. Группа может иметь Z- или E-конфигурацию (цис- или транс-) относительно двойной(ых) связи(ей). Типовые алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил) и проп-2-ен-2-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил и бута-1,3-диен-2-ил и т.д. В определенных вариантах реализации алкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода и в других вариантах реализации содержит от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, может быть описана как (^-^алкенильная группа.
Алкинил относится к ненасыщенному разветвленному или линейному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, полученную в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкине. Типовые алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил; пропинил; бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.д. В определенных вариантах реализации алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода и в других вариантах реализации содержит от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильная группа, содержащая от до 6 атомов углерода, может быть описана как -(C2-C6)алкинильная группа.
Алкокси относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную группу, такую как определено в настоящем описании. Типовые примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и т.д. Типовые алкоксигруппы включают от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода в группе R. Алкоксигруппы, включающие от 1 до 6 атомов углерода, могут быть обозначены как -O^Q-C^^km или -O-(C1-C6-алкильные) группы. В некоторых вариантах реализации алкоксигруппа может включать от 1 до 4 атомов углерода и может быть обозначена как -O-(C1-C4)алкил или ^-(^-^-алкильные) группы.
Арил относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической системе колец. Арил включает моноциклические карбоциклические ароматические кольца, например бензол. Арил так
- 8 034776 же включает бициклические карбоциклические ароматические системы колец, где каждое из колец является ароматическим, например нафталин. Арильные группы, таким образом, могут включать конденсированные системы колец, где каждое кольцо представляет собой карбоциклическое ароматическое кольцо. В определенных вариантах реализации арильная группа включает от 6 до 10 атомов углерода. Указанные группы могут быть описаны как ^-б^-арильные группы. Арил, тем не менее, не включает или не перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, который отдельно определен ниже. Таким образом, если одно или более карбоциклических ароматических колец конденсированы с ароматическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, то полученная система колец представляет собой гетероарильную группу, но не арильную группу, такую как определено в настоящем описании.
Карбонил относится к радикалу -C(O) или группе -C(=O).
Карбокси относится к радикалу -C(O)OH.
Циано относится к радикалу -CN.
Циклоалкил относится к насыщенной циклической алкильной группе, полученной в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном циклоалкане. Типовые циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана и т.д. Циклоалкильные группы могут быть описаны по числу атомов углерода в кольце. Например, циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 членов в кольце, может быть описана как (C3-C7)циклоалкил, и циклоалкильная группа, содержащая от 4 до 7 членов в кольце, может быть описана как (C4-C7)циклоалкил. В определенных вариантах реализации циклоалкильная группа может представлять собой (C3-C10)циклоалкил, (C3-C8)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил, (C3-C6)циклоалкил или (C4-C7)циклоалкильную группу, и указанные группы могут быть описаны как C3-C10-циклоалкил, C3-C8-циклоалкил, ^-^-циклоалкил, ^-^-циклоалкил или C4-C7циклоалкильные группы с использованием альтернативных обозначений.
Гетероциклил относится к циклической группе, включающей по меньшей мере одно насыщенное или ненасыщенное, но не ароматическое, циклическое кольцо. Гетероциклильные группы включают по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца. Типовые гетероатомы включают O, S и N и выбраны независимо. Гетероциклильные группы включают моноциклические системы колец и бициклические системы колец. Бициклические гетероциклильные группы включают по меньшей мере одно неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, которое может быть конденсировано с циклоалкильным кольцом или может быть конденсировано с ароматическим кольцом, где ароматическое кольцо может быть карбоциклическим или может включать один или более гетероатомов. Место присоединения бициклической гетероциклильной группы может быть расположено при неароматическом циклическом кольце, которое включает по меньшей мере один гетероатом, или при другом кольце гетероциклильной группы. Например, гетероциклильная группа, полученная в результате удаления атома водорода в одном из 9- членных гетероциклических соединений, показанных ниже, может быть присоединена к остальной молекуле через 5-членное кольцо или 6-членное кольцо.
В некоторых вариантах реализации гетероциклильная группа включает от 5 до 10 членов в кольце, среди которых 1, 2, 3 или 4 или 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N. В других вариантах реализации гетероциклильная группа включает от 3 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N. В указанных 3-7-членных гетеропикпипьных группах только 1 из атомов в кольце представляет собой гетероатом, если кольцо включает только 3 члена, и если кольцо включает 4 члена, то оно включает 1 или 2 гетероатома. В некоторых вариантах реализации гетероциклильная группа включает 3 или 4 члена в кольце, среди которых 1 представляет собой гетероатом, выбранный из O, S или N. В других вариантах реализации гетероциклильная группа включает от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S или N. Типовые гетероциклильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из эпоксидов, азиридина, азетидина, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, гексагидропиримидина, 1,4,5,6-тетрагидропиримидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензимидазолона, пиридинона и т.д. Замещенный гетероциклил также включает системы колец, замещенные одним или более оксо (=O) или оксидными (-O-) заместителями, такие как N-оксид пиперидинила, N-оксид морфолинила, 1-оксо-1-тиоморфолинил, пиридинонил, бензимидазолонил, бензо[б]оксазол-2(3Н)-онил, 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, индолинонил, 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-онил, 7Н-пурин
- 9 034776
8(9Н)-онил, имидазолидин-2-онил, 1Н-имидазол-2(3Н)-онил, 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил и т.д.
Заболевание относится к любому заболеванию, нарушению, состоянию, симптому или показанию.
Галоген- или галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Г алогеналкил относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен на галоген. Таким образом, термин галогеналкил включает моногалогеналкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный двумя или более атомами галогенов). Типовые галогеналкильные группы включают дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.д. Термин пергалогеналкил обозначает, если не указано иное, алкильную группу, в которой каждый из атомов водорода заменен на атом галогена. Например, термин пергалогеналкил включает, но не ограничивается ими, трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил и т.д.
Гетероарил относится к одновалентной гетероароматической группе, полученной в результате удаления одного атома водорода от одного атома в исходной гетероароматической системе колец. Гетероарильные группы, как правило, включают 5-14-членные, но чаще включают 5-10-членные ароматические моноциклические, бициклические и трициклические кольца, содержащие один или более, например 1, 2, 3 или 4 или в определенных вариантах реализации 1, 2 или 3, гетероатомов, выбранных из O, S или N, где оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод. В моноциклических гетероарильных группах единственное кольцо является ароматическим и включает по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах реализации моноциклическая гетероарильная группа может включать 5 или 6 членов в кольце и может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, 1, 2 или 3 гетероатома, 1 или 2 гетероатома или 1 гетероатом, где гетероатом(ы) независимо выбран(ы) из O, S или N. В бициклических ароматических кольцах оба кольца являются ароматическими. В бициклических гетероарильных группах по меньшей мере одно из колец должно содержать гетероатом, но оба кольца не обязательно должны содержать гетероатом, хотя это и допускается. Например, термин гетероарил включает 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с карбоциклическим ароматическим кольцом или конденсированное с другим гетероароматическим кольцом. В трициклических ароматических кольцах все три кольца являются ароматическими, и по меньшей мере одно из колец включает по меньшей мере один гетероатом. В случае конденсированных бициклических и трициклических гетероарильных систем колец, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, место присоединения может располагаться при кольце, включающем по меньшей мере один гетероатом, или при карбоциклическом кольце. Если общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, то указанные гетероатомы не расположены по соседству друг с другом. В определенных вариантах реализации общее число атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более 2. В определенных вариантах реализации общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Гетероарил не включает или не перекрывается с арилом, таким как определено выше. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, карбазола, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изохинолина, изотиазола, 2H-бензо[d][1,2,3]триазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пиримидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола и т.д. В определенных вариантах реализации гетероарильная группа может представлять собой 5-20-членный гетероарил, такой как, например, 5-14-членный или 5-10членный гетероарил. В определенных вариантах реализации гетероарильные группы могут представлять собой группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, 2H-бензо[d][1,2,3]Ίриазола, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, бензимидазола, оксазола, тетразола и пиразина.
Фармацевтически приемлемый относится к общепринятому для применения у животных и более конкретно у человека.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Указанные соли включают (1) соли присоединения кислоты, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота и т.д.; или (2) соли, полученные при замене кислотного протона, содержащегося в исходном соединении на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; или координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин и т.д.
- 10 034776
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый адъювант относятся соответственно к вспомогательному веществу, носителю или адъюванту, совместно с которыми вводят по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемый наполнитель относится к любому разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, совместно с которым вводят по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению.
Стереоизомер относится к изомеру, который отличается расположением составляющих его атомов в пространстве. Стереоизомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга и имеют оптическую активность, называют энантиомерами, и стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга и являются оптически активными, называют диастереомерами.
Субъект включает млекопитающих и человека. Термины человек и субъект используют в настоящем описании взаимозаменяемо.
Терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, которое после введения субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для осуществления указанного лечения заболевания, нарушения или симптома. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от соединения, заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подвергающегося лечению, и/или массы субъекта, подвергающегося лечению. Соответствующее количество для данного случая может быть очевидно специалистам в данной области техники или может быть определено путем обычного экспериментального исследования.
Лечение или способ лечения какого-либо заболевания или нарушения относится к прекращению или ослаблению заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, к снижению риска получения заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, к подавлению развития заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения или к снижению риска развития заболевания или нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения. Лечение или способ лечения также относится к подавлению заболевания или нарушения, которое может быть физическим (например, представляет собой стабилизацию выраженного симптома), физиологическим (например, представляет собой стабилизацию физического параметра) или включает оба указанных варианта, или к подавлению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть не выражен у субъекта. Кроме того, лечение или способ лечения относится к отсрочке появления заболевания или нарушения или, по меньшей мере, их симптомов у субъекта, который может быть подвержен воздействию заболевания или нарушения или быть предрасположен к нему, даже если указанный субъект не ощущает симптомы заболевания или нарушения, или они у него еще не обнаружены.
Обратимся более подробно к вариантам реализации настоящего изобретения. Несмотря на то что далее приведено описание определенных вариантов реализации, следует понимать, что варианты реализации настоящего изобретения не ограничены указанными описанными вариантами реализации. Напротив, предполагается, что описание вариантов реализации настоящего изобретения охватывает альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки сущности и объема вариантов реализации настоящего изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
Варианты реализации
Варианты реализации, перечисленные ниже, приведены в пронумерованной форме для удобства и простоты и ясности описания в случае отсылки к нескольким вариантам реализации.
1. В первом варианте реализации в изобретении предложено соединение формулы I или формулы II:
или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь,
- 11 034776 где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина или представляет собой пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Ci-C'6-алкила. -Q-Ce-галогеналкила, -Q-Cg-пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -C2-C6-алкенила, -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила)-ОН, -O-(C1-C6-галогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), - О-(C1-C6-пергалогеналкил)-OH, -O-(C1-C6пергалогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -Ж^-^-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C6-алкил)2, фенила, ^(^^(гетероциклила) или гетероциклильной группы, где гетероциклильная группа в ^^^гетероцикл^е) или гетероциклильной группе представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R2 выбран из -Н или Cj-C' i-алкила или отсутствует в соединениях формулы II;
R3 выбран из незамещенного Q-Qo-алкила, Q-Qo-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетеро циклил)^, где гетероциклил в (гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), C2-C6алкенила, ^-^-алкинила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкил)2;
R3b и R3c независимо выбраны из -Н, -F, -Cl, -CN, -О-С.-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкил)2;
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкил)2;
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкил)2;
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)2 или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую C6-C10-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от 5 до 10 членов в кольце, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, ^^-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где C6-C10арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -О-С.-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -C2-C6-алкенила, -C2-C6-алкинила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C6-алкил)2, -S(=O)2-(C1-C6-алкила), фенила или гетероарильной группы и гетероциклильная группа Q может быть замещена одним оксо-заместителем RQ;
R4 выбран из моноциклической или бициклической ^-^-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, где C6-C10-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R4a;
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила) или -C(=O)N(C1-C6-алкил)2, гетероциклильная группа R4 может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем; и кроме того, если R4 представляет собой незамещенное или замещенное фенильное кольцо и R3 представляет собой группу формулы (CR3b=CR3c)-Q, то верен по меньшей мере один из следующих пунктов:
a) R4 замещен по меньшей мере одной -O-(C1-C6-алкильной) группой;
b) Q не является оксадиазолом;
- 12 034776
c) R3b не является -H;
d) R3c не является -H;
e) R1 не является 2-пиридильной группой или
f) R4 замещен двумя или более -O-(C1-C6-алкильными) группами.
1. В альтернативном первом варианте реализации в изобретении предложено соединение формулы I или формулы II:
I R3 \\ / N—NH О О
II или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина или представляет собой пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -СгСб-ал1<ила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -С1-Сб-алкил-ОН, -С1-Сб-галогеналкил-ОН, -С1-Сб-пергалогеналкил-ОН, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -С2-Сб-алкенила, -О-(С1-Сбалкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)-О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкил)-ОН, -О-(С1-Сб-галогеналкил)-О(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкил)-ОН, -О-(С1-Сб-пергалогеналкил)-О-(С1-Сб-алкила), -МН2, ХН(С|-Сб-алкила), -№(С1-Сб-алкил)2, -С(=О)-(С1-Сб-алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)-О-(С1-Сб-алкила), -С(=О^Н2, -СХ=ОХН(СгСб-алкила), -С^О^СгС^алкил)^ фенила, -С(=О)-(гетероциклила), С3-Сбциклоалкильной группы или гетероциклильной группы, где гетероциклильная группа в С(=О)(гетероциклиле) или гетероциклильной группе представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
R2 выбран из -Н или С1-С4-алкила или отсутствует в соединениях формулы II;
R3 выбран из незамещенного С1-С10-алкила, С1-С10-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -^R^R^-P, группы формулы -N^^R^R^-P, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)-Р, где гетероциклил в (гетероциклил)-Р содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -С1, -СИ -ОН, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сбгалогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -О-(С1-Сб-алкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)-О-(С1-Сб-алкила), С2-Сб-алкенила, С2-Сб-алкинила, -№Н2, ^Н^-С^алкила) или -М(С1-Сб-алкил)2;
R3b и R3c независимо выбраны из -Н, -F, -С1, -СН -С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, -С1-Сбпергалогеналкила, -ОН, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -О-(С1-Сб-алкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)-О-(С1-Сб-алкила), -№Н2, -МН^-С^алкила) или -М(С1-Сб-алкил)2;
R3d и R3e независимо выбраны из -Н, -F, -С1, -С^ -С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, -С1-Сбпергалогеналкила, -ОН, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -О-(С1-Сб-алкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)-О-(С1-Сб-алкила), -№Н2, -№Н(С1-Сб-алкила) или -№(С1-Сб-алкил)2;
R3f и R3g независимо выбраны из -Н, -F, -С1, -СП -С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, -С1-Сбпергалогеналкила, -ОН, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -О-(С1-Сб-алкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)-О-(С1-Сб-алкила), -№Н2, -№Н(С1-Сб-алкила), -№(С1-Сб-алкил)2, С3-Сб-циклоалкильной группы или 3-7-членной гетероциклильной группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где С3-Сб-циклоалкильная группа или 3-7-членная гетероциклильная группа R3f или R3g может быть незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -F, -С1, -С^ -С1-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, -С1-Сб-пергалогеналкила, -ОН, -О-(С1-Сбалкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -О-(С1-Сб-пергалогеналкила), -О-(С1-Сб-алкил)-ОН, -О-(С1-Сб-алкил)О-(С1-Сб-алкила), NII2, NH(C1-Cб-алкила), -^С^С^алкил^ или оксо;
- 13 034776
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -C1-C6пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-IQ-^^kmI-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N/Q-Qs^km^ или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую C6-C1o-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от 5 до 10 членов в кольце, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, ^-^-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где C6-C10арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Cj-C'6-алкила. -Q-Cs-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -О-Сгалкенила, -О-С-галкинила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -И^-^-алкил^, -C(=O)-(C1-C6алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-Cб-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C-алкил)2, ^(^^-(^-^-алкила), фенила или гетероарильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, Cз-C8-циклоалкильной группы или 3-7-членной гетероциклильной группы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, и гетероциклильная группа Q и циклоалкильная группа Q могут быть замещены одним оксо-заместителем RQ, и циклоалкильная группа RQ и гетероциклильная группа RQ могут быть незамещенными или замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, - Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -О-Сгалкенила, -^-^-алкинила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -И^-^-алкил^, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила) или -C(=O)N(C1-C6-алкила)2;
R4 выбран из моноциклической или бициклической ^-^-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, где ^-^о-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R4a;
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила) или -C(=O)N(C1-C6-алкила)2 и гетероциклильная группа R4 может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем; и кроме того, если R4 представляет собой незамещенное или замещенное фенильное кольцо и R3 представляет собой группу формулы (CR3b=CR3c)-Q, то верен по меньшей мере один из следующих пунктов:
a) R4 замещен по меньшей мере одной ^-(^-^-алкильной) группой;
b) Q не является оксадиазолом;
c) R3b не является -H;
d) R3c не является -H;
e) R1 не является 2-пиридильной группой или
f) R4 замещен двумя или более -O-(C1-C6-алкильными) группами.
2. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой незамещенный пиридил или пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями R1a.
3. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой пиридил, имеющий формулу
причем пиридил является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями R1a, символ συνν, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
4. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой пиридил, имеющий формулу
- 14 034776 причем пиридил является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями R1a;
символ σνν\τ, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
5. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой пиридил, имеющий формулу
причем пиридил является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями R1a;
символ ^лллг, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
6. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 представляет собой незамещенный пиридил.
7. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1a в каждом случае независимо выбран из -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, фенила или группы формулы
причем символ jvw, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
8. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
- 15 034776
причем символ σννν\ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 16 034776
9. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ >/wv\ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
10. Соединение согласно варианту реализации 9 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ >/vw\ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
11. Соединение согласно варианту реализации 9 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ >/wv\ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
12. Соединение согласно варианту реализации 9 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ >/w\r, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
13. Соединение согласно варианту реализации 9 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 17 034776
14. Соединение согласно варианту реализации 9 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R1 выбран из
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
15. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R2 выбран из -Н или -CH3.
16. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R2 представляет собой -Н.
17. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R4 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, индолил, нафтил или пиридинил, любой из которых может быть незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R4a.
18. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R4a в каждом случае независимо выбран из -CH3, -F, -Cl, -Br,
-CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3 или -N(^3)2.
19. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R4 выбран из
- 18 034776
причем символ 4/w\r, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 19 034776
20. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R4 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 замести- тл 4a телями R .
21. Соединение согласно варианту реализации 20 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где заместители R4a представляют собой -О-^-^-алкильные) группы.
22. Соединение согласно варианту реализации 21 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R4 представляет собой
причем символ *лллг, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
23. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой незамещенный С1-С8-алкил или С1-С8-алкил, замещенный 1 или 2 заместителями R3a.
24. Соединение согласно варианту реализации 23 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 выбран из -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 или группы, выбранной из
причем символ σνν\τ, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
25. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3a представляет собой -OH.
26. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 выбран из группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, причем гетероциклил в (гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 гетероатома выбраны из N, O или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h.
27. Соединение согласно варианту реализации 26 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q выбран из пиримидинила, пиридила, изоксазолила, тиазолила, имидазолила, фенила, тетрагидропиримидинонила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, морфолинила, пирролидинила, пиразинила, имидазо^^^пиридинила, пиразолила или оксетанила, любой из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями RQ.
28. Соединение согласно варианту реализации 26 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 членов в кольце, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O или S, и Q является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями RQ.
29. Соединение согласно варианту реализации 28 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой пиримидинильную или пиридильную группу и Q является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями RQ.
30. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q выбран из
- 20 034776
- 21 034776
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
31. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ u-vw·', если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
32. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ , если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
33. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ ^/vw*, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 22 034776
34. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ «лллл, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
35. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ , если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
36. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
37. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
38. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ лллл, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
39. Соединение согласно варианту реализации 30 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где Q представляет собой
причем символ «лллл, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
40. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы -(CR3bR3c)-Q.
41. Соединение согласно варианту реализации 40 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где один из R3b и R3c представляет собой -H и другой представляет собой -H
- 23 034776 или -CH3.
42. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или их фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы -NH-(CR3bR3c)-Q.
43. Соединение согласно варианту реализации 42 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где один из R3b и R3c представляет собой -H и другой представляет собой -H или -CH3.
44. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы (CR3bR3c)-C(=O)-Q.
45. Соединение согласно варианту реализации 44 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где один из R3b и R3c представляет собой -H и другой представляет собой -H или -CH3.
46. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы -(CR3b=CR3c)-Q.
47. Соединение согласно варианту реализации 46 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3b и R3c независимо выбраны из -H или -CH3.
48. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы -(гетероциклил)^, причем гетероциклил в -(гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h.
49. Соединение согласно варианту реализации 48 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы
ОН
причем символ ^^, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
50. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-22 или 26-39 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 представляет собой группу формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q.
51. Соединение согласно варианту реализации 50 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
- 24 034776
- 25 034776
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
52. Соединение согласно варианту реализации 51 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
- 26 034776
причем символ ^лдт. если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
53. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
причем символ ^лдт. если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
54. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
причем символ ^лдт. если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
55. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
CH.
ОСН3 причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
56. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
ОСН3 причем символ ^wv*, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 27 034776
57. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
ОСН2СН3 причем символ мм, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
58. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
ОН причем символ мм, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
59. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
СН3
ОСН3 причем символ мм, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
60. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
Q
ОСН2СН3 причем символ мм, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
61. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
СН3
Q
ОСН2СН3 причем символ мм, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
62. Соединение согласно варианту реализации 52 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где R3 имеет формулу
причем символ «лллл, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
- 28 034776
63. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3|ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 29 034776 (Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
1(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропан сульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид; или (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
64. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
65. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (2 S, 3 R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид.
66. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (I й,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)- 1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
67. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
68. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их сте
- 30 034776 реоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид.
69. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-ииразинил)-2-пропансульфонамид.
70. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -ииридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид.
71. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (I R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил )-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
72. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (28,ЗК)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид.
73. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой
1(1 R,2S)-I-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид.
74. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
75. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-ииридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид.
76. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1 R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил )-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
77. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1R, 2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1 этокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
78. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1 R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил )-5-(5-метил-3-пиридинил )-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид.
79. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-пир идинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил)-3 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид.
80. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
81. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой
- 31 034776 (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пир имидинил)-2-пропансульфонамид.
82. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
83. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид.
84. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид.
85. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид.
86. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1 К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
87. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой |(1К,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
88. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой
1(1 R,2R)-1 -(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид.
89. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
90. Соединение согласно варианту реализации 1 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(2-мeτoκcи-4-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(2-мeτил-4-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
- 32 034776 (28,ЗИ.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5-х лор-2-п ир им ид и н ил )-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 2S)-1 -амино-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1 S,2R)-1 -амино-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -1-амино-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-l-aминo-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I И.,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3
- 33 034776 ил)-1-(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2((68)-3,6-диметил-2-оксотетрагидро-1(2Н)-пиримидинил)этансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
2-(2-циано-4-фторфенил)-18Г-(4-(4,6-диметокси-5 -пиримидинил)-5 -(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид;
(1К,2К)-1-циклопропил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-1-циклопропил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
- 34 034776 (1 S,2S)-1 -циклогексил-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2R, 3 S)-N-(4-(4,6-диметокси-5 -пир имидинил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(2R, 3 S)-3 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-М-(5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4-( 1 -метил-1Ниндол-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-бутансульфонамид;
(2S,3R)-3-(5^Top-2-nnpnMi^nHiin)-N-(5-(6-MeTOKcn-2-nnpi^nHiui)-4-(l-метил- 1Ниндол-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-бутансульфонамид;
(1 R,2S)-1 -циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(I S,2R)-I-циклогексил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид;
(28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид;
(2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид;
(2R,ЗS)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид;
(1 R,2S)-1 -циклопропил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(I S,2R)-I-циклопропил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н·
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτил-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К„38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 35 034776 ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(5-(6-хлор-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗЯ)-18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(1 -оксид о-6-фенил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-фенил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(1К,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
- 36 034776 (18,2К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2К)-2-(5-циано-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-2-(5-циано-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамид;
(18.28) -1-(4-циано-2-фторфенил)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3- 37 034776 пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2 S )-М-(4-(2,6-д и метоксифе нил )-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор· 2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2R)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 38 034776 (2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
Х-(5-(5-хлор-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(2циано-4-фторфенил)этансульфонамид;
(28)-Х-(5-(5-хлор-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(5-(5-хлор-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 39 034776
1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1 К,28)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
- 40 034776 (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1, 2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -((((18)-2-(5 -фтор-2-пиримидинил)-1 метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-этил-2-пиридинкарбоксамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1К)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-этил-2-пиридинкарбоксамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-Т4,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -((((1 R)-2-(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-Т4,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)-4Н·
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-
1.2.4- триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)-4Н·
1.2.4- триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидроксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-
1.2.4- триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I R,2S)-I-(6-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-
1.2.4- триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(6-xлop-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H
1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид;
(28,ЗИ.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-2- 41 034776 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-метоксиэтокси)-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(диметиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
2-(4-хлорфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этансульфонамид;
2-(4-хлорфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этансульфонамид;
2-(4-хлорфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил )этансульфонамид;
(Щ28)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 42 034776 (I К,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(17?,25)-М-(4-(2,6-бис([2Н3])метилокси)фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4· триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;
(17?,25)-М-(4-(2,6-бис([2Нз])метилокси)фенил)-5-(6-([2Нз]метокси)-2-пиридин)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;
(17?, 25)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-([2Нз]метокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2-сульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2S)-1 -метокси-М-(4-(2-метокси-5-метилфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I К,28)-М-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2S)-1 -метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(I К,28)-М-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-lметокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(111,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(I К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)1 -(5 -метил-2-пиримид инил)этансульфонамид;
(18)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 43 034776
-(5 -метил-2-пиримид инил)этансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -оксо-1 -(1 -пирролидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -оксо-1 -(1 -пирролидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(4-хлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-1-метокси-М-(4-(4-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(3-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -этокси-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 этокси-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-1-метокси-М-(4-(2-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(I К,28)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2-нафталинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
- 44 034776 метил-3 -(3 -((((18,2К)-2-метокси-1 -метил-2-(5 -метил-2-пиримидинил)этил)сульфонил)амино)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоат;
(Щ28)-М-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(3-цианофенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метокси-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -метокси-1 -(5 -метокси-2-пиримидинил)-М-(5 -(5 -метил-3 -пирид инил)-4фенил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(3-бромфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2-метилфенил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3-метилфенил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-1-метокси-М-(4-(3-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(4-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(3 -хлорфенил)-5 -(6-метокс и-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З
- 45 034776 ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(2-хлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(2,3-диметилфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(3,4-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(3 -ацетилфенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1, 2,4-триазол-З -ил)1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2-(трифторметил)фенил)-4Н·
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(^,28)-1-метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4Н-
1.2.4- триазол-З -ил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(4-(диметиламино)фенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-φτop-2-πиpимидинил)-N-(5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4-φeнил-4H-
1.2.4- триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 46 034776
Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-18Г((1S)-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)этил)сульфамид;
(18,2К)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-метоксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-метоксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-метоксиэтокси)-М-метил-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
- 47 034776 ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-метоксиэтокси)- 1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(((2 8)-2-гидроксипропил)окси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(((2К)-2-гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(((2К)-2-гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(((2 8)-2-гидроксипропил)окси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
- 48 034776 (1 К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)48Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(5-(5-бром-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(5-(5-бром-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 49 034776 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2К,38)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этенил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этенил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(2К)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2Я)-18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 50 034776 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)· 1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2 S )-М-(4-(2,6-д и метоксифе нил )-5 -(5 -этил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2R)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 -этил-3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-Х-метил-2-пиридинкарбоксамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1К)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид;
(28)-М-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1- 51 034776 (5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)· 3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)·
3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1К,28)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид;
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18,2К)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-метил-2-пиридинкарбоксамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-18Г-(5-(6-(дифторметокси)-2-пир ид инил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)· 1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)· 1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)· 3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
- 52 034776 (28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2И.)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2((6R)-3,6-димeτил-2-oκcoτeτpaгидpo-l(2H)-πиpимидинил)эτaнcyльφoнaмид;
2-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)этансульфонамид;
2-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид;
(ЗR,5R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38.58) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗR,5R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38.58) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗS,5R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3- 53 034776 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗК,58)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗК,58)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗК,58)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(1К,28)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1S, 28)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(2,4-дицианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
- 54 034776 (2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид;
(2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(2 S )-2-(4-циано-2-(метилсул ьфон ил )фен ил )-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(5 -метил3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил·
-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)метансульфонамид;
(1R, 2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5 -пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5 -пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид;
(2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5 -пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5 -пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 55 034776
3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамид;
(18,2К)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2Е)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамид;
(1 К,2К)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(18,2К)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -гидрокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
- 56 034776 (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -метокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(3 -метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(2 8)-2-(5 -хлор-1,3 -тиазол-2-ил )-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2R)-2-(5-xлop-l,3-τиaзoл-2-ил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2 8)-2-(5 -хлор-1,3 -тиазол-2-ил )-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(2R)-2-(5-xлop-l,3-τиaзoл-2-ил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,4-димeτoκcи-3-πиpидинил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-φτop-2-πиpимидинил)-N-(4-(4-мeτoκcи-2-oκco-l,2-дигидpo-3пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(1 R,2S)-1 -(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-xлop-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(I R,2S)-I-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-xлop-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2R, 3 S)-3 -(5 - циано-2-пир и мид ин ил )-1Ч-(4-(2,6-д и метоксифе нил )-5 -(5 -метил-3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -фтор-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-циaнo-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3- 57 034776 пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -фтор-2-бутансульфонамид;
(1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
2-(5-циано-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)этансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-циaнo-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -1-(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-l-(5-циaнo-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -циано-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-l-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
- 58 034776 (1 R,2 S)-1 -(5-хлор-2-и ир им ид и и ил )-N-(4-(2,6-д и метоксифен ил )-5-(5 - метил-3 пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3
- 59 034776 ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К,38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗИ)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-
4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2И)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2И)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1^28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-l-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
- 60 034776 (1 S,2S)-1 -(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 61 034776 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидрокси-2-(3 -метил-3 -оксетанил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидрокси-2-(3 -метил-3 -оксетанил)этансульфонамид;
(2К)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-2-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(18,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-метокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-метокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
- 62 034776 (1 К,28)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-2-пропансульфонамид;
Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-имидазо[1,2-а]пиридин-2-илэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-2-имидазо[1,2-а]пиридин-2-илэтансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имид азол-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имид азол-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имид азол-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
- 63 034776 ил)-1 -гидрокси-1-(1 -метил-1 Н-имид азол-4-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(1,5 -диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2R)-1 -(5-фтор-2-п ир и м ид и н ил )-N-(4-(2-метоксифен ил )-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид;
(28)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-М-(4-(2-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(28)-М-(4-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2S)-1 -метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(15.28) -1-(2,4-дифторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(I R,28)-1-(2,4-дифторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(2,4-диφτopφeнил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-l-(2,4-диφτopφeнил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3 ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
- 64 034776 (2К)-2-(4-хлорфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-2-(4-хлорфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(2К)-2-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(28)-2-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 65 034776 ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)ф енил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)ф енил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -метокс и-2-пропансульф онамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -метокс и-2-пропансульф онамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -метокс и-2-пропансульф онамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -метокс и-2-пропансульф онамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(4,5 -диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
- 66 034776 (1 К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(4,5-диметил-1,3 -тиазол-2-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
1(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил )-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиp ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1-метокси-1-(5-фенил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
4-(3-хлор-2,6-диметоксифенил)-М-(2-(4-хлорфенил)этил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -сульфонамид;
(2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)2-метил-З-фенилпропанамид; или (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-метил-З-фенилпропанамид.
91. В другом варианте реализации в изобретении предложено одно из соединений, перечисленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой
- 67 034776 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(1 метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-З-ил)-1-(1метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(1 метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 S,2S)-N-(4-(2,6-fl иметоксифенил)-5-(3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(1 метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I И.,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I И.,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -метокси-1 -(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -метокси-1 -(4-метил-1,3 -тиазол-2-ил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτилπиpидин-3-ил)-4H-l,2,4-триазол-З- 68 034776 ил)-М-метил-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид;
(18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-1,3 -оксазол-2-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-1,3 -оксазол-2-ил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(1 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-метоксиэтокси)-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-((2R)-1,4-диоксан-2ил)-5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-(3,3,3-τpиφτop-2-гидpoκcи-2(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-((28)-1,4-диоксан-2ил)-5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-(мeτилaминo)-2-πиpидинил)-4H-l,2,4триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(Щ28)-1-(5-бром-6-метил-2-пиридинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-l-(5-бpoм-6-мeτил-2-πиpидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
- 69 034776 (28,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(2К,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(2К,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(28.38) -Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(2К,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(2К,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(28.38) -Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид;
(2К,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 70 034776 ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(28.38) -Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3· ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(2К)-18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-18Г-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28.38) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-3-(5метокси-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-диметилфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 71 034776 (1R, 28)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(I К,28)-М-(4-(2,6-дихлорфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
18Г-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2(5-фтор-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2R, 3 S)-3 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(2R,ЗS)-3-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-xлop-2-πиpимидинил)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3 -(5 -метокси-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2-φτop-6-мeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл3 -ил)-3 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-бутансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3- 72 034776 ил)-1 -(2-метоксиэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(1К,2К)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропан сульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -(5 -метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -(5 -метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(2К,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(2К,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
- 73 034776 (28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2К,38)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-циклобутил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(3,3 -д ифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(1 S,2S)-1 -(3,3 -дифторциклобутил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид;
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
- 74 034776 ил)-1-(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(1 К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид;
(1R, 28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4· триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2И.)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4· триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2S, 311)-М-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(5-(5-бpoм-3-πиpидинил)-4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,311)-М-(5-(5-циклопропил-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-lгидрокси-1 -имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-2-пропансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-2-пропансульфонамид;
(^,28)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 75 034776 (18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-1-метокси-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид;
(1К,28)-1-метокси-М-(4-(2-метокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(5-метокси-2-пиразинил)-1 -(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил)-1 -(5-метокси-2-пиразинил)-1 -(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(1 R,2R)-1 -(5-х лор-2-пир ид и и ηπ)-Ν-(4-(2,6-д и метоксифен ил )-5-(5 - метил-3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(15.28) -1-(5 -х лор-2-π ир ид и и ил )-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(I S,2S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(I S,2S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R, 28)-1-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пиримидинил)-Н-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2пропансульфонамид;
(I К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(3 -метокси-1 -азетидинил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-З ил)-1 -(3 -метокси-1 -азетидинил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 76 034776 (1R,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(3 -метокси-1 -азетидинил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(3 -метокси-1 -азетидинил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1-(5-(3 -пиридинил)-2-пиримид инил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-биc(диφτopмeτoκcи)φeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(2R,ЗS)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-3-гидрокси-4-гексин-2-сульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-3-гидрокси-4-гексин-2-сульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-триазол-Зил)-1 -гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(Щ28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-l- 77 034776 гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(1 К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метил-З -пиридазинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗИ.)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗИ.)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(1метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансул ьфонамид;
(I И.,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульф онамид;
(1 И,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
- 78 034776 (28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(18,2К)-Х-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(2-метоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(6-бром-3-метокси-2-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4- 79 034776 триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(ЗК,58)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38,5К)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -гидрокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(1К,28)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(ЗК,58)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид;
(38,5К)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид;
(28,ЗК)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигидро-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-М-(4-(4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидро-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(38,58)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -метокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(38,5К)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -метокси-3 -пиперид инсульфонамид;
- 80 034776 (ЗК,58)-Х-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -метокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗК,5К)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3· ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-5 -метокси-3 -пиперид инсульфонамид;
(ЗК,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-3-пиперидинсульфонамид;
(38,5К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-3-пиперидинсульфонамид;
(3R, 5 8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-3-пиперидинсульфонамид;
(38.58) -№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-3-пиперидинсульфонамид;
(3R, 5 8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид;
(ЗS,5R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-l-(5фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид;
(ЗR,5R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-l-(5фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид;
(38.58) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-диφτopφeнил)-5-(5-мeτил-3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(3-πиpидинил)-4H-l,2,4-τpиaзoл-3-ил)-l- 81 034776 имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-1-(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1имидазо[ 1,2-а]пиридин-2-ил-1 -(1 -метилэтокси)-2-пропансульфонамид;
(1 S,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(ЗК)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -пипер идинсульфонамид;
(38)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси· 2-пир идинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -пипер идинсульфонамид;
-циклопропил-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)метансульфонамид;
(28,ЗК)-М-(5-(5-циано-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
5-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18,2К)-1-метил-2-(5-метил-2-пиримидинил)пропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту;
(28,ЗК)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-1 -метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид;
(18.28) -Н-(5-(6-метокси-2-пир ид инил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(1 -метилэтокси)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-xлop-2-πиpидинил)-N-(4-(4-мeτoκcи-2-oκco-l,2-дигидpo-3-πиpидинил) 5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(2S,ЗR)-3-(5-xлop-2-πиpидинил)-N-(5-(6-мeτoκcи-2-πиpидинил)-4-(τeτpaгидpo-2Hпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-бутансульфонамид;
(1 R,2 S)-1 -(5 -хлор-2-пирид инил)-1 -метокси-N-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид;
- 82 034776 (28,ЗК)-Х-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
|(28,ЗК)-Х-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-К1-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид;
(28,ЗК)-3-(5-метокси-2-пиридинил)-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид; или (28,ЗК)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(гидроксиметил)-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид.
92. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложено соединение согласно варианту реализации 91 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-М-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
93. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложено соединение согласно варианту реализации 91 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь, где соединение представляет собой (1К,28)-К-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
94. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемую соль, их стереоизомер или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
95. Фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 94, дополнительно содержащая терапевтический агент, выбранный из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибиторов пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
96. Фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 94, дополнительно содержащая терапевтический агент, выбранный из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) или блокатора рецептора ангиотензина (ARB).
97. Способ лечения сердечно-сосудистого состояния, включающий: введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси или фармацевтической композиции согласно варианту реализации 94.
98. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность.
99. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса.
100. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
101. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой хроническую систолическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность.
102. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность.
103. Способ согласно варианту реализации 97, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой гипертензию.
104. Способ улучшения сократительной способности сердца у субъекта, страдающего от сердечнососудистого состояния, включающий: введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси или фармацевтической композиции согласно варианту реализации 94, где сократительная способность сердца улучшается после введения.
- 83 034776
105. Способ увеличения фракции выброса у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния, включающий: введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси или фармацевтической композиции согласно варианту реализации 94, где фракция выброса увеличивается у субъекта после введения.
106. Способ лечения состояния у субъекта, при котором желательно активировать рецептор APJ, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси или фармацевтической композиции согласно варианту реализации 94.
107. Способ согласно варианту реализации 106, где состояние представляет собой ожирение или диабет.
108. Способ согласно варианту реализации 106, где состояние представляет собой диабетическую нефропатию или хроническую болезнь почек.
109. Способ согласно любому из вариантов реализации 97-108, включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента субъекту, где дополнительный терапевтический агент выбран из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибитора пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
110. Способ согласно любому из вариантов реализации 97-108, включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента субъекту, где дополнительный терапевтический агент выбран из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) или блокатора рецептора ангиотензина (ARB).
111. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 94 для применения для лечения сердечно-сосудистого состояния.
112. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность.
113. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса.
114. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
115. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой хроническую систолическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность.
116. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность.
117. Соединение согласно варианту реализации 111, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой гипертензию.
118. Соединение согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемая соль, их стереоизомер или их смесь или фармацевтическая композиция согласно варианту реализации 94 для применения для активации рецептора APJ или для лечения состояния, при котором желательно активировать рецептор APJ.
119. Соединение согласно варианту реализации 118, где состояние представляет собой ожирение или диабет.
120. Соединение согласно варианту реализации 118, где состояние представляет собой диабетическую нефропатию или хроническую болезнь почек.
121. Применение соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого состояния.
122. Применение согласно варианту реализации 121, дополнительно включающее терапевтический агент, выбранный из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибитора пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
123. Применение согласно варианту реализации 121, дополнительно включающее терапевтический агент, выбранный из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) или блокатора рецептора ангиотензина (ARB).
124. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность.
125. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса.
- 84 034776
126. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
127. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой хроническую систолическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность.
128. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность.
129. Применение согласно варианту реализации 121, где сердечно-сосудистое состояние представляет собой острую сердечную недостаточность.
130. Применение соединения согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемой соли, их стереоизомера или их смеси для получения лекарственного средства для активации рецептора APJ или для лечения состояния, при котором желательно активировать рецептор APJ.
131. Применение согласно варианту реализации 130, где состояние представляет собой ожирение или диабет.
132. Применение согласно варианту реализации 130, где состояние представляет собой диабетическую нефропатию или хроническую болезнь почек.
133. Режим лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий: соединение согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемую соль, их стереоизомер или их смесь.
134. Режим лечения согласно варианту реализации 133, дополнительно включающий терапевтический агент, выбранный из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибитора пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
135. Режим лечения согласно варианту реализации 133, дополнительно включающий терапевтический агент, выбранный из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) или блокатора рецептора ангиотензина (ARB).
136. Набор, содержащий: соединение согласно любому из вариантов реализации 1-93 или его фармацевтически приемлемую соль, их стереоизомер или их смесь.
137. Набор согласно варианту реализации 136, дополнительно содержащий терапевтический агент, выбранный из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибитора пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
138. Набор согласно варианту реализации 136, дополнительно содержащий терапевтический агент, выбранный из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) или блокатора рецептора ангиотензина (ARB).
139. В другом варианте реализации в изобретении предложено соединение формулы V, его соль, таутомер или соль таутомера:
R4
О \
R1—% /—ΝΗ \ / \ R3
ΗΝ—NH о-о
V где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина или представляет собой пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -^-^-пергалогеналкила, -OH, -□-(^-^-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6пергалогеналкила), -^-^-алкенила, -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкил)-ОН, -O-(C1-C6-галогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкил)-OH,
-O-(C1-C6-пергалогеналкил)-O-(C1-C6-алкила), -NH2, -МН^г^-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(CrC6алкил)2, фенила, ^(^^(гетероциклила) или гетероциклильной группы, где гетероциклильная группа в ^^Хгетероциклиле) или гетероциклильной группе представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R3 выбран из незамещенного Q-C^-алкила, Q-C^-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил в (гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6
- 85 034776 галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -О-(С1-С6-алкил)-ОН, -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, -NH2, -НН(С1-С6-алкила) или -Н(С1-С6-алкил)2;
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -О^Сг^-алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -М^С^С^алкила) или ^(С^С^алкил)^
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -С1, -СМ, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -О^ -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -О^Сг^-алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -^(СгС^алкила) или -М(С1-С6-алкил)2;
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -С1, -С^ -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -О^ -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -О^С^Сб-алкил^О^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или ^(С^Сб-алкил)^
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -С1, -С^ -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -О^ -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -О^Сг^-алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), NH2, -ИЩСгС^алкила), -^С^С^алкил^ или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую С6-С10-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от 5 до 10 членов в кольце, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S, С3-С8-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где С6-С10-арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -С1, -Br, -I, -GN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -С1-С6-пергалогеналкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -О^ -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -NH2, -^(СгС^алкила), -^С^С^алкил)^ -С(=О)-(С1-С6алкила), -С(=О)О^ -С(=О)-О-(СгС6-алкила), -С(=О)ОТ2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -С(=О)ХСГС6алкил)2, ^(=О)2-(СгС6-алкила), фенила или гетероарильной группы, и гетероциклильная группа Q может быть замещена одним оксо-заместителем RQ;
R4 выбран из моноциклической или бициклической С6-С10-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где С6-С10-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R4a; и
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -С1, -Br, -I, -GN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -С1-С6-пергалогеналкила, -О^ -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -МСгС6-алкил)2, -С(=О)-(С1-С6-алкила), -С(=О)О^ -С(=О)-О-(С1-С6алкила), -С^О^^, -С^О^^С^С^алкила) или -С^О^СрС^алкил^ и гетероциклильная группа R4 может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем.
140. Соединение согласно варианту реализации 139, его соль, таутомер, соль таутомера, где соединение имеет любые значения или комбинации значений R1, R1a, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R4, R4a, Q или Rq согласно любому из вариантов реализации 2-62.
141. В другом варианте реализации в изобретении предложен способ получения соединения формулы VI, его соли, таутомера или соли таутомера:
р4
Т н R3 \\ /Г V
N-N
VI включающий:
а) циклизацию соединения формулы V, его соли, таутомера или соли таутомера в присутствии кислоты или основания для получения соединения формулы VI, его соли, таутомера или соли таутомера:
v где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина или представляет собой пиридил, пиридонил или N-оксид пиридина, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -С1, -Br, -I, -СН> -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила,
- 86 034776
-Ci-Сб-пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -С2-С6-алкенила, -О-(С1-С6-алкил)-ОН, -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкил)-ОН, -О-(С1-С6-галогеналкил)-О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкил)-ОН, -О-(С1-С6пергалогеналкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -НН(С1-С6-алкила), -Ы(С1-С6-алкил)2, -С(=О)-(С1-С6-алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)-О-(С1-С6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -С(=О)^СгС6-алкил)2, фенила, -С(=О)-(гетероциклила) или гетероциклильной группы, где гетероциклильная группа в С(=О)(гетероциклиле) или гетероциклильной группе представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
R3 выбран из незамещенного С1-С10-алкила, С1-С10-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил в (гетероциклил)^ содержит от 5 до 7 членов в кольце, среди которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О или S, и является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6галогеналкила), -О-(С1 -С6-пергалогеналкила), -О-(С1 -C6^K^)-OH, -О-(С1 -С6-алкил)-О-(С1 -С6-алкила), С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, -NH2, -МЩС-Сз-алкила) или ^(С-С^алкил)^
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -ОЧС-С^алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -НЩС-С^алкила) или -Ы^-С^алкил)^
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -O-(Q-C6^km)-OH, -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -ЯЩС-С^алкила) или -М^-С^алкил)^
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -О-(С-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -ОЧС-С^алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), -NH2, -ЯЩС-С^алкила) или ^(С-С^алкил)^
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, -С1-С6пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -ОЧС-С^алкил^^ -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкила), NH2, -ЯЩС-С^алкила), -Н(С1-С6-алкнл)2 или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую С6-С10-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую от 5 до 10 членов в кольце, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S, С;,-С8-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где С6-С10арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -С1-С6-пергалогеналкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкнла), -^С-С^алкил)^ -С(=О)-(С1-С6алкила), -C(=O)OH, -С(=О)-О-(С1-С6-алкила), -C(=O)NH2, -С^О^^-С^алкила), -C(=O)N(C1-C6алкил)2, -S(=O)2 (С1-С6-алкила), фенила или гетероарильной группы, и гетероциклильная группа Q может быть замещена одним оксо-заместителем RQ;
R4 выбран из моноциклической или бициклической С6-С10-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей от 5 до 10 членов в кольце, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где С6-С10-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 заместителями R4a; и
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -С1-С6-пергалогеналкила, -OH, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-галогеналкила), -О-(С1-С6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкнла), -^С-С^алкил)^ -С(=О)-(С1-С6-алкила), -C(=O)OH, -С(=О)-О-(С1-С6алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкнла) или -С^О^С-С^алкил^ и гетероциклильная группа R4 может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем.
Ί/1Ο ттмг*с\г'лтттог'ттл исилтлпитхл про ttttqqtttttt 1 /1 1 τπά I-?1 l-?1a ϋ3 1-? 3a ϋ 3b ϋ 3c l-?3d 1-? 3e l-?3f l-?3g l-?3h I?4
142. способ согласно варианту реализации 141, где r, r , r, r , r , r , r , r , r, r , r , r,
R4a, Q или Rq имеют любые значения или комбинации значений согласно любому из вариантов реализации 2-62.
143. Способ согласно варианту реализации 141 или варианту реализации 142, где циклизация дополнительно включает нагревание соединения формулы V, его соли, таутомера или соли таутомера в присутствии кислоты или основания.
144. Способ согласно варианту реализации 143, где нагревание соединения формулы V, его соли, таутомера или соли таутомера включает нагревание соединения до температуры от 50 до 100°С.
145. Способ согласно варианту реализации 143, где нагревание соединения формулы V, его соли,
- 87 034776 таутомера или соли таутомера включает нагревание соединения до температуры от 60 до 85°C.
146. Способ согласно любому из вариантов реализации 141-145, где циклизацию соединения формулы V, его соли, таутомера или соли таутомера проводят в присутствии основания.
147 Способ согласно любому из вариантов реализации 141-146, где основание представляет собой гидроксид металла.
148. Способ согласно варианту реализации 147, где гидроксид металла выбран из NaOH или LiOH.
149. Способ согласно любому из вариантов реализации 146-148, где циклизацию проводят в спиртовом растворителе.
150. Способ согласно варианту реализации 149, где спирт представляет собой изопропанол.
151. Способ согласно любому из вариантов реализации 141-145, где циклизация дополнительно включает нагревание соединения формулы V, его соли, таутомера или соли таутомера в присутствии кислоты.
152. Способ согласно варианту реализации 151, где кислота выбрана из сульфокислоты, карбоновой кислоты, полифосфорной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или хлороводородной кислоты.
153. Способ согласно варианту реализации 152, где сульфокислота представляет собой метансульфокислоту.
154. Способ согласно варианту реализации 152, где кислота представляет собой трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту или трихлоруксусную кислоту.
155. Способ согласно любому из вариантов реализации 151-154, где циклизацию проводят в циклическом простом эфире, ациклическом простом эфире, Н^диметилформамиде или ацетонитриле.
156. Способ согласно варианту реализации 155, где циклизацию проводят в циклическом простом эфире.
157. Способ согласно варианту реализации 156, где циклический простой эфир выбран из тетрагидрофурана, тетрагидропирана или 1,4-диоксана.
158. Способ согласно варианту реализации 156, где циклический простой эфир представляет собой 1,4-диоксан.
159. В другом варианте реализации в изобретении предложено соединение формулы VII, его соль, таутомер или соль таутомера:
Н н R3e' ,I\L /Q'
И γ'
ΟΌ Η R3g , νπ где R3e представляет собой -CpQ-okhh;
R3g выбран из -^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -OH, -O-(C1-C6алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH или -O-(C1-C6алкил)-O-(C1-C6-алкила);
Q' представляет собой моноциклическую 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома N, где гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями Rq ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -C1-C6-пергалогеналкила, -^-^-алкенила, -^-^-алкинила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкила), -O-(C1-C6-пергалогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкил)2, -C(=O)-(C1-C6алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C6алкила)2 или -S(=O)2-(C1-C6-алкила).
160. Соединение согласно варианту реализации 159, его соль, таутомер или соль таутомера, где Q' выбран из пиридинильной, пиримидинильной или пиразинильной группы, которая является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями RQ.
- 88 034776
161. Соединение согласно варианту реализации 159, его соль, таутомер или соль таутомера, где Q' выбран из
причем символ члллг, если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
162. Соединение согласно варианту реализации 159, его соль, таутомер или соль таутомера, где Q' выбран из
причем символ если он изображен поперек связи, обозначает место присоединения к остатку молекулы.
163. Соединение согласно любому из вариантов реализации 159-162, его соль, таутомер или соль таутомера, где R3e представляет собой -CH3.
164. Соединение согласно любому из вариантов реализации 159-163, его соль, таутомер или соль таутомера, где R3g представляет собой Хг^-алкил.
165. Соединение согласно варианту реализации 164, его соль, таутомер или соль таутомера, где R3g представляет собой -CH3.
166. Соединение согласно любому из вариантов реализации 159-163, его соль, таутомер или соль таутомера, где R3g представляет собой -O-(C1-C6^km).
167. Соединение согласно варианту реализации 166, его соль, таутомер или соль таутомера, где R3g выбран из -O-CH3, -O-CH2CH3 или -O-Ch(cH3)2.
- 89 034776
168. Соединение согласно любому из вариантов реализации 159-162, его соль, таутомер или соль таутомера, где соединение выбрано из
В других вариантах реализации в изобретении предложено любое из соединений согласно варианту реализации 168.
В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соль. Указанные соли могут быть безводными или ассоциированы с водой в виде гидрата. В некоторых вариантах реализации соединение может присутствовать в нейтральной форме в виде основания или кислоты.
Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, фармацевтически приемлемую соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель. В некоторых из указанных вариантов реализации соединение или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, фармацевтически приемлемая соль таутомера, их стереоизомер или их смесь согласно любому из вариантов реализации содержится в количестве, которое является эффективным для лечения сердечно-сосудистого состояния или другого состояния, такого как ожирение или диабет, для активации рецептора APJ. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для пероральной доставки, при этом в других вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для внутривенной доставки. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения один раз в день или QD,u некоторые указанные составы представляют собой таблетку, где эффективное количество активного ингредиента находится в диапазоне от 5 до 60 мг, от 6 до 58 мг, от 10 до 40 мг, от 15 до 30 мг, от 16 до 25 мг или от 17 до 20 мг. В некоторых из указанных композиций количество активного ингредиента составляет 17 мг.
В некоторых вариантах реализации субъект представляет собой млекопитающее. В некоторых из указанных вариантов реализации млекопитающее представляет собой грызуна. В других из указанных вариантов реализации млекопитающее представляет собой собаку. В других вариантах реализации субъект представляет собой примата, и в некоторых из указанных вариантов реализации представляет собой человека.
Фармацевтические композиции или составы для введения соединений согласно настоящему изобретению могут быть эффективно обеспечены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в данной области техники. Все способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который включает один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем или с обоими указанными видами носителей и затем при необходимости придания формы целевого состава продукту. В фармацевтической композиции активное предложенное соединение включено в количестве, которое является достаточным для обеспечения целевого эффекта по ходу или при наличии заболевания.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например таблеток, формованных пастилок, пастилы, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать согласно любому способу получения фармацевтических композиций, известному в данной области тех
- 90 034776 ники. Указанные композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из подсластителей, вкусоароматических добавок, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически простых и привлекательных для потребителя препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые подходят для получения таблеток. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или на них можно наносить покрытие при помощи известных способов для задержки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечения тем самым замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно применять материал, обеспечивающий задержку во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Также можно наносить покрытие при помощи способов, описанных в патентах США № 4256108, 4160452 и 4265874, для получения осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.
Составы для перорального применения также могут быть обеспечены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Указанные вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие агенты или увлажнители могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров, полученных из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбита моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров, полученных из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более вкусоароматических добавок и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения привлекательного для потребителя перорального препарата можно добавлять подсластители, такие как те, что приведены выше, и вкусоароматические добавки. Указанные композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
В диспергируемых порошках и гранулах, подходящих для получения водной суспензии путем добавления воды, активный ингредиент обеспечен в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты представлены примерами, отмеченными выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, вкусоароматические добавки и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусоароматические добавки.
Сиропы и эликсиры можно получать с применением подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Указанные составы также могут содержать смягчающий агент, консервант и вкусоароматические добавки и красители.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Указанную суспензию можно получать согласно способам, известным в данной области техники, с применением диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, отмечен
- 91 034776 ных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для указанной задачи можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно применять для получения инъецируемых препаратов.
Фармацевтические композиции также можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Указанные композиции можно получать путем смешения лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, таким образом, плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Указанные материалы включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного введения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения согласно настоящему изобретению. При использовании в настоящем описании предполагается, что местное введение включает применение препаратов для полоскания полости рта и горла.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить для обеспечения системного распределения соединения в организме пациента. Таким образом, в некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят для обеспечения системного эффекта в организме.
Как было указано выше, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить пероральным, чресслизистым (включая подъязычный, трансбуккальный, ректальный, интраназальный или внутривагинальный), парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, инъекцию болюса, внутриартериальный или внутривенный), чрескожным или местным способом. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят чресслизистым (включая подъязычный, трансбуккальный, ректальный, интраназальный или внутривагинальный), парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, инъекцию болюса, внутриартериальный или внутривенный), чрескожным или местным способом. В других вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально. В других вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят при помощи способа, отличного от перорального.
При различных состояниях можно применять различные терапевтически эффективные количества, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Аналогично, количества, которые являются достаточными для лечения или предотвращения указанных состояний, но недостаточными для появления или достаточными для снижения нежелательных эффектов, связанных с традиционными способами терапии, также включены в описанные выше вводимые количества и схемы частоты дозирования.
Соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, фармацевтически приемлемую соль таутомера, их стереоизомер или их смесь можно применять для лечения различных состояний. Например, в некоторых вариантах реализации изобретение включает способы или способы применения, включающие применение или введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению для лечения субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния. В некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние включает, но не ограничивается ими, коронарную болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, диабетическую сердечную недостаточность, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда после хирургии сердца, порок сердца, гипертензию, включая эссенциальную гипертензию, легочную гипертензию, портальную гипертензию, систолическую гипертензию, аневризму аорты, такую как аневризма брюшной аорты, или фибрилляцию предсердий, включая мерцательную аритмию. В некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой сердечную недостаточность. В некоторых из указанных вариантов реализации сердечная недостаточность представляет собой сердечную недостаточность с пониженной фракцией выброса, при этом в других вариантах реализации сердечная недостаточность представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса. В других из указанных вариантов реализации субъект может иметь систолическую сердечную недостаточность или хроническую диастолическую сердечную недостаточность, и, таким образом, изобретение подходит для лечения пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих систолическую дисфункцию, и для лечения пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих диастолическую дисфункцию. В некоторых вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние может представлять собой острую сердечную недостаточность, при этом в других вариантах реализации сердечно-сосудистое состояние представляет собой гипертензию.
Как уже было отмечено, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных заболеваний и нарушений. Таким образом, в некоторых вариантах реализации в изо
- 92 034776 бретении предложен способ лечения заболевания или нарушения, выбранного из острой декомпенсации сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, легочной гипертензии, фибрилляции предсердий, синдрома Бругада, желудочковой тахикардии, атеросклероза, гипертензии, рестеноза, ишемических сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатии, фиброза сердца, аритмии, задержки жидкости в организме, диабета, гестационного диабета, ожирения, болезни периферических артерий, нарушения мозгового кровообращения, транзиторных ишемических атак травматических повреждений мозга, бокового амиотрофического склероза, ожоговых повреждений, солнечных ожогов, отека и преэклампсии, у субъекта. Указанные способы включают введение соединения согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера, их смеси или фармацевтической композиции, содержащей любую из указанных форм, субъекту, нуждающемуся в этом.
В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ увеличения сократительной способности сердца у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту. Улучшение сокращений сердца может приводить к значительному улучшению результатов при лечении пациентов с сердечной недостаточностью.
В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ улучшения релаксации сердца у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту. Улучшение релаксации сердца может приводить к значительным улучшениям при лечении пациентов с сердечной недостаточностью.
В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ улучшения желудочковоартериального сопряжения у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту. Улучшение желудочково-артериального сопряжения может приводить к значительным улучшениям при лечении пациентов с сердечной недостаточностью.
В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ увеличения фракции выброса у субъекта, страдающего от сердечно-сосудистого состояния, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту.
Соединения согласно настоящему изобретению также потенциально могут оказывать благоприятное действие при улучшении релаксации сердца, и, таким образом, их можно применять для лечения определенных пациентов с сердечной недостаточностью. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, в некоторых вариантах реализации можно применять для улучшения инотропной функции и также можно применять для улучшения лузитропной функции.
В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения состояния у субъекта, при котором желательно активировать рецептор APJ. Указанные способы включают введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту. В некоторых из указанных вариантов реализации состояние представляет собой ожирение или диабет, при этом в других вариантах реализации состояние представляет собой диабетическую нефропатию или хроническую болезнь почек. В некоторых из указанных вариантов реализации состояние представляет собой диабет II типа. В других вариантах реализации состояние представляет собой истощение сердечной мышцы.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения различных других состояний. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения пациентов, имеющих состояния, связанные с перфузией почек, гипергликемией, выведением воды и диурезом. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения одного из указанных субъектов, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению субъекту. Соединения согласно настоящему изобретению можно дополнительно применять для регуляции аргинин-вазопрессина (AVP) и регуляции рецептора ангиотензина (AT1R).
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения ряда других состояний или обеспечения желательных исходов или результатов. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для активации стволовых клеток, более конкретно стволовых клеток сердца и еще более конкретно эндогенных стволовых клеток сердца. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для активации стволовых клеток сердца у субъекта, такого как пациент-человек. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять в выращиваемых повторно тканях и для функционального восстановления после трансплантации клеток, таких как клетки, содержащие мезенхимальные стволовые клетки, выделенные из костного мозга. Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для увеличения пролиферации ство
- 93 034776 ловых клеток сердца и можно применять для обеспечения указанного эффекта у пациентов после инфаркта миокарда. В качестве другого примера соединения согласно настоящему изобретению можно применять для снижения размера инфаркта, ускорения восстановления сердца и активации стволовых клеток и их предшественников у субъектов после инфаркта миокарда. В качестве другого примера соединения согласно настоящему изобретению можно применять во время хирургии, такой как шунтирование сердца или трансплантация сердца, в качестве терапевтического агента для снижения реперфузионного повреждения. В некоторых вариантах реализации в изобретении предложен способ лечения одного из указанных субъектов или улучшения состояния у субъекта, включающий введение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси субъекту.
Некоторые способы согласно настоящему изобретению включают введение соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента (т.е. терапевтического агента, отличного от соединения согласно настоящему изобретению). Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, антибиотики, противорвотные агенты, антидепрессанты, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, антинеопластические агенты, противовирусные агенты, цитотоксические агенты и другие противораковые агенты, иммуномодулирующие агенты, α-интерфероны, β-интерфероны, алкилирующие агенты, гормоны и цитокины. В одном из вариантов реализации изобретение включает введение дополнительного терапевтического агента, который применяют для лечения субъектов с хронической сердечной недостаточностью или гипертензией.
Согласно приведенному выше описанию некоторые способы согласно настоящему изобретению включают введение соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента (т.е. терапевтического агента, отличного от соединения согласно настоящему изобретению). В некоторых вариантах реализации изобретение включает введение дополнительного терапевтического агента, который применяют для лечения субъектов с хронической сердечной недостаточностью или гипертензией. В некоторых вариантах реализации изобретение включает способы или способы применения, включающие применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению и терапевтического агента, включая, но не ограничиваясь ими, α-блокатор, β-блокатор, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатор рецептора ангиотензина (ARB), блокатор кальциевых каналов, мочегонное средство, ингибитор пейсмейкерного тока, активатор миозина, ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP), сосудорасширяющее средство, антагонист альдостерона, натрийуретик, салуретик, средство от гипертензии центрального действия, ингибитор альдостерон-синтазы или антагонист рецептора эндотелина. В некоторых вариантах реализации изобретение включает способы или способы применения, включающие применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси согласно настоящему изобретению и терапевтического агента, выбранного из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE) блокатора рецептора ангиотензина (ARB), блокатора кальциевых каналов, мочегонного средства, ингибитора пейсмейкерного тока, активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP). В некоторых из указанных вариантов реализации изобретение включает способ, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтической соли таутомера, их стереоизомера или их смеси и дополнительного терапевтического агента, такого как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ACE) или блокатор рецептора ангиотензина (ARB). В некоторых из указанных вариантов реализации дополнительный терапевтический агент, таким образом, представляет собой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ACE), при этом в других вариантах реализации указанный агент представляет собой блокатор рецептора ангиотензина (ARB). В других из указанных вариантов реализации изобретение включает способ, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси и дополнительного терапевтического агента, такого как ингибитор нейтральной эндопептидазы (NEP). В других из указанных вариантов реализации изобретение включает способ, включающий введение соединения согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, фармацевтически приемлемой соли таутомера, их стереоизомера или их смеси и дополнительного терапевтического агента, такого как ингибитор пейсмейкерного тока. В некоторых вариантах реализации способ применения может включать два или более дополнительных терапевтических агентов. Например, в некоторых вариантах реализации изобретение может включать соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, фармацевтически приемлемую соль таутомера, их стереоизомер или их смесь и дополнительные терапевтические агенты, такие как ингибитор ACE и ингибитор NEP.
- 94 034776
Терапевтические агенты, такие как α-блокаторы, можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры α-блокаторов включают, но не ограничиваются ими, доксазосин, празосин, тамсулосин и теразосин и их фармацевтически приемлемые соли.
Терапевтические агенты, такие как β-блокаторы, можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры β-блокаторов включают, но не ограничиваются ими, ацебутолол, ацетутолол, атенолол, бисопрол, бупранолол, картеолол, карведилол, целипролол, эсмолол, мепиндолол, метопролол, надолол, оксепренол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, талипролол и их фармацевтически приемлемые соли.
Блокаторы кальциевых каналов также можно применять в качестве терапевтических агентов совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают, но не ограничиваются ими, дигидропиридины (DHP) и агенты, отличные от DHP. Примеры DHP включают, но не ограничиваются ими, амлодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулпидин, нилутипин, нимодипин, нисолдипин, нинтрендипин, нивалдипин, риозидин и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры агентов, отличных от DHP, включают, но не ограничиваются ими, анипамил, дилтиазем, фендилин, флунаризин, галлпамил, мибефрадил, прениламин, тиапамил, верапамил и их фармацевтически приемлемые соли.
Мочегонные средства также можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются ими, производные тиазида, включая, но не ограничиваясь ими, амилорид, хлорталидон, хлортиазид, гидрохлортиазид и метилхлортиазид, и их фармацевтически приемлемые соли.
Агенты против гипертензии центрального действия также можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются ими, клонидин, гуанабенз, гуанфацин, метилдопа и их фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторы ACE можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры ингибиторов ACE, которые можно применять, включают, но не ограничиваются ими, алацептрил, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, аналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, моэксипирил, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, сприаприл, темокаприл, трендолаприл и зофеноприл и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры некоторых двойных ингибиторов ACE/NEP включают, но не ограничиваются ими, омапатрилат, фасидотрил и фамидотрилат и их фармацевтически приемлемые соли.
ARB также можно применять в качестве терапевтических агентов совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры ARB включают, но не ограничиваются ими, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тасосартан, телмисартан и валсартан и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры некоторых двойных ингибиторов ARB/NEP включают, но не ограничиваются ими, комбинации валсартана и сакубитрила и их фармацевтически приемлемых солей.
Ингибиторы NEP также можно применять в качестве терапевтических агентов совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Пример ингибитора NEP включает, но не ограничивается им, сакубитрил и его фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторы альдостерон-синтазы также можно применять в качестве терапевтических агентов в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры ингибиторов альдостеронсинтазы включают, но не ограничиваются ими, анастрозол, фадрозол и эксеместан и их фармацевтически приемлемые соли.
Антагонисты эндотелина являются другими терапевтическими агентами, которые можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются ими, босентан, энрасентан, атрасентан, дарусентан, мацитентан, ситаксентан и тезосентан и их фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторы пейсмейкерного тока (If) также можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примером ингибитора пейсмейкерного тока является ивабрадин и его фармацевтически приемлемые соли.
Активаторы миозина также можно применять совместно с соединениями согласно настоящему изобретению. Примеры активаторов миозина включают активаторы миозина сердца.
Следует понимать, что для задач настоящего изобретения терапевтический агент, отличный от агента согласно настоящему изобретению, включает соединения, такие как известные пролекарства, которые превращаются в терапевтический агент после введения. Например, соединение, которое не имеет антинеопластическую активность, но превращается в антинеопластический агент в организме после введения, можно вводить совместно с соединением согласно настоящему изобретению. В качестве другого примера сакубитрил рассматривают как ингибитор NEP для задач настоящего изобретения, даже несмотря на то, что он представляет собой пролекарство, которое превращается в сакубитрилат путем деэтилирования под действием эстераз.
При введении в комбинации терапевтические агенты можно включать в состав отдельных композиций, которые вводят одновременно или последовательно в различные моменты времени, или терапевти- 95 034776 ческие агенты можно вводить в составе одной композиции. Предполагается, что фраза совместная терапия (или комбинированная терапия), которая определяет применение соединения согласно настоящему изобретению и другого терапевтического агента, охватывает введение каждого агента последовательно согласно режиму, который обеспечивает благоприятное действие комбинации лекарственных средств, а также охватывает совместное введение указанных агентов, по существу, одновременно, например, в составе одной капсулы, имеющей фиксированное отношение указанных агентов, или нескольких отдельных капсул для каждого агента. В частности, введение соединений согласно настоящему изобретению можно проводить совместно с дополнительными способами терапии для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых состояний, известными специалистам в данной области техники.
При введении в виде фиксированной дозы в указанных комбинированных продуктах применяют соединения согласно настоящему изобретению в пределах приемлемых диапазонов дозировки. Соединения согласно любым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, также можно вводить последовательно с известными агентами для применения для лечения сердечно-сосудистых состояний, таких как сердечная недостаточность и гипертензия, если комбинированный состав является неэффективным. Изобретение не ограничено последовательностью введения, так как соединения согласно настоящему изобретению можно вводить до, во время или после введения известного терапевтического агента.
Изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые приведены для пояснения предложенного изобретения, но не ограничения его каким-либо образом.
Примеры
Если не отмечено иное, все вещества получали у коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки. Безводные растворители получали в Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) и использовали без обработки. Все взаимодействия с применением чувствительных к воздуху или влаге реагентов проводили в атмосфере азота или аргона. Чистоту измеряли на системах высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Agilent 1100 Series при УФ-детектировании при 254 и 215 нм (система A: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4,6x150 мм, 5 мкм, от 5 до 100% ACN в H2O с 0,1% ТФУ в течение 15 мин, расход 1,5 мл/мин; система В: Zorbax SB-C8, 4,6x75 мм, от 10 до 90% ACN в H2O с 0,1% муравьиной кислоты в течение 12 мин, расход 1,0 мл/мин). Хроматографию на силикагеле в общем случае проводили на предварительно наполненных картриджах с силикагелем (Biotage или Teledyne-Isco). Спектры 1H ЯМР получали на спектрометре Bruker AV-400 (400 МГц) или спектрометре Varian 400 МГц при температуре окружающей среды или спектры ЯМР получали на спектрометре Bruker Avance III, эксплуатируемом при частоте протонов 500,13 МГц с применением 10 мкл проточного зонда Protasis CapNMR. Образцы для ЯМР помещали в проточный зонд с использованием системы Protasis One-Minute NMR™ Automation, включающей блок подготовки образца Discovery Tower™ Sample Manager и блок работы с жидкостями Waters Liquid Handler, изготовленной CTC, Switzerland (модель 2777). Положения всех наблюдаемых протонов выражены как сдвиг в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS) или другого внутреннего стандарта в соответствующем указанном растворителе. Данные выражены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, шир. = широкий, m = мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия и число протонов. Данные масс-спектрометрии (МС) низкого разрешения определяли на системе ЖХ-МС Agilent 1100 Series при УФ-детектировании при 254 и 215 нм в режиме низкорезонансного электронного распыления (ИЭР).
Следующие сокращения использовали для описания различных реагентов и растворителей:
ACN - ацетонитрил;
AcOH - уксусная кислота;
CV - объем колонки;
д. - день или дни;
ч - час(ы);
мин - минута(ы);
КТ - комнатная температура;
DAST - трифторид диэтиламиносеры;
ДХМ - дихлорметан;
DIEA - N.N-диизопропилэтиламин;
ДМФ - КХ-диметилформамид;
ДМА - диметилацетамид;
DMAP - 4-диметиламинопиридин;
ДМСО - диметилсульфоксид;
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
HATU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафтор
- 96 034776 фосфат;
IPA - изопропанол;
LAH - алюмогидрид лития;
MeOH - метанол;
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;
NBS - N-бромсукцинимид;
NMP - N-метилпирролидон;
TBAF - фторид тетрабутиламмония;
ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир;
TBS - трет-бутилдиметилсилан;
ТЭА - триэтиламин;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография.
Пример 1. Получение 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола.
NH2 NCS
1.0
2-Изотиоцианато-1,3-диметоксибензол, пример 1.0.
В раствор 2,6-диметоксианилина (500 г, 3,25 моль, 1 экв.) в ДХМ (5,0 л) добавляли 2,6-лутидин (1,5 л, 13,0 моль, 4 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C (внутренняя температура) и по каплям добавляли CSCl2 (374 мл, 4,88 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 2 ч. Выпаривали растворитель при пониженном давлении и очищали остаток на силикагеле с получением титульного соединения 1.0, 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола, в виде белого твердого вещества (1,06 г, 2,80 моль, 86%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 196 (M+H)+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,55 (d, J=8,48 Гц, 2H), 3,90 (s, 6H).
Соединения, приведенные в табл. 1, синтезировали согласно способу, приведенному в примере 1.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 1
Пример Реагенты Структура, название и данные
1.1 4,6-диметокс ипиримидин- 5-амин (D-L Chiral chemicals) N^N Л JL 1 NCS 5-изотиоцианато-4,6- диметоксипиримидин. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 198,1 (М+Н)+.
1.2 о-анизидин (Acros) „У 1 NCS 1 -изотиоцианато-2метоксибензол. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д,) δ 3,89 (s, ЗН), 6,96 (td, 7=7,68, 1,27 Гц, 1Н), 7,16 (dd, 7=8,31, 1,27 Гц, 1Н), 7,30 (dd, 7=7,92, 1,66 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (m, 1Н).
- 97 034776
Пример 1.3. Получение 3-изотиоцианато-1-метил-1Н-индола.
трет-Бутил-(1-метил-1Н-индол-3-ил)карбамат, пример 1.31.
В перемешиваемый раствор 1-метилиндол-3-карбоновой кислоты (коммерчески доступна в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) (10 г, 57,1 ммоль) в ТГФ (190 мл) добавляли ТЭА (7,9 мл, 57,1 ммоль), затем дифенилфосфорилазид (12,3 мл, 57,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч, после чего концентрировали в вакууме и помещали в трет-бутанол (54,6 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 90°C в тучение выходных. После этого в реакционную смесь добавляли воду, экстрагировали смесь EtOAc и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-30% смесями EtOAc в гексанах, с получением 1.31 (7,1 г, 28,8 ммоль, 51%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 247,3 (M+H)+.
1-Метил-Ш-индол-3-амин, пример 1.32.
В перемешиваемый раствор 1.31 (7,1 г, 28,8 ммоль) в EtOAc (96 мл) добавляли концентрированную HCl (28,8 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней. После этого смесь частично концентрировали в вакууме с получением осадка, который отфильтровывали. Твердое 1.32 (1,0 г, 6,84 ммоль) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 147,2 (M+H)+.
NCS
1.3
-Изотиоцианато-1 -метил-1 H-индол, пример 1.3.
В перемешиваемый раствор 1,1-тиокарбонилди-2(Ш)-пиридона (1,6 г, 6,84 ммоль) в сухом ДХМ (17,1 мл) добавляли раствор 1-метил-Ш-индол-3-амина 1.32 (1 г, 6,84 ммоль) в ДХМ (17,1 мл) через капельную воронку при КТ в течение 40 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 16 ч. После этого концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на колонке с силикагелем, используя смеси EtOAc в гептанах с градиентом 0-30%, с получением 1.3 в виде белого твердого вещества (1,0 г, 5,31 ммоль, 78%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 189,1 (M+H)+.
Пример 1.4. Получение 2-изотиоцианато-1,3-ди([2Hз]метокси)бензола.
NCS
1.4
Стадия 1. 2-Бром-1,3-ди([2Hз]метокси)бензол, пример 1.41.
В круглодонную колбу, содержащую 2-бромрезорцинол (1,00 г, 5,29 ммоль, Chem. Impex. International), добавляли ДМФ (10 мл), карбонат калия (1,828 г, 13,23 ммоль) и метилйодид-О3 (0,988 мл, 15,87 ммоль, IsoTec). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл), объединяли органические
- 98 034776 слои, сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (40 г SiO2 0-20% EtOAc/гексаны) приводила к получению 2-бром-1,3-ди([2Из]метокси)бензола (1.41, 1,06 г, 4,75 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 2-Амино-1,3-ди([2И3]метокси)бензол, пример 1.42.
В 25 мл круглодонную колбу, содержащую 2-бром-1,3-ди([2И3]метокси)бензол (пример 1.41, 960 мг, 4,30 ммоль), 2,2,2-трифторацетамид (973 мг, 8,61 ммоль), карбонат калия (2379 мг, 17,21 ммоль) и йодид меди(!) (164 мг, 0,861 ммоль), добавляли ACN (10 мл) и транс-Х1,№-диметилциклогексан-1,2диамин (0,166 мл, 1,72 ммоль). Светло-синюю суспензию продували аргоном в течение 5 мин, затем к колбе присоединяли холодильник с воздушным охлаждением, грели на масляной бане при 80°C и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли MeOH (5 мл) и H2O (5 мл) и грели реакционную смесь на масляной бане при 65°C в течение 7 ч. Смесь охлаждали до КТ и добавляли EtOAc (25 мл) и воду (25 мл). Смесь переносили в делительную воронку и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением амина в виде бежевой пены. Очистка путем флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан) приводила к получению 2-амино-1,3-ди([2П3]метокси)бензола (1.42, 400 мг, 2,51 ммоль, выход 58%) в виде бежевой пены.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 160,2 (M+H)+.
2-Изотиоцианато-1,3-ди([2H3]метокси)бензол, пример 1.4.
В 100 мл круглодонную колбу, содержащую 2-амино-1,3-ди([2H3]метокси)бензол (1.42, 400 мг, 2,51 ммоль) в ДХМ (20 мл), при КТ добавляли ЦГ'-тиокарбонилди^ШДпиридон (613 мг, 2,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до 10 мл и непосредственно очищали путем флэш-хроматографии (40 г SiO2, 20-100% EtOAc/гексаны) с получением 1.4 (480 мг, 2,39 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,15 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,5 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 202,2 (M+H)+.
Пример 1.5. Получение 1,3-бис-(дифторметокси)-2-изотиоцианатобензола.
ό Ό
NCS
1.5
Стадия 1. 2-Бром-1,3-бис-(дифторметокси)беюол 1.51.
В круглодонную колбу, содержащую 2-бромрезорцинол (1,07 г, 5,66 ммоль, Chem. Impex. International), добавляли ДМФ (10 мл), карбонат цезия (5,53 г, 16,98 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (2,59 г, 16,98 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь грели на масляной бане при 100°C в атмосфере N2 в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-20% EtOAc/гексаны) приводила к получению 2-бром-1,3-бис(дифторметокси)бензола (1.51, 680 мг, 2,35 ммоль, выход 41,6%) в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества.
Стадия 2. 2,6-бис-(Дифторметокси)анилин 1.52.
В круглодонную колбу, содержащую 2-бром-1,3-бис-(дифторметокси)бензол (1.51, 410 мг, 1,42 ммоль), добавляли йодид медиД) (54,0 мг, 0,28 ммоль), азид натрия (277 мг, 4,26 ммоль) и 1-аскорбат (+)-натрия (56,2 мг, 0,28 ммоль). Добавляли EtOH (5 мл) и воду (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере N2 и дегазировали Ar в течение 10 мин. Добавляли транс-Х,№-диметил-1,2циклогександиамин (44,7 мкл, 0,28 ммоль) при помощи шприца и грели синюю суспензию на масляной бане при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли смесью 9:1 насыщенный водный хлорид аммония:гидроксид аммония (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединяли органические слои, промывали смесью 9:1 насыщенный водный хлорид аммония:гидроксид аммония (20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением коричневого маслянистого вещества (1.52), которое использовали без очистки на следующей стадии. Маслянистое вещество, полученное выше, растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) и добавляли триметилфосфин (1,0 М раствор в ТГФ, 1,4 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 4 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого маслянистого вещества. Очистка путем флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) приводила к получению 2,6-бис-(дифторметокси)анилина (1.52, 106 мг, 0,47 ммоль, выход 33% за 2 стадии) в виде светложелтого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 226,1 (M+H)+.
- 99 034776
Стадия 3. 1,3-бис-(Дифторметокси)-2-изотиоцианатобензол 1.5.
В круглодонную колбу, содержащую 2,6-бис-(дифторметокси)анилин (251 мг, 1,12 ммоль) в ДХМ (5 мл), при КТ добавляли 1,1-тиокарбонилди-2(1И)-пиридон (272 мг, 1,17 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 5,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали с получением оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 1.6. Получение 4-изотиоцианатопиридина.
NCS
1.6
4-Изотиоцианатопиридин, пример 1.6.
В 20 мл пробирку, содержащую пиридин-4-амин (30,0 мг, 0,32 ммоль, Aldrich) в ДХМ (2 мл), при КТ добавляли 1,1-тиокарбонилди-2(1И)-пиридон (78 мг, 0,34 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 5 ч. Концентрировали реакционную смесь с получением оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 137,1 (M+H)+.
Пример 1.7. Получение 1-этокси-2-изотиоцианато-3-метоксибензола.
Ό γ О' NCS
1.7
Стадия 1. 1-Этокси-3-метокси-2-нитробензол, пример 1.71.
В колбу, содержащую 1-фтор-3-метокси-2-нитробензол (219 мг, 1,28 ммоль, Apollo Scientific), в атмосфере N2 добавляли EtOH (1 мл) и 2-метилпропан-2-олат калия (1,0 М в ТГФ, 2,56 мл, 2,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при КТ в течение 73 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединяли органические слои, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Очистка путем флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) приводила к получению 1-этокси-3-метокси-2-нитробензола в виде светло-бежевого маслянистого вещества, который выделяли в виде смеси 2:1 целевого продукта и нежелательного побочного продукта (который не был охарактеризован), смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-Этокси-6-метоксианилин, пример 1.72. К 1-этокси-3-метокси-2-нитробензолу (1.71) добавляли порошок железа (142 мг, 2,54 ммоль) и хлорид аммония (27,1 мг, 0,507 ммоль). Добавляли EtOH (8 мл) и H2O (0,8 мл) и закрывали пробирку и грели на масляной бане при 80°C в течение 2 ч. Фильтровали суспензию и концентрировали фильтрат. Очистка путем флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-50% EtOAc/гексаны) приводила к получению 2-этокси-6-метоксианилина (1.72) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 168,2 (M+H)+.
Стадия 3. 1-Этокси-2-изотиоцианато-3-метоксибеюол, пример 1.7.
В 50 мл круглодонную колбу, содержащую 2-этокси-6-метоксианилин (85 мг, 0,508 ммоль) в ДХМ (5 мл), при КТ добавляли 1,1'-тиокарбонил-бис-(пиридин-2(Ш)-он) (118 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали с получением титульного соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 210,2 (M+H)+.
Пример 1.8. Получение 5-изотиоцианато-4,6-диметоксипиримидина.
Ό γ О
NH2
N
1.8
5-Изотиоцианато-4,6-диметоксипиримидин, пример 1.8.
В перемешиваемый раствор 1,1-тиокарбонилди-2(Ш)-пиридона (14,97 г, 64,5 ммоль) в сухом ДХМ (75 мл) по каплям добавляли раствор 4,6-диметоксипиримидин-5-амина (D-L Chiral chemicals, 10 г, 64,5 ммоль) в ДХМ (75 мл) через капельную воронку при КТ в течение 40 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле (0-30% EtOAc в гептанах) с получением целевого соединения 1.8 в виде белого твердого
- 100 034776 вещества (12,75 г, 64,7 ммоль, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 198,1 (M+H)+.
Пример 2.0. Получение 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метил пиридина.
1.0
2.01
2.02
Х-(трет-Бутилсульфонил)-Х'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)гидразин-1карбоксимидамид, пример 2.02.
В раствор трет-бутилсульфонамида (63 г, 0,46 моль, 1,05 экв.) и 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензола (1.0, 86 г, 0,44 моль, 1 экв.) в ACN (1,8 л) добавляли карбонат цезия (186 г, 0,57 моль, 1,3 экв.) 8-10 порциями. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Образование изотиомочевины подтверждали путем ЖХМС и ЯМР.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 333,4 (M+H)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,07 (t, J=8,40 Гц, 1H), 6,56 (d, J=8,36 Гц, 2H), 3,68 (s, 6H), 1,06 (шир.з, 9H).
К изотиомочевине последовательно добавляли 5-метилникотиногидразид (70 г, 0,46 моль, 1,05 экв.) и нитрат серебра (149 г, 0,88 моль, 2 экв.) 10 порциями (Примечание: добавление сопровождалось умеренным выделением тепла). Затем перемешивали полученную смесь в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли фильтрующий агент марки Celite® (2% (мас./мас.)) и перемешивали смесь в течение 10-15 мин. Реакционную смесь снова пропускали через фильтрующий агент марки Celite®. После промывки колонки с фильтрующим агентом марки Celite® ДХМ и 5% MeOH в ДХМ концентрировали смесь при пониженном давлении с получением черного остатка, который очищали путем колоночной хроматографии [SiO2 (60-120 меш); использовали ДХМ и MeOH в качестве элюента (продукт элюировался при 2-5% MeOH в ДХМ)] с получением 160 г титульного соединения 2.02 в виде белого твердого вещества (0,35 моль, 80%).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 450,7(M+H)+.
МС (ИЭР, отр. ионы) m/z: 448,4(M-H)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10,68 (шир^, 1H), 9,09 (шир^, 1H), 8,91-8,53 (m, 3H), 8,14-7,97 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,64 Гц, 1h), 6,76-6,67 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 9H).
2.02
2.03 №(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилпропан-2сульфонамид, пример 2.03.
В раствор №(трет-бутилсульфонил)-№-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)гидразин-1карбоксимидамида (2.02, 160 г, 0,35 моль, 1 экв.) в диоксане (800 мл) добавляли ТФУ (136 мл, 203 г, 1,78 моль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до температуры обратной конденсации при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 431,8 (М)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 13,19 (шир^, 1Н), 8,47 (d, J=1,35 Гц, 1Н), 8,19 (d, J=1,71 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=0,69 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=8,49 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,58 Гц, 2Н), 3,87 (s, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 1,18 (s, 9Н).
N-N
2.03
2.04
- 101 034776
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин, пример 2.04.
К N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метилпропан-2сульфонамиду (пример 2.03, 153,0 г, 0,36 моль) в ТФУ (чистая, 760 мл, 5% (об./мас.)) добавляли анизол (115 г, 1,06 моль, 3 экв.), полученную смесь грели в течение ночи при 100°C (ТФУ интенсивно кипит). После завершения взаимодействия удаляли ТФУ с использованием насоса с глубоким вакуумом. Остаток помещали в минимальное количество льда и подщелачивали до рН 8-9 с использованием 10% раствора NaHCO3. Образующиеся твердые вещества отфильтровывали с использованием воронки Бюхнера, промывали водой, петролейным эфиром и диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили с получением титульного соединения согласно примеру 2.04 в виде белого твердого вещества (88 г, 0,29 моль, 82% за две стадии).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 312,4 (M+H)+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,36 (d, J=1,44 Гц, 1H), 8,14 (d, J=1,88 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,56 Гц, 2H), 6,31 (шир.э, 2H), 3,70 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
N-N
2.04
2.0
3-(5-Бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридин, пример 2.0.
В перемешиваемый раствор 4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3амина (пример 2.04, 88 г, 0,28 моль, 1 экв.) дибромметане (3,5 л) добавляли бромид бензилтриэтиламмония (231 г, 0,85 моль, 3 экв.) и нитрит натрия (390 г, 5,65 моль, 20 экв.) при КТ. По каплям добавляли дихлоруксусную кислоту (46 мл, 73 г, 0,66 моль, 2 экв.) при 0°C (внутренняя температура) и перемешивали полученный раствор при КТ в течение 18 ч. Концентрировали реакционную смесь и помещали в силикагель и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 80% EtOAc в петролейном эфире) с получением 36 г (0,09 моль, 34%) титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: (M+H)+=375,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (t, J=0,56 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,86 (t, J=0,68 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,52 Гц, 2H), 3,74 (s, 6H), 2,33 (s, 3H).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,46 (d, J=1,44 Гц, 1H), 8,22 (d, J=1,88 Гц, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H), 7,56 (t, J=8,52 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,56 Гц, 2H), 3,71 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
Соединения в табл. 2 синтезировали при помощи способа, приведенного в примере 2.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 102 034776
Таблица 2
Пример Реагенты Структура, название и данные
2.1 Пример 1.0, никотиногидразид Ον N=/ |\|-N 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин. МС (ИЭР) m/z=361,2.
2.2 Пример 1.0, 6- метоксипиколино- гидразид Ον О \ <fV<NTBr /= N Ν'ν МеО 2-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)-6-метоксипиридин. МС (ИЭР) m/z=391,0.
2.3 Пример 1.0, 6- метилпиколино- гидразид О \ \=N n-N 2-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-6-метилпиридин. МС (ИЭР) m/z =375,2.
Пример 3.0. Получение 6-(дифторметокси)пиколиногидразида.
3.01
Метил-6-(дифторметокси)пиколинат 3.01.
В 10 мл круглодонную колбу добавляли хлордифторацетат натрия (0,603 г, 3,96 ммоль), гидроксид натрия (0,046 мл, 2,43 ммоль) и метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат (0,303 г, 1,98 ммоль) в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь грели при 60°C в течение 18 ч и затем при 80°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого маслянистого вещества. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением соединения согласно примеру 3.01 (0,281 г, 1,38 ммоль, выход 70%) в виде белого маслянистого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84-7,96 (m, 2H), 7,42-7,83 (m, 1H), 7,11 (dd, J=8,02, 0,98 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 203,9 (M+H)+.
3.01 3.0
6-(Дифторметокси)пиколиногидразид, пример 3.0.
В раствор соединения согласно примеру 3.01 (0,280 г, 1,38 ммоль) в MeOH (9 мл) добавляли гидразин (0,047 мл, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, после чего концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (10 мл). Белую суспензию замораживали на бане сухой лед/ацетон и лиофилизировали с получением соединения согласно примеру 3.0 (0,280 г, 1,38 ммоль, выход 100%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (dd, J=8,12, 0,88 Гц, 1H), 7,36 (t, J=73,55 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,02 Гц, 1H), 8,00 (d, J=0,98 Гц, 1H).
- 103 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 203,9 (M+H)+.
Соединения в табл. 3 синтезировали согласно способу, приведенному в примере 3.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 3
Пример Реагенты Структура, название и данные
3.1 ΝΑ /? N'°\zP
[1 / \ HN-NH2
изоксазол-5-карбогидразид.
Щ ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (d, 1=1,96 Гц, 1Н), 6,94 (d, 1=1,96 Гц,
1H). MC (ИЭР) m/z=128,l.
3.2 оа
о— ^=/ HN-NH2
2-метилизоникотиногидразид.
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,64 (1Η, rnup.s), 7,57 (1H, rnup.s), 7,44 (1H, rnup.s), 2,53-2,75 (3H, s).
3.3 / /
о О
о А О
V /)—\
N-7 О— N—7 HN-NH2
Matrix Scientific, 5-метоксиникотиногидразид.
Columbia, SC, USA ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 168,2 (M+H)+.
3.4 О о
О γ н
Ark Pharm Inc, 6-метилпиколиногидразид.
Libertyville, IL, USA ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.5 0 о
,N___JL·/ .N. A ,NH2
Cl [1 Ί η
Ark Pharm Inc, 3 -метоксипиколиногидразид.
Libertyville, IL, USA ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 168,1 (M+H)+.
3.6 Br\ /? Br /?
ζ /V
tA Η
Oakwood 5-бромникотиногидразид.
Products, Inc. West ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 215,8, 217,9
Columbia, SC, USA (М+Н)+.
3.7 н н
χΆ A A XL ,n. А> А χΝ,
Π N Π Ν ϊί ΝΗ2
о о о о
Пример 3.53 6-(гидразинкарбонил)-М-
метилпиколинамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 195,1 (М+Н)+.
3.8 или н
3.48 А Ла А- А Λ
NC N NC N γ ΝΗ2
О О
коммерчески 6-цианопиколиногидразид.
- 104 034776
доступен в Ark Pharm Inc, Libertyville, IL, USA ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 162,9 (M+H)+.
3.9 О о Пример 3.54 О о 6-(азетидин-1карбонил)пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 221,0 (М+Н)+.
3.10 Xi H s Ark Pharm Inc, Libertyville, IL, USA н A A ^N. O^N V NH2 н s 6-оксо-1,6-дигидропир идин- 2-карбогидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 153,9 (М+Н)+.
3.11 Ki N=/ O— VWR International, LLC Κγ Ν=/ ΝΗΝΗ2 5 -метилникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.12 Nyy \ o (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) N=Z NHNH2 2-метилникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.13 x==/ о (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.) _//NAhn-nh2 о 6-метилникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.14 N—л O— // A__/ О (Astatech, Inc.) N—a HN-NH2 // y-Z о 4-метилникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.15 0 Ck /-. Yj N (Пример 3.38) О ci^PY^n'NH2 5-хлорникотиногидразид.
- 105 034776
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 172,1 (М+Н)+.
3.16 Cl о (Sigma Aldrich) н ν^ϊΓΝ'νη2 о 4-метилпиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,1 (М+Н)+.
3.17 О N (Combi-Blocks Inc.) О fV^N'NH2 Г 1) н N 5 -фторникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 156,1 (М+Н)+.
3.18 О N γ О (Sigma Aldrich) [Сч н \ хА χΝ, О N γ ΝΗ2 о 6-метоксипиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 168,1 (М+Н)+.
3.19 о о (Пример 3.28) h2n'KyCQh о о N-этил-б(гидразинкарбонил)-пиколинамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 209,1 (М+Н)+.
3.20 о о (Пример 3.29) о о 6-(гидразинкарбонил)-Х,Х диметилпиколинамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 209,1 (М+Н)+.
3.21 О N тГ F3C^/ Н (Пример 3.31) н хА A О N Ac nh2 F3C^ Η 6-(2,2,2-трифторэтокси)- пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 236,1 (М+Н)+.
- 106 034776
3.22 твзо οΌγ°-- (Пример 3.31) П н TBSO οΑι^γ^ΝΗ, о 6-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этокси)пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 312,2 (М+Н)+.
3.23 О N у ОН (Пример 3.34) - jCUo О N он hn.NHz 6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 226,1 (М+Н)+
3.24 /.ХХо F'=c ОН Οχ (Пример 3.35) xlXo О N у F’G он HN.NH2 6-(3,3,3 -трифтор-2-гидрокси2-(трифторметил)пропокси)пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 334,0 (М+Н)+.
3.25 N N V н с (Пример 3.36) X ХХ>О N N Н hINH2 6- (метиламино)пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 167,1 (М+Н)+
3.26 °\ (Пример 3.33) ηννη2 6-(2-метоксиэтокси)пиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 212,1 (М+Н)+.
3.27 X ХХо N N V- 1 О\ (Пример 3.37) X ХХо N N у- 1 HN'NH2 6- (диметиламино)пиколиногидразид.
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 181,1 (М+Н)+.
Пример 3.28. Получение метил-6-(этилкарбамоил)пиколината.
3.28
Метил-6-(этилкарбамоил)пиколинат, пример 3.28.
В смесь 6-(метоксикарбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,74 мл, 5,52 ммоль) (доступна в Matrix Scientific) и гидрохлорида этанамина (0,675 г, 8,28 ммоль, Fluka Chemie GmbH) в ДМФ (10 мл) по частям добавляли N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметан
- 107 034776 аминия гексафторфосфата N-оксид (2,31 г, 6,07 ммоль, Oakwood Products, Inc.) при КТ, затем добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,921 мл, 11,04 ммоль, Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.). Полученную смесь перемешивали при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия смесь наносили непосредственно в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (125 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения (1,11 г, 5,33 ммоль, выход 97%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 209,1 (M+H)+.
Пример 3.29. Получение метил-6-(диметилкарбамоил)пиколината.
О О
3.29
Метил-6-(диметилкарбамоил)пиколинат, пример 3.29. Указанное соединение получали при помощи способа, описанного в примере 3.28.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 209,1 (M+H)+.
Пример 3.30. Получение метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината.
3.31
Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат, пример 3.31.
В охлажденную суспензию 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты (5,0 г, 35,9 ммоль, Sigma Aldrich) в MeOH (100 мл, 35,9 ммоль) на бане лед/вода по каплям добавляли тионилхлорид (7,82 мл, 108 ммоль, Sigma Aldrich). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем концентрировали смесь в вакууме и сушили с получением титульного соединения (5,6 г, 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 154,1 (M+H)+.
3.30
Метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат, пример 3.30.
В смесь метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилата (1,0 г, 6,53 ммоль) (пример 3.31) и карбоната цезия (3,19 г, 9,80 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (2,74 г, 13,06 ммоль, Sigma Aldrich). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 дней. Смесь охлаждали до КТ, добавляли 30 мл воды и использовали 1н. раствор HCl для нейтрализации смеси до pH ~5. Затем полученную смесь экстрагировали EtOAc (4x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя смеси EtOAc в гептанах с градиентом 0-100% в качестве элюента, с получением метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (134 мг, 9%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 236,1 (M+H)+.
Пример 3.32. Получение метил-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)пиколината.
3.32
Метил-6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)пиколинат, пример 3.32.
В раствор метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилата (3.31, 1,0 г, 6,53 ммоль) в ДМФ (16,33 мл) добавляли трет-бутил(2-йодэтокси)диметилсилан (2,80 г, 9,80 ммоль, Sigma Aldrich). Полученную смесь перемешивали при 80°C и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали полученную смесь EtOAc (4x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (x2) и солевым раствором (x2), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в системе CombiFlash на 120 г колонке с силикагелем, используя смеси EtOAc в гептанах с градиентом 0-80% в качестве элюента, с получением соединения согласно примеру 3.32 (969 мг, 47,6%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 312,1 (M+H)+.
- 108 034776
Пример 3.33. Получение метил-6-(2-метоксиэтокси)пиколината.
°\
3.33
Метил-6-(2-метоксиэтокси)пиколинат, пример 3.33.
Титульное соединение получали при помощи способа, описанного в примере 3.32. ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 212,0 (M+H)+.
Пример 3.34. Получение этил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиколината.
3.34
Этил-6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиколинат, пример 3.34.
В смесь этил-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (0,41 мл, 2,99 ммоль, Matrix Scientific) и карбоната цезия (0,29 мл, 3,59 ммоль) в ДМФ (5,98 мл) добавляли изобутиленоксид (0,32 мл, 3,59 ммоль, TCI America) при КТ. Полученную смесь перемешивали при 40°C и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия фильтровали смесь и промывали (100 мл). Переносили фильтрат в делительную воронку и промывали водой (х2), солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя смеси EtOAc в гептане с градиентом 0-100% в качестве элюента, с получением титульного соединения (3.34, 564 мг, 79%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 240,1 (M+H)+.
Пример 3.35. Получение метил-6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)пиколината.
3.35
Метил-6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)-пиколинат, пример 3.35.
В перемешиваемую смесь метил-6-гидроксипиколината (3.31, 1,50 г, 9,80 ммоль) и карбоната цезия (4,79 г, 14,69 ммоль) в ДМФ (19,59 мл) добавляли 2,2-бис-(трифторметил)оксиран (2,65 мл, 14,69 ммоль, Apollo Scientific Ltd.) при КТ и перемешивали смесь при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия фильтровали смесь и промывали осадок на фильтре EtOAc. Органический раствор промывали водой (х2) и солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя смеси EtOAc в гептанах с градиентом 0-100% в качестве элюента, с получением титульного соединения (3.35, 1,13 г, 34,6%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 334,0 (M+H)+.
Пример 3.36. Получение метил-6-(метиламино)пиколината.
3.36
Метил-6-(метиламино)пиколинат, пример 3.36.
В смесь 6-амино-2-пиколиновой кислоты (0,96 мл, 9,77 ммоль, Chem. Impex. International.) и карбоната цезия (7,82 мл, 97,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли йодметан (1,52 мл, 24,43 ммоль, Sigma Aldrich). Смесь перемешивали при КТ и отслеживали путем ЖХМС. Фильтровали смесь через подложку с фильтрующим агентом марки Celite® и промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя смеси EtOAc в гептане с градиентом 0100% в качестве элюента, с получением титульного соединения (3.36, 283 мг, 27%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 167,1 (M+H)+.
- 109 034776
Пример 3.37. Получение метил-6-(диметиламино)пиколината.
3.37
Метил-6-(диметиламино)пиколинат, пример 3.37.
Титульное соединение получали при помощи способа, описанного в примере 3.36. ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 181,1 (M+H)+.
Пример 3.38. Получение метил-5-хлорникотината.
О
CI
3.38
Метил-5-хлорникотинат, пример 3.38.
В суспензию 5-хлорникотиновой кислоты (0,68 мл, 6,35 ммоль) в MeOH (8 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (1,5 мл, 20,55 ммоль) при 0°C. Полученную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 24 ч. Концентрировали смесь и к остатку добавляли 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (4x50 мл). Объединенные экстракты промывали раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и затем сушили безводным сульфатом натрия. Удаляли осушающий агент путем фильтрования и промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат в вакууме и сушили с получением титульного соединения (3.38, 698 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,80 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=2,4, 2,4 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H).
Пример 3.40. Получение 6-([2H3]метокси)пиколиногидразида.
3.40
Стадия 1. ([2H3]Метил)-6-([2H3]метокси)пиколинат 3.39.
В 25 мл круглодонную колбу добавляли метил-6-хлорпиколинат (2,00 г, 11,66 ммоль, Matrix Scientific), 1,4-диоксан, CD3OD (5,31 мл, 117 ммоль, Aldrich) и 2-метилпропан-2-олат калия (1,31 г, 11,66 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч и затем при 50°C в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (20 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Очистка путем флэш-хроматографии (120 г SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) приводила к получению ([2H3]метил)-6-([2H3]метокси)пиколината (3.39, 840 мг, 4,85 ммоль, выход 41,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 6-([2H3]метокси)пиколиногидразид 3.40.
В раствор ([2H3]метил)-6-([2H3]метокси)пиколината (3.39, 840 мг, 4,85 ммоль) в MeOH (26 мл) на водяной бане с температурой окружающей среды добавляли гидразин (0,244 мл, 7,76 ммоль) (безводный) в течение 1 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 22 ч. Концентрировали реакционную смесь, полученное твердое вещество суспендировали в EtOAc (5 мл) и фильтровали суспензию и собирали твердое вещество. Твердое вещество промывали EtOAc (2x5 мл) и сушили с получением титульного соединения (3.40, 545 мг, 3,20 ммоль, выход 66,0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,74 (ширл 1H), 7,84 (dd, J=8,3, 7,3 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 4,56 (d, J=3,9 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 171,2 (M+H)+.
Пример 3.42. Получение 6-метилпиколиногидразида.
но.
3.41
- 110 034776
Метил-6-метилпиколинат 3.41.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 6-метилпиколиновую кислоту (TCI, 5,35 г, 39,0 ммоль) и MeOH (100 мл). По каплям добавляли концентрированную серную кислоту (3,12 мл, 58,5 ммоль). Реакционную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 48 ч. После охлаждения до КТ выпаривали основную часть растворителя. Полученный остаток разбавляли насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6-метилпиколината (5,33 г, 35,3 ммоль, выход 90%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
МС (M+H)+ 152,0.
О
О
3.41
3.42
6-Метилпиколиногидразид 3.42.
В перемешиваемый раствор метил-6-метилпиколината (1,50 г, 9,96 ммоль) в MeOH (50 мл) в 250 мл круглодонной колбе по каплям добавляли гидразин (0,407 мл, 12,95 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, после чего концентрировали смесь в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с EtOAc и гексанами и сушили в вакууме с получением титульного соединения (1,40 г, 9,26 ммоль, выход 93%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,02 (шир.э, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,07 (шир.э, 2H), 2,57 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 152,1 (M+H)+.
Соединения в табл. 4 синтезировали согласно способу, приведенному в примере 3.42, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 111 034776
Таблица 4
Пример Реагенты Структура, название и данные
3.43 N—л. О // А__f )=/ ОН —о 5-метоксиникотиновая кислота (Matrix Scientific) Ν—х О // А__f )=/ HN-NH2 -О 5- метоксиникотиногидразид. Ή ЯМР (ДМСОde) δ: 9,93 (mnp.s, 1Н), 8,57 (mnp.s, 1H), 8,40 (mnp.s, 1H), 7,71 (mnp.s, 1H), 4,56 (mnp.s, 2H), 3,87 (mnp.s, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 168,1 (M+H)+.
3.44 О fyOH (коммерчески доступна в Richmond Chemical Corp, Oak Brook, IL, USA) φΑ' 2-метилизоникотиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 152,0 (М+Н)+.
3.45 j? ^bf (коммерчески доступна в Apollo Scientific Ltd, Stockport, Cheshire, UK) u |l \ h ^l\f 5-(трифтор метил)никотиногидраз ид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 205,9 (М+Н)+.
3.46 /=\ О /—N ОН О ) (коммерчески доступна в Matrix Scientific, Columbia, SC, USA) 4 Г~\ /—N HN-NH2 О ) 6-этоксипиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 182,0 (М+Н)+.
3.47 о о (Пример 3.53) О о 6-(гидразинкарбонил)-Мметилпиколинамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 195,1 (М+Н)+.
3.48 или 3.8 NC N О (коммерчески доступен в Ark Pharm Inc, Libertyville, IL, USA) н NC N γ NH2 О 6-цианопиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 162,9 (М+Н)+.
- 112 034776
3.49 О (коммерчески доступна в Ark Pharm Inc, Libertyville, IL, USA) | |l h N γ NH2 0 5-метоксипиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 167,9 (M+H)+.
3.50 \A^yoh 0 (коммерчески доступна в Oakwood Products, Inc. West Columbia, SC, USA) н N γ NH2 О 6-этилпиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 166,0 (М+Н)+.
3.51 Ο N AC О (коммерчески доступна в ACES Pharma, Inc, Princeton, NJ, USA) н \ А А .Ν, О N %< ΝΗ2 О 6-метокси-4- метилпиколиногидразид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 182,0 (М+Н)+.
Пример 3.52. Получение метил-6-(этилкарбамоил)пиколината.
Метил-6-(этилкарбамоил)пиколинат, пример 3.52.
В смесь 6-(метоксикарбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,735 доступна в Matrix Scientific, Columbia, SC, USA) и гидрохлорида этанамина (0,675 г, 8,28 ммоль, коммерчески доступен в Fluka, Buchs, St. Gallen, Switzerland) в ДМФ (10 мл) по частям добавляли (1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат) (2,31 г, 6,07 ммоль, коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc. West Columbia, SC, USA) при КТ, затем добавляли Х,Ц-диизопропилэтиламин (1,92 мл, 11,04 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). Полученную смесь перемешивали при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия смесь наносили непосредственно в небольшой слой силикагеля и очищали путем колоночной хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (125 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения метил-6-(этилкарбамоил)пиколината (1,11 г, 5,33 ммоль, выход 97%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 209,1 (M+H)+.
Соединения в табл. 5 синтезировали согласно способу, приведенному в примере 3.52, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
мл, 5,52 ммоль, коммерчески
Таблица 5
Пример Реагенты Структура, название и данные
3.53 Гидрохлорид метиламина (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) о о Метил-6-(метилкарбамоил)пиколинат. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 195,1 (М+Н)+.
3.54 Азетидин (коммерчески доступен в Acros Organic, NJ, USA) о о Метил-6-(азетидин-1 -карбонил)пиколинат. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 221,1 (М+Н)+.
- 113 034776
Пример 3.55. Получение метил-6-(этилкарбамоил)пиколината.
Метил-6-(этилкарбамоил)пиколинат, пример 3.55.
Титульное соединение получали при помощи способа, описанного в примере 3.52. ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 209,1 (M+H)+.
Пример 3.56. Получение метил-6-(диметилкарбамоил)пиколината.
Метил-6-(диметилкарбамоил)пиколинат, пример 3.56.
Титульное соединение получали при помощи способа, описанного в примере 3.52. ЖХМС-ИЭР (положительные ионы): 209,1 (M+H)+.
Пример 4.0. Получение N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-Ы-(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамида.
(Г)-Л'-(2,6-Диметоксифенил)-2-(6-метоксипиколиноил)-Л-(метилсульфонил)гидразинкарбоксимидамид, пример 4.01.
В раствор 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола (пример 1.0, 3,83 г, 19,62 ммоль) и метансульфонамида (1,96 г, 20,60 ммоль) в ACN (98 мл) при КТ добавляли карбонат цезия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере N2. В смесь за один раз добавляли гидразид 6-метоксипиридин-2карбоновой кислоты (пример 3.18, 3,44 г, 20,60 ммоль), затем нитрат серебра(Т) (6,66 г, 39,2 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-15% смесями MeOH в ДХМ, с получением титульного соединения 4.01 (3,83 г, 9,04 ммоль, выход 46%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 448,4 (М-Ы)+.
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метансульфонамид, пример 4.02.
В суспензию (7)-Ы'-(2,6-диметоксифенил)-2-(6-метоксипиколиноил)-Ы-(метилсульфонамил)гидразинкарбоксимидамида (3,82 г, 9,02 ммоль, пример 4.01) в 1,4-диоксане (45 мл) добавляли ТФУ (3,35 мл, 45,1 ммоль). Реакционную смесь грели при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли в ДХМ (100 мл) и насыщенном NaHCO3 (водный) (100 мл). Разделяли слои. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединяли органические экстракты и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением продукта, который наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-50% В/А (В=26% EtOH в EtOAc, A=ДХМ), с получением титульного соединения 4.02 (2,98 г, 7,35 ммоль, выход 81%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,34 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,31, 7,53 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,43, 0,59 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,22, 0,59 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,41 Гц, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 406,2 (M+H)+.
- 114 034776
4.02 4.0
Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-№-(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамид, пример 4.0.
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метансульфонамид 4.02 (2,86 г, 7,05 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом и затем суспендировали в толуоле (35 мл). В полученную смесь добавляли 2-(триметилсилил)этанол (2,022 мл, 14,11 ммоль) и через раствор продували N2 в течение 3 мин. Добавляли цианометилентрибутил-фосфоран (3,06 мл, 12,70 ммоль) и через раствор снова продували N2 в течение 2 мин. Затем реакционную смесь грели при 90°C в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (330 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 4.0 (3,07 г, 6,07 ммоль, выход 86%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,60-7,65 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,35 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=8,12, 0,88 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,61 Гц, 2H), 4,34-4,40 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,271,38 (m, 2H), 0,09-0,12 (m, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,1 (M+H)+.
Пример 5.0. Получение N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-№-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида.
1.0 5.01 (2)-№-(2,6-Диметоксифенил)-2-(6-метоксипиколиноил)-№(метилсульфонил)гидразинкарбоксимидамид, пример 5.01.
В раствор 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола (пример 1.0, 3,90 г, 20,0 ммоль) и этилсульфонамида (1,81 мл, 21,0 ммоль) в ACN (100 мл) при температуре окружающей среды за один раз добавляли карбонат цезия (8,46 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на выходных. В смесь за один раз добавляли 6-метоксипиколиногидразид (3,51 г, 21,0 ммоль), затем нитрат серебра(Т) (6,79 г, 40,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (40 г), элюируя с градиентом 0-100% В/А (В=15% MeOH/ДХМ, A=ДХМ), с получением титульного соединения 5.01 (8,22 г, 18,8 ммоль, выход 94%) в виде беловатого порошка.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 438,2 (M+H)+.
5.01 5.02
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид, пример 5.02.
В раствор (2)-№-(2,6-диметоксифенил)-№-(этилсульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)гидразинкарбоксимидамида 5.01 (7,18 г, 16,4 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли ТФУ (6,1 мл, 82 ммоль). Реакционную смесь грели при 100°C в течение 20 ч. Удаляли максимально возможное количество растворителя и ТФУ на роторном испарителе при 50°C. Остаток разделяли в ДХМ (200 мл) и воде (200 мл) и доводили рН до 7~8 путем добавления насыщенного NaHCO3 (водный). Разделяли слои. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой
- 115 034776 слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (330 г), элюируя с градиентом 0-50% В/А (В=23% EtOH в EtOAc, A=ДХМ), с получением титульного соединения 5.02 (6,47 г, 15,4 ммоль, выход 94%) в виде беловатого порошка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,26 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,31, 7,53 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,43, 0,59 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=8,31, 0,68 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,61 Гц, 2H), 3,67 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,30 Гц, 2H), 1,13 (t, J=7,34 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 420,2 (M+H)+.
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(2(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 5.0.
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид 5.02 (7,36 г, 17,6 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом и суспендировали в толуоле (88 мл). В смесь добавляли 2-(триметилсилил)этанол (5,03 мл, 35,1 ммоль). Смесь продували газообразным азотом в течение 3 мин. Затем добавляли цианометилентрибутил-фосфоран (7,62 мл, 31,6 ммоль) и реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 2 мин. Реакционную смесь грели при 90°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Раствор наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (330 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 5.0 (7,90 г, 15,2 ммоль, выход 87%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,60-7,65 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,35 (t, J=8,41 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=8,12, 0,88 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,61 Гц, 2H), 4,38-4,45 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 2,72 (q, J=7,24 Гц, 2H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,01 (t, J=7,34 Гц, 3H), 0,09-0,12 (m, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 520,3 (M+H)+.
Пример 6.0. Получение N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-^(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамида.
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-амин, пример 6.01.
Соединение согласно примеру 6.01 получали аналогично способу, описанному в примере 2.04, с использованием 5-метилникотиногидразида (коммерчески доступен в Apollo scientific).
Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метансульфонамид, пример 6.02.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 6.01 (2,09 г, 6,71 ммоль) в ТГФ (48 мл). По каплям добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в ТГФ, 14,77 мл, 14,77 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2. Реакционная смесь превращалась в коричневый раствор. Затем реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 15 мин и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,571 мл, 7,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, и анализ ЖХМС указывал на практически полное завершение взаимодействия. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl и экстрагировали смесь EtOAc. Было показано, что нерастворимое белое твердое вещество, которое выделяли путем фильтрования, представляло собой целевой продукт. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде светло
- 116 034776 желтого твердого вещества. Объединяли две порции продукта с получением 6.02 (1,5 г, 3,85 ммоль, выход 57,4%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 390,2 (M+H)+.
6.02 6.0
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамид, пример 6.0.
Соединение 6.02 (1,5 г, 3,85 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом и затем суспендировали в толуоле (30 мл). Добавляли 2-(триметилсилил)этанол (1,10 мл, 7,70 ммоль) и цианометилентрибутил-фосфоран (1,67 мл, 6,93 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ и очищали путем хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-100% смесями EtOAc в ДХМ) с получением титульного соединения 6.0 (1,4 г, 2,86 ммоль, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J=1,47 Гц, 1H), 8,23 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (t, J=8,39 Гц, 1H), 6,49 (d, J=8,31 Гц, 2H), 4,17-4,23 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,16-2,19 (m, 3H), 1,141,26 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,3 (M+H)+.
Пример 7.0. Получение 2-(5-фторпиримидин-2-ил)этансульфонамида.
7.01
5-Фтор-2-винилпиримидин, пример 7.01.
В раствор 2-хлор-5-фторпиримидина (10,0 г, 75,46 ммоль, Sigma Aldrich) в ДМФ (100 мл) добавляли трибутил(винил)олово (31,1 г, 98,09 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь продували N2 в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh3)4 (2,62 г, 2,26 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали N2 в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 24 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили реакцию водой (100 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл) и промывали объединенные органические слои солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (колонка Redisep, 120 г; элюирование: 6% EtOAc в гексанах) с получением 7.01 (8,0 г, 85,1%) в виде маслянистого вещества. МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 125,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58-8,49 (m, 2H), 6,86 (dd, J=17,4, 10,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J=17,3 Гц, 1H), 5,70 (d, J=10,6 Гц, 1H).
F
SO3H
7.01 7.02
2-(5-Фторпиримидин-2-ил)этансульфокислота, пример 7.02.
Раствор 7.01 (20,0 г, 16,12 ммоль) в насыщенном водном NaHSO3 (80 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной флэш-хроматографии (120 г Redisep, элюирование: 4-10% H2O в ACN) с получением титульного соединения 7.02 (16,0 г, 47,9%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,89-8,73 (m, 2H), 3,17 (t, J=8,2 Гц, 2H), 2,85 (t, J=8,2 Гц, 2H).
- 117 034776
7.02 7.03
2-(5-Фторпиримидин-2-ил)-Л-(4-метоксибензил)этансульфонамид, пример 7.03.
В суспензию 7.02 (16,0 г, 77,30 ммоль) в ДХМ (385 мл) добавляли хлорангидрид щавелевой кислоты (29,4 г, 231,8 ммоль), затем ДМФ (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь перегоняли в виде азеотропа с циклопентилметиловым эфиром для удаления следов ангидрида щавелевой кислоты. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (385 мл), охлаждали до 0°C и добавляли 4-метоксибензиламин (31,8 г, 231,88 ммоль), затем ТЭА (39,1 г, 386,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) реакцию гасили водой (500 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (2x400 мл). Объединяли органические слои и промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого вещества, которое очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш; элюирование 55% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 7.03 (13,5 г, 53,5%) в виде желтоватого твердого вещества.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 326,1.
7.03 7.0
2-(5-Фторпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 7.0.
В суспензию 7.03 (13,5 г, 41,41 ммоль) в ДХМ (46 мл) добавляли ТФУ (207 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. После завершения взаимодействия концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем флэшхроматографии (элюирование: 65% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 7.0 (5,3 г, 62,5%) в виде желтоватого твердого вещества.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 206,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,77 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,24-3,20 (s, 2H).
Пример 8.0. Получение 2-(2-циано-4-фторфенил)этансульфонамида.
Br Br
8.01
Метил-2-(2-бром-4-фторфенил)ацетат, пример 8.01.
В раствор 2-бром-4-фторфенилуксусной кислоты (коммерчески доступна в Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, USA) (25,0 г, 0,11 моль) в MeOH (100 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (23,5 мл, 0,32 моль) при 0°C. Затем полученную смесь грели при 80°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ и удаляли летучие вещества в вакууме. Полученное таким образом вещество разбавляли ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением титульного соединения 8.01 (26 г, 100%), которое использовали в таком виде на следующей стадии.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,59 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 6,2 Гц, 1H), 7,25 (td, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
- 118 034776
Метил-2-(2-циано-4-фторфенил)ацетат, пример 8.02.
В раствор 8.01 (8,0 г, 0,032 моль) в диметилацетамиде (60 мл) добавляли цианид цинка (5,7 г, 0,049 моль). Затем колбу дегазировали аргоном и добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (1,7 г, 0,003 моль). Затем полученную смесь грели при 110°C в течение 18 ч в закрытой пробирке. После этого охлаждали реакционную смесь до КТ, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20-25% смесей EtOAc и гексанов в качестве элюента с получением титульного соединения 8.02 (5,4 г, 86%) в виде светлокоричневой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,91-7,81 (m, 1H), 7,68-7,51 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
МС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 192,2 (М-H)-.
5-Фтор-2-(2-гидроксиэтил)бензонитрил, пример 8.03.
В раствор 8.02 (5,3 г, 0,027 моль) в ТГФ (60 мл) при 0°C по частям добавляли LiBH4 (1,20 г, 0,055 моль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) охлаждали реакционную смесь до 0°C и гасили реакцию водой. Выпаривали растворитель с получением неочищенного вещества, которое дополнительно разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением продукта, который дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 15-20% смесей EtOAc в гексанах в качестве элюента с получением титульного соединения 8.03 (3,1 г, 67%) в виде светло-коричневой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,81-7,73 (m, 1H), 7,52 (dd, J=10,6, 8,0 Гц, 2H), 4,82 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,64 (dd, J=11,9, 6,5 Гц, 2H), 2,91 (t, J=6,6 Гц, 2H).
CN
ОН
CN
Cl
8.03 8.04
2-(2-Хлорэтил)-5-фторбензонитрил, пример 8.04.
В раствор 8.03 (3,0 г, 0,018 моль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (6,6 мл, 0,091 моль), затем ДМФ (4 капли) при 0°C. Полученную смесь грели при 55°C в течение 7 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) концентрировали реакционную смесь в вакууме с получением неочищенного продукта, который разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением титульного соединения 8.04 (3,0 г, 90%) в виде коричневой жидкости, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 7,81-7,84 (dd, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 3,90-3,94 (t, J=6,8 Гц, 13,6 Гц, 2H), 3,22-3,25 (t, J=6,8 Гц, 13,2 Гц, 2H).
МС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 182,0 (М-H)-.
CN CN
8.04 8.05
2-(2-Циано-4-фторфенил)этансульфонат натрия, пример 8.05.
В раствор 8.04 (3,0 г, 0,016 моль) в H2O (50 мл) при КТ добавляли сульфит натрия (3,1 г, 0,024 моль). Реакционную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 18 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) концентрировали реакционную смесь в вакууме с
- 119 034776 получением неочищенного вещества, которое дополнительно перемешивали с EtOAc и фильтровали с получением 8.05 (5,8 г) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 7,74-7,76 (dd, J=2 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 3,05-3,09 (t, J=8 Гц, 16,4 Гц, 2H), 2,69-2,74 (t, J=8,4 Гц, 16,4 Гц, 2H).
МС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 228,0 (М-H)-.
CN CN
8.05 8.06
2-(2-Циано-4-фторфенил)этансульфонилхлорид, пример 8.06.
В раствор 8.05 (5,8 г) в бензоле (50 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (2,5 мл, 0,035 моль), затем ДМФ (3 капли) при 0°C. Полученную смесь нагревали до температуры обратной конденсации в течение 16 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) охлаждали смесь до 25°C, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Сушили слой в EtOAc над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением титульного соединения 8.06 (3,4 г, 84% за две стадии) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,38 (m, 2H), 7,33 (td, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=8,7, 6,7 Гц, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H).
МС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 245,9 (М-H)-.
8.06 8.0
2-(2-Циано-4-фторфенил)этансульфонамид, пример 8.0.
В смесь водного аммиака (10 мл, 77 ммоль) и ДХМ (30 мл, 468 ммоль) по частям добавляли 8.06 (1,42 г, 5,73 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 2 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Смесь нейтрализовали путем добавления концентрированного раствора HCl и затем экстрагировали ДХМ. Экстракт промывали водой и дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Сушили остаток с получением титульного соединения 8.0 (1,1 г, 4,82 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 229,1 (M+H)+.
Пример 9.0. Получение А)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (R)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
9.01 (E)-5-Фтор-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидин и (2)-5-фтор-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидин, пример 9.01.
К магниевой стружке (9,0 г, 371,9 ммоль) добавляли 1-2 кристалла йода в безводных условиях. Смесь грели при 60°C в течение 5 мин при пониженном давлении для активации магния. Затем охлаждали колбу до КТ и добавляли ТГФ (370 мл). Полученную смесь нагревали до 65°C, по каплям добавляли (Z/E)-1-бром-1-пропен (45 г, 371,9 ммоль) и перемешивали смесь при 65°C в течение 2 ч в атмосфере азота. После этого охлаждали смесь до КТ и переносили на ледяную баню. Затем по каплям добавляли хлорид цинка (1 М в диэтиловом эфире, 283 мл, 283 ммоль) в течение 10 мин. Во время добавления поддерживали внутреннюю температуру реакционной смеси ~10-15°C и полученный цинкорганический реагент перемешивали при КТ в течение 45 мин. В отдельной круглодонной колбе раствор 2-хлор-5-фторпиримидина (коммерчески доступен в Novochemy, Jupiter, FL, USA) (25 г, 189 ммоль), S-phos (7,7 г, 18,8 ммоль) и ацетата палладия(П) (2,1 г, 9,4 ммоль) в ТГФ (38 мл) дегазировали газообразным азотом в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли цинкорганический реагент. Полученную смесь грели при 60°C в течение 12 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) реакцию гасили водой (50 мл) и подкисляли смесь 1н. хлороводородной кислотой (700 мл, рН ~2). Затем экстрагировали смесь диэтиловым эфиром (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 20°C примерно до 50 мл и использовали в таком виде на следующей стадии.
- 120 034776
^)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфокислота и (К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфокислота, пример 9.02.
В раствор 9.01 (188,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор бисульфита натрия (19,6 г, 188,6 ммоль в 100 мл H2O). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. После завершения взаимодействия (отслеживали путем ТСХ) подкисляли смесь примерно до рН 1 концентрированной HCl (10 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который суспендировали в EtOH (250 мл). Полученный таким образом продукт нагревали до температуры обратной конденсации, фильтровали горячим и промывали горячим EtOH (100 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из IPA (50 мл) с получением титульного соединения 9.02 (20 г, 48%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,69 (s, 2H), 3,47 (td, J=9,8, 8,2, 4,0 Гц, 2H), 3,06 (dd, J=16,1, 10,2 Гц, 1H), 1,24 (d, J=6,5 Гц, 3H).
МС-ИЭР (отрицательные ионы) m/z: 118,9 (М-H)-.
и (К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2^)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид сульфонамид, пример 9.0.
Раствор 9.02 (80 г, 360 ммоль) в тионилхлориде (268 мл, 3600 ммоль) грели при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сульфонилхлоридного соединения, которое перегоняли в виде азеотропа с толуолом (3x300 мл). Остаток разбавляли ДХМ (1,0 л) и через раствор продували газообразный аммиак в течение 15 мин при -78°C. Затем перемешивали смесь при КТ в течение 1 ч. После этого фильтровали реакционную смесь через подложку с фильтрующим агентом марки Celite® и промывали подложку ДХМ (100 мл) и EtOAc (100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, элюирование 0-60% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 9.0 (43 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,86 (d, J=1,1 Гц, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 2,93 (dd, J=15,4, 11,1 Гц, 1H), 1,19 (d, J=6,5 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 220,0 (M+H)+.
Пример 10.0. Получение (2S,3R)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
(Е)-2-(бут-2-ен-2-ил)-5-Метилпиримидин, пример 10.01.
В колбу добавляли 2-хлор-5-метилпиримидин (18 мл, 151 ммоль), (2)-бут-2-ен-2-илтрифторборат калия (Sigma Aldrich, 31 г, 191 ммоль), трициклогексилфосфин (8,5 г, 30,2 ммоль) и Pd2(dba)3 (13,82 г, 15,09 ммоль), затем дегазировали и повторно заполняли азотом. В колбу добавляли 1,4-диоксан (252 мл) и водный трехосновный фосфат калия (37,5 мл, 453 ммоль). Полученную реакционную смесь грели при 100°C в течение 16 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ. Остаток фильтровали через небольшой слой силикагеля, затем помещали в силикагель (0-20% EtOAc в гептанах) с получением ^^-(бут^- 121 034776 ен-2-ил)-5-метилпиримидина 10.01 (19 г, 125 ммоль, выход 83%).
10.01 10.02
2-(2-Хлор-3-(пиримидин-2-илтио)бутан-2-ил)-5-фторпиримидин, пример 10.02.
В раствор пиримидин-2-тиола (14,8 г, 132 ммоль) в ДХМ (440 мл) добавляли сульфурилхлорид (10,73 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и еще 1 ч при 23°C. В мутную реакционную смесь по каплям добавляли (Б)-2-(бут-2-ен-2-ил)-5-метилпиримидин 10.01 (20 г, 132 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь еще 2 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме. В смесь добавляли водный бикарбонат натрия для нейтрализации реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле 025% смесями EtOAc в гексанах с получением целевого продукта 2-(2-хлор-3-(пиримидин-2-илтио)бутан2-ил)-5-фторпиримидина 10.02 (30 г, выход 76%).
10.02 10.03
2-(2-Хлор-3-(пиримидин-2-илсульфонил)бутан-2-ил)-5-метилпиримидин, пример 10.03.
В раствор 2-(2-хлор-3-(пиримидин-2-илтио)бутан-2-ил)-5-метилпиримидина 10.02 (30 г, 100 ммоль) в ДХМ (201 мл) добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (45,0 г, 201 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 1 дня. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и добавляли водный бикарбонат натрия и тиосульфат натрия. Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта 2-(2-хлор-3-(пиримидин-2-илсульфонил)бутан-2-ил)-5метилпиримидина 10.03 (33,2 г, 100 ммоль, выход 100%).
10.03 10.04 (E)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфинат калия, пример 10.04.
В раствор 2-(2-хлор-3-(пиримидин-2-илсульфонил)бутан-2-ил)-5-фторпиримидина 10.03 (33 г, 100 ммоль) в MeOH (249 мл) добавляли карбонат калия (27,6 г, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (E)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфината калия 10.04 (21,57 г, выход 100%), который использовали без дополнительной очистки.
10.04 10.05 (E)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамид, пример 10.05.
В раствор (E)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфината калия (пример 10.04, 21,57 г,
- 122 034776 ммоль) в воде (424 мл, 85 ммоль) добавляли ацетат калия (5,30 мл, 85 ммоль), затем амидопероксимоносерную кислоту (19,18 г, 170 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом продукт очищали на силикагеле, элюируя 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением целевого продукта (E)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамида 10.05 (12 г, выход 61%).
10.05 10.0 (28,3К)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 10.0.
В раствор (E)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамида 10.05 (1,0 г, 4,32 ммоль) в EtOH (10,81 мл) добавляли трифторметансульфонат цинка (0,314 г, 0,865 ммоль), тетрафторборат (r)-(-)-4,12бис-(дифенилфосфино)[2.2]парациклофан(1,5-циклооктадиен)-родия (strem chemicals, 0,151 г, 0,173 ммоль), затем водород (8,72 мг, 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Фильтровали реакционную смесь с получением (28,3К)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамида 10.0 (0,65 г, выход 64%). Концентрировали надосадочную жидкость в вакууме и очищали вещество на силикагеле, элюируя EtOAc/EtOH (3/1) в гексанах, с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества. Э.и. вещества увеличивали путем перекристаллизации из EtOH до э.и. >99%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,20 (d, J=6,85 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,60-3,79 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 8,61 (s, 2H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,2 (M+H)+.
Соединения в табл. 6 синтезировали согласно способу, приведенному в примере 10.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 6
Пример Реагенты Структура, название и данные
10.1 2-хлор-5фторпиримидин SO2NH2 .....у N^N 1 i) F (28,ЗК)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан2-сульфонамид. МС-ИЭР (пол.) m/z: 234,2 (М+Н)+.
10.2 2-бром-5- метилпиразин SO2NH2 /х (28,ЗК)-3-(5-метилпиразин-2-ил)бутан-2сульфонамид. Титульное соединение представляло собой элюируемый первым изомер в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, колонка 250x30 мм AD-Н, расход 20 мл/мин МеОН (+ 20 мМ NH3)+80 г/мин СО2, 20% сорастворителя, 100 г/мин. Температура=29°С, давление на выходе=100 бар (10 МПа), длина волны=271 нм. Вводили 1,0 мл пробы 550 мг энантиомерно обогащенного продукта, растворенного в 20 мл МеОНДХМ, 15:5; с= 27,5 мг/мл, 27,5 мг на пробу. Цикл 5,0
- 123 034776
мин, время анализа 13 мин. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 230,0 (М+Н)+.
10.3 2-бром-5метилпиразин SO2NH2 ΓΊι (2R, 3 S)-3 -(5-метилпиразин-2-ил)бутан-2сульфонамид представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 10.2. Соединение согласно примеру 10.2 представляло собой изомер, элюируемый вторым на колонке AD-Н при обработке энантиомерно-обогащенного продукта в условиях СФХ, описанных в примере 10.2. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 230,0 (М+Н)+.
Пример 11.0. Получение (1К,28)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида и (18,2К)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
11.01
5-Метил-2-винилпиримидин, пример 11.01.
К 3 л 3-горлой круглодонной колбе присоединяли обратный холодильник, устройство контролирования температуры и диафрагму и добавляли 2-хлор-5-метилпиримидин (81 мл, 778 ммоль), винилтрифторборат калия (156 г, 1167 ммоль), трифенилфосфин (18,02 мл, 78 ммоль), карбонат цезия (156 мл, 1945 ммоль) и крупный вкладыш магнитной мешалки. Добавляли воду (1565 мл) и перемешивали смесь несколько минут и затем добавляли ТГФ (244 мл). Через смесь продували аргон в течение 5 мин и затем добавляли хлорид палладия(П) (1,72 г, 38,9 ммоль). Реакционную смесь дополнительно продували аргоном в течение 5 мин. Повышали температуру до 62°C и продолжали перемешивать до завершения взаимодействия. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ и фильтровали через два чашечных фильтра Whatman GF/F, промывая диэтиловым эфиром. Смесь переносили в делительную воронку и разделяли слои. Водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (4x200 мл). Объединяли органические слои и сушили над безводным MgSO4 и затем фильтровали. Смесь частично концентрировали на роторном испарителе при 20°C и 115 мм рт.ст. (15,3 кПа) в течение продолжительного периода времени с получением оранжевой жидкости. Вещество дополнительно очищали путем перегонки в аппарате Кюгельрора для выделения титульного соединения (65,4 г, 70%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 5,68 (d, J=10,56 Гц, 1H), 6,55 (d, J=17,22 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=17,41, 10,56 Гц, 1H), 8,54 (s, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 121,1 (M+H)+.
OH
11.01 11.02
1-(5-Метилпиримидин-2-ил)этан-1,2-диол, пример 11.02.
В 2000 мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-2-винилпиримидин (64,5 г, 537 ммоль), тетраоксид осмия (0,204 мл, 3,93 ммоль) и 1,4-диоксан (537 мл, 537 ммоль), N-оксид 4-метилморфолина, 50 мас.% в воде (40 мл, 341 ммоль), и 4-оксид 4-метилморфолина (94 г, 805 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия, и удаляли растворитель в вакууме. Соединение очищали на силикагеле. Градиент составлял 100% гептана для 3CV, затем 0-100% EtOAc-EtOH (3:1) в гептане для 6 CV, затем 100%EtOAc:EtOH (3:1) для 5 CV. Собирали целевое соединение и концентрировали в вакууме. Вещество растирали с 40% EtOAc в гексанах с получением твердого вещества, которое отфильтровывали. Твердое вещество несколько раз промывали 20%
- 124 034776
EtOAc в гексанах и затем сушили с получением титульного соединения (67,3 г).
‘и ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 4,81-4,98 (m, 1H), 3,88-4,19 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
~ I1 J
H¢- |ψ
OH* о
11.03
11.02
5-Метилпиримидин-2-карбальдегид, пример 11.03.
В 5 л колбу, оборудованную механической мешалкой, помещали 1-(5-метилпиримидин-2-ил)этан1,2-диол (64,3 г, 417 ммоль), 1,4-диоксан (1043 мл) и воду (261 мл). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли периодат натрия (223 г, 1043 ммоль) и отслеживали внутреннюю температуру до тех пор, пока она не доходила до КТ. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение 2 ч 20 мин. Затем добавляли ДХМ (2 л). Полученный раствор фильтровали через небольшую колонку с высушенным MgSO4 (700 г). Колонку промывали ДХМ (7 л). Концентрировали растворитель в вакууме и перегоняли альдегид в виде азеотропа с толуолом для получения титульного соединения (44 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 122,8 (M+H)+.
(1К^)-1-Гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, (^^)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, (1К,2К)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^,2К)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 11.04.
Сульфонамид 12.0 перегоняли в виде азеотропа с толуолом. В 3 л колбу помещали Ы,Ы-бис-(4метоксибензил)этансульфонамид (151 г, 432 ммоль) и безводный ТГФ (1200 мл) в атмосфере азота и затем присоединяли предварительно высушенную капельную воронку в атмосфере азота. Колбу охлаждали на бане сухой лед-ацетон. Сначала в делительную воронку через канюли вводили н-бутиллитий (1,6 М, 270 мл, 432 ммоль). Его медленно добавляли в реакционную колбу и перемешивали в течение 10 мин. В реакционную смесь через канюлю вводили 5-метилпиримидин-2-карбальдегид (11.03, 44 г, 360 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакционную смесь выдерживали при -78°C в течение 45 мин и затем нагревали до КТ и продолжали перемешивать в течение 2 ч 10 мин. Для гашения реакции добавляли насыщенный раствор
- 125 034776 хлорида аммония и экстрагировали смесь EtOAc и концентрировали в вакууме с получением продукта.
11.0 (1К,28)-1-Гидрокси-Х,Ц-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,2К)-1-гидрокси-Х,Ц-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 11.0.
Смесь диастереомеров разделяли и очищали на силикагеле, элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в ДХМ, с получением титульного соединения (56,4 г).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,1 (M+H)+.
11.05 (18,28)-1-Г идрокси-N/N-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 11.05.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 11.0, приводило к получению титульного соединения.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,1 (M+H)+.
Пример 12.0. Получение Х,Х-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида.
Ό А
12.01 бис-(4-Метоксибензил)амин, пример 12.01.
В 10 л круглодонную колбу добавляли 4-метоксибензиламин (чистый, 600 г, 4,37 моль, 1 экв.) и 4-метоксибензальдегид (532 мл, 4,37 моль, 1 экв.) при температуре окружающей среды и перемешивании. Реакционная смесь спонтанно нагревалась, наблюдали белый осадок. Смесь перемешивали в течение 1 ч. В полученную выше смесь добавляли безводный EtOH (4,8 л) и продолжали перемешивать при КТ в течение 15-30 мин. После этого по частям добавляли гранулы боргидрида натрия (99 г, 2,62 моль, 0,6 экв.) в течение ~2 ч (Примечание: Во время добавления NaBH4 внутренняя температура реакционной смеси повышалась до 42°C) и дополнительно перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию медленно гасили водой (600 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе при 50°C. Остаток разделяли в воде (4 л) и ДХМ (4 л). Водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ (2x2 л). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бис-(4-метоксибензил)амина 12.01 (1112 г, выход 99%) в виде полутвердого вещества. Вещество использовали непосредственно без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (t, J=7,12 Гц, 4H), 6,89 (d, J=8,60 Гц, 4H), 3,83 (s, 6H), 3,76 (s, 4H) (протон в -NH не наблюдали).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 258,4 (M+H)+.
- 126 034776
12.01 12.0
Н^бис-(4-Метоксибензил)этансульфонамид, пример 12.0.
В раствор бис-(4-метоксибензил)амина 12.01 (900 г, 3,49 моль, 1 экв.) в ДХМ (9 л) добавляли ТЭА (634 мл, 4,55 моль, 1,3 экв.), затем по каплям добавляли этансульфонилхлорид (399 мл, 4,19 моль,
1,2 экв.). (Во время добавления этансульфонилхлорида поддерживали внутреннюю температуру 5-10°C). После завершения добавления удаляли охлаждающую баню. Через 1,5 ч анализ ТСХ указывал на полное израсходование исходного вещества. Реакцию гасили путем добавления воды (4 л) в реакционную смесь. Разделяли слои и экстрагировали водный слой ДХМ (2x2 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии (силикагель (60-120 меш), элюируя с градиентом 10-80% смесями EtOAc в гексанах), с получением титульного соединения 12.0 (1125 г, 3,22 моль, 92%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,23 (dd, J=2,08, 6,62 Гц, 4H), 6,90 (dd, J=2,12, 6,60 Гц, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,92 (q, J=7,40 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,40 Гц, 3H).
ГХ-МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 372,2 (M+Na)+.
Пример 13.0. Получение Н^бис-(4-метоксибензил)метансульфонамида.
12.01 13.0
Н^бис-(4-Метоксибензил)метансульфонамид, пример 13.0.
В раствор бис-(4-метоксибензил)амина 12.01 (100 г, 0,389 моль, 1 экв.) в ДХМ (1 л) добавляли ТЭА (71 мл, 0,506 моль, 1,3 экв.), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (36 мл, 0,46 моль,
1,2 экв.). (Во время добавления метансульфонилхлорида поддерживали внутреннюю температуру 5-10°C). После завершения добавления удаляли охлаждающую баню. Через 1,5 ч анализ ТСХ указывал на полное израсходование исходного вещества. В реакционную смесь добавляли воду (1 л). Разделяли слои и экстрагировали водный слой ДХМ (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии (силикагель (60-120 меш), элюируя с градиентом 10-80% смесями EtOAc в гексанах) с получением 120 г (0,36 моль, 92%) титульного соединения согласно примеру 13.0 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 7,26 (dd, J=2,12, 6,60 Гц, 4H), 6,91 (dd, J=2,12, 6,62 Гц, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,83 (s, 6H), 2,75 (s, 3H).
ГХ-МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 335 (M+H)+.
Пример 14.0. Получение (1Я^)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, 14.0
14.01 (E)-5-Метил-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидин, пример 14.01.
В 500 мл круглодонную колбу добавляли 2-хлор-5-метилпиримидин (12 г, 93 ммоль), (E)-трифтор(проп-1-ен-1-ил)борат калия (17,27 г, 117 ммоль) и фосфат калия (59,4 г, 280 ммоль). Колбу продували N2 (5x) и затем добавляли 1,4-диоксан (200 мл) и воду (20 мл). Полученную желтую суспензию продували Ar в течение 15 мин и затем добавляли хлорид 1,1-бис-[(ди-трет-бутил-пметиламинофенил]палладия (II) (Amphos, коммерчески доступен в Strem, 2,64 г, 3,73 ммоль), присоединяли обратный холодильник и нагревали реакционную смесь до 90°C на масляной бане и перемешивали в атмосфере N2 в течение 16,5 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали EtOAc (2x250 мл). Объединяли органические слои, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% смесями EtOAc/гексаны, с получением (E)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидина 14.01 (12,96 г,
- 127 034776 ммоль, выход 100%) в виде желтого/оранжевого маслянистого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,49 (s, 2H), 7,01-7,20 (m, 1H), 6,57 (dd, J=15,6, 1,7 Гц, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (dd, J=6,8, 1,6 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 135,2 (M+H)+.
ОН
14.01
14.02 (1К,2К)-1-(5-Метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2-диол, пример 14.02.
У словия получения рацемата.
В раствор (В)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидина, 14.01 (5,75 г, 42,9 ммоль), и 4-оксида 4-метилморфолина (7,53 г, 64,3 ммоль) в ацетоне (60 мл) и воде (6 мл) добавляли тетраоксид осмия, 4 мас.% в воде (0,681 мл, 0,11 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 21,5 ч. Реакционную смесь пропускали через картридж Varian Chem-Blut и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (120 г SiO2, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением рацемического син-диола (^^)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2-диола и (1R,2R)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2диола (5,85 г, 34,8 ммоль, выход 81%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 4,67 (шир^, 1H), 4,33 (шир^, 1H), 4,09-4,25 (m, 1H), 2,86 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,6 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 169,2 (M+H).
Хиральные условия.
Навеску AD-mix-бета получали из: (26 мг, 0,07 ммоль) K2OsO2(OH)4; (16,4 г, 49,9 ммоль) K3Fe(CN)6; (6,89 г, 49,9 ммоль) K2CO3; (125 мг, 0,16 ммоль) (DHQD)2PHAL. В 50 мл круглодонную колбу добавляли t-BuOH (5 мл), воду (5,00 мл) и 1,4 г AD-mix-бета (получена выше) и метансульфонамид (95 мг, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали при КТ, пока она не становилась прозрачной, и затем охлаждали до 0°C. Добавляли (В)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидин (промежуточное соединение 14.01 168 мг, 1 ммоль) в t-BuOH (1 мл) и перемешивали суспензию при 0°C в течение 2 ч. Анализ ЖХМС (1,5 ч) указывал на ~10% конверсию. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до КТ за счет плавления ледяной бани и перемешивали еще 22 ч. Анализ ЖХМС указывал на ~90% конверсию. Реакцию гасили насыщенным водным сульфитом натрия (10 мл) и экстрагировали смесь BtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. NaOH (10 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x50 мл), BtOAc (2x50 мл) и 10% iPrOH в CHCl3 (2x50 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем колоночной флэш-хроматографии (12 г SiO2, 5-100% 3:1 BtOAc:BtOH/гептан) с получением (1R,2R)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2диола (пример 14.02, 88,6 мг, 0,527 ммоль, выход 52,7%) в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества.
Хиральный анализ.
В хиральном анализе СФХ с применением AS-H (100x2,1 мм, 3 мкм), 10% органического модификатора (iPrOH с 20 мМ аммиака), 90% диоксида углерода. F=1,0 мл/мин, температура колонки = КТ, BRP=105 бар (10,5 МПа), был показан э.и. в %, составляющий 94,8%.
ОН
14.02
14.03
5-Метил-2-((2R,3R)-3-метилоксиран-2-ил)пиримидин, пример 14.03.
В раствор син-диола (1R,2R)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2-диола 14.02 (1,46 г, 8,68 ммоль) в ДХМ (25 мл) (охлажденный до КТ на водяной бане) добавляли 1,1,1-триметоксиэтан (2,50 мл, 2,29 ммоль). Затем 2 порциями добавляли хлортриметилсилан (2,50 мл, 19,7 ммоль) с интервалом 5 мин. Взаимодействие происходило с небольшим выделением теплоты после первого добавления TMSCl (23-28°C). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 23 ч. Анализ ЖХМС указывал на неполную конверсию. Таким образом, добавляли еще 1,25 экв. 1,1,1-триметоксиэтана (1,25 мл, 9,95 ммоль) и хлортриметилсилана (1,25 мл, 9,85 ммоль) и дополнительно перемешивали реакционную смесь в течение 24 ч. ЖХМС: ((M+H)+=229). Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (20 мл) и добавляли карбонат калия (1,50 г, 10,85 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 4 ч. Анализ ЖХМС (4 ч) указывал на полную конверсию в продукт, соответствующий целевому эпоксиду, ЖХМС: ((M+H)+=151). Фильтровали реакционную смесь,
- 128 034776 осадок на фильтре промывали ДХМ (5 мл) и концентрировали объединенные фильтраты в вакууме. Остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смесями EtOAc/гексаны, с получением 5-метил-2-((2К,3Я)-3-метилоксиран-2-ил)пиримидина 14.03 (1,00 г, 6,6 ммоль, 77%) в виде прозрачного светло-желтого маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,54 (s, 2H), 3,81 (d, J=1,9 Гц, 1H), 3,32-3,53 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (d, J=5,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 151,2 (M+H)+.
14.03 14.04 (1 R,2 Б)-2-(Еензо Щ]тиазол-2-илтио)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1 -ол, пример 14.04.
В раствор 5-метил-2-((2R,3R)-3-метилоксиран-2-ил)пиримидина 14.03 (250 мг, 1,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли бензо^]тиазол-2-тиол (245 мг, 1,465 ммоль), затем трис-(((трифторметил)сульфонил)окси)иттербий (83 мг, 0,133 ммоль). Суспензию грели в нагревательном блоке при 35°C в течение 17 ч, была подтверждена 100% конверсия в целевой продукт. Реакционную смесь охлаждали до КТ, помещали в небольшой слой оксида кремния и очищали путем флэш-хроматографии (12 г SiO2, 5-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан) с получением (^^)-2-(бензо^]тиазол-2-илтио)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-1-ола 14.04 (428 мг, 1,35 ммоль, выход 100%) в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,60 (s, 2H), 7,88 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,71-7,81 (m, 1H), 7,42 (td, J=7,7,
1,3 Гц, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,70 (qd, J=7,1, 3,1 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,33 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 318,2 (M+H)+.
14.04 14.05
2-(((^^)-1-Метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)тио)бензо^]тиазол, пример 14.05.
В 50 мл колбу, оборудованную вкладышем магнитной мешалки, помещали (^^)-2-(бензоИтиазол-2-илтио)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-1-ол 14.04 (350 мг, 1,103 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1,1 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М раствор в ТГФ, 1,32 мкл, 1,32 ммоль)) (общее время добавления: 2 мин, смесь превращалась в желтый раствор). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем по каплям добавляли метил-трифторметансульфонат (374 мкл, 3,31 ммоль) (образовывался более светлый желтый раствор). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Анализ ЖХМС указывал на полную конверсию в продукт. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл) при -78°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и водный слой повторно экстрагировали EtOAc (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученное таким образом вещество очищали путем хроматографии на колонке Biotage с 50 г ультра-мелкого силикагеля, элюируя с градиентом 0-25% смесями EtOAc в гексанах, с получением 2-(((^^))-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)тио)бензо^]тиазола 14.05 (0,32 г, 75% за два цикла) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
14.05 14.06
2-(((^^)-1-Метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]тиазол, пример 14.06.
Раствор 2-(((^^)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)тио)бензо^]тиазола 14.05 (313 мг, 0,94 ммоль) в ДХМ (2,8 мл) при 0°C обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой, 77% макс. (476 мг, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, после чего удаляли ледяную баню. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 40 ч. Реакцию гасили насыщенным водным бисульфитом натрия (6 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc
- 129 034776 (2x20 мл) и объединяли органические слои, промывали насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4) и фильтровали. Полоска-индикатор на основе йода/крахмала указывала на отсутствие пероксида. Концентрировали фильтраты с получением прозрачного бесцветного маслянистого вещества (360 мг). Очистка остатка путем флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан) приводила к получению 2-(((1R,2S)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан2-ил)сульфонил)бензо[б]тиазола 14.06 (285 мг, 0,78 ммоль, выход 83%, чистота 77%) в виде белой пены.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 8,18-8,28 (m, 1H) 7,97-8,05 (m, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 5,255,34 (m, 1H), 4,23 (qd, J=7,2, 3,1 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J=7,2 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 364,0 (M+H).
KOO.
14.06
14.07 (1R,2S)-1-Метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфинат калия, пример 14.07.
В раствор 2-(((1R,2S)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[d]тиазола 14.06 (268 мг, 0,74 ммоль) в MeOH (1843 мкл) добавляли карбонат калия (204 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта в виде сульфиновой кислоты 14.07. ЖХМС ((M+H)+=231,1). Концентрировали реакционную смесь в вакууме (желтое твердое вещество) и использовали непосредственно на следующей стадии. Примечание: При указанном взаимодействии происходила эпимеризация (~15%).
KO2S N
14.07 °Ζ ° ОМе
14.0 (1R,2S)-1 -Метокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 14.0.
В суспензию (1R,2S)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфината калия (пример 14.07, 198 мг, 0,74 ммоль) в воде (3,7 мл) добавляли ацетат калия (72,4 мг, 0,74 ммоль), затем гидроксиламиноЮ-сульфокислоту, 97% (167 мг, 1,476 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта и включал небольшой пик, соответствующий стереоизомеру. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x) и объединяли органические слои, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем и элюировали 0-30% смесями (3:1 EtOAc:EtOH)/ДХМ с получением (Щ^)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида 14.0 (114 мг, 0,465 ммоль, выход 63,0%) в виде белого твердого вещества (содержал ~15% другого диастереомера).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (s, 2H), 5,10 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,78 (шир.э, 2H), 3,74 (qd, J=7,1,
3,3 Гц, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,33 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 246,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 7, синтезировали согласно способу, описанному в примере 14.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 130 034776
Таблица 7
Пример Реагенты Структура, название и данные
14.1 2-бром-5метилпиразин (NOWA pharmaceuticals) 0 0 ОМе (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 246,2 (М+Н)+.
14.2 2-хлор-5фторпиримидин (Oakwood) ° ° ОМе (1R,2S)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид. ЖХМС ИЭР (пол.) m/z\ 250,1 (М+Н)+.
14.3 2,5-дихлорпиримидин (Oakwood) ° ° ОМе (1Щ28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамид. ЖХМСИЭР (пол.) m/z\ 265,9 (М+Н)+.
14.4 2-хлорпиримидин (acros organics) HzN;s?vO °Z Ч° ОМе (1 R,2 S)-1 -метокси-1 -(пиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 232,0 (М+Н)+.
14.5 2-хлор-5фторпиримидин (Oakwood) EtOTf применяли вместо MeOTf в способе согласно примеру 14.05 °Z Ч° OEt (1 R,2 S)-1 -этокси-1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) т/г. 264,0 (М+Н)+.
14.6 2-хлор-5фторпиримидин (Oakwood) TBSOTf применяли вместо MeOTf в способе согласно примеру 14.05 1 ν'Ύρ 0 0 OTBS (1R,2S)-1-((третбутилдиметил силил)окси)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z'. 350,1 (М+Н)+.
14.7 2,5 -дихлор пиримидин (Oakwood), EtOTf применяли вместо MeOTf в способе согласно примеру 14.05 H2N;sA/? °Z Ч° OEt (1R,2 S)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-1 этоксипропан-2-сульфонамид. ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 279,9.
Пример 14.8. Получение (1И,28)-1-метокси-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
°Z Ч° ОМе
14.8
- 131 034776 (1 R,2S)-1 -Метокси-1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 14.8.
Указанное соединение получали в качестве побочного продукта синтеза (1R,2S)-1-метокси-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 14.2) на стадии 14.07 и выделяли на конечной стадии синтеза согласно примеру 14.2 с получением титульного соединения 14.8 (240 мг, выход 10%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,46 (s, 2H), 5,11 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,77 (шир.э, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,67-3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,35 (d, J=7,0 Гц, 3h).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 284,1 (M+Na)+.
Пример 15.0. Получение (1R,2S)-1-этокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-этокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(PMB)2N,sx^x 4° OH (PMB)2N о о б (pmb)2n^sAx 0 OH (pmbj2n A
11.0
15.01 (Ш^)-1-Этокси-№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-этокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 15.01.
В выдерживаемый при -78°C раствор 11.0 (1,62 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (70 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М раствор в ТГФ, 10,6 мл, 10,6 ммоль). Через 1,25 ч медленно при помощи шприца добавляли этил-трифторметансульфонат (1,4 мл, 10,6 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при -78°C в течение 45 мин и затем гасили реакцию смесью 2:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (75 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10-65% EtOAc в гексанах в течение 40 мин) с получением 15.01 (1,02 г, выход 60%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,1 (M+H)+.
(PMB)2Nxsx^ o' xo
(PMB)2N Λ и
15.01
15.0 (Ш^)-1-Этокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-этокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 15.0.
Соединение согласно примеру 15.01 (1,02 г, 2,0 ммоль) растворяли в ТФУ (14 мл). Затем при помощи шприца добавляли анизол (466 мкл, 4,3 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 16,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 4,5% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением титульного соединения 15.0 (495 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 260,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 8, синтезировали согласно способу, описанному в примере 15.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 132 034776
Таблица 8
Пример 16.0. Получение (Я)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-сульфонамида и (S)-1-okco-1(пирролидин-1-ил)пропан-2-сульфонамида.
(RMB)2N.sJ
Q' ХО
Вещество получали аналогично способу, описанному в примере использованием олефина (1R,2R)-1-этокси-1-( 5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (1S,2S)-1-этокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2m/z: 260,0 (М+Н)+.
сульфонамид, ЖХМС-ИЭР (пол.) (PMB)2N оМ .ОН
ОН (PMB)2N
0% о
16.01 (К)-2-(Ы,Ы-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)пропановая метоксибензил)сульфамоил)пропановая кислота, пример 16.01.
В высушенную в печи 2-горлую круглодонную кислота и (S)-2-(N,N-6uc-(4добавляли N,N-6uc-(4колбу метоксибензил)этансульфонамид (978 мг, 2,80 ммоль, пример 12.0) и 2-метилтетрагидрофуран (12 мл). Раствор охлаждали на бане сухой лед/ацетон до -78°C и обрабатывали раствором бутиллития (1,9 мл, 3,04 ммоль, 1,6М в гексанах) с такой скоростью, которая позволяла поддерживать температуру ниже 60°C. После перемешивания в течение 10 мин нагревали реакционную смесь до -20°C и перемешивали в течение мин и затем охлаждали до -75°C и обрабатывали этилхлорформиатом (0,37 мл, 3,87 ммоль). Через мин гасили реакцию насыщенным N114Cl. Реакционную смесь разбавляли водой. Затем экстрагировали водный слой EtOAc (2x15 мл). Концентрировали объединенные слои в EtOAc в вакууме и помещали в смесь ТГФ (10 мл):MeOH (3 мл) и обрабатывали гидроксидом лития (8 мл, 8,00 ммоль, 1 М водный раствор). Затем перемешивали раствор при КТ. Через 3 дня разбавляли реакционную смесь водой и промывали EtOAc (2x20 мл). Водный раствор подкисляли 1н. водной HCl и экстрагировали EtOAc (3x20 мл).
Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (0,64 г, выход 58%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,18 (d, J=8,6 Гц, 4H), 6,82-6,89 (m, 4H), 4,25-4,41 (m, 4H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 1H),
3,77-3,84 (m, 6H), 1,61 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖхМс-ИЭР (положительные ионы) m/z: 416,1 (M+Na)+.
(PMB)2N. /L.OH
° О (PMB)2N. О
16.01 16.02 (К)-Н^бис-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-сульфонамид и (S)-N,N-6uc(4-метоксибензил)-1 -оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2-сульфонамид, пример 16.02.
В раствор (Я)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)пропановой кислоты и (S)-2-(N,N-6uc-(4
- 133 034776 метоксибензил)сульфамоил)пропановой кислоты (396 мг, 1,01 ммоль) и ДМФ (3 мл) добавляли раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (1,5 мл, 2,52 ммоль, 50 мас.% в EtOAc), затем пирролидин (95 мкл, 1,135 ммоль, Alfa Aesar). После перемешивания при КТ в течение 16 ч выливали реакционную смесь в воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Затем промывали объединенные органические слои солевым раствором (40 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (462 мг, выход 103%) в виде золотого маслянистого вещества. Вещество использовали далее без какой-либо дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 447,2 (M+H)+.
(R)-1 -Оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2-сульфонамид и (S)-1 -оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2сульфонамид, пример 16.0.
В раствор ^)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-сульфонамида и ^)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)пропан-2-сульфонамида (449 мг,
1,005 ммоль) и анизола (0,5 мл, 4,55 ммоль) по каплям добавляли ТФУ (5 мл). После перемешивания в течение выходных концентрировали реакционную смесь в вакууме и наносили в небольшой слой силикагеля и очищали на колонке с силикагелем GraceResolv (12 г), элюируя 0-100% смесями EtOAc:EtOH (3:1) в гептане, с получением титульного соединения (200 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-66) δ: 6,86 (s, 2H), 4,21 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,53 (dt, J=10,2, 6,6 Гц, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 4H), 1,40 (d, J=6,9 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 207,2 (M+H)+.
Пример 17.0. Получение ^)-2-(5-фторпиримидин-2-ил)этан-1-сульфамида.
17.01 (трет-Бутоксикарбонил)((4-(диметилиминий)пиридин-1 (4H)-ил)сульфонил)амид, пример 17.01.
В ледяной раствор трет-бутанола (3,3 мл, 34,5 ммоль) в ДХМ (80 мл) медленно при помощи шприца добавляли хлорсульфонилизоцианат (3,0 мл, 34,5 ммоль, Sigma-Aldrich). Через 10 мин добавляли 4(диметиламино)пиридин (8,42 г, 68,9 ммоль). Полученную густую белую суспензию нагревали до КТ и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали водой (3x). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 17.01 (6,61 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 302,0 (M+H)+.
17.01 17.02
^)-трет-Бутил-Х-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил)сульфамоилкарбамат, пример 17.02.
В суспензию 17.01 (1,60 г, 5,3 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли гидрохлорид ^)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этиламина (943 мг, 5,3 ммоль, J&W PharmLab) и сразу затем ТЭА (775 мкл, 5,6 ммоль) при помощи шприца. Полученную белую суспензию перемешивали при КТ в течение 17 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10-100% EtOAc в гексанах в течение 40 мин) с получением титульного соединения 17.02 (1,56 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 343,0 (M+Na)+.
- 134 034776
17.02 17.0 (8)-2-(5-Фторпиримидин-2-ил)этан-1-сульфамид, пример 17.0. В ледяной раствор 17.02 (1,56 г, 4,9 ммоль) в ДХМ (14 мл) добавляли ТФУ (6,5 мл, 88 ммоль) при помощи шприца. Удаляли ледяную баню и перемешивали полученный бесцветный раствор при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°C и затем гасили реакцию путем медленного добавления насыщенного водного бикарбоната натрия (140 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь частично концентрировали для удаления некоторого объема воды и затем экстрагировали ДХМ (х6). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 17.0 (967 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 221,0 (M+H)+.
Пример 18.0. Получение (1Я,28)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
no2
18.01 (1К,28)-2-(Х,Х-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропил-4нитробензоат, пример 18.01.
В перемешиваемый раствор (18,28)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида (22,7 г, 48,1 ммоль) в толуоле (241 мл) добавляли 4-нитробензойную кислоту (12,07 г, 72,2 ммоль), трифенилфосфин (18,94 г, 72,2 ммоль), затем по каплям добавляли (Б)-диизопропил-диазен-1,2-дикарбоксилат (14,22 мл, 72,2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, анализ ЖХМС показывал целевой продукт. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя 0-50% смесями EtOAc/гексаны, с получением целевого соединения (1К,28)-2-(Х,Х-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропил-4-нитробензоата (29,9 г, 48,1 ммоль, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 621,3 (M+H)+.
NO2
18.01 18.02 (1К,28)-2-(Х,Х-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропил-4нитробензоат, пример 18.02. В перемешиваемый раствор 18.01 (76 г, 122 ммоль) в MeOH (612 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (16,92 г, 122 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ на 1 ч, анализ ЖХМС показывал целевой продукт. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя 0-40% смесями EtOAc в гексанах, с получением (1Я,28)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,0 (M+H)+.
- 135 034776
18.02
18.0 (1R,2S)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 18.0. В перемешиваемый раствор (1R,2S)-1-гидрокси-N,N-бис-(4метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (18.02, 28 г, 59,4 ммоль) в ДХМ (297 мл, 59,4 ммоль) при 0°C добавляли трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат (15,00 мл, 65,3 ммоль), затем ТЭА (9,12 мл, 65,3 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ на 1 ч, анализ ЖХМС показывал целевой продукт. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя 0-30% смесями EtOAc в гексане, с получением целевого соединения (1R,2S)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида (15 г, 25,6 ммоль, выход 43%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,0 (M+H)+.
Пример 19.0. Получение ^)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида ^)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида.
(8)-№,Х-бис-(4-Метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид (К)-№,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид, пример 19.1.
В раствор 11.0 (5,0 г, 10,6 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,95 г, 11,7 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 7 ч. Добавляли воду (20 мл) и ДХМ (40 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой ДХМ (40 мл), 10% iPrOH в CHCl3 (4x40 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (220 г оксида кремния, 10-40% ацетона в гексанах) с получением ^)-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфнамида и (К)-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида в виде светло-желтой пены 19.1 (4,9 г).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,74 (s, 2H), 7,13-7,19 (m, 4H), 6,74-6,82 (m, 4H), 5,98 (q, J=7,0 Гц, 1H), 4,26-4,36 (m, 4H), 3,74-3,86 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 470,0 (M+H)+.
(S)-1 -(5-Метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамид и (R)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-1 оксопропан-2-сульфонамид, пример 19.0.
В раствор ^)-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2сульфонамида и ^)-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2сульфонамида 19.1 (4,9 г, 10,44 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли анизол (5,3 мл, 48,8 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали, добавляя по каплям ТФУ (30,0 мл) через капельную воронку. После завершения добавления перемешивали полученную смесь в течение 1 ч и затем нагревали до КТ и дополнительно перемешивали в течение 2 дней. После этого концентрировали реакционную смесь. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии (330 г оксида кремния, 5-50% ацетона в гексанах) с получением ^)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1оксопропан-2-сульфонамида и ^)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида в виде белой пены 19.0 (1,9 г).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,80 (s, 2H), 5,97 (q, J=7,1 Гц, 1H), 4,86 (шир^, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,76 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,0 (M+H)+.
- 136 034776
Пример 20.0. Получение ил)пропан-2-сульфонамида и ил)пропан-2-сульфонамида.
(18,28)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-фторпиримидин-2- (1 R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-фторпиримидин-2-
20.01 (2)-5-Фтор-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидин, пример 20.01.
В дегазированный раствор 2-хлор-5-фторпиримидина (21,2 г, 160 ммоль, Matrix Scientific), цис-1пропен-1-илбороновой кислоты (16,5 г, 192 ммоль, Sigma-Aldrich) и карбоната натрия (33,9 г, 320 ммоль) в смеси ТГФ (213 мл) и воды (107 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (4,62 г, 4,00 ммоль). Закрывали реакционный сосуд и грели реакционную смесь при 100°C в течение 2,5 дней. После этого отфильтровывали белый осадок и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат экстрагировали ДХМ (2х). Затем сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом магния и частично концентрировали (следует отметить, что продукт является летучим). Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% ДХМ в гексанах) с получением 20.01 (19,4 г, выход 88%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,58 (s, 2H), 6,51-6,60 (m, 1H), 6,25 (dq, J=11,8, 7,3 Гц, 1H), 2,24 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 139,4 (M+H)+.
и
5-фтор-2-((2^38)-3-метилоксиран-2(5-Фтор-2-((2 8,3 R)-3-метилоксиран-2 -ил)пиримидин ил)пиримидин, пример 20.02.
В ледяной раствор 20.01 (12,65 г, 92 ммоль) в смеси трет-бутанола и воды (1/1, об./об., 183 мл) добавляли N-бромсукцинимид (32,6 г, 183 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ на ночь и затем медленно и осторожно добавляли 10 М раствор NaOH (27,5 мл, 275 ммоль), чтобы внутренняя температура смеси не превышала 32°C. Смесь экстрагировали EtOAc (3х) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистых гексанов до чистого ДХМ) с получением титульного соединения 20.02 (10,2 г, выход 72%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 155,2 (M+H)+.
и (1R,2R)-1-(5- (18,28)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-2-(пиримидин-2-илтио)пропан-1 -ол фторпиримидин-2-ил)-2-(пиримидин-2-илтио)пропан-1-ол, пример 20.03.
В раствор 20.02 (2,14 г, 13,9 ммоль) в ДХМ (46 мл) добавляли пиримидин-2-тиол (3,11 г, 27,8 ммоль, Sigma-Aldrich), затем трифторметансульфонат иттербия (III) (431 мг, 0,69 ммоль, SigmaAldrich). Полученную желтую суспензию перемешивали в течение ночи и затем добавляли дополнительное количество трифторметансульфоната иттербия(Ш) (431 мг, 0,69 ммоль). Еще через 3 ч фильтровали реакционную смесь через фильтрующий агент марки Celite® и нейтрализовали фильтрат насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали ДХМ (3х) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 30-60% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 20.03 (2,53 г, выход 68%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 267,0 (M+H)+.
- 137 034776
2-((18,28)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-(пиримидин-2-илтио)пропил)-5-фторпиримидин и
2-(( 1 R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(пиримидин-2-илтио)пропил)-5 -фторпиримидин, пример 20.04.
В раствор 20.03 (2,44 г, 9,16 ммоль) в ДХМ (92 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил-трифлат (2,32 мл, 10,08 ммоль, Sigma-Aldrich), затем 2,6-лутидин (1,17 мл, 10,08 ммоль). Через 20 мин концентрировали реакционную смесь. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10-50% EtOAc в гексанах) с получением 20.04 (3,28 г, выход 94%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 381,0 (M+H)+.
2-((18,28)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-(пиримидин-2-илсульфонил)пропил)-5фторпиримидин и 2-((1R,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-2-(пиримидин-2-илсульфонил)пропил)5-фторпиримидин, пример 20.05.
В раствор 20.04 (3,27 г, 8,59 ммоль) в ДХМ (43 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту, 77% макс. (3,85 г, 17,2 ммоль). После выдерживания в течение 4 ч при КТ грели реакционную смесь при 40°C в течение еще 2 ч. После этого удаляли нагревающую баню и продолжали перемешивать при КТ в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10 100% EtOAc в гексанах) с получением 20.05 (3,54 г, 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 413,0 (M+H)+.
(1S,2S)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 20.0.
В раствор 20.05 (3,40 г, 8,2 ммоль) в MeOH (41 мл) добавляли карбонат калия (1,14 г, 8,2 ммоль). После перемешивания при КТ в течение ночи добавляли дополнительное количество карбоната калия (342 мг, 2,8 ммоль). После выдерживания при КТ в течение еще 6 ч концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток растворяли в воде (80 мл) и затем последовательно добавляли ацетат калия (1,29 г, 13,2 ммоль) и гидроксиламин-O-сульфокислоту (1,21 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10-40% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 20.0 (1,51 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 350,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 9, синтезировали согласно способу, описанному в примере 20.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 138 034776
Таблица 9
Пример Реагенты Структура, название и данные
20.1 транс-\- = NyF
пропен-1- HoN. А Λ
илбороновая
кислота (Sigma- 0 0 OTBS
Aldrich) и 1 nAf hAs?yV 0 0 OTBS (1 S,2R)-1 -((трет-бутилд иметилсилил)окси)-1 -(5 фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2 S)-1 -((трет-бутилд иметилсилил)окси)-1 -(5 фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 350,1 (М+Н)+.
Пример 21.0. Получение (1К,2К)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (18,28)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
20.0 21.0 (1 R,2R)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,28)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 21.0.
Указанные соединения получали согласно способу, описанному в примере А; проводили сочетание соединения согласно примеру 20.0 (700 мг, 2,00 ммоль), 5-метилникотиногидразида (363 мг, 2,40 ммоль) и промежуточного соединения 1.0 (411 мг, 2,10 ммоль) с получением титульного соединения 21.0 (857 мг, выход 65%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 644,2 (M+H)+.
- 139 034776
Пример 22.0. Получение (18,2К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1 R,2S)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
(18,2К)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-П,Пбис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 22.01.
В раствор 20.1 (5,50 г, 15,7 ммоль) в 2-бутаноне (52,5 мл) добавляли карбонат калия (7,84 г, 47,2 ммоль), 4-метоксибензилхлорид (4,70 мл, 34,6 ммоль) и йодид калия (261 мг, 1,57 ммоль). Полученную смесь грели при 50°C в течение ночи и затем добавляли дополнительные количества карбоната калия (2,61 г, 15,7 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (2,14 мл, 15,7 ммоль). Реакционную смесь грели при 70°C в течение ночи и затем разделяли в воде и EtOAc. Органический слой дополнительно промывали водой (1X), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 10-20% EtOAc в гексанах) с получением 22.01 (5,51 г, выход 59%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,2 (M+H)+.
(1 S,2R)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-1 -гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К^)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 22.02.
В раствор 22.01 (5,51 г, 9,3 ммоль) в ТГФ (31 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (1,0 М, 19,6 мл, 19,6 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 10 мин и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой (3х). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% EtOAc в ДХМ) с получением 22.02 (3,36 г, выход 76%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 498,0 (M+Na)+.
- 140 034776
(1R,2S)-1-(5(1 S,2R)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 22.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 22.02 (3,20 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (67 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М раствор в ТГФ, 16,8 мл, 16,8 ммоль). Полученный коричневый раствор нагревали до -50°C в течение 10 мин и затем повторно охлаждали до -78°C. Медленно при помощи шприца добавляли метил-трифторметансульфонат (2,95 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем гасили реакцию насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь экстрагировали EtOAc (2х) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и затем последовательно обрабатывали анизолом (2,19 мл, 20,2 ммоль) и ТФУ (500 мкл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% MeOH в ДХМ) с получением неочищенного продукта. Полученный таким образом продукт повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-50% смеси EtOAc/EtOH в ДХМ) с получением 22.0 (867 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 249,9 (M+H)+.
Пример 23.0. Получение Щ)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида
^)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
3:1
Щ)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид ^)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид, пример 23.01.
В выдерживаемый при -78°C раствор 13.0 (2,62 г, 7,8 ммоль) в ТГФ (15,5 мл) медленно при помощи шприца добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (1,6 М, 7,3 мл, 11,7 ммоль). Через 30 мин при помощи канюли добавляли раствор 2,4-дифторбензальдегида (1,67 г, 11,7 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение ночи и затем гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3х) и сушили объединенные органические слои над
- 141 034776 безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-100% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 23.01 (2,86 г, выход 77%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,0 (M+Na)+.
23.01 23.0 (К)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (8)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 23.0.
Соединение согласно примеру 23.01 (2,65 г, 5,6 ммоль) растворяли в ТФУ (18,5 мл). При помощи шприца добавляли анизол (2,43 мл, 22,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-100% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 23.0 (807 мг, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 260,0 (M+Na)+.
Пример 24.0. Получение (1К,28)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1циклобутил-1 -метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-1 -циклобутил-1 -метоксипропан-2сульфонамида и (1R,2R)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
(Щ^)-1-Циклобутил-1-гидрокси-УУ-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамцд и (1 S,2R)-1 -циклобутил-1 -гидрокси-\,\ -бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1циклобутил-1-гидрокси-УУ-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамцд и (1R,2R)-1-циклобутил-1гидрокси-ЫУ-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 24.01.
Соединение согласно примеру 12.0 (3,01 г, 8,62 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) в 250 мл круглодонной колбе и охлаждали на бане сухой лед/ацетон. Когда внутренняя температура достигала -75°C, по каплям добавляли nBuLi (Aldrich, 2,5 M в гексанах, 3,79 мл, 9,48 ммоль) в течение 22 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -71°C, с получением оранжевой смеси. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли циклобутанкарбальдегид (AstaTech, 0,739 мл, 9,48 ммоль) в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Смесь перемешивали, за это время охлаждающая баня нагревалась, и температура медленно повышалась до КТ (в течение ночи). Реакцию гасили 2 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Затем разделяли реакционную смесь в полунасыщенном водном хлориде аммония (50 мл) и EtOAc (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Органическую фазу сушили путем пропускания через картридж для экстракции Chem Elute (10 мл 12198007), элюируя EtOAc (2x20 мл). Затем концентрировали органический слой и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (с градиентом 0-40% смесями EtOAc в гексанах) с получением элюируемого первым пика (24.01) в виде прозрачного маслянистого вещества (1,31 г, 3,02 ммоль, выход 35%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 456,0 (M+Na)+.
- 142 034776
(1 R,2S)-1 -Циклобутил-1 -гидрокси-№,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 циклобутил-1 -гидрокси-№,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -циклобутил-1 гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -циклобутил-1 -гидрокси-N/N бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 24.02.
Дополнительное элюирование приводило к получению элюируемого вторым пика 24.02 в виде прозрачного маслянистого вещества (0,897 г, 2,07 ммоль, выход 24%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 456,0 (M+Na)+.
Кроме того, также получали 1,01 г смешанной фракции.
(1 R,2S)-1 -Циклобутил-1 -метокси-№/Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 циклобутил-1-метокси-№/Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1-циклобутил-1метокси-N/N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -циклобутил-1 -метокси-Х,Х-бис(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 24.03.
Титульные соединения получали аналогично способу, описанному в примере 14.05, с использованием соединения согласно примеру 24.01.
24.03 24.0 (1 R,2S)-1 -Циклобутил-1 -метоксипропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -циклобутил-1 -метоксипропан2-сульфонамид или (1S,2S)-1-циклобутил-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-циклобутил-1метоксипропан-2-сульфонамид, пример 24.0.
Титульные соединения получали аналогично способу, описанному в примере 15.0, с использованием 24.03.
- 143 034776
Пример 25.0. Получение (1S,2R)-1-(аллилокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-1-(аллилокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(1 S,2R)-1 -(Аллилокси)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (1R,2S)-1-(аллилокси)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 25.01.
В выдерживаемый при -78°C раствор 11.0 (2,01 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (45 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М раствор в ТГФ, 5,8 мл, 5,8 ммоль). Через 5 мин медленно при помощи шприца добавляли аллилбромид (1,5 мл, 17,1 ммоль). Полученный ярко-желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 60 мин. Реакцию гасили смесью 6:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (70 мл) и затем экстрагировали смесь EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 5-75% EtOAc в гексанах в течение 40 мин) с получением 25.01 (1,39 г, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (M+H)+.
(1 S,2R)-1 -(Аллилокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-1 -(аллилокси)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 25.0.
Соединение согласно примеру 25.01 (1,39 г, 2,7 ммоль) растворяли в ТФУ (15 мл). Затем при помощи шприца добавляли анизол (620 мкл, 5,7 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 29 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 4,5-100% MeOH в ДХМ в течение 40 мин) с получением 25.0 (682 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 272,0 (M+H)+.
- 144 034776
Пример 26.0. Получение (1К,2К)-1-(аллилокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-1 -(аллилокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(1К,2К)-1-(Аллилокси)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (18,28)-1-(аллилокси)-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 26.01.
В выдерживаемый при -78°C раствор соединения согласно примеру 11.05 (3,18 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М раствор в ТГФ, 9,1 мл, 9,1 ммоль). Через 5 мин медленно при помощи шприца добавляли аллилбромид (2,3 мл, 27,0 ммоль). Полученный ярко-желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 1,75 ч. Реакцию гасили смесью 11:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (110 мл) и затем экстрагировали смесь EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 5-75% EtOAc в гексанах в течение 40 мин) с получением 26.01 (1,62 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (M+H)+.
(1К,2К)-1-(Аллилокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1-(аллилокси)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 26.0.
Соединение согласно примеру 26.01 (1,62 г, 3,2 ммоль) растворяли в ТФУ (13 мл). Затем при помощи шприца добавляли анизол (755 мкл, 6,9 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при КТ в течение 21,5 ч и затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 4,5-100% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением 26.0 (807 мг, выход 94%) в виде светло-желтого твердого вещества.
- 145 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 272,0 (M+H)+.
Пример А.
Пример 27.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(/)-Х'-(2,6-Диметоксифенил)-Х-(((18,2К)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2ил)сульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)гидразинкарбоксимидамид, пример 27.01.
В колбу, содержащую 14.0 (617 мг, 2,51 ммоль) и 1.0 (522 мг, 2,67 ммоль) в ACN (7,5 мл), добавляли карбонат цезия (1,07 г, 3,27 ммоль) за один раз. Смесь перемешивали при 23°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Через 19 ч охлаждали смесь на бане лед-вода. Через 15 мин осторожно по частям добавляли гидразид 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (454 мг, 2,71 ммоль) и затем нитрат серебра (859 мг, 5,06 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 23°C и отслеживали путем ТСХ и ЖХ-МС. Еще через 5 мин концентрировали смесь при пониженном давлении. Черный остаток разбавляли ДХМ, затем помещали в колонку с силикагелем (0-70% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах). Объединяли фракции, содержащие целевой продукт, затем концентрировали при пониженном давлении с получением светло-оранжевой пленки, которая отверждалась с образованием (7)-№-(2,6-диметоксифенил)-№(((18,2К)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)гидразинкарбоксимидамида 27.01 (1,35 г, 2,36 ммоль, выход 94%) в виде белой клейкой пены, который использовали без дополнительной очистки.
МС (положительные ионы) m/e: 574,2 (M+H)+.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 27.0.
В колбу, содержащую (Z)-N'-(2,6-диметоксифенил)-N-(((1S,2R)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)-гидразинкарбоксимидамид 27.01 (1,35 г,
2,36 ммоль) в 1,4-диоксане (6,6 мл), осторожно по каплям добавляли метансульфокислоту (0,55 мл, 8,48 ммоль). После завершения добавления метансульфокислоты грели смесь на предварительно нагретой плитке-мешалке при 90°C. Через 5 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. рН осторожно доводили до рН~7, добавляя по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Отфильтровывали твердое вещество, промывали один раз водой и затем суспендировали в IPA. Через 5 мин фильтровали суспензию с получением (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида 27.0 (800 мг, 1,44 ммоль, выход 61,0%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 13,25 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,80 (dd, J=8,3, 7,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,7 Гц, 2h), 4,82 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H) 3,63 (s, 3H), 3,42 (dd, J=7,1, 3,7 Гц, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3H). МС (положительные ионы) m/z: 556,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 10, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, как указано в описании.
- 146 034776
Таблица 10
Пример Реагенты Структура, название и данные
28.0 (1 S,2R)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид, (получен из неосновного энантиомера соединения согласно примеру 14.0), соединение согласно примеру 1.0, 5- метилникотиногидразид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со.) \ XI и λ a J N-N ° ° 0 (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,31 (s, 1Н), 8,65 (d, 7=0,6 Гц, 2H), 8,47 (d, 7=1,4 Гц, 1Н), 8,20 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,50 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,83 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,83 (d, 7=3,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (qd, 7=6,9, 3,6 Гц, 1H), 3,14-3,18 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23-2,26 (m, 3H), 1,14 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). MC (пол.) m/e: 540,2 (M+H)+.
29.0 гидразид 6- метоксипиридин-2карбоновой кислоты, соединение согласно примеру 1.0, этансульф онамид AA -O>N Ай °* *° Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
- 147 034776
ил)этансульфонамид. Щ ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 13,27 (s, 1Н), 7,80 (dd, 2=8,2, 7,5 Гц, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,40 (t, 2=8,4 Гц, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 3,67 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,88 (q, 2=7,3 Гц, 2H), 1,13 (t, 2=7,3 Гц, ЗН). MC (пол.) m/e: 420,1 (M+H)+.
30.0 6-метилпиколиногидразид (пример 3.10) и соединение согласно примеру 1.0 и этансульф онамид V H q*S*o N-N Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)этансульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 13,23 (s, 1Н), 7,75 (t, 2=7,8 Гц, 1H), 7,64 (d, 2=7,8 Гц, 1H), 7,43 (t, 2=8,4 Гц, 1H), 7,25 (d, 2=7,8 Гц, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 2,89 (q, 2=7,3 Гц, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,14 (t, 2=7,3 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 404,1 (M+H)+.
31.0 Соединение согласно примеру 1.2 и соединение согласно примеру 9.0 и гидразид 6- метоксипиридин-2карбоновой кислоты ί IvM, Jk J n^N \\ N o n-n О О И jO . n^F 0Ln h j O N l-N n (2R)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-М-(4-(2метоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)пропан-2сульфонамид и (28)-1-(5-фторпиримидин2-ил)-М-(4-(2-метоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 13,38 (d, 2=7,6 Гц, 1Н), 8,76-8,88 (m, 2Н), 7,81 (dd, 2=8,3, 7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,62 (т, 1Н), 7,337,49 (т, 2Н), 7,12-7,21 (т, 1Н), 7,05 (td, 2=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 6,82 (d, 2=8,1 Гц, 1Н),
- 148 034776
3,60 (s, ЗН), 3,43-3,58 (m, 2Н), 3,06 (s, ЗН), 2,80-2,91 (m, 1Н), 1,11 (dd, 7=8,7, 6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 500,1 (М+Н)+.
32.0 3,5-диметил-4изоксазолил-изотиоцианат и соединение согласно примеру 9.0 и гидразид 6метоксипиридин-2карбоновой кислоты O-N oDOk лТУ' и Ο-Ν оЗСм. jUCtf ο=ο ν (2R)-N-(4-(3,5 -д иметилизоксазол-4-ил)-5 (6-метоксипир идин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (2S)-N-(4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 13,61 (mnp.s, 1Н), 8,78-8,87 (m, 2H), 7,88 (dd, 7=8,3, 7,3 Гц, 1H), 7,67 (d, 7=7,3 Гц, 1H), 6,94 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 3,60 (dd, 7=9,7, 4,5 Гц, 1H), 3,51 (dd, 7=14,5, 4,0 Гц, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,85-2,96 (m, 1H), 2,23 (d, 7=2,7 Гц, ЗН), 2,04 (d, 7=2,4 Гц, ЗН), 1,17 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 489,1 (М+Н)+.
33.0 3-пиридил-изотиоцианат и соединение согласно примеру 14.0 и гидразид 6-метоксипиридин-2карбоновой кислоты 9 1 н ! У 11 о Ν_Ν О О £ (1 R,2 S)-1 -метокс h-N-(5 -(6метоксипиридин-2-ил)-4-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ=13,49 (s, 1Н), 8,70-8,59 (m, 4H), 7,89 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,84 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,63 (m,
- 149 034776
1Н), 7,59 (dd, 7=4,8, 7,9 Гц, 1Н), 6,85 (d, 7=8,1 Гц, 1Н), 4,88 (d, 7=3,4 Гц, 1Н), 3,533,38 (m, 1Н), 3,09 (s, ЗН), 3,03 (s, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 1,13 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 497,3 (М+Н)+.
34.0 (17?, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), изотиоцианатобензол (Aldrich) 9 А fAzNrN;sQo/=Ν ν-Ν о —о (17?,25)-1-метокси-М-(5-(6метоксипиридин-2-ил)-4-фенил-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5=13,34 (innp.s, 1Н), 8,65 (s, 2Н), 7,82 (dd, 7=8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,59 (d, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (т, ЗН), 7,34-7,40 (т, 2Н), 6,83 (d, 7=7,7 Гц, 1Н), 4,89 (d, 7=3,4 Гц, 1Н), 3,36-3,49 (т, 1Н), 3,09 (s, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 2,26 (s, ЗН), 1,15 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 496,1 (М+Н)+.
35.0 (17?, 25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 5-изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1) / Ή Αί °н \А fVrx?0- /=N ν-Ν о —о (17?,25)-М-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5 -(6-метоксипир ид ин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5=8,69 (s, 2Н), 8,52 (s, 1Н), 7,66-7,84 (m, 2Н), 6,83 (dd, 7=8,1, 0,9 Гц, 1Н), 5,02 (d, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,96 (s, ЗН), 3,94 (s, ЗН), 3,52-3,63 (т, 1Н), 3,27 (s, ЗН), 3,24 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 1,26 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 558,2 (М+Н)+.
- 150 034776
36.0 (1R, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 2-изотиоцианато-1,3ди([2Н3]метокси)бензол (пример 1.4) D D __/ /=N N'n ° —О (17?,25)-М-(4-(2,6-бис([2Н3])метилокси)фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2су л ьф онамид Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) 5=8,62 (s, 2Н), 7,51-7,71 (m, 2Н), 7,28-7,38 (m, 1Н), 6,70 (dd, 7=6,9, 2,2 Гц, 1H), 6,59 (dd, 7=8,4, 1,1 Гц, 2H), 4,98 (d, 7=4,7 Гц, 1H), 3,76 (dd, 7=6,9, 4,8 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (d, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 562,3 (M+H)+.
37.0 (17?, 25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- ([2Н3 ] метокс и)пикол иногидразид (пример 3.40), 2-изотиоцианато-1,3ди([2Н3]метокси)бензол (пример 1.4) D D __/ D <5 D O' ° D-)-O D (17?,25)-М-(4-(2,6-бис([2Н3])метилокси)фенил)-5-(6-([2Н3]метокси)-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2су л ьф онамид ХНЯМР (400 МГц, CDC13) 5=11,18 (imip.s, 1Н), 8,59 (s, 2H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,277,33 (m, 1H), 6,68 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,96 (d, 7=4,3 Гц, 1H), 3,643,83 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 565,3 (M+H)+.
38.0 (17?, 25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- ([2Н3 ] метокс и)пикол иногидразид (пример 3.40), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример fl/ Ν 7 D >=nVn °' D-/—Ο D (17?,25)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-
- 151 034776
1.0) ([2Н3]метокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) 5=11,19 (innp.s, 1Н), 8,59 (s, 2Н), 7,52-7,67 (m, 2Н), 7,30 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,69 (dd, 7=7,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,59 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,97 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,73-3,80 (m, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,34 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 1,38 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 559,2 (М+Н)+.
39.0 (17?, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0 пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 1-изотиоцианато-3,5бис(трифторметил)бензол (Aldrich) _/CF3 F’CO 0 (Χ/χς/ο- /=Ν Ν'ν °' —Ο (17?,25)-Х-(4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5=8,73 (s, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 7,92 (s, 2Н), 7,66-7,75 (m, 2Н), 6,75-6,83 (m, 1Н), 5,04 (d, 7=4,4 Гц, 1Н), 3,68-3,79 (m, 1Н), 3,30 (s, ЗН), 3,06 (s, ЗН), 2,41 (s, ЗН), 1,35 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 632,0 (М+Н)+.
40.0 (17?, 25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 2-изотиоцианато-1 метокси-4-метилбензол (Aldrich) ν6 Xх υ < >=Ν \ Η \__/ Λ=Ν Ν'Ν θ' —ο и Ύ \ >=Ν \ Η \__/ /=Ν Ν'Ν °' —Ο (17?,25,Р)-1-метокси-Х-(4-(2-метокси-5метилфенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-
- 152 034776
4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (17?,25,А7)-1-метокси-М-(4(2-метокси-5-метилфенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) (отношение 3:2 Р- и М-атропизомеров) 5=8,72 (s, 1,2Н), 8,70 (s, 0,8Н), 7,53-7,67 (m, 2Н), 7,31 (d, 7=1,9 Гц, 0,6Н), 7,12-7,20 (ш, 1,ЗН), 6,81 (d, 7=8,3 Гц, 1Н), 6,68-6,74 (m, 1Н), 5,10 (d, 7=3,7 Гц, 0,6Н), 5,00 (d, 7=4,7 Гц, 0,4Н), 3,65-3,81 (m, 1Н), 3,59 (s, 1,2Н), 3,56 (s, 1,8Н), 3,36 (s, 1,2Н), 3,25 (s, 1,8Н), 3,18 (s, 1,8Н), 3,17 (s, 1,2Н), 2,39 (s, 1,8Н), 2,37 (s, 1,2Н), 2,31 (s, ЗН), 1,30-1,40 (ш, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,2 (М+Н)+.
41.0 (17?, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 1,3 -бис(д ифторметокси)- 2-изотиоцианатобензол (пример 1.5) у n-K /==N N'n °' —о (17?,25)-М-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5=8,69 (s, 2Н), 7,62-7,74 (m, 2Н), 7,43-7,52 (т, 1Н), 7,20 (t, 7=8,5 Гц, 2Н), 6,31-6,80 (т, ЗН), 4,95 (d, 7=4,5 Гц, 1Н), 3,64-3,78 (т, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 3,13 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 1,32 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 628,1 (М+Н)+.
42.0 (17?, 25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 4-изотиоцианатопиридин (пример 1.6) 0 -7 ν V-/ V о— /=14 N'n °Z —О (17?,25)-1-метокси-М-(5-(6метоксипиридин-2-ил)-4-(пиридин-4-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -
- 153 034776
метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) 5=8,69 (dd, 7=4,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,60-8,70 (m, ЗН), 7,90 (dt, 7=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,64-7,75 (m, 2Н), 7,51 (dd, 7=8,2, 5,0 Гц, 1Н), 6,78 (dd, 7=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 5,08 (d, 7=3,4 Гц, 1Н), 3,70 (dd, 7=7,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,32 (s, ЗН), 3,14 (s, ЗН), 2,36 (s, ЗН), 1,36 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 497,0 (М+Н)+.
43.0 (17?, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 1-этокси-2изотиоцианато-3 метоксибензол (пример 1.7) Ci ) nY Дн ν_λΝ An-S 0 0 —о и су) d -°;,Т н y>N ΑΝ Ν-ν θ' —0 (17?,25,Р)-Х-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)5 -(6-метоксипир ид ин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (17?,25,Л7)-Н-(4-(2-этокси-6метоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (300 МГц, CDCI3) ) (отношение 1:1 Р- и М-атропизомеров) 5=8,76 (s, 2Н), 8,75 (s, 2Н), 7,54-7,70 (m, 4Н), 6,70 (dd, 7=7,7, 1,4 Гц, 2Н), 6,50-6,65 (т, 4Н), 5,03 (dd, 7=8,0, 4,7 Гц, 2Н), 3,93-4,07 (т, 4Н), 3,80-3,91 (т, 4Н), 3,76 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН), 3,32 (s, ЗН), 3,31 (s, ЗН), 3,18 (s, 6Н), 2,40 (s, 6Н), 1,37 (dd, 7=6,9, 3,6 Гц, 6Н), 1,12 (dt, 7=8,5, 7,0 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,2 (М+Н)+.
- 154 034776
44.0 (1R, 25)-1 -метокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.1), никотиногидразид (Aldrich), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) \ ΓΝ ,__° \ н \__/ f \\_/ V о— Ν=/ Λ-Ν ° (17?,25)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) 5=11,21 (imip.s, 1Н), 8,64 (innp.s, 2Н), 8,53 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 7,76 (d, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (t, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (m, 1Н), 6,62 (dd, 1=8,4, 4,3 Гц, 2Н), 5,05 (d, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,74 (s, 6Н), 3,48-3,61 (т, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 2,58 (s, ЗН), 1,27 (d, 1=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,12 (М+Н)+.
45.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0) 4-хлорфенилизотиоцианат (Fluka), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) CI оА χ,λΤ (1И,28)-Х-(4-(4-хлорфенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCh) 5: 8,61 (s, 2Н), 7,62-7,70 (m, 1Н), 7,57-7,62 (т, 1Н), 7,36-7,45 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 2Н), 6,75 (dd, 1=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 5,10 (d, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,68 (dd, 1=7,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,31 (s, ЗН), 3,21 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 1,36 (d, 1=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
46.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 4- метоксифенилизотиоцианат (Sigma- Aldrich), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ХО ачгаа (1И,28)-1-метокси-Х-(4-(4-метоксифенил)- 5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид
- 155 034776
Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,65 (s, 2Η), 7,65 (t, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,247,32 (m, 2H), 6,88-6,98 (m, 2H), 6,74 (dd, 7=8,2, 0,7 Гц, 1H), 5,10 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (dd, 7=7,0, 3,8 Гц, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,38 (d, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,1 (M+H)+.
47.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-фтор-Зизотиоцианатобензол (Sigma-Aldrich), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) 1 ϊΎ (Ш,28)-М-(4-(3-фторфенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,71 (s, 2Н), 7,64-7,71 (m, 1Н), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 6,77 (dd, 7=8,2, 1,0 Гц, 1H), 5,10 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 3,69 (dd, 7=7,1, 3,7 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (d, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 514,1 (M+H)+.
48.0 (1R,2S)-1 -этокси-1-(5 фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид, (пример 14.5), 2-изотиоцианато1,3 -диметоксибензол (пример 1.0), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) aCV i rrF ΑΆ \\ // .s. n ° N-N о' О о (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -этокси-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,03 (s, 1Н), 8,61 (s, 2H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,71 (dd, 7=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=8,5, 3,2 Гц, 2H), 5,02 (d, 7=6,1 Гц, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,46 (d, 7=7,0 Гц, 3H), 1,16 (t, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 574,2 (M+H)+.
- 156 034776
49.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метоксипиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.8), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 6-метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) (Ш,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,13 (innp.s, 1Н), 8,44 (s, 2H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,71 (dd, 7=7,2, 2,0 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,96 (d, 7=4,8 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,80 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 572,2 (M+H)+.
50.0 (1R,2S)-1 -этокси-1-(5 фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.5), фенилизотиоцианат (Sigma- Aldrich), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) Л?н 1 fYF ί Αχ/ν^ Дх J '° Ν Ν-Ν 0”0ο Ν Ί (1 R,2 S)-1 -этокси-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-М-(5-(6-метокси-2пирид инил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCh) δ: 8,68 (s, 2Н), 7,66 (t, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,57 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,407,49 (m, ЗН), 7,30-7,36 (m, 2Н), 6,74 (d, 7=8,4 Гц, 1Н), 5,14 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,71 (dd, 7=7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,39-3,56 (m, 2Н), 3,13 (s, ЗН), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
51.0 (1R,2S)-1 -этокси-1-(5 фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.5), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Alfa Aesar) η N^F N-N o''o 0 Ί (Ш,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 этокси-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,66-8,72 (m, 2Н), 8,63 (s, 2Н), 8,01 (dt, 7=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,48-
- 157 034776
7,53 (m, 1Н), 7,44 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,65 (dd, 7=8,6, 4,0 Гц, 2H), 5,04 (d, 7=5,8 Гц, 1H), 3,73-3,82 (m, 7H), 3,52 (qd, 7=7,0, 5,4 Гц, 2H), 1,45 (d, 7=6,9 Гц, 3H), 1,15 (t, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (M+H)+.
52.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-2метоксибензол (FSSI), 6- ΓΊ ЛГ’А ι νΑΑ” CLLs. Λα Γ ° Ν Ν-Ν (JO Q И
метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ΤΑ ι ϊΑ ° Ν-Ν ο''θ X
(1R,2S, Р)-1-метокси-Х-(4-(2- метоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (1R,2S, М)-1- метокси-М-(4-(2-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 11,20 (mnp.s, 1Н), 8,62 (s, 1,2H), 8,60 (s, 0,8H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 1,5H), 7,33-7,44 (m, 1,5H), 7,02-7,09 (m, 1H), 6,91 (d, 7=4,3 Гц, 1H), 6,71 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 5,11 (d, 7=3,4 Гц, 0,6H), 4,99 (d, 7=4,2 Гц, 0,4H), 3,63-3,78 (m, 1H), 3,60 (s, 1,2H), 3,56 (s, 1,8H), 3,37 (s, 1,2H), 3,29 (s, 1,8H), 3,14 (s, 3H), 2,34 (s, 1,8H), 2,32 (s, 1,2H), 1,38 (dd, 7=7,0, 1,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,1 (M+H)+.
53.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 2- изотиоцианатонафталин (FSSI), 6- ex iQ οΧαλΛαΧ N N-N
метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) (1 R,2 S)-1 -метокс n-N-(5 -(6-метокс И-2пиридинил)-4-(2-нафталинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)-
- 158 034776
2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,72 (s, 2Н), 7,76-7,99 (m, 4Н), 7,48-7,70 (m, 4Н), 7,44 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,68 (d, 7=7,3 Гц, 1Н), 5,10 (d, 7=3,3 Гц, 1Н), 3,67 (dd, 7=6,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,24 (s, ЗН), 2,81 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 1,31 (d, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 546,2 (М+Н)+.
54.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), метил-3изотиоцианатобензоат (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) О Ύ -г- An \\ // А AC N 0 N-N o'o метил-3 -(3 -((((1 S,2R)-2-MeTOKcn-1 -метил-2(5 -мeτил-2-πиpимидинил)эτил)cyльφoнил)aминo)-5-(6-мeτoκcи-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоат Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,70 (s, 2H), 8,11 (dt, 7=3,7 Гц, 1H), 8,00 (t, 7=1,6 Гц, 1H), 7,547,70 (m, 4H), 6,75 (dd, 7=7,9, 1,2 Гц, 1H), 5,08 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,69 (dd, 7=7,1, 3,9 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,34 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 554,2 (М+Н)+.
55.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-хлор-Зизотиоцианато-2метилбензол (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ОдСк ЛаТ ° N N-N /bey N И it т О/Хл 1аТ ^Αν \\ // s Ар N ° Ν-Ν о О сд (Щ28,Р)-М-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (Щ28,М)-М-(4-(3-хлор-2-метилфенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 159 034776
Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,79 (s, 1Н), 8,77 (s, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, 2=8,0 Гц, 0,5H), 7,28-7,34 (m, 1,5H), 7,14-7,25 (m, 1H), 6,706,80 (m, 1H), 5,13 (d, 2=3,5 Гц, 0,5H), 5,06 (d, 2=4,4 Гц, 0,5H), 3,61-3,78 (m, 1H), 3,35 (s, 1,5H), 3,24 (s, 1,5H), 3,17 (s, 3H), 2,42 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 7=6,9 Гц, 1,5H), 1,30 (d, 2=7,0 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (M+H)+.
56.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 3- изотиоцианатобензонитрил (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) “Ό 1 h 1 Y IT n \\ 0 Λ 4Γ N 0 N-n 0 0 o4 (Щ,28)-М-(4-(3-цианофенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,77 (s, 2Н), 7,59-7,79 (m, 6Н), 6,79 (dd, 2=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,12 (d, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,68 (dd, 2=7,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 3,14 (s, ЗН), 2,42 (s, ЗН), 1,31 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 521,2 (М+Н)+.
57.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метоксипиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.8), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5-метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals) Xo'YV , Шд Λ1 ϊ 2 A ϊ Ν N-N Q '0 οχ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метокс и-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,51 (d, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,45 (s, 2Н), 8,39 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,84 (s, 7=3,0 Гц, 1Н), 7,42 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,64 (d, 7=8,5 Гц, 2Н), 4,96 (d, 7=4,8 Гц, 1Н), 3,95 (s, ЗН), 3,71-3,81 (m, 7Н), 3,33 (s, ЗН), 2,38 (s, ЗН), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,3 (М+Н)+.
58.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метоксипиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.8), 2- изотиоцианато-1,3- JL1 JLa У /Г ;θΓγ^Ν N-N 00 О
- 160 034776
диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Alfa Aesar) (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метокси-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,67-8,73 (m, 2Н), 8,50 (s, 2Н), 8,05 (dt, 7=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,507,55 (m, 1Н), 7,44 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,65 (d, 7=8,5 Гц, 2Н), 4,97 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,96 (s, ЗН), 3,79 (s, ЗН), 3,77 (s, ЗН), 3,73 (dd, 7=7,0, 4,8 Гц, 1Н), 3,31 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 542,2 (М+Н)+.
59.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метоксипиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.8), фенилизотиоцианат (Sigma- Aldrich), 5- метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals) 91 н 1 ϊΑΛ Г V-n JLA Jl \\ 7 ΊΤ N N-N d 0 (1 R,2 S)-1 -метокси-1 -(5 -метокси-2- пиримидинил)-М-(5 -(5 -метил-3 - пир ид инил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-З - ил)-2-пропансульфонамид ХНЯМР (CDCh) δ: 8,59 (s, 1Н), 8,50 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H), 5,06 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,69 (dd, 7=6,9, 3,9 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 496,1 (М+Н)+.
60.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-бром-Зизотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) и fVX к i ГУ 0 N-N 00 (1И,28)-Х-(4-(3-бромфенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,67 (s, 2Н), 7,55-7,71 (m, 4Н), 7,31-7,36 (m, 2Н), 6,76 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 5,08 (d, 7=3,7 Гц, 1Н), 3,70 (dd, 7=7,1, 3,6 Гц, 1Н), 3,31 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 1,36 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 574,1 (М+Н)+.
- 161 034776
61.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-2метилбензол (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ex Ο-Ал лХГ ~° N N-N 0'Ъсл N И Q
' н 1 ΑιΓ С Ла J -An \\ /Г S N ° N-N о О
(lR,2S,P)-l-MeTOKCH-N-(5-(6-MeTOKCH-2пиридинил)-4-(2-метилфенил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид и (1R,2S,M)-1метокси-М-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4(2-метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5 -метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,72 (s, 1Н), 8,70 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,23-7,37 (m, 3,5H), 7,15 (d, 7=7,6 Гц, 0,5H), 6,74 (t, 7=2,1 Гц, 0,5H), 6,72 (t, 7=2,0 Гц, 0,5H), 5,09 (d, 7=3,5 Гц, 0,5H), 5,05 (d, 7=3,9 Гц, 0,5H), 3,67 (ddd, 7=16,2, 7,0, 3,9 Гц, 1H), 3,29 (s, 1,5H), 3,25 (s, 1,5H), 3,12 (s, 3H), 2,39 (s, 1,5H), 2,38 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 1,32 (d, 7=7,2 Гц, 1,5H), 1,28 (d, 7=7,0 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,2 (M+H)+.
62.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-3 метилбензол (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) u N-N 0 0 o4 (1 R,2 S)-1 -метокс n-N-(5 -(6-метокс и-2пиридинил)-4-(3 -метилфенил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,67 (s, 2Н), 7,61-7,69 (m, 1Н), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 6,74 (dd, 7=8,3, 0,8 Гц, 1H), 5,09 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 3,69 (dd, 7=7,1, 3,7 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),
- 162 034776
1,35 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,2 (М+Н)+.
63.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-фтор-4изотиоцианато-2(трифторметил)бензол (FSSI) 6-метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) А Т н I ψ ιΓ _/-N \\ // A Xi N ° N-N o''О о^ (Ш,28)-М-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,68 (s, 2Н), 7,58-7,74 (m, 4Н), 7,29-7,35 (m, 1Н), 6,79 (dd, 7=7,9, 1,3 Гц, 1H), 5,08 (d, 7=3,5 Гц, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,34 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 582,2 (M+H)+.
64.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-3 метоксибензол (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ХА1ГГ (Ш,28)-1-метокси-М-(4-(3-метоксифенил)5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCh) δ: 8,68 (s, 2Н), 7,60-7,70 (m, 1Н), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,32 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 6,95 (dd, 7=8,0, 2,0 Гц, 2H), 6,876,92 (m, 1H), 6,74 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 5,09 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (dd, 7=7,0, 3,8 Гц, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,36 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,1 (М+Н)+.
65.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-фтор-4изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ό /А\ 1 н 1 У 11 \\ // A 1 N 0 N-N o'b o^ (Ш,28)-М-(4-(4-фторфенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-
- 163 034776
пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,67 (s, 2H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,35 (d, 7=4,7 Гц, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H), 6,76 (dd, 7=8,2, 0,9 Гц, 1H), 5,11 (d, 7=3,4 Гц, 1H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,33 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
66.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-хлор-Зизотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) С1П ХЧг AV (1 И.,28)-М-(4-(3-хлорфенил)-5-(6-метокси2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,67 (s, 2Н), 7,64-7,71 (m, 1Н), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 1H), 6,77 (dd, 7=8,0, 0,9 Гц, 1H), 5,08 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 3,70 (dd, 7=6,8, 3,7 Гц, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,36 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
67.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 2-хлор-4фтор-1изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ι ϊ7 Χν \\ /Г /ZS N ° Ν-Ν ο ο Οχ F И Λα ° Ν-Ν Ο Ο όχ (1К28,Р)-Х-(4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1К28,М)-Л-(4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 164 034776
Ή ЯМР (CDCb) δ: 8,76 (s, 1Η), 8,72 (s, 1H), 7,62-7,71 (m, 2,5H), 7,45 (dd, 7=8,8, 5,4 Гц, 0,5H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 1H), 6,74-6,81 (m, 1H), 5,13 (d, 7=3,5 Гц, 0,5H), 5,04 (d, 7=4,2 Гц, 0,5H), 3,60-3,79 (m, 1H), 3,36 (s, 1,5H), 3,25 (s, 1,5H), 3,23 (d, 7=0,7 Гц, ЗН), 2,41 (s, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 1,35 (d, 7=6,9 Гц, 1,5H), 1,30 (d, 7=7,0 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 548,2 (M+H)+.
68.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5- метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1,3- дихлор-5изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) A , nr \\ Ц ,θχ 4Γ N ° N-N 0 0 o4 (Ш,28)-М-(4-(3,5-дихлорфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,70 (s, 2Н), 7,62-7,73 (m, 2Н), 7,46 (t, 7=1,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, 7=1,9 Гц, 2Н), 6,80 (dd, 7=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 5,07 (d, 7=3,9 Гц, 1Н), 3,68-3,77 (m, 1Н), 3,32 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 2,39 (s, ЗН), 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 564,0 (М+Н)+.
69.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-хлор-2изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) АП ^Cl 1 ΝΡΓ ° N N-N o'o f И о H Ιγ J ° N N-N O/S'bo^N (Ш,28,Р)-М-(4-(2-хлорфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (Ш,28,М)-Н-(4-(2-хлорфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 165 034776
Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,71 (s, 1Η), 8,68 (s, 1H), 7.60- 7,70 (m, 2,5H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,387,48 (m, 2,5H), 6,71-6,78 (m, 1H), 5,10 (d, 7=3,5 Гц, 0,5H), 5,02 (d, 7=4,4 Гц, 0,5H), 3.60- 3,76 (m, 1H), 3,35 (s, 1,5H), 3,25 (s, 1,5H), 3,11 (s, 3H), 2,39 (s, 1,5H), 2,37 (s, 1,5H), 1,35 (d, 7=7,0 Гц, 1,5H), 1,32 (d, 7=7,2 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (M+H)+.
70.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-2,3диметилбензол (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ° N-N о о И ° N-N Ο Ο Οχ (1К,28,Р)-Х-(4-(2,3-диметилфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1И,28,М)-Х-(4-(2,3-диметилфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,80 (s, 1Н), 8,79 (s, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 2,5H), 6,98 (d, 7=7,7 Гц, 0,5H), 6,74 (t, 7=2,0 Гц, 0,5H), 6,71 (t, 7=2,0 Гц, 0,5H), 5,12 (d, 7=3,5 Гц, 0,5H), 5,08 (d, 7=4,1 Гц, 0,5H), 3,68 (ddd, 7=18,9, 7,0, 3,9 Гц, 1H), 3,29 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,13 (d, 7=0,7 Гц, ЗН), 2,43 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,11 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 1,31 (d, 7=7,0 Гц, 1,5H), 1,26 (d, 7=7,0 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 524,2 (M+H)+.
- 166 034776
71.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1,2- дифтор-4изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) άΓ А\\ Т н I \\ // A Υ N ° Ν-Ν θ' Ο (1К28)-Х-(4-(3,4-дифторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,70 (s, 2Н), 7,59-7,73 (m, 2Н), 7,29-7,37 (m, 1Н), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,11-7,19 (m, 1H), 6,79 (dd, 1=8,3, 0,8 Гц, 1H), 5,11 (d, 1=3,5 Гц, 1H), 3,68 (dq, 1=7,1, 3,4 Гц, 1H), 3,29 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,33 (d, 1=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,1 (М+Н)+.
72.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-(3- изотиоцианатофенил)этанон (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) О А \\ // А Аг N 0 N-N о'хо (1К28)-Т4-(4-(3-ацетилфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8,73 (s, 2Н), 8,02 (d, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,91 (t, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,577,71 (m, 4Н), 6,75 (dd, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 5,09 (d, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,69 (dd, 1=7,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 2,60 (s, ЗН), 2,40 (s, ЗН), 1,33 (d, 1=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 538,1 (М+Н)+.
73.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1,3- дихлор-2изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) Оci \ >N γαν/ΑWa 00 —о (1К28)-М-(4-(2,6-дихлорфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ - ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2- пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 167 034776
Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,69 (s, 2Η), 7,64-7,74 (m, 2Н), 7,44-7,49 (m, 2Н), 7,31-7,39 (m, 1Н), 6,77 (dd, 7=7,7, 1,5 Гц, 1H), 5,01 (d, 7=4,5 Гц, 1H), 3,75 (dd, 7=7,0, 4,5 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 564,0 (М+Н)+.
74.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-2- (трифторметил)бензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ° N-N о'о Оч И Q ΓΙ,Ν Н JLl. J 0 N N-lT 0%X (lR,2S,P)-l-MeTOKCH-N-(5-(6-MeTOKCH-2пиридинил)-4-(2-(трифторметил)фенил)4H-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (lR,2S,M)-l-MeTOKCH-N-(5-(6-MeTOKCH-2пиридинил)-4-(2-(трифторметил)фенил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид ХНЯМР (CDC13) δ: 8,70 (s, 1Н), 8,68 (s, 1H), 7,52-7,80 (m, 6H), 6,69-6,74 (m, 1H), 5,09 (d, 7=3,5 Гц, 0,5H), 4,94 (d, 7=4,7 Гц, 0,5H), 3,56-3,79 (m, 1H), 3,35 (s, 1,5H), 3,27 (s, 1,5H), 3,03 (s, 1,5H), 3,01 (s, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 2,37 (s, 1,5H), 1,25-1,38 (m, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 564,2 (M+H)+.
75.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1- изотиоцианато-3 - (трифторметил)бензол (FSSI) 6-метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) cr Ухху (1 R,2 S)-1 -метокс n-N-(5 -(6-метокс и-2пиридинил)-4-(3-(трифторметил)фенил)4H-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8,68 (s, 2Н), 7,56-7,76
- 168 034776
(m, 6Н), 6,76 (dd, 7=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 5,07 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 1,35 (d, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 564,2 (M+H)+.
76.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 1-фтор-2изотиоцианатобензол (FSSI), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) Ν Ν-Ν όΑοΧ И £151 ΑΎ Ν Ν-Ν OSoXN (1Щ28,Р)-Х-(4-(2-фторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1Щ28,М)-М-(4-(2-фторфенил)-5-(6-метил2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,68 (s, 1Н), 8,65 (s, 1H), 7,59-7,71 (m, 2,5H), 7,38-7,50 (m, 1,5H), 7,31 (m, 0,5H), 7,13-7,27 (m, 1,5H), 6,726,79 (m, 1H), 5,11 (d, 7=3,4 Гц, 0,5H), 5,02 (d, 7=3,9 Гц, 0,5H), 3,70 (td, 7=7,1, 3,7 Гц, 1H), 3,34 (s, 1,5H), 3,27 (s, 1,5H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (s, 1,5H), 2,35 (s, 1,5H), 1,35 (d, 7=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (M+H)+.
77.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 4- изотиоцианато-Ν,Νдиметиланилин (FSSI), 6метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) 4ΝΖ ό „ Α1\ Τ и ι ί ΑΑν.. χΑχΙ ° Ν-Ν ο'ο X (1И,28)-М-(4-(4-(диметиламино)фенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 8,72 (s, 2Н), 7,66 (dd,
- 169 034776
7=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (d, 7=9,1 Гц, 2Н), 7,06 (d, 7=8,9 Гц, 2Н), 6,76 (d, 7=8,3 Гц, 1Н), 5,13 (d, 7=3,7 Гц, 1Н), 3,62-3,73 (m, 1Н), 3,28 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 3,06 (s, 6Н), 2,39 (s, ЗН), 1,34 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 539,2 (М+Н)+.
78.0 (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), фенилизотиоцианат, (Sigma- Aldrich), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) ° N-N о О 1 (2S,ЗR)-3-(5-φτop-2-πиpимидинил)-N-(5(6-метокси-2-пиридинил)-4-фенил-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 7,63-7,69 (m, 1Н), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,73 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 3,81 (dt, 7=16,3, 6,2 Гц, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,37 (dd, 7=6,8, 1,4 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 484,1 (M+H)+.
79.0 (1R,2S)-1 -этокси-1-(5 фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид, (пример 14.5), 2-изотиоцианато1,3 -диметоксибензол (пример 1.0), 5- метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals) LKtvH Λα J1 N-N όθόο N Ί (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -этокси-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCh) δ: 8,62 (s, 2Н), 8,45 (d, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,34 (d, 7=1,9 Гц, 1Н), 7,617,65 (m, 1Н), 7,40 (t, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,61 (dd, 7=8,6, 4,2 Гц, 2Н), 5,03 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 3,71-3,83 (т, 7Н), 3,52 (td, 7=7,0, 2,3 Гц, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 1,46 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,16 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 558,2 (М+Н)+.
80.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.2), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример jOl ΧΚΜΛΑ Ν-Ν θ'Ο οχ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -
- 170 034776
1.0), 5- метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals) метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,10 (innp.s, 1Н), 8,63 (s, 2H), 8,46 (d, 7=1,5 Гц, 1H), 8,35 (d, 7=1,9 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,62 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 5,00 (d, 7=5,0 Гц, 1H), 3,71-3,80 (m, 7H), 3,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+.
81.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.2), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Alfa Aesar) муру N-N ОО О\ (1 И.,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метокси-2пропансульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,11 (innp.s, 1Н), 8,618,66 (m, 4H), 7,80 (dt, 7=5,2 Гц, 1H), 7,377,45 (m, 1H), 7,31 (dd, 7=7,7, 5,3 Гц, 1H), 6,63 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 5,00 (d, 7=4,8 Гц, 1H), 3,71-3,79 (m, 7H), 3,35 (s, 3H), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
82.0 (lR,2S)-l-((ipeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.6), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Alfa Aesar) дХуХ у-у Ν-Ν o''О он (1И,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид 3149269. Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,11 (innp.s, 1Н), 8,57-8,70 (m, 4H), 7,76 (dt, 7=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H), 6,66 (d, 7=8,7 Гц, 1H), 6,62 (d, 7=6,9 Гц, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,97 (d, 7=3,1 Гц, 1H), 3,84 (dd, 7=7,0, 1,6 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,25 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,2 (М+Н)+.
- 171 034776
83.0 (R)-1 -оксо-1 -(пирролидин1-ил)пропан-2сульфонамид и (S)-I-okco1 -(пирролидин-1 ил)пропан-2-сульфонамид (пример 15.0), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 6-метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc) jOl С? \ Ν Ν-Ν и О И jQ C/L/n^n j /—\ ° N-N о 'А /Г U О (2В)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -оксо-1 -(1 -пирролид инил)-2пропансульфонамид и (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -оксо1 -(1 -пирролидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 7,58-7,60 (m, 1Н), 7,587,66 (m, 2H), 7,33 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,71 (dd, 7=6,7, 2,3 Гц, 1H), 6,58-6,65 (m, 2H), 4,24 (q, 7=6,9 Гц, 1H), 3,90 (dt, 7=10,2, 6,4 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,57 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,83-2,01 (m, 4H), 1,59 (d, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 517,2 (М+Н)+.
84.0 (2R,38)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 2-метилизоникотиногидразид (Combi-Blocks Inc.), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Λα у Osioj Ν (28,ЗВ)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метоксипиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,35 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,09 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 7,40 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,90 (dd, 7=5,4, 1,3 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,61 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 3,83-3,95 (m, 4H), 3,66-3,80 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 1,36 (dd, 7=11,1, 7,1 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (M+H)+.
- 172 034776
85.0 (2R,3S)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 2-метилизоникотиногидразид (пример 3.2), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Ах,- (28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метилпиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,41 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,42 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 1H), 6,62 (t, J=7,9 Гц, 2H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,37 (dd, J=10,l, 7,1 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 524,2 (M+H)+.
86.0 (2R,38)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример Ю.О), 5- метоксиникотиногидразид (пример 3.43), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Ck-M. A A J Ά4Γ oXY'n (28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метоксипирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (CDCh) δ: 11,35 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,32 (d, 7=2,8 Гц, 1H), 8,21 (d, 7=1,6 Гц, 1H), 7,40 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,29 (innp.s, 1H), 6,62 (dd, 7=8,5, 4,5 Гц, 2H), 3,83-3,98 (m, 1H), 3,67-3,83 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 1,38 (t, 7=7,2 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (M+H)+.
87.0 (2R,38)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример Ю.О), 6- метилпиколиногидразид (пример 3.10), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) /YXx ыД/ r kaA. λλ J /^ N \\ 7 1 N N-N 0 0 1 (28,ЗБ)-Х-('4-('2,6-диметоксифенил)-5-('6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,28 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,35 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,10 (dd, 7=6,7, 2,0 Гц, 1H), 6,51-6,65 (m, 2H), 3,86-3,99 (m, 1H), 3,76-3,86 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 6H), 2,27 (d, 7=14,8 Гц,
- 173 034776
6Н), 1,38 (t, 7=7,4 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 524,0 (М+Н)+.
88.0 (1R,28)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1(5 -хлорпиримидин-2-ил)- 1 -метоксипропан-2сульфонамид, (пример 14.3), (6- метилпиколиногидразид (пример 3.4), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) N-N 0 ° оме (1 R,2 S)-1 -(5 -хлор пиримид πη-2-ηπ)-Ν-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 11,06 (innp.s, 1Н), 8,72 (s, 2H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,37 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,10 (dd, 7=6,3, 2,5 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 4,99 (d, 7=5,0 Гц, 1H), 3,753,81 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 560,0 (М+Н)+.
89.0 (1R,28)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1(5 -хлорпиримидин-2-ил)- 1 -метоксипропан-2сульфонамид (пример 14.3), 6- метилпиколиногидразид (пример 3.4), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Г XvVn. Λ Z^n v /ΛααΧτ n N-N ° °0Me (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-М-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,06 (innp.s, 1Н), 8,72 (s, 2H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,37 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,10 (dd, 7=6,3, 2,5 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 4,99 (d, 7=5,0 Гц, 1H), 3,753,81 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 560,0 (М+Н)+.
90.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метилпиколиногидразид (пример 3.10), 5- изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1) N^N ΑΧ/λϊΤ ΑίΆ.” (Ш,28)-Х-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5-(6-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,23 (innp.s, 1Н), 8,61
- 174 034776
(s, 2Н), 8,50 (s, 1Н), 7,81 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,58-7,71 (m, 1Н), 7,13 (d, 7=7,6 Гц, 1Н), 4,97 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,86-3,97 (m, 6Н), 3,72-3,84 (m, 1Н), 3,36 (s, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 2,19 (s, ЗН), 1,42 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 542,1 (М+Н)+.
91.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (способ очистки №1): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (способ очистки №2): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 1. л Ха У ΆΓ θΑγ (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 12,86 (innp.s, 1Н), 8,66 (s, 2H), 8,44 (d, 7=1,6 Гц, 1H), 8,36 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,61 (dd, 7=18,8, 8,6 Гц, 2H), 4,92 (d, 7=4,1 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (dd, 7=7,2, 4,2 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (квинт., 7=6,0 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,15 (d, 7=6,0 Гц, ЗН), 1,03 (d, 7=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
- 175 034776
92.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (способ очистки №1): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (способ очистки №2): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 2. jOl Lb αΑ У °S'A^N (1R, 2R)-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(5 метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпир имидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 12,86 (imip.s, 1Н), 8,66 (s, 2H), 8,44 (d, 7=1,6 Гц, 1H), 8,36 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,61 (dd, 7=18,8, 8,6 Гц, 2H), 4,92 (d, 7=4,1 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (dd, 7=7,2, 4,2 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (квинт., 7=6,0 Гц, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,15 (d, 7=6,0 Гц, ЗН), 1,03 (d, 7=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
93.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2). Рацемическую смесь Xf'r'S' , N-N 0 0 0^ (1R, 2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин-
- 176 034776
очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (способ очистки №1): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (способ очистки №2): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 4. 2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,60 (s, 2Н), 8,45 (s, 1Н), 8,34 (s, 1H), 7,63 (d, 7=2,2 Гц, 1H), 7,39 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,02 (d, 7=6,4 Гц, 1H), 3,66-3,84 (m, 8H), 2,32 (d, 7=5,1 Гц, 6H), 1,48 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,18 (d, 7=6,0 Гц, ЗН), 1,01 (d, 7=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
94.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (способ очистки №1): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), /4° т Y = Ν^γ· I bN JJ N-N ° ° q (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,60 (s, 2Н), 8,45 (s, 1Н), 8,34 (s, 1H), 7,63 (d, 7=2,2 Гц, 1H), 7,39 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,02 (d, 7=6,4 Гц, 1H), 3,66-3,84 (m, 8H), 2,32 (d, 7=5,1 Гц, 6H), 1,48 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,18 (d, 7=6,0 Гц, ЗН), 1,01 (d, 7=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
- 177 034776
расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (способ очистки №2): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 3.
95.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.2). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ, Chiralpak AD-H (250x20), 15% EtOH, 70 мл/мин, 296 нм, 156 бар (15,6 МПа). 100 мг растворяли в 4 мл МеОН/2 мл ДХМ, получали пик 1. V' Λα У МеО N n-N ο ο 5 (18,28)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDC13) δ: 8,63 (s, 2Н), 7,55-7,63 (m, 2Н), 7,28 (s, 1Н), 6,65-6,71 (m, 1Н), 6,58 (dd, 1=15,8, 8,4 Гц, 2Н), 4,91 (d, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,72 (dd, 1=7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,66 (s, ЗН), 3,59 (dt, 1=12,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,17 (s, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 1,40 (d, 1=7,0 Гц, ЗН), 1,12 (d, 1=5,9 Гц, ЗН), 1,00 (d, 1=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 584,2 (М+Н)+.
96.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример jOl СклдА JLa X МеО N n-N 0 0 (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-
- 178 034776
2.2). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ, Chiralpak AD-H (250x20), 15% EtOH, 70 мл/мин, 296- нм, 156 бар (15,6 МПа). 100 мг растворяли в 4 мл МеОН/2 мл ДХМ, получали пик 4. ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,57 (s, 2Н), 7,53-7,64 (m, 2Н), 7,27-7,34 (m, 1Н), 6,63-6,74 (ш, 1Н), 6,58 (t, 7=8,3 Гц, 2Н), 5,00 (d, 7=6,5 Гц, 1Н), 3,60-3,82 (m, 8Н), 3,16 (s, ЗН), 2,30 (s, ЗН), 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,15-1,18 (ш, ЗН), 0,98 (d, 7=6,3 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 584,2 (М+Н)+.
97.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.2). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ, Chiralpak AD-H (250x20), 15% EtOH, 70 мл/мин, 296 нм, 156 бар (15,6 МПа). 100 мг растворяли в 4 мл МеОН/2 мл ДХМ, получали пик 2. ftJ н у / κι \\ // N МеО N N—N 0 0 5 (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 8,57 (s, 2Н), 7,53-7,64 (m, 2Н), 7,27-7,34 (m, 1Н), 6,63-6,74 (m, 1H), 6,58 (t, 7=8,3 Гц, 2H), 5,00 (d, 7=6,5 Гц, 1H), 3,60-3,82 (m, 8H), 3,16 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,15-1,18 (m, ЗН), 0,98 (d, 7=6,3 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 584,2 (М+Н)+.
98.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.2). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ, Chiralpak AD-H (250x20), 15% EtOH, 70 мл/мин, 296 нм, 156 бар (15,6 МПа). 100 мг растворяли в 4 мл МеОН/2 мл ДХМ, получали пик 3. МеСУ N n-N °S<O 0 (1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDCh) δ: 8,63 (s, 2Н), 7,55-7,63 (m, 2Н), 7,28 (s, 1Н), 6,65-6,71 (m, 1H), 6,58 (dd, 7=15,8, 8,4 Гц, 2H), 4,91 (d, 7=4,5 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (dd, 7=7,0, 4,7 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (dt, 7=12,2, 6,1 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,12 (d, 7=5,9 Гц, ЗН), 1,00 (d, 7=6,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 584,2 (М+Н)+.
- 179 034776
99.0 (lR,2S)-l-((ipeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 18.0), 6- метилпиколиногидразид (пример 3.4), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) . f-|f Г КхД . JL А > A'N V сАх?! N Ν-Ν О ° έΗ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 11,09 (mnp.s, 1Н), 8,58 (s, 2H), 7,58 (d, 7=4,5 Гц, 2H), 7,36 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (t, 7=4,4 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=10,6, 8,6 Гц, 2H), 5,61 (mnp.s, 1H), 4,07 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 3,81-3,95 (m, 1H), 3,71 (d, 7=10,2 Гц, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,0 (M+H)+.
100.0 пропан-2-сульфонамид (Ark Pharm), 6- метоксипиколиногидразид (Adesis, Inc.), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) XX Ν Ν-Ν b''b Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 10,99 (mnp.s, 1Н), 7,567,65 (m, 2H), 7,31 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, 7=7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,59 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,09-3,21 (m, 4H), 1,33 (d, 7=6,9 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 433,9 (M+H)+.
101.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 2-метоксиизоникотиногидразид, (Combi-Blocks, Inc.), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) jQ fLU I 7J \\ A A T N 0 N-N o'o X (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(2метоксипиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,26 (mnp.s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 8,11 (d, 7=5,4 Гц, 1H), 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,91 (dd, 7=5,3, 1,4 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,63 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 4,96 (d, 7=4,8 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (d, 7=7,7 Гц, 7H),
- 180 034776
3,34 (s, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 1,38 (d, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 555,9 (М+Н)+.
102.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), изоникотиногидразид (Frotier Scientific), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) η (Ххй JUu /Г X ι^Ν N-N O/4O ox (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 (пиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (ДМСО-de) δ: 13,49 (innp.s, 1Н), 8,59-8,69 (m, 4H), 7,52 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,36 (d, 7=5,9 Гц, 2H), 6,85 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,82 (d, 7=3,5 Гц, 1Н), 3,70 (d, 7=9,5 Гц, 6H), 3,43 (dd, 7=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,15 (s, ЗН), 2,26 (s, ЗН), 1,14 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,1 (М+Н)+.
103.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6- метилпиколиногидразид (промежуточное соединение 3.10), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) ΛΛI f г /N \\ Н N Ν-Ν о о (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDC13) δ: 11,20 (s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,34 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,09 (dd, 7=6,4, 2,2 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,5 Гц, 2H), 4,98 (d, 7=4,7 Гц, 1H), 3,733,81 (m, 1H), 3,70 (d, 7=7,3 Гц, 6H), 3,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,1 (М+Н)+.
104.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 2-метилизоникотиногидразид (промежуточное соединение 3.2), 2- изотиоцианато-1,3- диметоксибензол (пример 1.0) iMvil I I J 7 A T N N-N o'o (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(2метилпиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид
- 181 034776
Щ ЯМР (CDC13) δ: 8,60-8,67 (ш, ЗН), 7,60 (s, 1Н), 7,48 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,29 (innp.s, 1Н), 6,68 (d, 7=8,6 Гц, 2Н), 4,96 (d, 7=4,4 Гц, 1Н), 3,77 (d, 7=7,5 Гц, 7Н), 3,33 (s, ЗН), 2,69 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). NH не наблюдали. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 539,9.
105.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 5-метоксиникотиногидразид (промежуточное соединение 3.43), 2- изотиоцианато-1,3- диметоксибензол (пример 1.0) А jfX ALA Ал J N-N сУ'о Οχ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(2метилпиридин-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (CDCh) δ: 11,26 (innp.s, 1Н), 8,61 (s, 2H), 8,32 (d, 7=2,8 Гц, 1H), 8,21 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,31-7,45 (m, 2H), 6,63 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,97 (d, 7=4,7 Гц, 1H), 3,70-3,83 (m, 10H), 3,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 555,9 (М+Н)+.
106.0 107.0 (1 S,2R)-1 -этокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-1-3tokch-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 15.0), 6-метоксипиколиногидразид, 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ на колонке Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), 20% МеОН, 70 мл/мин, 220 нм, давление на входе 186 бар (18,6 МПа). Элюируемый первым пик: XX MeCj'V'^OMe /—\ 1 и ζ Ν<ίΓ й. а Λ J MeO N ό“δ ό N ИЛИ 1 XX МеО^уиМе /—\ 1 u 1 il XMAn 1 X J MeOAN n-n cAo i (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2-
- 182 034776
ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,64 (s, 2Н), 7,56-7,64 (m, 2Н), 7,27-7,34 (m, 1Н), 6,70 (dd, 7=7,4, 1,6 Гц, 1H), 6,59 (dd, 7=8,4, 2,0 Гц, 2H), 5,01 (d, 7=5,9 Гц, 1H), 3,79-3,89 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (dd, 7=12,1, 6,8 Гц, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,45 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,15 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 569,9 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: ХУ МеО'^фг'^ОМе /х / /—ч | u — N^V a a J \=ι\ιΑ^ Д - Ν ΜθοΑ Ν-Ν ООО ИЛИ Γχ ΜθΟ'Ά^ΟΜθ /х /- ,------3 1 ι_ι 1 N lT ΑνΗ 1 X JJ \=ΝΑί Г .. Α ν-ν ο ο ο МеО (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,62 (s, 2Н), 7,54-7,65 (m, 2Н), 7,27-7,34 (m, 1Н), 6,68 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,4, 2,5 Гц, 2H), 5,00 (d, 7=5,9 Гц, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (dd, 7=12,7, 6,8 Гц, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,44 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,14 (t, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,0 (М+Н)+.
108.0 (1 S,2R)-1 -этокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-1-3tokch-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Элюируемый первым пик:
- 183 034776
109.0 (пример 15.0), гидразид никотиновой кислоты (Sigma-Aldrich), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ на колонке Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), 15% МеОН, 60 мл/мин, 220 нм, давление на входе 206-213 бар (20,6-21,3 МПа). гх МеО^^р^ОМе ΛΧ-Ν. Н' XjCi N N-N 0“b A N (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 этокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,57-8,67 (m, 4Н), 7,83 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (dd, 7=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 6,61 (dd, 7=7,7, 6,4 Гц, 2Н), 5,00 (d, 7=5,7 Гц, 1Н), 3,78-3,83 (m, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 3,45-3,59 (т, 2Н), 2,33 (s, ЗН), 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,15 (t, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: η МеО^^г^ОМе / ,—к 1 Ш 1 Я JL L J N N-N Ί (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 (пиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 этокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,58-8,68 (m, 4Н), 7,88 (d, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 2Н), 6,62 (dd, 7=8,4, 6,1 Гц, 2Н), 5,00 (d, 7=5,7 Гц, 1Н), 3,78-3,83 (т, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 3,45-3,59 (т, 2Н), 2,33 (s, ЗН), 1,45 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,15 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (М+Н)+.
110.0 (1 S,2 S)-1 -этокси-1-(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-3tokch-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 15.1), 6-метоксипиколиногидразид, 2- Элюируемый первым пик:
- 184 034776 изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0). Рацемическую смесь очищали путем препаративной СФХ на колонке Chiralpak OZ-H (250x21 мм, 5 мкм), 40% МеОН, 70 мл/мин, 220 нм, давление на входе 220-227 бар (22,0-22,7 МПа).
или
(18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид
Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,69 (s, 2Н), 7,61 (d, 7=4,3 Гц, 2Н), 7,27-7,32 (m, 1Н), 6,65-6,72 (m, 1Н), 6,59 (dd, 7=14,2, 8,5 Гц, 2Н), 4,83 (d, 7=5,1 Гц, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,77-3,84 (m, 1Н), 3,67 (s, ЗН), 3,52-3,62 (ш, 1Н), 3,36-3,45 (m, 1Н), 3,18 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,11 (t, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,0 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик:
или
- 185 034776
метоксипир идин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,66 (s, 2Н), 7,61 (d, 7=2,7 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,277,32 (m, 1Н), 6,66-6,71 (m, 1Н), 6,61 (d, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (d, 7=8,4 Гц, 1Н), 4,83 (d, 7=5,1 Гц, 1Н), 3,73-3,83 (m, 4Н), 3,68 (s, ЗН), 3,50-3,59 (m, 1Н), 3,34-3,45 (m, 1Н), 3,18 (s, ЗН), 2,36 (s, ЗН), 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,10 (t, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,0 (М+Н)+.
112.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0) и 5-метоксиникотиногидразид (пример 3.3), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) и ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA), который использовали вместо нитрата серебра, ТФУ использовали вместо метансульфокислоты / ХУ / F о о О . νΧ X X X > \|=/У\ ^o<-s^o^N N—' N-N ИЛИ Χ'τΛ = XF N—' N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (CDCI3) δ: 11,19 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,34 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 6,64 (dd, 7=8,5, 1,1 Гц, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,09 (dd, 7=14,8, 9,9 Гц, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,32 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 186 034776
113.0 Рацемат соединения 112.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 60 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5-1 мл, 7 мл/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. / х XX / _ F о Аз yo . n^At Ах Αχ Х\ Ха У \I=/Y YcASA^N N—' N-N или / x XX х F ο_°ί8 = ТАГ О Ах Ах /А Ха У Ν—' N-N (28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,48 (innp.s, 1Н), 8,85 (d, 7=0,8 Гц, 2H), 8,37 (d, 7=2,9 Гц, 1Н), 8,13 (d, 7=1,6 Гц, 1H), 7,53 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,20 (dd, 7=2,7, 1,8 Гц, 1H), 6,79-6,95 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,44-3,57 (m, 2H), 2,76-2,97 (m, 1H), 1,12 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
114.0 Рацемат соединения 112.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 60 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5-1 мл, 7 мл/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. / х XX / ЧХ F о Аз А^ о . n^Ac Ах Ах Х\ Ха У \I=/Y YcASA^N n—' N-N или / x XX x X. F ο_°ί8 = TAT Ο Ax Ax A Xa У (l=yY n N—' N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -
- 187 034776
фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: 13,49 (innp.s, 1Н), 8,72-8,92 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,52 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,19 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 6,86 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 3,44-3,62 (m, 2H), 2,86 (dd, 7=14,2, 10,7 Гц, 1H), 1,11 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
115.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0) и 6метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. ^xQ χ X-, F ° β Ν'- .-/ /ГА Λ А X V N ZN N-N ° и . XX. х - F /га ,ΐΑ н., А X ZN n-n о (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,11 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,53-7,66 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,70 (dd, 7=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=8,6, 2,0 Гц, 2H), 3,92-4,11 (m, 1H), 3,853,90 (m, 1H), 3,80 (ddd, 7=9,9, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 3,64-3,75 (m, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,10 (dd, 7=14,8, 9,9 Гц, 1H), 1,31 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 188 034776
116.0 Рацемат соединения 115.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 8 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. F АА ζΝ, А А У ΑΝ ν-ν о \ или . zA x Z^F νγγ Ξ АА Ж ζΝζ /А А У AN ν-ν о \ (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,36 (imip.s, 1Н), 8,85 (d, 1=0,8 Гц, 2H), 7,81 (t, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (d, 1=6,8 Гц, 1H), 7,42 (t, 1=8,5 Гц, 1H), 6,72-6,90 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (dd, 1=14,4, 10,7 Гц, 1H), 1,11 (d, 1=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
117.0 Рацемат соединения 115.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 8 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. XI х F o' zy . H'Z АА Ж А А У ΑΝ Ν-Ν О \ ИЛИ . zQ X F νγγ Ξ АА /Ν4 и a A J AN N-N О \ (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6-
- 189 034776
диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,36 (innp.s, 1Н), 8,77-8,93 (m, 2H), 7,81 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,59 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,70-6,90 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,43-3,62 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,85 (dd, 7=14,3, 10,8 Гц, 1H), 1,11 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
118.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0) и 2-метилизоникотиногидразид (пример 3.44), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. . XI . F О О . nX /Ху .N N X X 4 v<XXN )—/ N-N И ^£Х F о Х^ о - nX X х X X 4 )—' N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метил-4пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,56 (s, 2Н), 8,46 (d, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,45 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1Н), 7,02 (d, 7=5,3 Гц, 1Н), 6,66 (dd, 7=8,5, 1,1 Гц, 2Н), 3,79-3,93 (m, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,77 (s, ЗН), 3,66-3,73 (т, 1Н), 3,11 (dd, 7=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,55 (s, ЗН), 1,34 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 513,8 (М+Н)+.
- 190 034776
119.0 Рацемат соединения 118.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 60 мл/мин 15% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5-1 мл, 6 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. . jQ . F О О . nX X X X /к к X ro-'s;z Ν )—' N-N ИЛИ .jQb F ο о - νΧ χ χ χ X к X ro-'s;XN )—' N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метил-4пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,54 (innp.s, 1Н), 8,85 (d, 7=0,8 Гц, 2Н), 8,44 (d, 7=5,3 Гц, 1Н), 7,54 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 6,98 (dd, 7=5,2, 1,1 Гц, 1Н), 6,86 (dd, 7=8,6, 1,2 Гц, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,42-3,62 (m, 2Н), 2,85 (dd, 7=14,4, 10,5 Гц, 1Н), 2,43 (s, ЗН), 1,11 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 513,8 (М+Н)+.
120.0 Рацемат соединения 118.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 60 мл/мин 15% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5-1 мл, 6 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. .Xi. F о о . nX X X X /к к X ro-'sX^N )—' N-N ИЛИ . JtX F о χ^ о - nX X х х X к X zo-'sX^N )—' N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метил-4-
- 191 034776
пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 13,54 (innp.s, 1Н), 8,85 (d, 7=0,8 Гц, 2H), 8,45 (d, 7=5,1 Гц, 1Н), 7,54 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,98 (dd, 7=5,2, 1,1 Гц, 1H), 6,87 (dd, 7=8,6, 1,4 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,41-3,61 (m, 2H), 2,85 (dd, 7=14,2, 10,5 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,12 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 513,8 (М+Н)+.
121.0 (lR,2S)-l-((ipeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-l-((ipeT- бутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 11.0), 6-метилпиколиногидразид (пример 3.4), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. \ ΧΝ ° \ н \__/ он y=N Ν'Ν θ' И £Xoz Nd> ° \ H ___/ Ън y=N N'N θ' (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид и (lR,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,64 (s, 2Н), 7,55-7,65 (m, 2Н), 7,39 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,06-7,17 (m, 1Н), 6,65 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,60 (d, 7=7,8 Гц, 1Н), 5,66 (s, 1Н), 3,833,92 (т, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 2,24 (s, ЗН), 1,27 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 192 034776
122.0 Рацемат соединения 121.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IC, 60 мл/мин 40% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 6 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. гх°/ X ° \ н \__/ он y=N μ-Ν О7 ИЛИ Οόζ а ° \ Н '___/ Ън уХ Ν'Ν q/ (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,00 (mnp.s, 1Н), 8,61 (s, 2H), 7,58 (d, 7=4,7 Гц, 2H), 7,36 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,10 (t, 7=4,3 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 6,63 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
123.0 Рацемат соединения 121.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IC, 60 мл/мин 40% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 6 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. гх<г X -АА \ Αν ° \ н \__/ он y=N N'N q/ или Οόζ Ά -ΑΑ 7 А ° \ Η ___/ ΑΑ АтАу... Ън Ν'ν °Ζ (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6- метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -
- 193 034776
ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,52 (s, 2Н), 7,48 (s, 2Н), 7,28 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (d, 7=6,5 Гц, 1Н), 6,54 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,50 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 5,56 (s, 1Н), 3,74 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 3,65 (s, ЗН), 3,60 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН), 1,16 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
124.0 (lR,2S)-l-((ipeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-l-((ipeT- бутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 11.0), 5-метилникотиногидразид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со. ShunYi District, Beijing, China), 2-изотиоцианато1,3 -диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. СХ X \?° \ н \__/ ν=/Χ,ν о7 ° И F СЛ.......... / Is/ \ XvX Ν=/Χ-Ν О7 ° (18,2В)-1ХГ-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид и (lR,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,64 (s, 2Н), 8,58 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,67 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 6,62 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,87 (d, 7=3,5 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,071,27 (m, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (M+H)+.
- 194 034776
125.0 Рацемат соединения 124.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 50 мл/мин 50% IPA (0,1% 1М-пропиламин)/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,7 мл, 5 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. (А х-с/А \ ΑΝ он N=/ VN θ' ° ИЛИ х-с/А ч / Ν V° \ н '__/ о7 ° (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,62 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,34 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,65 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 6,61 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (d, 7=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (M+H)+.
126.0 Рацемат соединения 124.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 50 мл/мин 50% IPA (0,1% 1М-пропиламин)/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,7 мл, 5 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. A ΝΧ> \ η \__/ nA Χν d 0 или V0 \ н -__/ Ън na^n о7 ° (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4-
- 195 034776
(2,6-диметоксифенил)-5-(5 -метил-3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,62 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,34 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,65 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 6,61 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,21-1,25 (m, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (M+H)+.
127.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6-метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. F XXy n/ Au yX AAA 8'° ° и О-</ A -А/ ° 4 An 0 \ H -___/ AAA 0 \ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансульфонамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2бутансу л ьф онамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,54 (s, 2Н), 7,53-7,74 (m, 2Н), 7,31 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (dd, 7=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,53-6,63 (т, 2Н), 3,77-3,93 (т, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 1,38 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,36 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 543,8 (М+Н)+.
- 196 034776
128.0 Рацемат соединения 127.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см колонка AS-H, 60 мл/мин 15% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,8 мл, 6 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. F ДО V°h \Х ΑΛ ,Ν Νз=\ О \ или -с/Х 7 /ХД о'° о \ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2бутансу л ьф онамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, 2Н), 7,54-7,67 (m, 2Н), 7,31 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (dd, 7=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,52-6,65 (ш, 2Н), 3,76-3,91 (m, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 1,31-1,43 (m, 6Н). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 543,8 (М+Н)+.
129.0 Рацемат соединения 127.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см колонка AS-H, 60 мл/мин 15% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,8 мл, 6 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. F ^χΐ z n/ Ч* χ \ °Н /Ум W Ά'° О \ или Οά X -с/Х ч X N ° \ н -___/ >ХД ci'° о \ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-
- 197 034776
ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2бутансу л ьф онамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, 2Н), 7,52-7,72 (m, 2Н), 7,31 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (d, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,59 (t, 7=6,6 Гц, 2Н), 3,85 (m, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 1,36 (t, 7=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 543,8 (М+Н)+.
130.0 (lS,2R)-l-((ipeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-l-((ipeT- бутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -фторпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 11.0), 6-метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Οόζ νΧ /nA \ ΓΝ ° \ н \ / он Λ=Ν N'N q/ °' и О-</ nX -с/А - XN 0 \ н -___/ СЛ—он /=N N'N q/ О \ (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид и (lR,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 11,12 (innp.s, 1Н), 8,67 (s, 2H), 7,58-7,71 (m, 2H), 7,35 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,56-6,81 (m, ЗН), 5,64 (s, 1H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,25 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,8 (М+Н)+.
- 198 034776
131.0 Рацемат соединения 130.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H Thar 80, 25 г/мин EtOH (чистый)+30 г/мин СО2, 45% сорастворителя, 55 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=297 нм; объем пробы=0,8 мл, 130 мг образца растворяли в 19 мл смеси (1:1) МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. Ov <5 ° \ н \__/ он /=Ν N'N q/ О \ ИЛИ Ον nY -Оу k AN 'он /==14 μ-N θ' О \ (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,01 (innp.s, 1Н), 8,62 (s, 2H), 7,57-7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,71 (dd, 7=7,3, 1,7 Гц, 1H), 6,55-6,69 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,82 (d, 7=6,5 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,8 (М+Н)+.
132.0 Рацемат соединения 130.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H Thar 80, 25 г/мин EtOH (чистый)+30 г/мин СО2, 45% сорастворителя, 55 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=297 нм; объем пробы=0,8 мл, 130 мг образца растворяли в 19 мл смеси (1:1) МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, Ον О -η7: \ ΟΝ ° \ Η \__/ он /=Ν Ν'Ν °Ζ ο \ или Ον Ο -ΟΟ k ΟΝ 'οη /=Ν μ-N θ' Ο \ (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-
- 199 034776
элюируемый вторым в указанных условиях. метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримид инил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,62 (s, 2Н), 7,61 (s, 2Н), 7,30-7,38 (m, 1Н), 6,72 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 6,55-6,69 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,79-3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,24 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,8 (М+Н)+.
133.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 2-метоксиизоникотиногидразид (коммерчески доступен в Combi-Blocks Inc, San Diego, CA, USA), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. / F ° I уАг Х\ .Νχ Λ К. Jj NX> AXN 4—' N-N И ' ХУ F 0 v yv - nX Ν^Λ—<N Ύ N2S(^X?N (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 8,56 (s, 2Н), 8,14 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,45 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,94 (dd, 7=5,5, 1,4 Гц, 1Н), 6,75 (d, 7=0,6 Гц, 1Н), 6,66 (dd, 7=8,6, 1,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, ЗН), 3,79-3,88 (m, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН), 3,71 (dd, 7=14,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,11 (dd, 7=14,7, 9,8 Гц, 1Н), 1,33 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 200 034776
134.0 Рацемат соединения 133.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 70 мл/мин 18% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1,5 мл, 5 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. / z. XX. / X. F ° ο ι3 I УАг Ха а а X 4—' N-N ИЛИ / XX Z- _ F о хо А^ о - nA n^X)—f Ν γ A \=/А °' ° (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,10 (s, 1Н), 7,42 (t, 1=8,5 Гц, 1H), 6,90 (d, 1=4,9 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,63 (dd, 1=8,5, 1,3 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (d, 1=3,7 Гц, 1H), 3,09 (dd, 1=14,7, 10,0 Гц, 1H), 1,31 (d, 1=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
135.0 Рацемат соединения 133.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 70 мл/мин 18% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1,5 мл, 5 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. / XX F ° ο ι3 I УАг Ха a a А А X А УоСг Ν 4—' Ν-Ν ИЛИ / XX Ζ- _ F о ν γ о - nA νΛ—с Ν γ Α Α^Α (28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2-
- 201 034776
пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,11 (d, 7=5,28 Гц, 1Н), 7,42 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,90 (d, 7=4,30 Гц, 1Н), 6,70 (s, 1Н), 6,56-6,66 (m, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,78-3,84 (т, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,73 (s, ЗН), 3,68 (d, 7=3,52 Гц, 1Н), 3,08 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,31 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
136.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 5- (трифторметил)никотиногидразид (пример 3.45), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. v XX / f F ΧΧ° 1 //А м N X X X \|=/Х X N—' N-N И V x XX x X F F О - О - \ 1 |_| Σ 1 N=/1,7 °' '° (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5(трифторметил)-З -пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,89 (d, 7=1,2 Гц, 1Н), 8,81 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 7,96-8,08 (m, 1Н), 7,43 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,64 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,79-3,89 (т, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,74 (s, ЗН), 3,70 (dd, 7=14,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,10 (dd, 7=14,7, 9,8 Гц, 1Н), 1,32 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 567,8 (М+Н)+.
- 202 034776
137.0 Рацемат соединения 136.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 15% МеОН (0,1% NH4OH/CO2). Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробью 1 мл, 7 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. v XX / f FX, A fX ! /Ху X χ X X У \Ι=/Αί Xcbo^N ГХ N-N ИЛИ V XX / F F-\ О О - Ν'; Υ ХуХА Xu °' ° (28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5(трифторметил)-З -пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 11,27 (rnnp.s, 1Н), 8,75-8,93 (m, 2H), 8,50-8,59 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,43 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,606,66 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (dd, 7=14,97, 3,62 Гц, 1H), 3,02-3,18 (m, 1H), 1,32 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 567,8 (М+Н)+.
138.0 Рацемат соединения 136.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 15% МеОН (0,1% NH4OH/CO2). Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробью 1 мл, 7 мг/мл 1:2 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. V XX / F χ χ X X JJ N^ N-N ИЛИ V XX / F F-\ О О - N'' Y Ν=/1ί °' ° (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5(трифторметил)-З -пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)2-пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 203 034776
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,35 (mnp.s, 1Н), 8,75-8,94 (m, 2H), 8,49-8,61 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,43 (t, 7=8,61 Гц, 1H), 6,576,72 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (dd, 7=15,06, 4,30 Гц, 1H), 3,00-3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 567,7 (М+Н)+.
139.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин- il 1
2-ил)пропан-2- 'ч/уу . l( F JLa J
сульфонамид и (R)-l-(5-
фторпиримидин-2- ш ro''sb^N
ил)пропан-2-сульфонамид λ\ N-N О
(пример 9.0), /
3 -метоксипиколино- И
гидразид (пример 3.5), 2изотиоцианато-1,3- ХУ / F
диметоксибензол (пример ξ Ν^γ
1.0), ТФУ (коммерчески
доступна в Sigma-Aldrich \__/ v // о O λ—ς ν-ν
Corp, St. Louis, MO, USA) 0 /
применяли вместо (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-
метансульфокислоты. метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,54 (s, 2Н), 8,13 (d, 7=3,52 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (m, 2Н), 6,50 (dd, 7=8,51, 2,84 Гц, 2Н), 3,79-3,91 (т, 1Н), 3,72-3,79 (т, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,67 (s, ЗН), 3,66-3,68 (т, 1Н), 3,053,22 (т, 1Н), 1,36 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 204 034776
140.0 Рацемат соединения 139.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см колонка OD-H, 50 мл/мин 35% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. .XX ^F Д Я 11 JI CV yo-'<rN λ—ς N-N о / ИЛИ . X . F , №!'Г 1 S Al J λ—ς Ν-Ν о / (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,19 (s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,10 (dd, 7=4,50, 1,37 Гц, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,49 (dd, 7=8,51, 2,64 Гц, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1H), 1,35 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
141.0 Рацемат соединения 139.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см колонка OD-H, 50 мл/мин 35% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. . XX / F АД АД J1 CV nAA N λ—ς N-N о / ИЛИ . X . F , №!'Г ΑΛ Al J λ—ς Ν-Ν о / (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -
- 205 034776
ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,55 (s, 2Н), 8,12 (dd, 7=4,50, 1,17 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (т, 2Н), 7,19-7,23 (т, 1Н), 6,51 (dd, 7=8,61, 2,74 Гц, 2Н), 3,85 (ddd, 7=9,83, 6,80, 4,50 Гц, 1Н), 3,77 (dd, 7=14,97, 3,81 Гц, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,16 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,37 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
142.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 6-этоксипиколиногидразид (пример 3.46), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15x3 мл колонка IA Thar 80, 36,0 г/мин МеОН (20 мМ NH3)+44 г/мин СО2, 45% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=24°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=215 нм; объем пробы=0,35 мл, 115 мг образца растворяли в 13 ./Си F о о . nA О А a A А э AN n-n о /* или . jQU F О О - nA 1 |_| Σ 11 ЛА ns n XN N-n 0 0 О ) (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этокси-2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 8,53 (s, 2Н), 7,55-7,66 (m, 2Н), 7,32 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,68 (dd, 7=7,82, 1,37 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=8,61, 1,96 Гц, 2Н), 3,75-3,83 (m, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,68 (т, 7=0,39 Гц, 1Н), 3,44 (d, 7=7,04 Гц, 2Н), 3,09 (dd, 7=14,87, 9,98 Гц, 1Н), 1,31 (d, 7=6,65 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР
- 206 034776
мл МеОН (25% ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. (пол.) m/z: 543,8 (М+Н)+.
143.0 Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15x3 мл колонка IA Thar 80, 36,0 г/мин МеОН (20 мМ NH3)+44 г/мин СО2, 45% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=24°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=215 нм; объем пробы=0,35 мл, 115 мг образца растворяли в 13 мл МеОН (25% ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. .XI/ F о Xo . νΧ /Х\ х X X X У yN N-N о /1 или . jOb F о Х^ о - nX I |_| Σ 11 СУУу-аХЛ о (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 7,53-7,65 (m, 2Н), 7,32 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,68 (dd, 7=7,73, 1,08 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=8,51, 1,86 Гц, 2Н), 3,76-3,83 (m, 1Н), 3,72-3,74 (т, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,44 (q, 7=7,17 Гц, 2Н), 3,09 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,31 (d, 7=6,65 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 543,7 (М+Н)+.
- 207 034776
144.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 4-метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в Matrix Scientific, Columbia, SC, USA), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты.
Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IA Thar 200, 20 г/мин МеОН (чистый)+60 г/мин СО2, 25% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=22°С; длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 30 мг образца растворяли в 11 мл МеОН:ДХМ).
Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
или
(28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(4-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,14 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,19 (d, 7=5,67 Гц, 1H), 7,36 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,21 (d, 7=2,54 Гц, 1H), 6,77 (dd, 7=5,67, 2,54 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=8,51, 2,05 Гц, 2H), 3,86 (d, 7=2,15 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (d, 7=4,70 Гц, 1H), 3,10 (dd, 7=14,57, 9,88 Гц, 1H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 208 034776
145.0 Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IA Thar 200, 20 г/мин МеОН (чистый)+60 г/мин СО2, 25% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=22°С; длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 30 мг образца растворяли в 11 мл МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. / jCX / F °\2О Th I О Λ А J \=N N-N U U ИЛИ / \ XX / . F V°aa ξ A A £ \ / oA n ^N Ν-Ν υ υ (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(4-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,19 (d, 7=5,67 Гц, 1Н), 7,36 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,21 (d, 7=2,35 Гц, 1Н), 6,77 (dd, 7=5,67, 2,54 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=8,41, 2,15 Гц, 2Н), 3,83 (т, 7=2,35 Гц, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,36 (s, 1Н), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
146.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 5-бромникотиногидразид (пример 3.6), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Βγ^Χ^Χα . N^^A А /А ЛА / ( / Ύ о^о N A N-N U U И XX / _ F Ξ Ν^γ /А ^Ν, A A £ \_ / A cA a Ν ^Ν n-Ν υ υ (2R)-N-(5-(5-6poM-3-nnpmjHHmn)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2- пропансульфонамид и (2S)-N-(5-(5-6poM-3-
- 209 034776
пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,68 (d, 7=2,15 Гц, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 8,47 (d, 7=1,76 Гц, 1Н), 7,99 (t, 7=2,05 Гц, 1Н), 7,37-7,49 (m, 1Н), 6,64 (dd, 7=8,61, 0,98 Гц, 2Н), 3,783,87 (т, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,75 (s, ЗН), 3,69 (dd, 7=15,06, 4,50 Гц, 1Н), 3,09 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 577,5, 579,5 (М+Н)+.
147.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин- 2-ил)пропан-2- сульфонамид и (R)-l-(5- . XX . F О—. ыДА
фторпиримидин-2-
ил)пропан-2-сульфонамид χΝ N-N οχ
(пример 9.0), /NH И
6-(гидразинкарбонил)-М- / и
метилпиколинамид
(пример 3.7), 2- /Ох - F
изотиоцианато-1,3-
диметоксибензол (пример XZxX
1.0), ТФУ (коммерчески χΝ N-N ° °
доступна в Sigma-Aldrich οχ
Corp, St. Louis, MO, USA) NH /
применяли вместо 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5-
метансульфокислоты. фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)18Г-метил-2-пиридинкарбоксамид и 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((1И)-2-(5-фтор2-пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-М-метил-2пиридинкарбоксамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,51-8,61 (m, 2Н), 8,23 (dd, 7=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,15 (dd, 7=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,94 (t, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (dd, 7=8,5, 1,3 Гц, 2Н), 3,81-3,90 (m, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,05-3,19 (т, 2Н), 2,74 (d, 7=5,1 Гц, ЗН), 1,33 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,7 (М+Н)+.
- 210 034776
148.0
Рацемат соединения 147.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 2 мг/мл 1:3 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
NH /
6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)18Г-метил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((1К)-2-(5-фтор2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-М-метил-2пиридинкарбоксамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,24 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,23 (dd, 7=7,92, 1,08 Гц, 1H), 8,15 (dd, 7=7,73, 1,08 Гц, 1H), 7,917,97 (m, 1H), 7,48 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,71 (dd, 7=8,51, 1,27 Гц, 2H), 6,29 (d, 7=4,89 Гц, 1H), 3,82 (ddd, 7=9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (t, 7=3,91 Гц, 1H), 3,10 (dd, 7=14,87, 9,98 Гц, 1H), 2,73 (d, 7=5,09 Гц, ЗН), 1,32 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,7 (М+Н)+.
- 211 034776
149.0 Рацемат соединения 147.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 2 мг/мл 1:3 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. A - F /А\ A A A A X \ / X A cAo N >=N N-N υ u °A NH / ИЛИ . A - F ; ЧУ! fV/AV \=nAn °' ° o=( NH / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г-метил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((1й)-2-(5-фтор2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-метил-2пиридинкарбоксамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,25 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,23 (dd, 1=7,92, 1,08 Гц, 1H), 8,15 (dd, 1=7,82, 0,98 Гц, 1H), 7,94 (t, 1=7,70 Гц, 1H), 7,48 (t, 1=8,51 Гц, 1H), 6,70 (dd, 1=8,51, 1,47 Гц, 2H), 6,29 (d, 1=4,70 Гц, 1H), 3,82 (ddd, 1=9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (d, 1=3,52 Гц, 1H), 3,10 (dd, 1=14,67, 9,78 Гц, 1H), 2,73 (d, 1=5,09 Гц, ЗН), 1,32 (d, 1=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,7 (М+Н)+.
150.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 6-цианопиколиногидразид (пример 3.8), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) A·' F 0 о . nA /А А а А А X yN N-N NC И . A / F °1Й , /А\ А А A X La xasA^n fN n-n NC
- 212 034776
применяли вместо метансульфокислоты. (28)-М-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (2К)-М-(5-(6-циано2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, 2Н), 8,18 (dd, 7=8,2, 1,0 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,91 (t, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (dd, 7=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,58-6,67 (ш, 2Н), 3,79-3,89 (m, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (d, 7=4,3 Гц, 1Н), 3,11 (dd, 7=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 1,33 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 525,2 (М+Н)+.
151.0 Рацемат соединения 150.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка AD Thar 80, 28 г/мин МеОН (+ 20 мМ NH3)+52 г/мин СО2, 35% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=23°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=218 нм; объем пробы=0,5 мл, 40 мг образца растворяли в 10 мл МеОН:ДХМ (7:3). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. АА, , F О о . nZ/ ΑΧ N. К A A JJ ^θΧ Ν )— N N-N NC ИЛИ Xa f ; N |l AX .hr ή. /х X JJ Αν ν-ν NC (28)-М-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(5-(6циано-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,18 (dd, 7=8,22, 0,98 Гц, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,63 (dd, 7=7,73, 0,88 Гц, 1Н), 7,42 (t, 7=8,41 Гц, 1Н), 6,63 (dd, 7=8,51, 1,08 Гц, 2Н), 3,83 (ddd, 7=9,73, 6,99, 4,40 Гц, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (d, 7=5,28 Гц, 1Н), 3,11 (dd, 7=14,97, 9,88 Гц, 1Н), 1,33 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 525,2 (М+Н)+.
- 213 034776
152.0 Рацемат соединения 150.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка AD Thar 80, 28 г/мин МеОН (+ 20 мМ NH3)+52 г/мин СО2, 35% сорастворителя, 80 г/мин. Температура=23°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=218 нм; объем пробы=0,5 мл, 40 мг образца растворяли в 10 мл МеОНДХМ (7:3). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. х А. F О О . nA .Νχ х А А э AyA АОАА^ χΝ Ν-Ν NC ИЛИ X XX . X/ F .Ν Λ /х А X C/X AcAcC^N χΝ ν-ν NC (28)-М-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(5-(6циано-2-пирид инил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,56 (s, 2Н), 8,21 (dd, 7=8,22, 0,98 Гц, 1Н), 7,93 (t, 7=7,92 Гц, 1Н), 7,66 (dd, 7=7,63, 0,98 Гц, 1Н), 7,44 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,66 (dd, 7=8,51, 1,08 Гц, 2Н), 3,85 (ddd, 7=9,73, 6,90, 4,50 Гц, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,73 (s, ЗН), 3,71 (d, 7=4,50 Гц, 1Н), 3,13 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,35 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 525,2 (М+Н)+.
153.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 5-метоксипиколиногидразид (пример 3.49), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. х А - -X F νγγ . ν^ МеО——<NVN;s; >Г \=N nJ ° ° И х А / мео—<99— (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З - ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2-
- 214 034776
пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, ЗН), 7,63 (d, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,18 (dd, 7=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 6,58 (s, 1Н), 6,61 (s, 1Н), 3,91-3,96 (m, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,80-3,82 (m, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,04-3,21 (m, 1Н), 1,32 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
154.0 Рацемат соединения 153.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 70 мл/мин 25% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 3 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. XX X х^ F мео—/)— \=N N-N ° 0 или - XX - X^F Χγ/у ; УГГ МеО '^ —(. Nу/s': -/ n (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,06 (d, 7=2,74 Гц, 1Н), 7,65 (d, 7=8,80 Гц, 1Н), 7,36 (t, 7=8,41 Гц, 1Н), 7,16 (dd, 7=8,71, 2,84 Гц, 1Н), 6,59 (dd, 7=8,51, 2,05 Гц, 2Н), 3,84 (s, ЗН), 3,77-3,82 (m, 1Н), 3,72-3,75 (т, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
- 215 034776
155.0 Рацемат соединения 153.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 70 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 3 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. х jOx х χχ. F МеО—( )—< Ν γ Ν· Sf' ^N A n-n о О ИЛИ X Π, χχ F МеО 'А —<N = n ' aCU 0 0 (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,06 (d, 7=2,74 Гц, 1Н), 7,65 (d, 7=8,80 Гц, 1H), 7,36 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,16 (dd, 7=8,71, 2,84 Гц, 1H), 6,59 (dd, 7=8,61, 2,15 Гц, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (t, 7=6,16 Гц, 1H), 3,73-3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (dd, 7=14,67, 9,98 Гц, 1H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
156.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 6-этилпиколиногидразид (пример 3.50), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. X XX х χχ F Λ χΝ. Д A. J XoX)N %N N-N И X Λ X XX F o о - n^Xy Ο, N Λ / Αχ χϋ Αν n-n (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил- 2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -
- 216 034776
фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, 2Н), 7,62-7,68 (m, 2Н), 7,34 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,12 (dd, 7=6,85, 1,76 Гц, 1Н), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,66 Гц, 2Н), 3,78-3,86 (m, 2Н), 3,73 (ш, 7=5,28 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,12 (dd, 7=14,87, 9,78 Гц, 1Н), 2,53 (q, 7=7,63 Гц, 2Н), 1,33 (d, 7=6,65 Гц, ЗН), 0,87-0,94 (ш, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 527,8 (М+Н)+.
157.0 Рацемат соединения 156.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 65 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробью 1 мл, 6 мг/мл 1:3 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. -XX F N N X X У~ N N-N ИЛИ . XU F 0 о - nX X X χ χ JJ У- N N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидин)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,53 (s, 2Н), 7,65-7,70 (m, 1Н), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,33 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,09 (d, 7=7,63 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,47 Гц, 2H), 3,81 (ddd, 7=9,88, 6,75, 4,50 Гц, 1H), 3,74 (d, 7=4,69 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,11 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,47 (q, 7=7,56 Гц, 2H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН), 0,87 (t, 7=7,53 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 527,8 (М+Н)+.
- 217 034776
158.0 Рацемат соединения 156.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 65 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 6 мг/мл 1:3 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. . XI / F . Ν' Z О X X X X У An n-n или / /СХ F о о - nX О X X X X > An n-n (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,55 (s, 2Н), 7,68-7,73 (m, 1Н), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,35 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,10 (d, 7=7,63 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=8,61, 1,57 Гц, 2H), 3,79-3,87 (m, 1H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,13 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,49 (q, 7=7,50 Гц, 2H), 1,34 (d, 7=6,85 Гц, ЗН), 0,89 (t, 7=7,63 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 527,8 (М+Н)+.
159.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 6-(азетидин1 -карбонил)пиколиногидразид (пример 3.9), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической XX / хПх ο ο °Α Ν^ Г / или / XX / F 0 Χό - nX X ,N N A A JJ Αχ N An n-n o=( A? (28)-М-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2-
- 218 034776
флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 65 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 4 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(5 -(6-( 1 -азетидинилкарбонил)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,21 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,10 (dd, 7=7,04, 1,76 Гц, 1H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,37 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,27 Гц, 2H), 4,11 (t, 7=7,73 Гц, 2H), 3,97 (t, 7=7,63 Гц, 2H), 3,82 (ddd, 7=9,93, 6,70, 4,50 Гц, 1H), 3,72 (dd, 7=14,38, 4,79 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,14 (d, 7=9,78 Гц, 1H), 2,17 (квинт., 7=7,73 Гц, 2H), 1,34 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 582,8 (М+Н)+.
160.0 Рацемат соединения разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 65 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 4 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. XX / VYY . nV о=\ или . IX / F о о - nV W V A. А V JJ AN N-N ОД X? (28)-М-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(5 -(6-( 1 -азетидинилкарбонил)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 11,20 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 8,10 (dd, 7=7,14, 1,66 Гц, 1H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,37 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,27 Гц, 2H), 4,11 (t, 7=7,82 Гц, 2H), 3,97 (t, 7=7,92 Гц, 2H), 3,82 (ddd, 7=9,83, 6,80, 4,50 Гц, 1H), 3,72 (dd,
- 219 034776
Л=14,48, 4,70 Гц, 1Н), 3,65 (s, ЗН), 3,63 (s, ЗН), 3,12 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1Н), 2,17 (квинт., 7=7,73 Гц, 2Н), 1,34 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 582,7 (М+Н)+.
161.0 (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-этоксипиколиногидразид (пример 3.46), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. О ) (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансу л ьф онамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,00 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,32 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,68 (dd, 7=7,82, 1,37 Гц, 1H), 6,53-6,62 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,44 (qd, 7=7,08, 1,08 Гц, 2H), 1,36 (dd, 7=8,61, 6,85 Гц, 6H), 1,08 (t, 7=7,14 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,8 (М+Н)+.
162.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6-этилпиколиногидразид (пример 3.50), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. у iUr И £А о о - nA AYAv \=Ν Ν-Ν ° ° Ξ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2- бутансульф онамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,55 (s, 2Н), 7,61-7,68 (m, 2Н), 7,33 (t, 7=8,41 Гц, 1Н),
- 220 034776
7,11 (dd, 7=7,14, 1,66 Гц, 1Н), 6,54-6,61 (ш, 2Н), 3,83-3,90 (m, 2Н), 3,70 (s, ЗН), 3,67 (s, ЗН), 2,52 (q, 7=7,56 Гц, 2Н), 1,38 (t, 7=7,14 Гц, 6Н), 0,90 (t, 7=7,53 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 541,7 (М+Н)+.
163.0 Рацемат соединения 162.0
разделяли путем \ F
сверхкритической χν х N Λ JX 4
флюидной хроматографии \ ΟΛΌ|
(2x15 см колонка AS-H, 65 ΧΝ N-N 1
мл/мин 25% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 ' ИЛИ
бар (10 МПа); длина
волны=220 нм; объем XX F
пробы=0,75 мл, 5 мг/мл
1:1 ДХМ:МеОН). Продукт
представлял собой изомер, элюируемый первым в \=N N-N ° ° Ξ
указанных условиях. (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,02 (iimp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,547,65 (m, 1H), 7,33 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,08 (d, 7=7,63 Гц, 1H), 6,57 (td, 7=8,31, 0,98 Гц, 2H), 3,79-3,93 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,47 (q, 7=7,63 Гц, 2H), 1,37 (t, 7=6,94 Гц, 6H), 0,87 (t, 7=7,53 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 541,7 (М+Н)+.
- 221 034776
164.0 Рацемат соединения 162.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AS-H, 65 мл/мин 25% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,75 мл, 5 мг/мл 1:1 ДХММеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. ..ХА f о А^ о . nAA ,Νχ N 1 А X An n-n 1 7 или . A ^F ο о - nA /V/Av \=N N-N ° ° Ξ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,02 (mnp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,537,64 (m, 1H), 7,33 (t, 7=8,41 Гц, 1H), 7,08 (dd, 7=7,53, 1,08 Гц, 1H), 6,57 (td, 7=8,31, 0,78 Гц, 2H), 3,80-3,93 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,47 (q, 7=7,63 Гц, 2H), 1,37 (t, 7=6,94 Гц, 6H), 0,87 (t, 7=7,53 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 541,7 (М+Н)+.
165.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6- (гидразинкарбонил)-Мметилпиколинамид (пример 3.7), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. X XI F о о . nA О ,Ν N А А X С/Х X Ο'3Φ| Ν An n-n 1 °А NH .. / и . jOu F 0 А^ 0 - nA О Μ ν А А X А./Х AAc?7 N An n-n = °А NH / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1 R, 2S)-2(5 -фтор-2-пиримидинил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
- 222 034776
Т4-метил-2-пиридинкарбоксамид и 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((18,2К)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г-метил-2-пиридинкарбоксамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,54 (s, 2Н), 8,23 (dd, 1=8,02, 0,98 Гц, 1Н), 8,15 (dd, 1=7,83, 0,98 Гц, 1Н), 7,94 (t, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,47 (t, 1=8,26 Гц, 1Н), 6,65-6,75 (m, 2Н), 6,30 (d, 1=4,70 Гц, 1Н), 3,78-3,90 (m, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 2,73 (d, 1=5,09 Гц, ЗН), 1,37 (t, 1=6,55 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
166.0 Рацемат соединения 165.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 см колонка AS-H, 15 г/мин МеОН+45 г/мин СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 21 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. XX. / F о А^ о . nA А А А А X уА osL| n >—ν N-N 1 /NH или . А - F о А^ о - nA χΝχ N А А X Cn n-n = о=( NH / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1R, 2S)-2(5 -фтор-2-пиримидинил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г-метил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-((((lS,2R)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)Т4-метил-2-пиридинкарбоксамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 8,54 (s, 2Н), 8,22 (d, 1=6,46 Гц, 1Н), 8,08-8,18 (m, 1Н), 7,84-7,99 (т, 1Н), 7,41-7,51 (т, 1Н), 6,69 (t, 1=7,73 Гц, 2Н), 6,23-6,36 (т, 1Н), 3,78-3,91 (т, 2Н), 3,70 (d, 1=11,54 Гц, 6Н), 2,73 (3d, 1=4,89 Гц, ЗН), 1,36 (dd, 1=1,00 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
- 223 034776
167.0 Рацемат соединения 165.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 см колонка AS-H, 15 г/мин МеОН+45 г/мин СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 21 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. х XX х х^ F О О . Ν^ΑΤ /ГА N N Λ A J V cTSA| N >—N n-n 1 /NH ИЛИ Xi/ F Ο О - N^At /ГА Λ χΝ. χΑ χΑ· J Αν ν-ν = °Α ΝΗ / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1 R, 2S)-2(5 -фтор-2-пиримидинил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)Т4-метил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-((((lS,2R)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)Т4-метил-2-пиридинкарбоксамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 8,08-8,26 (m, 2Н), 7,87-7,97 (m, 1Н), 7,46 (t, 7=9,10 Гц, 1H), 6,69 (t, 7=7,63 Гц, 2H), 6,246,34 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,71 (innp.s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,73 (d, 7=4,89 Гц, ЗН), 1,36 (m, 7=6,65 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
168.0 (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-оксо-1,6дигидропир ид ин-2карбогидразид (пример 3.10), 2-изотиоцианато- 1,3 -диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. /ГА ГА, χΑ У ( W ХсХэТ N Anh n-n u * 0 (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6OKCO-1,6-дигидро-2-пиридин)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2-пиримид инил)2-бутансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 12,27 (innp.s, 1Н), 9,94 (innp.s, 1H), 8,57 (s, 2H), 7,51 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,19 (dd, 7=9,29, 6,94 Гц, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,66 (dd, 7=9,29, 0,88 Гц, 1H), 5,87 (dd, 7=6,94, 0,88 Гц, 1H), 3,86-3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,38 (d, 7=3,13 Гц, ЗН), 1,37 (d, 7=3,13 Гц,
- 224 034776
ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,7 (М+Н)+.
169.0 S)-1 -(5-фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-l-(5- фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0), 6- (дифторметокси)пиколиногидразид (пример 3.0), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ТФУ применяли вместо метансульфокислоты. -.XX F о о . nX /χ. χ χ X X JJ х/У уcXo^n X N N-n О н F И . jQ/ F ° XX Ξ ν^Χ ,Χ N / X JJ \ / Уo<s<o N )=N N-N U U О X F (2 S)-N-(5 -(6-(дифторметокси)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (2R)-N-(5-(6-(диφτopмeτoκcи)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,56 (s, 2Н), 7,88-7,93 (m, 1Н), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,44 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,89 (dd, 7=8,02, 0,78 Гц, 1H), 6,70 (dd, 7=8,51, 1,27 Гц, 2H), 5,796,18 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (d, 7=5,48 Гц, 1H), 3,12 (dd, 7=14,87, 9,78 Гц, 1H), 1,34 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 565,7 (М+Н)+.
- 225 034776
170.0 Рацемат соединения 169.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AS-H Thar 80, 9 г/мин МеОН+41 г/мин СО2, 18% сорастворителя, 50 г/мин. Температура=22°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=295 нм; объем пробы=0,22 мл, 35 мг образца растворяли в 4 мл МеОН:ДХМ 1:1). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. х XX. F о vo . nA w ,nx A A X OA4)N AN n-n О A F или x А / XX. F ξ n v О XNX .Νχ /Хх А J ( A o<s<o N >=N N-N u u О A F (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2К)-Т4-(5-(6-(дифторметокси)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,55 (s, 2Н), 7,87-7,97 (m, 1Н), 7,77-7,87 (m, 1H), 7,44 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,88 (d, 7=8,02 Гц, 1H), 6,69 (d, 7=8,41 Гц, 2H), 5,74-6,20 (m, 1H), 3,783,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (d, 7=3,91 Гц, 1H), 2,97-3,18 (m, 1H), 1,33 (d, 7=6,46 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 565,7 (М+Н)+.
171.0 Рацемат соединения 169.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AS-H Thar 80, 9 г/мин МеОН+41 г/мин СО2, 18% сорастворителя, 50 г/мин. Температура=22°С; давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=295 нм; объем пробы=0,22 мл, 35 мг образца растворяли в 4 мл χ ХА χχ. F 0 γ^ о . nA /А A .Νχ A A У AN N-N 0 A F или x A X XX, F ξ Νγ W xNx ή. /χχ А Ъ <_ / oA N >=N N-N u u О A F
- 226 034776
МеОН:ДХМ 1:1). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. (28)-М-(5-(6-(дифторметокси)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(5-(6-(диφτopмeτoκcи)-2пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,53 (s, 2Н), 7,85-7,92 (m, 1Н), 7,80 (t, 7=7,63 Гц, 1H) 7,41 (t, 7=8,22 Гц, 1H), 6,86 (d, 7=7,04 Гц, 1H), 6,67 (d, 7=8,22 Гц, 2H), 5,75-6,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,09 (dd, 7=14,57, 9,88 Гц, 1H), 1,31 (d, 7=6,46 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 565,7 (М+Н)+.
172.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6-этоксипиколиногидразид (пример 3.46), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) <Lw ГсХл N AN N—N О О ) (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,63 (s, 2Н), 7,54-7,65 (m, 2Н), 7,32 (t, 7=8,56 Гц, 1Н) 6,67 (dd, 7=7,82, 1,22 Гц, 1Н), 6,59 (dd, 7=8,56, 3,91 Гц, 2Н), 4,98 (d, 7=4,89 Гц, 1Н), 3,75 (qd, 7=6,97, 4,77 Гц, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,43 (q, 7=7,09 Гц, 2Н), 3,34 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 1,08 (t, J=7,09 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,2 (М+Н)+.
173.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), гидразид никотиновой кислоты (коммерчески доступен в Acros Organics, NJ, USA), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) ч° Τξ I У XX ΑΧ Λ А А> s \|=/Х XqXaX N N-N у (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 (пиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCh) δ: 11,30 (innp.s,
- 227 034776
1Н), 8,62 (td, 7=2,45, 1,47 Гц, 2Н), 8,61 (d, 7=0,73 Гц, 2Н), 7,78 (dt, 7=8,07, 1,96 Гц, 1Н), 7,39 (t, 7=8,56 Гц, 1Н) 7,29 (ddd, 7=7,95, 4,89, 0,86 Гц, 1Н), 6,60 (d, 7=8,07 Гц, 2Н), 4,97 (d, 7=4,65 Гц, 1Н), 3,75-3,78 (m, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 3,34 (s, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=7,09 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,3 (М+Н)+.
174.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6-этилпиколиногидразид (пример 3.50), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) гх 1 Η ι 1 ДА χΝν N А A· У См N )—N N-N ДО (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,22 (innp.s, 1Н), 8,61 (s, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,577,64 (m, 1H) 7,33 (t, 7=8,56 Гц, 1H), 7,08 (d, 7=7,58 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,56 Гц, 2H), 4,97 (d, 7=4,89 Гц, 1H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,47 (q, 7=7,58 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,40 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 0,85-0,89 (m, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
175.0 (lR,2S)-l-((TpeTбутилдиметилсилил)окси) -1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 11.0), 6-этилпиколиногидразид (пример 3.50), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) η ΊΓ Д ι ДА А-. χΝ. xL A- J Гн N У- N N-N ОН (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6этилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 10,97 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,497,56 (m, 1H) 7,25 (t, 7=8,56 Гц, 1H), 6,987,02 (m, 1H), 6,55 (d, 7=8,56 Гц, 1H), 6,48 (dd, 7=8,56, 0,98 Гц, 1H), 5,53 (d, 7=0,98 Гц, 1H), 3,72-3,80 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,38 (q, 7=7,58 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (d, 7=6,85 Гц, ЗН), 0,73-0,84 (m, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (М+Н)+.
- 228 034776
176.0 (2S,3R)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6-этилпиколиногидразид (пример 3.50), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) η 1 Η ι 1 ΓΛ ,Ν. Д Α. У Хо'лСо| ν )—N Ν-Ν 1 (28,ЗИ.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,27 (innp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,577,63 (m, 1H) 7,32 (t, 7=8,56 Гц, 1H), 7,08 (d, 7=7,58 Гц, 1H), 6,56 (td, 7=9,23, 0,86 Гц, 2H), 3,87-3,95 (m, 1H), 3,79 (квинт., 7=6,85 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,47 (q, 7=7,58 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,39 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 1,36 (d, J=7,09 Гц, ЗН), 0,87 (t, 7=7,58 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 538,0 (М+Н)+.
177.0 (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-метокси4-метилпиколиногидразид (пример 3.51), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) . jQl / )—N N-N 1 О \ (28,ЗИ.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-4-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,03 (innp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (t, 7=8,44 Гц, 1H), 6,58 (t, 7=7,95 Гц, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,37 (d, 7=6,85 Гц, ЗН), 1,35 (d, 7=6,60 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,9 (М+Н)+.
178.0 (2S,3R)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6-метокси4-метилпиколиногидразид (пример 3.51), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) jOl \X°VT ι nVA Ά A A. n )—N N-N 1 О \ (28,ЗИ.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-4-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид
- 229 034776
Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,25 (innp.s, 1Н), 8,55 (s, 2H), 7,46 (d, 7=0,73 Гц, 1H), 7,30 (t, 7=8,56 Гц, 1H), 6,58 (ddd, 7=8,38, 7,27, 0,73 Гц, 2H), 6,47-6,52 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 1,36 (d, 7=7,09 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,3 (М+Н)+.
179.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6-метокси4-метилпиколиногидразид (пример 3.51), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) И \_______ 1 |_| 1 1J х X A J (/A A N )— N N-N О О \ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6метокси-4-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,19 (innp.s, 1Н), 8,60 (d, 7=0,73 Гц, 2H), 7,45 (d, 7=1,22 Гц, 1Н), 7,30 (t, 7=8,56 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,56 Гц, 2H), 6,47-6,53 (m, 1H), 4,97 (d, 7=4,65 Гц, 1H), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 1,38 (d, 7=7,09 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,0 (М+Н)+.
180.0 (2S,3R)-3-(5метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), 6-этоксипиколиногидразид (пример 3.46), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Api fY САХУХ )— N N-N 1 О ) (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6этоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)бутан-2сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCh) δ: 8,67 (s, 2Н), 7,55-7,64 (m, 2Н), 7,33 (t, 7=8,44 Гц, 1Н), 6,68 (dd, 7=7,95, 1,10 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=8,56, 2,69 Гц, 2Н), 3,83-3,93 (m, 1Н), 3,72-3,78 (т, 1Н), 3,71 (s, ЗН), 3,69 (s, ЗН), 3,43 (q, J=6,77 Гц, 2Н), 2,35 (s, ЗН), 1,40 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 1,38 (d, 7=7,09 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=7,09 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z:
- 230 034776
554,9 (М+Н)+.
181.0 2-(2-циано-4-фторфенил)этансу л ьф онамид (пример 8.0), 5-хлорникотиногидразид (пример 3.15) 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ацетат ртути (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) применяли вместо нитрата серебра, ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Л—NYN;sf^АД N=/ N-N ° ° cN Т4-(5-(5-хлор-3-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-(2-циано-4-фторфенил)этансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,58 (d, J =2,3 Гц, 1Н), 8,43 (d, 7 = 1,8 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, 7=2,2, 2,2, 1H), 7,20-7,45 (m, 3H), 6,64 (d, 7 =8,6 Гц, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,193,46 (m, 4H). ЖХМС-ИЭР (пол.): m/z: 543,0 (M+H)+.
182.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.0), гидразид никотиновой кислоты (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ацетат ртути (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) применяли вместо нитрата серебра, ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. XX . F О О . N^Y XV V. X\ Xa y N N—' N-N 1 И XI / F О О - N'V'' XV Λ X. /% Xx x N^ N-N = (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2- бутансульф онамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
- 231 034776
183.0 Рацемат соединения 182.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка AS-H Thar 80, 16 мл/мин 20 мМ NH3 в EtOH+64 г/мин СО2, 20% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=21°С; длина волны=265 нм; объем пробы=0,5 мл, 11,4 мг/мл 2:1 МеОНДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. XL . F о А^ о . nA АА А А А А к o^'oj N N—' N-N · ИЛИ A / F о А^ о - nA АА А А А А к УcYSX^N N—' N-N = (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,61 (innp.s, 2Н), 8,53 (s, 2Н), 7,74 (dt, 7=8,02, 1,96 Гц, 1Н), 7,39 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,36 (dd, 7=7,00 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,2 (M+H)+.
184.0 Рацемат соединения 182.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка AS-H Thar 80, 16 мл/мин 20 мМ NH3 в EtOH+64 г/мин СО2, 20% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=21°С; длина волны=265 нм; объем пробы=0,5 мл, 11,4 мг/мл 2:1 МеОНДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. . A - F о A^ о . nA aa a a A A X N N—' N-N · ИЛИ A / F о A^ о - nA aa a a A X УcAX^N N—' N-N = (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3 пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5фтор-2-пиримидинил)-2- бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,62 (innp.s,
- 232 034776
2Н), 8,53 (s, 2Н), 7,73 (dt, 7=8,12, 1,81 Гц, 1Н), 7,38 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 6,59 (ddd, 7=8,46, 7,38, 0,78 Гц, 2Н), 3,79-3,89 (т, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 1,37 (d, 7=7,04 Гц, ЗН), 1,35 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,2 (М+Н)+.
185.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-(2,2,2трифторэтокси)пиколиногидразид (пример 3.21) 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ацетат ртути (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) применяли вместо нитрата серебра, ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Сх У __° \ н \__/ χι °0 О Xf3 (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фторпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,54 (s, 2Н), 7,70-7,78 (m, 2Н), 7,36 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,83 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,63 (dd, 7=7,5, 7,5 Гц, 2Н), 3,85-3,80 (m, 2Н), 3,75-3,71 (т, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 1,33-1,37 (т, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 612,0 (М+Н)+.
186.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-(2-((третбутилдиметилсилил)окси) -этокси)пиколиногидразид (пример 3.22), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ацетат ртути (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) применяли вместо нитрата серебра, ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) применяли вместо метансульфокислоты. Х, XN W о''° θ__/ОИ (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -фторпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,52 (s, 2Н), 7,57-7,65 (m, 2Н), 7,33 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,74 (dd, 7=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=7,8, 6,7 Гц, 2Н), 3,81-3,86 (m, 2Н), 3,70 (s, ЗН), 3,67 (s, ЗН), 3,63-3,65 (т, 2Н), 3,543,56 (т, 2Н), 1,32-1,36 (т, 6Н). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 574,1 (М+Н)+.
- 233 034776
187.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), (2,2,2- трифторэтокси)пиколиногидразид (пример 3.21), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). ХА \ / \\ 1' Л' — тп % >N N'N ο Ξ Τι 1 Ο \-~CF3 (Щ28)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,98 (s, 2Н), 7,69-7,78 (m, 2Н), 7,36 (dd, 1=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 6,82 (d, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,66 (d, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (d, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,99 (d, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,79-3,86 (m, 1Н), 3,68-3,74 (скрытый m, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,36 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 1,38 (d, 1=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 624,2 (М+Н)+.
188.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0), 6-(2-((третбутилдиметилсилил)окси) -этокси)пиколиногидразид (пример 3.22), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). jOl Λ° J I VkA // cAo Γ Ν7 )— Ν Ν-Ν CL О Α/ΟΗ (Щ28)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,25 (innp.s, 1Н), 8,58 (s, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,32 (dd, 1=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,74 (d, 1=7,6 Гц, 1H), 6,60 (d, 1=8,4 Гц, 2H), 4,96 (d, 1=4,3 Гц, 1H), 3,69-3,77 (скрытый m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,573,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,37 (d, 1=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 586,1 (М+Н)+.
- 234 034776
189.0 (1R,2S)-1 -(6-хлорпиридин2-ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид и (1S,2R)-1(6-хлорпиридин-2-ил)-1 гидроксипропан-2сульфонамид (пример 262.0), гидразид никотиновой кислоты (ALFA AESAR), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). У Z /Хаш -оХ ° х ΓΝ УУ/эУХх он θ' ° И rN 0 \ н -___/ УЛ/'Х'У. Ън о7 ° (lS,2R)-l-(6-xлopπиpидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид и (1Р.,28)-1-(6-хлорпиридин2-ил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид. ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 531,0 (М+Н)+.
190.0 Рацемат 189.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IC Thar 80, 20,4 г/мин МеОН+20 мМ NH3+40 г/мин СО2, 34% сорастворителя, 60 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=24°С; длина волны=282 нм; объем пробы=0,4 мл, 7,8 мг/мл 4:1 МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. -оХ 0 \ ΓΝ Уу/эУХх он О7 ° ИЛИ -о^х ° ΧΝ ^ΛΧΧ14^. Ън Ν==/χΝ О7 ° (lS,2R)-l-(6-xлopπиpидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид или (lR,2S)-l-(6- хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,15 (innp.s, 1Н), 8,63 (innp.s, 1H), 7,77 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,64 (dd, 7=7,3, 7,3 Гц, 1H), 7,49 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 7,42 (dd, 7=8,3, 8,3 Гц, 1H), 7,26 -7,29 (скрытый m, 1H), 7,19 (d, 7=7,8
- 235 034776
Гц, 1Н), 6,66 (d, 7=8,7 Гц, 1Н), 6,61 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 5,43 (s, ЗН), 4,02 (mnp.s, 1Н), 3,77-3,83 (скрытый m, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 3,73 (s, ЗН), 1,13 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 531,0 (М+Н)+.
191.0 Рацемат 189.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IC Thar 80, 20,4 г/мин МеОН+20 мМ NH3+40 г/мин СО2, 34% сорастворителя, 60 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=24°С; длина волны=282 нм; объем пробы=0,4 мл, 7,8 мг/мл 4:1 МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. 55- / 5”5°ι -оП ° \ ΓΝ 55-/ΝχΝΑη он О7 ° ИЛИ 55- / 55с| ./5° >Ν 0 \ н -___/ Ън ° ° (lS,2R)-l-(6-xлopπиpидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид или (lR,2S)-l-(6- хлорпиридин-2-ил)-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 11,15 (mnp.s, 1Н), 8,63 (mnp.s, 1H), 7,77 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 7,64 (dd, 7=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,49 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,42 (dd, 7=8,3, 8,3 Гц, 1H), 7,26 -7,29 (скрытый m, 1H), 7,19 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 6,66 (d, 7=8,6 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,02 (mnp.s, 1H), 3,77-3,83 (скрытый m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,13 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 531,0 (М+Н)+.
192.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример Ю.1), 6-(2- гидрокси-2метилпропокси)пиколиногидразид (пример 3.23), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) ХА 5 χ° \ Η VA /==\ Ν^Ν / \ /-Ν Ν'ν ° Ο '—ΥΟΗ (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5-
- 236 034776
(Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). фторпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,28 (mnp.s, 1Н), 8,51 (s, 2H), 7,70 (d, 7=2,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, 7=9,5, 2,6 Гц, 1H), 6,64 (dd, 7=8,3, 8,3 Гц, 2H), 6,47 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 3,88-3,97 (m, 2H), 3,76-3,85 (скрытый m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,21 (mnp.s, 1H), 1,34 (dd, 7=6,7, 6,7 Гц, 6H), 1,73 (d, 7=2,5 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 602,2 (M+H)+.
193.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0) 6-(2- гидрокси-2метилпропокси)пиколиногидразид (пример 3.23), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). а <5 yA \ >=N /—N n-N О О '—(-OH (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,57 (s, 2Н), 7,85 (mnp.s, 1Н), 7,42 (dd, 7=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,27 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 6,64 (d, 7=8,4 Гц, 2H), 6,45 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 4,95 (d, 7=4,1 Гц, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,93-3,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,35 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,14 (mnp.s, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 614,2 (M+H)+.
194.0 (2R,3S)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид (пример 10.1), 6-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропокси)пиколиногидразид (пример 3.24), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота F ГХ / A Αχ уА V АХ А Ао /-Ν Νν ° °\ /СРз —(-ОН CF3 (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6(3,3,3 -трифтор-2-гидрокси-2(трифторметил)пропокси)пиридин-2-ил)- 4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(5 -
- 237 034776
(Sigma Aldrich). фторпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 7,71 (dd, 7=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,43 (d, 7=7,1 Гц, 1Н), 7,36 (dd, 7=8,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,88 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,60 (dd, 7=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 4,1 (s, 2Н), 3,79-3,88 (m, 2Н), 3,69 (s, ЗН), 3,67 (s, ЗН), 1,37 (dd, 7=6,7, 6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 710,2 (М+Н)+.
195.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0) 6- (метиламино)пиколиногидразид (пример 3.25), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). Ст <5 ν'! \ >=N 0 \ н \ / <V/NTN',S0ь- /=Ν Ν'ν θ' HN \ (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6(метиламино)пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,58 (s, 2Н), 7,28-7,39 (m, 2Н), 7,13 (d, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,57 (d, 7=8,6 Гц, 2Н), 6,32 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 4,96 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 4,69 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 4,21 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,69-3,76 (m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,66 (s, ЗН), 3,33 (s, ЗН), 2,39 (d, 7=5,1 Гц, ЗН), 2,31 (s, ЗН), 1,38 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 555,2 (М+Н)+.
196.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0) 6-(2- метоксиэтокси)пиколиногидразид (пример 3.26), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). см X -с/У \ >=N __0 \ Н X / /=\ ΝνΝ /Λ А //~Ч Υ /у ° /—N Ν'ν ° °ν_7Ο (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 9,17 (d, 7=9,17 Гц, s 2Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,36 (dd, 7=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (т, 1Н), 6,68 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,62 (d, 7=8,1 Гц, 1Н), 5,09 (d,
- 238 034776
7=5,7 Гц, 1Н), 3,88-3,94 (m, 1Н), 3,74 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,50-3,54 (, 2Н), 3,40-3,46 (т, 2Н), 3,41 (s, ЗН), 3,36 (s, ЗН), 2,58 (s, ЗН), 1,38 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 600,2 (М+Н)+.
197.0 (1R,2S)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0) 6- (диметиламино)пиколиногидразид (пример 3.27), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). CV/N Η N \\ // \ Ν\ N-N Α °~- (1 R,2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6(диметиламино)пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-1 -метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,58 (s, 2Н), 7,46 (dd, 7=8,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,27 (dd, 7=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,21 (d, 7=7,4 Гц, 1Н), 6,57 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,43 (d, 7=8,14 Гц, 1Н), 4,96 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 3,70-3,76 (m, 1Н), 3,69 (s, ЗН), 3,67(s, ЗН), 3,33 (s, ЗН), 2,60 (s, ЗН), 3,33 (s, ЗН), 2,6 (s, 6Н), 2,31 (s, ЗН), 1,38 (d, J=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 569,2 (М+Н)+.
198.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2-ил)бутан2-сульфонамид (48 мг, 0,21 ммоль) (пример 10.2), 2-изотиоцианато1,3-диметоксибензол (45 мг, 0,23 ммоль) (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). η \ 7 \\ // sAA // N=/ N-N (Zb / (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 (5 -метилпиразин-2-ил)бутан-2сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CD2C12) δ 8,69 (d, 7=1,47 Гц, 1Н) 8,66 (dd, 7=5,07, 1,53 Гц, 1H) 8,43 (s, 1H) 8,30 (d, 7=1,22 Гц, 1H) 7,93 (dt, 7=8,13, 1,86 Гц, 1H) 7,44-7,51 (m, 2H) 6,67-6,71 (m, 2H) 3,75 (d, 7=1,10 Гц, 6H) 3,64 (qd, 7=7,00, 4,16 Гц, 1H) 3,52 (qd, 7=6,97, 5,01 Гц, 1H) 2,54 (s, 3H) 1,34 (d, 7=7,09 Гц, ЗН) 1,30 (d, 7=6,97 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,1 (М+Н)+.
- 239 034776
199.0 (2R,38)-3-(5метилпиразин-2-ил)бутан2-сульфонамид (48 мг, 0,21 ммоль) (пример 10.3), 2-изотиоцианато1,3-диметоксибензол (45 мг, 0,23 ммоль) (пример 1.0), нитрат серебра (I) (Sigma Aldrich), метансульфокислота (Sigma Aldrich). КАа rV \ / \\ // sAi // X Ν-Ν Αφ (2R, 3 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(5 -метилпиразин-2-ил)бутан-2сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CD2C12) δ 11,13 (innp.s, 1Н) 8,42 (d, 7=1,47 Гц, 1H) 8,34 (d, 7=0,73 Гц, 1H) 8,31 (d, 7=1,83 Гц, 1H) 8,29 (d, 7=1,35 Гц, 1H) 7,60 (td, 7=2,11, 0,79 Гц, 1H) 7,46 (t, 7=8,56 Гц, 1H) 6,67 (ddd, 7=8,60, 4,16, 1,10 Гц, 2H) 3,73 (s, 6H) 3,63-3,70 (m, 1H) 3,50 (qd, 7=7,03, 4,34 Гц, 1H) 2,49 (s, 3H) 2,27 (d, 7=0,61 Гц, ЗН) 1,33 (d, 7=7,21 Гц, ЗН) 1,28 (d, 7=6,97 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 524,2 (М+Н)+.
200.0 Соединение согласно примеру 8.0 и 6метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в Aldrich) jOl ογί! XJ \ / W // /=N N-N y у о \ 2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)этансульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,73 (t, 7=7,83 Гц, 1Н) 7,63 (d, 7=7,58 Гц, 1H) 7,52 (dd, 7=8,31, 2,69 Гц, 1H) 3,19 (s, 3H) 7,417,48 (m, 2H) 7,35-7,41 (m, 1H) 6,74-6,82 (m, 3H) 3,74 (s, 6H) 3,34-3,39 (m, 2H) 3,24-3,30 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.), m/z: 539,2 (M+H)+.
201.0 (8)-2-(3,6-д иметил-2оксотетрагидропиримидин -1(2Н)ил)этансульфонамид (получен аналогично 460.5 с применением (S)трет-бутил-(3аминобутил)карбамата (0,053 г, 0,23 ммоль), 5- \ /Л 1 λλΧΑ J />—NH J Ξ NN Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2((68)-3,6-диметил-2-оксотетрагидро-1(2Н)-
- 240 034776
метилникотиноилгидразид (0,037 г, 0,25 ммоль), соединение согласно примеру 1.0 (0,048 г, 0,25 ммоль) и ТФУ (0,104 мл, 1,35 ммоль). пиримидинил)этансульфонамид (0,011 г, выход 9,25%). Щ ЯМР (500 МГц, CD2C12) 5=8,42 (d, 7=1,7 Гц, 1Н), 8,31 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 7,45 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,67 (dd, 7=2,2, 8,6 Гц, 2Н), 3,94 (td, 7=6,6, 13,4 Гц, 1Н), 3,76 (d, 7=4,6 Гц, 6Н), 3,59-3,50 (m, 1Н), 3,403,16 (m, 5Н), 3,14-3,07 (m, 1Н), 2,89 (s, ЗН), 2,27 (s, ЗН), 2,10-2,00 (m, 1Н), 1,69-1,60 (ш, 1Н), 1,14 (d, 7=6,6 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,3 (М+Н)+.
202.0 (S)-1 -(5-фторпиримидин2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-l-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 9.0, 0,400 г, 1,82 ммоль), пиколиногидразид (0,25 г, 1,823 ммоль), соединение согласно примеру 1.0 (0,392 г, 2,01 ммоль) и ТФУ (0,842 мл, 10,93 ммоль). Οχ О -ОО о \=N ° \ н \__/ Υ γΑ ό' и хо И -ОО ч >=N ° \ Н '___/ w/X ό' (2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид (0,245 г, выход 26,9%). Ή ЯМР (500 МГц, CD2C12) 5=11,13 (mnp.s, 1Н), 8,54 (s, 2H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,82 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,74 (dt, 7=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,42 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 7,27 (ddd, 7=1,2, 4,6, 7,6 Гц, 1H), 6,65 (dd, 7=1,7, 8,6 Гц, 2H), 3,70 (d, 7=9,8 Гц, 7H), 3,61 (dd, 7=3,9, 14,4 Гц, 1H), 3,03 (dd, 7=9,9, 14,5 Гц, 1H), 1,26 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 500,1 (М+Н)+.
- 241 034776
203.0 (lS,2R)-l-MeiOKCH-l-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 14.0, 336 мг, 1,37 ммоль), 5-метилникотиногидразид (207 мг, 1,37 ммоль), пример 1.0 (281 мг, 1,44 ммоль) и ТФУ (1018 мкл, 13,70 ммоль). \ jQl Νττ NAA УУУт N N-N ° ° о (1^28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид (0,27 г, 0,50 ммоль, выход 37%). Ή ЯМР (500 МГц, MeOH) 6=8,64 (s, 2Н), 8,43 (d, 7=1,2 Гц, 1Н), 8,31 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (m, 1Н), 7,49 (t, 7=8,6 Гц, 1Н), 6,79 (d, 7=8,6 Гц, 2Н), 4,99 (d, 7=3,7 Гц, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,76 (s, ЗН), 3,27 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 2,30 (d, 7=0,7 Гц, ЗН), 1,24 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,3 (М+Н)+.
204.0 Пример 1.8 (0,071 г, 0,36 ммоль) и 2-(2-циано-4фторфенил)этансу л ьф онамид (пример 8.0, 0,075 г, 0,33 ммоль) 6-метокси- пиколиногидразид (Adesis, 0,055 г, 0,33 ммоль), ТФУ (0,16 мл, 2,01 ммоль). ΝΛ, . Ατ' ο^νΑν гТ АА - 0 'о 2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(4,6диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)этансульфонамид (0,02 г, выход 11%). Ή ЯМР (500 МГц, CD2C12) 6=10,93 (innp.s, 1Н), 8,48 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,387,32 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,77 (dd, 7=1,7, 7,3 Гц, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,52 (s, 4H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 541,1 (M+H)+.
Пример 205.0. Получение (28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (2К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
205.1 (2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 205.1.
В смесь П-((2,6-диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 431.0) (0,200 г, 0,48 ммоль) и гидразида никотиновой кислоты (0,199 г, 1,45 ммоль, SigmaAldrich Chemical Company, Inc.) в ДМФ (2,0 мл) добавляли ацетат ртути (0,049 мл, 0,51 ммоль, VWR International) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, затем по каплям добавляли ТФУ (0,223 мл, 2,90 ммоль, Sigma-Aldrich Corp). Затем перемешивали полученную смесь при 110°C и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия охлаждали смесь до КТ и непосредственно проводили очистку путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением титульного соединения 205.1 (187 мг, 0,37 ммоль, 78%).
- 242 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,1 (M+H)+.
205.0 (2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 205.0. Рацемат соединения (пример 205.1) разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка AD-H, 60 мл/мин 22% MeOH (0,1% NH3)/CO2. Давление на выходе = 100 бар (10 МПа); температура = 23°C; длина волны = 220 нм; объем пробы=0,6 мл, 9 мг/мл 2:1 MeOH:ДХМ). Получали два энантиомера. Титульное соединение 205.0 представляло собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (шир.Б, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 6,61 (d, J=8,48 Гц, 2H), 3,76-3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,70 (m, 1H), 3,10 (dd, J=14,67, 9,98 Гц, 1H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,1 (M+H)+.
Пример 206.0. Получение (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
206.0
Соединение согласно примеру 206.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 205.0. Титульное соединение 206.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 205.1 в условиях СФХ, описанных в примере 205.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,59-8,64 (m, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,56 Гц, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 6,61 (dd, J=8,56, 1,47 Гц, 2H), 3,81 (ddd, J=9,84, 6,79, 4,40 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,10 (dd, J=14,67, 10,03 Гц, 1H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 11, синтезировали согласно способу, описанному в примере 205.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 243 034776
Таблица 11
Пример Реагенты Структура, название и данные
207.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0) 5-метилникотиногидразид (пример 3.11) ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). уХХ. fyF <fXNyN;sAAJ N=/£,4 °' ° и XX N-N (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2су льфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
208.0 Рацемат соединения 207.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка IA Thar 80, 21 г/мин МеОН (NH3)+49 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 70 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=22°С; длина волны=265 нм; объем пробы=0,8 мл раствора, полученного при растворении 110 мг образца в 10 мл МеОН:ДХМ 6:4). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. . XI - F \ О О . Ν^χ ХХМг \1=/)U О' Ό ИЛИ N-N (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2су льфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,44 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,61 Гц, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,09 (dd, 7=14,67, 9,98 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,30 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
- 244 034776
209.0 Рацемат соединения 207.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x30 мм колонка IA Thar 80, 21 г/мин МеОН (NH3)+49 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 70 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=22°С; длина волны=265 нм; объем пробы=0,8 мл раствора, полученного при растворении 110 мг образца в 10 мл МеОН:ДХМ 6:4). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. или αΛγ : Г/ Ν—' Ν-Ν (8)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,41-8,48 (m, 1Н), 8,33 (d, 1=1,56 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, 1=8,51 Гц, 1H), 6,60 (dd, 1=8,51, 0,88 Гц, 2H), 3,80 (ddd, 1=9,88, 6,75, 4,30 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,09 (dd, 1=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,31 (d, 1=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
210.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0), 2- метилникотиногидразид (пример 3.12) ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). i «а αλΑ N=f N-N U U И Z XI Z F νγγ = χ A z.nz A J \ / Ύ0A0 N N=f N-N υ u (8)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(2-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,0 (М+Н)+.
- 245 034776
211.0 Рацемат 210.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=10 мл, 11 мг/мл 1:1 МеОНДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. у°Ав| А АхА N=f N-N U U ИЛИ χ XX . χ. F νγγ ; n<v A Α А Ъ \ / f /XcAo N N=f N-N U U (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(2-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,47 (d, 7=4,11 Гц, 1Н), 7,38 (d, 7=7,63 Гц, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,00 (dd, 7=7,53, 4,99 Гц, 1H), 6,50 (d, 7=8,61 Гц, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 3,74-3,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,11 (dd, 7=14,48, 10,17 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
212.0 Рацемат 210.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=10 мл, 11 мг/мл 1:1 МеОНДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. х°Га rrF N=f N-N U U ИЛИ X А - XX. F νγγ ; γγ Α ζΝ, А Ъ \ / f /X 0А N N=f N-N U U (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(2-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,43-8,50 (m, 1Н), 7,38 (d,
- 246 034776
7=7,24 Гц, 1Н), 7,26 (t, 7=8,41 Гц, 2Н), 6,917,09 (m, 1Н), 6,50 (d, 7=8,61 Гц, 2Н), 3,783,85 (т, 1Н), 3,74-3,77 (т, 1Н), 3,72 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,11 (dd, 7=14,09, 10,17 Гц, 1Н), 2,57 (s, ЗН), 1,32 (d, 7=6,26 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
213.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0) 6-метилникотиногидразид (пример 3.13) ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). χ=/ν °° и . О - (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
214.0 Рацемат соединения 213.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 25% МеОН (0,1% NH3)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,6 мл, 5 мг/мл 1:1 МеОН: ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. .XV F VyY . Д ' О А. А V V У \ oVT N N=/ N-N U U ИЛИ .О/ F ο V^ о - nV ΓΛ .N. _N. V V S \ ) У (ΧΛ''1 N=^ N-N (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,51 (s, 2Н), 8,45 (d, 7=1,56 Гц, 1Н), 7,66 (dd, 7=8,02, 2,15 Гц, 1Н), 7,37 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,11 (d, 7=8,22 Гц, 1Н), 6,59
- 247 034776
(dd, 7=8,51, 1,27 Гц, 2Н), 3,79 (ddd, 7=10,17, 6,36, 4,21 Гц, 1Н), 3,73 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,65-3,70 (m, 1Н), 3,08 (dd, 7=14,57, 10,07 Гц, 1Н), 2,53 (s, ЗН), 1,30 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
215.0 Рацемат соединения 213.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 25% МеОН (0,1% NH3)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,6 мл, 5 мг/мл 1:1 МеОН: ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. - XX , F /А. л. ή. А А X \ X сАо Ν Ν=/ Ν-Ν υ υ или . jQ/ F Ξ ν^Α ΑΑ A A X \ У οΑΑ Ν Α Ν-Ν υ υ (28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,50-8,55 (m, 2Н), 8,45 (s, 1Н), 7,66 (dd, 7=8,12, 2,05 Гц, 1H), 7,38 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,12 (d, 7=8,02 Гц, 1H), 6,60 (dd, 7=8,61, 1,17 Гц, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,09 (dd, 7=14,57, 9,88 Гц, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,30 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
216.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0) 4-метилникотиногидразид (пример 3.14) ацетат ртути (II) (коммерчески - XX / F АД аДХ Α_ΑΝ 7 и - A . F /‘ХХСъ A*XX (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6-
- 248 034776
доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). диметоксифенил)-5-(4-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
217.0 Рацемат соединения 216.0 разделяли путем хиральной хроматографии, (проводили на системе СФХ Thar 80, 150x30 мм колонка IA, 24 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+56 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); темп.=22С; длина волны=280 нм. Вводили 0,3 мл раствора, полученного при растворении 59 мг образца в 5,5 мл МеОН (содержащего 2 мл ДХМ), с= 10,7 мг/мл; 3,2 мг на пробу. Цикл 6 мин, время анализа 12 мин. Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым. X XX X XX. F N χ_χχ /ОТУ или х XX X хх F //Χ_ΧχΧ JkJXX (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(4-метил-3пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,52 (s, 2Н), 7,51-7,61 (m, 2Н), 7,35 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,09 (dd, 7=6,46, 1,96 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,66 Гц, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
218.0 Рацемат соединения 216.0 разделяли путем хиральной хроматографии. (проводили на системе СФХ Thar 80, 150x30 мм колонка IA, 24 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+56 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); темп.=22С; длина волны=280 нм. Вводили 0,3 мл раствора, полученного при X XX X Λ F //X_XX ΛχΧΧ ' или x XX X xx F //ΧίΧχΧ jlJXX (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(4-метил-3-
- 249 034776
растворении 59 мг образца в 5,5 мл МеОН (содержащего 2 мл ДХМ), с= 10,7 мг/мл; 3,2 мг на пробу. Цикл 6 мин, время анализа 12 мин. Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым. пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 7,52-7,60 (m, 2Н), 7,35 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 7,09 (dd, 7=6,75, 1,66 Гц, 1Н), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,66 Гц, 2Н), 3,77-3,87 (m, 1Н), 3,72-3,75 (т, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,23 (s, ЗН), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
219.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0) 5-хлорникотиногидразид (пример 3.15) ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). η XX / _ F /Г+ V V. A X J N=/ N-N И ούΎίΓ ; N—y \ criS<O N N=/ N-N U U (2 S)-N-(5 -(5 -хлор-3 -пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(5-(5-xnop-3пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 534,2 (М+Н)+.
220.0 Рацемат соединения 219.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (150x30 мм колонка IA Thar 80, 24 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+56 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=22°С; длина волны=280 нм; объем пробы=0,3 мл раствора, полученного при растворении 59 мг образца в 5,5 мл МеОН+2 мл \ ) (ί X crsY) N N=/ N-N ИЛИ XV V- X> y \ X o>s<o N N=/ N-N U U (2 S)-N-(5 -(5 -хлор-3 -пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(5-(5хлор-3-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-
- 250 034776
ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,50-8,57 (m, 4Н), 8,43 (d, 7=1,76 Гц, 1Н), 7,81 (t, 7=2,15 Гц, 1Н), 7,41 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,62 (d, 7=8,61 Гц, 2Н), 3,77-3,83 (m, 1Н), 3,75 (s, ЗН), 3,73 (s, ЗН), 3,65-3,72 (m, 1Н), 3,08 (dd, 7=14,67, 9,98 Гц, 1Н), 1,29 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 534,0 (М+Н)+.
221.0 Рацемат соединения 219.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (150x30 мм колонка IA Thar 80, 24 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+56 г/мин СО2, 30% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=22°С; длина волны=280 нм; объем пробы=0,3 мл раствора, полученного при растворении 59 мг образца в 5,5 мл МеОН+2 мл ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. cl\yQv 1 «у АА А~. Αχ X X + N=/ N-N ИЛИ С|А°'У'й' ? Af ΑΆ Λ Αχ X 7 \ Ύ cCs<o Ν Ν=/ N-N U U (2 S)-N-(5 -(5 -хлор-3 -пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(5-(5хлор-3 -пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1 -(5 -фтор-2-пиримид инил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,54-8,61 (m, 1Н), 8,52 (s, 2H), 8,43 (d, 7=1,76 Гц, 1H), 7,80 (t, 7=2,05 Гц, 1H), 7,40 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 6,62 (d, 7=8,61 Гц, 2H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,08 (dd, 7=14,67, 9,98 Гц, 1H), 1,29 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 534,0 (М+Н)+.
222.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0), 4- метилпиколиногидразид пример 3.16, ацетат ртути \ с+тА 1 A АуАА/ VnA-n 0 0 и Αο-ψν = fYF \=nn-n 0 0 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил2-пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2-
- 251 034776
(II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6д иметоксиф енил)-5 -(4-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
223.0 Рацемат соединения 222.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (300x30 мм колонка IA Thar 200, 31 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+94 г/мин СО2, 25% сорастворителя, 125 г/мин. Длина волны=276 нм; объем пробы=0,3 мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. yXv. yF \=мд,/ о- ό или чСх F \ О О - N-N ° ° 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6д иметоксиф енил)-5 -(4-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,46-8,56 (m, 2Н), 8,20 (d, 7=4,89 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,34 (t, 7=8,51 Гц, 1H), 7,05 (d, 7=4,70 Гц, 1H), 6,58 (dd, 7=8,51, 1,86 Гц, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
224.0 Рацемат соединения 222.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (300x30 мм колонка IA Thar 200, 31 г/мин МеОН (+20 мМ NH3)+94 г/мин СО2, 25% сорастворителя, 125 г/мин. Длина волны=276 нм; объем пробы=0,3 мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в ч XX χ \ 0 Ϊ 8 1 у Аг /УСдУ-Аг НГЦ 0 0 или ч £Х ч F \ о о - ν^Αα 28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2-
- 252 034776
указанных условиях. пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(4-метил-2пирид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,52 (s, 2Н), 8,2 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,34 (dd, 7=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (d, 7=4,7 Гц, 1Н), 6,58 (dd, 7=8,5, 1,9 Гц, 2Н), 3,77-3,85 (m, 1Н), 3,69-3,74 (скрытый m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,1 (dd, 7=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,34 (s, ЗН), 1,32 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+.
225.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0), 5- фторникотиногидразид пример 3.17, ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). XX / f V° l н I //A A./N, A. A- JJ Ν=/ N-N И XX / F F\A TH Ξ A. A A s \ / H X O'z% N N=/ N-N U U (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-фтор-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 518,2 (М+Н)+.
226.0 Рацемат соединения 225.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 5 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в Ν=/ N-N ИЛИ XX / _ F уАун ; ’/Ут A. А, А А У \ / ύ УГ сАо Ν N=/ N-N U U (28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор- 3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5- фтор-2-пиримидинил)-2- пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6-
- 253 034776
указанных условиях. диметоксифенил)-5-(5-фтор-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,54 (s, 2Н), 8,49 (d, 7=2,74 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 7,47-7,54 (m, 1Н), 7,42 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,63 (dd, 7=8,51, 0,88 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (m, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,74 (s, ЗН), 3,69 (dd, 7=14,77, 4,21 Гц, 1Н), 3,09 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,31 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,3 (М+Н)+.
227.0 Рацемат соединения 225.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СОг. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 5 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. ХУ / F V°tX I N а О. А. А- Э Ν=/ N-N ИЛИ ХУ / F v° i к ζ уУ .Νχ N А А Э \ / к X qAo n N=/ N-N U U (2 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -φτορ3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-фтор-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,54 (s, 2Н), 8,49 (d, 7=2,35 Гц, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 7,50 (d, 7=9,00 Гц, 1Н), 7,42 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,63 (dd, 7=8,61, 0,98 Гц, 2Н), 3,78-3,84 (m, 1Н), 3,76 (s, ЗН), 3,74 (s, ЗН), 3,69 (dd, 7=14,77, 4,01 Гц, 1Н), 3,09 (dd, 7=14,67, 9,78 Гц, 1Н), 1,31 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,3 (М+Н)+.
- 254 034776
228.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0) N-этил-б(гидразинкарбонил)пиколинамид (пример 3.19) ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). аГа utf ΑΛΑ >=N N-N °4 / HN^ и .XX/ F A^A Ξ νΑΓ ζΓΛ\ А Α А У \ / /X cAo Ν >=Ν Ν-Ν U U Α / ΗΝ—' 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)Т4-этил-2-пиридинкарбоксамид и 6-(4-(2,6д иметоксифенил)-5 -((((1 R)-2-(5 -фтор-2пиримидинил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-М-этил-2пиридинкарбоксамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 571,2 (М+Н)+.
229.0 Рацемат 228.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 28% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,75 мл, 10 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. .XX/ F . АХ ΛΛ N N... А А 9 \ / X cA'o Ν >=Ν Ν-Ν υ υ Α / ΗΙχΑ ИЛИ - A - νγγ Ξ 'iUf w /Ν Ν /< Α / \ / 9 X cXA^N >=Ν Ν-Ν U U Α / ΗΝ—' 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)Т4-этил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((1И)-2-(5-фтор2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-Х-этил-2пиридинкарбоксамид. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,23 (dd, 7=8,02, 0,98 Гц, 1Н), 8,16 (dd, 7=7,63, 0,98 Гц, 1Н), 7,93 (t, 7=7,83 Гц, 1Н), 7,45 (t, 7=8,41 Гц, 1Н), 6,69 (dd, 7=8,61, 1,76 Гц, 2Н), 6,49 (t, 7=6,16 Гц, 1Н), 3,77-3,86 (m, 1Н), 3,73 (s,
- 255 034776
ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,66-3,70 (m, 1Н), 3,49 (s, 1Н), 3,22 (квинт., 1=7,04 Гц, 2Н), 3,10 (dd, 1=14,87, 9,98 Гц, 1Н), 1,32 (d, 1=6,65 Гц, ЗН), 1,10 (t, 1=7,24 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
230.0 Рацемат 228.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 28% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,75 мл, 10 мг/мл МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. z XX z z, F Υγγ . ζ аа A a А А X \ / X Υ с/А Ν Αν ν-ν υ υ °Α / ΗΝ^ или y°XXr ; nA AAA >=N N-N ° ° °A / HN—' 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г-этил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4(2,6-диметоксифенил)-5-((((1К)-2-(5-фтор2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-18Г-этил-2пиридинкарбоксамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 8,22 (dd, 1=7,82, 0,98 Гц, 1Н), 8,16 (dd, 1=7,73, 0,88 Гц, 1Н), 7,847,98 (m, 1Н), 7,45 (t, 1=8,51 Гц, 1Н), 6,70 (dd, 1=8,51, 1,66 Гц, 2Н), 6,49 (t, 1=6,06 Гц, 1Н), 3,77-3,87 (т, 1Н), 3,73 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,63-3,70 (т, 1Н), 3,49 (s, 1Н), 3,22 (квинт., 1=6,99 Гц, 2Н), 3,10 (dd, 1=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 1,32 (d, 1=6,85 Гц, ЗН), 1,10 (t, 1=7,14 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
- 256 034776
231.0 (S)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-((2,6- диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 431.0), 6- (гидразинкарбонил)-Х,Хдиметилпиколинамид (пример 3.20), ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) ТФУ (SigmaAldrich). AQvi fY >=N N-N U U X и ? γγ >N N-N U U οΥ Ν— / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид и 6(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -((((1 R)-2-(5 фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 571,2 (М+Н)+.
232.0 Рацемат 231.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IC Thar 80, 20,4 г/мин МеОН+20 мМ NH3+40 г/мин СО2, 34% сорастворителя, 60 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=24°С; длина волны=282 нм; объем пробы=0,4 мл, 7,8 мг/мл 4:1 МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. XX F . Ν' .'' /ΥΥ X X X Х/У У<Хо Ν Η Ν-Ν οΑ Ν_ или / X . V / F 0 ΤΥ Ξ Χ ( Х/У XXsb^N Vn n-n °У N— / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1 R)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)18Г,18Г-диметил-2-пиридинкарбоксамид. Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,53 (s, 2Н), 7,96 (dd, 7=8,02, 0,98 Гц, 1Н), 7,84 (t, 7=7,82 Гц, 1Н), 7,63 (dd, 7=7,73, 1,08 Гц, 1Н), 7,34 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,57 (dd, 7=8,61, 1,56 Гц, 2Н), 3,76-3,86 (m, 1Н), 3,69-3,74 (т, 1Н),
- 257 034776
3,68 (s, ЗН), 3,66 (s, ЗН), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,96 (s, ЗН), 2,56 (s, ЗН), 1,31 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
233.0 Рацемат 231.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка IC Thar 80, 20,4 г/мин МеОН+20 мМ NH3+40 г/мин СО2, 34% сорастворителя, 60 г/мин. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=24°С; длина волны=282 нм; объем пробы=0,4 мл, 7,8 мг/мл 4:1 МеОН:ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. оЙдА )=N N-N ° ° ° или ϋν χγ' >=Ν N-N U U °Α Ν— / 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((18)-2-(5фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)П,Х-диметил-2-пиридинкарбоксамид или 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -((((1 R)-2-(5 фтор-2-пиримид инил)-1 -метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)Х,Х-диметил-2-пиридинкарбоксамид. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (s, 2Н), 7,96 (dd, 7=7,92, 1,08 Гц, 1Н), 7,84 (t, 7=7,82 Гц, 1Н), 7,63 (dd, 1,08 Гц, 1Н), 7,34 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,57 (dd, 7=8,51, 1,47 Гц, 2Н), 3,76-3,85 (m, 1Н), 3,69-3,75 (m, 1Н), 3,68 (s, ЗН), 3,66 (s, ЗН), 3,10 (dd, 7=14,77, 9,88 Гц, 1Н), 2,96 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 1,31 (d, 7=6,65 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 570,8 (М+Н)+.
Пример 234.0. Получение (28,3К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2К,38)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (28,38)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
234.1 (28,3К)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, и (2К,38)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, и (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, и (28,38)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 234.1.
В раствор 4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,696 г, 2,24 ммоль) (пример 2.04) в ТГФ (10 мл, 123 ммоль) на ледяной бане по каплям добавляли ГНМП8
- 258 034776 (1,0 М в ТГФ, 2,24 мл, 2,24 ммоль) (Sigma Aldrich). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем добавляли раствор 432.0 (0,264 г, 1,12 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Концентрировали смесь и помещали остаток в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (24 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 234.1 (0,091 г, 0,172 ммоль, выход 15%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,1 (M+H)+.
234.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, или (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, или (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, или (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 234.0.
Рацемическую смесь 234.1 очищали путем препаративной СФХ, требующей несколько циклов очистки, при помощи способов, включающих (a) колонку ChiralPak AS-H (Sepax) (150x21 мм, 5 мкм), 75:25 (жидкий CO2:IPA (20 мМ NH3)), расход: 70 мл/мин; (b) колонку Chiralpak AD-H (Sepax) (150x21 мм, 5 мкм), 60:40 жидкий CO2:IPA (20 мМ NH3); расход: 70 мл/мин, и (c) колонку Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), 88:12 (жидкий CO2/MeOH (20 мМ NH3)), расход: 70 мл/мин, соответственно. Получали четыре изомера. Титульное соединение 234.0 представляло собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,56 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,56-6,64 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (dd, J=8,31, 6,94 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 235.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или ^А)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
235.0
Титульное соединение согласно примеру 235.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 234.1 в условиях СФХ, описанных в примере 234.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,56 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,76 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H),
7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H), 3,80-3,89 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (dd, J=8,22, 6,85 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
- 259 034776
Пример 236.0. Получение (28,3К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2К,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (28,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
236.0
Титульное соединение согласно примеру 236.0 представляло собой изомер, элюируемый третьим при обработке 234.1 в условиях СФХ, описанных в примере 234.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,56 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,76 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,51, 2,45 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,69 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,04 Гц, 3H), 1,25 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 237.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2К,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамида, или (28,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
237.0
Титульное соединение согласно примеру 237.0 представляло собой изомер, элюируемый четвертым при обработке 234.1 в условиях СФХ, описанных в примере 234.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,37 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,56 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,41, 2,54 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,85 Гц, 3H), 1,25 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример В.
Пример 238.0. Получение (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
2.0 238.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 238.0.
Пробирку, содержащую (2К,38)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (378 мг, 1,65 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридин (пример 2.0, 809 мг, 2,16 ммоль), йодид меди(Т) (161 мг, 0,85 ммоль), транс-К,К'-диметил-1,2-циклогександиамин
- 260 034776 (0,53 мл, 3,36 ммоль) и карбонат цезия (1,36 г, 4,18 ммоль), дегазировали и затем повторно заполняли бытовым азотом. Операцию вакуумирования и повторного заполнения повторяли трижды. В смесь добавляли безводный 1,4-диоксан (3,3 мл) и затем грели темно-синий гетерогенный раствор на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Через 20 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. В темно-синий гетерогенный раствор осторожно добавляли водный раствор 1н. HCl до рН ~7. После четырехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои, затем промывали один раз 1 М водным тиосульфатом натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении помещали сине-зеленый остаток в колонку с силикагелем (0-75% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах) с получением (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида 238.0 (401 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 13,37 (s, 1H), 8,63-8,55 (m, 2H), 8,47 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 3,70-3,65 (m, 7H), 3,60 (dq, J=3,4, 6,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,10 (d, J=7,1 Гц, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 524,3 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 12, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных соединений, таких как указано в описании.
Таблица 12
Пример Реагенты Структура, название и данные
239.0 2-(5-бром-4-(2,6- Элюируемый первым пик:
диметоксифенил)-4Н- ίΐ Ί
1,2,4-триазол-З -ил)-6- II МеО^Уг^ОМе /. F
метоксипиридин .---\ 11__1 - N |И // X мН; 1
(пример 2.2), (1S,2R)- 1' А. X \ М7 / и N
1 -(5 -фторпиримидин- MeCi Ν_Ν °,Ч° °Ме
2-ил)-1- (18,2В)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-
240.0 метоксипропан-2- метоксипир идин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -
сульфонамид и фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-
(lR,2S)-l-(5- сульфонамид
фторпиримидин-2-ил)- Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,61 (s, 2Н) 7,54-7,65 (m,
1 -метоксипропан-2- 2Н) 7,26-7,38 (m, 1Н) 6,68 (d, 7=7,0 Гц, 1H) 6,59 (d,
сульфонамид (пример 22.0). Способ 7=8,6 Гц, 2H) 4,96 (d, 7=4,9 Гц, 1H) 3,65-3,80 (m, 7H)
3,33 (s, 3H) 3,16 (s, 3H) 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-
препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AS ПЭР (пол.) m/z: 560,2 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик:
(10 мкм) (250x21 мм, 5
мкм), подвижная фаза: Γχ
80:20 (А:В), А: жидкий MeO^Y^OMe f ,__. . hr Y
СО2, В: EtOH, расход:
70 мл/мин, 220 нм, \=n X Д T N
давление на входе 151 Meo' N_N ° ° OMe
бар (15,1 МПа). (1К28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2 сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,01 (innp.s, 1Н) 8,61 (s, 2H) 7,53-7,69 (m, 2H) 7,30 (t, 7=8,5 Гц, 1H) 6,69 (d,
- 261 034776
7=7,6 Гц, 1Н) 6,59 (d, 7=8,4 Гц, 2Н) 4,98 (d, 7=4,9 Гц, 1Н) 3,63-3,82 (m, 7Н) 3,33 (s, ЗН) 3,16 (s, ЗН) 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 560,2 (М+Н)+.
241.0 242.0 3-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0), (lS,2R)-l-(5фторпиримидин-2-ил)- 1 -метоксипропан-2 сульфонамид и (lR,2S)-l-(5фторпиримидин-2-ил)- 1 -метоксипропан-2 сульфонамид (пример 22.0). Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ASН (2x25 см), 20% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,7 мл, 5 мг/мл, (Е1) ЕЮНДХМ. Элюируемый первым пик: jOl \ MeCJ^'C'OMe F RV ааХ N N-N 0”b J>MeN (18,2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2 сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,61 (s, 2Н), 8,44 (s, 1Н), 8.33 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,99 (d, 7=4,9 Гц, 1H), 3,67-3,85 (m, 7H), 3.33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,1 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: η \ ΜβΟ^γυΜβ У2 У-л 1 i—i ! NV ΛΛνΛ 1 X J \i=/V 7 Nz N-N o' 0 OMe (1Е,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2 сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,61 (s, 2Н), 8,44 (innp.s, 1Н), 8,33 (innp.s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,60 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,99 (d, 7=4,9 Гц, 1H), 3,693,78 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,1 (М+Н)+.
243.0 244.0 3-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-Зил)пиридин (пример 2.1), (lS,2R)-l-(5- фторпиримидин-2-ил)1 -метоксипропан-2 сульфонамид и (1R,28)-1-(5фторпиримидин-2-ил)1 -метоксипропан-2- Элюируемый первым пик: П MeOyViMe F vJu- αΧΎ Ν_ Ν-Ν /о 6меМ (18,2Е)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)- 4Η-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фторпиримид ин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,51-8,70 (m, 4Н), 7,73 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (m, 1Н),
- 262 034776
сульфонамид (пример 22.0). Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ASН (2x25 см), 20% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,7 мл, 5 мг/мл, (1:1) ЕЮНДХМ. 6,60 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,99 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 3,73 (d, 7=11,0 Гц, 6Н), 3,69-3,76 (m, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: η М eCjA- Q м е F Н ДОГ N N-N 6'ЧЬ OMe (1В,28)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5 -фторпиримид ин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,51-8,70 (m, 4Н), 7,73 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (m, 1Н), 6,60 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,99 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 3,73 (d, 7=11,0 Гц, 6Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 1,39 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
245.0 246.0 2-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-6метилпиридин (пример 2.3), (1S,2R)1 -(5 -фторпиримидин2-ил)-1метоксипропан-2сульфонамид и (lR,2S)-l-(5фторпиримидин-2-ил)1 -метоксипропан-2 сульфонамид (пример 22.0). Проводили СФХ Thar 80 на 250x30 мм колонке AS-H, 17 мл/мин EtOH (чистый)+58 г/мин СО2, 22% сорастворителя, 75 г/мин. Темп.=37°С, давление на выходе=100 бар (10 МПа), длина волны=281 нм. Вводили 0,4 мл раствора 30 мг образца в 3,0 мл МеОНДХМ Элюируемый первым пик: η МеС/А/узМе F cyj^ yjCT У Ν-Ν ό”δ бмеΝ (18,2В)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2 су л ьф онамид Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,05 (innp.s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 7,48-7,66 (m, 2H), 7,34 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 7,09 (d, 7=7,0 Гц, 1H), 6,58 (d, 7=8,4 Гц, 2H), 4,98 (d, 7=5,1 Гц, 1H), 3,57-3,82 (m, 7H), 3,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: η / Ν Ν-Ν О Ο ΟΜ6 Ν (1В,28)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2 су л ьф онамид Ή ЯМР (500 МГц, CDCh) δ: 11,08 (innp.s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,35 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 7,08 (dd,
- 263 034776
2:1; с= 10 мг/мл, 4,0 мг на пробу. Цикл 7,5 мин, время анализа 14 мин. 7=6,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,58 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,99 (d, 7=5,1 Гц, 1Н), 3,59-3,83 (m, 7Н), 3,33 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+.
247.0 (1R,28)-1-(4цианофенил)-1гидроксипропан-2сульфонамид и (lS,2R)-l-(4цианофенил)-1гидроксипропан-2сульфонамид (пример 261.0), 3-(5-бром-4- (2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)5 -метилпиридин (пример 2.0). jOl \ '''о'уц YY/CN /X. Л JL JJ \ λχ хЛхт^ IX N-N о ф <*н и \ Ухх γΧ )—ч 1. н - Г || \ /у X N-N 0 ф 0Н (1К28)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)5 -(5 -метил-3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид и (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 535,1 (М+Н)+.
248.0 Рацемат 247.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 11 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. \ xAN \ч 1 н 1 х \ /Л Охх X N-N О ф фн или )—ч 1. н - Г || \ / \\ X N-N О ф 0Н (1й,28)-1-(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5 -(5 -метил-3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,48 (innp.s, 1Н), 8,37 (innp.s, 1H), 7,58-7,71 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 3H), 6,506,77 (m, 2H), 5,46-5,68 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,09-3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,15 (d, 7=6,06 Гц, 3 H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 535,1 (M+H)+.
- 264 034776
249.0 Рацемат 247.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН (0,1% NH4OH)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=0,5 мл, 11 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. jOl N N I L JJ nA ν_ν О или jO \ _ rAACN /а .АА у JL J \ /—X N=/ N-N О 'ф 0H (Щ28)-1-(4-цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)5 -(5 -метил-3 -пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил- 3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,48 (innp.s, 1Н), 8,36 (rnnp.s, 1H), 7,58-7,69 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 3H), 6,70 (d, 1=8,41 Гц, 1H), 6,62 (d, 1=8,41 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11-3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,15 (d, 1=6,46 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 535,1 (М+Н)+.
250.0 3-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0), (1R,2S)-1 -метокси-1 - (пиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.4) Λα JUO Υτ όΑΝ (1й,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (CDCI3) δ: 11,22 (rnnp.s, 1Н), 8,77 (d, 1=4,8 Гц, 2H), 8,44 (d, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,34 (d, 1=1,6 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, 1=8,5 Гц, 1H), 7,22 (t, 1=4,8 Гц, 1H), 6,60 (d, 1=8,6 Гц, 2H), 5,02 (d, 1=4,4 Гц, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,38 (d, 1=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,0 (М+Н)+.
251.0 3-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0), (1S,2R)-1-3tokch-1-(5метилпиримидин-2- Элюируемый первым пик:
- 265 034776
252.0 ил)пропан-2сульфонамид и (1R,2S)-1-этокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 15.0), способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ADН (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 81:19 (А:В), А: жидкий СО2, В: МеОН, расход: 70 мл/мин, 220 гм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа). \ МеСг^^р^ОМе У-\ 1 и = N ТГ N N-N d/S'b ό Ν Ί (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,36 (mnp.s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,61 (dd, 7=8,3, 6,0 Гц, 2H), 4,96-5,06 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,43-3,58 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,21-2,38 (m, 6H), 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,15 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+. Элюируемый вторым пик: \ МеСГ^г^ОМе У—х 1 ш ί ν Аг 1 A JJ N N-N /'bo N Ί (1 И,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,36 (mnp.s, 1Н), 8,60 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,39 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 6,61 (dd, 7=8,4, 5,5 Гц, 2H), 4,97-5,03 (m, 1H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,44-3,60 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,15 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
253.0 254.0 3-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0), (1 S,2S)-1-этокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид и (1 R,2R)-1 -этокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2- Элюируемый первым пик: лХМ /ЦСУ АГ ХУ Ί (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Щ ЯМР (500 МГц, CDCh) δ: 8,65 (s, 2Н), 8,45 (d, 7=1,4 Гц, 1Н), 8,36 (d, 7=1,8 Гц, 1Н), 7,70 (mnp.s, 1Н),
- 266 034776 сульфонамид (пример 15.1), способ препаративной СФХ: колонка: ChiralPak ADН (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH, расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40С, 220 нм, давление на выходе 186 бар (18,6 МПа).
7,38 (t, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (m, 2Н), 4,80 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 3,82 (s, ЗН), 3,77 (dd, 7=6,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,51-3,59 (ш, 1Н), 3,34-3,43 (m, 1Н), 2,34 (d, 7=10,8 Гц, 6Н), 1,42 (d, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=6,9 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,2 (М+Н)+.
Элюируемый вторым пик:
(1К,2К)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -этокси1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 8,65 (s, 2Н), 8,45 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,36 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,69 (шир.з, 1H), 7,38 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 6,56-6,67 (m, 2H), 4,80 (d, 7=4,9 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (dd, 7=7,1, 5,0 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,34-3,43 (m, 1H), 2,34 (d, 7=11,0 Гц, 6H), 1,42 (d, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,08 (t, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,2 (М+Н)+.
Пример С.
Пример 255.0. Получение (18,2К)-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (18,28)-(4-бром-2-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1 К,2Я)-(4-бром-2-фторфенил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1Я,28)-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида.
255.1 (18,2К)-(4-Бром-2-фторфенил)-1-гидрокси-^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1К,2К)-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси^Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси^Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2S)(4-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси^Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 255.1.
В колбу помещали Н^бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид 12.0 (600 мг, 1,72 ммоль, Jubilant), который перегоняли в виде азеотропа с толуолом, добавляли ТГФ (7 мл) и охлаждали до -78°C. Медленно добавляли н-бутиллитий (0,72 мл, 1,80 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли 4-бром-2-фторбензальдегид (383 мг, 1,89 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при -78°C в течение 45 мин и затем повышали температуру реакционной смеси до КТ и перемешивали еще 3 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали смесь EtOAc. Сушили слой в EtOAc, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-40% смесями EtOAc в гексанах, с получением 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксиН^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида 255.1 (811 мг, 85%) в виде рацемической смеси че тырех изомеров.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 573,9 (M+H)+.
- 267 034776
(18,2Я)-(4-Бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (18,28)-(4-бром-2-фторфенил)1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1К,2Я)-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 Я,28)-(4-бром-2-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 255.0.
В колбу, содержащую 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид 255.1 (603 мг, 1,09 ммоль), добавляли ТФУ (10,9 мл), затем анизол (0,477 мл, 4,37 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме и перегоняли в виде азеотропа с толуолом для удаления остаточной ТФУ. Полученное таким образом вещество очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-8% смесями MeOH в ДХМ, с получением 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида 255.0 (308 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 336,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. , синтезировали согласно способу, описанному в примере С, с ис пользованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 268 034776
Таблица 13
Пример Реагенты Структура, название и данные
256.0 имидазо[1,2-а]пиридин-2карбальдегид и соединение согласно примеру 5.0 - г— NZ \ ГХАд дАд ° N-N ОН И
урур W И о О i ° N-N ОН (18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо[ 1,2-а]пир идин-2 ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-N-(4(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо[ 1,2-а]пир идин-2 ил)пропан- 2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 13,42 (innp.s, 1Н), 8,50 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,59 (d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,47 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 7,41 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 7,19 (ddd, 7=8,9, 6,8, 1,1 Гц, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,78 (dd, 7=8,6, 2,9 Гц, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,80 (innp.s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 3H), 3,50 (qd, 7=7,0, 1,1 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,03 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 566,2 (М+Н)+.
257.0 имидазо[1,2-а]пиридин-2карбальдегид, соединение согласно примеру 4.0 А?О'/^Г'О/ г— N? \ ГХАд Хг ° N-N ОН И
AnXi A is; γ N N W И О О i ° N-N ОН (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-гидрокси-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2ил)этансульфонамид и (R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-
- 269 034776
ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2(имидазо[1,2-а]пиридин-2ил)этансу л ьф онамид Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,33-8,40 (m, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,40 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 7,29 (ddd, 7=9,0, 6,8, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (td, 7=6,8, 1,1 Гц, 1H), 6,70-6,79 (m, 3H), 5,33-5,39 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,46 (dd, 7=14,2, 9,3 Гц, 1H), 3,16 (s, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 552,0 (M+H)+.
258.0 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбальдегид, соединение согласно примеру 5.0 . XX z- / A) Y О _ fΙΑ χ fl z N N ° N-N ° °0H И . jQ. . / f K/N N I J['> ;, Ο^Ό i N 0 N-N ° °iH (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1-(1 -метил-1 Н-имидазол-4ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-N-(4(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-4ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ 13,38 (mnp.s, 1Н), 7,80 (dd, 7=8,3, 7,3 Гц, 1H), 7,58 (dd, 7=7,5, 0,6 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,78 (dd, 7=8,6, 0,7 Гц, 2H), 5,17 (s, 1H), 4,38 (mnp.s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (qd, 7=7,0, 1,2 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,03 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
- 270 034776
259.0 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбальдегид, соединение согласно примеру 5.0 х Ахх / /р) А О _ fй лJb> +·ν « ' ο'-ε'ο ί Ν 0 Ν-Ν ° °£Η и
χ Ο X / ( ΙΑ и 1 + ν« .у/ '1 ° Ν-Ν Ο °0Η (1К,2К)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1-(1 -метил-1 Н-имидазол-4ил)пропан-2-сульфонамид и (lS,2S)-N-(4(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1 -гидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-4ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 7,74-7,84 (m, 1Н), 7,59 (dd, 7=7,5, 0,6 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (t, 7=8,6 Гц, 1H), 6,99 (d, 7=1,2 Гц, 1H), 6,74-6,88 (m, 3H), 4,83 (innp.s, 1H), 4,63 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 0,95 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
260.0 1,5 -диметил-1 Н-пиразол- 3-карбальдегид, соединение согласно примеру 5.0 lO / ,Αρ^γΑΑ _ А \ ΑΑν Λ a ΑνΑ ΑαΑΑΑ О Ν-Ν О О он и
ί Ί / .Ар^^АА А \ КАХ 1 А А ОАА n О N-N О О£н (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-1-(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид и (1R,2S)Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -
- 271 034776
ил)-1-(1,5 -диметил-1 Н-пиразол-3 -ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 13,35 (s, 1Н), 7,76-7,85 (m, 1H), 7,58 (d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,40 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 6,75-6,86 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 5,14-5,22 (m, 1H), 4,44 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (d, 7=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+.
261.0 Соединение согласно примеру 12.0, 4- формилбензонитрил. Син- и анти- диастереомеры разделяли путем очистки на системе Isco CombiFlash с использованием колонки Redi с 220 г силикагеля, 0-100% EtOAc/гексаны в качестве элюента, после альдольной реакции. ОН H2N-S VJ CN И он H2N'S\X4 ' γΥ CN (1Е,28)-1-(4-цианофенил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1(4-цианофенил)-1 -гидроксипропан-2 сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,73 (d, 7=8,41 Гц, 2Н), 7,55 (d, 7=8,22 Гц, 2Н), 4,71-4,79 (т, 2Н), 3,29-3,36 (т, 1Н), 1,31 (d, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 263,0 (M+Na)+.
- 272 034776
262.0
Соединение согласно примеру 12.0, 6хлорпиколинальдегид
и
и
и
(1R,2S)-1 -(6-хлорпиридин-2-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1(6-хлорпиридин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид и (lR,2R)-l-(6-xnopnHpmiHH-2ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид и (1 S,2 S)-1 -(6-хлорпиридин-2-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 251,0 (М+Н)+.
Пример 263.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
1.0 10.0 263.1 (Z)-N'-(2,6-Диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-N-(((2S,3R)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамид, пример 263.1.
В колбу, содержащую соединение согласно примеру 10.0 (1,10 г, 4,82 ммоль), добавляли ACN (23 мл). Через 3 мин осторожно по частям добавляли соединение согласно примеру 1.0 (981 мг, 5,03 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане до 10°C и затем осторожно по частям добавляли карбонат цезия (2,07 г, 6,34 ммоль). После завершения добавления карбоната цезия оставляли смесь нагреваться до 23°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Через 22 ч охлаждали смесь на бане лед-вода. Через 20 мин осторожно по частям добавляли 5-метилникотиногидразид (773 мг, 4,86 ммоль) (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co.) и затем нитрат серебра (1,65 г, 9,73 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до 23°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Еще через 30 мин концентрировали смесь при пониженном давлении. Черный остаток разбавляли хлороформом и затем помещали в колонку с силикагелем (0-85% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах). Объединяли фракции, содержащие целевой продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтой пленки, которая отверждалась с образованием (Z)-N'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-N-(((2S,3R)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамида 263.1 (2,58 г, 4,76 ммоль, выход 99%) в виде беловатой клейкой пены, который использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
- 273 034776
263.1 263.0 (28,3К)-У-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 263.0.
В колбу, содержащую (2)-У'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-У-(((28,3К)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамид 263.1 (2,58 г, 4,76 ммоль) в
1,4-диоксане (19 мл), по каплям добавляли метансульфокислоту (0,93 мл, 14,3 ммоль). После завершения добавления метансульфокислоты грели смесь на предварительно нагретой плитке-мешалке при 100°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Через 7,5 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли 15 мл воды. рН осторожно доводили, добавляя по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, до рН~7. Затем трижды экстрагировали смесь ДХМ. Объединяли органические слои и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом 0-75% смесями (3:1 EtOAc:EtOH) в гептанах. Объединяли фракции, содержащие целевой продукт, затем концентрировали с получением (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида 263.0 (1,63 г, 3,13 ммоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ 13,36 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,47 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,50 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=3,8, 8,4 Гц, 2H), 3,69-3,64 (m, 7H), 3,64-3,60 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,10 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС (положительные ионы) m/z: 524,2 (M+H)+.
Пример 264.0. Получение ^)-2-(4-хлорфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и ^)-2-(4-хлорфенил)-У-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
264.1 (R)-2-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидрокси-У-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и ^)-2-(4-хлорфенил)-У-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 264.1.
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамид (пример 4.0, 210 мг, 0,415 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом и затем растворяли в ТГФ (2 мл). Затем охлаждали раствор до -78°C. В смесь по каплям добавляли раствор бутиллития (2,5 М в гексанах (0,183 мл, 0,46 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) и перемешивали в течение 10 мин при -78°C. По каплям добавляли раствор 4-хлорбензальдегида (0,059 мл, 0,50 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ТГФ (1 мл) и продолжали перемешивать при -78°C в течение 45 мин. Затем оставляли смесь нагреваться до КТ на 1 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl (5 мл), разбавляли смесь водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали ДХМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 264.1 (247 мг, 0,38 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,63-7,67 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,71 (dd, J=8,02, 0,98 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=8,61, 0,78 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,61, 0,78 Гц, 1H), 4,88 (dd, J=9,59, 1,17 Гц, 1H), 4,43-4,57 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,862,99 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 2H), 0,11-0,14 (m, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 646,3 (M+H)+.
- 274 034776
264.0 (К)-2-(4-Хлорфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (8)-2-(4-хлорфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 264.0.
Смесь 264.1 (243 мг, 0,376 ммоль) и дифтортриметилсиликата трис-(диметиламино)сульфония (311 мг, 1,13 ммоль) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ДМФ (2 мл) грели при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и 0,1н. HCl (водная) (20 мл). Органический слой дополнительно промывали 0,1н. HCl (водная) (3x20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями (3:1 EtOAc:EtOH) в гексанах, с получением титульного соединения 264.0 (186 мг, 0,341 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 13,43 (шир.8, 1H), 7,81 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,24 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 3H), 5,38 (шир.8, 1H), 4,93 (dd, J=6,85, 4,11 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 3,11 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,1 (M+H)+.
Пример 265.0. Получение А-2-(4-хлорфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или А-2-(4-хлорфенил)А(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
265.0 (R)-2-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или А-2-(4-хлорфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 265.0.
Титульное соединение 265.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 264.0 в следующих условиях СФХ: колонка OJ-H (2x25 см), 20% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм, об. пробы: 1 мл, 5 мг/мл раствора 264.0 в MeOH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 7,78 (t, J=7,92 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=7,34, 0,49 Гц, 1H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 3H), 5,45 (шир.8, 1H), 4,94 (dd, J=7,73, 4,01 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) 3,15-3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,0 (M+H)+.
Пример 266.0. Получение А-2-(4-хлорфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или А-2-(4-хлорфенил)А(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
266.0 (R)-2-(4-Хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или А-2-(4-хлорфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 266.0.
Соединение согласно примеру 266.0 представляет собой энантиомер 265.0. Соединение 266.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 264.0 в условиях СФХ, описанных в примере 265.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 7,76 (t, J=7,83 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=7,43, 0,39 Гц, 1H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 6,74-6,81 (m, 3H), 5,49 (шир.8, 1H), 4,94 (dd, J=7,73, 4,01 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,63
- 275 034776 (s, 3H), 3,16-3,28 (m, 2H), 3,09 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,2 (M+H)+.
Пример 267.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
267.1 (R)-2-(2-Бром-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиА(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и ^)-2-(2-бром-4-фторфенил)А (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 267.1.
Титульное соединение получали из соединения согласно примеру 4.0 (1,52 г, 3,01 ммоль) и 2-бром4-фторбензальдегида (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc.) (0,732 г, 3,61 ммоль) при помощи способа, описанного в примере 264.0, получали титульное соединение 267.1 (1,77 г, 2,50 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 708,0 (M+H)+.
•о
267.2 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиА(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиА(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 267.2.
Смесь метансульфината натрия (508 мг, 4,23 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), йодида меди(Ц (81 мг, 0,42 ммоль, коммерчески доступен в Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, USA) и Н№-диметилэтилендиамина (91 мкл, 0,85 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ДМСО (8,5 мл) продували азотом в течение 2 мин. В смесь добавляли 2-(2-бром-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид (267.1, 600 мг, 0,85 ммоль) и через смесь еще 1 мин продували N2. Затем грели смесь при 110°C в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли насыщенным NH4Cl (водный) (80 мл) и EtOAc (80 мл). Разделяли два слоя. Органический слой промывали насыщенным NH4Cl (3x80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (24 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 267.2 (380 мг, 0,54 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества, ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 708,2 (M+H)+; и побочного продукта N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-и-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида (пример 267.3) (118 мг, 0,19 ммоль, выход 22%) в виде белого твердого вещества.
о
267.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид и ^)-и-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 267.0.
- 276 034776
Титульное соединение получали из 267.2 (150 мг, 0,212 ммоль) при помощи способа, описанного в примере 264.0, получали титульное соединение согласно примеру 267.0 (45 мг, 0,074 ммоль, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,45 (шир.э, 1H), 7,85 (dd, J=8,41, 5,28 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,41, 7,43 Гц, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J=8,41 Гц, 1H), 6,76-6,85 (m, 3H), 5,82-5,88 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
Пример 268.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
(R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид или А)-\'-(4-(2,6-диметоксифенид)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 268.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: система СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AS, 24 г/мин EtOH (чистый)+56 г/мин CO2, 30% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 23°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны =293 нм. Вводили 0,35 мл раствора, полученного при растворении 40 мг образца 267.0 в 10 мл MeOH, c=4,0 мг/мл, 1,4 мг на пробу. Цикл = 8 мин, время анализа = 14 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 13,41 (шир.э, 1H), 7,85 (dd, J=8,41, 5,48 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,31, 7,53 Гц, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 5,82-5,88 (m, 1H), 5,50 (шир.э, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
Пример 269.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
(R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид или А)-\'-(4-(2,6-диметоксифенид)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 269.0.
Соединение согласно примеру 269.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 268.0. Соединение согласно примеру 269.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 267.0 в условиях СФХ, описанных в примере 268.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 13,45 (шир.э, 1H), 7,85 (dd, J=8,51, 5,38 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,31, 7,53 Гц, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 5,82-5,88 (m, 1H), 5,50 (шир.э, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34-3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
- 277 034776
Пример 270.0. Получение (К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (8)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
270.1 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (Е)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 270.1.
Титульное соединение получали в качестве побочного продукта синтеза согласно примеру 267.2.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 630,2 (M+H)+.
270.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 270.0.
Титульное соединение получали из 270.1 (113 мг, 0,179 ммоль) и дифтортриметилсиликата трис(диметиламино)-сульфония (148 мг, 0,538 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) при помощи способа, описанного в примере 264.0. Получали титульное соединение 270.0 (64 мг, 0,12 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,43 (шир.з, 1H), 7,81 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,78 Гц, 1H), 7,30 (t, J=6,14 Гц, 2H), 7,12 (t, J=8,38 Гц, 2H), 6,79-6,85 (m, 3H), 5,31 (шир.з, 1H), 4,94 (шир.з, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 1H), 3,11 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 271.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида или ^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
271.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид или ^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 271.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AD, 40 г/мин EtOH (чистый)+40 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 295 нм. Вводили 1,0 мл раствора, полученного при растворении 63 мг образца соединения согласно примеру 270.0 в 10 мл MeOH, c=6,3 мг/мл, 6,3 мг на пробу. Цикл = 8,2 мин, время анализа = 14 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 13,43 (шир.з, 1H), 7,80 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,41 Гц, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 3H), 5,32 (шир.з, 1H), 4,94 (dd, J=7,63, 3,91 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,16 (dd, J=13,89, 3,52 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
- 278 034776
Пример 272.0. Получение (К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (8)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
272.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (8)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 272.0.
Соединение согласно примеру 272.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 271.0. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 270.0 в условиях СФХ, описанных в примере 271.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,43 (шир.Б, 1H), 7,81 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,04 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 5,31 (шир.Б, 1H), 4,94 (dd, J=6,85, 3,72 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,28 (m, J=6,46 Гц, 1H), 3,16 (dd, J=14,28, 4,11 Гц, 1H), 3,11 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 273.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида и (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида.
273.1 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 273.1.
В раствор N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-
2-(метилсульфонил)фенил)-2-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида 267.2 (224 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле (15,2 мг, 0,38 ммоль)) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Смесь нагревали до КТ в течение 15 мин. По каплям вводили раствор йодметана (стабилизированный, 0,026 мл, 0,41 ммоль, коммерчески доступен в Acros Organics, NJ, USA) в ДМФ (0,50 мл). Через 30 мин гасили реакцию путем добавления водного насыщенного NH4Cl (25 мл) и затем экстрагировали EtOAc (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3x25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 273.1 (166 мг, 0,23 ммоль, выход 73%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 722,2 (M+H)+.
273.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид и ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 273.0.
- 279 034776
Титульное соединение получали из 273.1 (162 мг, 0,22 ммоль) и дифтортриметилсиликата(!У) трис(диметиламино)сульфония (185 мг, 0,67 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) при помощи способа, описанного в примере 264.0. Получали титульное соединение 273.0 (133 мг, 0,21 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ 13,40 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=7,24 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,41 Гц, 1H), 6,78-6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J=7,34, 4,79 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J=14,48, 7,63 Гц, 1H), 3,36 (dd, J=14,38, 4,79 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
Пример 274.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида или (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида.
274.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 274.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: колонка IA (2x15 см), 30% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, длина волны = 220 нм. Об. пробы: 1,0 мл 4 мг/мл раствора 273.0 в 1:1 ДХМ:MeOH на пробу.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ 13,40 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,57 (dd, J=7,43, 0,78 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,78-6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J=7,43, 4,70 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J=14,48, 7,43 Гц, 1H), 3,36 (dd, J=14,57, 4,79 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
Пример 275.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида или (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамида.
275.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид, пример 275.0.
Соединение согласно примеру 275.0 представляет собой энантиомер 274.0. Указанное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IA в условиях, описанных в примере 274.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ 13,40 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,57 (dd, J=7,43, 0,78 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 5,52 (dd, J=7,43, 4,70 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (dd, J=14,48, 7,43 Гц, 1H), 3,36 (dd, J=14,57, 4,79 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,03 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
- 280 034776
Пример 276.0. (К)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид и (8)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид.
276.1 (R)-2-(2-Бром-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (8)-2-(2-бром-4-фторфенил)-Х(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 276.1.
В раствор 2-(2-бром-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида 267.1 (881 мг, 1,24 ммоль) в ДМФ (6 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле (59,7 мг, 1,49 ммоль), коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Смесь нагревали до КТ в течение 15 мин. В полученную смесь по каплям добавляли йодметан (стабилизированный (0,100 мл, 1,62 ммоль), коммерчески доступный в Acros Organics, NJ, USA) в ДМФ (1,5 мл). Через 50 мин гасили реакцию насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл), разбавляли смесь EtOAc (50 мл). Разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-50% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения
276.1 (875 мг, 1,21 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 722,2 (M+H)+.
276.2 (R)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и ^)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 276.2.
В пробирку для микроволнового реактора помещали 2-(2-бром-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид 276.1 (199 мг, 0,28 ммоль), цианид цинка (53,3 мг, 0,45 ммоль, коммерчески доступен в Alfa Aesar, A Johnson Matthey Company, Ward Hill, MA, USA) и ДМФ (3 мл) и затем через смесь продували N2 в течение 3 мин. В смесь добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (63,6 мг, 0,055 ммоль, коммерчески доступен в Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, USA) и снова дегазировали смесь азотом. Реакционную смесь грели при 120°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (3x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-70% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 276.2 (141 мг, 0,211 ммоль, выход 77%) в виде бесцветной пленки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 669,2 (M+H)+.
276.0
- 281 034776 (К)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид и (8)-2-(2-циано-4-фторфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 276.0.
Титульное соединение получали из 276.2 (137 мг, 0,205 ммоль) и дифтортриметилсиликата(!У) трис-(диметиламино)сульфония (169 мг, 0,615 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) при помощи способа, описанного в примере 264.0. Получали титульное соединение 267.0 (90 мг, 0,16 ммоль, выход 77%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 13,38 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 3H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,31, 0,68 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,41 Гц, 2H), 4,85 (dd, J=7,04, 5,48 Гц, 1H), 3,67 (s, 6H), 3,52 (dd, J=14,28, 7,24 Гц, 1H), 3,34 (dd, J=14,28, 5,28 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 569,2 (M+H)+.
Пример 277.0. Получение (К)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-метоксиэтансульфонамида или (Д-2-(2-циано-4фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида.
277.0 (R)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 277.0.
Титульное соединение 277.0 представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 40 г/мин MeOH (чистый)+40 г/мин CO2, 50% сорастворителя 80 г/мин. Температура = 26°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 0,6 мл раствора, полученного при растворении 77 мг образца 276.0 в 14 мл MeOH: ДХМ, 8:6, c=5,5 мг/мл, 3,3 мг на пробу. Цикл 6,2 мин, время анализа = 15 мин.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 569,2 (M+H)+.
Пример 278.0. Получение (К)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида или ^)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида.
278.0 (R)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-2-(2-циано-4-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 278.0.
Соединение согласно примеру 278.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 277.0. Соединение согласно примеру 278.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 в условиях, описанных в примере 277.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 569,2 (M+H)+.
- 282 034776
Пример 279.0. Получение (1К,28)-1-(2,4-дифторфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1 -(2,4дифторфенил)-^(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -(2,4дифторфенил)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
и
279.1 (^^)-1-(2,4-Дифторфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-
3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (%^)-1-(2.4-дифторфенил)-\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2.4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 279.1.
№(4-(2.6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1.2,4-триазол-3-ил)-У-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид (пример 5.0) (311 мг. 0,598 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом и затем растворяли в ТГФ (3 мл). Раствор охлаждали до -78°C. В смесь по каплям добавляли раствор нбутиллития (2,5 М в гексанах (0,24 мл, 0,60 ммоль), коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), после чего перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 10 мин. Затем по каплям вводили раствор 2,4-дифторбензальдегида (102 мг, 0,718 ммоль, коммерчески доступен в Fluka Chemie ОтЬН, Buchs, Switzerland) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем нагревали до КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным ΝΉ4Ο (водный) и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно упакованной колонке с силикагелем Redi-Sep (24 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 279.1 (266 мг, 0,402 ммоль, выход 67%) в виде бесцветного густого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 662,3 (М+Н)+.
И
279.2
- 283 034776 (1К,28)-1-(2,4-Дифторфенил)-Д-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(2,4-дифторфенил)-Д-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 S,2S)-1 -(2,4-дифторфенил)-Д-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 279.2.
Смесь 279.1 (263 мг, 0,397 ммоль) и дифтортриметилсиликата (IV) трис-(диметиламино)сульфония (438 мг, 1,59 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ДМФ (3 мл) грели при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали 0,1н. HCl (30 мл), затем солевым раствором (3x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 050% смесями EtOAc в ДХМ, с получением титульного соединения 279.2 (102 мг, 0,18 ммоль, выход 46%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 562,1 (M+H)+.
или
279.0 (1R,2S)-1-(2,4-Дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(2,4-дифторфенил)Х(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -(2,4-дифторфенил)^-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 279.0.
Соединение согласно примеру 279.0 представляло собой энантиомер, элюируемый первым из колонки AD-H в следующих условиях: проводили СФХ на Thar 80, колонка 250x30 мм AD-H, 32 г/мин EtOH (чистый)+48 г/мин CO2, 40% сорастворителя, 80 г/мин. Давление на выходе = 100 бар (10 МПа); температура = 21°C; длина волны = 215 нм. Вводили 0,5 мл раствора 279.2 в 1:1 MeOH/ДХМ (c=12,5 мг/мл, для растворения образца использовали каплю аммиака), 6,2 мг на пробу, цикл 18 мин, время анализа = 22 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 13,36 (шир^, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,58 (d, J=7,04 Гц, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,17 (ddd, J=10,96, 9,10, 2,45 Гц, 1 H), 7,07 (td, J=8,51, 2,35 Гц, 1H), 6,766,84 (m, 3H), 5,43 (s, 1H), 5,14 (шир^, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,04 (q, J=6,91 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 562,1 (M+H)+.
- 284 034776
Пример 280. Получение (^^)-1-(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1 -(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1 -(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
(1R,2S)-1-(2,4-Дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1 -(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 280.0.
Соединение согласно примеру 280.0 представляет собой энантиомер 279.0. Соединение согласно примеру 280.0 представляло собой диастереомер, элюируемый четвертым из колонки AD-H в условиях, описанных в примере 279.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 562,1 (M+H)+.
Пример 281.0. Получение (^^)-1-(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1 -(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1 -(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
(1К,28)Т(2,4-Дифторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,2Я)-1-(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -(2,4-дифторфенил)-Х-(4-(2,6
- 285 034776 диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 281.0.
Соединение согласно примеру 281.0 представляло собой диастереомер, элюируемый вторым из колонки AD-H в условиях, описанных в примере 279.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,47 (шир.з, 1H), 7,80 (t, J=7,87 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,25 Гц, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,06 (td, J=8,56, 2,25 Гц, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 5,27 (шир.Б, 1H), 5,04 (d, J=7,63 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (q, J=7,00 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 0,91 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 562,3 (M+H)+.
Пример 282.0. Получение (1Я,28)-1-(2,4-дифторфенил)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -(2,4дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
282.0 (1R,2S)-1-(2,4-Дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -(2,4-дифторфенил)-Щ4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 282.0.
Соединение согласно примеру 282.0 представляет собой энантиомер 281.0. Соединение согласно примеру 282.0 представляло собой диастереомер, элюируемый третьим из колонки AD-H в условиях, описанных в примере 279.0.
ЖХМС-ИЭР (пол), m/z: 562,1 (M+H)+.
Пример 283.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида и (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, и АА)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
и
283.1
- 286 034776 (1К,2К)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-Х-(2(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксиА(2-(триметилсилил)этил)пропан-2сульфонамид и (^А)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1(4-фторфенил)-1-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 283.1.
Титульное соединение получали из соединения согласно примеру 5.0 (401 мг, 0,77 ммоль) и
4-фторбензальдегида (115 мг, 0,93 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) при помощи способа, описанного в примере С. Титульное соединение 283.1 (451 мг, 0,701 ммоль, выход 91%) получали в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 644,3 (М+И)+.
и
283.0 (^А)А(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (^^)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид, и (^А)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 283.0.
Титульное соединение получали из 283.1 (445 мг, 0,69 ммоль) при помощи способа, описанного в примере 279.2. Получали титульное соединение 283.0 (236 мг, 0,43 ммоль, выход 63%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,2 (М+И)+.
Пример 284.0. Получение (^А)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (^А)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
284.0
- 287 034776 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 284.0.
Смесь четырех изомеров (пример 283.0) очищали при помощи хирального разделения путем СФХ в три стадии, получали четыре чистых энантиомера.
Стадия 1. Отделение 284.0 (изомер, элюируемый первым из колонки OD-H в способе аналитической хиральной ВЭЖХ) и 285.0 (изомер, элюируемый вторым из колонки OD-H в способе аналитической хиральной ВЭЖХ) от 286.0 (изомер, элюируемый третьим из колонки OD-H в способе аналитической хиральной ВЭЖХ) и 287.0 (изомер, элюируемый четвертым из колонки OD-H в способе аналитической хиральной ВЭЖХ) при помощи способа препаративного разделения: колонка OD-H (2x25 см - 3x15 см), 15% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм. Объем пробы 0,75 мл, 4 мг/мл 1:4 ДХМ/MeOH.
Стадия 2. Отделение соединения согласно примеру 286.0 от соединения согласно примеру 287.0 при помощи способа препаративного разделения: колонка IC (2x15 см), 20% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм.
Стадия 3. Повторная обработка соединения согласно примеру 285.0 при помощи способа препаративного разделения: колонка AD-H (2x15 см), 35% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин.
Соединение согласно примеру 284.0 представляло собой энантиомер, элюируемый первым из колонки OD-H (стадия 1), что описано выше.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,41 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=7,43, 0,39 Гц, 1H), 7,42 (t, J=8,51 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=6,54 Гц, 2H), 7,14 (t, J=8,35 Гц, 2H), 6,83 (d, J=8,41 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,41 Гц, 2H), 5,24 (ширд 1H), 4,90 (d, J=3,52 Гц, 1H), 3,65-3,68 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (qd, J=6,91, 1,56 Гц, 1H), 1,02 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,1 (M+H)+.
Пример 285.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,2В)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6 -метоксипиридин-2-ил)-411-1,2,4 -триазол-3 ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
285.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 285.0.
Соединение согласно примеру 285.0 представляет собой энантиомер 284.0. Соединение согласно примеру 285.0 представляло собой энантиомер, элюируемый вторым из колонки OD-H (стадия 1), который затем очищали на колонке AD-H (стадия 3), как описано выше в примере 284.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,1 (M+H)+.
- 288 034776
Пример 286.0. Получение (1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,2Я)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2сульфонамида, или (1К,2Я)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
286.0 (1К,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,2Я)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 286.0.
Соединение согласно примеру 286.0 представляло собой энантиомер, элюируемый первым из колонки IC (стадия 2), что описано выше в примере 284.0.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,45 (s, 1И), 7,76-7,85 (m, 1И), 7,59 (d, J=7,17 Гц, 1И), 7,42 (t, J=8,25 Гц, 1И), 7,29 (dd, J=8,61, 5,67 Гц, 2И), 7,09 (t, J=8,22 Гц, 2И), 6,80-6,85 (m, 2И), 6,79 (d, J=2,93 Гц, 1И), 5,30 (шир^ 1И), 4,88 (dd, J=6,06, 1,96 Гц, 1И), 3,68 (s, 3И), 3,64 (s, 3И), 3,23-3,29 (m, 1И), 3,10 (s, 3И), 0,87 (d, J=7,04 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,2 (М+И)+.
Пример 287.0. Получение (1^28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
287.0 (1^28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И- 289 034776
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 287.0.
Соединение согласно примеру 287.0 представляет собой энантиомер 286.0. Соединение согласно примеру 287.0 представляло собой энантиомер, элюируемый вторым из колонки IC (стадия 2), что описано выше в примере 284.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,2 (M+H)+.
Пример 288.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-hh)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
(1 R,2R)-1 -(2-Бром-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1ИА)-1-(2-бром-4фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксиА(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(2-бром-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(2-бром-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2сульфонамид, пример 288.1.
Титульное соединение получали из соединения согласно примеру 5.0 (1,01 г, 1,94 ммоль) и 2-бром4-фторбензальдегида (0,473 г, 2,33 ммоль, коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC, USA) при помощи способа, описанного в примере С. Получали титульное соединение
288.1 (1,29 г, 1,79 ммоль, выход 92%) в виде белой пены.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 722,2 (M+H)+.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-1 -гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 288.2.
- 290 034776
Смесь метансульфината натрия (332 мг, 2,77 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), йодида меди(!) (52,7 мг, 0,28 ммоль, коммерчески доступен в Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA USA) и Ы,Ы'-диметилэтилендиамина (59,6 мкл, 0,55 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ДМСО (5,5 мл) продували N2 в течение 2 мин. В смесь добавляли 1-(2-бром-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид 288.1 (400 мг, 0,55 ммоль) и еще 1 мин через смесь продували азот. Затем грели смесь при 110°C в течение 16 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl (35 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (35 мл). Органический экстракт промывали насыщенным NH4Cl (3x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля, элюирование с градиентом 0-50% смесями EtOAc/гексаны приводило к получению титульного соединения 288.2 (233 мг, 0,323 ммоль, выход 58%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 722,2 (M+H)+.
288.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 288.0.
Титульное соединение получали из соединения согласно примеру 288.2 (257 мг, 0,36 ммоль) при помощи способа, описанного в примере 279.2. Получали титульное соединение 288.0 (160 мг, 0,26 ммоль, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
Смесь четырех диастереомеров 288.0 очищали при помощи хирального разделения путем СФХ. Получали два чистых основных диастереомера, тем не менее, два неосновных диастереомера были случайно утрачены во время хирального разделения.
Пример 289.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида или (1 S,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида.
289.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид или (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 289.0.
Титульное соединение 289.0 представляло собой основной изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: IC (10 мкм, 21 мм x 25 см, S/N=2271), использовали смесь 45% органического модификатора: 55% диоксида углерода. Органический модификатор: MeOH с 20 мМ аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=186 бар (18,6 МПа), 220 нм. Об. пробы 1,2 мл, c=1,8 мг/мл 288.0 в MeOH/ДХМ (4:6). Соединение дополнительно очищали вторым элюентом на колонке
- 291 034776
OZ-H (10 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=1051), использовали смесь 45% органического модификатора: 55% диоксида углерода. Органический модификатор: MeOH с 20 мМ аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=206 бар (20,6 МПа), 220 нм. Об. пробы 1,2 мл, c=6,0 мг/мл в MeOH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,22 (шир.з, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J=8,80, 2,74 Гц, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,17 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,02 Гц, 2H), 6,78 (d, J=8,61 Гц, 1H), 5,86 (шир.Б, 1H), 5,25 (шир.Б, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
Пример 290.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида или (1 S,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
290.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 290.0.
Соединение согласно пример 290.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 289.0. Соединение согласно примеру 290.0 представляло собой основной изомер, элюируемый вторым в следующих условиях СФХ: IC (10 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=2271), использовали смесь 45% органического модификатора: 55% диоксида углерода. Органический модификатор: MeOH с 20 мМ аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=186 бар (18,6 МПа), 220 нм. Об. пробы 1,2 мл, c=1,8 мг/мл в MeOH/ДХМ (4:6).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 13,22 (шир.Б, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J=8,90, 2,84 Гц, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,22 Гц, 2H), 6,78 (d, J=8,61 Гц, 1H), 5,87 (шир.Б, 1H), 5,25 (шир.Б, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 622,1 (M+H)+.
Пример 291.0. Получение [(1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида] или [(1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида].
или
291Л
- 292 034776 [(18,28)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид] или [(18,2К)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К,28)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид], пример 291.1.
В раствор Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (4,70 г, 13,5 ммоль) (пример 12.0) в ТГФ (75 мл) в 500 мл круглодонной колбе при -78°C по каплям вводили н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексанах (5,92 мл, 14,79 ммоль)) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°C. В смесь добавляли раствор 4,5-диметилтиазол-2карбальдегида (1,90 г, 13,5 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ТГФ (25 мл), который вводили по каплям при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем гасили реакцию насыщенным водным NH4Cl (150 мл) и разбавляли смесь EtOAc (200 мл) и водой (50 мл). Разделяли два слоя. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (220 г), элюируя с градиентом 0100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 291.1 (3,33 г, 6,79 ммоль, выход 51%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,9 (M+H)+.
или
291.2 [(^^)-1-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид] или [(1S,2R)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид], пример 291.2.
Соединение согласно примеру 291.2 (диастереомер 291.1) дополнительно элюировали с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах с получением титульного соединения (1,61 г, 3,28 ммоль, выход 24%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,9 (M+H)+.
- 293 034776
или
291.3 [(18,28)-1-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид] или [(1S,2R)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамид и (1^28)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид], пример 291.3.
В раствор 1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамида, пример 291.1 (675 мг, 1,38 ммоль), в ДХМ (5 мл) добавляли безводный анизол (0,598 мл, 5,50 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), затем по каплям добавляли ТФУ (для секвенирования белков, 5,11 мл, 68,8 ммоль, коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Затем перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 36°C. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-40% смесями EtOAc:EtOH (3:1) в ДХМ, с получением оранжевого маслянистого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром (2 мл) с получением титульного соединения 291.3 (318 мг, 1,27 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 6,73 (s, 2H), 6,35 (d, J=5,50 Гц, 1H), 5,38 (d, J=3,30 Гц, 1H), 3,51 (qd, J=6,70, 1,34 Гц, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20-2,22 (m, 3H), 1,13 (d, J=6,97 Гц, 3h).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 250,9 (M+H)+.
или
291.0 [(^^)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5 метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид] или [(1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (^^)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид, пример 291.0.
Суспензию 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридина (270 мг, 0,72 ммоль) (пример 2.0), 1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида (120 мг, 0,48 ммоль) 291.3, карбоната цезия (469,2 мг, 1,44 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) и йодида меди (i) (110 мг, 0,58 ммоль, коммерчески доступен в Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA, USA) в ACN (2,40 мл) дегазировали в токе N2. Затем в смесь добавляли транс-Ы,Ы'диметил-1,2-циклогександиамин (181 мкл, 1,15 ммоль) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Смесь нагревали до 80°C в предварительно нагретом блоке нагревания в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NH4Cl (водный) (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Затем разбавляли реакционную смесь водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл).
- 294 034776
Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc:EtOH (3:1) в гексанах, с получением обогащенного продукта, который растирали с диэтиловым эфиром (2 мл) с получением титульного соединения 291.0 (73 мг, 0,13 ммоль, выход 28%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-de) δ: 13,49 (шир.Б, 1H), 8,48 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,20 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,2 (M+H)+.
Пример 292.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида], или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
292.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид], или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид, пример 292.0.
При очистке 291.0 получали титульное соединение 292.0, которое представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IA, 24,0 мл/мин MeOH (чистый)+51,0 г/мин CO2, 32% сорастворителя, 75 г/мин. Температура = 35°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 260 нм. Вводили 0,35 мл раствора образца (65 мг 291.0 в 10,0 мл MeOH); c=6,5 мг/мл. 2,28 мг на пробу. Цикл = 4,5 мин, время анализа 6,0 мин.
1H ЯМР (MeOH) δ: 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,4, 6,1 Гц, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (qd, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,19 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
- 295 034776
Пример 293.0. Получение (18,28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
293.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид, пример 293.0.
Соединение согласно примеру 293.0 представляет собой энантиомер 292.0. Дополнительная очистка 291.0 приводила к получению 293.0, которое представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IA при обработке 291.0 в условиях СФХ, описанных в примере 292.0.
1H ЯМР (MeOH) δ: 8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,4, 5,9 Гц, 2H), 5,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (qd, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,19 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,2 (M+H)+.
Пример 294.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
294.0
- 296 034776 [(18,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид] или [(1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, пример 294.0.
Соединение согласно примеру 294.0 представляет собой диастереомер 291.0. Соединение согласно примеру 294.0 получали из 291.2 при помощи способа, описанного в примере 291.0.
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ: 13,54 шир.Б, 1Н), 8,50 (шир.Б, 1Н), 8,22 (шир.Б, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,51 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=8,6, 3,9 Гц, 2Н), 4,91 (d, J=7,1 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,20-3,26 (m, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 2,21 (s, 3Н), 1,06 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,2 (М+Н)+.
Пример 295.0. Получение (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,28)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида.
или
295.0 [(18,28)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид], или [(18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (^,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид], пример 295.0.
Соединение согласно примеру 295.0 представляет собой диастереомер соединения согласно примеру 296.0. Очистка 294.0 приводила к получению титульного соединения 295.0, которое представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: стадия 1: проводили на системе СФХ Thar 200, 250x21 мм колонка IA, 24,0 мл/мин МеОН (20 мМ ΝΠ3)+46,0 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 70 г/мин. Температура = 30°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 263 нм. Вводили 0,6 мл раствора 83 мг образца 294.0 в 15 мл 13:2 МеОН:ДХМ; c=5,53 мг/мл, 3,32 мг на пробу. Полученное вещество повторно очищали на системе СФХ Thar 200, 250x21+150x21 мм колонки IA, 18,0 мл/мин МеОН (20 мМ N^+37,0 г/мин CO2, 32% сорастворителя, 55 г/мин. Температура = 30°C, давление на выходе = 99-100 бар (9,9-10,0 МПа), длина волны = 263 нм. Вводили 0,3 мл раствора 29 мг образца в 5 мл 4:1 МеОН:ДХМ; c=5,8 мг/мл, 1,74 мг на пробу.
1Н ЯМР (CD2Cl2) δ: 11,18 (шир.Б, 1Н), 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,60 (dt, J=2,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=8,1, 5,1 Гц, 2Н), 4,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 3,25-3,32 (m, 1Н), 2,32 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,3 (М+Н)+.
- 297 034776
Пример 296.0. Получение (18,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида.
296.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, пример 296.0.
Соединение согласно примеру 296.0 представляет собой энантиомер 295.0. Дополнительная очистка соединения согласно примеру 294.0 приводила к получению 296.0, которое представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IA при обработке 294.0 в условиях СФХ, описанных в примере 295.0.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 11,13 (ширу 1H), 8,44 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,69 (t, J=6,9 Гц, 2H), 4,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,25-3,32 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,3 (M+H)+.
Пример 297.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
или
о X
297.1
- 298 034776 (18,28)-1-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-1-метокси-Х\Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метокси-У,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S ,2R)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -метокси-У,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (^,28)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метокси-У,Х-бис(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 297.1.
1-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-1-гидрокси-У,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (335 мг, 0,683 ммоль) 291.1 (который перегоняли в виде азеотропа с толуолом перед использованием) растворяли в ТГФ (3 мл) и охлаждали смесь до -78°C. В полученную смесь добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М в ТГФ (0,82 мл, 0,82 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Затем удаляли охлаждающую баню и перемешивали смесь в течение 25 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор йодметана (0,064 мл, 1,02 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) в ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (водный) (15 мл) и разбавляли смесь EtOAc (15 мл). Разделяли слои и промывали органический слой солевым раствором (2x15 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением обогащенного титульного соединения 297.1 (335 мг, 0,66 ммоль, выход 97%) в виде бесцветного вязкого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 505,0 (M+H)+.
или
297.2 (1R,2R)-1-(4,5 -Диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1-(4,5 -диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (^^)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан2-сульфонамид и (1S,2R)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 297.2.
В раствор 1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксиУА-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамида 297.1 (330 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли безводный анизол (0,250 мл, 2,30 ммоль) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), затем по каплям добавляли ТФУ (для секвенирования белков (2,14 мл, 28,8 ммоль) (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Затем перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 дней. Затем концентрировали полученную смесь в вакууме при 36°C. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями В/А (В=3:1 EtOAc/EtOH, A=ДХМ), с получением оранжевого маслянистого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром (2 мл) с получением титульного соединения 297.2 (135 мг, 0,51 ммоль, выход 89%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 265,1 (M+H)+.
- 299 034776
Пример 297.0. Получение (18,28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
297.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонами, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 297.0.
Титульное соединение 297.0 получали из 297.2 (76 мг, 0.29 ммоль) при помощи способа, описанного в примере В. Получали соединение согласно примеру 297.0 (134 мг, 0,20 ммоль, выход 69%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-б6) δ: 13,49 (s, 1H), 8,48 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,21 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,64 (dt, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 2H), 5,01 (d, J=1,3 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (M+H)+.
Пример 298.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
298.0
- 300 034776 (18,28)-и-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (А28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 298.0.
Очистка 297.0 приводила к получению титульного соединения 298.0 в виде изомера, элюируемого первым в следующих условиях СФХ: AS-H (2x15 см), 25% IPA (0,1% NH4OH)/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм. Об. пробы: 0,75 мл, 12 мг/мл, раствор 297.0 в (2:1) MeOH:ДХМ.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 11,23 (шир.8, 1H), 8,42 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,61 (td, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,65-6,69 (m, 2H), 5,07 (d, J=2,2 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (qd, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (d, J=0,5 Гц, 3H), 2,27 (d, J=0,6 Гц, 3H), 1,23 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (M+H)+.
Пример 299.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-h.i')-4II-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
299.0 (^А)-и-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (^А)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 299.0.
Соединение согласно примеру 299.0 представляет собой энантиомер 298.0. Дополнительная очистка 297.0 приводила к получению титульного соединения согласно примеру 299.0 в виде изомера, элюируемого вторым из колонки AS-Н при обработке 297.0 в условиях СФХ, описанных в примере 298.0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ ppm.
1Н ЯМР (CD2CI2) δ: 11,22 (шир.8, 1Н), 8,42 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,60 (dt, J=2,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,65-6,69 (m, 2Н), 5,06 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,46 (qd, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,27 (d, J=0,5 Гц, 3Н), 2,26 (d, J=0,6 Гц, 3Н), 1,23 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (M+H)+.
- 301 034776
Пример 300.0. Получение (18,28)-^(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
300.0 (^^)^-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид или (^^)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 300.0.
Соединение согласно примеру 300.0 получали с использованием 291.2 в качестве исходного при помощи способа, описанного в примере 297.0.
1И ЯМР (ДМСО-06) δ: 13,35 (шир.Б, 1И), 8,48 (d, J=1,5 Гц, 1И), 8,20 (d, J=1,8 Гц, 1И), 7,62 (dt, J=7,5 Гц, 1И), 7,51 (t, J=8,5 Гц, 1И), 6,84 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 2И), 4,53 (d, J=8,1 Гц, 1И), 3,75 (s, 3И), 3,73 (s, 3И), 3,24 (dd, J=7,9, 7,3 Гц, 1И), 3,03 (s, 3И), 2,32 (s, 3И), 2,25 (s, 3И), 2,23 (s, 3И), 0,98 (d, J=7,1 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (М+И)+.
Пример 301.0. Получение (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
301.0
- 302 034776 (18,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1И,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 301.0.
Очистка соединения согласно примеру 300.0 приводила к получению титульного соединения согласно примеру 301.0 в виде изомера, элюируемого первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 37,60 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+42,40 г/мин CO2, 47% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 28°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 264 нм. Вводили 0,5 мл раствора 117 мг образца 300.0 в 10 мл MeOH и 5 мл ДХМ (2:1); c=7,8 мг/мл, 3,9 мг на пробу. Цикл 9,0 мин, время анализа = 15,5 мин.
1Н ЯМР (CD2CI2) δ: 8,41 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1Н), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=8,6, 4,3 Гц, 2Н), 4,67 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,41-3,46 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 1,15 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (М+Н)+.
Пример 303.0. Получение (18,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
303.0 (18,28)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (^,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 303.0.
Дополнительная очистка соединения согласно примеру 300.0 приводила к получению соединения 303.0, которое представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 при обработке 300.0 в условиях СФХ, описанных в примере 301.0.
1Н ЯМР (CD2CI2) δ: 11,68 (шир.Б, 1Н), 8,42 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,47 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,67-6,72 (m, 2Н), 4,64 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 3,38-3,45 (m, 2Н), 3,19 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 1,15 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,1 (М+Н)+.
- 303 034776
Пример 304.0. Получение (1К,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
304.1 (^^)-1-Гидрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1 R,2R)-1 -гидрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-1-гидрокси-ХД-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 304.1.
В раствор Д№бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (2,50 г, 7,15 ммоль) (пример 12.0) в ТГФ (30 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах (3,15 мл, 7,87 ммоль), коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. В полученную смесь по каплям добавляли раствор 5-метоксипиразин-2-карбальдегида (0,988 г, 7,15 ммоль, коммерчески доступен в Frontier Scientific Inc., Logan, UT, USA) в ТГФ (6,0 мл). Проводили взаимодействие при -78°C в течение 1 ч. Через 10 мин после удаления охлаждающей бани гасили реакцию насыщенным водным NH4Cl (75 мл) и разбавляли смесь EtOAc (100 мл) и водой (25 мл). Разделяли слои и дополнительно экстрагировали водный слой EtOAc (25 мл). Объединяли органические слои и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (220 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 304.1 (1,46 г, 2,99 ммоль, выход 42%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 488,3 (M+H)+.
- 304 034776
(1К,28)-1-Гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (1R,2R)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (^^)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, мер 304.2.
Дополнительное элюирование с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах приводило к получению титульного соединения 304.2 (0,663 г, 1,36 ммоль, выход 19%) в виде оранжевого вязкого вещест или и прива.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 488,3 (M+H)+.
или
304.3 (1R,2S)-1 -Г идрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-1 -(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан2-сульфонамид и (^^)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 304.3.
В раствор 1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамида, пример 304.1 (558 мг, 1,144 ммоль), в ДХМ (4 мл) добавляли безводный анизол (0,498 мл, 4,58 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), затем по каплям добавляли ТФУ (для секвенирования белка, 4,25 мл, 57,2 ммоль, коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 39 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме при 30°C. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (24 г), элюируя с градиентом 0-40% смесями (3:1 EtOAc/EtOH) в ДХМ, с получением титульного соединения 304.3 (123 мг, 0,50 ммоль, выход 44%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 248,1 (M+H)+.
- 305 034776
или
304.0 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,2К)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 304.0.
Титульное соединение 304.0 получали из 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)5-метилпиридина 2.0 (273 мг, 0,73 ммоль) в 304.3 (120 мг, 0,49 ммоль) при помощи способа, описанного в примере В. Получали титульное соединение согласно примеру 304.0 (115 мг, 0,18 ммоль, выход 36%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,55 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,48 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,1 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 5,42 (t, J=1,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (qd, J=7,0, 1,4 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,11 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
Пример 305.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
ИЛИ
305.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5
- 306 034776 (5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 305.0.
Очистка 304.0 приводила к получению титульного соединения 305.0, которое представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 150x30 мм колонка IA, 28,0 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+52,0 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 277 нм. Вводили 0,7 мл раствора образца (108 мг 304.0 растворяли в 13 мл MeOH:ДХМ, 8:5; c=8,31 мг/мл, 5,81 мг на пробу). Цикл = 5,8 мин, время анализа = 10 мин.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (qd, J=7,0, 1,3 Гц, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,3 (M+H)+.
Пример 306.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
306.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ht)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3 -ht)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 306.0.
Дополнительная очистка соединения согласно примеру 304.0 приводила к получению соединения согласно примеру 306.0, которое представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IA при обработке соединения согласно примеру 304.0 в условиях СФХ, описанных в примере 305.0.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,24 (t, J=1,2 Гц, 1H), 8,12 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,61 (td, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (qd, J=7,0, 1,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,3 (M+H)+.
- 307 034776
Пример 307.0. Получение (1К,28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
307.1 (1 R,2S)-1 -Г идрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-1 -(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан2-сульфонамид и (^^)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 307.1.
В раствор 1 -гидрокси-И^-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамида 304.2 (356 мг, 0,73 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли безводный анизол (0,317 мл, 2,92 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), затем по каплям добавляли ТФУ (для секвенирования белка (2,71 мл, 36,5 ммоль, коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 39 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме при 30°C. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-40% смесями В/А (B=3:l EtOAc/EtOH, A=ДХМ), с получением оранжевого маслянистого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром (2 мл) с получением титульного соединения 307.1 (108 мг, 0,437 ммоль, выход 60%) в виде оранжевого вязкого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 248,1 (M+H)+.
или
307.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 307.0.
Титульное соединение 307.0 получали из 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)5-метилпиридина (239 мг, 0,637 ммоль) (пример 2.0) и 1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамида 307.1 (105 мг, 0,43 ммоль) при помощи способа, описанного в примере В. Получали титульное соединение 307.0 (64 мг, 0,098 ммоль, выход 23%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 4,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (квинт., J=7,1 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,06 (d, J=7,0 Гц, 3H).
- 308 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,0 (M+H)+.
Пример 308.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
308.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 308.0.
Очистка 307.0 приводила к получению титульного соединения 308.0, которое представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IC, 29,0 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+52,0 г/мин CO2, 48% сорастворителя, 60 г/мин. Температура = 28°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 277 нм. Вводили 0,3 мл раствора образца (57 мг образца 307.0 растворяли в 3 мл MeOH:ДХМ 2:1; c=19,0 мг/мл и 5,7 мг на пробу). Цикл 6,4 мин, время анализа = 17 мин.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,15 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,09 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 2H), 4,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,3 (M+H)+.
- 309 034776
Пример 309.0. Получение (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2 ил)пропан-2-сульфонамида.
или
309.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 309.0.
Титульное соединение представляет собой энантиомер 308.0. Дополнительная очистка 307.0 приводила к получению 309.0 в качестве изомера, элюируемого вторым из колонки IC при обработке 307.0 в условиях СФХ, описанных в примере 308.0.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,09 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,66-6,71 (m, 2H), 4,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,3 (M+H)+.
Пример 310.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
310.1
- 310 034776 (1К,28)-1-Метокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -метокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -метокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1 -метокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 310.1.
(^А)-1-Гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1 -гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5 -метоксипиразин-2-ил)пропан-2-суль фонамид (760 мг, 1,56 ммоль, пример 304.1) (которые перегоняли в виде азеотропа с толуолом перед применением) растворяли в ТГФ (6 мл) и затем охлаждали до -78°C. В полученную смесь по каплям добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М в ТГФ, 1,87 мл, 1,87 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°C. Затем по каплям добавляли раствор йодметана (0,145 мл, 2,34 ммоль) в ТГФ (1,00 мл, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1,5 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl (водный) (25 мл) и разбавляли смесь EtOAc (25 мл). Разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором (2x25 мл) и затем сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (40 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 310.1 (740 мг, 1,48 ммоль, выход 95%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,20 (d, J=1,35 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=9,60 Гц, 1H), 7,15-7,18 (m, 4H), 6,816,85 (m, 4H), 4,97 (dd, J=2,63, 0,55 Гц, 1H), 4,36 (d, J=15,16 Гц, 2H), 4,24-4,27 (m, 1H), 4,19 (d, J=15,16 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,21 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 502,3 (M+H)+.
или
310.2 (1 R,2S)-1 -Метокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -метокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -метокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан2-сульфонамид и (^А)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 310.2.
В раствор 310.1 (737 мг, 1,47 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли безводный анизол (0,639 мл, 5,88 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), затем по каплям добавляли ТФУ (Reagentplus, 5,46 мл, 73,5 ммоль, коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 40 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме при 30°C. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (24 г), элюируя с градиентом 0-40% смесями В/А (B=3:1 EtOAc/EtOH, A=ДХМ), с получением титульного соединения 310.2 (236 мг, 0,90 ммоль, выход 62%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 262,1 (M+H)+.
- 311 034776
или
310.0 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,2Я)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 310.0.
Титульное соединение 310.0 получали из 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)5-метилпиридина 2.0 (226 мг, 0,603 ммоль) и 310.2 (105 мг, 0,40 ммоль) при помощи способа, описанного в примере В. Получали соединение согласно примеру 310.0 (159 мг, 0,24 ммоль, выход 59%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (CD2CI2) δ: 8,53 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,45 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (m, 1Н), 7,95-7,98 (m, 1Н), 7,49 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,68-6,73 (m, 2Н), 4,94 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н), 3,39 (qd, J=7,1, 2,9 Гц, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,3 (М+Н)+.
Пример 311.0. Получение (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (18,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
311.0 (^,28)-И-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (18,28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 311.0.
Очистка 310.0 приводила к получению титульного соединения, которое представляло собой изомер, элюируемый первым в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, 30x250 мм колонка CC4, 50 мл/мин МеОН (20 мМ NR3)+50 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 100 г/мин. Температура =
- 312 034776
30°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 278 нм. Вводили 3,0 мл раствора образца (115 мг 310.0 растворяли в 20 мл 1:1 iPrOH:ДХМ; c=5,75 мг/мл, 17,3 мг на пробу). Цикл = 11 мин, время анализа = 13 мин.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 11,09 (шир.Б, 1H), 8,42 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 4,94 (d, J=2,9 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (qd, J=7,1, 2,9 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,20 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,3 (M+H)+.
Пример 312.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
312.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 312.0.
Соединение согласно примеру 312.0 представляет собой энантиомер 311.0. Дополнительная очистка 310.0 приводила к получению титульного соединения, которое представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 при обработке 310.0 в условиях СФХ, описанных в примере 311.0.
1H ЯМР (CD2Q2) δ: 11,13 (шир.Б, 1H), 8,42 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,09-8,12 (m, 1H), 7,60 (td, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,65-6,70 (m, 2H), 4,94 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (qd, J=7,1, 2,9 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,20 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,3 (M+H)+.
Пример 313.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
313.1 (2S,3R)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (2R,3S)-3-(5-метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид, пример 313.1.
В 500 мл круглодонную колбу добавляли (Б)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамид (пример 10.05, 2,5 г, 11,00 ммоль), трифторметансульфонат цинка (Sigma-Aldrich, 0,800 г, 2,20 ммоль) и А)-(-)-4,12-бис-(дифенилфосфино)[2.2]парациклофан(1,5-циклооктадиен)родий (Strem Chemicals Inc., 0,481 г, 0,55 ммоль) в EtOH. Смесь перемешивали под давлением 1 атм Н2 в течение 16 ч. Затем отфильтровывали твердое вещество. Твердое вещество промывали 20% EtOAc в гексанах с получением смеси
- 313 034776 (28,3К)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида и (2К,38)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамида (1,39 г, 6,06 ммоль, выход 55%).
313.2 (2К,38)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид и (28,3Я)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 313.2.
В 50 мл колбу добавляли 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензол 1.0 (439 мг, 2,25 ммоль), карбонат цезия (Sigma-Aldrich, 195 мкл, 2,44 ммоль) и (2Я,38)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (28,3Я)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид 313.2 (430 мг, 1,875 ммоль) в ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. В 250 мл колбу добавляли (2R,38)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (28,3R)-N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (348 мг, 0,82 ммоль), AcOH (8igma-Aldrich, 189 мкл, 3,28 ммоль), 6-метоксипиколиногидразид (8igma-Aldrich, 164 мг, 0,98 ммоль), 4 мл ДМФ и нитрат серебра (8igma-Aldrich, 251 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем добавляли EtOAc. Фильтровали реакционную смесь для удаления Ag28. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Затем в смесь добавляли 1,4-диоксан и ТФУ (8igma, Aldrich, 304 мкл, 4,10 ммоль) и грели смесь при 110°C в течение 16 ч. Прекращали взаимодействие и концентрировали раствор, чтобы оставался небольшой объем растворителя. Полученное таким образом вещество очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Luna, 5 мкм, С8(2), 100 А, 150x21,2 мм, 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, градиент 0-70% в течение 25 мин, с получением (2Щ38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида и (28,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида
313.2 (126 мг, 0,23 ммоль, выход 28,5%) в виде белого твердого вещества.
313.0 (28,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 313.0. Смесь, полученную согласно описанию, приведенному выше в примере 313.2, очищали непосредственно на колонках 250 мм x 20 мм A8-H x A8-H, 15% MeOH/ 100 бар (10 МПа) CO2 в системе СФХ Thar 80. Элюируемая первая фракция (52,23 мг, э.и. 99%) представляла собой (28,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, 313.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,36 (d, J=7,04 Гц, 3H), 1,39 (d, J=7,04 Гц, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,84 (m, 1H), 3,90 (dd, J=6,85, 5,67 Гц, 1H), 6,60 (t, J=7,61 Гц, 2H), 6,71 (dd, J=7,24, 1,96 Гц, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,53 (s, 2H).
MC, ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,2 (M+H)+.
Пример 314.0. Получение (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
314.0 (2R,38)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 314.0.
Титульное соединение представляло собой фракцию, элюируемую второй в условиях, описанных в примере 313.0, получали (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид 314.0 (19,96 мг, э.и. 96,1%).
- 314 034776 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,36 (d, J=7,04 Гц, 3H), 1,39 (d, J=7,04 Гц, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,75-3,84 (m, 1H), 3,90 (dd, J=6,85, 5,67 Гц, 1H), 6,60 (t, J=7,61 Гц, 2H), 6,71 (dd, J=7,24, 1,96 Гц, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,53 (s, 2H).
MC, ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,2 (M+H)+.
Пример 315.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
315.1 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 315.1.
В колбу помещали N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)№(2-(триметилсилил)этил)метансульфонамид (4.0, 396 мг, 0,78 ммоль) и перегоняли в виде азеотропа с толуолом. Добавляли ТГФ (3,5 мл) и охлаждали реакционную смесь на бане сухой лед-ацетон. Добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М, 0,313 мл, 0,78 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли раствор 5-фторпиколинальдегида (118 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали на бане сухой лед-ацетон еще 45 мин и затем нагревали до КТ и перемешивали еще 3 ч. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали смесь EtOAc. Сушили слой в EtOAc, концентрировали в вакууме и очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-40% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 315.1 (351 мг, 71%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 631,0 (M+H)+.
315.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 315.0.
В колбу помещали (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид (315.1, 199 мг, 0,32 ммоль) и перегоняли в виде азеотропа с толуолом. В колбу добавляли дифтортриметилсиликат трис-(диметиламино)сульфония (261 мг, 0,95 ммоль), затем добавляли ДМФ (2,5 мл). Реакционную колбу нагревали до 70°C в течение 1 ч в атмосфере азота. Неочищенный продукт непосредственно очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки Agilent SB C8, 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, элюирование с градиентом 20-80% в течение 25 мин. Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением соли ТФУ титульного соединения 315.0 (138 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (d, J=2,74 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,44 (t, J=8,41 Гц, 1H), 6,78 (td, J=8,36, 1,27 Гц, 3H), 5,21 (dd, J=8,61, 3,33 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (dd, J=14,28, 3,33 Гц, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,19 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,0 (M+H)+.
- 315 034776
Пример 316.0. Получение (2К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамида.
316.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 316.0.
Рацемат 315.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии с получением двух энантиомеров. Условия хирального разделения (Lotus Inc.): OZ-H (2x25 см), 25% IPA/CO2, 100 бар (10 МПа), 70 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 1 мл, 6 мг/мл MeOH, получали титульное соединение 316.0 в качестве первого пика, выходящего из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (d, J=2,15 Гц, 1H), 7,72 (t, J=7,80 Гц, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J=8,33 Гц, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 5,18 (dd, J=9,00, 3,13 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (dd, J=14,28, 3,13 Гц, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,0 (M+H)+.
Пример 317.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида или А)А’-(4-(2,6-ди\1етоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамида.
317.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 317.0.
Титульное соединение представляло собой пик, выходящий вторым из хиральной колонки при обработке 315.0 в условиях СФХ, описанных в примере 316.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (d, J=5,60 Гц, 1H), 7,72 (t, J=7,79 Гц, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,70-6,83 (m, 3H), 5,18 (dd, J=8,80, 3,13 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (dd, J=14,28, 3,13 Гц, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H) 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 14, синтезировали согласно способу, описанному в примере 315.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 316 034776
Таблица 14
Пример Реагенты Структура, название и данные
318.0 N-(4-(2,6- и tms \ / 1
диметоксифенил)-5-(6- V ./-(у
метоксипиридин-2-ил)- О \ X О он и м /Д' 7
4Н-1,2,4-триазол-З -ил)- V
N-(2- /—N О Ν'Ν Ξ L Ji CN
(триметилсилил)этил)- ''''П TMQ
этансульфонамид ί \ 1 Mo //—у
(пример 5.0), 4- \ X О ОН м
цианобензальдегид /—\ Υ-ζ Ζα
(Acros Organics), и- ЬГ q/TXjL
бутилл итий, 1,6М О
раствор в гексанах ΖΑ tms
(Acros Organics).
λ И
Λ-ν °'мА
~~О CN
TMS
Ό) \ ί о он
/—·\
γΧ lx о7 па
О CN
(1К,28)-1-(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6-
диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-Х-(2-
(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид и
(1К,2К)-1-(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6-
диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-У-(2-
- 317 034776
(триметилсилил)этил)-пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н- 1.2.4- триазол-З -ил)- 1-гидрокси-Т4-(2(триметилсилил)-этил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2S)-1 -(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н- 1.2.4- триазол-З-ил)-1-гидрокси-Т4-(2(триметилсилил)-этил)пропан-2-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 651,2 (М+Н)+.
319.0 Пример 318.0, дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (Sigma- Aldrich Chemical Company, Inc.). ХУ —о У'у'х и О z \ / Ο,Ύ /=\ N-N 0 'ф \ / \ CN но f J кА , \_/ ν /=\ N_N О )—у # CN НО 1У -О чоАу и \_/ f 7 αΆ /=\ ν-ν о )—у /HCN zz но' П —о \ / n-n 0 'ф \ / \ CN но (1К28)-1-(4-цианофенил)-Т4-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид и (18,28)-1-(4-цианофенил)Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид и (18,2Р.)-1-(4-цианофенил)Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид и (1Р.,2Р.)-1-(4-цианофенил)Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 551,2 (М+Н)+.
- 318 034776
320.0
Рацемат соединения согласно примеру 319.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H, 70 мл/мин 30% EtOH (20 мМ NH3) /СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=40°С; длина волны=226 нм; объем пробы=18 мг/проба. Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
(1К,28)-1-(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид или (1S,28)-1-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-l-(4цианофенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,60-7,65 (m, 4Н), 7,46 (d, 7=8,02 Гц, 2Н), 7,37 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,73 (dd, 7=5,09, 4,11 Гц, 1Н), 6,67-6,71 (m, 1Н), 6,62 (dd, 7=8,61, 0,78 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 3,98-4,10 (т, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 3,11-3,16 (т, 1Н), 1,15 (d, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 551,2 (М+Н)+.
- 319 034776
Рацемат соединения согласно примеру 319.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H, 70 мл/мин 30% EtOH (20 мМ NH3)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=40°С; длина волны=226 объем мг/проба. представлял изомер, вторым условиях.
нм; пробью 18 Продукт собой элюируемый в указанных
CN или или или (1Д,28)-1-(4-цианофенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид или (1S,28)-1-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,59-7,65 (m, 4Н), 7,42 (d, 7=8,41 Гц, 2Н), 7,35 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,70-6,75 (m, 1Н), 6,60-6,67 (m, 2Н), 4,88 (d, 7=9,00 Гц, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,18-3,25 (m, 1Н), 3,16 (s, ЗН), 0,99 (d, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 551,2 (М+Н)+.
- 320 034776
322.0
Рацемат соединения согласно примеру 319.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H, 70 мл/мин 30% EtOH (20 мМ NH3)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=40°С; длина волны=226 нм; объем пробы=18 мг/проба. Продукт представлял собой изомер, элюируемый третьим в указанных условиях.
или или
или (1К,28)-1-(4-цианофенил)-У-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид или (1S,28)-1-(4- цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,60-7,66 (m, 4Н), 7,46 (d, 7=8,02 Гц, 2Н), 7,37 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,73 (t, 7=4,60 Гц, 1Н), 6,69 (dd, 7=8,41, 0,78 Гц, 1Н), 6,62 (dd, 7=8,61, 0,78 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 3,85 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,16 (s, ЗН), 3,13-3,16 (m, 1Н), 1,15 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 551,2 (М+Н)+.
- 321 034776
323.0
Рацемат соединения согласно примеру 319.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (250x21 мм колонка AD-H, 70 мл/мин 30% EtOH (20 мМ NH3)/CO2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); температура=40°С; длина волны=226 нм; объем пробы=18 мг/проба. Продукт представлял собой изомер, элюируемый
четвертым в указанных условиях.
(1К,28)-1-(4-цианофенил)-Н-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2пропансульфонамид или (1S,28)-1-(4- цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-l-(4цианофенил)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-2-пропансульфонамид
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,60-7,66 (m, 4Н), 7,42 (d, 7=8,22 Гц, 2Н), 7,35 (t, 7=8,51 Гц, 1Н), 6,69-6,78 (m, 1Н), 6,58-6,68 (m, 2Н), 4,88 (d, 7=8,80 Гц, 1Н), 3,77 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 3,18-3,25 (m, 1Н), 3,16 (s, ЗН), 0,99 (d, 7=7,04 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 551,2 (М+Н)+.
- 322 034776
324.1
N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)N-(2-(триметилсилил)этил)этансу л ьф онамид (пример анизальдегид
Aldrich
Company, бутиллитий, раствор в (Acros Organics).
5.0), о(SigmaChemical Inc.
(1К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-1 -(2-метоксифенил)-М-(2(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид (18)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-1 -(2-метоксифенил)-М-(2(триметилсилил)этил)-пропан-2-сульфонамид (18)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-1 -(2-метоксифенил)-М-(2(триметилсилил)этил)-пропан-2-сульфонамид (1К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 гидрокси-1 -(2-метоксифенил)-М-(2(триметилсилил)этил)-пропан-2-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 656,2 (М+Н)+.
- 323 034776
324.2
Пример 324.1, дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (SigmaAldrich Chemical
Company, Inc.).
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамиди (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамиди (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 (2-метоксифенил)-2-пропансульфонамиди (lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,1 (М+Н)+.
- 324 034776
324.0
Соединение согласно примеру 324.2 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см, колонка IC, 60 мл/мин 30% МеОН/СО2.
Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 (2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,53-7,66 (m, 2Н), 7,44-7,51 (m, 1Н), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H), 6,89-6,98 (m, 1H), 6,82 (d, 7=8,02 Гц, 1H), 6,646,74 (m, 2H), 6,60 (d, 7=8,22 Гц, 1H), 5,76 (mnp.s, 1H), 3,84 (mnp.s, 3H), 3,78 (mnp.s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,16 (d, 7=6,85 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,1 (М+Н)+.
- 325 034776
325.0
Соединение согласно примеру 324.2 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см, колонка IC, 60 мл/мин 30% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях.
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 (2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,56-7,66 (m, 2Н), 7,44-7,52 (m, 1Н), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 6,79-6,88 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,60 (d, 1=8,41 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,87 (innp.s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,51 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,16 (d, 1=6,85 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 556,2 (М+Н)+.
- 326 034776
326.0
Соединение согласно примеру 324.2 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см, колонка IC, 60 мл/мин 30% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый третьим в указанных условиях.
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 (2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,2 (М+Н)+.
- 327 034776
327.0
Соединение согласно примеру 324.2 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x25 см, колонка IC, 60 мл/мин 30% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=1 мл, 4 мг/мл). Продукт представлял собой изомер, элюируемый четвертым в указанных условиях.
(1 R,2 S)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси1 -(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (18,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-1 (2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид или (lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-мeτoκcи2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-
1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,1 (М+Н)+.
Пример 328.0. Получение (2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида и (28)-\-(4-(2.6-димегоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида.
328.1 (К)-Х-(4-(2.6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1.2.4-триазол-3-ил)-2-(5фторпиридин-2-ил)-2-метокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2.6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1.2.4-триазол-3-ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-метокси№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид. пример 328.1.
В колбу помещали (К)-№(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1.2.4-триазол-3ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2.6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1.2.4-триазол-3-ил)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид (пример 315.1. 166 мг. 0.26 ммоль) и перегоняли в виде азеотропа с толуолом. В колбу добавляли ТГФ (3 мл) и затем добавляли Nall (13.68 мг. 0.34 ммоль). Через 11 мин добавляли MeI (0.023 мл. 0.37 ммоль). Продолжали перемешивать при температуре окружающей среды в течение ночи. Наблюдали значительное количество выделенного продукта. Добавляли насыщенный раствор N114C1 и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Слой в EtOAc сушили сульфатом магния. фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали путем хроматографии на силикагеле. элюируя с градиентом смесями EtOAc в гексанах. с получением
- 328 034776 титульного соединения 328.1 (60 мг, выход 35%) в виде твердой пены.
F F
О О \ \
328.0 (2К)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид и (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 328.0.
Титульное соединение 328.0 получали из 328.1 согласно способу, описанному в примере 315.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (d, J=2,93 Гц, 1H) 7,71 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H) 7,57-7,65 (m, 2H) 7,46-7,51 (m, 1H) 7,41 (t, J=8,27 Гц, 1H) 6,73-6,80 (m, 3H) 4,79-4,83 (m, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,433,46 (m, 2H) 3,20 (s, 3H) 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
Пример 329.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида или (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида.
F F
о о \ \
329.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид или (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 329.0.
Рацемат 328.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии на два энантиомера в условиях разделения Lotus Inc.: AS-H (2x15 см) 25% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 1 мл, 6 мг/мл MeOH. Титульное соединение 329.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (d, J=2,93 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=7,43, 0,39 Гц, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,23 Гц, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,79-4,83 (m, 1H), 3,73-3,74 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
Пример 330.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида или ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамида.
F F
О О \ \
330.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридини.1)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 330.0.
Титульное соединение представляло собой второй пик, элюируемый из хиральной колонки при обработке 328.0 в условиях СФХ, описанных в примере 329.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (d, J=2,74 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 4,79-4,83 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,423,47 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).
- 329 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
Пример 331.0. Получение (К)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (8)-2-(5-цианопиридин-2ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
Br Вг
О О \ \
331.1 (R)-2-(5-Бромпиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (8)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 331.1.
Титульное соединение получали согласно тому же способу, что описан в примере 315.0, с применением 5-бромпиколинальдегида.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 592,8 (M+H)+.
CN CN
о о \ \
331.0 (R)-2-(5-Цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (8)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 331.0.
В пробирку для микроволнового реактора помещали (В)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (S)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид (331.1, 140 мг, 0,24 ммоль), цианид цинка (24,64 мкл, 0,39 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (54,7 мг, 0,047 ммоль). В пробирку для микроволнового реактора добавляли дегазированный ДМФ (1,9 мл) и снова дегазировали смесь. Пробирку грели в микроволновом реакторе при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли в EtOAc и воде. Слой в EtOAc сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Agilent SB C8, 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, элюирование с градиентом 20-80% в течение 25 мин. Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением соли ТФУ титульного соединения (40 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (d, J=2,15 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,12, 2,05 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,37 (t, J=8,41 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=7,53, 1,47 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,61, 5,48 Гц, 2H), 5,32 (dd, J=9,59, 1,37 Гц, 1H), 3,79 (dd, J=14,09, 1,96 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (dd, J=14,09, 9,78 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 538,0 (M+H)+.
Пример 332.0. Получение (В)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или ^)-2-(5-цианопиридин-
2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
CN CN
332.0
- 330 034776 (К)-2-(5-Цианопиридин-2-ил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (8)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, 332.0.
Рацемат 331.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии на два энантиомера в следующих условиях: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IC, 27,5 г/мин MeOH (чистый)+27,5 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 55 г/мин. Температура = 24°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 222 нм. Вводили 1,2 мл 32 мг образца, растворенного в 13 мл MeOH: ДХМ 7:6, c=2,46 мг/мл, т.е. 2,95 мг на пробу. Цикл = 10 мин, время анализа = 13 мин. Титульное соединение 332.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,95 (dd, J=2,15, 0,59 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=8,22, 2,15 Гц, 1H), 7,80 (m, J=8,22 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,02 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=7,43, 0,59 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,22 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,61 Гц, 2H), 5,06 (dd, J=8,31, 3,42 Гц, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (dd, J=14,18, 3,42 Гц, 1H), 3,24 (dd, J=13,89, 8,22 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 538,0 (M+H)+.
Пример 333.0. Получение (К)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (8)-2-(5-цианопиридин2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
CN CN
\ \
333.0 (R)-2-(5-Цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (8)-2-(5-цианопиридин-2-ил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 333.0.
Соединение согласно примеру 333.0 представляло собой второй пик, элюируемый из хиральной колонки при обработке 331.0 в условиях СФХ, описанных в примере 332.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD2CI2) δ 8,79 (ширд 1H), 7,99 (dd, J=8,31, 1,86 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=7,92, 0,88 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=8,61, 4,89 Гц, 2H), 5,24 (d, J=9,98 Гц, 1H), 3,73-3,75 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,21 (dd, J=14,18, 9,88 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 538,0 (M+H)+.
Пример 334.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамида и (28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамида.
334.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-3-изоксазол)этансульфонамид и (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамид, пример 334.0.
Титульное соединение 334.0 получали согласно способу, описанному в примере 315.0, с применением 5-метилизоксазол-3-карбальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=7,43, 0,78 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,34 Гц, 1H), 6,73-6,78 (m, 3H), 6,16 (d, J=0,59 Гц, 1H), 5,20 (dd, J=7,82, 4,30 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,40 (d, J=0,98 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 517,0 (M+H)+.
- 331 034776
Пример 335.0. Получение (2К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамида и (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3изоксазолил)этансульфонамида.
(2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамид или (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-3-изоксазолил)этансульфонамид, пример 335.0.
Рацемат соединения 334.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Использовали следующие условия разделения: Проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка AD, 40 г/мин MeOH (20 мМ NH3)+60 г/мин CO2, 40% сорастворителя, 100 г/мин. Температура 25°C, длина волны = 297 нм. Вводили 0,5 мл раствора 110 мг образца в 12 мл MeOH:ДХМ 7:5; c=9,2 мг/мл; 4,6 мг/проба. Цикл 5,3 мин; время анализа = 11 мин. Титульное соединение 335.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70 (t, J=7,76 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,71-6,78 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 5,21 (dd, J=7,53, 4,60 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H),
3,16 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 517,0 (M+H)+.
Пример 336. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамида и (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5изоксазолил)этансульфонамида.
336.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид и ^А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид, пример 336.0.
Титульное соединение 336.0 получали согласно способу, описанному в примере 315.0, с применением 3-метилизоксазол-5-карбальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (dd, J=8,31, 7,53 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=7,43, 0,78 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,76 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (dd, J=8,12, 4,01 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,38-3,51 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 517,0 (M+H)+.
Пример 337.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5изоксазолил)этансульфонамида.
337.0
- 332 034776 (2К)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид или (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид, пример 337.0.
Рацемат 336.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии на два энантиомера. Условия разделения (Lotus Inc.): AD-H (2x15 см), 22% 1:1 ACN:MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,7 мл, 10 мг/мл 1:3 ДХМ:MeOH. Титульное соединение 337.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (t, J=7,68 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,19 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,21 (dd, J=8,22, 4,11 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H),
3,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 517,0 (M+H)+.
Пример 338.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5изоксазолил)этансульфонамида.
338.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид или ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил-5-изоксазолил)этансульфонамид, пример 338.0.
Соединение согласно примеру 338.0 представляло собой второй пик, элюируемый из хиральной колонки при обработке 336.0 в условиях СФХ, описанных в примере 337.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (dd, J=8,22, 7,43 Гц, 1H) 7,61 (d, J=7,19 Гц, 1H) 7,41 (t, J=8,51 Гц, 1H) 6,73-6,79 (m, 3H) 6,21 (s, 1H) 5,21 (dd, J=8,12, 4,01 Гц, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 3,38-3,52 (m, 2H)
3,17 (s, 3H) 2,25 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 517,0 (M+H)+.
Пример 339.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида и (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамида.
339.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид и ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид, пример 339.0.
Титульное соединение 339.0 получали согласно способу, описанному в примере 315.0, с применением 5-метилпиримидин-2-карбальдегида.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 7,71 (t, J=7,89 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,26 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,26 Гц, 1H), 6,72-6,79 (m, 3H), 5,25 (dd, J=7,63, 4,11 Гц, 1H), 3,70-3,76 (m, 7H), 3,47 (dd, J=14,28, 7,83 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,0 (M+H)+.
- 333 034776
Пример 340.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамида.
(2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид или (28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид, пример 340.0.
Рацемат 339.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии на два энантиомера в условиях разделения Lotus Inc.: AD-H (2x15 см), 35% 1:1 ACN:MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,6 мл, 9 мг/мл 1:1 ДХМ:Ме(.)11. Титульное соединение 340.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (s, 2H), 7,71 (t, J=7,83 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,29 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,70-6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J=8,02, 4,11 Гц, 1H), 3,68-3,79 (m, 7H), 3,45 (dd, J=14,09, 8,02 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,0 (M+H)+.
Пример 341.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамида.
(2К)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид и (28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид, пример 341.0.
Соединение согласно примеру 341.0 представляло собой второй пик, элюируемый из хиральной колонки при обработке 339.0 в условиях СФХ, описанных в примере 340.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,62 (s, 2H), 7,71 (t, J=7,29 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,13 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,72-6,78 (m, 3H), 5,23 (dd, J=7,92, 4,21 Гц, 1H), 3,73 (m, 7H), 3,46 (dd, J=14,28, 8,02 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,0 (M+H)+.
Пример 342.0. Получение (18,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-
3-1 шридш шл)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-1 -(4-циано-2- фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида, и (1S,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (1Р,28)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида.
- 334 034776 (1S,2S)-1 -(4-Бром-2-фторфенил)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -(4-бром-2-фторфенил)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 (4-бром-2-фторфенил)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -(4-бром-2фторфенил)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-сульфонамид, пример 342.1.
(1S,2S)-1 -(4-Бром-2-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -(4-бром-2фторфенил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(4-бром-2-фторфенил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, и (1R,2R)-1-(4-бром-2-фторфенил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид (которые получали согласно способам, описанным в примере С) (308 мг, 0,987 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом. Затем добавляли DMAP (12,05 мг, 0,099 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (178 мг,
1,18 ммоль), а после этого ДХМ (8 мл) и ТЭА (0,358 мл, 2,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Концентрировали реакционный продукт в вакууме и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep Gold, элюируя с градиентом 0-20% смесями EtOAc в гексанах, с получением 342.1 (372 мг, 88%) в виде маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 427,9 (M+H)+.
и
342.2 (^^)-1-(4-Бром-2-фторфенил)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(4-бром-2-фторфенил)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(4-бром-2-фторфенил)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -(4-бром-2-фторфенил)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 342.2.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, где на начальной стадии проводили нагревание при 70°C в течение ночи, с получением 342.2 (149 мг, 68%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 722,0 (M+H)+.
и
342.3 (^^)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Ы-4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 342.3.
В пробирку для микроволнового реактора помещали 342.2 (146 мг, 0,20 ммоль), цианид цинка (39,0 мг, 0,33 ммоль, Alfa Aesar) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (46,8 мг, 0,041 ммоль, Strem Chemicals Inc.). Добавляли ДМФ (1,7 мл), дегазированный аргоном, и дополнительно дегазировали смесь
- 335 034776 аргоном. Смесь грели в микроволновом реакторе при 120°C в течение 1 ч и затем разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали ДХМ. Сушили слой в ДХМ, концентрировали и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep Gold, элюируя с градиентом 0-8% смесями MeOH в ДХМ, с получением 342.3 (65 мг).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 667,1 (M+H)+.
и
342.0 (1S,2S)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (1S,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 342.0.
В колбу помещали 342.3 (65 мг, 0,097 ммоль) и добавляли дифтортриметилсиликат(ТУ) трис-(диметиламино)сульфония (81 мг, 0,292 ммоль), затем ДМФ (1,2 мл). Реакционную смесь грели при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно путем обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке Agilent SB C8, 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, градиент 30-80% в течение 25 мин (собирали пики, которые были видимыми при 220 нм). Лиофилизировали целевые фракции с получением соли ТФУ титульного соединения 342.0 (34,5 мг) (белое твердое вещество) при диастереомерном отношении 6:1, что определяли путем 1H ЯМР.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (d, J=1,37 Гц, 1H), 8,37 (d, J=1,76 Гц, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,627,74 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 3H), 6,78-6,86 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 3,81 (шир.Б, 3H), 3,77 (шир.Б, 3H), 3,21-3,27 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 3H), 1,01-1,21 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 343.0. Получение (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилЗ^^идин^^^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-1 -(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида, или (1S,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1И^)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида.
или
343.0 (1S,2S)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-№(4-(2,6
- 336 034776 диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 343.0.
Рацемат 342.0 (с диастереомерным отношением 6:1) разделяли на четыре изомера путем сверхкритической флюидной хроматографии, при этом были охарактеризованы только два изомера из пары основных диастереомеров. Пики пары неосновных диастереомеров охарактеризованы не были. Рацемат 342.0 очищали в 2 стадии. Пик 1 после первой очистки содержал 3 изомера и его очищали на второй стадии.
Стадия 1: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AS-H, 20 г/мин MeOH (чистый)+60 г/мин CO2, 25% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 227 нм. Вводили 0,5 мл раствора 17 мг образца в 13 мл MeOH (10% ДХМ), c=5,4 мг/мл, 2,7 мг на пробу. Цикл = 7,0 мин, время анализа = 14 мин. Пик 1 сушили и концентрировали и повторно суспендировали в 5 мл MeOH.
Стадия 2: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 38 г/мин MeOH (чистый)+41 г/мин CO2, 48% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 227 нм. Вводили 0,3 мл, цикл = 5,50 мин, время анализа = 16,0 мин. Титульное соединение 343.0 представляло собой первый пик (элюируемый быстрее остальных) пары основных диастереомеров, выходящий из хиральной колонки, который также представлял собой основной пик после очистки на 2 стадии.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40 (шир.Б, 1Н), 8,30 (шир.Б, 1Н), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,57 (dd, J=7,92, 1,47 Гц, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 6,74-6,85 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,32-3,30 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) 1,17 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 344.0. Получение (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-шриди! ihj)-4I I-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-1 -(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида, или (1 S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1И^)-1-(4-циано-2фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида.
или
344.0 (^^)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2S)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 344.0.
Соединение согласно примеру 344.0 представляло собой второй пик (который представлял собой 2 пик после очистки на 1 стадии) при хиральном разделении основного диастереомера, описанном в примере 343.0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21-8,59 (m, 2Н), 7,66-7,75 (m, 2Н), 7,58 (dd, J=8,12, 1,27 Гц, 1Н), 7,497,55 (m, 2Н), 6,82 (dd, J=8,41, 5,87 Гц, 2Н), 5,65 (s, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 3,22-3,28 (m, 1Н), 2,292,32 (m, 3Н), 1,16-1,19 (m, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 345. Получение (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамида или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6- 337 034776 диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида.
или
345.1 (1 R,2S)-1 -(5-Фторпиридин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -(5-фторпиридин-2ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -(5-фторпиридин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид и (1R,2R)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 345.1.
Титульное соединение 345.1 получали согласно способу, приведенному в примере С, с использованием 12.0 и 5-фторпиколинальдегида. Выделяли пару основных диастереомеров, полученных на стадии альдольной реакции.
или
345.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 345.0.
Титульное соединение 345.0 получали при помощи того же способа, что описан в примере А, с применением 345.1, 1.0 и 3.11.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (шир.Б, 1H), 8,34-8,43 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 5,35-5,41 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 2,32-2,35 (m, 3H), 1,10 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 529,1 (M+H)+.
Пример 346.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 -пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 -пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида.
- 338 034776
или
346.0 (1К,28)-Щ4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1К,2К)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 346.0.
Проводили хиральное разделение рацемата 345.0 на два энантиомера путем сверхкритической флюидной хроматографии. Условия разделения: проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка AD-H, 33 мл/мин MeOH (чистый)+77 г/мин CO2, 30% сорастворителя, 110 г/мин. Температура 20°C, длина волны = 273 нм. Вводили 1,5 мл раствора 192 мг в 12 мл 5:1 MeOH:ДХМ; c=16 мг/мл; 16,0 мг/проба. Цикл = 5,5 мин, время анализа = 11 мин. Титульное соединение 346.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,42-8,45 (m, 1H), 8,40 (t, J=1,47 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,687,74 (m, 1H), 7,59 (dd, J=6,75, 1,86 Гц, 2H), 7,51 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,76-6,84 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (qd, J=7,01, 1,86 Гц, 1H), 2,26-2,35 (m, 3H), 1,10 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 529,0 (M+H)+.
Пример 347.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамида.
или
347.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 347.0.
Титульное соединение 347.0 представляло собой второй пик, элюируемый из хиральной колонки при обработке 345.0 в условиях СФХ, описанных в примере 346.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46-8,50 (m, 1H), 8,39-8,43 (m, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H), 7,80 (d, J=0,78 Гц, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,52 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,77-6,87 (m, 2H), 5,36-5,40 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (qd, J=7,01, 2,05 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,10 (d, J=7,04 Гц, 3H).
- 339 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 529,0 (M+H)+.
Пример 348.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
348.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 348.0.
Титульное соединение 348.0 получали согласно способам, описанным в примерах А и С, с использованием 2.0, 1.0, 13.0 и 5-фторпиколинальдегида.
Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,52 (шир.э, 1H), 8,35-8,43 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,52 (t, J=8,56 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 2H), 5,15-5,23 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,32-3,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 515,0 (M+H)+.
Пример 349.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамида.
349.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид или ^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 349.0.
Рацемат 348.0 очищали путем сверхкритической флюидной хроматографии на два энантиомера (условия разделения: колонка IA (2x15 см), 25% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм. Об. пробы: 0,5 мл, 1 мг/мл 1:1 ДХМ:MeOH). Титульное соединение 349.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 13,47 (шир.э, 1H), 8,48 (d, J=3,32 Гц, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (td, J=8,81, 2,90 Гц, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 6,82 (d, J=8,50 Гц, 2H), 5,51 (шир.э, 1H), 4,96-5,07 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (dd, J=14,10, 3,32 Гц, 1H), 3,22 (dd, J=14,10, 8,50 Гц, 1H), 3,17 (d, J=5,18 Гц, 1H), 2,22-2,26 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 514,9 (M+H)+.
Пример 350.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамида.
350.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид или ^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, 350.0.
Соединение согласно примеру 350.0 представляло собой пик, элюируемый вторым при обработке 348.0 в условиях СФХ, описанных в примере 349.0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,38-13,55 (m, 1H), 8,44-8,51 (m, 2H), 8,20 (d, J=1,87 Гц, 1H), 7,71 (td, J=8,81, 2,90 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,50 Гц, 2H), 5,53 (шир.э, 1H), 4,97-5,07 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,53 (dd, J=14,10, 3,32 Гц, 1H), 3,19-3,26 (m, 1H), 3,17 (d, J=5,18 Гц, 1H),
- 340 034776
2,25 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 514,9 (M+H)+.
Пример 351.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
(1R,2R)-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 351.1. Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С. Титульное соединение 351.1 представляет собой основной диастереомер, выделенный из реакционной смеси.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 475,0 (M+H)+.
и или и пример (1R,2R)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (^^)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (1 R,2S)-1 -(5-фторпиридин-2-ил)-1 -метокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (1S,2R)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, 351.2.
(1R,2R)-(5-Фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или
- 341 034776 (18,2К)-(5-фторпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 Я,28)-(5-фторпиридин-2-ил)-1 -гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (351.1,
943 мг, 1,99 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом. Добавляли метилтетрагидрофуран (20 мл) и охлаждали реакционную смесь до -78°C. Затем добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М в ТГФ,
2,39 мл, 2,39 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем по каплям добавляли метилиодид (373 мкл, 5,96 ммоль) при -78°C. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°C. Затем нагревали реакционную смесь до -15°C и перемешивали в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показывал, что взаимодействие проходило на >95%. В холодный раствор добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали реакционную смесь EtOAc и концентрировали в вакууме. Объединяли остаток с продуктом взаимодействия, которое проводили в пересчете на 500 мг вещества согласно указанному способу, и очищали совместно на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep Gold, элюируя с градиентом 0-45% смесями EtOAc в гексанах, с получением титульного соединения 351.2 (1,34 г, выход 90%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 489,0 (M+H)+.
351.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 351.0.
Титульное соединение 351.0 получали согласно способам, описанным в примере С, и способам, описанным в примере А, получали 351.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 11,19 (шир.Б, 1H), 8,43 (d, J=2,93 Гц, 2H), 8,33 (d, J=1,56 Гц, 1H), 7,587,68 (m, 1H), 7,35-7,52 (m, 3H), 6,68 (dd, J=8,61, 4,11 Гц, 2H), 4,98 (d, J=2,54 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (qd, J=7,04, 2,54 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 543,0 (M+H)+.
Пример 352.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
352.0
- 342 034776 (1К,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1К,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311ириди11ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, пример
352.0.
Проводили хиральное разделение рацемата 351.0 на два энантиомера путем сверхкритической флюидной хроматографии. Использовали следующие условия разделения: колонка: Chiralpak AD-Н, 2,1x15 см; подвижная фаза: 50% IPA/50% CO2; расход: 80 г/мин; давление на выходе СФХ: 100 бар (10 МПа); длина волны: 274 нм; образец растворяли в концентрации 25 мг/мл в 1:1 МеОН:ДХМ; вводили 1,0 мл раствора образца или 25 мг на каждую пробу препарата. Титульное соединение 352.0 представляло собой первый пик, выходящий из хиральной колонки.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40-8,49 (m, 2Н), 8,32 (d, J=1,57 Гц, 1Н), 7,70-7,73 (m, 1Н), 7,62 (td, J=8,61, 2,93 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (m, 2Н), 6,79 (d, J=8,61 Гц, 2Н), 4,95-5,03 (m, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н),
3,40 (qd, J=7,04, 2,54 Гц, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,14 (d, J=7,04 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 543,0 (М+Н)+.
Пример 353.0. Получение (1Я,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
или
353.0 (^^)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиридинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, пример
353.0. Соединение согласно примеру 353.0 представляло собой второй пик, элюируемый из колонки при обработке 351.0 в условиях СФХ, описанных в примере 352.0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40-8,49 (m, 2Н), 8,27-8,35 (m, 1Н), 7,68-7,75 (m, 1Н), 7,62 (td, J=8,61, 2,93 Гц, 1Н), 7,41-7,53 (m, 2Н), 6,79 (d, J=8,61 Гц, 2Н), 5,00 (d, J=2,54 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н),
3,40 (qd, J=7,01, 2,45 Гц, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,14 (d, J=7,04 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 543,0 (М+Н)+.
Пример 354.0. Получение (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, и (1 S,2R)-1 -(4-циано-2фторфенил)-^(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, и (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, и (1 S,2S)-1 -(4-циано-2фторфенил)-^(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
- 343 034776
(1 R,2S)-1 -(4-Бром-2-фторфенил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -(4-бром-2фторфенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (^^)-1-(4-бром-2-фторфенил)-1-метоксипропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1-(4-бром-2-фторфенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 354.1.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с использованием 5.0 и 4-бром-2-фторбензальдегида.
ЖХМС-ИЭР, пол. m/z: 347,9 (M+Na)+.
(1К,28)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, и (18,2К)-1-(4-циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, и (18,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 354.0.
Титульное соединение получали с применением 354.1, 1.0 и 3.11 согласно способу, описанному в примере А. Титульное соединение 354.0 получали в виде смеси 3:1 диастереомеров.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,34-8,41 (m, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,47-7,63 (m, 4H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,24 (d, J=2,54 Гц, 1H), 3,79 (m, J=9,80 Гц, 6H), 3,03-3,24 (m, 4H), 2,31-2,37 (m, 3H), 1,04-1,23 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (M+H)+.
Пример 355.0. Получение (1^28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (18,28)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
- 344 034776 (1К,28)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2S)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 355.0.
Рацемат соединения 354.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии на четыре изомера. Элюируемый четвертым пик содержался в недостаточном количестве и не был охарактеризован.
Условия разделения:
Стадия 1: хиральная очистка (159 мг): проводили на системе СФХ Thar 80, 400x30 мм колонка AD-H, 28 г/мин EtOH (чистый)+52 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 275 нм. Вводили 1,3 мл раствора 159 мг образца в 17 мл MeOH:ДХМ 10:7; c=9,35 мг/мл, 12,15 мг на пробу. Цикл =11 мин, время анализа = 20 мин.
Стадия 2: хиральная очистка (94 мг): проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21+150x21 мм колонки AD-H, 15 г/мин EtOH (чистый)+45 г/мин CO2, 25% сорастворителя, 60 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 275 нм. Вводили 0,15 мл раствора 92 мг образца в 6 мл (5:1) MeOH:ДХМ; c=15,3 мг/мл, т.е. 2,3 мг на пробу. Цикл = 10 мин, время анализа = 22 мин.
Стадия 3: хиральная очистка (20,5 мг): проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 40 г/мин MeOH (20 мМ NH3)+40 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 275 нм. Вводили 0,3 мл раствора 20,5 мг образца в 4 мл MeOH; c=5,1 мг/мл, т.е. 1,5 мг на пробу. Цикл = 4,7 мин, время анализа = 9,6 мин. Титульное соединение 355.0 представляло собой элюируемый первым пик основного диастереомера после хирального разделения (стадия 2, пик 2).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 8,32 (шир.8, 1H), 7,71 (шир.8, 1H), 7,45-7,64 (m, 4H), 6,80 (d, J=8,41 Гц, 2H), 5,18-5,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,12-3,23 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (M+H)+.
Пример 356.0. Получение (^^)-1-(4-циано-2-фторфенил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-1-(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, или (1 R,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311нридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-1 -(4-циано-2фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
или
356.0 (1R,2S)-1-(4-Циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)А-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2S)-1 -(4-циано-2-фторфенил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 356.0.
Соединение согласно примеру 356.0 представляло собой второй пик основного диастереомера после хирального разделения (стадия 1, пик 2) при обработке 354.0 в условиях СФХ, описанных в примере 355.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (d, J=1,37 Гц, 1H), 8,32 (m, J=2,00 Гц, 1H), 7,71 (d, J=0,78 Гц, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,50 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,61 Гц, 2H), 5,24 (d, J=2,74 Гц, 1H), 3,15-3,22 (m, 4H), 2,26-2,33 (m, 3H), 1,19 (d, J=7,04 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (M+H)+.
- 345 034776
Пример 357.0. Получение (1К,28)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-1 -(4-циано-2фторфенил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, или (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (^^)-1-(4-циано-2фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
или
357.0 (1 R,2S)-1 -(4-Циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1 -(4-циано-2-фторфенил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 357.0.
Соединение согласно примеру 357.0 представляло собой первый пик неосновного диастереомера после хирального разделения (стадия 3, пик 2) при обработке 354.0 в условиях СФХ, описанных в примере 355.0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (шир.з, 1Н), 8,31 (шир.з, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,48-7,61 (m, 4Н), 6,766,84 (m, 2Н), 4,86-4,89 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 3,39-3,47 (m, 1Н), 3,07 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,272,32 (m, 3Н), 1,06 (d, J=7,05 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (М+Н)+.
Пример 358.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида или (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
358.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид, пример 358.0.
В раствор 21.0 (88 мг, 0,14 ммоль) в ЕЮН (1,4 мл) добавляли 12н. водный раствор НС1 (57 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ до завершения взаимодействия и затем разделяли в воде и EtOAc (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-5% IPA в ДХМ) с получением рацемата спиртового продукта (52 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества. Затем проводили очистку путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Проводили на системе СФХ Thar 350, 250x30 мм колонка AD-Н, 48 г/мин IPA (чистый) + 72 г/мин CO2 (40% сорастворителя 100 г/мин). Давление на выходе = 100 бар (10 МПа); температура = 19°С; длина волны = 215 нм. Вводили 0,8 мл раствора 50 мг образца в 8 мл (5:3) МеОН:ДХМ, т.е. 6,2 мг/мл, что давало 5,0 мг на пробу. Цикл = 8,3 мин, время анализа = 15 мин. Элюируемый первым пик представлял собой 358.0 (13,0 мг).
1Н ЯМР (500 МГц, CDC13) δ: 11,03 (шир.э, 1Н), 8,59 (s, 2Н), 8,48 (шир.э, 1Н), 8,35 (шир.э, 1Н), 7,73 (шир.э, 1Н), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=8,2, 6,2 Гц, 2Н), 5,07 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 3,69-3,84 (m, 7Н), 2,34 (s, 3Н), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
- 346 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 359.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
359.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, пример 359.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 358.0, приводило к получению элюируемого вторым пика 359.0 (11,3 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,03 (шир.Б, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,48 (шир.Б, 1H), 8,35 (шир.Б, 1H), 7,76 (шир.Б, 1H), 7,43 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=8,3, 6,1 Гц, 2H), 5,07 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,70-3,85 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 360.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
360.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 360.0.
В смесь 1:1 продуктов, описанных в примерах 359.0 и 358.0 (83 мг, 0,16 ммоль), в ТГФ (1,6 мл) добавляли гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (31 мг, 0,78 ммоль), непосредственно после этого йодметан (20 мкл, 0,31 ммоль) при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч и затем гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали ДХМ (3х) и сушили объединенные органические слои над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% IPA в ДХМ) с получением рацемата простого метилового эфира в качестве продукта (15 мг, выход 18%) в виде белого твердого вещества. Затем проводили очистку путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Хиральная очистка (15 мг): проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 40 г/мин MeOH (чистый) + 40 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 25°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 215 нм. Вручную вводили 0,5 мл раствора 15 мг образца в 3 мл MeOH; c=5,0 мг/мл, 2,5 мг на пробу. Время анализа = 25 мин. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 360 (1,5 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,69 (шир.Б, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,58-6,66 (m, 2H), 4,82 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,71-3,82 (m, 7H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,1 (M+H)+.
- 347 034776
Пример 361.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
(1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид или (1 Я,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 361.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 360.0, приводило к получению элюируемого вторым пика 361.0 (4,4 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,59-6,67 (m, 2H), 4,82 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,69-3,83 (m, 7H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (d, J=7,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 544,1 (M+H)+.
Пример 362.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида или (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
(1 R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид или (^А)-А(4-(2,6-ди\1етоксифениэ)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2сульфонамид, пример 362.0.
Согласно способу, описанному в примере А, проводили сочетание 20.0 (700 мг, 2,00 ммоль), 6-метоксипиколиногидразида (402 мг, 2,40 ммоль) и 1.0 (411 мг, 2.10 ммоль). После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и гасили реакцию непосредственно 7н. раствором аммиака в MeOH (2,29 мл, 16,0 ммоль). Концентрировали полученную смесь и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле (элюент: от чистых гексанов до чистого EtOAc) с получением рацемата спиртового продукта (551 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества. 50 мг рацемата спирта очищали путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. IC (2x15 см) 40% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм. Об. пробы: 1 мл, 5 мг/мл EtOH. Элюируемый первым пик обозначали как соединение согласно примеру 362.0 (18,0 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,00 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,54-7,69 (m, 2H), 7,34 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,07 (dd, J=6,6, 5,1 Гц, 1H), 3,68-3,80 (m, 7H), 3,17 (s, 3H), 1,27 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,0 (M+H)+.
Пример 363.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
(18,28)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид или (1 Я,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6
- 348 034776 метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид, пример 363.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 362.0, приводило к получению элюируемого вторым пика, который обозначали как соединение согласно примеру 363.0 (16,1 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,02 (шир.Б, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,36 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 5,07 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,68-3,80 (m, 7H), 3,18 (s, 3H), 1,29 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,0 (M+H)+.
Пример 364.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
364.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси! юриди! 1-2-и.л)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, 364.0.
В смесь 1:1 продуктов, описанных в примерах 362.0 и 363.0 (200 мг, 0,37 ммоль), в ТГФ (3,7 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле (73 мг, 1,83 ммоль)), непосредственно после этого йодметан (69 мкл, 1,10 ммоль) при помощи шприца. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и затем гасили реакцию насыщенным водным раствором хлоридом аммония. Смесь экстрагировали EtOAc (3х) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-10% IPA в ДХМ) с получением неочищенного продукта. Затем повторно очищали неочищенный продукт путем обращенно-фазовой преп. ВЭЖХ (Sunfire 10 мкм колонка C18, элюент: 35-55% ACN в воде в течение 20 мин, где оба растворителя содержали 0,1% ТФУ) с получением рацемата простого метилового эфира в качестве продукта (51 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества. Затем проводили очистку путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Препаративный способ: способ анализа: AS-H (2х25 см) 20% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 1 мл, 4 мг/мл 1:3 ДХМ:МеО11. Элюируемый первым пик (364.0, 15,0 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 11,30 (шир.Б, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,33 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,57-6,66 (m, 2H), 4,84 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,74-3,82 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,23 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,2 (M+H)+.
Пример 365.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
365.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (1К,2К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси! юриди· 1-2-и.л)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 365.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 364.0, приводило к получению элюируемого вторым пика (365.0, 16,7 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ: 8,63 (s, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,31 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=7,7,
1,3 Гц, 1H), 6,56-6,65 (m, 2H), 4,83 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,72-3,81 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,2 (M+H)+.
- 349 034776
Пример 366.0. Получение (8)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (Я)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
366.0 (8)-2-(2,4-Дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (К)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 366.0.
Согласно способу, описанному в примере В, проводили сочетание 23.0 (100 мг, 0,42 ммоль) и 2.0 (190 мг, 0,51 ммоль) с получением рацемата спиртового продукта (120 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества. Затем проводили очистку путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, 35% IPA, 274 нм, 193 бар (19,3 МПа). Элюируемый первым пик (366.0, 42,7 мг).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,00 (шир.Б, 1Н), 8,47 (шир.Б, 1Н), 8,34 (шир.Б, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,377,57 (m, 2Н), 6,87 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (t, J=10,0 Гц, 1Н), 6,64 (t, J=9,3 Гц, 2Н), 5,41 (dd, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,40 (шир^ 1Н), 3,67-3,85 (m, 6Н), 3,22-3,42 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 532,1 (М+Н)+.
Пример 367.0. Получение (8)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (Я)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
367.0 (8)-2-(2,4-Дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (К)-2-(2,4-дифторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 367.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 366.0, приводило к получению элюируемого вторым пика (367.0, 40,6 мг).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 10,99 (m^.s, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 7,71 (s, 1Н), 7,34-7,56 (m, 2Н), 6,87 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (t, J=10,0 Гц, 1Н), 6,64 (t, J=9,3 Гц, 2Н), 5,42 (dd, J=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,40 (шир^ 1Н), 3,68-3,85 (m, 6Н), 3,23-3,40 (m, 2Н), 2,33 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 532,1 (М+Н)+.
Пример 368.0. Получение 2-(4-хлорфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)этансульфонамида.
n-n
368.1
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин, пример 368.1. При помощи того же способа, что применяли в синтезе согласно примеру 2.04, используя пиколиногидразид, получали 368.1.
ЖХМС-ИЭР (положительный ион) m/z: 298,2 (М+Н)+.
368.0
- 350 034776
2-(4-Хлорфенил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид, пример 368.0.
В раствор 368.1 (22 мг, 0,074 ммоль) и ТЭА (51,5 мкл, 0,370 ммоль) в ДХМ (370 мкл) добавляли 2-(4-хлорфенил)этансульфонилхлорид (коммерчески доступен в SynChem Inc., 35,4 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Затем дополнительно добавляли два эквивалента сульфонилхлорида и один эквивалент ТЭА. После завершения взаимодействия разбавляли смесь ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением оранжевого маслянистого вещества. Очистка остатка путем препаративной ОФ-ВЭЖХ (55% ACN, вода, 0,1% ТФУ, изократическое элюирование) с применением колонки Sunfire™ Prep C18 OBD, 10 мкм, 30x150 мм (Waters, Milford, MA), 30 мл/мин, приводила к получению продукта. Выделяли вещество в виде свободного основания в стандартных условиях с получением 368.0 (5 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,34 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,44 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,22-3,28 (m, 2И), 2,98-3,06 (m, 2И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,2 (M+H)+.
Пример 369.0. Получение 2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3 -ил)этансульфонамида.
\\ /7 N-N
369.1
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-амин, пример 369.1.
При помощи того же способа, что применяли в синтезе согласно примеру 2.04, используя никотиногидразид, получали соединение согласно примеру 369.1.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 298,1 (M+H)+.
-Cl
369.0
2-(4-Хлорфенил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-ι шридш ihj)-4II- 1,2,4-триазол-3 ил)этансульфонамид, пример 369.0.
Используя 369.1, при помощи способа, описанного в примере 368.0, получали 369.0 (50 мг, 22%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,54-8,67 (m, 2H), 7,87 (dt, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,0, 5,1 Гц, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,223,28 (m, 2И), 2,98-3,06 (m, 2И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,0 (M+H)+.
Пример 370.0. Получение 2-(4-хлорфенил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3 -ил)этансульфонамида.
ΌΗ
370.1
П(2,6-Диметоксифенил)-6-метилникотинамид, пример 370.1. В перемешиваемый раствор 6-метилникотиновой кислоты (3,1 г, 22,8 ммоль) и ТЭА (9,5 мл, 68,5 ммоль) в ДМФ (76 мл) добавляли HATU (9,6 г, 25,1 ммоль). Через 3 мин добавляли 2,6-диметоксианилин (3,5 г, 22,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ до тех пор, пока анализ ЖХМС не указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили смесью насыщенного водного бикарбоната натрия и солевого раствора, затем экстрагировали смесь EtOAc (4x). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 25-100% EtOAc/гексаны) с получением 370.1 (4,2 г, выход 68%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 273,2 (M+H)+.
- 351 034776
Ы-(2,6-Диметоксифенил)-6-метилпиридин-3-карботиоамид, пример 370.2.
В раствор 370.1 (4,2 г, 15,6 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли гексаметилдисилоксан (10,7 мл, 49,9 ммоль) и пентасульфид дифосфора (694 мг, 3,1 ммоль). Полученную суспензию грели при 100°C в течение 16 ч до тех пор, пока анализ ЖХМС не указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали реакционную смесь и разделяли в воде и EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 370.2 (4,5 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 289,2 (M+H)+.
(7)-№'-(2,6-Диметоксифенил)-6-метилникотинимидогидразид, пример 370.3.
В раствор 370.2 (2,42 г, 8,39 ммоль) в ТГФ (56 мл) добавляли раствор гидрата гидразина (80 мас.%,
3,3 мл, 84 ммоль). Полученную суспензию грели при температуре обратной конденсации в течение 1 ч до тех пор, пока анализ ЖХМС не указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь разделяли в солевом растворе и EtOAc. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с нейтральным оксидом алюминия (элюент: 0-10% MeOH в ДХМ) с получением 370.3 (1,29 г, выход 54%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 287,2 (M+H)+.
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин-3-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-амин, пример 370.4.
В раствор 370.3 (1,29 г, 4,51 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли раствор бромида цианогена (5 М, 2,70 мл, 13,5 ммоль). Полученный красный раствор грели при 60°C в течение 4 ч и затем перемешивали при КТ в течение 16 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали смесь EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire 5 мкм C18, элюент: 5-40% ACN в воде в течение 35 мин, где оба растворителя содержали 0,1% ТФУ) с получением 370.4 (428 мг, выход 31%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 312,2 (M+H)+.
2-(4-Хлорфенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)этансульфонамид, пример 370.0.
В раствор 370.4 (48 мг, 0,15 ммоль) и ТЭА (107 мкл, 0,77 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли 2-(4-хлорфенил)этансульфонилхлорид (96 мг, 0,40 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 дня, после чего анализ ЖХМС указывал на прохождение частичной конверсии. Реакционную смесь разделяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и EtOAc. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой
- 352 034776 препаративной ВЭЖХ (колонка Sunfire 5 мкм C18, элюент: 20-50% ACN в воде в течение 35 мин, где оба растворителя содержали 0,1% ТФУ) с получением 370.0 (9,6 мг, выход 12%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 8,53 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,52 (dt, J=8,5,
4,3 Гц, 2H), 7,28 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,20-3,28 (m, 2H), 2,94-3,07 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 514,2 (M+H)+.
Пример 371.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
2.0 11.0 371.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 371.0.
Смесь (1КА)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, 11.0 (253 мг, 1,09 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридина, 2.0 (575 мг, 1,53 ммоль), и диоксана (6 мл) нагревали до 60°C, после чего раствор становился гомогенным. Раствор оставляли охлаждаться до КТ и обрабатывали Cs2CO3 (918 мг, 2,82 ммоль) и рацематом транс-Н№диметилциклогексан-1,2-диамина (0,35 мл, 2,22 ммоль). Затем продували раствор N2 в течение 10 мин, после чего обрабатывали йодидом меди(1) (130 мг, 0,68 ммоль) и перемешивали на масляной бане при 80°C. Через 3 дня охлаждали реакционную смесь до КТ и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество фильтровали через шприц-фильтр и затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Gemini (10 мкм, C18, 110 A, Axia, 100x50 мм), элюируя с расходом 90 мл/мин и линейным градиентом 10-35% смесями ACN (0,1% ТФУ) в воде (0,1% ТФУ) в течение 20 мин. Целевые фракции выливали в 10% Na2COAXM и экстрагировали CHCl3/PrOH (9:1) с получением (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (371.0, 60 мг, выход 10%).
1H ЯМР (CDCI3) δ: 8,58 (s, 2H), 8,46 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (s, J=3,1 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,07 (шир^, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,2 (M+H)+.
Пример 372.0. Получение (1R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида и (^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида.
372.0 (1R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид и (1S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид, 372.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 371.0, приводило к получению побочного продукта. Фракции выливали в 10% Na2CO3/ДXM и экстрагировали CHCl3:iPrOH (9:1) с получением (1R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамида и (1S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамида 372.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,08 (шир^, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,47 (s, J=3,8 Гц, 1H), 8,35 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,65 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,82 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 496,2 (M+H)+.
- 353 034776
Пример 373.0. Получение 4-(3-хлор-2,6-диметоксифенил)-Ы-(2-(4-хлорфенил)этил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -сульфонамида.
373.1
3-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-((4-метоксибензил)тио)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридин, пример 373.1.
В раствор 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридина, пример 2.0 (231 мг, 0,62 ммоль), в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) добавляли ацетат палладия (II) (11 мг, 0,049 ммоль), (К)-(-)-1-[(Б)-2-(дициклогексилфосфино)ферроцен]этил-ди-трет-бутилфосфин (24,2 мг, 0,044 ммоль, Strem Chemicals, Inc.), 4-метокси-альфа-толуолтиол (0,10 мл, 0,65 ммоль, техн., 90%, Sigma-Aldrich) и трет-бутоксид натрия (2,0 М в ТГФ, 0,63 мл, 1,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C. Через 2 ч анализ ЖХ-МС указывал на израсходование исходного вещества. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные слои в EtOAc концентрировали в вакууме и наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep® (12 г), элюируя смесями 0-50% EtOAc:EtOH (3:1) в гептане, с получением титульного соединения (373.1, 26 мг, выход 9,42%) в виде маслянистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,62 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 6H), 2,32 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 449,1 (M+H)+.
373.0
4-(3-Хлор-2,6-диметоксифенил)-N-(2-(4-хлорфенил)этил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-сульфонамид, пример 373.0.
В выдерживаемый при 0°C раствор 3-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((4-метоксибензил)тио)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-5-метилпиридина (26 мг, 0,058 ммоль) в смеси ACN/AcOH/H2O (0,40 мл/0,015 мл/0,010 мл) по частям добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (25,6 мг, 0,13 ммоль). После выдерживания при 0°C в течение 3 ч анализ ЖХ-МС указывал на то, что взаимодействие происходило не полностью. Таким образом, реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 1,3-дихлор-5,5диметилгидантоина (13 мг) и перемешивали на ледяной бане. Через 45 мин концентрировали реакционную смесь в вакууме, помещали в ДХМ (3 мл) и охлаждали на ледяной бане. После перемешивания в течение 5 мин медленно добавляли 5% раствор NaHCO3 (3 мл) и перемешивали раствор на ледяной бане в течение 15 мин. Отделяли органический слой. Реакционную смесь обрабатывали 2-(4-хлорфенил)этиламином (8,11 мкл, 0,058 ммоль, Sigma-Aldrich) и ТЭА (8,06 мкл, 0,058 ммоль) и перемешивали при КТ. Через 16 ч разбавляли реакционную смесь водой и повторно экстрагировали водный слой ДХМ (10 мл). Концентрировали объединенные слои в ДХМ в вакууме и наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep® (4 г), элюируя смесями 0-50% EtOAc:EtOH (3:1) в гептане. Вещество повторно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Luna (5 мкм, фенил-гексил, 100 А, 100x30 мм), элюируя с расходом 45 мл/мин и линейным градиентом 10-90% смесями ACN (0,1% ТФУ) в воде (0,1% ТФУ) в течение 12 мин, с получением соли ТФУ титульного соединения (373.0, 12 мг, 31%) после лиофилизации.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,60 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,47 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 6,83 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,20 (t, J=6,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
3,62 (q, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J=7,0 Гц, 2h), 2,49 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 548,2, 550,1 (M+H)+.
- 354 034776
Пример 374.0. Получение (2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метил-3-фенилпропанамида и (28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3-фенилпропанамида.
374.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метил-3фенилпропанамид и (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2метил-3-фенилпропанамид, пример 374.0.
В раствор 4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина, пример 2.04 (191 мг, 0,61 ммоль), и ДХМ (5 мл) добавляли смесь (Б)-2-метил-3-фенилпропановой кислоты и (В)-2-метил-3-фенилпропановой кислоты (100,9 мг, 0,61 ммоль), HATU (304 мг, 0,80 ммоль) и Х,Х-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 2 дня разбавляли реакционную смесь ДХМ (10 мл) и промывали водой (10 мл). Слой в ДХМ наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep® (12 г), элюируя смесями 0-70% EtOAc:EtOH (3:1) в гептане, с получением титульного соединения (374.0, 80 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,11-7,25 (m, 5H), 6,63 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3h), 3,06 (ширд, 1H), 2,55 (dd, J=13,2, 8,1 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,08 (d, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 458,1 (M+H)+.
Пример 375.0. Получение (^^)-1-амино-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1 R,2R)-1 -амино-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан2-сульфонамида, и (1S,2S)-1 -амино-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-1-амино-N-4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан2-сульфонамида.
и
375.0 (1 R,2S)-1 -Амино-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -амино-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 -амино-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 375.0.
- 355 034776
В смесь Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида (421.1, 90 мг, 0,17 ммоль) и ацетата аммония (120 мг, 1,55 ммоль) в MeOH (0,75 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (11 мг, 0,175 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 1,5 ч. Удаляли растворитель и очищали остаток путем хроматографии на 10 г колонке Biotage Ultra, элюируя с градиентом 0-50% смесями 3:1 EtOAc/EtOH в ДХМ, с получением титульного соединения 375.0 (59 мг, 0,11 ммоль, выход 65,4%) в виде белого твердого вещества.
Пример 376.0. Получение (1К,28)-1-амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1К,2К)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (18,28)-1-амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1 -амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
376.0 (1R,2S)-1 -Амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5 метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 376.0.
Проводили хиральную очистку смеси диастереомеров, полученную в примере 375.0. Использовали следующие условия: (AD-H (21x150 мм, S/N=3242, обращенная фаза) 5 мкм, органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. P=179 бар (17,9 МПа)), получали чистые энантиомеры. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 376.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,55 (s, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,71 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 6,556,67 (m, 2H), 4,35 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,0 (M+H)+.
Пример 377.0. Получение (^^)-1-амино-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-амино-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)-1-амино-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1 -амиid-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
377.0
- 356 034776 (1 R,2S)-1 -Амино-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-1 -амино-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 377.0.
Проводили хиральную очистку смеси четырех диастереомеров, описанной в примере 375.0, при помощи способа, описанного в примере 376.0. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 377.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,55 (s, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 1H), 6,71 (dd, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 6,556,67 (m, 2H), 4,35 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,14 (d, J=6,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,0 (M+H)+.
Пример 378.0. Получение (^^)-1-амино-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 R,2R)-1 -амино-И-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -амино-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -амино-И-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
378.0 (1 R,2S)-1 -Амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-1 -амино-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 378.0.
Проводили хиральную очистку смеси диастереомеров, полученной в примере 375.0, соединение согласно примеру 378.0 получали в виде пика, элюируемого третьим. Использовали следующие условия: (AD-H (21x150 мм, S/N=3242, обращенная фаза) 5 мкм, органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. P=179 бар (17,9 МПа)).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,54 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H),
6,62 (dd, J=11,5, 8,4 Гц, 2H), 4,35 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,17-1,23 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,0 (M+H)+.
Пример 379.0. Получение (^^)-1-амино-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 R,2R)-1 -амино-Щ4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1 -амино-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -амино-№(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
- 357 034776
или
379.0 (1 R,2S)-1 -Амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-1-амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^,2К)-1-амино-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 379.0.
Проводили хиральную очистку смеси диастереомеров, описанной в примере 375.0, получали соединение согласно примеру 379.0 в виде пика, элюируемого четвертым. Использовали следующие условия: (AD-H (21x150 мм, S/N=3242, обращенная фаза) 5 мкм, органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. P=179 бар (17,9 МПа)).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,54 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H),
6,62 (dd, J=11,5, 8,4 Гц, 2H), 4,35 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,17-1,23 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,0 (M+H)+.
Пример 381.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)этансульфонамида и ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)этансульфонамида.
6.0 381.1 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3метилоксетан-3-ил)-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и ^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, 381.1.
В 20 мл сцинтилляционной пробирке растворяли 6.0 (0,200 г, 0,41 ммоль) в метилтетрагидрофуране (2 мл) и охлаждали на бане сухой лед-ацетон. Затем по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,195 мл, 0,488 ммоль) и перемешивали смесь при указанной температуре в течение 20 мин. По каплям добавляли 3-метилоксетан-3-карбальдегид (0,039 мл, 0,45 ммоль, Advanced ChemBlocks) и перемешивали реакционную смесь при медленном нагревании охлаждающей бани. Через 5 ч гасили реакцию путем добавления полунасыщенного водного хлорида аммония (0,3 мл). Смесь разделяли в полунасыщенном водном хлориде аммония (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы сушили путем пропускания через картридж для экстракции Chem Elute, элюируя EtOAc (2x20 мл). Концентрировали органическое вещество и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-70% смесями 3:1 EtOAc/EtOH в гексанах) с получением 381.1 (0,040 г, 0,067 ммоль, выход 16,5%) в виде желтой пасты.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,0 (M+H)+.
- 358 034776
381.0 (К)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3метилоксетан-3-ил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)этансульфонамид, пример 381.0.
В перемешиваемый раствор 381.1 (0,038 г, 0,064 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли триметилсилилдифторид трис-(диметиламино)серы (0,035 г, 0,13 ммоль, SynQuest Laboratories). Смесь помещали в нагревательный блок при 110°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество триметилсилилдифторида трис-(диметиламино)-серы (0,033 г, 0,12 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали смесь при 110°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и затем разделяли в воде (10 мл) и 10% IPA в хлороформе (10 мл). Водную фазу экстрагировали 10% IPA в хлороформе (10 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смесями 3:1 EtOAc/EtOH в ДХМ) и лиофилизировали с получением 381.0 (7,4 мг, 0,015 ммоль, выход 23%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 11,03 (шир.Б, 1H), 8,52-8,28 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (t, J=8,6 Гц, 1H),
6,63 (dd, J=4,9, 8,6 Гц, 2H), 4,61 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,45 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,33 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,27 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 489,9 (M+H)+.
Пример 382.0. Получение (Я)-2-циклобутил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и ^)-2-циклобутил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
382.1 (R)-2-Циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и ^)-2-циклобутил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, 382.1.
Указанное вещество получали аналогично соединению, описанному в примере 381.1, с применением 1-циклобутанальдегида (коммерчески доступен в Astatech, Inc.).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,0 (M+H)+.
382.0 (R)-2-Циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамид и ^)-2-цикл обутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, 382.0. Титульное соединение получали аналогично соединению, описанному в примере 381.0, с применением 382.1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 11,02 (шир.Б, 1H), 8,46 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=4,5, 8,5 Гц, 2H), 4,03 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (шир.Б, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,73 (m, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 474,0 (M+H)+.
- 359 034776
Пример 383.0. Получение рацемата (К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н
1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2ил)этансульфонамида.
он
14.02
383.1
5-Метилпиримидин-2-карбальдегид, пример 383.1. В 500 мл круглодонную колбу помещали соединение согласно примеру 14.02 (рацемат, 1,50 г, 8,93 ммоль), диоксан (60 мл) и воду (15 мл). Светложелтый раствор охлаждали на бане лед-вода. Добавляли периодат натрия (4,81 г, 22,5 ммоль) и удаляли охлаждающую баню. Затем перемешивали белую смесь при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли ДХМ (100 мл) и фильтровали смесь через слой MgSO4. Осадок на фильтре промывали дополнительным количеством ДХМ (400 мл). Концентрировали фильтрат и затем перегоняли в виде азеотропа с толуолом (2x10 мл) с получением 383.1 (0,914 г, 7,48 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 123,1 (M+H)+.
(PMB)2N /-/ // i о О ОН (PMB)2N /^/ // £ о О ОН
383.2 (К)-2-Гидрокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид
^)-2-гидрокси-Л^-бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 383.2.
В 250 мл круглодонную колбу помещали 13.0 (2,50 г, 7,45 ммоль) и ТГФ (30 мл) и охлаждали на бане сухой лед-ацетон до тех пор, пока внутренняя температура не достигала -75°C. Затем медленно добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 3,28 мл, 8,20 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -72°C, в течение 15 мин. Затем перемешивали смесь на охлаждающей бане в течение 20 мин. Медленно добавляли 383.1 (0,910 г, 7,45 ммоль) в ТГФ (12 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -71°C, в течение 15 мин. Желтую смесь перемешивали при медленном нагревании охлаждающей бани, и температура повышалась до КТ в течение ночи. Затем гасили реакцию 2 мл нас. NH4Cl и разделяли в полунасыщенном водном хлориде аммония (50 мл) и EtOAc (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (40 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Органическую фазу сушили путем пропускания через картридж для экстракции Chem Elute, элюируя EtOAc (2x10 мл). Концентрировали органическую фазу и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смесей 3:1 EtOAc/EtOH в гексанах) с получением 383.2 (1,45 г, 3,17 ммоль, выход 43%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 457,9 (M+H)+.
s γ N
6zb cL и (pmb)2n.s/^, o'b ό.
383.3 (К)-2-Метокси-Л^-бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид
^)-2-метокси-Л^-бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 383.3.
В 250 мл круглодонную колбу помещали 383.2 (1,44 г, 3,15 ммоль) и метилтетрагидрофуран (40 мл) с получением светло-желтой суспензии. Смесь охлаждали на бане сухой лед-ацетон. Когда внутренняя температура достигала -71°C, медленно добавляли KHMDS (1,0 М в ТГФ, 3,46 мл, 3,46 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -69°C, в течение 8 мин. Смесь перемешивали на охлаждающей бане и оставляли нагреваться до -65°C. Медленно добавляли метил-трифторметансульфонат (Matrix Scientific, 0,520 мл, 4,72 ммоль), чтобы внутренняя температура не превышала -64°C, в течение 8 мин. Смесь перемешивали при -67-68°C в течение 20 мин. Затем гасили реакцию путем добавления 30 мл полунасыщенного NH4Cl. Удаляли охлаждающую баню и оставляли смесь нагреваться до КТ. Добавляли EtOAc (20 мл) и разделяли слои. Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (70 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (70 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-60% смесей EtOAc в гексанах). Смешанную фракцию повторно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смесей ацетон/гексаны) с получением 383.3 (0,225 г, 0,48 ммоль, выход 15%) в виде прозрачного маслянистого ве
- 360 034776 щества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 471,9 (M+H)+.
383.4 (Е)-2-Метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид и (8)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин2-ил)этансульфонамид, пример 383.4.
В 20 мл сцинтилляционную пробирку помещали 383.3 (0,224 г, 0,48 ммоль), анизол (Aldrich, 0,20 мл, 1,83 ммоль) и ДХМ (1 мл). Добавляли ТФУ (1,0 мл, 13 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 19 ч. Добавляли дополнительное количество ТФУ (0,5 мл) и продолжали перемешивать при КТ в течение еще 3,5 ч. Затем концентрировали смесь и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-50% смесей 3:1 EtOAc/EtOH в ДХМ) с получением 383.4 (0,081 г, 0,35 ммоль, выход 74%) в виде прозрачной пасты.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 232,0 (M+H)+.
383.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-Ίриазол-3-ил)-2-метокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид и (8)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 383.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 383.4 (0,080 г, 0,35 ммоль), 1.0 (0,0685 г, 0,351 ммоль) и 6-метоксипиколиногидразида (Adesis, Inc, 0,060 г, 0,36 ммоль). Получали титульное соединение 383.0 (0,0723 г, 0,13 ммоль, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,27 (шир.8, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 6,70 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,94 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,64-3,85 (m, 8H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,0 (M+H)+.
Пример 384.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида или (8)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2ил)этансульфонамида.
384.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-Ίриазол-3-ил)-2-метокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид или (8)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 384.0.
Соединение согласно примеру 383.0 разделяли путем СФХ (Chiralpak AS-H 21,2x250 мм, 30% MeOH (20 мМ NH3) в CO2, расход 70 мл/мин), получали два энантиомера. Соединение согласно примеру 384.0 представляло собой пик, элюируемый первым.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,61 (s, 2H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,31 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,94 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,71-3,73 (m, 6H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,9 (M+H)+.
- 361 034776
Пример 385.0. Получение (К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида или (8)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида.
385.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид или (8)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-метокси-2-(5 -метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 385.0.
Соединение согласно примеру 383.0 разделяли путем СФХ (Chiralpak AS-H 21,2x250 мм, 30% MeOH (20 мМ NH3) в CO2, расход 70 мл/мин), получали два энантиомера. Соединение согласно примеру 385.0 представляло собой пик, элюируемый вторым.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,61 (s, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,31 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,94 (t, J=6,2 Гц, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,713,65 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Один протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,0 (M+H)+.
Пример 386.0. Получение (^^)-1-циклобутил-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1 S,2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
или
386.0 (1R,2S)-1-Циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, пример 386.0.
Соединение согласно примеру 386.0 получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0, 3.18 и 24.0. Получали соединение согласно примеру 386.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 10,92 (тир.Б, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,33 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,2, 1,9 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,5, 4,7 Гц, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,31 (dd, J=7,1,
3,1 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,72 (d, J=4,2 Гц, 1H), 1,88-2,14 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 4H), 1,22 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (M+H)+.
Пример 387.0. Получение (^^)-1-циклобутил-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
- 362 034776
387.0 (1К,28)-1-Циклобутил-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1 -циклобутил-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (^^)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1 -циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, пример 387.0.
Соединение согласно примеру 386.0 очищали путем хиральной СФХ (OX, 21 мм х 15 см, 5 мм, 40% MeOH в 20 мМ NH3, 60% диоксида углерода, F=70 мл/мин) с получением двух энантиомеров. Элюируемый первым пик обозначали как соединение согласно примеру 387.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,96 (шир.э, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,33 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=2,3, 6,9 Гц, 1H), 6,65-6,56 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (dd, J=3,1, 7,1 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,15-1,87 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,22 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (M+H)+.
Пример 388.0. Получение (^^)-1-циклобутил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -циклобутил-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2S)-1 -циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
388.0 (1R,2S)-1-Циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1 -циклобутил-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (^А)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1 -циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, пример 388.0.
Соединение согласно примеру 386.0 очищали путем хиральной СФХ (OX, 21 мм х 15 см, 5 мм, 40% MeOH с 20 мМ NH3, 60% диоксида углерода, F=70 мл/мин) с получением двух энантиомеров. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 388.0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 10,96 (шир.э, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,33 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=2,2, 6,9 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=4,6, 8,6 Гц, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (t, J=3,7 Гц, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (dd, J=3,1, 7,2 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,82-2,64 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,83-1,64 (m, 4H), 1,22 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (M+H)+.
- 363 034776
Пример 389.0. Получение (1К,28)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида и (1 S,2R)-1 -циклобутил-И-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (^^)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-1 -циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
(^^)-1-Циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 389.0.
Титульное соединение 389.0 получали аналогично соединению согласно примеру 386.0 с использованием 24.02 в качестве исходного.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 10,99 (шир.Б, 1Н), 7,66-7,56 (m, 2Н), 7,34-7,28 (m, 1Н), 6,70 (dd, J=2,0,
7,1 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,84 (dd, J=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,93-2,83 (m, 1Н), 2,47-2,32 (m, 1Н), 2,16-2,02 (m, 1Н), 2,00-1,69 (m, 5Н), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (М+Н)+.
Пример 390.0. Получение (^^)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -циклобутил-И-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (^^)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1 -циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
390.0 (^^)-1-Циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1 -циклобутил-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 390.0.
Соединение согласно примеру 389.0 очищали путем хиральной СФХ (OX, 21 мм х 15 см, 5 мм, 50% МеОН с 20 мМ ИН3, 50% диоксида углерода, F=70 мл/мин) с получением двух энантиомеров, элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 390.0.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 11,01 (шир.Б, 1Н), 7,65-7,55 (m, 2Н), 7,34-7,27 (m, 1Н), 6,70 (dd, J=2,2, 6,9 Гц, 1Н), 6,59 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,83 (dd, J=1,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,94-2,82 (m, 1Н), 2,48-2,31 (m, 1Н), 2,17-2,02 (m, 1Н), 2,00-1,67 (m, 5Н), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
- 364 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (M+H)+.
Пример 391.0. Получение (1К,28)-1-циклобутил-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,2К)-1-циклобутил-И-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1К,2К)-1-циклобутил-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
391.0 (1R,2S)-1-Циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2S)-1циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 391.0.
Соединение согласно примеру 389.0 очищали путем хиральной СФХ (OX, 21 мм х 15 см, 5 мм, 50% MeOH с 20 мМ NH3, 50% диоксида углерода, F=70 мл/мин) с получением двух энантиомеров, второй пик представлял собой соединение согласно примеру 391.0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 11,54-10,52 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 6,70 (dd, J=2,2, 7,0 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,5 Гц, 2H), 3,83 (dd, J=1,5, 8,8 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,88 (dq, J=1,5, 7,1 Гц, 1H), 2,48-2,30 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 5H), 1,27 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 518,0 (M+H)+.
Пример 392.0. Получение (S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фторпиримидин-2-ил)этан-1-сульфамида.
392.0 (S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5фторпиримидин-2-ил)этан-1-сульфамид, пример 392.0. Согласно способу, описанному в примере В, проводили сочетание 17.0 (75 мг, 0,34 ммоль) и 2.0 (105 мг, 0,28 ммоль).
После очистки путем хроматографии на силикагеле проводили дополнительную очистку путем ахиральной сверхкритической флюидной хроматографии с получением 392.0 (1,3 мг, выход 1%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: 8,66 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=8,2, 6,1 Гц, 2H), 4,67 (q, J=7,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,47 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 515,2 (M+H)+.
- 365 034776
Пример 393.0. Получение (18,2К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -ил^^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
393.1 (1S,2R)-1-(Аллилокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-1 -(аллилокси)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 393.1.
Согласно способу, описанному в примере В, проводили сочетание 25.0 (370 мг, 1,36 ммоль) и 2.0 (715 мг, 1,91 ммоль) с получением 393.1 (553 мг, выход 72%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 566,0 (M+H)+.
393.2 (1S,2R)-1-((S)-2,3-Дигидроксипропокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S ,2R)-1 -((R)-2,3 - дигидроксипропокси)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -hh)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^А)-1-(^)-2,3-дигидроксипропокси)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (^А)-1-(А-2,3-дигидроксипропокси)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 393.2.
В раствор 393.1 (530 мг, 0,94 ммоль) в смеси ацетона (11,4 мл) и воды (4 мл) добавляли тетраоксид осмия (4 мас.% раствор в воде (286 мкл, 0,05 ммоль)) и N-оксид 4-метилморфолина (384 мг, 3,28 ммоль). Полученную оранжевую суспензию перемешивали при КТ в течение 23,5 ч и затем частично концентрировали на роторном испарителе для удаления ацетона. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-5% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением 393.2 (451 мг, выход 81%) в виде светло-бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 599,9 (M+H)+.
393.0
- 366 034776 (18,2К)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 393.0.
В раствор 393.2 (540 мг, 0,90 ммоль) в смеси ТГФ (12 мл) и воды (4 мл) добавляли периодат натрия (539 мг, 2,52 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 1,5 ч и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Частично концентрировали смесь на роторном испарителе для удаления органических растворителей, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением альдегида в виде бежевого твердого вещества. В ледяной раствор полученного таким образом альдегида в MeOH (15 мл) добавляли боргидрид натрия (153 мг, 4,05 ммоль). Наблюдали выделение газа. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 3 ч и затем добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (306 мг, 9,10 ммоль). После перемешивания в течение еще 1,3 ч при 0°C гасили реакцию 1н. раствором HCl (20 мл). Частично концентрировали смесь на роторном испарителе для удаления MeOH, затем экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-15% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением рацемата спиртового продукта 393.0 (220 мг, выход 43%) в виде белого твердого вещества.
Пример 394.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
394.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 394.0.
Проводили очистку 393.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Chiralpak ASH, 250x30 мм, 5 мкм, 30% MeOH, 120 мл/мин, 274 нм. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 394.0 (108,5 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,22 (шир.8, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,32 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,0 (M+H)+.
Пример 395.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
395.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 395.0.
Проводили очистку 393.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов, как описано в примере 394.0. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 395.0 (111 мг).
- 367 034776 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,24 (mnp.s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,57-6,66 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,0 (M+H)+.
Пример 396.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2 -ил)пропан-2-сульфонамида.
396.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиpимидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 396.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 394.0 (59 мг, 0,10 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М раствор в ТГФ (218 мкл, 0,22 ммоль)). После перемешивания в течение 15 мин при -78°C нагревали реакционную смесь до -35°C и перемешивали еще 5 мин. Затем повторно охлаждали реакционную смесь до -78°C и медленно при помощи шприца добавляли метил-трифторметансульфонат (12 мкл, 0,11 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 25 мин и затем добавляли дополнительное количество метилтрифторметансульфоната (6 мкл, 0,05 ммоль). После выдерживания в течение еще 15 мин при -78°C гасили реакцию смесью 2,5:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (7 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-13% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением 396.0 (23,7 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,71 (шир.Б, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (шир.Б, 1H), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J=9,4 Гц, 2H), 5,13 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,75-3,86 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,65 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,40 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,0 (M+H)+.
Пример 397.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
397.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиpимидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 397.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 395.0 (40,9 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (3 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)-амид калия (1 М раствор в ТГФ (151 мкл, 0,15 ммоль)). После перемешивания в течение 40 мин при -78°C нагревали реакционную смесь до 35°C и перемешивали еще 7 мин. Затем повторно охлаждали реакционную смесь до -78°C и медленно добавляли метилтрифторметансульфонат (9 мкл, 0,08 ммоль) при помощи шприца. Полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 2,25 ч и затем добавляли дополнительное количество метилтрифторметансульфоната (3 мкл, 0,03 ммоль). После выдерживания в течение еще 60 мин при -78°C гасили реакцию смесью 2,5:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (7 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концен
- 368 034776 трировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-8% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт дополнительно очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Luna 5 мкм C18, элюент: 2060% ACN в воде в течение 40 мин, где оба растворителя содержали 0,1% ТФУ) с получением 397.0 (16,5 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,72 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,67 (dd, J=8,6, 3,9 Гц, 2H), 5,19 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,48-3,63 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,0 (M+H)+.
Пример 398.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-Х-метил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-Х-метил-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-1-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-илиден)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-1метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-илиден)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
398.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2метоксиэтокси)-№метил-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2S,Z)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-1-метил-3-(5метилпиридин-3 -ил)- 1H-1,2,4-триазол-5(4H)-илиден)-1 -(2-метоксиэтокси)-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R,Z)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-1-метил-3-(5-метилпиримидин-3ил)-Ш-1,2,4-триазол-5 Ц^-илиден)-1 -(2-метоксиэтокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 398.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 397.0, приводило к получению побочного продукта 398.0 (12,5 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,74 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,44 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=15,1, 8,6 Гц, 2H), 4,90 (d, J=6,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,41-3,57 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 598,0 (M+H)+.
Пример 399.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((S)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
- 369 034776
(18,2К)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((8)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1 R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 399.0.
В раствор 393.2 (685 мг, 1,14 ммоль) в смеси ТГФ (15 мл) и воды (5 мл) добавляли периодат натрия (684 мг, 3,20 ммоль). Полученную светло-желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 60 мин и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Частично концентрировали смесь на роторном испарителе для удаления органических растворителей, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением альдегида в виде белого твердого вещества. В выдерживаемый при -78°C раствор альдегида в ТГФ (40 мл) добавляли бромид метилмагния (1,4 М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (3,26 мл, 4,6 ммоль)). Полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 1,75 ч. После этого нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали еще 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония (50 мл) и затем экстрагировали смесь хлороформом (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-12% MeOH в ДХМ в течение 40 мин) с получением спиртового продукта в виде смеси диастереомеров 399.0 (157 мг, выход 24%).
Пример 400.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (11<^)-А(4-(2,6-ди\1етоксифениэ)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((S)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
- 370 034776 (18,2К)-П-(4-(2,б-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((8)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-N-(4-(2,б-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример
400.0.
Проводили очистку 399.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения всех четырех изомерных продуктов. Образец очищали путем препаративной СФХ. Для разделения всех изомеров требовалось несколько стадий очистки, что указано в описании. Вещество очищали путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии 399.0 на AD-H при 213 бар (21,3 МПа) с получением трех элюируемых пиков. Элюируемый третьим пик повторно очищали путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии на колонке ОХ-H при 186 бар (18,6 МПа) для разделения двух конечных стереоизомеров. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 400.0 (6,3 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,87-4,03 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (dd, J=10,6, 2,0 Гц, 1H), 3,24 (t, J=10,0 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (d, J=6,5 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,2 (M+H)+.
Пример 401.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)А-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -^)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
401.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((S)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример
401.0.
Проводили очистку 399.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения всех энантиомерных продуктов, как описано в примере 400.0. Элюируемый вторым пик представлял собой соединений согласно примеру 401.0 (29 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,32 (шир.Б, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,46 (шир.Б, 1H), 8,34 (шир.Б, 1H), 7,74 (шир.Б, 1H), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,6 Гц, 1,0 Гц, 2H), 5,27 (d, J=1,8 Гц, 1H), 3,74-3,94 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,11 (t, J=9,8 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,02 (d, J=6,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,2 (M+H)+.
- 371 034776
Пример 402.0. Получение (18,2К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -((8)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил) -1 -((R) -2-гидроксипропокси)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)-Л-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
402.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((S)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил) -1 -((R) -2-гидроксипропокси)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример
402.0.
Проводили очистку 399.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения всех четырех энантиомерных продуктов, как описано в примере 400.0. Элюируемый третьим пик представлял собой соединение согласно примеру 402.0 (5,1 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,30 (s, 1H), 3,88-4,05 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (dd, J=10,6, 2,2 Гц, 1H), 3,24 (t, J=9,9 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (d, J=6,5 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,2 (M+H)+.
Пример 403.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил) -1 -((R) -2-гидроксипропокси)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)-Л-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(^)-2-гидроксипропокси)-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
или
403.0
- 372 034776 (18,2К)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((8)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(Щ)-2-гидроксипропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(^)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример
403.0.
Проводили очистку 399.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения всех четырех энантиомерных продуктов, как описано в примере 400.0. Элюируемый четвертым пик представлял собой соединение согласно примеру 403.0 (25,3 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,31 (шир.Б, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,46 (шир.Б, 1H), 8,34 (шир.Б, 1H), 7,72 (шир.Б, 1H), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,27 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,74-3,94 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,11 (t, J=9,7 Гц, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,02 (d, J=6,5 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,2 (M+H)+.
Пример 404.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
404.1 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-(2-оксопропокси)пропан-2-сульфонамид и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-(2-оксопропокси)пропан2-сульфонамид, пример 404.1.
В раствор смеси 399.0 (57,7 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (335 мг, 0,79 ммоль). Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ в течение 1,25 ч и затем гасили реакцию путем добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Смесь перемешивали в течение 7 мин и затем экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 12% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением 404.1 (39,3 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 582,0 (M+H)+.
но^ но
404.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 404.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 404.1 (39,3 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям при помощи шприца добавляли бромид метилмагния (1,4 М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (290 мкл, 0,41 ммоль)). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 7,25 ч и затем гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл). Полученную смесь экстрагировали хлороформом (4х) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 1-12% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением рацемата спиртового продукта 404.0 (20,3 мг, выход 50%)
- 373 034776 в виде белого твердого вещества.
Пример 405.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 405.0.
Проводили очистку 404.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 405.0 (6,0 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,27 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,88 (qd, J=6,9, 2,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 598,1 (M+H)+.
Пример 406.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 406.0.
Проводили очистку 404.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 406.0 (7,0 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,28 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,88 (qd, J=6,9, 2,6 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 598,1 (M+H)+.
Пример 407.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3 -nn)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(1S,2S)-1 -(Аллилокси)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-(аллилокси)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)- 374 034776
5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 407.1.
Согласно способу, описанному в примере В, проводили сочетание 26.0 (391 мг, 1,44 ммоль) и 2.0 (757 мг, 2,02 ммоль) с получением 407.1 (600 мг, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 566,0 (M+H)+.
и
407.2 (1S,2S)-1-((S)-2,3-Дигидроксипропокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1-((R)-2,3дигидроксипропокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -(^)-2,3-дигидроксипропокси)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1R,2R)-1-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 407.2.
В раствор 407.1 (600 мг, 1,06 ммоль) в смеси ацетона (12 мл) и воды (4 мл) добавляли тетраоксид осмия (4 мас.% раствор в воде (389 мкл, 0,06 ммоль)) и N-оксид 4-метилморфолина (435 мг, 3,71 ммоль). Полученную оранжевую суспензию перемешивали при КТ в течение 28 ч и затем частично концентрировали на роторном испарителе для удаления ацетона. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (7х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-15% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением 407.2 (505 мг, выход 79%) в виде светло-бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 599,9 (M+H)+.
407.0 (1 S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 407.0.
В раствор соединения согласно примеру 407.2 (199 мг, 0,33 ммоль) в смеси ТГФ (6 мл) и воды (2 мл) добавляли периодат натрия (199 мг, 0,93 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления органических растворителей, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением альдегида в виде желтого твердого вещества. В ледяной раствор альдегида в MeOH (6 мл) добавляли боргидрид натрия (126 мг, 3,32 ммоль). Наблюдали выделение газа. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 35 мин и затем гасили реакцию 1н. раствором HCl (7 мл). Смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления MeOH и затем экстрагировали ДХМ (5х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-15% MeOH в ДХМ в течение 40 мин) с получением рацемата спиртового продукта 407.0 (115 мг, выход 61%) в виде беловатого твердого вещества.
- 375 034776
Пример 408.0. Получение (18,28)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
408.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 408.0.
Проводили очистку 407.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 408.0 (41 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,78 (шир.8, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (шир.з, 1H), 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (t, J=7,6 Гц, 2H), 4,75 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,43-3,61 (m, 4H), 2,34 (d, J=8,4 Гц, 6H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,0 (M+H)+.
Пример 409.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
409.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидроксиэтокси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 409.0.
Проводили очистку 407.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 409.0 (32 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,79 (шир^, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (шир^, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (t, J=7,8 Гц, 2H), 4,75 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,60 (m, 4H), 2,35 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,0 (M+H)+.
Пример 410.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
410.1
- 376 034776 (18,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((8)-2гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((R)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-((S)-2-гидроксипропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 410.1.
В раствор 407.2 (281 мг, 0,47 ммоль) в смеси ТГФ (6 мл) и воды (2 мл) добавляли периодат натрия (281 мг, 1,31 ммоль). Полученную бежевую суспензию перемешивали при КТ в течение 55 мин и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Смесь частично концентрировали для удаления органических растворителей и затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением альдегида в виде бежевого твердого вещества. В выдерживаемый при -78°C раствор альдегида в ТГФ (12 мл) добавляли бромид метилмагния (1,4 М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (838 мкл, 1,17 ммоль)) при помощи шприца. Полученный оранжевый раствор перемешивали при -78°C в течение 70 мин и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 50 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и добавляли дополнительное количество бромида метилмагния (1,4 М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (670 мкл, 0,94 ммоль)) и ТГФ (5 мл). После выдерживания в течение 30 мин при -78°C нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали еще 15 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали смесь хлороформом (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 015% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением 410.1 (140 мг, выход 51%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,0 (M+H)+.
410.2 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-(2-оксопропокси)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)-1 -(2-оксопропокси)пропан2-сульфонамид, пример 410.2.
В раствор соединения согласно примеру 410.1 (140 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (416 мг, 0,98 ммоль). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при КТ в течение 6 ч и затем гасили реакцию путем добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 015% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением 410.2 (112 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 581,9 (M+H)+.
410.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 410.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 410.2 (112 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям при помощи шприца добавляли бромид метилмагния (1,4 М раствор в смеси 3:1 толуол/ТГФ (550 мкл,
- 377 034776
0,77 ммоль)). Полученный светло-желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 4,25 ч и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 2 ч. После этого нагревали реакционную смесь до КТ и перемешивали еще 7 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали смесь хлороформом (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 1-15% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением рацемата спиртового продукта 410.0 (27,5 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.
Пример 411.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
411.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 411.0.
Проводили очистку 410.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов, полученных согласно примеру 410.0. Chiralpak ADH (250x20 мм), 20% EtOH, 70 мл/мин, 274 нм. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 411.0 (6,8 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,79 (шир.Б, 1H), 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=16,2, 8,2 Гц, 2H), 4,77 (d, J=7,4 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,18 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,3 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 598,1 (M+H)+.
Пример 412.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
412.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси2-метилпропокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 412.0.
Проводили очистку 410.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов, как описано в примере 411.0. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 412.0 (7,8 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,63 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (ширу 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=16,1, 8,3 Гц, 2H), 4,77 (d, J=7,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,18 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,35 (d, J=5,5 Гц, 6H), 1,23 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,1 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 598,1 (M+H)+.
- 378 034776
Пример 413.0. Получение (18,28)-А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
413.0 (18,28)-А(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил) -1 -(2-метоксиэтокси) -1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 413.0.
В выдерживаемый при -78°C раствор 408.0 (7,3 мг, 0,013 ммоль) в ТГФ (2,6 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)-амид калия (1,0 М раствор в ТГФ (29 мкл, 0,03 ммоль)). После перемешивания в течение 10 мин при -78°C нагревали реакционную смесь до 35°C и перемешивали еще 7 мин. Затем повторно охлаждали реакционную смесь до -78°C и медленно при помощи шприца добавляли метил-трифторметансульфонат (2,3 мкл, 0,02 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 2,75 ч и затем гасили реакцию смесью 2,5:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (7 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3 х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка Luna 5 мкм C18, элюент: 20-60% ACN в воде в течение 35 мин, где оба растворителя содержали 0,1% ТФУ) с получением 413.0 (3,9 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
1И ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,69 (s, 2И), 8,60 (s, 1И), 8,41 (s, 1И), 8,12 (s, 1И), 7,44 (t, J=8,5 Гц, 1И), 6,65 (dd, J=19,2, 8,4 Гц, 2И), 4,86 (d, J=5,9 Гц, 1И), 3,84 (s, 3И), 3,82-3,91 (m, 2И), 3,73 (s, 3И), 3,59-3,69 (m, 2И), 3,46-3,58 (m, 2И), 3,38 (s, 3И), 2,46 (s, 3И), 2,37 (s, 3И), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 584,2 (М+И)+.
Пример 414.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
414.1 (1S,2R)-1-(Аллилокси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (П<А)-1-(аллилокси)-Х-(4-(2,6-ди\1етоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 414.1.
Согласно способу, описанному в примере А, проводили сочетание 25.0 (209 мг, 0,77 ммоль), 6-метоксипиколиногидразида (135 мг, 0,81 ммоль) и соединения согласно примеру 1.0 (152 мг, 0,79 ммоль) с получением 414.1 (234 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 582,2 (М+И)+.
- 379 034776
и
414.2 (18,2К)-1-((8)-2,3-Дигидроксипропокси)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-((R)-2,3дигидроксипропокси)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -(^)-2,3-дигидроксипропокси)-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан2-сульфонамид, и (^^)-1-(^)-2,3-дигидроксипропокси)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксиI шридн! 1-2-из)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 414.2.
В раствор 414.1 (234 мг, 0,40 ммоль) в смеси ацетона (9 мл) и воды (3 мл) добавляли каталитическое количество твердого тетраоксида осмия и N-оксид 4-метилморфолина (165 мг, 1,41 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 26 ч и затем частично концентрировали на роторном испарителе для удаления ацетона. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (5х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 3-15% MeOH в ДХМ в течение 35 мин) с получением 414.2 (116 мг, выход 37%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 616,1 (M+H)+.
414.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 414.0.
В раствор 414.2 (116 мг, 0,17 ммоль) в смеси ТГФ (6 мл) и воды (2 мл) добавляли периодат натрия (133 мг, 0,62 ммоль). Белую суспензию перемешивали при КТ в течение 2,5 ч и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления органических растворителей, затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением альдегида в виде белого твердого вещества. В ледяной раствор альдегида в MeOH (5 мл) добавляли боргидрид натрия (52 мг, 1,37 ммоль). Наблюдали выделение газа. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (117 мг, 3,08 ммоль). После перемешивания в течение еще 40 мин при 0°C гасили реакцию 1н. раствором HCl (8 мл). Смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления MeOH и затем экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 0-12% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением рацемата спиртового продукта 414.0 (71 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества.
- 380 034776
Пример 415.0. Получение (18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
415.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 415.0.
Проводили очистку 414.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов. Способ препаративной СФХ № 1: колонка: Chiralpak AS-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 67:33 (A:B), А: жидкий CO2, В: MeOH, расход: 70 мл/мин, 220 нм, давление на входе 213 бар (21,3 МПа), способ препаративной СФХ № 2 (повторная очистка фракции, соответствующей 1 пику): колонка: Whelk O-1 (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 70:30 (A:B), А: жидкий CO2, В: MeOH, расход: 70 мл/мин, 220 нм, давление на входе 165-172 бар (16,5-
17,2 МПа). Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 415.0 (22,8 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,65 (s, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 6,57-6,64 (m, 2H), 5,35 (d, J=2,3 Гц, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,75 (m, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,1 (M+H)+.
Пример 416.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
416.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(2гидроксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 416.0.
Проводили очистку 414.0 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух энантиомерных продуктов, как описано в примере 415.0. Элюируемый вторым пик представлял собой соединение согласно примеру 416.0 (27,3 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8,67 (s, 2H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 6,57-6,64 (m, 2H), 5,36 (шир.8, 1H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,77 (m, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,1 (M+H)+.
Пример 417.0. Получение (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этенил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида и (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этенил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
417.0
- 381 034776 (28)-Ц-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-этенил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этенил-3-пиридинил)-4H-
1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 417.0.
В 10 мл круглодонную колбу помещали соединение 146.0 (0,231 г, 0,40 ммоль), пинаколиновый эфир винилбороновой кислоты (0,143 мл, 0,80 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA), трициклогексилфосфин (0,022 г, 0,080 ммоль, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,037 г, 0,040 ммоль, коммерчески доступен в Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, USA) и повторно заполняли аргоном. В реакционную смесь при помощи шприца добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и 1,3 М водный фосфат калия (0,922 мл, 1,198 ммоль). Полученную реакционную смесь грели при 90°C и отслеживали путем ТСХ и ЖХ-МС. Через 18 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc и сушили над MgSO4. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гептанах, с получением титульного соединения 417.0 (0,106 г, 0,20 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого веществаа.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,61 (шир.э, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,55-6,72 (m, 3H), 5,73 (d, J=17,61 Гц, 1H), 5,44 (d, J=10,96 Гц, 1H), 3,82 (ddd, J=9,88, 6,65, 4,40 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (dd, J=14,87, 4,69 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=14,77, 9,88 Гц, 1H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 525,8 (M+H)+.
Пример 418.0. Получение (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида и (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
418.0 (2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 418.0.
В круглодонную колбу добавляли соединение 417.0 (0,065 г, 0,12 ммоль) и палладий на подложке активированного угля (0,013 г, 6,18 мкмоль) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). Добавляли смесь EtOH (2,5 мл) и ДХМ (2,5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере Н2. Фильтровали реакционную смесь через шприц-фильтр (Whatman 0,45 мкм ПТФЭ с GMF (микростекловолокно)). Концентрировали фильтрат в вакууме с получением неочищенного продукта. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гептанах, с получением титульного соединения 418.0 (0,034 г, 0,064 ммоль, выход 52%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 527,8 (M+H)+.
Пример 419.0. Получение (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
419.0 (2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 419.0.
Рацемат соединения 418.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (колонка 250x21 мм IA, Thar 80, 18 г/мин MeOH (+20 мМ NH3)+37 г/мин CO2, 33% сорастворителя, 55 г/мин. Температура = 24°C; давление на выходе = 100 бар (10 МПа); длина волны = 215 нм; объем пробы=0,2 мл раствора 20 мг образца в 4 мл MeOH (25% ДХМ). Получали два энантиомера. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
- 382 034776 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J=1,96 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,15 Гц, 1H), 7,59 (t, J=2,15 Гц, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,46 Гц, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (d, J=3,72 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,61 (q, J=7,63 Гц, 2H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H), 1,15 (t, J=7,63 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 527,8 (M+H)+.
Пример 420.0. Получение (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (2К)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
420.0 (2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-3-пиридинил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 420.0. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке соединения 418.0 в условиях СФХ, описанных в примере 419.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,54 (s, 2H), 8,39-8,48 (m, 2H), 7,59 (t, J=2,15 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,51 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,51, 0,88 Гц, 2H), 3,81 (ddd, J=9,88, 6,75, 4,30 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (d, J=4,50 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=14,77, 9,88 Гц, 1H), 2,61 (q, J=7,76 Гц, 2H), 1,32 (d, J=6,85 Гц, 3H), 1,15 (t, J=7,63 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 527,8 (M+H)+.
Пример 421.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ht)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1-(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-
1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
421.1 (S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид и (К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид, пример 421.1.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с применением 19.0, 1.0 и 3.18 получали 421.1.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,67-8,76 (m, 2H), 7,47 (dd, J=8,3, 7,5 Гц, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,56-6,68 (m, 3H), 6,43-6,54 (m, 1H), 4,41 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3,75-3,80 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Один протон, доступный для обмена, не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (M+H)+.
- 383 034776
421.0 (1К,28)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,2К)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (18,28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1К,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 421.0.
В раствор 421.1 (0,150 г, 0,278 ммоль) в MeOH (2,0 мл) добавляли метиламин (0,30 мл, 2,86 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО), 2 капли AcOH и цианоборгидрид натрия (0,040 г, 0,61 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО). Полученную смесь грели при 60°C в атмосфере N2 в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,120 г, 0,57 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО) и грели реакционную смесь еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали. Остаток разделяли в EtOAc (60 мл) и насыщенном водном NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOH в CHCl3 (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт 421.0 очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, 0-4% MeOH в ДХМ) с получением двух диастереомеров.
Пример 422.0. Получение (1R,28)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2-и.Г)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-
1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
422.0 (1R,28)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (18,28)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 422.0.
Согласно описанию примера 421.0 разделяли диастереомеры путем очистки на силикагеле с получением элюируемого первым диастереомера, который представлял собой титульное соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 4,7 Гц, 2H), 4,55 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (qd, J=7,1, 3,0 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,31 (d, J=2,6 Гц, 6H), 1,29 (s, 3H). Два доступных для обмена протона не наблюдали. МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,0 (M+H)+.
- 384 034776
Пример 423.0. Получение (1К,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
423.0 (^^)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-
1- (метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметокси- фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 423.0.
Согласно описанию примера 421.0 разделяли диастереомеры путем очистки на силикагеле с получением элюируемого вторым диастереомера, который представлял собой соединение согласно примеру 423.0.
1И ЯМР (CDCI3) δ: 8,52-8,60 (m, 2И), 7,54-7,66 (m, 2И), 7,29-7,35 (m, 1И), 6,69 (dd, J=7,0, 2,2 Гц, 1И), 6,60 (d, J=8,6 Гц, 2И), 4,08 (d, J=8,8 Гц, 1И), 3,76 (s, 3И), 3,73 (s, 3И), 3,65 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1И), 3,18 (s, 3И), 2,28-2,35 (m, 3И), 2,13-2,20 (m, 3И), 1,11 (d, J=7,0 Гц, 3И). Два доступных для обмена протона не наблюдали. МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 554,9 (М+И)+.
Пример 424.0. Получение (^^)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (^^)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2- ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
424.0 (^^)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 424.0.
- 385 034776
Элюируемую первой смесь диастереомеров 422.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121, обычное направление колонки), элюировали 50% жидким CO2 в 50% MeOH с 0,2% изопропиламина, расход 50 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%; элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 424.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,60 (t, J=7,4 Гц, 2H), 4,56 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,64-3,75 (m, 7H), 3,17 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,25-1,34 (m, 4H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,2 (M+H)+.
Пример 425.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
425.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (^^)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 425.0.
Пик, элюируемый вторым в способе, описанном в примере 424.0, представлял собой соединение согласно примеру 425.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (s, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,65-6,74 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 4,56 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 1,29 (d, J=7,2 Гц, 4H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 554,8 (M+H)+.
Пример 426.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
426.0
- 386 034776 (1К,28)-Щ4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (18,28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 426.0.
Вторую смесь диастереомеров 423.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, 8/N=2121, обычное направление колонки), элюировали 50% жидким CO2 в 50% МеОИ с 0,2% изопропиламина, расход 50 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. Элюируемый первым пик представлял собой соединение согласно примеру 426.0.
1И ЯМР (CDCI3) δ: 8,57 (s, 2И), 7,55-7,64 (m, 2И), 7,29-7,35 (m, 1И), 6,65-6,72 (m, 1И), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 2И), 4,08 (d, J=8,9 Гц, 1И), 3,76 (s, 3И), 3,72 (s, 3И), 3,56-3,70 (m, 1И), 3,18 (s, 3И), 2,32 (s, 3И), 2,17 (s, 3И), 1,23-1,28 (m, 1И), 1,10 (d, J=7,0 Гц, 3И).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,0 (М+И)+.
Пример 427.0. Получение (^,28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (18,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
427.0 (^,28)-П(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (18,28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 427.0.
Пик, элюируемый вторым в способе, описанном в примере 426.0, представлял собой соединение 427.0.
1И ЯМР (CDCI3) δ: 8,57 (s, 2И), 7,55-7,64 (m, 2И), 7,29-7,35 (m, 1И), 6,69 (dd, J=6,9, 2,2 Гц, 1И), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 2И), 4,03-4,11 (m, 1И), 3,76 (s, 3И), 3,72 (s, 3И), 3,57-3,68 (m, 1И), 3,18 (s, 3И), 2,32 (s, 3И), 2,17 (s, 3И), 1,17 (d, J=6,3 Гц, 3И).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,0 (М+И)+.
Пример 428.0. Получение (^,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-фенилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
428.1 (^,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 428.1. Согласно общему способу, описанному в примере А, с применением 14.3, 1.0 и 3.11 получали 428.1.
- 387 034776 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 11,08 (mnp.s, 1H), 8,61-8,82 (m, 2H), 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,57-7,70 (m, 1H), 7,34-7,47 (m, 1H), 6,55-6,66 (m, 2H), 4,91-5,03 (m, 1H), 3,69-3,78 (m, 7H), 3,26-3,40 (m,
3H), 2,30 (s, 3H), 1,32-1,46 (m, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,9 (M+H)+.
428.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-фенилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 428.0.
В 25 мл круглодонную колбу добавляли (^,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-метоксипpопан-2-сульфонамид (428.1, 0,050 г, 0,089 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,035 г, 0,287 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), фосфат калия (0,060 г, 0,283 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), (AmPhos) хлорид 1,1-бис-[(ди-трет-бутил-пметиламинофенил]палладия(П) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), 1,4-диоксан (2,0 мл) и воду (0,70 мл). Полученную смесь продували аргоном 2 мин и затем присоединяли холодильник и грели смесь при 85°C в атмосфере N2 в течение 20 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ и разделяли в воде (10 мл) и 10% iPrOH в CHCl3 (20 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOH в CHCl3 (15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, 2-5% MeOH в ДХМ) с получением (1 R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5фенилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (428.0, 0,040 г).
1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,21 (ширд, 1Н), 8,92-9,01 (m, 2H), 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,28-8,38 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,08 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,41-1,45 (m, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 602,0 (M+H)+.
Пример 429.0. Получение (1К^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида.
429.0 (1R,2S)-1-(5-Хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 429.0.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с применением 14.7, 1.0 и 3.11 получали 429.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,08 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 4,1 Гц, 2h), 5,00 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,67-3,77 (m, 6H), 3,39-3,59 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,07-1,19 (m, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 573,9 (M+H)+.
Пример 430.0. Получение (1К^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида.
430.0 (1 R,2S)-1 -(5-Хлорпиримидин-2-ил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-
3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 430.0.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с применением 14.7 и 1.0 и никотиногидразида получали 430.0.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 11,10 (s, 1Н), 8,71 (s, 2Н), 8,58-8,65 (m, 2Н), 7,73 (dt, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (d, J=5,7 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,6, 4,8 Гц, 2H), 5,00 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,74-3,77 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,39-3,61 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 3H), 1,10-1,19 (m, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,8 (M+H)+.
- 388 034776
Пример 431.0. Получение (8)-П-((2,6-диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5-фторпиримидин-2(К)-П-((2,6-диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5-фторпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида и ил)пропан-2-сульфонамида.
(8)-П-((2,6-Диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (К)-П-((2,6-диметоксифенил)карбамотиоил)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 431.0.
В раствор 9.0 (1,8 г, 8,21 ммоль) в ДМФ (10 мл) по частям добавляли карбонат цезия (0,99 мл, 12,32 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, после чего по частям добавляли 2изотиоцианато-1,3-диметоксибензол 1.0 (1,68 г, 8,62 ммоль). Затем перемешивали полученную смесь при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия добавляли 20 мл воды и подкисляли смесь путем добавления водного раствора HCl (2,0н., 6,16 мл, 12,32 ммоль) до рН ~5. Собирали полученный осадок, трижды промывали водой и сушили в вакууме с получением 431.0 (3,37 г, 8,13 ммоль, выход 99%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 415,1 (M+H)+.
Пример 432.0. Получение (28,38)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторида и (2R,3R)-
3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторида и (28,3R)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонилфторида и (2^38)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторида.
и
432.0 (28,38)-3-(5-Фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторид, и (2R,3R)-3-(5-фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонилфторид и (28,3R)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторид, и (2R,3 8)-3-(5- фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонилфторид, пример 432.0.
В раствор (28,38)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфокислоты и (2R,38)-3-(5фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфокислоты и (2R,3R)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2сульфокислоты и (28,3R)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфокислоты (0,389 г, 1,66 ммоль) (получали при помощи общих способов, описанных в примерах 7.0 и 10.0) в ДХМ (8 мл, 1,66 ммоль) по каплям добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,44 мл, 3,32 ммоль, коммерчески доступен в 8igmaAldrich Chemical Company, Inc.) при 0°C. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли силикагель для гашения реакции. Концентрировали смесь и остаток помещали непосредственно в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-8ep, элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением 432.0 (0,264 г, 1,12 ммоль, выход 67%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 237,1 (M+H)+.
Пример 433.0. Получение (28,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида, и (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида, и (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамида, и (28,38)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида.
- 389 034776
и
433.1 (2К,38)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-Л-(2-(триметилсилил)этил)пентан-2-сульфонамид, и (2К,3К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-N-(2-(триметилсилил)этил)пентан-2-сульфонамид, и (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-Л-(2-(триметилсилил)этил)пентан-2-сульфонамид, и (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-N-(2(триметилсилил)этил)пентан-2-сульфонамид, пример 433.1.
В перемешиваемый раствор 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) при -78°C добавляли нбутиллитий (2,5 М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли пивальдегид (0,064 мл, 0,58 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции и нагревали полученную смесь до КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя 0-20% смесями EtOAc в гексане, с получением целевого соединения
433.1 (0,165 г, 0,27 ммоль, выход 71%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 606,3 (M+H)+.
и
433.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамид, и (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, и ^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, и (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, пример 433.0.
В пробирку, содержащую 433.1 (0,165 г, 0,27 ммоль), добавляли ДМФ (1,36 мл), затем дифтортриметилсиликат трис-(диметиламино)сульфония, TASF (0,225 г, 0,82 ммоль). Смесь осторожно грели при 60°C при перемешивании. Через 4 ч охлаждали смесь до КТ и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом продукт очищали на силикагеле, элюируя 0-70% смесями EtOAc в гептанах, с получением 433.0 в виде белого твердого вещества (38,6 мг, 0,076 ммоль, выход 28%) в виде рацемической смеси диастереомеров с отношением 2,6:1 (что определяли путем 1H ЯМР, син-:анти-).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 10,98 (шир.Б, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,70-6,65 (m, 2H), 4,12 (d, J=4,9 Гц, 0,28H), 3,93 (dd, J=0,7, 2,4 Гц, 0,72H), 3,77 (s, 2,16H), 3,72 (d, J=1,7 Гц, 1,68H), 3,69 (s, 2,16H), 3,36 (dd, J=4,9, 6,8 Гц, 0,28H), 3,20-3,16 (m, 0,72H), 3,15 (s, 3H), 3,12 (t, J=7,0 Гц, 0,28H), 2,72 (d, J=2,4 Гц, 0,72H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 0,84H), 1,33 (d, J=7,1 Гц, 2,16H), 0,93 (s, 2,52H), 0,91 (s, 6,48H).
- 390 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,3 (M+H)+.
Пример 434.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида или (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида.
434.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, пример 434.0.
Смесь диастереомеров 433.0 очищали на колонке AD-H, элюируя в изократическом режиме 20% EtOH (+20 мМ NH3), с получением элюируемого первым пика, представляющего собой 434.0 (э.и. 99%, 0,035 г, 0,069 ммоль).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Q2) δ 7,67-7,59 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (dd, 7,9 Гц, 1H), 6,70-6,65 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,87-2,71 (m, 1H), 1,34 (d, J=7,1 Гц, 3H), 0,91 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,3 (M+H)+.
Пример 435.0. Получение (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида или (2Е,3Е)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида.
435.0 (2S,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамид или (2Е,3Е)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, пример 435.0.
Смесь диастереомеров 433.0 очищали на колонке AD-H, элюируя в изократическом режиме 20% EtOH (+20 мМ NH3), с получением элюируемого вторым пика, представляющего собой 435.0 (э.и. 98%, 0,008 г, 0,016 ммоль).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Q2) δ 11,19-10,85 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=1,0, 8,1 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,13 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (dd, J=4,3, 6,7 Гц, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 1,41 (d, J=7,1 Гц, 3H), 0,93 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,3 (M+H)+.
Пример 436.0. Получение (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида или (2Е,3Е)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида.
436.0 (2S,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамид или (2Е,3Е)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, пример 436.0.
Смесь диастереомеров 433.0 очищали на колонке AD-H, элюируя в изократическом режиме 20% EtOH (+20 мМ NH3), с получением смеси двух диастереомеров, элюируемых в виде перекрывающихся пиков (элюируемые третьим и четвертым пики соответственно). Смесь дополнительно очищали на колонке AD-H, элюируя в изократическом режиме 30% MeOH (+20 мМ NH3), с получением элюируемого вторым пика, представляющего собой 436.0 (э.и. 95,2%, 0,0104 г, 0,021 ммоль).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 7,65-7,58 (m, 2H), 7,38 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,36 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,19-3,09 (m, 4H), 1,40 (d, J=7,1 Гц, 3H), 0,93 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,3 (M+H)+.
- 391 034776
Пример 437.0. Получение (28,3К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида или (2К,38)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамида.
437.0 (28,3К)-П-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-
4,4-диметил-2-пентансульфонамид или (2К,38)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, пример 437.0.
Смесь диастереомеров 433.0 очищали на колонке AD-Н, элюируя в изократическом режиме 20% EtOH (+20 мМ NH3), с получением смеси двух диастереомеров, элюируемых в виде перекрывающихся пиков (элюируемые третьим и четвертым пики, соответственно). Смесь дополнительно очищали на колонке AD-Н, элюируя в изократическом режиме 30% MeOH (+20 мМ NH3), с получением элюируемого первым пика, представляющего собой 437.0 (э.и. 95,2%, 0,0104 г, 0,021 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 7,67-7,58 (m, 2Н), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=1,2, 7,8 Гц, 1Н), 6,67 (t, J=9,0 Гц, 2Н), 3,95 (s, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,19 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 3,15 (s, 3Н), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (s, 9Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 506,3 (М+Н)+.
Пример 438.0. Получение (2Я,38)-1-циклопропил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, и (28,38)-1 -циклопропил-№(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (2R,3R)-1 -циклопропил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (28,3R)-1-циклопропил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида.
438.1 (2R,3 8)-1 -Циклопропил-^(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2R,3R)-1 -циклопропил-№(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (28,38)-1-циклопропил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (28,3R)-1циклопропил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 438.1.
В перемешиваемый раствор №(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1924 мкл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли циклопропанкарбальдегид (0,040 г, 0,58 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции и нагревали реакционную смесь до КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в гексане, с получением целевого соединения 438.1 (0,135 г, 0,23 ммоль, выход 60%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,3 (М+Н)+.
- 392 034776
и
438.0 (2R,3 S)-1 -Циклопропил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, и (2S,3S)-1 -циклопропил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, и (2R,3R)-1 циклопропил-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, и (2S,3R)-1-циклопропил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 438.0.
В пробирку, содержащую 438.1 (0,165 г, 0,27 ммоль), добавляли ДМФ (1,14 мл), затем дифтортриметилсиликат трис-(диметиламино)сульфония, TASF (0,189 г, 0,69 ммоль). Смесь осторожно нагревали до 60°C и продолжали перемешивать. Через 4 ч охлаждали смесь до КТ и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя 0 70% EtOAc в гептане, с получением 438.0 в виде белого твердого вещества (100 мг, 0,20 ммоль, выход 89%), которое представляло собой рацемическую смесь диастереомеров с отношением ~2:1 (при определении путем 1И ЯМР, син-:анти-).
1И ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 10,96 (ширл, 1И), 7,67-7,61 (m, 1И), 7,61-7,57 (m, 1И), 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1И), 6,71 (dd, J=1,0, 8,3 Гц, 1И), 6,70-6,64 (m, 2И), 4,02 (d, J=2,0 Гц, 0,3И), 3,77 (s, 2И), 3,73 (s, 1И), 3,71 (s, 1И), 3,70 (s, 2И), 3,46-3,42 (m, 0,7И), 3,20-3,16 (m, 0,3И), 3,16-3,13 (m, 3И), 3,12 (d, J=1,2 Гц, 0,7И), 3,10 (dd, J=1,1, 7,0 Гц, 1И), 1,40-1,36 (m, 3И), 0,92-0,81 (m, 1И), 0,59-0,29 (m, 3И), 0,18-0,10 (m, 1И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,3 (М+И)+.
Пример 439.0. Получение (^^)-1-циклопропил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -циклопропил-Л-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида.
439.0 (^^)-1-Циклопропил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид или (1 S,2R)-1 -циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 439.0.
Смесь диастереомеров 438.0 очищали на системе СФХ Thar 350, 250x30 мм колонки IC, 55 г/мин МеОИ (+20 мМ ИИ3)+45 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 100 г/мин. Давление на выходе =100 бар (10 МПа); температура = 22°C; длина волны = 297 нм. Вводили 0,4 мл раствора 100 мг образца в 11 мл (6:5) МеОИ:ДХМ (9,1 мг/мл), т.е. 3,6 мг на пробу, с получением элюируемого первым пика, представляющего собой 439.0 (э.и. 99%, 0,024 г, 0,048 ммоль).
1И ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 10,95 (шир.^ 1И), 7,67-7,57 (m, 2И), 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1И), 6,72 (dd, J=1,0, 8,1 Гц, 1И), 6,67 (ddd, J=0,9, 8,5, 15,8 Гц, 2И), 3,77 (s, 3И), 3,70 (s, 3И), 3,44 (dd, J=1,1, 8,4 Гц, 1И), 3,15 (s, 3И), 3,09 (dq, J=1,2, 7,0 Гц, 1И), 1,38 (d, J=7,1 Гц, 3И), 0,86 (tq, J=5,1, 8,1 Гц, 2И), 0,57-0,51 (m, 1И), 0,45-0,33 (m, 2И), 0,18-0,09 (m, 1И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,3 (М+И)+.
Пример 440.0. Получение (^^)-1-циклопропил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -циклопропил-Л-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамида.
440.0
- 393 034776 (1К,28)-1-Циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид или (18,2К)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 440.0.
Смесь диастереомеров 438.0 очищали на системе СФХ Thar 350, 250x30 мм колонки IC, 55 г/мин MeOH (+20 мМ NH3)+45 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 100 г/мин. Давление на выходе = 100 бар (10 МПа); температура = 22°C; длина волны = 297 нм. Вводили 0,4 мл раствора 100 мг образца в 11 мл (6:5) MeOH:ДХМ (9,1 мг/мл), т.е. 3,6 мг на пробу, с получением элюируемого четвертым пика, представляющего собой 440.0 (э.и. 98%, 0,024 г, 0,048 ммоль).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 10,95 (шир.Б, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=1,0, 8,1 Гц, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, J=1,0, 8,3 Гц, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,123,05 (m, 1H), 1,38 (d, J=7,1 Гц, 3H), 0,91-0,79 (m, 4H), 0,57-0,51 (m, 1H), 0,44-0,34 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 490,3 (M+H)+. Неосновные диастереомеры не выделяли.
Пример 441.0. Получение (2К,38)-1-циклогексил-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (2S,3 8)-1-циклогексил-Щ4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (2R,3R)-1-циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (2S,3R)-1-циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида.
5.0 441.1 (2R,3S)-1-Циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2R,3R)-1-циклогексил-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и ^^)-1-циклогексил-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2S,3R)-1циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси№(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 441.1.
В перемешиваемый раствор N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-№(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида 5.0 (200 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (1,92 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 231 мкл, 0,577 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли циклогексанкарбальдегид (0,040 г, 0,577 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции и нагревали реакционную смесь до КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя 0-20% смесями EtOAc в гексане, с получением целевого соединения 441.1 (0,169 г, 0,27 ммоль, выход 70%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 632,3 (M+H)+.
- 394 034776
и
441.0 (2К,38)-1-Циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (28,38)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι 1ириди11ид)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, и (2R,3R)-1 -циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, и (28,3R)-1 -циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 441.0.
В пробирку, содержащую 441.1 (0,169 г, 0,27 ммоль), добавляли ДМФ (1,34 мл), затем дифтортриметилсиликат трис-(диметиламино)аммония, TA8F (0,221 г, 0,80 ммоль). Смесь осторожно нагревали до 60°C и продолжали перемешивать. Через 4 ч охлаждали смесь до КТ и добавляли воду. Затем экстрагировали реакционную смесь EtOAc и концентрировали в вакууме. Продукт очищали на силикагеле, элюируя 0-70% смесями EtOAc в гептане, с получением 441.0 в виде белого твердого вещества (110 мг, 0,207 ммоль, выход 77%), представляющего собой смесь диастереомеров в отношении ~3,3:1 (что определяли путем 1Н ЯМР, син-:анти-).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 10,98 (шир.Б, 1Н), 7,67-7,61 (m, 1Н), 7,61-7,57 (m, 1Н), 7,42-7,35 (m, 1Н), 6,71 (dd, J=0,7, 8,1 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (m, 2Н), 3,83 (dd, J=0,9, 9,2 Гц, 0,8Н), 3,76 (s, 2,4Н), 3,72 (d, J=5,1 Гц, 1,2Н), 3,70 (s, 2,4Н), 3,58 (d, J=8,6 Гц, 0,2Н), 3,15 (s, 3Н), 3,11-3,05 (m, 1Н), 2,05 (d, J=13,0 Гц, 1Н), 1,79-1,67 (m, 2Н), 1,63 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 1,54-1,40 (m, 2Н), 1,33-1,08 (m, 6Н), 0,89 (d квинт., J=3,4, 12,6 Гц, 2Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 532,3 (М+Н)+.
Пример 442.0. Получение (1^28)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида или (18,2R)-1-циклогексил-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида.
442.0 (^,28)-1-Циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид или (18,2R)-1-циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 442.0.
Смесь диастереомеров 441.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке А8-Н, 25% МеОН/СО2, 100 бар (10 МПа); 70 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого первым пика 442.0 (э.и. 99%, 0,037 г, 0,070 ммоль).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 7,66-7,59 (m, 2Н), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=1,5, 7,6 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (m, 2Н), 3,86 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,15 (s, 3Н), 3,10 (q, J=6,8 Гц, 1Н), 2,07 (d, J=13,0 Гц, 1Н), 1,76-1,67 (m, 2Н), 1,63 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 1,51 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 1,35-1,10 (m, 7Н), 0,97-0,83 (m, 2Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 532,3 (М+Н)+.
- 395 034776
Пример 443.0. Получение (1К,28)-1-циклогексил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -циклогексил-Л-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида.
443.0 (1R,2S)-1-Циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-1 -циклогексил-Л-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 443.0.
Смесь диастереомеров 441.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке AS-H, 25% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 70 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого четвертым пика, представляющего собой 443.0 (э.и. 99%, 0,036 г, 0,068 ммоль).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 7,67-7,59 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=1,3, 7,5 Гц, 1H), 6,67 (t, J=8,4 Гц, 2H), 3,86 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,11 (q, J=6,8 Гц, 1H), 2,07 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,71 (d, J=11,2 Гц, 2H), 1,63 (d, J=11,2 Гц, 1H), 1,51 (d, J=12,5 Гц, 1H), 1,36-1,10 (m, 7H), 0,97-0,83 (m, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 532,3 (M+H)+.
Пример 444.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида, и (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида, и (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида.
444.1 (2R,3S)-1 -Т етрагидро-2H-пиран-4-ил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2R,3R)-1тетрагидро-2H-пиран-4-ил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2S,3S)-1 -тетрагидро-2H-пиран-4ил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, и (2S,3R)-1 -тетрагидро-2H-пиран-4-ил-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 444.1.
В перемешиваемый раствор N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамида 5.0 (200 мг, 0,389 ммоль) в ТГФ (1,92 мл) при 78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 231 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли 4-формилтетрагидропиран (Frontier Scientific, 0,066 г, 0,577 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции и нагревали реакционную смесь до КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя 0-20% смесями EtOAc в гексане, с получением целевого соединения 444.1 (0,17 г, 0,27 ммоль, выход 70%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 634,4 (M+H)+.
- 396 034776
и
444.0 (2К,38)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-
1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, и (28,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-
2- пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, и (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, и (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинид)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, пример 444.0.
В пробирку, содержащую 444.1 (0,17 г, 0,27 ммоль), добавляли ДМФ (1,34 мл), затем дифтортриметилсиликат трис-(диметиламино)сульфония, TASF (0,222 г, 0,81 ммоль). Смесь осторожно нагревали до 60°C и продолжали перемешивать. Через 4 ч охлаждали смесь до КТ и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 070% смесями EtOAc в гептанах, с получением 444.0 в виде белого твердого вещества (100 мг, 0,19 ммоль, выход 70%), представляющего собой смесь диастереомеров в отношении ~3,3:1 (что определяли путем 1Н ЯМР, син-:анти-).
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 10,98 (шир.Б, 1Н), 7,68-7,56 (m, 2Н), 7,43-7,35 (m, 1Н), 6,74-6,70 (m, 1Н), 6,72 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (m, 2Н), 4,03-3,85 (m, 3Н), 3,76 (s, 2,3Н), 3,73 (s, 0,7Н), 3,71 (s, 0,7Н), 3,70 (s, 2,3Н), 3,59-3,52 (m, 0,3Н), 3,30 (tt, J=2,7, 11,8 Гц, 2Н), 3,21 (d, J=1,4 Гц, 0,7Н), 3,15 (s, 3Н), 3,10-2,99 (m, 1Н), 1,95-1,86 (m, 1Н), 1,82-1,63 (m, 1Н), 1,61-1,46 (m, 1Н), 1,36-1,16 (m, 5Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 534,2 (М+Н)+.
Пример 445.0. Получение (^,2К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида.
445.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид или (^А)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, пример 445.0.
Смесь диастереомеров 444.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке IA-Н, 25% МеОН/СО2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого первым пика, который представлял собой смесь двух диастереомеров. Полученную смесь дополнительно очищали на оборудовании СФХ на колонке AS-Н, 25% ЕЮН/СО2, 100 бар (10 МПа); 65 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого вторым пика, представляющего собой 445.0 (э.и. 99%, 0,035 г, 0,066 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (m, 2Н), 3,95-3,89 (m, 2Н), 3,89-3,85 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,35-3,25 (m, 2Н), 3,18-3,12 (m, 3Н), 3,072,99 (m, 1Н), 1,91 (dd, J=1,9, 13,6 Гц, 1Н), 1,61-1,47 (m, 2Н), 1,37-1,20 (m, 5Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 534,2 (М+Н)+.
- 397 034776
Пример 446.0. Получение (18,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида.
446.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι шриди! ιη.ί)-41 1-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, пример 446.0.
Смесь диастереомеров 444.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке IA-H, 25% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого первым пика, который представлял собой смесь двух диастереомеров. Полученную смесь дополнительно очищали на оборудовании СФХ на колонке AS-H, 25% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 65 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого вторым пика, представляющего собой 446.0 (э.и. 99%, 0,023 г, 0,043 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,68-7,56 (m, 2Н), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 6,69-6,63 (m, 2Н), 3,97-3,87 (m, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,56 (dd, J=3,4, 8,1 Гц, 1H), 3,38-3,24 (m, 2h), 3,15 (s, 3Н), 3,08 (квинт., J=7,2 Гц, 1Н), 1,83-1,65 (m, 2Н), 1,59 (dq, J=4,5, 12,3 Гц, 1Н), 1,43-1,32 (m, 2Н), 1,32-1,28 (m, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 534,2 (M+H)+.
Пример 447.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида.
447.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, пример 447.0.
Смесь диастереомеров 444.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке IA-H, 25% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого вторым пика, представляющего собой 447.0 (э.и. 98%, 0,035 г, 0,066 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,67-7,56 (m, 1Н), 7,67-7,56 (m, 2Н), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,73-6,61 (m, 3Н), 3,97-3,84 (m, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,36-3,23 (m, 2Н), 3,15 (s, 3Н), 3,10-2,96 (m, 2Н), 1,92 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,54 (d, J=9,2 Гц, 1H), 1,42-1,14 (m, 6Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 534,2 (M+H)+.
Пример 448.0. Получение (^^)Х(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2-пропансульфонамида.
448.0 (^^)Х(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, пример 448.0.
- 398 034776
Смесь диастереомеров 444.0 очищали на оборудовании СФХ на колонке IA-H, 25% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; с получением элюируемого третьим пика, представляющего собой 448.0 (э.и. 97%, 0,010 г, 0,019 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 7,61 (d, J=9,4 Гц, 2H), 7,38 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,74-6,61 (m, 3H), 3,91 (d, J=10,6 Гц, 2H), 3,71 (d, J=4,5 Гц, 6H), 3,58 (dd, J=3,3, 7,0 Гц, 1H), 3,38-3,25 (m, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 1,83-1,51 (m, 3H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,28 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 534,2 (M+H)+.
Пример 449.0. Получение (28,3К)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида и (2К,38)-Ы-(4-(4,6-диметокси5-пиримидинил)-5 -(5 -метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -(5 -фтор-2 -пиримидинил)-2бутансульфонамида.
F F
449.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-Диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 449.0.
В раствор 5-изотиоцианато-4,6-диметоксипиримидина (0,047 г, 0,24 ммоль) и 10.1 (э.и. 80%, 0,05 г, 0,214 ммоль) в ACN (0,43 мл) добавляли карбонат цезия (0,091 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли нитрат серебраф (0,073 г, 0,43 ммоль) и 5-метилникотиногидразид (0,032 г, 0,21 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин при 23°C. Затем фильтровали реакционную смесь через небольшой слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество помещали в 1,4-диоксан (2,14 мл) и добавляли ТФУ (0,099 мл, 1,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме и нейтрализовали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя 0-50% смесями EtOAc/EtOH (3/1) в гексанах, с получением 449.0 (э.и. 80%, 0,041 г, выход 36%).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 11,07 (шир.Б, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,51-8,47 (m, 2H), 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=0,9, 2,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81-3,69 (m, 2H), 2,32 (d, J=0,7 Гц, 3H), 1,35 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,3 (M+H)+.
Пример 450.0. Получение (28,3Е)-№(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
450.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-Диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 450.0.
Смесь диастереомеров 449.0 очищали на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка AD-H, 14 г/мин EtOH (20 мМ аммиака)+40 г/мин CO2, 27% сорастворителя, 55 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 215 нм. Вводили 0,3 мл раствора 40 мг образца в 4 мл MeOH/ДХМ (50% ДХМ), c=10 мг/мл, т.е. 3 мг на пробу. Цикл = 5,5 мин, время анализа = 12 мин, с получением 450.0 (э.и. 99%, 19,0 мг, 0,036 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 11,08-10,83 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,51-8,47 (m, 2H), 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (dt, J=0,8, 2,2 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82-3,67 (m, 2H), 2,32 (d, J=0,8 Гц, 3H), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,3 (M+H)+.
- 399 034776
Пример 451.0. Получение (28,3К)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-П-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(1метил-1Н-индол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамида и (2Я,38)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-Л-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2бутансульфонамида.
F F
ОМе ОМе
451.0 (2 8,3R)-3-(5 -Фтор-2-пиримидинил)-Л-(5 -(6-метокси-2 -пиридинил)-4-( 1 -метил-1 Н-индол-3-ил)-4Н-
1.2.4- триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид и (2R,3 8)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-Л-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид, пример 451.0.
В раствор 1.3 (0,05 г, 0,27 ммоль) и 10.1 (э.и. 80%, 0,062 г, 0,27 ммоль) в ACN (0,531 мл) добавляли карбонат цезия (0,113 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли нитрат серебра(1) (0,090 г, 0,53 ммоль) и 6-метоксипиколиногидразид (0,044 г, 0,27 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин при 23°C. Фильтровали реакционную смесь через небольшой слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Затем помещали реакционную смесь в
1.4- диоксан (2,65 мл) и добавляли ТФУ (0,123 мл, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Затем в реакционную смесь добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали органические слои в вакууме. Полученное таким образом вещество очищали на силикагеле, элюируя EtOAc/ЕЮН (3/1) в гексанах, с получением 451.0 (э.и. 80%, 0,082 г, выход 58%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 11,22-10,98 (m, 1Н), 8,51 (s, 2Н), 7,63-7,58 (m, 1Н), 7,55-7,51 (m, 1Н), 7,41-7,36 (m, 1Н), 7,30 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (ddd, J=1,0, 7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1Н), 7,07 (ddd, J=0,9, 7,1, 7,9 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=0,7, 8,3 Гц, 1Н), 3,84-3,79 (m, 3Н), 3,75-3,67 (m, 2Н), 2,83 (s, 3Н), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 537,2 (М+Н)+.
Пример 452.0. Получение (28,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида и (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
452.0 (28,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид и (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 452.0.
В раствор 1.0 (0,046 г, 0,24 ммоль) и 10.1 (э.и. 80%, 0,05 г, 0,21 ммоль) в ACN (0,43 мл) добавляли карбонат цезия (0,091 г, 0,279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли нитрат серебра(1) (0,073 г, 0,43 ммоль), 6-метилпиколиногидразид (0,032 г, 0,21 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин при 23°C. Затем фильтровали реакционную смесь через небольшой слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество растворяли в 1,4-диоксане (2,1 мл) и добавляли ТФЭ (0,165 мл, 2,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Затем в реакционную смесь добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали EtOAc и концентрировали органические слои в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc/ЕЮН (3/1) в гептанах, с получением 452.0 (э.и. 80%, 0,02 г, выход 17,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2CI2) δ 11,03 (шир.Б, 1Н), 8,54 (s, 2Н), 7,65-7,57 (m, 2Н), 7,42 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (m, 1Н), 6,68-6,60 (m, 2Н), 3,78-3,72 (m, 2Н), 3,71-3,70 (m, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,68 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,34 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (М+Н)+.
- 400 034776
Пример 453.0. Получение (28,3К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
453.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 453.0.
В раствор 1.0 (0,088 г, 0,450 ммоль) и 10.1 (э.и. 99%, 0,1 г, 0,43 ммоль) в ACN (0,86 мл) добавляли карбонат цезия (0,182 г, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли нитрат серебра(Т) (0,146 г, 0,86 ммоль) и 6-метилпиколиногидразид (0,065 г, 0,43 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 10 мин при 23°C. Затем фильтровали реакционную смесь через небольшой слой силикагеля и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество растворяли в 1,4-диоксане (1,23 мл) и добавляли метансульфокислоту (0,083 мл, 1,29 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при 90°C в течение 3 ч. Затем осторожно доводили рН до ~7, добавляя по каплям насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После трехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. Полученный таким образом продукт помещали в колонку с силикагелем, затем очищали (0-80% EtOAc/EtOH (3/1) в гексанах) с получением белого твердого 453.0 (0,026 г, 0,049 ммоль, выход 12%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 454.0. Получение (2S,3R)-N-(5-(6-хлор-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
CI
454.0 (2)-2-(6-Хлорпиколиноил)-№-(2,6-диметоксифенил)А-(((28,3К)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамид, пример 454.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, 10.1 (0,15 г, 0,350 ммоль) и 6-хлорпиколиногидразида (0,060 г, 0,350 ммоль) в виде белого твердого 454.0 (0,05 г, 0,091 ммоль, выход 33%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 11,20-11,00 (m, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,80 (dd, J=0,8, 7,6 Гц, 1H), 7,70 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=0,9, 7,9 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=6,7, 7,7 Гц, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 8H), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 548,2 (M+H)+.
Пример 455.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-фенил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
455.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-фенил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 455.0.
В пробирку добавляли 454.0 (0,033 г, 0,060 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,015 г, 0,12 ммоль), трициклогексилфосфин (3,38 мг, 0,012 ммоль) и Pd2(dba)3 (5,51 мг, 6,02 мкмоль), затем дегазировали и повторно заполняли азотом. В пробирку добавляли 1,4-диоксан (1,0 мл) и водный трехосновный фосфат калия (0,015 мл, 0,181 ммоль) при помощи шприца. Полученную реакционную смесь грели при 100°C в течение 2 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ. Концентрировали органическую фазу при пониженном давлении. Остаток фильтровали через небольшой слой силикагеля, затем помещали в колонку с силикагелем (0-20% EtOAc в гептанах) с получением 455.0 (0,0041 г, 6,77 мкмоль, выход 11,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 10,98 (шир^, 1H), 8,53 (s, 2H), 7,78 (dd, J=7,6, 8,3 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=0,7, 7,6 Гц, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,95 (dd, J=0,7, 8,3 Гц, 1H), 6,76-6,70 (m, 2H), 6,476,40 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,27 (d, J=6,6 Гц, 3H).
- 401 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,0 (M+H)+.
Пример 456.0. Получение (28,3К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(1-оксидо-6-фенил-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
456.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(1-оксидо-6-фенил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 456.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 455.0, приводило к получению 456.0 (0,0057 г, 9,67 мкмоль, выход 16%).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 11,29-10,92 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,95 (dd, J=0,7, 7,8 Гц, 1H), 7,84 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=0,9, 7,9 Гц, 1H), 7,49 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,766,70 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 606,2 (M+H)+.
Пример 457.0. Получение (2R)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (28)-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
457.1 (2R)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-N-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (28)-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидрокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 457.1.
В 50 мл круглодонную колбу добавляли 6.0 (276 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ (5 мл). По каплям при помощи шприца добавляли трет-бутиллитий (1,7 М раствор в пентане (0,398 мл, 0,676 ммоль)) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Затем перемешивали раствор при -78°C в течение 10 мин, после чего по каплям при помощи шприца добавляли 4-хлор-2-(метилсульфонил)бензальдегид (коммерчески доступен в Matrix Scientific, SC, USA) (136 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C на 2 ч, после чего гасили реакцию насыщенным водным NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединяли органические слои и промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент от 0 до 100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 457.1 (160 мг, 0,226 ммоль, выход 40,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 708,2 (M+H)+.
457.0 (2В)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и ДО)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)А(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 457.0.
Титульное соединение получали из 457.1 путем снятия защиты согласно описанию примера 264.0. Титульное соединение 457.0 получали в виде соли ТФУ.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,45 Гц, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 7,74 (dd, J=8,44, 2,32 Гц, 1H), 7,55 (t, J=8,34 Гц, 1H), 6,82-6,87 (m, 2H), 6,01 (dd, J=7,82, 4,40 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
- 402 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
Пример 458.0. Получение (2К)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (28)-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
458.0 (2К)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-И-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 458.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки CC4 при обработке 457.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм+150х30 мм колонки CC4, 44 г/мин MeOH (+20 мМ NH3)+36 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 27°C, давление на выходе 99 бар (9,9 МПа), длина волны = 277 нм. Вводили 1,0 мл раствора 80 мг образца в 5 мл MeOH; c=16,0 мг/мл, 16,0 мг на пробу. Цикл = 8,0 мин, время анализа = 22,0 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,41 (шир.Б, 1H), 8,30 (шир.Б, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=14,5, 8,4 Гц, 2H), 6,03 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
Пример 459.0. Получение (2Я)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (28)-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
459.0 (2Я)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (28)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-Щ4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 459.0.
Соединение согласно примеру 459.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 при обработке 457.0 в условиях СФХ, описанных в примере 458.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,2 (M+H)+.
Пример 460.0. Получение N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-((6Я)-3,6-диметил-2-оксотетрагидро-1 (2H)-пиримидинил)этансульфонамида.
460.1
Н№бис-(4-Метоксибензил)этенсульфонамид, пример 460.1.
В 1 л круглодонную колбу добавляли бис-(4-метоксибензил)амин 12.01 (23,16 г, 90 ммоль) и ТЭА (безводный (43,8 мл, 315 ммоль)) в ДХМ (200 мл). При 0°C (на ледяной бане) по каплям добавляли 2-хлор-1-этансульфонилхлорид (10,41 мл, 99 ммоль) в ДХМ (100 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч после завершения добавления. Анализ ЖХМС указывал на
- 403 034776 завершение взаимодействия. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-60% смесей EtOAc в гексанах) с получением 460.1 (23 г, 66,2 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 370,1 (M+Na)+.
460.2 (К)-трет-Бутил-(3-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)этил)амино)-бутил)карбамат, пример 460.2.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 460.1 (0,463 г, 1,33 ммоль) и (Я)-трет-бутил-(3аминобутил)карбамат (коммерчески доступен в J & W PharmLab LLC, PA, USA) (0,251 г, 1,33 ммоль) в MeOH (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N2 в течение 16 ч. Концентрировали раствор реакционной смеси в вакууме с получением неочищенного продукта 460.2 в виде бесцветной пленки, который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 536,3 (M+H)+.
460.3 (R)-N,N-бис-(4-Метоксибензил)-2-(6-метил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)этансульфонамид, пример 460.3.
В 250 мл колбу добавляли 460.2 (0,714 г, 1,33 ммоль) в ДХМ (6 мл). Добавляли хлороводородную кислоту (4,0 М раствор в 1,4-диоксане, 5,00 мл, 20,0 ммоль) при 23°C при перемешивании. Затем перемешивали реакционную смесь при 23°C в течение 20 мин. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Затем концентрировали реакционный раствор в вакууме. Остаток дважды выпаривали совместно с толуолом в вакууме перед проведением следующей стадии. В 250 мл круглодонную колбу добавляли неочищенный продукт и DIEA (1,04 мл, 6,66 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл). По каплям добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,4 М в ДХМ) (3,67 мл, 1,47 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали при 23°C в течение 15 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта совместно с нециклизованным промежуточным соединением. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 90 мин. После этого анализ ЖХМС показывал завершение взаимодействия. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ и 24% EtOH в EtOAc) с получением 460.3 (0,42 г, 0,910 ммоль, выход 68,3%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 462,2 (M+H)+.
460.4
- 404 034776 (К)-2-(3,6-Диметил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)-Л,К-бис-(4метоксибензил)этансульфонамид, пример 460.4.
В 100 мл круглодонную колбу добавляли 460.3 (350 мг, 0,758 ммоль) в ТГФ (7 мл). Добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М в ТГФ, 1,14 мл, 1,14 ммоль)) при -78°C при перемешивании в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 мин и затем добавляли йодметан (0,061 мл, 0,986 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь и оставляли нагреваться до 23°C на 3 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NaHCO3 при -78°C и затем экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 460.4 (300 мг, 0,631 ммоль, выход 83%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3H), 1,58-1,72 (m, 1H), 2,05-2,21 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,04-3,17 (m, 2H), 3,28-3,45 (m, 3H), 3,59-3,69 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,91-4,03 (m, 1H), 4,16-4,32 (m, 4H), 6,79-6,91 (m, 4H), 7,12-7,25 (m, 4H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 476,1 (M+H)+.
460.5 (R)-2-(3,6-Диметил-2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)этансульфонамид, пример 460.5.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 460.4 (350 мг, 0,74 ммоль) в ТФУ (7 мл). Добавляли анизол (0,320 мл, 2,94 ммоль) при 23°C при перемешивании в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 19 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали полученное таким образом вещество путем колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом 0-100% смесями EtOAc в ДХМ с получением 460.5 (180 мг, 0,77 ммоль, выход 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 236,1 (M+H)+.
Примечание: Очистку проводили на системе CombiFlash, оборудованной детектором ELSD.
460.0
N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-((6R)-3,6-диметил-2оксотетрагидро-1(2H)-пиримидинил)этансульфонамид, пример 460.0.
Титульное соединение получали из 460.5, 1.0 и 5-метилникотиногидразида при помощи способа, описанного в примере А.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,81 (ширд, 1H), 7,53 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 2H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,44 (td, J=12,0, 4,4 Гц, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,13-3,27 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,00-2,12 (m, 1H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 461.0. Получение 2-(2-циано-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-оксо-1,6дигидро-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамида.
461.0
2-(2-Циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-2-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид, пример 461.0.
В стеклянный сосуд для микроволнового реактора помещали 200.0 (50 мг) и соль HCl пиридина (1,5 г, коммерчески доступен в Aldrich). Перемешивали реакционную смесь и грели в микроволновом реакторе модели Discover (CEM, Matthews, NC) при 120°C в течение 60 мин. После этого анализ ЖХМС
- 405 034776 указывал на образование целевого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали рас твор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с применением 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, градиент 20-80% в течение 30 мин, с получением титульного соединения 461.0 (5 мг, выход 10%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,49-7,57 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,60 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6,15 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z, 525,0 (M+H)+.
Пример 462.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида и (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3 -пиперидинсульфонамида.
462.1
5-Гидроксипиридин-3-сульфонамид, пример 462.1.
В 100 мл круглодонную колбу добавляли 5-бромпиридин-3-сульфонамид (коммерчески доступен в Enamine, KIEV, Ukraine) (0,486 г, 2,05 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропилбифенил (коммерчески доступен в Strem Chemicals, Inc., MA, USA, 0,079 г, 0,16 ммоль) и Pd2(dba)3 (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., 0,038 г, 0,041 ммоль). Колбу помещали в вакууме и заполняли раствором гидроксида калия (0,345 г, 6,15 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 мл). Затем перемешивали реакционную смесь при 100°C в атмосфере N2 в течение 17 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и промывали Et2O. Концентрировали водную фазу в вакууме с получением титульного соединения 462.1 (0,387 г, 2,22 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 175,1 (M+H)+.
Ацетат (3R,5R)-5-гидроксипиперидин-3-сульфонамида и ацетат (3S,5R)-5-гидроксипиперидин-3сульфонамида и ацетат (3R,5S)-5-гидроксипиперидин-3-сульфонамида и ацетат (3S,5S)-5гидроксипиперидин-3-сульфонамида, пример 462.2.
В 1 л колбу для гидрирования добавляли 462.1 (6,46 г, 37,1 ммоль) и AcOH (250 мл, 4330 ммоль). Добавляли воду (20 мл) в качестве сорастворителя. Смесь продували N2 в течение 2 мин, после чего добавляли гидрат оксида платины(^) (8,42 г, 37,1 ммоль) в токе N2. Колбу помещали во встряхиватель Парра, вакуумировали и дважды заполняли N2 и затем помещали в вакууме и повторно заполняли газообразным водородом (резервуар). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в атмосфере 50 psi (345 кПа) газообразного водорода в течение 24 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. В смесь добавляли фильтрующий агент марки Celite® (20 г) при перемешивании. Удаляли твердое вещество путем фильтрования после 10-минутного перемешивания. Осадок на фильтре промывали MeOH. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением 462.2 (8,91 г, выход 100%) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 181,1 (M+H)+.
462.3
- 406 034776 (38,58)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-гидроксипиперидин-3-сульфонамид и (38,5К)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5 -гидроксипиперидин-3-сульфонамид, и (3R,5S)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5гидроксипиперидин-3-сульфонамид, и (3R,5R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-гидроксипиперидин-3сульфонамид, пример 462.3.
В 500 мл круглодонную колбу добавляли 462.2 (8,91 г, 37,1 ммоль) и основание Хюнига (32,3 мл, 185 ммоль) в ДМФ (80 мл). Затем добавляли 2-хлор-5-фторпиримидин (18,32 мл, 148 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 18 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 462.3 (3,7 г, 10,93 ммоль, выход 36%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 277,0 (M+H)+.
462.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 -гидрокси-3 -пиперидинсульфонамид, пример 462.0.
Титульное соединение получали из 462.3, 1.0 и 3.4 при помощи способа, описанного в примере А. Титульное соединение 462.0 выделяли в виде солей ТФУ основных диастереомеров.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 7,72 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=8,6, 4,2 Гц, 2H), 5,07-5,15 (m, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 3,73-
3,79 (m, 6H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,06-3,15 (m, 1H), 2,88 (dd, J=13,0, 11,5 Гц, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,62-1,73 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
Пример 463.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3 -пиперидинсульфонамид.
463.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1-(5 -фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3 -пиперидинсульфонамид, пример 463.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки AS-H при обработке 462.0 в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AS-H, 44 г/мин MeOH (чистый)+36 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 27°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 240 нм. Вводили 1,0 мл раствора 66 мг образца в 8 мл MeOH; c=8,25 мг/мл, 8,25 мг на пробу. Цикл = 6,0 мин, время анализа = 9 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,70 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=8,6, 3,9 Гц, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 4,84(dd, J=12,6, 4,8 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,09-3,15 (m, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,88-2,89 (m, 1H), 2,54 (dd, J=12,5, 10,5 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,61-1,75 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
- 407 034776
Пример 464.0. Получение (3К,58)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
464.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 464.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AS-H при обработке 462.0 в условиях СФХ, описанных в примере 463.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,69 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=8,3, 3,9 Гц, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H), 4,77-4,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,68 (q, J=12,0 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
Пример 465.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида и (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 - шридини. ι)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
465.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 465.0.
Титульное соединение получали из 462.3, 1.0 и 5-метилникотиногидразида (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co., Beijing, China) при помощи способов, описанных в примере А. Титульное соединение 465.0 выделяли в виде солей ТФУ основных диастереомеров.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,56 Гц, 1H),
6,66 (dd, J=8,68, 3,06 Гц, 2H), 4,92 (dd, J=13,45, 3,67 Гц, 1H), 4,61 (dd, J=13,08, 4,52 Гц, 1H), 3,72-3,85 (m, 7H), 3,31 (dd, J=13,20, 10,03 Гц, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,93 (dd, J=12,59, 9,41 Гц, 1H), 2,54 (d, J=12,72 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,86-1,96 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
Пример 466.0. Получение (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(5 -фтор-2-пиримидинил)-5 -гидрокси-3 -пиперидинсульфонамида и (3S,5 S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 -пиридинил^! 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
466.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и ^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид,
- 408 034776 пример 466.0.
Титульное соединение выделяли в виде смеси солей ТФУ неосновных диастереомеров в условиях, описанных в примере 465.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,53 (шир.з, 1H), 8,41 (шир.з, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,44 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,56, 4,89 Гц, 2H), 5,00 (dt, J=12,96, 1,83 Гц, 1H), 4,61 (d, J=13,69 Гц, 1H), 4,14 (шир.Б, 1H), 3,78-3,85 (m, 6H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (d, J=13,45 Гц, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
Пример 467.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 - гиридини. /)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
467.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 467.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки AS-H при обработке 465.0 в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка AS-H, 34 г/мин MeOH (+20 мМ NH3)+46 г/мин CO2, 43% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 25°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 240 нм. Вводили 1,1 мл раствора 80 мг образца в 22 мл (3:2) МеОПДХМ, c=3,6 мг/мл, т.е. 4,0 мг на пробу. Цикл = 9,5 мин, время анализа = 13,0 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,44 (шир.Б, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,56 Гц, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 2H), 5,10 (dd, J=12,96, 3,67 Гц, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 6H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,14 (t, J=11,86 Гц, 1H), 2,87 (t, J=12,23 Гц, 1H), 2,46-2,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H),
1,66 (q, J=11,98 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 571,3 (M+H)+.
Пример 468.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 - гиридиг 1ид)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
468.0
Получение (3R,5 S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 - гиридш 1ид)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 (5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида, пример 468.0. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AS-H при обработке 465.0 в условиях СФХ, описанных в примере 467.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,44 (шир.Б, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,56 Гц, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 2,20 Гц, 2H), 5,10 (dd, J=12,96, 3,67 Гц, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 3,77-3,86 (m, 6H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,14 (t, J=11,86 Гц, 1H), 2,87 (t, J=12,23 Гц, 1H), 2,46-2,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H),
1,66 (q, J=11,98 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (пол), m/z: 571,3 (M+H)+.
- 409 034776
Пример 469.0. Получение (3К,58)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида и (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3 -пиперидинсульфонамида.
469.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 469.0.
Титульное соединение получали из 462.3, 1.0 и гидразида 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc., MO, USA) при помощи способа, описанного в примере А. Титульное соединение 469.0 выделяли в виде смеси солей ТФУ основных диастереомеров.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,30 (s, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,34 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,44 Гц, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 5,05-5,14 (m, 1H), 4,80-4,87 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 6H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (tt, J=11,92, 3,73 Гц, 1H), 2,86 (dd, J=12,84, 11,62 Гц, 1H), 2,46-2,59 (m, 2H), 1,66 (q, J=12,15 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 587,2 (M+H)+.
Пример 470.0. Получение (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида и (3S,5S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3 -пиперидинсульфонамида.
470.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и ^^)-А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 470.0.
Титульное соединение выделяли в виде смеси солей ТФУ неосновных диастереомеров согласно описанию примера 469.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,21-8,33 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 6,73-6,84 (m, 3H), 4,97-5,05 (m, 1H), 4,61 (d, J=13,69 Гц, 1H), 4,13 (шир^, 1H), 3,70-3,82 (m, 6H), 3,45 (tt, J=11,07, 3,97 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,03-3,17 (m, 2H), 2,27 (d, J=13,69 Гц, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 587,2 (M+H)+.
Пример 471.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3 -пиперидинсульфонамида.
471.0
- 410 034776 (3К,58)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3 8,5К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 471.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки AS при обработке 469.0 в следующих условиях СФХ. Проводили на Thar 200, 250x21 мм колонка AS, 25 г/мин MeOH (20 мМ NH3)+25 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 100 г/мин. Температура 21°C, длина волны = 297 нм. Вводили 2,5 мл раствора 70 мг образца в 10 мл MeOH; c=7,0 мг/мл; 17,5 мг/проба. Цикл = 9 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,43 (t, J=8,44 Гц, 1H),
6,79 (dd, J=8,44, 3,79 Гц, 2H), 6,76 (d, J=8,07 Гц, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 3H), 3,06-3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, J=12,84, 11,37 Гц, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 1,66 (q, J=11,98 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 587,2 (M+H)+.
Пример 472.0. Получение (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3-пиперидинсульфонамида.
472.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3 S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-3-пиперидинсульфонамид, пример 472.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым на колонке AS-H при обработке 469.0 в условиях СФХ, описанных в примере 471.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,29 (s, 2H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,43 (t, J=8,44 Гц, 1H),
6,79 (dd, J=8,44, 3,79 Гц, 2H), 6,76 (d, J=8,07 Гц, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 4,81-4,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 3H), 3,06-3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, J=12,84, 11,37 Гц, 1H), 2,47-2,58 (m, 2H), 1,66 (q, J=11,98 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 587,2 (M+H)+.
Пример 473.0. Получение (^^)-1-(2,4-дицианофенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, и (1S,2R)-1-(2,4-дицианофенил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, и (1 S,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида.
473.1 (^^)-1-(2,4-Дибромфенил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(2,4-дибромфенил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1(2,4-дибромфенил)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(2,4
- 411 034776 дибромфенил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 473.1.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 12.0 (3,06 г, 8,76 ммоль) в Me-TGF (21,9 мл). Добавляли нбутиллитий (2,5 М раствор в гексанах, 4,20 мл, 10,51 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем оставляли перемешиваться при КТ на 20 мин. По каплям добавляли 2,4-дибромбензальдегид (2,54 г, 9,63 ммоль) в Me-THF (21,89 мл) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Затем перемешивали реакционную смесь при 78°C в течение 1 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением титульного соединения 473.1 (4,9 г, 7,99 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 634,0 (M+Na)+.
и
473.2 (1К^)-1-(2,4-Дибромфенил)-1-метокси-И/И-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -(2,4-дибромфенил)-1 -метокси-И/И-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 (2,4-дибромфенил)-1-метокси-И/И-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(2,4дибромфенил)-1-метокси-И/И-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 473.2.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 473.1 (4,9 г, 7,99 ммоль) в Me-TGF (53,3 мл). Добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1 М в ТГФ, 8,79 мл, 8,79 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем оставляли при КТ на 5 мин. По каплям добавляли йодметан (0,546 мл, 8,79 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Затем перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 30 мин и затем удаляли баню сухой лед-ацетон и оставляли смесь перемешиваться при КТ на 10 мин. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта, но взаимодействие происходило не полностью. Затем перемешивали реакционную смесь при 23°C в течение 16 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до -78°C и гасили реакцию насыщенным водным NaHCO3. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) с получением титульного соединения 473.2 (5,0 г, 7,97 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 626,0 (M+H)+.
- 412 034776
и
473.3 (1К,28)-1-(2,4-Дицианофенил)-1-метокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1К,2К)-1-(2,4-дицианофенил)-1-метокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1(2,4-дицианофенил)-1-метокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(2,4дицианофенил)-1 -метокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 473.3.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 472.2 (5,0 г, 7,97 ммоль) в ДМА (53,1 мл). В атмосфере N2 добавляли цианид цинка (2,06 г, 17,53 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,815 г, 1,59 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение 15 ч. Охлаждали реакционную смесь и фильтровали. Концентрировали раствор в вакууме при 75°C. Полученное таким образом вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 473.3 (4 г, 7,70 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+Na)+.
473.4 (1 R,2S)-1 -(2,4-Дицианофенил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(2,4-дицианофенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 473.4.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли 473.3 (4 г, 7,70 ммоль) и анизол (4,18 мл, 38,5 ммоль) в ТФУ (42,8 мл, 7,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 15 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Полученное таким образом вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 473.4 (1,6 г, 5,73 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 302,1 (M+Na)+.
- 413 034776
\ \
473.0 (1К,28)-1-(2,4-Дицианофенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, и (18.2К)-1-(2.4-дицианофенил)-\-(4-(2.6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, и (1К.2К)-1-(2.4-дицианофенил)-\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1.2.4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид. и (18.28)-1-(2.4-дицианофенил)-\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1.2.4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид. пример 473.0.
Титульное соединение получали из 473.4. 1.0 и гидразида 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Chemical Company. Inc.. MO. USA) при помощи способов. описанных в примере А. Титульное соединение 473.0 выделяли в виде смеси четырех диастереомеров. которые полностью разделяли на двух стадиях хирального разделения путем СФХ в следующих условиях: стадия 1 (пара основных диастереомеров. пики. элюируемые первым и четвертым на колонке LUX-2. получали в виде оптически чистых продуктов в следующих условиях): проводили на Thar 200. 150x30 мм колонка LUX-2. 72 мл/мин МеОИ (20 мМ \И3)+50 г/мин CO2. 60% сорастворителя. 120 г/мин. Температура 20°C. длина волны = 293 нм. Вводили 4.5 мл раствора 299 мг образца в 32 мл 5:3 МеОИ:ДХМ; c=9.3 мг/мл; 42 мг/проба. Цикл = 8.5 мин. время анализа = 11 мин. Стадия 2 (пару неосновных диастереомеров. два средних пика в приведенных выше условиях. разделяли в следующих условиях): проводили на Thar 200. 150x30 мм колонка CC4. 58 мл/мин МеОИ (20 мМ \И3)+63 г/мин CO2. 48% сорастворителя. 120 г/мин. Температура = 20°C. длина волны = 293 нм. Вводили 0.8 мл раствора 18.0 мг образца в 2.5 мл МеОИ; c=7.2 мг/мл; 5.76 мг/проба. Цикл = 4 мин.
Пример 474.0. Получение (1К^)-1-(2.4-дицианофенил)-\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4И-1.2.4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида или (А2Я)-1-(2.4-дицианофенил)\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1.2.4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
474.0 (1К^)-1-(2.4-Дицианофенил)-\-(4-(2.6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1.2.4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (А2К)-1-(2.4-дицианофенил)-\-(4-(2.6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1.2.4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид. пример 474.0.
Титульное соединение представляло собой изомер. элюируемый первым из колонки LUX-2 при хиральном разделении 473.0 в условиях СФХ. описанных в примере 473.0.
1И ЯМР (500 МГц. CD3OD) δ 8.19 (d. J=1.5 Гц. 1И). 8.00 (dd. J=8.2. 1.6 Гц. 1И). 7.73 (t. J=7.8 Гц. 1И). 7.63 (dd. J=7.8. 3.2 Гц. 2И). 7.43 (t. J=8.4 Гц. 1И). 6.80 (dd. J=8.6. 1.7 Гц. 2И). 6.76 (d. J=8.1 Гц. 1И). 5.11 (d. J=4.4 Гц. 1И). 3.77 (s. 3И). 3.75 (s. 3И). 3.42 (dd. J=7.0. 4.3 Гц. 1И). 3.19 (s. 6И). 1.27 (d. J=6.8 Гц. 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590.2 (М+И)+.
- 414 034776
Пример 475.0. Получение (1К,28)-1-(2,4-дицианофенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
\ \
475.0 (^^)-1-(2,4-Дицианофенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 475.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый четвертым из колонки LUX-2 при хиральном разделении 473.0 в условиях СФХ, описанных в примере 473.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,2 (M+H)+.
Пример 476.0. Получение (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-1 -(2,4-дицианофенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
\ \
476.0 (1R,2R)-1-(2,4-Дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(2,4-дицианофенил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 476.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки LUX-2 при хиральном разделении 473.0 в условиях СФХ, описанных в примере 473.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69-7,78 (m, 2Н), 7,61 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,73-6,81 (m, 3Н), 4,93 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,75 (d, J=12,5 Гц, 6Н), 3,53-3,66 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 3,15 (s, 3Н), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,2 (М+Н)+.
Пример 477.0. Получение (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-1 -(2,4-дицианофенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
\ \
477.0 (1R,2R)-1-(2,4-Дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(2,4-дицианофенил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 477.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый третьим из колонки LUX-2 при хиральном разделении 473.0 в условиях СФХ, описанных в примере 473.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,69-7,78 (m, 2Н), 7,61 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 6,73-6,81 (m, 3Н), 4,93 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,75 (d, J=12,5 Гц, 6Н), 3,53-3,66 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 3,15 (s, 3Н), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
- 415 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 590,2 (M+H)+.
Пример 478.0. Получение (1К,28)-1-(2,4-дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида и (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида.
478.0 (^А)-1-(2,4-Дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид и (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 478.0.
Титульное соединение получали из 473.4, 1.0 и 5-метилникотиногидразида (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co., Beijing, China) при помощи способов, описанных в примере А. Титульное соединение 478.0 выделяли в виде рацемической смеси двух основных диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43-8,48 (m, 1Н), 8,34 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,72-7,74 (m, 1Н), 7,69 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 2H), 5,17 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79-3,82 (m, 3H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,3 (M+H)+.
Пример 479.0. Получение (^А)-1-(2,4-дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
479.0 (^А)-1-(2,4-Дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид или (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 479.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым на колонке OD-H при обработке 478.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка OD-Н, 16 г/мин MeOH (+20 мМ NH3)+64 г/мин CO2, 20% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 215 нм. Вводили 0,3 мл раствора 177 мг образца в 10 мл MeOH (30% ДХМ); c=17,7 мг/мл, 5,3 мг на пробу. Цикл = 14,5 мин, время анализа = 22 мин.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,46 (s, 1Н), 8,34 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,20 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 2H), 5,17 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78-3,82 (m, 3H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,3 (M+H)+.
Пример 480.0. Получение (^А)-1-(2,4-дицианофенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -(2,4-дицианофенил)№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида.
480.0 (^А)-1-(2,4-Дицианофенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметокси
- 416 034776 фенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 480.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки OD-H при обработке 478.0 в условиях СФХ, описанных в примере 479.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,3 (M+H)+.
Пример 481.0. Получение (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (2К)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидроксиэтансульфонамида.
^)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-Ы-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (К)-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 481.1.
В 50 мл круглодонную колбу добавляли 4.0 (464 мг, 0,92 ммоль) в ТГФ (5 мл). По каплям при помощи шприца добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 0,440 мл, 1,101 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Затем удаляли колбу из бани ацетон-сухой лед и перемешивали раствор при КТ в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли 4-хлор-2-(метилсульфонил)бензальдегид (221 мг, 1,01 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Затем перемешивали реакционную смесь при нагревании от -78 до 23°C всего в течение 2 ч, после чего гасили реакцию насыщенным водным NH4Cl. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением титульного соединения 481.1 (298 мг, 0,41 ммоль, выход 44,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 724,1 (M+H)+.
(8)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (К)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидрокси-Х-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 481.2.
В 50 мл круглодонную колбу в атмосфере N2 добавляли 481.1 (298 мг, 0,41 ммоль), цианид цинка (48,3 мг, 0,41 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (42,1 мг, 0,082 ммоль) в ДМА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 15 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества, который очищали путем хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% смесей EtOAc в ДХМ) с получением 481.2 (280 мг, 0,39 ммоль, выход 95%) в виде светло-желтого полутвердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 715,3 (M+H)+.
- 417 034776 (28)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (2Я)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 481.0.
Титульное соединение получали из 481.2 путем снятия защиты согласно описанию примера 264.0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,33 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,67-6,71 (m, 1H), 6,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,97 (dd, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 (dd, J=13,9, 2,4 Гц, 1H), 3,32 (dd, J=13,9, 9,0 Гц, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 615,2 (M+H)+.
Пример 482.0. Получение (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2Я)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидроксиэтансульфонамида.
482.0 (28)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (2Я)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, пример 482.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки OD при обработке 481.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, 250x21 мм колонка OD, 26,25 г/мин MeOH (20 мМ NH3)+49 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 75 г/мин. Температура = 23°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 296 нм. Вводили 1,2 мл раствора 32 мг образца в 5 мл MeOH, c=6,4 мг/мл, 7,68 мг на пробу. Время анализа = 6 мин, цикл = 4 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H), 7,73 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H), 6,06 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 3,78-3,81 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,49-3,66 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 615,2 (M+H)+.
Пример 483.0. Получение (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2Я)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидроксиэтансульфонамида.
483.0 (28)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (2Я)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-гидроксиэтансульфонамид, пример 483.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки OD при обработке 481.0 в условиях СФХ, описанных в примере 482.0.
- 418 034776
Пример 484.0. Получение (2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида и (28)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)2-метоксиэтансульфонамида.
484.1 (8)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метокси-Ы-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид и (Я)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-метокси-Ы-(2-(триметилсилил)этил)этансульфонамид, пример 484.1.
В 25 мл круглодонную колбу добавляли соединение согласно примеру 481.2 (140 мг, 0,20 ммоль) в ДМФ (2,5 мл). Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 11,8 мг, 0,29 ммоль) при перемешивании при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, после чего добавляли йодметан (0,018 мл, 0,29 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C на 2,5 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Затем разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением 484.1 (122 мг, выход 85%) в виде светло-желтого густого маслянистого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 729,2 (M+H)+.
484.0 (2К)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид и ^)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 484.0.
Титульное соединение получали из 484.1 путем снятия защиты согласно описанию примера 264.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 10,94 (шир.Б, 1Н), 8,35 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,63-7,67 (m, 1Н), 7,62 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 7,41 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,75 (td, J=8,4 Гц, 2Н), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,79 (dd, J=7,6, 5,38 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,62-3,71 (m, 4Н), 3,53 (dd, J=14,3, 7,7 Гц, 1Н), 3,23-3,29 (m, 3Н), 3,18-3,20 (m, 3Н), 3,01 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 629,2 (М+Н)+.
Пример 485.0. Получение (2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида или (метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)2-метоксиэтансульфонамида.
485.0 (2К)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или ^)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 485.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки IA при обработке 484.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, 250x21 мм колонка IA, 40 г/мин МеОН (20 мМ N^X 40 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 22°C, давле
- 419 034776 ние на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 1 мл раствора 35 мг образца в 8 мл (1:1) MeOH:ДХМ, c=4,4 мг/мл, 4,4 мг на пробу. Цикл = 4 мин, время анализа = 6 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CDOD) δ 8,33 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,2, 7,6 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H), 5,74 (dd, J=6,8, 5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,64 (m, 2H), 3,20 (d, J=6,1 Гц, 6H), 3,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 629,2 (M+H)+.
Пример 486.0. Получение (2К)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида или (28)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)2-метоксиэтансульфонамида.
486.0 (2К)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 486.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IA при обработке 484.0 в условиях СФХ, описанных в примере 485.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDOD3) δ: 8,33 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,3, 7,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,74-6,85 (m, 3H), 5,74 (dd, J=6,8, 5,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,20 (d, J=5,7 Гц, 6H), 3,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 629,2 (M+H)+.
Пример 487.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамида и (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиразинил)этансульфонамида.
487.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид и (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид, пример 487.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 4.0 и 5-метил-2-пиразинкарбальдегида (коммерчески доступен в ChemBridge Corporation, 8an Diego, CA).
Пример 488.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамида или (28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиразинил)этансульфонамида.
488.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид или (28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид, пример 488.0.
Энантиомеры 487.0 разделяли путем хиральной СФХ. Соединение согласно примеру 488.0 представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки CC4 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, 250x30 мм колонка CC4, 58 г/мин MeOH (20 мМ NH3)+42 г/мин CO2, 58% сорастворителя, 100 г/мин. Температура = 22°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны =
- 420 034776
276 нм. Вводили 3 мл раствора 47 мг образца в 8 мл (5:3) МеОН:ДХМ, c=5,9 мг/мл, 17,7 мг на пробу. Время анализа = 14 мин; фракции собирали вручную.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Гц, 1H),
7,44 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J=8,3, 3,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,68 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,42 (dd, J=14,2, 8,3 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 489.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамида или (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамида.
489.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид или (28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2-пиразинил)этансульфонамид, пример 489.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 в условиях СФХ, описанных в примере 488.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H),
7,44 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 5,23 (dd, J=8,3, 3,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (dd, J=14,2, 3,9 Гц, 1H), 3,42 (dd, J=14,2, 8,3 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (m+H)+.
Пример 490.0. Получение (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и (28)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
490.0 (2R)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-И-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 490.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере 481.0, с применением 6.0.
Пример 491.0. Получение (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (28)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
491.0 (2R)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-И(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 491.0.
Энантиомеры, полученные в примере 490.0, разделяли путем хиральной СФХ. Соединение согласно примеру 491.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IC в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 350, 150x50 мм колонка IC, 110 мл/мин MeOH (чистый)+90 г/мин
- 421 034776
CO2, 55% сорастворителя, 200 г/мин. Температура = 19°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 276 нм. Вводили 4,8 мл раствора 200 мг образца в 16 мл (3:1) MeO^^^^ c=12,5 мг/мл, т.е. 60 мг на пробу. Цикл = 14,5 мин, время анализа = 16 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир.з, 1H), 8,26-8,36 (m, 2H), 8,03-8,09 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,07 (dd, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (dd, J=14,31, 4,77 Гц, 1H), 3,53 (dd, J1=4,3, 7,5 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 599,2 (M+H)+.
Пример 492.0. Получение (2Я)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (28)-2-(4-циано-2(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2гидроксиэтансульфонамида.
492.0 (2К)-2-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (28)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-П (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 492.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки IC в условиях СФХ, описанных в примере 491.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир^ 1H), 8,27-8,35 (m, 2H), 8,01-8,10 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,07 (dd, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (dd, J=14,2, 4,8 Гц, 1H), 3,53 (dd, J=14,2, 7,5 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 599,2 (M+H)+.
Пример 493.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида и (28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида.
493.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-гидрокси-2(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид и (28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид, пример 493.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 4.0 и 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (коммерчески доступен в AstaTech, Inc., Bristol, PA).
Пример 494.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида или (28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида.
494.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-гидрокси-2(2-метил-5 -пиримидинил)этансульфонамид или (28)-П(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид, пример 494.0.
Энантиомеры, полученные в примере 493.0, разделяли путем хиральной СФХ согласно приведенному описанию. Соединение согласно примеру 494.0 представляло собой изомер, элюируемый первым
- 422 034776 из колонки AD-H в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 200, 250x30 мм колонка AD-H, 45 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+45 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 90 г/мин. Температура = 20°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 296 нм. Вводили 3,0 мл раствора 251 мг образца в 15 мл 2:1 MeOH:ДХМ, c=16,7 мг/мл, 50,1 мг на пробу. Фракции собирали вручную.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,64 (s, 2H), 7,73 (dd, J=8,3, 7,6 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=7,3, 0,7 Гц, 1H),
7,45 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,76 (dd, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 5,14 (dd, J=7,1, 5,4 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 495.0. Получение (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида или (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамида.
495.0 (2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид или (28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5-пиримидинил)этансульфонамид, пример 495.0. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AD-H в условиях СФХ, описанных в примере 494.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,64 (s, 2H), 7,73 (dd, J=8,3, 7,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,76 (dd, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 5,14 (dd, J=7,1, 5,5 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (dd, J=14,2, 7,2 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=14,1, 5,4 Гц, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 528,2 (M+H)+.
Пример 496.0. Получение (1R,28)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (18,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
496.0 (1R,28)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-
1- (2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-
11иридини.Т)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (18,28)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинид)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 496.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 5.0 и
2- метилпиримидин-5-карбальдегида (коммерчески доступен в AstaTech, Inc., Bristol, PA).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
Пример 497.0. Получение (1R,28)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (18,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2
- 423 034776
11иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
(1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-
1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι 1иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 497.0.
Энантиомеры соединения согласно примеру 496.0 разделяли путем хиральной СФХ, как описано ниже. Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым при введении 496.0 в колонку AD-H в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ 200, 400x30 мм колонка AD-H, 36 мл/мин EtOH (20 мМ NH3)+74 г/мин CO2, 33% сорастворителя, 110 г/мин. Температура = 20°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 0,5 мл раствора 395 мг образца в 14 мл 2:1 MeOH:ДХМ, c=28,2 мг/мл, 14,1 мг на пробу. Цикл = 12 мин, время анализа = 18 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,72-6,76 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,12-3,16 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
Пример 498.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (^Х)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
(1 К,28)-Х4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-
1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метокси-2-ι 1иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1 К,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, пример 498.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый четвертым при введении 496.0 в колонку AD-H в условиях СФХ, описанных в примере 497.0.
1H ЯМР (CD2Cl2) δ: 8,49 (s, 2H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,34 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (ddd, J=8,3, 5,7, 0,9 Гц, 2H), 6,59 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (dd, J=7,0, 1,3 Гц, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,10 (d, J=7,0 Гц, 3H).
- 424 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
Пример 499.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (^^)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, и (1 R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
499.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-
1- (2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2- пиридинил)-4^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 499.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 4.0 и
2- метилпиримидин-5-карбальдегида (коммерчески доступен в AstaTech, Inc., Bristol, PA).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,0 (M+H)+.
Пример 500.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (^^)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
500.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι шридш 1ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 500.0.
Энантиомеры соединения согласно примеру 499.0 разделяли путем хиральной СФХ согласно приведенному описанию. Титульное соединение представляло собой третий пик, выходящий из колонки IC (изомер, элюируемый третьим при введении 499.0 в колонку IC) в условиях СФХ, таких как описано ниже. Проводили на системе СФХ Thar 350, 30x150 мм+30х250 мм колонки IC, расположенные последовательно, 50 мл/мин EtOH (20 мМ NH3)+50 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 50 г/мин. Температура = 24°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 2,0 мл раствора 435 мг образца в
- 425 034776 мл 1:1 МеОН:ДХМ; c=21,8 мг/мл, 43,6 мг на пробу. Цикл = 13,5 мин, время анализа = 18 мин. Получали третий пик 500.0 и четвертый пик 501.0 в чистом виде, при этом первый и второй пики частично перекрывались. Смесь изомеров, соответствующих первому и второму пикам, разделяли на колонке OD-H на 2 стадии очистки, такой как описано ниже. Проводили на системе СФХ Thar 350, 21x150 мм+21х250 мм OD-H колонки, расположенные последовательно, 15,40 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+54,00 г/мин CO2, 22% сорастворителя, 70 г/мин. Температура = 24°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 4,8 мл раствора 117 мг образца в 10 мл 1:1 MeOH:ДХМ; c=1,17 мг/мл, 5,617 мг на пробу.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,48 (s, 2H), 7,74 (dd, J=8,3, 7,6 Гц, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 6,77 (dd, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 4,61 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,9 (M+H)+.
Пример 501.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2I шриди! 1ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
501.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, 501.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый четвертым при введении 499.0 в колонку IC в условиях СФХ, описанных в примере 500.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,48 (шир.Б, 2H), 7,74 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (t, J=7,6 Гц, 2H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,223,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 555,9 (M+H)+.
Пример 502.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211ириди1 ihj)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
502.0
- 426 034776 (1К,28)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (18,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι |ириди11ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (18,28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1К,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 502.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым из колонки OD. Его получали на второй стадии очистки 499.0 на колонке OD в условиях СФХ, таких как описано в примере 500.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,48 (s, 2Н), 7,74 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,47 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4,61 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 3,21-3,28 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (пол), m/z: 556,0 (М+н)+.
Пример 503.0. Получение (1К,28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (18,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(2-метил-5 -пиримидинил)-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(2метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
или
503.0 (^,28)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (18,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 503.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым из колонки OD. Его получали на второй стадии очистки 499.0 на колонке OD в условиях СФХ, таких как описано в примере 500.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3CN) δ 8,53 (s, 2Н), 7,75 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (m, 1Н), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,75-6,82 (m, 3Н), 4,67 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,70-3,73 (m, 3Н), 3,52-3,60 (m, 1Н), 3,18 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 1,11 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,0 (М+Н)+.
Пример 504.0. Получение (2Г)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамида.
504.0 (2Г)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамид, пример 504.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере В, с применением 2.0 и 10.05.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОА) δ 13,50 (s, 1Н), 8,96 (d, J=0,7 Гц, 2Н), 8,49 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,67 (m, 1Н), 7,46-7,55 (m, 11), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 3,71 (s, 6Н), 2,30 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 2,26 (s, 3Н), 1,84 (d, J=1,5 Гц, 3Н).
- 427 034776
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 525,8 (M+H)+.
Пример 505.0. Получение (2E)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамида.
(2E)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутен-2-сульфонамид, пример 505.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере В, с применением 2.2 и 10.05.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ 13,42 (s, 1H), 8,95 (d, J=0,7 Гц, 2H), 7,81 (dd, J=8,3, 7,6 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,11 (s, 3H) 2,30 (d, J=1,5 Гц, 3H) 1,82 (d, J=1,5 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 541,8 (M+H)+.
Пример 506.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид, пример 506.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере В, с применением 2.0 и 10.3.
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,43-8,58 (m, 3H) 8,25 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 7,43 (t, J=8,56 Гц, 1H), 6,64 (t, J=8,80 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,42-3,59 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,34 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 523,9 (M+H)+.
Пример 507.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида.
(2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-
2-пиразинил)-2-бутансульфонамид, пример 507.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере В, с применением 2.2 и 10.3.
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,55-7,76 (m, 2H), 7,44 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,596,84 (m, 3H), 3,75 (m, 6H), 3,47-3,66 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,39 (d, J=9,2 Гц, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (M+H)+.
Пример 508.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1Е,2Е)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридини.|)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
- 428 034776
и
508.0 (18,2К)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-
1- (3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-ι 1ириди11ид)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, и (1К,2К)-Ы-4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-
3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (18,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-41-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-
2- пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 508.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 5.0 и
3- метокси-5-метилпиразинкарбоксальдегида (коммерчески доступен в ACE8 Pharma, Inc., Princeton, NJ). Разделяли основной и неосновной диастереомеры, как описано в следующих примерах.
Пример 509.0. Получение (18,2К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,28)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
509.0 (18,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1^28)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 509.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым из колонки IC при обработке смеси основных диастереомеров, полученной в примере 508.0. Использовали следующие условия разделения на колонке IC. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IC, 41 мл/мин МеОН (20 мМ ΝΠ3)+34 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 75 г/мин. Температура = 35°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 299 нм. Вводили 1,5 мл раствора 110 мг образца в 20 мл МеОН:ДХМ 3:1; c=5,5 мг/мл, 8,25 мг на пробу. Цикл = 3,75 мин, время анализа = 8 мин.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01 (s, 1Н), 7,73 (dd, J=8,2, 7,5 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=7,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 6,72-6,81 (m, 3Н), 5,58 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,593,66 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 572,3 (М+Н)+.
Пример 510.0. Получение (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,28)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
510.0
- 429 034776 (18,2К)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1Я,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 510.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым из колонки IC в условиях, описанных в примере 509.0.
1И ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01 (s, 1И), 7,73 (dd, J=8,2, 7,5 Гц, 1И), 7,63 (dd, J=7,6, 0,7 Гц, 1И), 7,42 (t, J=8,6 Гц, 1И), 6,72-6,81 (m, 3И), 5,58 (d, J=2,9 Гц, 1И), 3,91 (s, 3И), 3,73 (s, 3И), 3,71 (s, 3И), 3,643,60 (m, 1И), 3,19 (s, 3И), 2,46 (s, 3И), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 572,3 (М+И)+.
Пример 511.0. Получение (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
511.0 (18,28)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 511.0.
Разделяли смесь неосновных диастереомеров, полученную в примере 508.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым на колонке CC4 в следующих условиях. Проводили на системе СФХ Thar 200, 250x30 мм колонка CC4, 66 мл/мин МеОИ (20 мМ N113)154 г/мин CO2, 55% сорастворителя, 120 г/мин. Температура = 30°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 296 нм. Вводили 3,0 мл раствора 116 мг образца в 20 мл МеОИ; c=5,8 мг/мл, 17,4 мг на пробу. Цикл = 9 мин, время анализа = 15 мин.
1И ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02 (s, 1И), 7,67-7,76 (m, 1И), 7,58-7,65 (m, 1И), 7,41 (t, J=8,6 Гц, 1И), 6,77 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 2И), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1И), 5,20 (d, J=8,6 Гц, 1И), 3,98 (s, 3И), 3,73-3,76 (m, 1И), 3,75 (s, 3И), 3,73 (s, 3И), 3,18 (s, 3И), 2,46 (s, 3И), 1,07 (d, J=6,9 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 572,1 (М+И)+.
Пример 512.0. Получение (18,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
512.0 (18,28)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 512.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым на колонке CC4 согласно описанию примера 511.0.
1И ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02 (s, 1И), 7,78-7,70 (m, 1И), 7,64 (m, 1И), 7,43 (t, J=8,4 Гц, 1И), 6,826,74 (m, 3И), 5,18 (d, J=8,3 Гц, 1И), 3,98 (s, 3И), 3,77 (s, 3И), 3,75 (s, 3И), 3,63-3,72 (m, 1И), 3,19 (s, 3И), 2,46 (s, 3И), 1,09 (d, J=6,9 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 572,2 (М+И)+.
- 430 034776
Пример 513.0. Получение (1К,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокеи-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
513.0 (^А)-А(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 513.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 5.0 и
3-метокси-5-метилпиразинкарбоксальдегида (коммерчески доступен в ACES Pharma, Inc., Princeton, NJ). Простой эфир получали согласно способу, описанному в примере 22.0. Продукт выделяли в виде смеси основных диастереомеров.
1И ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,09 (шир.э, 1И), 8,04 (s, 1И), 7,54-7,69 (m, 2И), 7,32 (t, J=8,6 Гц, 1И),
6,71 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1И), 6,61 (dt, J=4,7, 4,0 Гц, 2И), 5,20 (d, J=4,4 Гц, 1И), 3,94 (s, 3И), 3,73 (s, 3И), 3,68 (s, 3И), 3,62 (qd, J=7,0, 4,7 Гц, 1И), 3,24-3,30 (m, 3И), 3,17 (s, 3И), 2,45 (s, 3И), 1,40 (d, J=7,1 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,2 (М+И)+.
Пример 514.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
514.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид и (ЩА)-А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 514.0.
Дополнительное элюирование реакционной смеси, описанной в примере 513.0, приводило к полу чению титульного соединения в виде смеси неосновных диастереомеров.
1И ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07 (s, 1И), 7,70-7,76 (m, 1И), 7,63 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1И), 7,43 (t, J=8,6 Гц, 1И), 6,80 (d, J=8,6 Гц, 2И), 6,76 (dd, J=8,3, 0,7 Гц, 1И), 4,89 (d, J=8,8 Гц, 1И), 3,98 (s, 3И), 3,78 (s, 3И), 3,75 (s, 3И), 3,69-3,74 (m, 1И), 3,19 (s, 3И), 3,08 (s, 3И), 2,48 (s, 3И), 1,03 (d, J=7,09 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,1 (М+И)+.
Пример 515.0. Получение (^А)-А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
(^А)-А(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 515.0.
- 431 034776
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при обработке 513.0 в следующих условиях на колонке CC4. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 36 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+44 г/мин CO2, 45% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 38°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 296 нм. Вводили 1,0 мл раствора 110 мг образца в 30 мл 1:1 MeOH:ДХМ; c=3,7 мг/мл, 3,7 мг на пробу. Цикл = 7 мин, время анализа = 13 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,6, 4,2 Гц, 2H), 5,20 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,63 (qd, J=7,0, 4,5 Гц, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,40 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,2 (M+H)+.
Пример 516.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
516.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 516.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым на колонке CC4 согласно описанию примера 515.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,5, 4,3 Гц, 2H), 5,20 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,613,66 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,40 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,2 (M+H)+.
Пример 517.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
517.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 517.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при обработке 514.0 в следующих условиях на колонке IC. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IC, 21 мл/мин MeOH (20 мМ NH3)+39 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 60 г/мин. Температура = 28°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 215 нм. Вводили 0,3 мл раствора 66 мг образца в 15 мл 2:1 MeOH:ДХМ; c=4,4 мг/мл, 1,3 мг на пробу. Цикл = 9 мин, время анализа = 19 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,56-7,69 (m, 2H), 7,32 (t, J=8,44 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,34, 1,96 Гц, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 4,91 (d, J=8,07 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (квинт., J=7,34 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (d, J=7,09 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,2 (M+H)+.
- 432 034776
Пример 518.0. Получение (1К,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5метил-2-пир азинил) -2-пр опансульфонамида.
518.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-
1- (3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, пример 518.0. Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым на колонке IC согласно описанию примера 517.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 8,05 (шир.з, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,31 (t, J=8,44 Гц, 1H), 6,70 (шир.э, 1H), 6,61 (t, J=8,7 Гц, 2H), 4,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86-3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,17 (шир^, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,1 (M+H)+.
Пример 519.0. Получение (2R)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-
2- пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида и ^)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Х(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
519.0 (2R)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид и ^)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 519.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 4.0 и 5-хлортиазол-2-карбоксальдегида (коммерчески доступен в Acros Organics).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,70-7,76 (m, 1H), 7,63 (dd, J=7,6, 0,7 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,73-6,81 (m, 3H), 5,31 (dd, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 3,68-3,75 (m, 7H), 3,30-3,36 (m, 2H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 520.0. Получение (2R)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (2S)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
520.0 (2R)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или ^)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-№(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 520.0.
Титульное соединение, которое получали из энантиомерной смеси, полученной в примере 519.0, представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки IC в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x21 мм колонка IC, 26,25 мл/мин EtOH (20 мМ NH3)+48,7 г/мин CO2, 35% сорастворителя, 75 г/мин. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны =
- 433 034776
297 нм. Вводили 1,0 мл раствора 133 мг образца в 15 мл MeOH; c=8,9 мг/мл, 8,9 мг на пробу. Цикл = 6 мин, время анализа = 9 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,68 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 6,64 (ddd, J=12,7, 8,6, 0,7 Гц, 2H), 5,39 (dd, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=14,1, 1,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,72 (s, 3H), 3,30 (dd, J=14,2, 10,3 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 521.0. Получение (2К)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида или (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамида.
521.0 (2R)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид или (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, пример 521.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки IC в условиях СФХ, описанных в примере 520.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,68 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,70-6,79 (m, 1H), 6,64 (ddd, J=12,7, 8,56, 0,7 Гц, 2H), 5,39 (dd, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 3,80 (dd, J=14,1, 1,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,72 (s, 3H), 3,30 (dd, J=14,2, 10,3 Гц, 1H), 3,17 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 522.0. Получение (2R)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида и (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Ы(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида.
522.0 (2R)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид и (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 522.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере С, с применением 4.0 и 5-хлортиазол-2-карбоксальдегида (коммерчески доступен в Acros Organics). Простой эфир получали согласно способу, описанному в примере 22.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,68-7,75 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (td, J=8,3, 0,7 Гц, 3H), 4,95 (dd, J=8,8, 3,4 Гц, 1H), 3,72 (d, J=2,5 Гц, 6H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (M+H)+.
Энантиомеры разделяли путем хиральной СФХ согласно описанию примера 523.0.
Пример 523.0. Получение (2R)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида или (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфон амида.
523.0
- 434 034776 (2К)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или (2Б)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 523.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 522.0 в следующих условиях разделения. Проводили на системе СФХ Thar 80, 150x20 мм колонка AD-H, 60 мл/мин 15% (2:1) MeOH:ACN (0,1% NH4OH)/CO2. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 220 нм. Вводили 0,75 мл раствора образца в концентрации 5 мг/мл (2:1) MeOH:ДХМ.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,44 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=8,31, 2,93 Гц, 3H), 4,96 (dd, J=8,31, 3,42 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=14,18, 3,18 Гц, 1H), 3,60 (m, 6H), 3,54 (dd, J=14,31, 8,44 Гц, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,0 (M+H)+.
Пример 524.0. Получение (2К)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-илХ-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида или (2Б)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамида.
524.0 (2R)-2-(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид или (28)-2-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, пример 524.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AD-H в условиях СФХ, описанных в примере 523.0.
Пример 525.0. Получение (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-диметоксипиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида и (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4диметоксипиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамида (смесь 1:1 атропизомеров).
525.0 (2S,3R)-N-(4-((R)-2,4-Диметоксипиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-
3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-N-(4-((S)-2,4-диметоксипиридин-3-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (смесь 1:1 атропизомеров), пример 525.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 10.1,
2,4-диметоксипиридин-3-амина (коммерчески доступен в SynChem, превращали в изотиоцианат путем химических реакций, описанных в примере 1.3) и гидразида 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,1 (M+H)+.
Пример 526.0. Получение (2S,3R)-N-(4-((R)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида и (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (смесь 1:1 атропизомеров).
526.0 (2S,3R)-N-(4-((R)-4-Метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -(5-фторпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид (смесь 1:1 атропизомеров), пример 526.0.
- 435 034776
Титульное соединение получали в качестве побочного продукта при получении 525.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,64-8,70 (m, 2H), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,68 (dd, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (dt, J=8,3, 0,7 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=7,6, 2,5 Гц, 1H), 3,89 (d, J=4,4 Гц, 3H), 3,79-3,87 (m, 2H), 3,48 (d, J=0,7 Гц, 3H), 1,38-1,43 (m, 3H), 1,36 (t, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,0 (M+H)+.
Пример 527.0. Получение (28,3К)-Ы-(4-((К)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида или (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (смесь атропизомеров).
527.0 (2S,3R)-N-(4-((R)-4-Метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил) -4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -(5-фторпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 527.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки CC4 при обработке 526.0 в следующих условиях СФХ. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка CC4, 48 мл/мин MeOH (чистый)+32 г/мин CO2, 60% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. Вводили 1,8 мл раствора 22 мг образца в 5 мл 4:1 MeOH:ДХМ; c=4,4 мг/мл, 7,9 мг на пробу. Фракции собирали вручную.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,64 (d, J=0,7 Гц, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,6, 0,7 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,76-6,84 (m, 1H), 6,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,34 (d, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,2 (M+H)+.
Пример 528.0. Получение (2S,3R)-N-(4-((R)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида или (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (смесь атропизомеров).
528.0 (2S,3R)-N-(4-((R)-4-Метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-((S)-4-метокси-2оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил) -4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -(5-фторпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 528.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки CC4 при обработке 526.0 в условиях СФХ, описанных в примере 527.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (d, J=6,4 Гц, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,33 (d, J=6,9 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 531,1 (M+H)+.
- 436 034776
Пример 529.0. Получение (18,2К)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида и (1 R,2 S)-1-(5 -хлор-2-пиридинил)П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида.
529.1 (^^)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(5хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 529.1.
В 250 мл круглодонную колбу добавляли П,П-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид (3,46 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (49,5 мл). По каплям при помощи шприца добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 4,36 мл, 10,89 ммоль) в токе N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 5 мин и затем по каплям при помощи шприца добавляли 5-хлор-2-пиридинкарбальдегид (1,40 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (16,50 мл) в токе N2 при -78°C при перемешивании. Затем перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 10 мин, после чего удаляли баню с сухим льдом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, после чего гасили реакцию насыщенным водным NH4Cl (10 мл). Затем разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г) (Gold), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах (с 26% EtOH в EtOAc), с получением обогащенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Обогащенное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом 20-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением (^^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П/П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида в качестве стереоизомера, элюируемого первым из колонки с силикагелем (син-изомеры, 3,16 г, 6,44 ммоль, выход 65,0%), в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 491,1 (M+H)+.
Элюируемое вторым из колонки с силикагелем соединение представляло собой (^П)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси<П/П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-1 -гидрокси-П/П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, анти-изомер 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П/П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (анти-изомеры, 1,54 г, 3,14 ммоль, выход 32%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 491,1 (M+H)+.
- 437 034776
(1 R,2S)-1 -(5-Хлорпиридин-2-ил)-1 -метокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 529.2.
В 25 мл пробирку добавляли син-изомер (^^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (3,16 г, 6,44 ммоль) в ТГФ (64,4 мл). В атмосфере N2 добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М в ТГФ, 9,65 мл, 9,65 ммоль) при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 60 мин и затем добавляли метилтрифторметансульфонат (2,19 мл, 19,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением целевого продукта; синизомера (^^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-метокси-А^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-метокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (3,2 г, 6,34 ммоль, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 505,1 (M+H)+.
529.3 (1 R,2S)-1 -(5-Хлорпиридин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиридин-2ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 529.3.
В 250 мл колбу добавляли 529.2 (3,2 г, 6,34 ммоль) и анизол (безводный, 2,75 мл, 25,3 ммоль) в ТФУ (42,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 20 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме с получением продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями EtOAc в ДХМ, с получением обогащенного продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Обогащенное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах (с 26% EtOH в EtOAc), с получением титульного соединения (1,44 г, 5,44 ммоль, выход 86%) в ви де светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,56 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 4,99 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,46 (qd, J=7,1, 2,8 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 265,0 (M+H)+.
529.0 (1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид и (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 529.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0,
529.3 и гидразида никотиновой кислоты (коммерчески доступен в Acros organics).
- 438 034776
Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,61 (mnp.s, 2H), 8,55 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 7,83-7,96 (m, 2H), 7,477,55 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,6, 1,5 Гц, 2H), 4,98 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
Пример 530.0. Получение (18,2К)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(311И[эидинил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 R,2S)-1-(5 -хлор-2пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-метокси-2-пpопансульфонамида.
” О О О. о О О,
530.0 (1S,2R)-1-(5-Хлоp-2-пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2 -пропансульфонамид, пример 530.0.
Соединение согласно примеру 530.0 представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки AS-H при обработке 529.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AS-H, 18,9 мл/мин IPA (+20 мМ NH3)+51,1 г/мин CO2, 27% сорастворителя, 70,0 г/мин. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 216 нм. Вводили 0,5 мл раствора 32,0 мг образца в 5 мл MeOH/ДХМ (4:1); c=6,4 мг/мл, 3,2 мг на пробу. Цикл = 18,5 мин, время анализа = 20,0 мин.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,58 (ширл 2H), 8,54 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,82-7,82 (m, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,49 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 6,79 (dd, J=8,7, 1,1 Гц, 2H), 4,99 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,3 (M+H)+.
Пример 531.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлоp-2-пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(311и[эидини.+)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 R,2S)-1-(5 -хлор-2пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
531.0 (1S,2R)-1-(5-Хлоp-2-пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-метокси-2-пpопансульфонамид, пример 531.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AS-H при обработке 529.0 в условиях СФХ, описанных в примере 530.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,3 (M+H)+.
Пример 532.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлоp-2-пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311и[эидини.+)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида и (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-метокси-2-пpопансульфонамида.
532.0 (1S,2R)-1-(5-Хлоp-2-пиpидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиpидинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид и (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)А-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-41-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 532.0.
- 439 034776
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0,
529.3 и гидразида 5-метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co, Ltd., Beijing, China).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,52 (шир^, 1H), 8,40 (шир^, 1H), 7,83-7,94 (m, 2H), 7,52 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 1,34 Гц, 2H), 4,98 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (qd, J=7,1, 2,6 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,0 (M+H)+.
Пример 533.0. Получение (18,2Я)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридини.1)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 R,2S)-1 -(5-хлор-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
533.0 (1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 533.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый первым из колонки AS-H при обработке 532.0 в следующих условиях СФХ: проводили на системе СФХ Thar 200, 30x250 мм колонка AS-Н, 30 мл/мин IPA (20 мМ NH3)+90 г/мин CO2, 25% сорастворителя, 120 г/мин. Температура = 30°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 271 нм. Вводили 1,0 мл раствора 178 мг образца в 20 мл 1:1 MeOH:ДХМ; c=8,9 мг/мл, т.е. 8,9 мг на пробу. Цикл = 11,5 мин, время анализа = 15 мин (продолжительность цикла увеличивали для предотвращения сбора ТФУ, присутствующей в образце).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,56 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,45 (шир^, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,74 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,51 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 5,01 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43 (qd, J=7,0, 2,7 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,0 (M+H)+.
Пример 534.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридини.1)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1 R,2S)-1 -(5-хлор-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
534.0 (1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (^^)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-№(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 534.0.
Титульное соединение представляло собой изомер, элюируемый вторым из колонки AS-H при обработке 532.0 в условиях СФХ, описанных в примере 533.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,56 (d, J=2,5 Гц, 1H) 8,45 (шир^, 1H) 8,34 (s, 1H) 7,89 (dd, J=8,3, 2,5 Гц, 1H) 7,74 (d, J=0,7 Гц, 1H) 7,51 (t, J=8,6 Гц, 1H) 7,46 (d, J=8,3 Гц, 1H) 6,77-6,86 (m, 2H) 5,01 (d, J=2,5 Гц, 1H) 3,80 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,43 (qd, J=7,0, 2,7 Гц, 1H) 3,28 (s, 3H) 2,32 (s, 3H) 1,15 (d, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,0 (M+H)+.
- 440 034776
Пример 535.0. Получение (1К,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
535.1 (1R,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 535.1.
В перемешиваемый раствор (1К,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, пример 428.1 (0,175 г, 0,31 ммоль), и 2-(триметилсилил)этанола (0,100 мл, 0,70 ммоль) в толуоле (4,0 мл) по каплям при помощи шприца добавляли цианометилен-три-н-бутилфосфоран (0,160 мл, 0,66 ммоль). После завершения добавления присоединяли холодильник и грели реакционную смесь при 90°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали растворитель. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, от 0 до 4% MeOH в ДХМ) с получением (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамида в виде коричневой пены (0,180 г).
1H ЯМР (CDC13) δ: 8,61-8,70 (m, 2H), 8,43 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,35 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (t, J=8,7 Гц, 2H), 4,66 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,31-4,49 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 3H), 3,48-3,61 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (dd, J=9,6, 7,6 Гц, 2H), 1,25 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,070,14 (m, 9H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 659,8 (M+H)+.
535.2 (1 К,28)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-и.Т)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 (5-(проп-1-ин-1-ил)пиримидин-2-ил)-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 535.2.
В раствор (1К,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-N-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамида, пример 535.1 (0,110 г, 0,17 ммоль), в 1,4-диоксане (5,0 мл) добавляли трибутил(проп-1-ин-1-ил)станнан (0,180 г, 0,55 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (24,0 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь грели при 100°C в атмосфере N2 в течение 20 ч. Концентрировали растворитель в вакууме. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, 0-4% MeOH в ДХМ) с получением (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1 -(5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиримидин-2-ил)-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамида в виде желтой пасты (0,090 г).
1H ЯМР (CDCI3) δ: 8,67 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,58 (t, J=8,3 Гц, 2H), 4,75 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,43 (dt, J=6,6, 5,1 Гц, 2H), 3,76-3,83 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (d, J=8,2 Гц, 2H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,11 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 664,0 (M+H)+.
535.0 (1 К,28)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-и.Т)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 (5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 535.0.
В 50 мл круглодонную колбу добавляли (1К,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3и.Т)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-(проп-1 -ин-1 -ил)пиримидин-2-ил)-Л-(2-(триметилсилил)этил)пропан-2-сульфонамид, пример 535.2 (0,090 г, 0,14 ммоль), в ДМФ (3,0 мл), (триметилсилил)дифторид трис-(диметиламино)серы (0,118 г, 0,43 ммоль). Реакционную смесь грели при 110°C в атмосфере N2 в
- 441 034776 течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разделяли в EtOAc (60 мл) и воде (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (40 мл), 10% iPrOH в CHCl3 (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, 5-40% ацетона в гексанах) с получением (1R,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-(проп-1-ин-1ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида в виде желтого твердого вещества (0,030 г).
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,70-8,76 (m, 2Н), 8,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,09 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,99 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,49 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,01 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,69-3,78 (m, 7H), 3,33-3,38 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 564,0 (M+H)+.
Пример 536.0. Получение (28,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, и (2R,3R)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, и (2R,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, и (28,3R)-3-(5-цианопиримидин-2ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2сульфонамида.
(28,3К)-3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-К,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксибутан-2сульфонамид, и (2К,3К)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксибутан-2сульфонамид, и (2К,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксибутан-2сульфонамид, и (28,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-гидроксибутан-2сульфонамид, 536.1.
При -78°C, в раствор Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)этансульфонамида (4,07 г, 9,95 ммоль, получали аналогично способу, описанному в примере 12.0) в ТГФ (99 мл) добавляли н-бутиллитий (4,38 мл, 10,94 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Затем добавляли раствор 1-(5-бромпиримидин-2-ил)этанона (2, 9,95 ммоль) в ТГФ при -78°C. Продолжали взаимодействие при -78°C и оставляли смесь медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Затем гасили реакцию насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь EtOAc (3x100 мл). После концентрирования очищали реакционную смесь на оксиде кремния, элюируя с градиентом (0-100%) смесями гексаны/EtOAc. Затем объединяли целевые фракции, содержащие 536.1, и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (выход 45%).
ЖХМС m/z: 610,0 (M+H)+.
- 442 034776
536.2 (28,3К)-3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2К,3К)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2К,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (28,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, пример 536.2.
При 23°C в раствор 536.1 (4,74 г, 7,76 ммоль) в ДХМ (38,8 мл) добавляли DA8T (2,052 мл, 15,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Добавляли MeOH (1 мл) и концентрировали смесь в вакууме. Реакционную смесь очищали на силикагеле, элюируя с градиентом (0-100%) смесями гексаны/EtOAc. Объединяли целевые фракции, содержащие 536.2, и концентрировали в вакууме (1,4 г, выход 29%).
ЖХМС m/z: 612,0 (M+H)+.
536.2 536.3 (28,3Я)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид и (2К,3Я)-3-(5-бромпиримидин-2ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид и (2Я,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид и (28,38)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, пример 536.3.
При 0°C в колбу, содержащую триэтилсилан (2,61 мл, 16,33 ммоль) и 3-(5-бромпиримидин-2-ил)Ы,Ы-бис-(2,4-диметоксибензил)-3-фторбутан-2-сульфонамид (536.2, 1,0 г, 1,63 ммоль), добавляли ТФУ (1,26 мл, 16,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°C. Затем полученную смесь разделяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и ДХМ и концентрировали органические слои в вакууме. Реакционную смесь очищали на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом (0-20%) смесями MeOH/ДХМ. Затем объединяли целевые фракции, содержащие 536.3, и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (95%).
ЖХМС m/z: 311,9 (M+H)+.
- 443 034776
(28,3К)-3-(5-Бромпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2К,3К)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2R,3S)-3-(5бромпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3фторбутан-2-сульфонамид, и ^^)-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, пример 536.4.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0,
536.4 и гидразида 5-метилникотиновой кислоты. Реакционный продукт очищали путем обращенно фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 50x250 мм, 10 мкм, градиент 10-70% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 30 мин, расход 100 мл/мин). Объединяли целевые фракции, содержащие 536.4, и лиофилизировали с получением чистого продукта.
ЖХМС m/z: 606,0 (M+H)+.
CN CN
И
536.0 (2S,3S)-3-(5-Цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2R,3R)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, и (2R,3S)-3-(5цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3фторбутан-2-сульфонамид, и (2S,3R)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -aa)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -фторбутан-2-сульфонамид, пример 536.0.
В стеклянный сосуд для микроволнового реактора помещали 536.4 (200 мг, 0,330 ммоль), цианид цинка (0,105 мл, 1,65 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий (38,1 мг, 0,033 ммоль) в 2-Ме-ТГФ. Перемешивали реакционную смесь и грели в микроволновом реакторе (CEM, Matthews, NC) при 120°C в течение 30 мин. Очищали реакционную смесь путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции, содержащие 536.0, и лиофилизировали с получением чистого продукта. Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Выделяли только 2 из четырех изоме ров.
Пример 537.0. Получение ^^)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, или ^R^R^^m^^пиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3фторбутан-2-сульфонамида, или (2R,3S)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, или ДО^)-3-(5-циано- 444 034776 пиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3фторбутан-2-сульфонамида.
(28,38)-3-(5-Цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (2К,3К)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (2К,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (28,3К)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, пример 537.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при хиральном разделении соединения согласно примеру 536.0 путем СФХ на колонке AD с использованием 35% IPA в изократическом режиме.
1И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,17 (s, 2И), 8,45 (m, 1И), 8,33 (s, 1И), 7,72 (s, 1И), 7,46-7,60 (m, 1И), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2И), 4,35 (m, 1И), 3,82 (s, 3И), 3,81 (s, 3И), 2,32 (s, 3И), 1,89 (d, J=24,1 Гц, 3И), 1,49 (d, J=6,9 Гц, 3И).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (М+И)+.
Пример 538.0. Получение (28,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, или (2К,3Я)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, или (2Я,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида, или (28,3Я)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамида.
CN CN
ИЛИ
CN CN
538.0 (28,38)-3-(5-Цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (2К,3Я)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (2Я,38)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, или (28,3Я)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-фторбутан-2-сульфонамид, пример 538.0.
- 445 034776
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при хиральном разделении соединения согласно примеру 536.0 путем СФХ на колонке AD с использованием 35% IPA в изократическом режиме.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,17 (s, 2H), 8,46 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,35 (dd, J=10,6, 7,0 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,88 (d, J=24,1 Гц, 3H), 1,49 (dd, J=7,0, 1,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 553,0 (M+H)+.
Пример 539.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 539.0.
При 23°C в атмосфере аргона в раствор П1,П2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,245 г, 1,721 ммоль), 1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида 11.0 (0,199 г, 0,86 ммоль) и 2.0 в диоксане (1,72 мл) добавляли йодид меди(Т) (0,082 г, 0,430 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Затем разделяли реакционную смесь в смеси EtOAc/вода, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 50x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 30 мин, расход 100 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта. Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Выделяли только 2 из четырех изомеров.
Пример 540.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
Хиральное разделение смеси энантиомеров (пример 539.0) проводили путем препаративной СФХ в следующих условиях: проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка AD-H, 43 г/мин EtOH (чистый) и 52 г/мин CO2, 40% сорастворителя, 95 г/мин. Длина волны 275 нм. Вводили 0,65 мл раствора 149 мг образца в 13 мл (11:2 MeOH:ДХМ); c=11,5 мг/мл, 7,5 мг/проба. Цикл = 6,5 мин, время анализа = 12 мин, получали соединение согласно примеру 540.0.
(18,2К)-Н-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 540.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в описанных условиях.
- 446 034776 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,42 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,73-3,77 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (m, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,0 (M+H)+. СФХ: проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка AD-H, 43 г/мин EtOH (чистый) и 52 г/мин CO2, 40% сорастворителя, 95 г/мин.
Пример 541.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
541.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 541.1.
Титульное соединение представляло собой элюируемый вторым пик при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 540.0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,46 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (s, J=3,1 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,07 (шир^ 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,21 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,2 (M+H)+.
СФХ: проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка AD-H, 43 г/мин EtOH (чистый) и 52 г/мин CO2, 40% сорастворителя, 95 г/мин.
Пример 542.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-^-мет^п^^ин^-ил)^^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-^-мет^п^^ин^-ил)^^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
и
542.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 542.0.
При 23°C в атмосфере аргона в раствор №,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,531 г, 3,73 ммоль), рацемата 1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (0,686 г, 2,80 ммоль) и 2.0 в диоксане (3,73 мл) добавляли йодид меди(!) (0,178 г, 0,933 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Затем разделяли реакционную смесь в смеси EtOAc/вода, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 50x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 30 мин, расход 100 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
- 447 034776
Пример 543.0. Получение (18,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
Проводили конечное хиральное разделение продукта, полученного в примере 542.0, путем СФХ. Условия СФХ AS-H (2x25 см) 15% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,75 мл, 10 мг/мл MeOH, приводили к получению 543.0 и 544.0. IA (2x15 см) 15% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм, об. пробы: 0,75 мл, 5 мг/мл MeOH, получали 545.0 и 546.0.
543.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 543.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в усло виях, описанных выше.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,67 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (t, J=8,3 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,01 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (dd, J=7,0, 3,7 Гц, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,26 (d, J=4,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (M+H)+.
СФХ AS-H (2x25 см) 15% MeOH/CO2.
Пример 544.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
544.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 544.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 543.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,3, 8,3 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2H), 5,01 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (M+H)+.
СФХ AS-H (2x25 см) 15% MeOH/CO2.
Пример 545.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
545.0 (1 R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 545.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 543.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,69 (s, 2H), 8,46 (шир.Б, 1H), 8,35 (шир.Б, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,3, 8,3 Гц, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 4,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,05 (d, J=7,2 Гц, 3H).
- 448 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (M+H)+.
СФХ IA (2x15 см) 15% МеОН/СО2.
Пример 546.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метил-3 - 1иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
546.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 546.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 543.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,69 (s, 2Н), 8,46 (шир.э, 1Н), 8,34 (шир.э, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,52 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=8,4, 3,1 Гц, 2Н), 4,63 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,86 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,62-3,69 (m, 1Н), 3,12 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 1,05 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (М+Н)+. СФХ IA (2x15 см) 15% МеОН/СО2.
Пример 547.0. Получение (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
и
547.0 (^^)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-
1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 547.0.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0, (6-метоксипиколиноил)гидразин-карбоновой кислоты и ТФУ (0,419 мл, 5,44 ммоль). Рацемические концевые группы получали при помощи общего способа, описанного в примере С.
Пример 548.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
Проводили конечную хиральную очистку продукта согласно примеру 547.0 путем СФХ (выделяли только 2 из 4 изомеров). СФХ AS-Н (2x25 см) 20% ЕЮН/СО2, 100 бар (10 МПа), 65 мл/мин, 220 нм,
- 449 034776 об. пробы: 2 мл, 3 мг/мл 1:1 ДХМ:МеОН.
548.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 548.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (d, J=0,8 Гц, 2H), 7,73 (dd, J=7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,75-6,79 (m, 3H), 5,01 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,563,62 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,0 (M+H)+.
СФХ AS-H (2x25 см) 20% EtOH/CO2.
Пример 549.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
549.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 549.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 548.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (s, 2H), 7,73 (dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,75-6,79 (m, 3H), 5,01 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,62 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,0 (M+H)+.
СФХ AS-H (2x25 см) 20% EtOH/CO2.
Пример 550.0. Получение 2-(5-цианопиридин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)этансульфонамида.
550.0
2-(5-Цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-
3-ил)этансульфонамид, пример 550.0.
В стеклянный сосуд для микроволнового реактора помещали 2-(5-бромпиридин-2-ил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)этансульфонамид (0,30 г,
0,521 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,060 г, 0,052 ммоль) и цианид цинка (0,245 г, 2,09 ммоль) в ДМФ (1,0 мл). Перемешивали реакционную смесь и грели в микроволновом реакторе модели Discover (CEM, Matthews, NC) при 120°C в течение 60 мин. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 6,71 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,69 (m, 6H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,16 (s, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 521,9 (M+H)+.
Пример 551.0. Получение (^,2Я)-1-(5-цианопиридин-2-ил)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и (1 R,2R)-1 -(5 -цианопиридин-2-ил)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3-n'i)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида, и (^^)-1-(5-цианопиридин-2-ил)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ra)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и (1 R,2S)-1 -(5-цианопиридин-2-ил)^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3 -ra)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
- 450 034776
г,
551.1 (1 R,2S)-1 -(5-Бромпиридин-2-ил)-Х,К-бис-(2,4-диметоксибензил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N,N-бис-(2,4-диметоксибензил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, (^^)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Х,К-бис-(2,4-диметоксибензил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, (1S,2R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N,N-бис-(2,4-диметоксибензил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 551.1.
В выдерживаемый при -78°C раствор К,К-бис-(2,4-диметоксибензил)этансульфонамида (6,95
16,97 ммоль) в ТГФ (40 мл) по каплям добавляли n-Buli (2,5 M в гексанах, 7 мл, 17,50 ммоль) в течение 10 мин. Во время добавления поддерживали температуру ниже -68°C. После 15-минутного перемешивания по каплям добавляли раствор 5-бром-2-формилпиридина (3,2 г, 17,20 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли смесь медленно нагреваться до КТ. Гасили реакцию насыщенным раствором NH4Cl. Затем разбавляли смесь EtOAc и насыщенным раствором хлорида аммония. Водный раствор дважды экстрагировали EtOAc и затем промывали объединенные органические слои солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (220 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах; продукт элюировался в диапазоне 40-60% EtOAc.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 616,9 (M+Na)+.
(1 R,2S)-1 -(5-Бромпиридин-2-ил)-К,К-бис-(2,4-диметоксибензил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Х,К-бис-(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, (1 R,2R)-1 -(5-бромпиридин-2-ил)-Х,К-бис-(2,4-диметоксибензил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, (1S,2R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-N,N-бис-(2,4-диметоксибензил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 551.2.
В выдерживаемый при 0°C раствор 551.1 (1,92 г, 3,22 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле (407 мг, 10,18 ммоль). Через 25 мин удаляли охлаждающую
- 451 034776 баню. Затем добавляли йодметан (1,01 мл, 16,12 ммоль) и перемешивали полученную смесь при КТ в течение ночи. Реакцию гасили водой и затем разбавляли смесь диэтиловым эфиром. После трехкратной экстракции водной фазы диэтиловым эфиром промывали объединенные органические слои солевым раствором, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали в вакууме. Полученное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
(1 R,2S)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1 R,2R)-1-(5-бромпиридин-2ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 -(5-бромпиридин-2-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 551.3.
В раствор 551.2 (2,2 г) в ДХМ (15 мл) добавляли триэтилсилан (1,8 мл, 11,27 ммоль), затем ТФУ (4 мл, 51,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и затем сушили на HVAC. Полученное вещество разделяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (х3). Объединяли органические слои и концентрировали в вакууме. Полученное вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (40 г), элюируя с градиентом 08% смесями MeOH в ДХМ, с получением 551.3 (690 мг, 2,23 ммоль, выход 69%) в виде желтого клейкого твердого вещества.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 308,9 (M+H)+.
- 452 034776
и
551.4 бис-(2,2,2-Трифторацетат) (1К,28)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, и бис-(2,2,2-трифторацетат) (1К,2К)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Ы-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и бис-(2,2,2-трифторацетат) (1S,2S)-1 -(5-бромпиридин-2-ил)-Л(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2сульфонамида, и бис-(2,2,2-трифторацетат) (А2К)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, пример 551.4.
Титульное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0, 551.3 и 3.11.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 602,9 (M+H)+.
и
551.0 (1S,2R)-1-(5-Цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(5-цианопиридин-2-ил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 551.0.
В раствор 551.4 (293 мг, 0,352 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (58,9 мг, 0,051 ммоль) и цианид цинка (56,7 мг, 0,48 ммоль). Затем через смесь продували аргон в течение 1 мин и закрывали пробирку для микроволнового реактора. Полученную смесь грели в микроволновом реакторе в течение 60 мин при 120°C. Фильтровали реакционную смесь, затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Agilent SB С8, 0,1% ТФУ в CH3CN/H2O, градиент 10-60% в течение 25 мин (собирали пики, видимые при 220 нм). Фракции лиофилизировали в течение ночи.
Пример 552.0. Получение (1S,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-1 шриди! ниГ)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида, или (1РА)-1-(5-11иано-2пиридинил)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
- 453 034776
или
552.0
Проводили конечное хиральное разделение продукта согласно примеру 552.0 путем СФХ. Условия СФХ (2 стадия разделения): стадия 1 IA (2x15 см); 30% IPA/CO2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; об. пробы: 1 мл, 11 мг/мл 1:1 ДХМ:MeOH. Стадия 2, OJ-H (2x25 см); 15% EtOH/CO2, 100 бар (10 МПа); 60 мл/мин, 220 нм; об. пробы: 1 мл.
(1S,2R)-1-(5-Циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2S)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 552.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,14 (s, 1H), 8,78-8,94 (m, 1H), 8,41-8,53 (m, 1H), 8,24-8,41 (m, 1H), 7,91-8,06 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,07 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,57-6,71 (m, 2H), 5,10 (d, J=2,69 Гц, 1H), 81s3 3,78 (s, 3H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 3H), 1,21 (d, J=7,09 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 550,1 (M+H)+.
Пример 553.0. Получение (1S,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-шридш 1ид)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
или
553.0 (1S,2R)-1-(5-Циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2S)-1 -(5-циано-2-пиридинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 553.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 552.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,10-11,26 (m, 1Н), 8,77-8,95 (m, 1Н), 8,40-8,56 (m, 1Н), 8,22-8,39 (m, 1Н), 7,87-8,00 (m, 1Н), 7,70-7,82 (m, 1Н), 7,55-7,66 (m, 1Н), 7,47 (t, J=8,44 Гц, 1Н), 6,57-6,74 (m, 2Н), 4,79 (d, J=5,87 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,57-3,68 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,23 (d, J=7,09 Гц, 3Н).
- 454 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 550,0 (M+H)+.
Пример 554.0. Получение (18,2К)-1-(5-циано-2-пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-11ириди1 шл)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1К,2Я)-1-(5-циано-2-пиридинил)-^-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
(1S,2R)-1-(5-Циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-1-(5-циано-2-пиридинил)-№(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-1-(5-циано-2-пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 554.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 552.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,10-11,26 (m, 1Н), 8,77-8,95 (m, 1Н), 8,40-8,56 (m, 1Н), 8,22-8,39 (m, 1Н), 7,87-8,00 (m, 1Н), 7,70-7,82 (m, 1Н), 7,55-7,66 (m, 1Н), 7,47 (t, J=8,44 Гц, 1Н), 6,57-6,74 (m, 2Н), 4,79 (d, J=5,87 Гц, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,57-3,68 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 1,23 (d, J=7,09 Гц, 3Н); МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 550,0 (М+Н)+.
Пример 555.0. Получение (1S,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1S,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2S)-1 -(5-циано-2пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
(1S,2R)-1-(5-Циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-1-(5-циано-2-пиридинил)-№(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (^^)-1-(5-циано-2-пиридинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 555.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 552.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,14 (шир.у 1Н), 8,86 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 8,43-8,60 (m, 1Н), 8,27-8,42 (m, 1Н), 7,89-8,06 (m, 1Н), 7,70-7,81 (m, 1Н), 7,55-7,65 (m, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 6,63 (t, J=8,31 Гц, 2Н), 5,10 (d, J=2,69 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,55-3,63 (m, 1Н), 3,36 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 1,20 (d, J=7,09 Гц, 3Н).
- 455 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 550,0 (M+H)+.
Пример 556.0. Получение (18,2Я)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-1 -(5 хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, и (1К,2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-1-(5 хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
(1S,2R)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 556.0.
При 80°C в раствор рацемата 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида (получали согласно примеру С с использованием соответствующего альдегида и 12.0, 0,181 г, 0,68 ммоль), карбоната цезия (0,556 г, 1,71 ммоль) и К1,К2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,194 г, 1,365 ммоль), в диоксане (1,37 мл) добавляли йодид меди(1) (0,065 г, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Затем разделяли реакционную смесь в смеси EtOAc/вода, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 557.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-1 шридш шл )-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2S)-1-(5 -хлор-2пиримидинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
Проводили конечную хиральную очистку путем СФХ. Условия хиральной очистки для разделения 557.0 и 558.0 (стадия 1) (299 мг): проводили на системе СФХ Thar 200, 250x30 мм колонка CC4, 50 г/мин
- 456 034776
MeOH (чистый)+50 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 100 г/мин. Температура = 25°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 270 нм. Вводили 0,6 мл раствора 299 мг образца в 10,0 мл MeOH, c=25 мг/мл, т.е. 15,0 мг на пробу. Цикл = 8,0 мин, время анализа = 16 мин.
Условия хиральной очистки для разделения 559.0 и 560.0 (стадия 2) (51,6 мг): проводили на системе СФХ Thar 200, 250x30 мм колонка AS-H, 20,8 г/мин MeOH (чистый)+139 г/мин CO2, 13% сорастворителя, 160 г/мин. Температура = 20°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 270 нм. Вводили 1,2 мл раствора 51,6 мг образца в 8,0 мл MeOH, c=6,45 мг/мл, т.е. 7,74 мг на пробу. Цикл = 8 мин, время анализа = 13 мин.
(1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 557.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,63 (s, 2H), 8,56 (шир.з, 1H), 8,43 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,99 (шир.з, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,96 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,76 (s, 3h), 3,73 (s, 3H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,0 (M+H)+.
СФХ, 250x30 мм колонка CC4, 50 г/мин MeOH (чистый)+50 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 100 г/мин.
Пример 558.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2R)-1 -(5-хлор-2пиримидинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида, или (1S,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1R,2S)-1-(5-хлор-2пиримидинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
ci CI
558.0 (1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 558.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым путем СФХ в условиях, описанных в примере 557.0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,86 (s, 2Н), 8,48 (шир^, 1Н), 8,36 (шир^, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,52 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,66 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 3,84 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 3,62-3,69 (m, 1Н), 3,14 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,9 (M+H)+.
СФХ, 250x30 мм колонка CC4, 50 г/мин MeOH (чистый)+50 г/мин CO2, 50% сорастворителя, 100 г/мин.
- 457 034776
Пример 559.0. Получение (18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, или (18,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ц-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2S)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
Cl CI
и
559.0 (1 S,2R)-1 -(5 -Хлор-2-пиримидинил)-Ц-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1-(5 -хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4П-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2S)-1-(5 -хлор-2-пиримидинил)-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 559.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 557.0.
1П ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,84 (s, 2П), 8,64 (s, 1П), 8,33 (s, 1П), 7,72 (s, 1П), 7,51 (dd, J=8,3, 8,3 Гц, 1П), 6,81 (d, J=8,6 Гц, 2П), 4,59 (d, J=3,9 Гц, 1П), 3,80 (s, 3П), 3,78 (s, 3П), 3,62-3,68 (m, 1П), 3,30 (s, 3П), 2,32 (s, 3П), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3П).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 559,9 (М+П)+.
СФХ, 250x30 мм колонка AS-П, 20,8 г/мин МеОП (чистый)+139 г/мин CO2, 13% сорастворителя, 160 г/мин.
Пример 560.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3 -пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2R)-1-(5 -хлор-2пиримидинил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида, или (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ц-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида, или (1 R,2S)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2пропансульфонамида.
Cl CI
560.0 (1 S,2R)-1 -(5 -Хлор-2-пиримидинил)-Ц-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4П-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1 R,2R)-1 -(5 -хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, или (1S,2S)-1-(5 -хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пиридинил)-4П-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, или (1R,2S)-1-(5 -хлор-2-пиримидинил)-№-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 560.0.
- 458 034776
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 557.0.
Ή ЯМР (500 МГц, CD3Od) δ 8,85 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,5 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,6, 2,9 Гц, 2H), 4,69 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,09 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,0 (M+H)+.
СФХ, 250x30 мм, колонка AS-H, 20,8 г/мин MeOH (чистый)+139 г/мин СО2, 13% сорастворителя, 160 г/мин.
Пример 561.0. Получение (1К^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамида, и (А^)-1-(5-хлор-2пиримидинил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3-1 шридшшл)-411-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида, и (1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3ι шридш шл)-411-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида, и (1S,2R)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-З-1 шридшшл)-411-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида.
и
561.0 (1R,2S)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-И-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, и (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 561.0.
При 80°С в раствор 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида (получали согласно примеру С с использованием соответствующего альдегида и 12.0 (0,103 г, 0,41 ммоль)), карбоната цезия (0,332 г, 1,02 ммоль) и И1,И2-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,116 г, 0,82 ммоль) и 2.0 в диоксане (0,82 мл) добавляли йодид меди(1) (0,039 г, 0,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Затем разделяли реакционную смесь в EtOAc и воде, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 562.0. Получение (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-З-1 шридш шл)-411-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-1 -(5 -хлор-2пиримидинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метил-З-1 шридшшл)-411-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида.
562.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Очистка: препаративная СФХ: AD-H (5 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=3242), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: IPA без аммиака. F=60 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), P=213 бар (21,3 МПа), 220 нм. Образец (~132 мг) полностью растворяли в 12 мл MeOH, ~11 мг/мл, проба 1,2 мл. Собирали два основных пика и обозначали как пик 1 и пик 2 соответственно.
- 459 034776 (1R,2S)-1 -(5-Хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пириди нил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид или (1 S,2R)-1 -(5-хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 562.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,83 (s, 2H), 8,45 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (шир.э, 1H), 7,52 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,38 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,733,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,9 (M+H)+.
Препаративная СФХ: AD-H (5 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=3242), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода.
Органический модификатор: IPA без аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=213 бар (21,3 МПа), 220 нм.
Пример 563.0. Получение (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-ι 1иридш ihj)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-1 -(5-хлор-2пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси2-пропансульфонамида.
563.0 (1R,2S)-1 -(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-2-пропансульфонамид или (1 S,2R)-1 -(5-хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, пример 563.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 562.0.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,83 (s, 2H), 8,45 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,38 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,9 (M+H)+.
AD-H (5 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=3242), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: IPA без аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=213 бар (21,3 МПа), 220 нм.
Пример 564.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфон амида.
- 460 034776 (1К,2К)-1-Гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,2К)-1-гидрокси-П,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 -гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1К,28)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 564.1.
При -78°C в раствор П,П-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (7,46 г, 21,36 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (107 мл) добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 10,25 мл,
25,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°C. Затем добавляли раствор 5-метил-2-пиразинкарбальдегида (2,66 мл, 25,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране при -78°C и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разделяли смесь. Остаток очищали на оксиде кремния, элюируя с градиентом (0 50%) смесями ДХМ/EtOAc. Затем объединяли целевые фракции и концентрировали в вакууме.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,2 (M+H)+.
(1К,2К)-1-этокси-И,И-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2S)-1 -этокси-И,И-бис-(4-метоксибензил)-1 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 этокси-И,И-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (АА)-1-этоксиИ,И-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 564.2.
При -78°C в раствор 564.1 (0,987 г, 2,09 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20,93 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М в ТГФ, 2,51 мл, 2,51 ммоль). Затем добавляли этилтрифторметансульфонат (0,814 мл, 6,28 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 1 ч при -78°C. Реакцию гасили при -78°C насыщенным раствором NH4Cl и затем нагревали смесь до КТ, экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали на оксиде кремния, элюируя с градиентом (0-100%) смесями гексаны/EtOAc. Затем объединяли целевые фракции и концентрировали в вакууме.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 500,3 (M+H)+.
(1 R,2R)-1 -Этокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2S)-1 -этокси-1-(5 метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (^П)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 564.3.
- 461 034776
При 23°C в раствор анизола (0,122 мл, 1,12 ммоль) и 564.2 (0,56 г, 1,12 ммоль) в ДХМ добавляли ТФУ (0,086 мл, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 23°C. Выпаривали растворитель и очищали вещество на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом (0-20%) смесями MeOH/ДХМ. Затем объединяли целевые фракции и концентрировали в вакууме.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 260,2 (M+H)+.
564.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (^,28)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1S,2S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 564.0.
В пробирку, содержащую 564.3 (0,112 г, 0,43 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-5-метилпиридин 2.0 (0,194 г, 0,52 ммоль), йодид меди(!) (0,040 г, 0,21 ммоль), карбонат цезия (0,329 г, 1,01 ммоль) и транс-У,Х'-диметил-1,2-циклогександиамин (0,129 мл, 0,82 ммоль), добавляли дегазированный безводный 1,4-диоксан (0,864 мл). Через реакционный раствор продували аргон. Через 15 мин грели темно-синий гетерогенный раствор на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C. Через 17 ч анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем в смесь осторожно добавляли водный раствор тиосульфата натрия. После трехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. Остаток после фильтрования и концентрирования очищали на силикагеле, элюируя 0-20% смесями ДХМ/MeOH, с получением 564.0.
Пример 565.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамида.
565.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ОХ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2: EtOH), расход: 65 мл/мин, 220 нм, 30,3 мг/проба.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -этокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример
565.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H), 8,48 (шир.8, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,6,
8,6 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,5, 4,0 Гц, 2H), 5,09 (d, J=3,3 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,16 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
- 462 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 554,3 (M+H)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ОХ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:EtOH).
Пример 566.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамида.
566.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^А)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 566.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 565.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,5, 4,0 Гц, 2h), 5,07 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,0, 3H), 1,15 (dd, J=6,9, 6,9 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 554,2 (M+H)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak OX-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:EtOH).
Пример 567.0. Получение (^А)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
ОМе ОМе
ОМе ОМе
567.1 (1R,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-А№бис-(4-метоксибензил)-1 (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^А)-1-((трет-бутилдиметилсилил)оксиАА-бис-(4метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^А)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-А№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 567.1.
В перемешиваемый раствор 1-гидрокси-Н^бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида 564.1 (2,0 г, 4,24 ммоль) в ДХМ (21,2 мл) при 0°C добавляли трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат (1,07 мл, 4,67 ммоль), затем ТЭА (0,65 мл, 4,67 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до КТ на 1 ч. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле, элюируя 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением целевого соединения 567.1.
- 463 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,2 (M+H)+.
(1 S,2R)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 567.2.
В 500 мл круглодонную колбу помещали 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы,Ы-бис-(4метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (5,24 г, 8,94 ммоль), анизол (4,0 мл,
36,6 ммоль) и ДХМ (20 мл). Добавляли ТФУ (21 мл, 273 ммоль) и перемешивали смесь при КТ до завершения взаимодействия. Затем в смесь добавляли толуол (10 мл) и концентрировали смесь до ~20 мл и разделяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Затем сушили органическую фазу путем пропускания через картридж для экстракции Chem Elute, элюируя EtOAc (2x20 мл). Концентрировали органический раствор с получением бледно-желтого маслянистого вещества. Желтое маслянистое вещество очищали на системе Biotage (SNAP 100, Ultra, элюент: (3:1 EtOAc/EtOH) в гексанах, 060%). Повторно очищали смешанные фракции (SNAP50, HP, элюент: EtOAc/гексаны, 20-80%). Объединяли соответствующие фракции и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (2,82 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (d, J=1,17 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 5,52 (d, J=2,78 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,50 (dq, J=2,92, 6,97 Гц, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J=6,87 Гц, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,19 (s, 3h), -0,15 (s, 3H).
(1 R,2R)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -ил)4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и ^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 567.3.
Получали согласно способу, описанному в примере С. Соединения согласно примерам 567.2 и 2.0 смешивали в дегазированном 1,4-диоксане и грели в закрытой пробирке при 80°C в течение ночи. Затем разделяли реакционную смесь в смеси вода/EtOAc и концентрировали органический слой в вакууме. Ре акционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта 567.3.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 640,2 (M+H)+.
- 464 034776
и
567.0 (1К,28)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 567.0.
При 23°C в раствор 567.3 (0,315 г, 0,49 ммоль) в ТГФ (4,92 мл) добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 1,48 мл, 1,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 23°C. Затем концентрировали реакционную смесь и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 50x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 30 мин, расход 100 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 568.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамида.
568.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak ОХ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:EtOH), расход: 70 мл/мин, 220 нм, 42,8 мг/проба.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-№-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 568.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 5,43 (ширд 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,64-3,70 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,1 (M+H)+.
Способ СФХ: колонка: Chiralpak ОХ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:EtOH), расход: 70 мл/мин, 220 нм, 42,8 мг/проба.
- 465 034776
Пример 569.0. Получение (18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1 R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамида.
569.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 569.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 568.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 7,6 Гц, 2H), 5,43 (шир.Б, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,1 (M+H)+.
Способ СФХ: колонка: Chiralpak OX-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:EtOH), расход: 70 мл/мин, 220 нм, 42,8 мг/проба.
Пример 570.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
и
570.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид,. и (1 R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 570.0.
При 80°C в раствор (1R,2R)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2S)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (получали согласно способам, применяемым для получения 564.3 (в общем случае при помощи способа согласно примеру С с применением соответствующего альдегида и 12.0 (0,230 г, 0,934 ммоль), карбоната цезия (0,764 г, 2,34 ммоль) и М,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,267 г, 1,88 ммоль) в 1,4-диоксане (1,88 мл) добавляли йодид меди(Т) (0,089 г, 0,469 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Затем разделяли реакционную смесь в смеси EtOAc/вода, органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые
- 466 034776 фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 571.0. Получение (18,2К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамида.
571.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Очистка: препаративная СФХ: OX (5 мкм, 21 мм х 2 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: Eton без аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), Ρ=2θ0 бар (20 МПа), 234 нм. Образец (~490 мг) полностью растворяли в 17 мл MeOH (7 мл)/ДХМ (10 мл)), ~30 мг/мл, проба 1,2 мл.
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (Н<А)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-\-1етил-3пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 571.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1П ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (s, 1П), 8,48 (d, J=1,4 Гц, 2П), 8,36 (d, J=2,0 Гц, 1П), 7,75 (d, J=3,6 Гц, 1П), 7,54 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1П), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2П), 4,99 (d, J=3,1 Гц, 1П), 3,82 (s, 3П), 3,80 (s, 3П), 3,47-3,54 (m, 1П), 3,31 (s, 3П), 2,59 (s, 3П) 2,33 (s, 3П), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3П).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,2 (М+П)+.
Препаративная СФХ: OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода, органический модификатор: ЕЮП без аммиака.
Пример 572.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамида.
572.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример
572.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 571.0.
1П ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (s, 1П), 8,46 (s, 2П), 8,36 (s, 1П), 7,75 (s, 1П), 7,54 (dd, J=8,6,
8,6 Гц, 1П), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 2П), 4,98 (d, J=3,1 Гц, 1П), 3,83 (s, 3П), 3,81 (s, 3П), 3,45-3,51 (m, 1П), 3,31 (s, 3П), 2,59 (s, 3П) 2,34 (s, 3П), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3П).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,2 (М+П)+.
Препаративная СФХ: OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода, органический модификатор: ЕЮП без аммиака.
Пример 573.0. Получение (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4П-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида, и (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4П-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
- 467 034776
и
573.0 (1К,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-
1- (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-
11ириди11-2-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2- ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 573.0.
Указанное соединение получали согласно способу, описанному в примере А, с применением 1.0, а также общим способам с использованием 564.3 и 6-метоксипиколиногидразида. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 574.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
574.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Очистка: препаративная СФХ: OX (5 мкм, 21 мм x 25 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: EtOH без аммиака. F=60 мл/мин, T=40°C, BPR=100 бар (10 МПа), P=200 бар (20 МПа), 220 нм. Образец (~260 мг) полностью растворяли в 8 мл MeOH/ДХМ (1/1, об./об.), ~32 мг/мл, проба 1,0 мл.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример
574.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,77-6,82 (m, 3H), 4,95 (d, J=3,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,45-3,51 (m,
1H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,3 (M+H)+. OX (5 мкм, 21 мм x 25 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: EtOH без аммиака.
Пример 575.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
- 468 034776
575.0 (1 К,28)-К-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-
1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (18,2Я)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример
575.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 574.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55 (d, J=1 Гц, 1H), 8,43 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,77-6,82 (m, 3H), 4,95 (d, J=3,3 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 556,3 (M+H)+.
OX (5 мкм, 21 мм x 25 см, S/N=2121), 50% органического модификатора: 50% диоксида углерода. Органический модификатор: EtOH без аммиака.
Пример 576.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1 S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
и
576.0 (1 R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-
1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (иА)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 576.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, а также общим способам с использованием 564.3 и 6-метоксипиколиногидразида. Реакционную смесь очищали путем обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 577.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
- 469 034776
577.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ.
Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 75:25 (CO2:MeOH), расход: 70 мл/мин, 220 нм, 32,2 мг/проба.
(1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридинил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 577.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,75 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 5,40 (шир^, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,19 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
СФХ: колонка: Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 75:25 (CO2:MeOH).
Пример 578.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида.
578.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-21 шридшhli)-4I I-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 578.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 577.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,76 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,77-6,84 (m, 3H), 5,40 (шир^, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,18 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
СФХ: колонка: Chiralpak AS-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 75:25 (CO2:MeOH).
Пример 579.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1R,2R)-N-4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(3-1 шридш iili)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамида, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5 -метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
и
579.0
- 470 034776 (18,2К)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-
2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, и (1 R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, и (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 579.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, а также общим способам, в которых использовали 564.3 и гидразид никотиновой кислоты. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мл). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 580.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида и (Н<^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
580.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Препаративная СФХ, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)). Проводили детектирование в УФ-области при 272 нм. Образец (344 мг) растворяли в 30 мл MeOH (11,5 мг/мл), вводили пробу 1,8 мл (т.е. 20,7 мг/проба). Цикл = 7 мин, время анализа = 11 мин.
(1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-
2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 580.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,62 (шир., 2H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H),
7,54 (dd, J=8,3, 8,3 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=6,3, 6,3 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,99 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,6 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,2 (M+H)+. Препаративная СФХ, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)).
Пример 581.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида и (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
581.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 581.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 580.0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,62 (шир.э, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,99 (d, J=2,9 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,1 (M+H)+.
Препаративная СФХ, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)).
Пример 582.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-N-(4-(2,6- 471 034776 диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
и
582.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1^28)-А(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 582.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, 11.0 и 6-метоксипиколиногидразида. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка
Phenomenex Gemini-C18, 30x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 583.0. Получение (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
или
583.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-
1- (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-
2- ил)пропан-2-сульфонамид, пример 583.0. Смесь соединений, полученную в примере 582.0, разделяли в условиях хирального разделения с получением соединения согласно примеру 583.0.
- 472 034776
Ή ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,67 (s, 2H), 7,75 (dd, J=7,9, 7,9 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,77-,6,79 (m, 3H), 5,44 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,76 (скрытый m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,0 (M+H)+.
Пример 584.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида и (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-
3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
584.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 584.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, рацемата 10.0 и гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 585.0. Получение (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
585.0
Конечное хиральное разделение проводили путем СФХ. Хиральное разделение 344 мг продуктов проводили на системе препаративной СФХ АТО DAS Berger MG2 Robogram, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)). Проводили детектирование в УФобласти при 272 нм. Образец (344 мг) растворяли в 30 мл MeOH (11,5 мг/мл), объем пробы 1,8 мл (т.е. 20,7 мг/проба). Цикл = 7 мин, время анализа = 11 мин.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 585.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,4 (шир.Б, 1H), 8,63 (шир.Б, 2H), 8,56 (s, 2H), 7,78 (d, J=7,8 Гц, 1H),
7,39 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,28 (скрытый m, 1H), 6,6 (ddd, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,74-3,81 (скрытый m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 510 (M+H)+.
Препаративная СФХ, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)).
Пример 586.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
586.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 586.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 585.0.
- 473 034776 1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,38 (mnp.s, 1H), 8,63 (mnp.s, 2H), 8,54 (s, 2H), 7,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,28 (скрытый m, 1H), 6,6 (dd, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 510 (M+H)+.
Препаративная СФХ, 21x250 мм, 5 мкм колонка OZ-H. Подвижная фаза представляла собой 27 мл/мин MeOH (чистый)+33 г/мин CO2, 45% сорастворителя, общий расход 60 г/мин (противодавление 206 бар (20,6 МПа)); пик 2.
Пример 587.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метилпиpазин-2-ил)пpопан-2сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
и
587.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этокси-1(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5 метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиpидин-2nn)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 587.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, 564.3 и 6-метоксипиколиногидразида. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10 95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 588.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиpидинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиpидинил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиpазинил)2-пропансульфонамида.
588.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Способ препаративной СФХ: колонка: OZ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 65:35 (CO2:MeOH); расход: 70 мл/мин; 220 нм; давление на входе 200-206 бар (20,0-20,6 МПа).
(1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиpидинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (^^)Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиpидинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 588.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
- 474 034776
Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,31 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,7 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,6 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,1 (d, J=3,4 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=6,8, 6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 569,9 (M+H)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: OZ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 65:35 (CO2:MeOH); расход: 70 мл/мин.
Пример 589.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамида.
589.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид или (ША)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-211иридини.1)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример
589.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 588.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,07 (шир.Б, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,32 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,7 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,6 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,1 (d, J=3,4 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47-3,59 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,28 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 569,9 (M+H)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: OZ-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 65:35 (CO2:MeOH); расход: 70 мл/мин.
Пример 590.0. Получение (^А)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамида, и (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
590.0 (1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-
3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (11АА)-1-(5-х.юрпири- мидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 590.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, рацемата 14.3 (получали при помощи способа, описанного в примере С) и гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 30x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
- 475 034776
Пример 591.0. Получение (1К,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида.
591.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ.
Препаративная СФХ, 2 стадии:
стадия 1: колонка: CC4-NT, подвижная фаза: 60:40 (CO2:MeOH);
стадия 2: колонка: AS; подвижная фаза: 85:15 (CO2:MeOH). (1R,2S)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 591.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (стадия 1) при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,19 (m^.s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,64 (m^.s, 2H), 7,79 (d, J=8,1 Гц, 1H),
7,40 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 7,32 (m^.s, 1H), 6,61 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,97 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (ширл 3H), 3,71 (скрытый m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,8 (M+H)+.
СФХ: способ 1: колонка: CC4-NT, подвижная фаза: 60:40 (CO2:MeOH); способ 2: колонка: AS; подвижная фаза: 85:15 (CO2:MeOH).
Пример 592.0. Получение (1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида.
(1S,2R)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 592.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 591.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,72 (s, 2H), 8,62 (m^.s, 2H), 7,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=8,4,
8,4 Гц, 1H), 7,29 (скрытый m, 1H), 6,61 (m, 2H), 4,97 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (скрытый m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,9 (M+H)+.
СФХ: способ 1: колонка: CC4-NT, подвижная фаза: 60:40 (CO2:MeOH); способ 2: колонка: AS; подвижная фаза: 85:15 (CO2:MeOH).
Пример 593.0. Получение (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(311иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-1 -(5-хлор-2пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
(18,28)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид или (1 R,2R)-1-(5 -хлор-2-пиримидинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 593.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 591.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,43 (шир.Б, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,63 (шир.Б, 2H), 7,78 (d, J=7,1 Гц, 1H),
7,40 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,30 (ширл 1H), 6,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,77 (d, J=6,6 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (скрытый m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,1 Гц, 3H).
- 476 034776
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,9 (М+Н)+.
СФХ: способ 1: колонка: CC4-NT, подвижная фаза: 60:40 (CO2:MeOR); способ 2: колонка: AS; подвижная фаза: 85:15 (CO2:MeOR).
Пример 594.0. Получение (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида или (1R,2R)-1 -(5-хлор-2пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
(18,28)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-П-(4-(2,б-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид или (1К,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-11иридинил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид, пример 594.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый третьим (стадия 1) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 591.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,75 (s, 2Н), 8,70 (шир.Б, 2Н), 8,11 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (шир.Б, 1Н), 7,45 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 6,64-6,68 (m, 2Н), 4,75 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,79 (скрытый m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,26 (s, 3Н), 1,27 (d, J=7,1 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 545,8 (М+Н)+.
Очистка СФХ, 2 стадии: стадия 1: 40% МеОН; CC4-NT; стадия 2: AS; 15% IPA.
Пример 595.0. Получение (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, и (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида, и (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
(^^)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 595.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, рацемата 14.3 (получали при помощи способа согласно примеру С) и 6-метоксипиколиногидразида в качестве целевого продукта. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18,
30x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 596.0. Получение (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1
- 477 034776 метоксипропан-2-сульфонамида, или (1К,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
596.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Условия препаративного разделения смеси 595.0 (107 мг): проводили на Thar 200, 250x30 мм колонка CC4, 88 г/мин CO2, и 42 г/мин MeOH (чистый), 35% сорастворителя, 130 г/мин. Температура = 39°C, давление = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм. 107 мг образца растворяли в 12 мл MeOH:ДХМ (2/1, об./об.), c=8,9 мг/мл. Вводили 0,7 мл раствора, 6,2 мг/проба. Цикл = 11 мин, время анализа = 25 мин.
(1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 596.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в усло виях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,7 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,6 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,97 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,72 (скрытый m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,38 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 576,0 (M+H)+. СФХ: 250x30 мм колонка CC4, 88 г/мин CO2, и 42 г/мин MeOH (чистый), 35% сорастворителя, 130 г/мин. Температура = 39°C, давление = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм.
Пример 597.0. Получение (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида. или (1S,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
597.0
- 478 034776 (18,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1-(5 -хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 597.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 596.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,31 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 6,7 (dd, J=7,8,
1,5 Гц, 1H), 6,6 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,97 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,73 (скрытый m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,39 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 575,8 (M+H)+.
СФХ: 250x30 мм колонка CC4, 88 г/мин CO2, 42 г/мин MeOH (чистый), 35% сорастворителя, 130 г/мин. Температура = 39°C, давление = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм.
Пример 598.0. Получение (^А)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или
598.0 (1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1-(5 -хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 598.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый третьим при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 596.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 4,78 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,79 (скрытый m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 575,9 (M+H)+.
Условия препаративного разделения 250x30 мм колонка CC4, 88 г/мин CO2 и 42 г/мин MeOH (чистый), 35% сорастворителя, 130 г/мин. Температура = 39°C, давление = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм.
Пример 599.0. Получение (^А)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
- 479 034776
И ПИ
599.0 (18,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2S)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 599.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый четвертым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 596.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (s, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,32 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 6,7 (dd, J=7,6,
1,5 Гц, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 4,78 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,76 (скрытый m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,1 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 575,9 (M+H)+.
Условия препаративного разделения 250x30 мм колонка CC4, 88 г/мин CO2, и 42 г/мин MeOH (чистый), 35% сорастворителя, 130 г/мин. Температура = 39°C, давление = 100 бар (10 МПа), длина волны = 297 нм.
Пример 600.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (^^)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
и
600.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 600.0.
Титульное соединение получали согласно примеру А с применением 1.0, 564.3 и гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
- 480 034776
Пример 601.0. Получение (18,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1 К,28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-11ириди1 ihj)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
601.0
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralcel OX-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (CO2:MeOH); расход: 70 мл/мин; 220 нм; давление на выходе = 200 бар (20 МПа).
(18,2Я)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1Я,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 601.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,19 (шир.э, 1Н), 8,62 (шир.э, 2Н), 8,54 (s, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 7,75 (ddd, J=8,1, 1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (скрытый m, 1Н), 6,6 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,13 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,47-3,59 (m, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,27 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,14 (dd, J=7,1, 7,1 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (М+Н)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralcel OX-Н (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (COyMeO^; расход: 70 мл/мин; пик 1.
Пример 602.0. Получение (18,2Я)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида или (1 Я,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
602.0 (18,2Я)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид или (1Я,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 602.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 601.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,22 (ширу 1Н), 8,62 (ширу 2Н), 8,54 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 7,75 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1Н), 7,28 (скрытый dd, J=5,9, 5,9 Гц, 1Н), 6,6 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,13 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,71 (s, 3Н), 3,47-3,59 (m, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (М+Н)+.
Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralcel OX-Н (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 60:40 (COyMeO^; расход: 70 мл/мин.
Пример 603.0. Получение (18,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида, и (1 R,2S)-1 -(5-хлорпиримидин2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2сульфонамида, и (1S,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида, и (1 R,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-№-4-(2,6- диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида.
- 481 034776
(^,2К)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-(5-хлорпиримидин2-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1 -(5 -хлорпиримидин-2-ил)-1 -этоксипропан-2сульфонамид и (1КА)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 603.1.
При -78°C раствор 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамида (получали согласно примеру С с применением соответствующего альдегида и 12.0 (2,41 г, 4,90 ммоль)) в 2-метилтетрагидрофуране (75 мл) добавляли KHMDS (1,0 М, 5,39 мл, 5,39 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°C и затем добавляли этил-трифторметансульфонат (0,635 мл, 4,90 ммоль). После 45-минутного перемешивания анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl при -78°C и нагревали реакционную смесь до КТ. Затем разделяли реакционную смесь в EtOAc и воде, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали на оксиде кремния, элюируя с градиентом (0-100%) смесями гексаны/EtOAc. Объединяли целевые фракции и концентрировали в вакууме. Затем растворяли остаток в анизоле (2 мл) и ДХМ (10 мл) и обрабатывали ТФУ (10 мл). После перемешивания при КТ в течение ночи концентрировали реакционную смесь досуха. Остаток очищали на оксиде кремния, элюируя со ступенчатым градиентом (0-20%) смесями MeOH в ДХМ. Затем объединяли целевые фракции и концентрировали в вакууме.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 280,1 (M+H)+.
(1S,2S)-1 -(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, и (1КА)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, и (^,2Я)-1-(5-хлорпиримидин2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2сульфонамид, и (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 603.0.
Согласно примеру А с применением 1.0, 603.1 и гидразида никотиновой кислоты получали целевой продукт. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8,
30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 604.0. Получение АА)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида, или (^,2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H- 482 034776
1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида.
Проводили конечное хиральное разделение путем СФХ. Способ очистки СФХ, 3 стадии:
стадия 1: AS (10 мкм); 85% CO2/15% MeOH; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 2. AD-H; 25% MeOH/75% CO2; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 3: ОХ-H; 40% MeOH/60% CO2; 70 мл/мин; 220 нм.
(1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (А2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( шридш ι-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 604.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (стадия 1) при проведении СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,17 (шир.Б, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,62 (скрытый dd, J=5,8, 1,9 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,73 (ddd, J=8,1, 1,9, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,28 (скрытый m, 1H), 6,60 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 5,0 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,78 (скрытый m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,9 (M+H)+.
Способ очистки СФХ, 3 стадии:
стадия 1: AS (10 мкм); 85% CO2/15% MeOH; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 2. AD-H; 25% MeOH/75% CO2; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 3: ОХ-H; 40% MeOH/60% CO2; 70 мл/мин; 220 нм.
Пример 605.0. Получение (^^)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3ι шридш шл)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамида.
(1К,28)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, пример 605.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым (стадия 3) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 604.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,16 (шир.Б, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,62 (шир.Б, 2H), 7,75 (ddd, J=8,1, 1,8, 1,8 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 7,28 (скрытый m, 1H), 6,61 (dd, J=8,7, 8,7 Гц, 2H), 5,0 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,78 (скрытый m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 2H), 1,44 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,9 (M+H)+.
Способ очистки СФХ, 3 стадии:
стадия 1: AS (10 мкм); 85% CO2/15% MeOH; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 2: AD-H; 25% MeOH/75% CO2; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 3: ОХ-H; 40% MeOH/60% CO2; 70 мл/мин; 220 нм.
- 483 034776
Пример 606.0. Получение (^^)-1-(5-хдорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида.
(1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(ι 1ириди11-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамид, пример 606.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 604.0.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,78 (шир.з, 1Н), 8,75 (s, 2Н), 8,62 (шир.з, 2Н), 7,73 (ddd, J=7,9, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,3 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (скрытый m, 1Н), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 4,84 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 7,38 (скрытый m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,50-3,56 (m, 1Н), 3,38-3,44 (m, 1Н),
1,38 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,09 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3Н).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,9 (М+Н)+.
Способ очистки СФХ, 3 стадии:
стадия 1: AS (10 мкм); 85% CO2/15% МеОН; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 2: AD-Н; 25% МеОН/75% CO2; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 3: ОХ-Н; 40% МеОН/60% CO2; 70 мл/мин; 220 нм.
Пример 607.0. Получение (^^)-1-(5-хдорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-(5хдорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида.
(18,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)1 -(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 этоксипропан-2-сульфонамид, пример 607.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым (стадия 2) при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 604.0.
- 484 034776
Ή ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,78 (mnp.s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,62 (mnp.s, 2H), 7,74 (d, J=8,1 Гц, 1H),
7,38 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 1H), 7,28 (скрытый m, 1H), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,84 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (скрытый m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 1,38 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,09 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 560,9 (M+H)+.
Способ очистки СФХ, 3 стадии:
стадия 1: AS (10 мкм); 85% CO2/15% MeOH; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 2: AD-H; 25% MeOH/75% CO2; 70 мл/мин; 220 нм;
стадия 3: ОХ-H; 40% MeOH/60% CO2;70 мл/мин; 220 нм.
Пример 608.0. Получение (^П)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамида, и (1R,2S)-1-(5хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида, и (1S,2R)-1-(5-хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамида, и (1R,2R)-1-(5хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида.
608.0 (1S,2S)-1-(5-Хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, и (^П)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1-(5 -хлорпиримидин-2 -ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)-411-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(5-хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамид, пример 608.0.
Согласно примеру В с применением 2.0 и 603.1 получали целевой продукт. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесями 0-20% ДХМ/MeOH. Вещество дополнительно очищали путем обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка Agilent SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 609.0. Получение (^П)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1-(5хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлоpпиpимидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазол-3-ил)-1-этоксипpопан-2-сульфонамида.
- 485 034776
ci или
609.0
Конечное хиральное разделение проводили путем СФХ.
Очистка СФХ, 3 стадии:
стадия 1: способ препаративной СФХ на ахиральной колонке: колонка: пиридин (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 89:11 (A:B), А: жидкий CO2, В: MeOH, расход: 70 мл/мин, темп, печи/колонки: 40°C, давление на выходе: 100 бар (10 МПа);
стадия 2: препаративная СФХ на хиральной колонке, колонка: Chiralpak AD-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 76:24 (A:B), А: жидкий CO2, В: EtOH, расход: 70 мл/мин, температура печи/колонки: 40°C, давление на выходе: 100 бар (10 МПа);
стадия 3: препаративная СФХ на хиральное колонке, колонка: Chiralcel OX-H (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 65:35 (A:B), А: жидкий CO2, В: MeOH, расход: 70 мл/мин, температура печи/колонки: 40°C, давление на выходе: 100 бар (10 МПа).
(18,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 609.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,20 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (шир.Б, 1H), 8,32 (шир.Б, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,38 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 4,99 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,77 (скрытый m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,1 (M+H)+.
Пример 610.0. Получение (1Р,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамида.
610.0 (1R,28)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, пример 610.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 609.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,19 (шир.Б, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 4,99 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,77 (скрытый m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,45-3,556 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,1 (M+H)+.
Пример 611.0. Получение (18,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида.
- 486 034776
(1S,2S)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 611.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 609.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 11,78 (шир.Б, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,44 (шир.Б, 1H), 8,33 (шир.Б, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,58 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,84 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (скрытый m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (скрытый m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,09 (t, J=6,9 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,2 (M+H)+.
Пример 612.0. Получение (18,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-1-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1этоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этоксипропан-2-сульфонамида.
(18,28)-1-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-этоксипропан-2-сульфонамид, пример 612.0.
Титульное соединение очищали путем СФХ в условиях, описанных в примере 609.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,82 (шир.з, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,44 (шир.з, 1H), 8,33 (шир.з, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,83 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (скрытый m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (скрытый m, 1H), 3,39-3,43 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,09 (dd, J=7,0, 7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,1 (M+H)+.
Пример 613.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1^28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
- 487 034776
613.0 (18,2К)-П-(4-(2,б-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2S)-N-(4-(2,б-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 613.0.
Согласно примеру А с применением 1.0, 567.2 (использовали основные син-диастереомеры) и гидразида никотиновой кислоты получали целевой TBS-защищенный продукт. Удаление защитной группы TBS проводили следующим образом. При 23°C в раствор соответствующего TBS-защищенного спирта (1 экв.) в ТГФ (0,5М) добавляли TBAF (3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 23°C. Затем концентрировали вещество и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Agilent
SB-C8, 30x250 мм, 5 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
Пример 614.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1-(5 -метил-2 -пиразинил)-2-пропансульфонамида.
614.0
Конечное хиральное разделение проводили путем СФХ. Способ СФХ: 25% MeOH, AD-H (250x20 мм, внутр. диам.), 70 мл/мин, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм.
(1 S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил2-пиразини)-2-пропансульфонамид, пример 614.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым при проведении СФХ в усло виях, описанных выше.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,13 (шир.Б, 1H), 8,72 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (скрытый m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,15 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,2 (M+H)+.
Способ СФХ: 25% MeOH, AD-H (250x20 мм внутр. диам.), 70 мл/мин, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм. Пример 615.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
615.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, пример 615.0.
Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый вторым при проведении СФХ в условиях, описанных в примере 614.0.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,14 (шир.Б, 1H), 8,75 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,70 (шир.Б, 1H), 8,52 (шир.Б, 1H), 8,08 (dd, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=6,7, 6,7 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,75 (d, J=8,3, 1H), 6,67 (dd, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (скрытый m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,2 (M+H)+.
- 488 034776
Способ СФХ: 25% MeOH, AD-H (250x20 мм внутр. диам.), 70 мл/мин, 179 бар (17,9 МПа), 270 нм.
Пример 616.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
2.1 616.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 616.0.
В пробирку, содержащую (^,28)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (0,188 г, 0,81 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (0,352 г, 0,98 ммоль), йодид меди(!) (0,076 г, 0,40 ммоль), карбонат цезия (0,620 г, 1,90 ммоль) и транс-Х,Х'диметил-1,2-циклогександиамин (0,244 мл, 1,55 ммоль), добавляли дегазированный безводный 1,4-диоксан (1,63 мл). Через реакционный раствор продували аргон. Через 15 мин грели темно-синий гетерогенный раствор на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C. Через 17 ч анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ и в смесь осторожно добавляли водный раствор тиосульфата натрия. После трехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini-C18, 30x250 мм, 10 мкм, градиент 10-95% смесей вода/ACN, содержащих 0,1% ТФУ, в течение 25 мин, расход 50 мл/мин). Объединяли целевые фракции и лиофилизировали с получением чистого продукта.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,66 (dd, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (dd, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,95 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (dd, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 511,9 (M+H)+.
Пример 617.0. Получение (1К,2К)-1-изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида и (18,28)-1-изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
он он
617.1 (1К,2К)-1-(5-Метилпиримидин-2-ил)пропан-1,2-диол и (1S,2S)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан1,2-диол.
В раствор (Б)-5-метил-2-(проп-1-ен-1-ил)пиримидина (5,68 г, 42,3 ммоль) и 4-оксида 4-метилморфолина (7,44 г, 63,5 ммоль) в ацетоне (60 мл) и воде (6 мл) добавляли тетраоксид осмия (4 мас.% в воде, 0,673 мл, 0,110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 19 ч. Затем пропускали реакционную смесь через картридж Varian Chem-Elut для удаления воды и концентрировали в вакууме. Вода сохранялась, остаток растворяли в ДХМ, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (100 г колонка Biotage ultra, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением титульного соединения 617.1 (5,1 г, 30,3 ммоль, выход 71,6%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 169,1 (M+H)+.
617.2
5-Метил-2-(2К,3К)-3-метилоксиран-2-ил)пиримидин и 5-метил-2-^^)-3-метилоксиран-2ил)пиримидин.
В раствор 617.1 (5,1 г, 30,3 ммоль) и ДХМ (100 мл) при КТ на водяной бане, используемой для охлаждения, добавляли 1,1,1-триметоксиэтан (7,72 мл, 60,6 ммоль), затем по каплям хлортриметилсилан (7,70 мл, 60,6 ммоль) в течение 10 мин. Через 6,5 ч добавляли дополнительные количества 1,1,1-триметоксиэтана (5 мл) и хлортриметилсилана (5 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 17 ч, анализ ЖХМС указывал на ~78% конверсию. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 1,1,1-триметоксиэтана (3 мл) и хлортриметилсилана (3 мл) и перемешивали еще 24 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Остаток помещали в MeOH (80 мл) и обрабатывали карбонатом калия (8,38 г, 60,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч отфильтровывали
- 489 034776 образовывавшиеся твердые вещества и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (100 г колонка Biotage ultra, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением 617.2 (3,35 г, 22,3 ммоль, выход 74%) в виде прозрачного светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 151,2 (M+H)+.
<5'Pr O'Pr
617.3 (1R,2S)-1 -Изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол и (1S ,2R)-1 -изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
В колбу, содержащую раствор 617.2 (128 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ/iPrOH (1/1, 2 мл), при 0°C в атмосфере N2 добавляли BF3-OEt2 (0,054 мл, 0,43 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при 0°C нагревали реакционную смесь до КТ и затем грели при 40°C при перемешивании в течение 18 ч. Анализ ЖХМС указывал на полную конверсию в смесь продуктов с отношением ~3:2, соответствующей по массе целевым продуктам, где, как было показано, основной более полярный пик соответствовал целевому
1-изопропокси-продукту. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, концентрировали в вакууме и помещали в небольшой слой силикагеля с ДХМ и очищали путем флэш-хроматографии (50 г колонка Biotage ultra, 5-80% 3:1 EtOAc:EtOH/гексан). Основной более полярный продукт 617.3 (83 мг, 0,40 ммоль, выход 46%) выделяли в виде белого клейкого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 211,1 (M+H)+.
OiPr OiPr
617.4
2-(((1R,2R)-1-Изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)тио)бензо[d]тиазол и
2-((( 1S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)тио)бензо Щ]тиазол.
В колбу, содержащую трифенилфосфин (160 мг, 0,61 ммоль) в толуоле (0,8 мл), в атмосфере N2 при 0°C добавляли диэтилазодикарбоксилат (40 мас.% раствор в толуоле, 270 мкл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли 617.3 (83 мг, 0,40 ммоль) в толуоле (0,8 мл) и перемешивали реакционную смесь еще 10 мин. Добавляли бензо^]тиазол-2-тиол (99 мг, 0,59 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ при перемешивании на 16 ч. Реакционную смесь непосредственно помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (50 г Biotage ultra, 0-35% EtOAc:гексаны) с получением 617.4 (87 мг, 0,242 ммоль, выход 61%) в виде прозрачного бесцветного вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 360,2 (M+H)+.
617.5
2-(((1R,2R)-1-Изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[d]тиазол и 2-((( 1S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо^]тиазол.
Раствор 617.4 (1,1 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (9,5 мл) при 0°C обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (77% макс, 1,54 г, 6,9 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч, после чего удаляли охлаждающую баню. После перемешивания при КТ в течение 18 ч гасили реакцию насыщенным водным раствором бисульфита натрия (12 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и затем перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем экстрагировали реакционный продукт EtOAc (2x40 мл) и объединяли органические слои, промывали насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением белого клейкого вещества. Очистка путем флэш-хроматографии (100 г Biotage ultra, 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гексан) приводила к получению 617.5 (0,81 г, 2,1 ммоль, выход 68%) в виде белой пены.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 392,2 (M+H)+.
- 490 034776
и
617.0 (1 R,2R)-1 -Изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид.
Раствор 2-(((1R,2R)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[б]тиазола и 2-(((^^)-1-изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)бензо[б]тиазола (0,85 г, 2,17 ммоль) в MeOH (7,2 мл) при 0°C обрабатывали карбонатом калия (0,6 г, 4,34 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при 0°C в атмосфере N2 и оставляли медленно нагреваться до КТ в течение ночи при перемешивании. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и повторно суспендировали остаток в воде (15 мл), затем добавляли (аминоокси)сульфокислоту (0,491 г, 4,34 ммоль) и ацетат калия (0,213 г, 2,17 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 2 ч. Анализ ЖХ/МС указывал на образование целевого продукта в виде двух пиков с отношением 1:1. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (50 г колонка Biotage ultra, 2-6% MeOH в ДХМ) с получением 617.0 (0,53 г, 1,93 ммоль, выход 89%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Анализ ЯМР указывал на целевой продукт, в котором полностью происходила эпимеризация.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 274,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 15, синтезировали согласно способу, описанному в примере 205.0, с применением известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 491 034776
Таблица 15
Пример Реагенты Структура, название и данные
618.0 (N-((2,6диметоксифенил)карбамотиоил)-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 431.1), 6- метилникотиногидразид (пример 3.13), ацетат ртути (II) (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA), ТФУ (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA). Л-yA JL λ J /=Ν ν-ν ο//χο и TA J \ / \\ // s N 2=N N-N O //Xb (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (R)-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(6- метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 514,1 (М+Н)+
619.0 Рацемат 618.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=10 мл, 11 мг/мл 1:1 МеОН: ДХМ). Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. υθ'Ό'θ-'', ха Та ji \ / \\ // s N )=Ν n-n ИЛИ λ aJ \ / \\ // s N 2=N n-n o//xb (8)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (R)-N-(4-(2,6-диметокс ифенил)-5 -(6- метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,52 (s, 2Н), 7,537,59 (m, 2Н), 7,35 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,08-
- 492 034776
7,10 (m, 1Н), 6,58 (d, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,73-3,83 (т, 1Н), 3,69-3,73 (скрытый m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,10 (dd, 1=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,22 (s, ЗН), 1,32 (d, 1=6,7 Гц, ЗН). МС-ИЭР (пол.) m/z=514,l [М+Н].
или
620.0
Рацемат промежуточного соединения 618.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии (2x15 см колонка IA, 60 мл/мин 20% МеОН/СО2. Давление на выходе=100 бар (10 МПа); длина волны=220 нм; объем пробы=10 мл, 11 мг/мл 1:1 МеОН: ДХМ).
Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях.
(8)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 (5-фторпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,1 (шир.8, 1Н), 8,53 (s, 2Н), 7,53-7,59 (m, 2Н), 7,35 (dd, 1=8,3, 8,3 Гц, 1Н), 7,09 (dd, 1=6,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,58 (d, 1=8,9 Гц, 2Н), 3,77-3,85 (m, 1Н), 3,69-3,74 (скрытый m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,10 (dd, 1=14,8, 9,9 Гц, 1Н), 2,23 (s, ЗН), 1,32 (d, 1 =6,7 Гц, ЗН). МС-ИЭР (пол.) m/z=514,l [М+Н].
Соединения, приведенные в табл. 16, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 16
Пример Реагенты Структура, название и данные
621.0 2-(2-циано-4фторфенил)этансульфонамид (пример 8.0). 5- метилникотиногидразид (пример 3.11), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), ацетат ртути (коммерчески доступен в VWR International, Radnor, РА, USA) применяли вместо нитрата серебра, ТФУ (доступна в коммерческих источниках). yyYV А N=/ N-N °' ° CN 2-(2-циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5 -метил-3 -пирид инил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)этансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 11,18 (шир.8, 1Н), 8,45 (d, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,33 (d, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (m, 1Н), 7,4237-7,37 (m, 2Н), 7,29 (dd, 1=8,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (td,1=8,3, 8,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,61 (d, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,31-3,36 (m, 4Н), 2,30 (s, ЗН). МС-ИЭР (пол.) m/z=523,l [М+Н].
- 493 034776
Пример 622.0. Получение (2К,38)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
622.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 622.0.
Пробирку, содержащую (2R,3S)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (346 мг,
1,51 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридин (749 мг,
2,00 ммоль), трифлат меди(П) (289 мг, 0,80 ммоль), транс-Ы,Ы'-диметил-1,2-циклогександиамин (0,48 мл, 3,04 ммоль) и карбонат калия (540 мг, 3,91 ммоль), дегазировали и затем повторно заполняли азотом. В смесь добавляли безводный 1,4-диоксан (3,0 мл) и затем грели темно-синий гетерогенный раствор на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C и отслеживали путем ЖХ-МС. Через 21 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. В темно-синий гетерогенный раствор осторожно добавляли 1н. водный раствор HCl для доведения рН до рН ~7. После четырехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои и затем промывали один раз 1 М водным тиосульфатом натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, фильтрования и концентрирования в вакууме сине-зеленый остаток помещали в колонке с силикагелем (0-70% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из EtOH с получением (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (306 мг).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,36 (s, 1H), 8,62-8,56 (m, 2H), 8,47 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,62 (dt, J=0,9, 2,1 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 6,87-6,78 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 7H), 3,63-3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H).
МС (положительные ионы) m/z: 524,3 (M+H)+.
Пример 623.0. Получение (1К,28)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-
3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида и (18,2К)-1-(2-циано-4фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида или (18,28)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамида и (1К,2К)-1-(2-циано-4фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
Ό ХО
хо хо
623.1 (1К,2К)-1-(2-Бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1К,28)-1-(2-бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (18,2К)-1-(2-бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (18,28)-1-(2-бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример
- 494 034776
623.1.
К,К-бис-(4-Метоксибензил)этансульфонамид (14,3 г, 40,9 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом. Добавляли ТГФ (160 мл) и охлаждали смесь до -78°C. По каплям вводили н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 18,01 мл, 45,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 мин. По каплям вводили раствор 2-бром-4-фторбензальдегида (получали в Oakwood Products, Inc., 9,97 г, 49,1 ммоль) в ТГФ (40,0 мл) в течение 15 мин. Смесь выдерживали при -78°C в течение 30 мин и затем удаляли охлаждающую баню и продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили реакцию насыщенным раствором NH4Cl (200 мл) и выдерживали при -18°C в течение ночи. Добавляли ДХМ (200 мл) и разделяли слои. Смесь дополнительно экстрагировали ДХМ (3x50 мл) и объединяли органические слои, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка на колонке с 330 г силикагеля при градиентном элюировании 0-100% смесями EtOAc/гексаны приводила к получению 623.1, 1-(2-бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (19,6 г, 35,5 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 574,0 (M+Na)+.
Ό А
% χο
623.2 (1R,2S)-1 -(2-Бром-4-фторфенил)-1 -метокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамиди (1S,2R)-1 -(2-бром-4-фторфенил)-1 -метокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамиди
АА)-1-(2-бром-4-фторфенил)-1-метокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамиди (1R,2R)-1 -(2-бром-4-фторфенил)-1 -метокси-Л,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример
623.2.
В 500 мл круглодонную колбу добавляли 623.1 (5,06 г, 9,16 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл). По каплям вводили бис-(триметилсилил)амид калия в ТГФ (1,0 М, 10,08 мл, 10,08 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли йодметан (стабилизированный, 0,626 мл, 10,08 ммоль) в атмосфере N2 при -78°C при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин и затем удаляли баню сухой лед-ацетон. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ и отслеживали путем ЖХМС. Через 2,5 ч гасили реакцию насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и разбавляли смесь водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органический экстракт сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светложелтого твердого вещества.
Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (330 г), элюируя с градиентом 0-30% смесями EtOAc в ДХМ, с получением 623.2 1-(2-бром-4-фторфенил)-1-метокси-ПЦ-бис(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (4,75 г, 8,39 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 588,0 (M+Na)+.
- 495 034776
(1 R,2R)-1 -(2-Циано-4-фторфенил)-1 -метокси-Л/Л-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -(2-циано-4-фторфенил)-1 -метокси-а^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(2-циано-4-фторфенил)-1 -метокси-а^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 -(2-циано-4-фторфенил)-1 -метокси^/Л-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример
623.3.
В 60 мл пробирку с мембраной помещали 623.2 (1,5 г, 2,65 ммоль), цианид цинка (0,466 г, 3,97 ммоль) и ДМА (17 мл). Смесь дегазировали N2. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,61 г, 0,53 ммоль) и снова дегазировали смесь. Затем реакционную смесь грели в атмосфере азота при 100°C в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем разбавляли водой (150 мл) и EtOAc (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3x150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля (40 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексанах, с получением 623.3: 1-(2-циано-4фторфенил)-1-метокси-Л/Л-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (1,35 г, 2,63 ммоль, выход 99%) в виде бледно-желтого густого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 535,2 (M+Na)+.
(1 R,2R)-1 -(2-Циано-4-фторфенил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1 R,2S)-1 -(2-циано-4фторфенил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, и (1S ,2R)-1 -(2-циано-4-фторфенил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, и (^^)-1-(2-циано-4-фторфенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 623.4.
Соединение согласно примеру 623.3 (1,35 г, 2,63 ммоль) обрабатывали анизолом (безводный, 1,15 мл, 10,53 ммоль) и ТФУ (9,78 мл, 132 ммоль) при КТ и отслеживали путем ЖХМС. Через 4 ч концентрировали реакционную смесь в вакууме. Смесь наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (40 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями EtOAc в гексане, с получением 623.4 (0,68 г, 2,49 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 295,1 (M+Na)+.
- 496 034776
или
623.0 (1К,28)-1-(2-Циано-4-фторфенил)-М-(4-(2,б-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид и (18,2К)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5 -метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид или (1 R,2R)-1 (2-циано-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид и (18,28)-1-(2-циано-4-фторфенил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, пример 623.0.
Смесь 623.4 1-(2-циано-4-фторфенил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида (110 мг, 0,405 ммоль) и 3-(5-бром-4-(2,б-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридина (152 мг, 0,405 ммоль) перегоняли в виде азеотропа с толуолом в 40 мл пробирке на роторном испарителе при 50°C. В смесь добавляли 1,4-диоксан (2,03 мл), карбонат цезия (330 мг, 1,01 ммоль) и (1R,2R)-(-)-N,N-диметилциклогексан1,2-диамин (128 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном. В смесь добавляли йодид меди(1) (77 мл, 0,401 ммоль). Смесь грели при 90°C в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (15 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x15 мл), сушили над Na28O4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-8ep (12 г), элюируя с градиентом 0-100% смесями МеОН в ДХМ, с получением неочищенного продукта. Смесь диастереомеров очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием Capcell Pak С18 (UG120 5 мкм, 30x250 мм), 0,1% ТФУ в C113CN112О, градиент 5-95% в течение 35 мин, с получением разделенной пары диастереомеров 623.0 в виде беловатого твердого вещества (43 мг, соль ТФУ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,38-1,55 (m, 3Н) 2,36 (s, 3Н) 3,14 (s, 3Н) 3,67-3,88 (m, 7Н) 4,31 (d, J=4,11 Гц, 1Н) 6,79 (d, J=8,41 Гц, 1Н) 6,82 (d, J=8,61 Гц, 1Н) 7,10 (dd, J=9,00, 2,74 Гц, 1Н) 7,25 (td, J=8,51, 2,74 Гц, 1Н) 7,44 (dd, J=8,41, 5,48 Гц, 1Н) 7,54 (t, J=8,61 Гц, 1Н) 7,87 (s, 1Н) 8,45 (ширл 1Н) 8,55 (ширл 1Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 567,2 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 17, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 497 034776
Таблица 17
Пример Реагенты Структура, название и данные
624.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5-бром-4(2,6-диметоксифенил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)пир идин (пример 2.1). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (очистка №1): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (очистка №2): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 jlX ΝΤο-'γΎ' _ N#-z CjJj. AA Г Ο'Ά ИЛИ Л Ν-Ν 0 0 Λ Υ (18,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. Ή ЯМР (CDC13) δ 11,41 (innp.s, 1Н), 8,568,73 (m, 4H), 7,73 (dt, J=8,04, 1,97 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,55 Гц, 1H), 7,18-7,28 (m, 1H),
- 498 034776
нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик, элюируемый вторым 6,61 (t, J=7,75 Гц, 2Н), 5,03 (d, J=6,43 Гц, 1Н), 3,63-3,88 (m, 8Н), 2,33 (s, ЗН), 1,48 (d, J=7,02 Гц, ЗН), 1,14-1,23 (т, ЗН), 1,01 (d, J=6,14 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
625.0 1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5-бром-4(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (пример 2.1). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (очистка №1): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (очистка №2): колонка: ChiralPak AD-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 3. ν+ο-Α^-ο^ , N^, (LU La ) Г или 6Αί А) +%< /Г Ат Ν Ν-Ν 0 0 (1К,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (lS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З -ил)-1 -изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2су л ьф онамид. Ή ЯМР (CDC13) δ 12,90 (mnp.s, 1Н), 8,568,72 (m, 4H), 7,71 (dt, 7=7,97, 2,01 Гц, 1H), 7.37 (t, 7=8,55 Гц, 1H), 7,17-7,27 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 2H), 4,92 (d, 7=4,09 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (dd, 7=7,09, 4,17 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (dt, 7=12,20, 6,03 Гц, 1H), 2.37 (s, 3H), 1,48 (d, 7=7,16 Гц, ЗН), 1,15 (d, 7=5,99 Гц, ЗН), 1,03 (d, 7=5,99 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
- 499 034776
626.0
-изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5-бром-4(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (пример 2.1). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (очистка №1): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (очистка №2): колонка:
ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 4.
или
(18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (lR,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2су л ьф онамид.
Ή ЯМР (CDC13) δ 8,61-8,71 (m, 4Н), 7,867,95 (m, 1Н), 7,36-7,47 (m, 2H), 6,57-6,68 (m, 2H), 5,04 (d, 7=6,43 Гц, 1H), 3,64-3,83 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 1,47 (d, 7=7,02 Гц, ЗН), 1,17 (d, 7=5,99 Гц, ЗН), 1,00 (d, 7=6,14 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
- 500 034776
627.0
-изопропокси-1 -(5метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 617.0), 3-(5-бром-4(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)пиридин (пример 2.1). Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ №1 (очистка №1): колонка: ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В) А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179-186 бар (17,9-18,6 МПа), затем при помощи способа препаративной СФХ №2 (очистка №2): колонка:
ChiralPak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 82:18 (А:В), А: жидкий СО2, В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 179 бар (17,9 МПа), получали пик 1.
или
(1К,2К)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 изопропокси-1 -(5 -метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (lS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З -ил)-1 -изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид.
Ή ЯМР (CDC13) δ 12,90 (mnp.s, 1Н), 8,568,72 (m, 4H), 7,71 (dt, 7=7,97, 2,01 Гц, 1H),
7.37 (t, 7=8,55 Гц, 1H), 7,17-7,27 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 2H), 4,92 (d, 7=4,09 Гц, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (dd, 7=7,09, 4,17 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (dt, 7=12,20, 6,03 Гц, 1H),
2.37 (s, 3H), 1,48 (d, 7=7,16 Гц, ЗН), 1,15 (d, 7=5,99 Гц, ЗН), 1,03 (d, 7=5,99 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,0 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 18, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 501 034776
Таблица 18
Пример Реагенты Структура, название и данные
628.0 (17?,25) 1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), пиколиногидразид (Enamine), 5-изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1) А° +nn-n °z 0 (1 R,2 8)-М-(4-(4,6-д иметокси-5 -пиримид инил)-5 (2-пир ид инил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-76) δ 13,50 (1Н, s) 8,65 (2Н, s) 8,63 (1Н, s) 8,32 (1Н, d, 7=4,41 Гц) 8,008,04 (1Н, т) 7,95 (1Н, td, 7=7,79, 1,62 Гц) 7,45 (1Н, td, 7=6,16, 0,84 Гц) 4,83 (1Н, d, 7=3,44 Гц) 3,84 (ЗН, s) 3,83 (ЗН, s) 3,41-3,48 (1Н, т) 3,15 (ЗН, s) 2,27 (ЗН, s) 1,16 (ЗН, d, 7=7,01 Гц). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,1 (М+Н)+.
629.0 (17?,25)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), пиколиногидразид (Enamine), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), га <5 Аг η a=n ΤΑντνΆ°\=Νν-Ν о' (Ш,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиримидинид)-2-пропансульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 13,25 (1Н, s) 8,65 (2Н, d, 7=0,62 Гц) 8,30 (1Н, d, 7=4,35 Гц) 7,85-7,93 (1Н, т) 7,78-7,84 (1Н, т) 7,36-7,45 (2Н, т) 6,75 (2Н, d, 7=8,50 Гц) 4,83 (1Н, d, 7=3,63 Гц) 3,62 (6Н, d, 7=8,40 Гц) 3,44 (1Н, innp.dd, 7=7,00, 3,63 Гц) 3,16 (ЗН, s) 1,15 (ЗН, d, 7=7,05 Гц). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,2 (М+Н)+.
- 502 034776
630.0 (1R,2R)-1 -метокси-1 -(4метилтиазол-2ил)пропан-2сульфонамид и (1R,2R)1 -метокси-1-(4 метилтиазол-2ил)пропан-2сульфонамид (получали аналогично примеру
11.04 и примеру 14.05 с применением4- метилтиазол-2карбальдегида),2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0),5метилникотиногидразид, пример 3.11
и
(lR,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпир идин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1 метокси-1-(4-метилтиазол-2-ил)пропан-2сульфонамид и (1 S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1 -метокси-1-(4-метилтиазол2-ил)пропан-2-сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,22-1,32 (m, ЗН), 2,31 (s, ЗН) 2,42 (d, 7=0,88 Гц, ЗН) 3,41 (s, ЗН) 3,49-3,61 (m, 1Н) 3,77 (s, ЗН), 3,78 (s, ЗН), 5,19 (d, 7=2,23 Гц, 1H), 6,70 (dd, 7=8,55, 3,63 Гц, 2H) 6,90 (d, 7=0,98 Гц, 1H) 7,48 (t, 7=8,53 Гц, 1H) 7,62-7,66 (m, 1H) 8,33-8,40 (m, 1H) 8,43-8,49 (m, 1H) 11,26 (шир.в, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,2 (M+H)+.
Пример 631.0. Получение (28,3К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-К-метил-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида или (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-1 -метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-Ш-1,2,4-триазол-5(4H)-илиден)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
631.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-N-метил-3-(5метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид или (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-1-метил-3-(5метилпиридин-3-ил)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-илиден)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 631.0.
В пробирку, содержащую (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (0,054 г, 0,103 ммоль) в ДМФ (0,26 мл), добавляли метилйодид (6,4 мкл, 0,103 ммоль), затем карбонат цезия (0,037 г, 0,113 ммоль). Смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч и отслеживали путем ЖХ-МС. Затем концентрировали смесь при пониженном давлении и помещали остаток в колонку с силикагелем и очищали (0-100% (EtOAc/EtOH (3/1) в гексане)) с получением 631.0 в виде белого твердого вещества (0,019 г, 0,034 ммоль, выход 33%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 1,06 (d, J=6,89 Гц, 3H), 1,17 (d, J=7,05 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 3,55-3,68 (m, 2H) 3,77 (s, 3H) 3,81 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,62-6,68 (m, 2H) 7,42 (t, J=8,53 Гц, 1H) 7,60-7,64 (m, 1H) 8,34 (d, J=1,81 Гц, 1H) 8,44 (m, 1H), 8,48 (s, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 538,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 19, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 503 034776
Таблица 19
Пример Реагенты Структура, название и данные
632.0 (1 S,2R)-1 -метокси-1 -(5 метилоксазол-2ил)пропан-2сульфонамид и (1R,2S)1 -метокси-1-(5 метилоксазол-2ил)пропан-2сульфонамид (получали аналогично примеру 11.04 и примеру 14.05 с применением 5- метилоксазол-2карбальдегида), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5- метилникотиногидразид, пример 3.11. Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ: колонка: ChiralPak AD-H 40% IPA, с получением пика 1. или ° ° V (18,2И.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метилоксазол-2-ил)пропан-2сульфонамид или (lR,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 метилоксазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-76) δ 1,42 (d, 7=6,95 Гц, ЗН) 2,18 (d, 7=1,09 Гц, ЗН) 2,31 (s, ЗН) 3,30 (s, ЗН) 3,52 (dd, 7=6,97, 4,38 Гц, 1Н) 3,79 (ш, 6Н) 4,86 (d, 7=4,30 Гц, 1Н) 6,71 (d, 7=8,55 Гц, 2Н) 7,42 (s, 1Н) 7,50 (t, 7=8,53 Гц, 1Н) 7,64 (s, 1Н) 8,30-8,60 (innp.s, 2Н) 11,27 (innp.s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,2 (М+Н)+.
633.0 (1 S,2R)-1 -метокси-1 -(5 метилоксазол-2ил)пропан-2сульфонамид и (1R,2S)1 -метокси-1-(5 метилоксазол-2ил)пропан-2сульфонамид (получали аналогично примеру 11.04 и примеру 14.05 с применением 5- метилоксазол-2карбальдегида), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5- метилникотиногидразид, пример 3.11. Χϊϋ- или АА°'о δ^ (lS,2R)-N-(4-(2,6-flHMeTOKcm|)eHnn)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(5 -метилоксазол-2-ил)пропан-2сульфонамид или (lR,2S)-N-(4-(2,6-
- 504 034776
Рацемическую смесь очищали при помощи способа препаративной СФХ: колонка: ChiralPak AD-H 40% IPA, с получением пика 1. диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 метилоксазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д,) δ 1,42 (d, 7=6,95 Гц, ЗН) 2,18 (d, 7=1,09 Гц, ЗН) 2,31 (s, ЗН) 3,30 (s, ЗН) 3,52 (dd, 7=6,97, 4,38 Гц, 1Н) 3,79 (ш, 6Н) 4,86 (d, 7=4,30 Гц, 1Н) 6,71 (d, 7=8,55 Гц, 2Н) 7,42 (s, 1Н) 7,50 (t, 7=8,53 Гц, 1Н) 7,64 (s, 1Н) 8,30-8,60 (mnp.s, 2Н) 11,27 (mnp.s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,2 (М+Н)+.
634.0 Рацемическую смесь, полученную в примере 630.0, очищали при помощи способа препаративной СФХ: колонка: ChiralPak AS-H (обращенная фаза) (2x15 см), подвижная фаза: 78:22 (А:В) А: жидкий СО2, В: iPrOH (0,1% ДЭА), расход: 60 мл/мин, 220 нм, 100 бар (10 МПа), с получением пика 1. или ХоА X J) / о- / ° А (1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(4-метилтиазол-2-ил)пропан-2сульфонамид или (lS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(4метилтиазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,23-1,25 (m, ЗН), 2,29 (s, ЗН) 2,42 (s, ЗН) 3,44 (s, ЗН), 3,61 (qd, 7=7,01, 1,58 Гц, 1Н), 3,76 (d, 7=3,27 Гц, 6H), 5,14 (mnp.s, 1Н), 5,22 (m, 1H) 6,70 (dd, 7=8,29, 3,01 Гц, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,47 (t, 7=8,42 Гц, 1H) 7,62 (s, 1H) 8,37 (mnp.s, 1H) 8,43 (mnp.s, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,0 (M+H)+.
- 505 034776
635.0
Рацемическую смесь, полученную в примере 630.0, очищали при помощи способа препаративной СФХ: колонка: ChiralPak AS-H (обращенная фаза) (2x15 см), подвижная фаза: 78:22 (А:В) А: жидкий СО2, В: iPrOH (0,1% ДЭА), расход: 60 мл/мин, 220 нм, 100 бар (10 МПа), с получением пика, элюируемого вторым.
(1 R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 метилпир ид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1 -(4-метилтиазол-2-ил)пропан-2сульфонамид или (lS,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(4метилтиазол-2-ил)пропан-2-сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,22-1,32 (m, ЗН), 2,28 (s, ЗН) 2,42 (s, ЗН) 3,35 (s, 1Н) 3,45 (s, 8H) 3,56-3,70 (m, 1H), 3,75 (d, 7=3,47 Гц, 6H) 4,82 (iimp.s, 1H) 5,19-5,27 (m, 1H) 6,70 (dd, 7=8,40, 2,28 Гц, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,46 (t, 7=8,47 Гц, 1H) 7,61 (s, 1H) 8,36 (imip.s, 1H) 8,42 (imip.s, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 545,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 20, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 506 034776
Таблица 20
Пример |Реагенты Структура, название и данные
636.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 (5 -метилпиримид ин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 3- изотиоцианато-2,4диметоксипиридин (пример 771.1), 6- метокси- пиколиногидразид, пример 3.18. 0 ь и ° N F^nh i ГУ ° Ь (1R, 2S,P)-N-(4-(2,4-диметоксипир идин-3-ил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1 -метокси-1 -(5 -метилпиримид ин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (lR,2S,M)-N-(4-(2,4- диметоксипиридин-3-ил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(5 метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,32 (m, ЗН) 2,32 (s, ЗН) 3,22 (s, ЗН) 3,29 (d, 7=2,59 Гц, ЗН) 3,62-3,70 (m, 1Н) 3,80-3,89 (m, 6H) 4,94 (dd, 7=4,17, 1,32 Гц, 1H) 6,71-6,78 (m, 2H) 7,66-7,71 (m, 2H) 8,18 (dd, 7=5,96, 1,61 Гц, 1H) 8,60 (s, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,2 (M+H)+.
637.0 (1R,2S)-1 -метокси-1 (1-метил-1Н-1,2,4триазол-5 -ил)пропан2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -метокси-1 (1-метил-1Н-1,2,4триазол-5 -ил)пропан2-сульфонамид (получали аналогично примеру 11.04 и примеру 14.05 с применением 1 -метил1Н-1,2,4-триазол-5карбальдегида), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5-метилникотиногидразид, γΐ °'Ъ ' и yA I NV 1 /XNH I J! N n'N °'b \ (lS,2R)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 метокси-1-(1 -метил-1 Η-1,2,4-триазол-5 ил)пропан-2-сульфонамид и (lR,2S)-N-(4-(2,6-
пример 3.11. диметоксифенил)-5 -(5 -метилпирид ин-3 -ил)-4Н- 1.2.4- триазол-З -ил)-1 -метокси-1 -(1 -метил-1Н- 1.2.4- триазол-5-ил)пропан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,46 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 2,32 (s, ЮН) 3,25 (s, ЗН) 3,59 (dd, 7=6,92, 6,04 Гц, 1Н) 3,79 (d, 7=3,63 Гц, 6Н) 3,87 (s, ЗН) 4,94 (d, 7=5,91 Гц, 1Н) 6,71 (dd, 7=8,55, 2,23 Гц, 2Н) 7,50 (t, 7=8,55 Гц, 1Н) 7,66 (s, 1Н) 7,83 (s, 1Н) 8,36 (d, 7=1,81 Гц, 1Н) 8,47 (d, 7=1,45 Гц, 1Н) 11,42 (iimp.s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,2 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 21, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 507 034776
Таблица 21
Пример Реагенты Структура, название и данные
638.0 (1 R,2 S)-1 -этокси-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 10.1), 6-(2- метоксиэтокси)пиколиногидразид (пример 3.26), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) /1 -у γγΛΥ /—О о—' / (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6-(2метоксиэтокси)пирид ин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-З -ил)-3 -(5 -фторпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,0 (mnp.s, 1Н), 8,53 (s, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,33(dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,77 (dd, 7=6,8, 2,2 Гц, 1H), 6,586,62 (m, 2H), 3,81-3,87 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,36 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,34 (d, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 587,6 (М+Н)+.
- 508 034776
639.0 (1R,2S)-1-3tokch-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 10.1), 6-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2(трифторметил)пропокси)пиколиногидразид (пример 3.24), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0)
Смесь продуктов очищали путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа. Ш (5 мкм, 21 мм х25 см, S/n=3041, 50/50/50, обычное направление, р=200 бар (20 МПа)), 20% органического модификатора: 80% диоксида углерода; органический модификатор: МеОН с 20 мМ аммиака. F=70 мл/мин, Т=40°С,
BPR=100 бар (10 МПа), Р=172 бар (17,2 МПа), 220 нм. Образец (70 мг) полностью растворяли в 4 мл МеОН и 1 мл ДХМ, 14 мг/мл), проба 0,6 мл (8 мг). Собирали три пика. Продукт представлял собой пик, элюируемый вторым в указанных условиях.
(2S,3R)-3-(4-((R)-l,4^HOKcaH-2-Hn)-5фторпиримидин-2-ил)-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3 -трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)пиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)бутан-2сульфонамид или (2S,3R)-3-(4-((S)-l,4диоксан-2-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)-М-(4(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-(3,3,3 -трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)пиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)бутан-2сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,51 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,7 (t, 7=7,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,34-7,37 (m, 2Н), 6,89 (d, 7=7,8 Гц, 1Н), 6,56-6,65 (m, 2Н), 5,02 (dd, 7=9,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,12-4,17 (ш, ЗН), 3,953,99 (m, 2Н), 3,68-3,93 (m, 5Н), 3,75 (s, ЗН), 3,63 (s, ЗН), 1,40 (d, 7=7,3 Гц, ЗН), 1,38 (d, 7=7,3 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 796,2 (М+Н)+.
- 509 034776
640.0 (1 R,2 S)-1 -этокси-1-(5фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 10.1), 6-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2(трифторметил)пропокси)пиколиногидразид (пример 3.24), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Смесь продуктов очищали путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа. Ш (5 мкм, 21 мм х25 см, S/N=3041, 50/50/50, обычное направление, р=200 бар (20 МПа)), 20% органического модификатора: 80% диоксида углерода; органический модификатор: МеОН с 20 мМ аммиака. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), Р=172 бар (17,2 МПа), 220 нм. Образец (70 мг) полностью растворяли в 4 мл МеОН и 1 мл ДХМ, 14 мг/мл), проба 0,6 мл (8 мг). Собирали три пика. Продукт представлял собой пик, элюируемый третьим в указанных условиях. FocA или 3 'ОН F3C /О Au/· уЛТ-Т Ά+ /^° F+ύ кс он (28,ЗВ)-3-(4-((В)-1,4-диоксан-2-ил)-5фторпиримидин-2-ил)-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3 -трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)пиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)бутан-2сульфонамид или (2S,3R)-3-(4-((S)-l,4диоксан-2-ил)-5-фторпиримидин-2-ил)-М-(4(2,6-диметоксифенил)-5 -(6-(3,3,3 -трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)пиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 10,09 (innp.s, 1Н) 8,50 (d, 7=1,8 Гц, 1H), 7,7 (d, 7=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 6,89 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, 7=8,6, 3,9 Гц, 2H), 5,01 (dd, 7=9,9, 2,0 Гц, 1H), 4,13 -4,17 (m, 3H), 3,74-4,00 (скрытый m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,40 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 796,2 (М+Н)+.
641.0 (1 R,2 S)-1 -этокси-1 -(5фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 10.1), б-(метиламино)пиколиногидразид (пример 3.25), 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) —ΝΗ (28,ЗВ)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6(метиламино)пиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол3 -ил)-3 -(5 -фторпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) ) δ 11,0 (innp.s, 1Н), 8,52 (s, 2H), 7,38 (dd, 7=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,31 (t, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,13 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 6,57 (dd, 7=7,6, 7,6 Гц, 2H), 6,32 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 4,18 (innp.s, 1H), 3,80-3,87 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,40 (d, 7=3,9 Гц, ЗН), 1,36 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,34 (d, 7=6,7 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 543,2 (М+Н)+.
- 510 034776
Пример 642.0. Получение (1К,28)-1-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида и (1 S,2R)-1 -(5-бром-6метилпиридин-2-ил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида.
Br Вг
642.1 (1R,2R)-1-(5-Бром-6-метилпиридин-2-ил)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид, и (1R,2S)-1 -(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1 -гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)пропан2-сульфонамид, и (1 S,2R)-1 -(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1 -гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, и (1S,2S)-1 -(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-1 -гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 642.1.
В раствор П,П-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (3,39 г, 9,70 ммоль) в ТГФ (24 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6М в гексанах, 6,36 мл, 10,18 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и по каплям добавляли раствор 3-бром-2метилпиридин-6-карбальдегида (2,0 г, 9,70 ммоль) в ТГФ (8 мл). Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 24 ч. Затем гасили реакцию насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (3x80 мл). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали и очищали остаток на 120 г колонке с силикагелем в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гептане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 642.1 (2,87 г).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 550,0 (M+H)+.
642.2 (1 R,2S)-1 -(5-Бром-6-метилпиридин-2-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1 -(5-бром-6метилпиридин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 642.2.
В смесь соединения согласно примеру 642.1 (2,77 г, 5,04 ммоль) и анизола, 99% (5,48 мл,
50,4 ммоль), медленно добавляли ТФУ (14,98 мл, 202 ммоль) при КТ. Полученную смесь оставляли перемешиваться при КТ на 24 ч. Концентрировали смесь в вакууме и очищали остаток на 220 г колонке GraceResolv в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гептане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 642.2 (853 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,76 (шир.Б, 2Н), 5,59 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,04 (шир.Б, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,22 (d, J=7,3 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 310,0 (M+H)+.
H2I\TS и
%> OH
H2N's
Br pH
Br
642.3 (1R,2R)-1-(5-Бром-6-метилпиридин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид и (^^)-1-(5-бром-6метилпиридин-2-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 642.3. Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 642.2, приводило к получению соединения согласно примеру 642.3 (497 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,51 (шир.Б, 3H), 4,99 (d,
- 511 034776
J=7,8 Гц, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,25 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 310,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 22, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 22
Структура, название и данные
Пример
4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-1 - гидроксипропан-2 сульфонамид (1 S,2R)-1 -(5-бром-6метилпиридин-2-ил)-1\1-(4-(2,61,2,4-триазол-З -ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид
8,79 (s, 1H), 8,35 (d, 1=7,8 Гц, 1H), 8,23 (d,
1=8,4 Гц, 1H), 7,80 -7,84 (m, 1H), 7,6 (d,
7=8,2 Гц, 1H), 7,48 (t, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,69 (t, 7=8,4, 8,4 Гц, 2H), 5,69 (mnp.s, 1H), 3,863,92 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,25 (d, 1=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 590,1 (Μ+ΗΓ.
Реагенты
2-изотиоцианато-1,3(пример (lR,2S)-l-(5-6poM-6метилпирид ИН-2-ИЛ)-1 гидроксипропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1(5 -бром-6-метилпир идин-2ил)-1 -гидроксипропан-2сульфонамид (пример
642.2), гидразид никотиновои кислоты (Alfa
Aesar) (I R,2S)-I-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-М (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил) диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4НΉ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,93 (s, 1Н),
Пример 643.0. Получение (^^)-1-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-(5-бром-6метилпиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида.
2-(3,4-Дигидро-2Н-пиран-6-ил)-5-метилпиримидин, пример 643.1.
Смесь 2-хлор-5-метилпиримидина (1,2 г, 9,33 ммоль), пинаколинового эфира 3,4-дигидро-2Hпиран-6-бороновой кислоты (2,94 мл, 14,0 ммоль), трициклогексилфосфина (0,524 г, 1,87 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,855 г, 0,93 ммоль) дегазировали и повторно заполняли аргоном в колбе. В полученную смесь добавляли 1,4-диоксан (16 мл) и трехосновный фосфат калия (6,45 г, 28,0 ммоль) в воде (2,0 мл). Через полученную смесь еще 5 мин продували ток аргона и перемешивали смесь при 100°C в атмосфере баллонного аргона в течение 24 ч. Смесь охлаждали до КТ, фильтровали и промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат в вакууме и очищали остаток на 80 г колонке с силикагелем RediSep в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гептане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 643.1 (1,62 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (s, 2H), 6,26 (t, J=4,1, 4,1 Гц, 1H), 4,21-4,24 (m, 2H), 2,20-2,26 (скрытый m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,9 (dd, J=5,6, 4,8 Гц, 2H).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 177,1 (M+H)+.
- 512 034776
643.2 (2К,3К)-2-(5-Метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфокислота, и (2R,3S)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфокислота, и (2S,3R)-2-(5-метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2H-пиран-3-сульфокислота, и (2S,3S)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3сульфокислота, пример 643.2.
В раствор соединения согласно примеру 643.1 (1,62 г, 9,19 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли раствор бисульфита натрия (7,55 г, 27,6 ммоль) в 5 мл воды при КТ. Затем полученную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере баллонного аргона при 80°C на 48 ч. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (30 мл) и доводили рН смеси до ~2. Затем экстрагировали смесь ДХМ. Лиофилизировали водный раствор с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с EtOH. Полученную суспензию фильтровали через подложку с фильтрующим агентом марки Celite® и несколько раз промывали EtOH. Концентрировали фильтрат с получением соединения согласно примеру 643.2 (2,48 г).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 259,0 (M+H)+.
643.3 (2R,3R)-N-(4-Метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-сульфонамид, и (2R,3S)-N-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-сульфонамид, и (2S,3R)-N-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-сульфонамид, и (2S,3S)-N-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-сульфонамид, пример 643.3.
В перемешиваемую суспензию соединения согласно примеру 643.2 (1,39 г, 5,38 ммоль) в ДХМ (27 мл) по каплям добавляли хлорангидрид щавелевой кислоты (1,433 мл, 16,14 ммоль) при КТ, затем по каплям добавляли ДМФ (5 капель). Полученную смесь оставляли перемешиваться при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь и перегоняли остаток в виде азеотропа с толуолом и сушили в вакууме в течение ночи. К остатку добавляли ДХМ (26 мл) и охлаждали смесь до 0°C. Затем по каплям добавляли 4-метоксибензиламин (2,095 мл, 16,14 ммоль) и после него ТЭА (3,74 мл, 26,9 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь и непосредственно помещали в картридж с силикагелем и затем очищали на 40 г колонке с силикагелем RediSep в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гептане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 643.3.
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 378,0 (M+H)+.
- 513 034776
643.4 (2К,3К)-2-(5-Метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, и (2К,38)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, и (28,3К)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро2H-пиран-3-сульфонамид, и (28,38)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, пример 643.4.
В раствор соединения согласно примеру 643.3 (0,449 г, 1,19 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли анизол (0,650 мл, 5,95 ммоль) и ТФУ (1,83 мл, 23,8 ммоль), соответственно. Полученную смесь оставляли перемешиваться при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия концентрировали смесь и непосредственно помещали остаток в оксид кремния и затем очищали на 24 г колонке с силикагелем RediSep Gold в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-5% смесей MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 643.4 (244 мг).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 258,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 23, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 23
Пример Реагенты Структура, название и данные
643.5 (2R,3R)-2-(5метилпиримидин-2- Q ''of'
ил)тетр аги др о-2Н- пиран- 3-сульфонамид и (2R,3S)- N У H h - 1 Λ,/Χ λΟ and
2-(5-метилпиримидин-2- N-N N^N
ил)тетр аги др о-2Н- пиран- 3-сульфонамид и (2S,3R)- Y
2-(5-метилпиримидин-2- ил)тетр аги др о-2Н- пиран- 9
3-сульфонамид и (2S,3S)- ΛΑ Λ/Lo and
2-(5-метилпиримидин-2- Ν=Ζ Ά if N-N °A
ил)тетр аги др о-2Н- пиран- N^N 1 II
3-сульфонамид (пример 643.4), 3-(5-бром-4-(2,6- диметоксифенил)-4Н- О Y
1,2,4-триазол-3-ил)-5- r Ύ A
метилпиридин (пример and
2.0), транс-N,Ν'-диметил- Ν=/ A A N-N °*S*°X
1,2-циклогександиамин N^N I u
(Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), карбонат Y
цезия (Sigma-Aldrich О
Chemical Company, Inc.), \ θ T h f Ί
йодид меди (I) (Strem Ά if 9sA-'°
Chemicals, Inc.) Ν=/ N-N o ο i N^N
Y
(2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2- (5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-
пиран-3 -сульфонамид и (2S,3S)-N-(4-(2,6-
- 514 034776
диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -сульфонамид и (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 552,2 (М+Н)+.
643.0 Соединение согласно примеру 643.5 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD (10 мкм, 21 мм х 25 см, 50/50/50 р=144). Органический модификатор: 35% изопропанол с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=144 бар (14,4 МПа). Образец (89 мг) полностью растворяли в 5 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. Ах Λ А-У °А А N . Λ.м V°Y S С ΑΪ А lA N ΑΪ °А Ν N .....и „ Y кА к A-У А А Υ (2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -сульфонамид или (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-
- 515 034776
(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,71 (d, 7=1,5 Гц, 2Н), 8,45 (s, 1Н), 8,37 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,71-6,74 (m, 2H), 5,0 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,75 (m, 2H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,11-2,19 (m, 1H), 1,37-1,40 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 552,2 (M+H)+.
644.0 Соединение согласно примеру 643.5 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD (10 мкм, 21 мм х 25 см, 50/50/50 р=144). Органический модификатор: 35% изопропанол с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=144 бар (14,4 МПа). Образец (89 мг) полностью растворяли в 5 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. οΛν A /Πγ/Ν νΝ или Al ΟΆ N .....n . V υύυо Vt'sC Или N=/ N-N θ' '°X N^ N A - —I νΆΑ I или N^ N η Y ΠΥΥ A.,° N^N V (2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -сульфонамид или
- 516 034776
(2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,71 (s, 2Н), 8,45 (d, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,37 (d, 7=1,7 Гц, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,51 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,71-6,74 (ш, 2Н), 5,0 (d, 7=2,9 Гц, 1Н), 4,17-4,21 (m, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,77 (s, ЗН), 3,72-3,75 (m, 2Н), 2,52-2,61 (m, 2Н), 2,39 (s, ЗН), 2,31 (s, ЗН), 2,11-2,19 (m, 1Н), 1,37-1,40 (m, 1Н). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 552,2 (М+Н)+.
645.0 Соединение согласно примеру 643.5 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD (10 мкм, 21 мм х 25 см, 50/50/50 р=144). Органический модификатор: 35% изопропанол с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=144 бар (14,4 МПа). Образец (89 мг) полностью растворяли в 5 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый третьим в указанных условиях. или \ А А N ... (/ ^\/N\/N'ST или <n=A-nZ°7 N —(\ AN2sAv или hr N . η.....V V° Р О n^NYN-sA..·» N=+n-/| °' А Ν* Ν Υ (2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-
- 517 034776
4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -сульфонамид или (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,63 (d, 7=0,7 Гц, 2Н), 8,47 (s, 1Н), 8,37 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,71-6,75 (m, 2H), 4,74 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,82-3,85 (скрытый m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,513,56 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 552,2 (M+H)+.
646.0 Соединение согласно примеру 643.5 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD (10 мкм, 21 мм х 25 см, 50/50/50 р=144). Органический модификатор: 35% изопропанол с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=144 бар (14,4 МПа). Образец (89 мг) полностью растворяли в 5 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 1,2 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый четвертым в указанных условиях. о // Y/N\A- или N=U' π y Ар О QAX, ™ N=/ N-N ° U A N^ N A к W X0A<0 I или N=/ N-N ° 1 N^ N jA A°As p AXx-NV'N'sY·0 n+I-T A N^N Y (2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2- (5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-
- 518 034776
пиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -сульфонамид или (28,ЗЙ)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпирид ин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-метилпиримидин2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,5 (innp.s, 1Н), 8,63 (d, 7=0,7 Гц, 2H), 8,47 (ширд 1Н), 8,36 (innp.s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,71-6,76 (m, 2H), 4,74 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,82-3,85 (скрытый m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,51-3,56 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 2H). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 552,2 (M+H)+.
Пример 647.0. Получение ^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамида, и (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамида, и (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Ипиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамида, и (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4И1,2,4-триазол-3-ил)-3 -(4-метил-1 И-пиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамида.
(2К,3К)-3-(4-Метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (2К,38)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (28,3К)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ол и (28,38)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ол, пример 647.1.
В перемешиваемую смесь 4-метилпиразола (0,250 мл, 3,04 ммоль) и 2,3-диметилоксирана (0,44 г, 6,1 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) в 15x45 мм пробирке Chem Glass с красной герметичной пробкой по частям добавляли карбонат цезия (1,49 г, 4,57 ммоль). Закрывали смесь и перемешивали при 80°C в течение 24 ч. Затем смесь помещали непосредственно в картридж с оксидом кремния и очищали на 24 г колонке с силикагелем RediSep в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-10% смесей МеОИ в ДХМ в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 647.1 (470 мг).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 155,2 (М+И)+.
и
647.2
2-(((2R,3R)-3-(4-Метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)тио)бензо[d]тиазол, и 2-(((2R,3S)-3-(4-метил1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)тио)бензо^]тиазол, и 2-((^^)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2ил)тио)бензо^]тиазол и 2-((^^)-3-(4-метил-1И-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)тио)бензо^]тиазол, пример 647.2.
- 519 034776
В перемешиваемый раствор трифенилфосфина (1,2 г, 4,57 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 1,39 мл, 3,05 ммоль). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 мин и добавляли соединение согласно примеру 647.1 (0,470 г, 3,05 ммоль). Смесь перемешивали еще 10 мин и добавляли 2-меркаптобензотиазол (0,538 мл, 4,57 ммоль) в толуоле (5,0 мл). Смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 24 ч. Концентрировали получен ную смесь в вакууме и остаток помещали непосредственно в картридж с оксидом кремния, очищали на 40 г колонке с силикагелем в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гептане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 647.2 (1,06 г).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 304,0 (M+H)+.
647.3
2-(((2К,3К)-3-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)сульфонил)бензо[4]тиазол, и 2-(((2R,3S)-3-(4метил-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)сульфонил)бензо[4]тиазол, и 2-(((2S,3R)-3-(4-метил-1H-пиразол-1ил)бутан-2-ил)сульфонил)бензо[4]тиазол, и 2-((^^)-3-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2ил)сульфонил)бензо[4]тиазол, пример 647.3.
В раствор соединения согласно примеру 647.2 (1,06 г, 2,1 ммоль) в ДХМ (11 мл) медленно добавляли mCPBA (0,939 г, 4,19 ммоль) при 0°C. Затем перемешивали полученную смесь при КТ и отслеживали путем ЖХМС. После завершения взаимодействия медленно по частям добавляли тиосульфат натрия (3,31 г, 21,0 ммоль) для гашения реакции и затем перемешивали смесь при КТ еще 30 мин. Полученный продукт помещали непосредственно в картридж с оксидом кремния и очищали на 40 г колонке с силикагелем RediSep в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-100% смесей EtOAc в гексане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 647.3 (638 мг).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 336,2 (M+H)+.
647.4 (2R,3R)-3-(4-Метил-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамид? и (2R,3S)-3-(4-метил-1H-пиразол-1ил)бутан-2-сульфонамид? и (2S,3R)-3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамид? и (2S,3S)-3-(4метил-Ш-пиразол-1-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 647.4.
В перемешиваемый раствор 647.4 (0,638 г, 1,90 ммоль) в MeOH (10 мл) медленно добавляли карбонат калия (0,230 мл, 3,80 ммоль) при 0°C. Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 24 ч. Концентрировали смесь и сушили остаток в вакууме. К остатку добавляли воду (9,51 мл, 1,90 ммоль), смесь перемешивали и обрабатывали амидопероксимоносерной кислотой (0,452 г, 3,99 ммоль) и ацетатом калия (0,21 г, 2,09 ммоль) соответственно. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора NaCl. Полученную смесь экстрагировали 30% смесью iPrOH/хлороформ (2x30 мл) и ДХМ (2x30 мл). Объединенные экстракты сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на 24 г колонке с силикагелем RediSep в системе Isco CombiFlash с использованием градиента 0-10% смесей MeOH в ДХМ в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 647.4 (334 мг).
ЖХМС (положительные ионы) m/z: 218,1 (M+H).
Соединения, приведенные в табл. 24, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 520 034776
Таблица 24
Пример Реагенты Структура, название и данные
647.0 (2К,ЗК)-3-(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3S)-3-(4метил-1 Н-пиразол-1 ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2S,3S)-3-(4метил-1 Н-пиразол-1 ил)бутан-2-сульфонамид (пример 647.4). 3-(5-бром4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)-5метилпиридин (пример 2.0), транс-N, Ν'-диметил-1,2циклогександиамин (SigmaAldrich Chemical Company, Inc.), карбонат цезия (SigmaAldrich Chemical Company, Inc.), йодид меди (I) (Strem Chemicals, Inc.) А- Αι°· Аду....... О £ А Мда . 0 δ i , А- о I (28,38)-Н-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
- 521 034776
648.0
(2R,3R)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2R,3S)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2S,3R)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2S,3S)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид (пример 643.4), 2-(5-бром-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-6метоксипиридин (пример 2.2), (2R,3R)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2R,38)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2S,3R)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид и (2S,3S)-2-(5метилпиримидин-2ил)тетрагидро-2Н-пиран-3 сульфонамид (пример 643.4), транс-Т4,Т4'-диметил1,2-циклогександиамин (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), карбонат цезия (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), йодид меди (I) (Strem Chemicals, Inc.)
(28,38)-Т4-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид и (2R,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2- ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-
3- сульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид.
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,2 (М+Н)+.
- 522 034776
649.0 (2R, 3 R)-3 -(4-метил-1Hпиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3S)-3-(4метил-1 Н-пиразол-1 ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(4-MeTiin-lHпиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2S,3S)-3-(4метил-1 Н-пиразол-1 ил)бутан-2-сульфонамид (пример 647.4). 2-(5-бром4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-6метоксипиридин (пример 2.2). Транс-ЬТ,ЬГ-диметил1,2-циклогександиамин (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), карбонат цезия (Sigma-Aldrich Chemical Company, Inc.), йодид меди (I) (Strem Chemicals, Inc.)
>=N N-N of °гт (28,38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид и (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид и (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид. ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
- 523 034776
650.0
Соединение согласно примеру 647.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: 1-я стадия очистки путем препаративной СФХ: IE (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 50% EtOH с 20 мМ NH3. F=50 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. 2-я стадия очистки путем препаративной СФХ: AD-H (21x250 мм, 5 мкм), органический модификатор: 25% EtOH с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
(28^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,44 (s, 1Н), 8,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,4 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,61 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,62-4,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,69 (d, 7= 6,8 Гц, ЗН), 1,07 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
- 524 034776
651.0
Соединение согласно примеру 647.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: 1-я стадия очистки путем препаративной СФХ: IE (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 50% ЕЮН с 20 мМ NH3. F=50 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. 2-я стадия очистки путем препаративной СФХ: AD-H (21x250 мм, 5 мкм), органический модификатор: 25% ЕЮН с 20 мМ NH3. F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях.
(28А)-У-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид с метаном (1:1) или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (2R, 3R)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,44 (s, 1Н), 8,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,4 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,61 (d, 7=8,6 Гц, 2H), 4,62-4,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,69 (d, 7= 6,8 Гц, ЗН), 1,07 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
- 525 034776
I \ / \\ // А 1 N N-N О N^\ или
,7/+
Ж -
N—' N-N <.S или
Соединение согласно О
примеру 647.0 разделяли
путем сверхкритической
флюидной хроматографии Ул „Ν' , N^=\
при помощи следующего N—' N-N y-N^Z или
способа: 1-я стадия очистки ° 0
путем препаративной СФХ:
IE (21x150 мм, 5 мкм), - / γ2Ό T^o
органический модификатор: /¼¼ ? N=\
50% EtOH с 20 мМ NH3. N-N N γ/
F=50 мл/мин, Т=40°С, 0 -
BPR=100 бар (10 МПа), 220 (28^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-
652.0 нм. 2-я стадия очистки метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-
путем препаративной СФХ: 3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-
AD-H (21x250 мм, 5 мкм), сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6-
органический модификатор: диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-
25% EtOH с 20 мМ NH3. 4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Н-
F=70 мл/мин, Т=40°С, пиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид с
BPR=100 бар (10 МПа), 220 метаном (1:1) или (2S,3S)-N-(4-(2,6-
нм. Собирали четыре пика; диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-
4Н-1,2,4-триазол-З -ил)- 3-(4-метил-1 Η-
продукт представлял собой
изомер, элюируемый пиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или
третьим в указанных (2R, 3R)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 -
условиях. метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-
3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-
сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,45 (s, 1Н), 8,33
(s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,60 (dd, 7=8,6,
1,2 Гц, 2H), 5,01-5,07 (m, 1Η), 3,73 (s, ЗН),
3,72 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H),
2,06 (s, 3H), 1,55 (d, 7= = 7,0 Гц, ЗН), 1,30 (d,
7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,2
(М+Н)+.
653.0
- 526 034776
(28,ЗК)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпир идин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид с метаном (1:1) или (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (2R, 3R)-N-(4-(2,6-д иметоксифенил)-5 -(5 метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2су л ьф онамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,44 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,59 (dd, 7=8,5, 1,7 Гц, 2H), 5,01-5,07 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,54 (d, 7= 7,0 Гц, ЗН), 1,28 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
- 527 034776
654.0
Соединение согласно примеру 648.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD-H (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3.70% диоксида углерода, F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=186 бар (18,6 МПа). Образец полностью растворяли в 15 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл.
Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях.
(2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-
2- ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран-
3- сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 13,1 (mnp.s, 1Н), 8,67 (s, 2H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,29 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,68 (dd, 7=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,59
- 528 034776
(dd, 7=8,6, 8,6 Гц, 2Н), 5,00 (d, 7=2,7 Гц, 1Н), 4,22 (dd, 7=11,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,81-3,85 (ш, 1Н), 3,66-3,73 (скрытый m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 2,62-2,69 (m, 2Н), 2,35 (s, ЗН), 2,06-2,16 (т, 1Н), 1,32-1,38 (т, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
655.0 Соединение согласно примеру 648.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD-H (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3.70% диоксида углерода, F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=186 бар (18,6 МПа). Образец полностью растворяли в 15 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. •А /ГД >=Ν Ν-Ν Ο ° η \ или \ μΑν Α υ <CAVnhj+ )=Ν Ν-Ν Ο υ ο \ или \ Μ Αν X > 1/ \ Α ^Α ( W АЧН Ξ 1 ° ό Ύ или \ μΑν V AVA >Ν Ν-Νθ,δΧ-0 \ μΑν nQ (2R,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин- 2- ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-(5 метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран- 3- сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-
- 529 034776
метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,67 (s, 2Н), 7,58-7,65 (m, 2Н), 7,29 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,67 (dd, 7=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,57-6,61 (m, 2Н), 5,00 (d, 7=2,9 Гц, 1Н), 4,22 (dd, 7=11,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,66-3,74 (m, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,16 (s, ЗН), 2,63-2,68 (m, 2Н), 2,34 (s, ЗН), 2,06-2,14 (m, 1Н), 1,31-1,37 (m, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (М+Н)+.
656.0 Соединение согласно примеру 648.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD-H (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3.70% диоксида углерода, F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=186 бар (18,6 МПа). Образец полностью растворяли в 15 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый третьим в указанных условиях. .у. /ГА \ 7—(\ /АЧН 1 /=Ν Ν-Ν ΟΑ^Ύ'° или О О \ \ -А N А + CWnhjQ >=N N-N А^А>° О ° о или \ кА N Ас /ГА Ж аа ( W /ГЧН Ξ 1 >N n-N 0 b V или \ Ac с \ κΛΝ nQ (2В,ЗВ)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин- 2- ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран- 3- сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-
- 530 034776
ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-(5 метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-2-(5 метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,42 (innp.s, 1Н), 8,62 (s, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,32 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, 7=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,58-6,64 (m, 2H), 4,81 (d, 7=10,0 Гц, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,51-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (M+H)+.
657.0 Соединение согласно примеру 648.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: AD-H (21x150 мм, 5 мкм), органический модификатор: 30% EtOH с 20 мМ NH3.70% диоксида углерода, F=70 мл/мин, Т=40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм. Р=186 бар (18,6 МПа). Образец полностью растворяли в 15 мл МеОН/ДХМ, 1/1, проба 0,7 мл. Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый четвертым в указанных условиях. A ΑΛ A A >=N N-N „S^AA Г NNcrb> или \ m%N A 7 CAVnhjQ >=N N-N ,S^A>° о ° О \ или \ kAN A V А )гчн i >N N-N ДУ или о о \ \ ιΑΝ А. Э CVAnh no A h-nA° \ kAN nQ (2В,ЗВ)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З - ил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-
- 531 034776
2Н-пиран-3-сульфонамид или (2S,3S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин- 2- ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран- 3- сульфонамид или (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5метилпиримидин-2-ил)тетрагидро-2Н-пиран3-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,43 (mnp.s, 1Н), 8,62 (s, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,32 (dd, 7=8,5, 8,5 Гц, 1H), 6,70 (dd, 7=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,58-6,64 (m, 2H), 4,81 (d, 7=10,0 Гц, 1H), 4,08-4,12 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,51-3,68 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 568,1 (M+H)+.
658.0 Соединение согласно примеру 649.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 73:27 (А:В), А: жидкий СО2 В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 172-179 бар (17,2-17,9 МПа). Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. •A·· ХУ-Х/гч141 и™ An n-n O ° Ο Ξ A- ΛΑ/Α Ni_| Ξ NY >=N N-n .У'УУУ' °\ ° T A ХУчЫ)ГЧн 1 или >=N N-N О °'o Ϊ J/V p A-X \ 0 ‘ (28,ЗР.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-
- 532 034776
метоксипир идин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил- 1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил- 1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,59-7,63 (скрытый m, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,32 (скрытый dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,67-6,71 (m, 1H), 6,60 (d, 7=8,4 Гц, 2H), 4,60-4,67 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,68 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,06 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
659.0 Соединение согласно примеру 649.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 73:27 (А:В), А: жидкий СО2 В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 172-179 бар (17,2-17,9 МПа). Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. Αλ· ΑΥΑΥνηι 'Гх %N n-n или О ° о 1 NH = Vn n-N или О ° b 1 -ТА fVA ^NH 1 'Tx >—N N-N или О ° Ο 1 7% >N Lri 0 °O 1 (2S,ЗR)-N-(4-(2,6-димeτoκcиφeнил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -
- 533 034776
ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (28,38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,59-7,63 (m, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,32 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (ninp.s, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 6,60 (d, 7=8,4 Гц, 2H), 4,60-4,67 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,68 (d, 7=6,8 Гц, ЗН), 1,06 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
660.0 Соединение согласно примеру 649.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 73:27 (А:В), А: жидкий СО2 В: EtOH (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 172-179 бар (17,2-17,9 МПа). Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый третьим в указанных условиях. ХА CWhh 1 /—N N-N Ύ или О О ' / N Ν-Ν или °\ ° х/х fWXNH /—N N-N 'Z или Ο Ο 'V,- (28,ЗР.)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2-
- 534 034776
сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сул ьфонамид или (28,38)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сул ьфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,58-7,63 (m, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,31 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,69 (dd, 7=3,9, 3,9 Гц, 1H), 6,57-6,60 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,29 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
661.0 Соединение согласно примеру 649.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 73:27 (А:В), А: жидкий СО2 В: ЕЮН (20 мМ NH3), расход: 70 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, 220 нм, давление на входе 172-179 бар (17,2-17,9 МПа). Собирали четыре пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый четвертым в указанных условиях. .„А ГУА Λ nA An n-n или of 0 & i A- CAVnh = a )—N N~N или A. fhA i a >=N N-n zSA/NA или о ° 0 i 0 °b 1 (28,ЗР.)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З - ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6-
- 535 034776
диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид или (28,38)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З ил)-3 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-З -ил)-3 -(4-метил-1Нпиразол-1 -ил)бутан-2-сульфонамид Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,59-7,64 (m, 1Н), 7,60 (s, 1H), 7,31 (dd, 7=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (innp.s, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,57-6,60 (m, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (d, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,29 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 25, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 25
Пример Реагенты Структура, название и данные
662.0 6-(метиламино)- п
пиколиногидразид
(пример 3.25), 2- njj
изотиоцианато-1,3- \ / + II >=N N-N 0 η % или
диметоксибензол / 1111 kJ - HN L
(пример 1.0), (S)-1- \ г
(5-фторпиримидин-2- Pl
ил)пропан-2-
сульфонамид и (R)-1- \ /
(5-фторпиримидин-2- an n-n ° '6LT ¥ 1
ил)пропан-2- HN 1 \ NA
сульфонамид (пример (R)-N-(4- (2,6-
9.0) диметоксифенил)-5-(6-
Рацемические продукты (метиламино)пиридин-2 -ил)-4Н-
разделяли путем 1,2,4-триазол-З-ил)-1 -(5-
сверхкритической фторпиримидин-2-ил)пропан-2-
флюидной сульфонамид или (S)-N-(4-
хроматографии при (2,6-диметоксифенил)- 5- (6-
- 536 034776
помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) Подвижная фаза: 60:40 (А: В) А: жидкий СО2 ; В: EtOH (20 мМ NH3); расход: 70 мл/мин темп. колонки/печи: 40°С; 66, 1 220 нм 4,9 мг/проба; давление на входе 193-200 бар (19,3- 2 0,0 МПа) Собирали два пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. (метиламино)пиридин-2-ил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид А ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,52 (s, 2Н) , 7,40 (t, 7=7,8, 7,8 Гц, 1Н) , 7,32 (t, J =8,4 Гц, 1Н) , 7,14 (d, 7=7,4 Гц, 1Н) , 6,59 (dd, 7=8,5, 2,4 Гц, 2Н) , 6,33 (d, 7=8,4 Гц, 1Н) , 4,15 (шир.з, 1Н), 3,75-3,83 (щ, 1Н) , 3,71 (з, ЗН) , 3,70 (з, ЗН) , 3,09 (dd, 7=14,7, 9,8 Гц, 1Н) , 2,41 (d, 7=5,1 Гц, ЗН) , 1,31 (d, 7=6,7 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,1 (М+Н)+.
663.0 6-(метиламино)пиколиногидразид (пример 3.25), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), (S)-1- (5-фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид и (R)-1- (5-фторпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 9.0) Рацемические продукты разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии при помощи следующего способа: колонка: Chiralcel ОХ-Н (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм) Подвижная фаза: 60:40 лл μ \ / V // AN n-n 0 0 : ii 1 или HN = N\Ar- A /A\ ,N\/N >N N-N ° 5 ™ 1 nJf (R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5- ( 6- (метиламино)пиридин-2-ил)-4H- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (S)—N—(4— (2,6-диметоксифенил)-5-(6(метиламино)пиридин-2-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5фторпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид А ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,0 (шир.з, 1Н), 8,53 (s, 2Н), 7,40 (dd, 7=8,0 Гц, 1Н) , 7,32
(А: В) А: жидкий СО2 ; В: EtOH (20 мМ NH3); расход: 70 мл/мин темп. колонки/печи: 40°С; 220 нм 4,9 мг/проба; давление на входе 193-200 бар (19,3- 2 0,0 МПа) Собирали два пика; продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. (dd, 7=8,4 Гц, 1Н) , 7,14 (d, 7=7,4 Гц), 6,59 (dd, 7=8,4, 2,2 Гц, 2Н) , 6,33 (d, 7=8,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 4,15 (шир.з, 1Н) , 3,75-3, 82 (m, 1Н) , 3,71 (з, ЗН) , 3,70 (з, ЗН) , 3,09 (dd, 7=14,7, 9,8 Гц, 1Н) , 2,41 (d, 7=5,1 Гц, ЗН) , 1,31 (d, 7=6,8 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,1 (М+Н)+.
- 537 034776
Пример 664.0. Получение (1К,28,Р)-П-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S,M)-N(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2 -пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
664.0 (^^,Р)-Л-(4-(2-Этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (41<А.М)А-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, пример 664.
Проводили очистку соединения согласно примеру 43.0 (45 мг, отношение 1:1 Р- и M-атропизомеров) путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии для разделения двух атропизомерных продуктов. Способ препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AD-H (150x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 85:15 (A:B), А: жидкий CO2, В: EtOH, расход: 70 мл/мин, 220 нм, давление на входе 213 бар (21,3 МПа), получали два пика с э.и. >99,5%: Элюируемый первым пик (10 мг) представлял собой соединение согласно примеру 664.0, (^^,Р)-Л-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1-(5 -метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (^^,М)-Л-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,59 (s, 2Н), 7,71 (dd, J=8,3, 7,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,64-6,80 (m, 3Н), 4,82 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 3,98 (dq, J=9,7, 6,9 Гц, 1Н), 3,84 (dq, J=9,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,73 (s, 3н), 3,48-3,60 (m, 1н), 3,21 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н), 1,20-1,30 (m, 3Н), 1,07-1,13 (m, 1Н), 1,02 (t, J=6,9 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,2 (М+Н)+.
Пример 665.0. Получение (^^,Р)-Л-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (1R,2S,M)-N(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2 -пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
665.0
Элюируемый вторым пик (10 мг) представлял собой соединение согласно примеру 665.0, (^^,М)-Л-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (^^,Р)-Л-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,61 (s, 2Н), 7,69-7,80 (m, 1Н), 7,60 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,66-6,83 (m, 3Н), 4,86 (d, J=4,3 Гц, 1Н), 3,97-4,08 (m, 1Н), 3,88 (dq, J=9,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,55 (dq, J=7,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,20 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,30 (s, 3Н), 1,24-1,29 (m, 3Н), 1,07-1,11 (m, 4Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 570,2 (М+Н)+.
Пример 666.0. Получение (^^,Р)-Л-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида и (^^,М)-Л-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
NCS
666.1
- 538 034776
1-(Дифторметокси)-2-изотиоцианато-3-метоксибензол, пример 666.1.
Стадия 1. 3-Метокси-2-нитрофенол.
В колбу, содержащую 1-фтор-3-метокси-2-нитробензол (1,00 г, 5,84 ммоль, Apollo Scientific) и
2- (метилсульфонил)этанол (0,77 г, 6,19 ммоль, Aldrich), в атмосфере N2 добавляли ДМСО (5 мл) и третбутоксид калия (6,19 мл, 6,19 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при КТ в течение 20 ч. Добавляли дополнительные порции 2-(метилсульфонил)этанола (0,77 г, 6,19 ммоль) и трет-бутоксида калия (6,19 мл, 6,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 3,5 ч. Затем гасили реакцию 1н. HCl (20 мл) до рН<1 и экстрагировали смесь EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические фракции промывали 1н. NaOH (2x50 мл) и объединяли водные слои и подкисляли до рН 1 при помощи 5н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали с получением продукта в виде оранжевого маслянистого вещества. Очистка путем автоматической флэш-хроматографии (40 г SiO2, 0-100% EtOAc/гексаны) приводила к получению
3- метокси-2-нитрофенола (0,88 г, 5,20 ммоль, выход 89%) в виде темно-оранжевого маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,42 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 170,2 (M+H)+; m/z: 152,2 (М-H2O)+.
Стадия 2. 1-(Дифторметокси)-3-метокси-2-нитробензол.
В круглодонную колбу, содержащую 3-метокси-2-нитрофенол (310 мг, 1,833 ммоль), добавляли ДМФ (5 мл), карбонат цезия (1194 мг, 3,67 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (559 мг, 3,67 ммоль). Реакционную смесь грели на масляной бане при 100°C в атмосфере N2 в течение 4 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединяли органические слои, сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка путем автоматической флэшхроматографии (80 г SiO2 0-100% EtOAc/гексаны) приводила к получению 1-(дифторметокси)-3-метокси2-нитробензола (398 мг, 1,82 ммоль, выход 99%) в виде оранжевого маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,43 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,01-6,87 (m, 2H), 6,55 (t, J=72,5 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H).
Стадия 3. 2-(Дифторметокси)-6-метоксианилин.
В круглодонную колбу, содержащую 1-(дифторметокси)-3-метокси-2-нитробензол (398 мг, 1,816 ммоль), добавляли порошок железа (507 мг, 9,08 ммоль) и хлорид аммония (97 мг, 1,816 ммоль). Добавляли EtOH (20 мл) и H2O (2 мл) и грели полученную смесь на масляной бане при 80°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. Фильтровали суспензию и концентрировали фильтрат. Очистка путем автоматической флэш-хроматографии (12 г SiO2, 0-40% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан) приводила к получению 2-(дифторметокси)-6-метоксианилина (260 мг, 1,38 ммоль, выход 76%) в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,75-6,64 (m, 3H), 6,48 (t, J=74,6 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 190,1 (M+H)+.
Стадия 4. 1-(Дифторметокси)-2-изотиоцианато-3-метоксибензол.
В 50 мл круглодонную колбу, содержащую 2-(дифторметокси)-6-метоксианилин (260 мг, 1,375 ммоль) в ДХМ (10 мл), при КТ добавляли 1,Г-тиокарбонил-бис-(пиридин-2(Ш)-он) (319 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 20 ч. Затем концентрировали реакционную смесь с получением соединения согласно примеру 666.1 в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Соединения, приведенные в табл. 26, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 539 034776
Таблица 26
Пример Реагенты Структура, название и данные
666.0 (1R, 2S) -1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (промежуточное соединение 14.0), 6- метоксипиколиногидразид (промежуточное соединение 3.18), 1- (дифторметокси)2-изоцианато-Зметоксибензол (пример 666.1) Аир (ANrN:v°/^N Ν'Ν θ' —о и ° \ н \__/ Z=N n-n ° —о (1R, 25, Р} -N- (4- (2- (дифторметокси) -6метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (1R,25,М)-N-(4(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид А ЯМР (300 МГц, CDC13) (отношение 1:1 Р- и М-атропизомеров) δ 8,72 (s, 4Н), 7,56-7,73 (m, 4Н), 7,39 (t, 7=8,5 Гц, 2Н) , 6, 79-6, 98 (m, 4Н) , 6, 68-6, 77 (т, 2Н) , 6, 24-6, 85 (т, 2Н) , 4,98 (dd, 7=6,7, 4,5 Гц, 2Н) , 3,72 (s, ЗН) , 3,70 (s, ЗН) , 3, 66-3,77 (т, 2Н), 3,29 (s, ЗН), 3,27 (s, ЗН), 3,15 (s, 6Н), 2,38 (s, 6Н), 1,33 (dd, 7=7,0, 3,8 Гц, 6Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 592,1 (М+Н)+.
667.0 (17, 25} -1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (промежуточное соединение 14.0), никотиногидразид (Aldrich) , 1- (дифторметокси)2-изоцианато-З- ΓΑντνΆ°- N=c Ν-Ν о' 0 И /А/ А ZLnynAo- Ν=Ζ ν-Ν θ' °
- 540 034776
метоксибензол (пример 666.1) (1R, 25, Р} -N- (4 - (2 - (дифторметокси) -6метоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (1R,25,М}-N-(4(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1- метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)- 2- пропансульфонамид ЯМР (300 МГц, CDC13) (отношение 1:1 Р- и М-атропизомеров) ЯМР (CDCI3) δ 8, 60-8, 69 (m, 8Н) , 7,777,87 (m, 2Н) , 7,48 (t, 7=8,5 Гц, 2Н) , 7,35 (dd, 7=8,0, 5,0 Гц, 2Н) , 6,837,00 (m, 4Н) , 6, 33-6, 89 (m, 2Н) , 4,95 (dd, 7=7,7, 4,5 Гц, 2Н), 3,77 (s, ЗН) , 3,73 (s, ЗН) , 3,66-3,81 (m, 2Н) 3,33 (s, ЗН) , 3,31 (s, ЗН) , 2,35 (s, 6Н) , 1,37 (dd, 7=7,0, 5,0 Гц, 6Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 562,1 (М+Н)+.
668.0 (17, 25} -1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (промежуточное соединение 14.0), 5-метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals), 1- (дифторметокси)2-изоцианато-Зметоксибензол (пример 666.1) AhV'A- N=/ n-n 0' ° И 'ЛА (1R,2 5, Р}-N-(4-(2-(дифторметокси)-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид и (1R,25, М} -N-(4(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид Щ ЯМР (300 МГц, CDCI3) (отношение 1:1 Р- и М-атропизомеров) δ 8,67 (s, 4Н) , 8,55 (d, 7=1,2 Гц, 2Н) , 8,43 (s, 2Н) , 7,95 (s, 2Н) , 7,51 (t, 7=8,6 Гц,
- 541 034776
2Н) , 6, 83-6, 98 (m, 4Н) , 6, 33-6, 90 (т, 2Н) , 4,96 (dd, J=6,l, 4,5 Гц, 2Н) , 3,82 (s, ЗН), 3,78 (s, ЗН), 3,68-3,78 (т, 2Н) , 3,31 (s, ЗН) , 3,30 (s, ЗН) , 2,42 (s, 6Н) , 2,36 (s, 6Н) , 1,36 (d, J=6, 9 Гц, ЗН) , 1,35 (d, J=7,0 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 576,0 (М+Н) +.
669.0 (IA, 2S) -1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (промежуточное соединение 14.0), никотиногидразид (Aldrich), 1,3- бис (дифторметокси ) -2изоцианатобензол (промежуточное соединение 1.5) F <5 fW н y>N θ' 0 (ΙΑ, 25} -Ν- (4- (2, 6- бис(дифторметокси)фенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид % ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,68 (dd, J=5,0, 1,6 Гц, 1Н) , 8, 60-8, 65 (m, ЗН) , 7,78 (dt, J=8,l, 1,9 Гц, 1H) , 7,51-7,63 (m, 1H) , 7,34 (dd, J=8,0, 4,9 Гц, 1H) , 7,21 (t, J=8,0 Гц, 2H) , 6, 25-6, 87 (m, 2H) , 4,92 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) , 1,35 (d, J=1, 0 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 598,1 (М+Н)+.
670.0 (1R, 2S) -1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (промежуточное соединение 14.0), 5-метилникотиногидразид (JPM2 Pharmaceuticals), 1,3- бис (дифторметокси ) -2- изоцианатобензол (промежуточное соединение 1.5) ϊ Η F YT H \ >N Anynayl-N 0' ° (IA, 25} -N- (4-(2, 6- бис(дифторметокси)фенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)- 1- метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)- 2- пропансульфонамид ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,61 (s, 2Н) , 8,50 (s, 1Н) , 8,33 (d, J=l,8 Гц, 1Н) , 7,66 (s, 1Н) , 7,57 (t, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,16-7,25 (m, 2Н) , 6, 22-6, 97 (т, 2Н) , 4,91 (d, J=4,4 Гц, 1Н) , 3,70 (dd, J=7,0, 4,5 Гц, 1Н) , 3,31 (s,
ЗН), 2,34 (s, 6Н), 1,35 (d, J=7,0 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 612,0 (М+Н) +.
Пример 671.0. Получение (2К,3К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида и (28,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3 -пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
671.1 (Б)-Бут-2-ен-2-илбороновая кислота, пример 671.1.
В перемешиваемый раствор пинаколинового эфира (Б)-2-бутен-2-бороновой кислоты (5,0 г, 0,0274 моль) в ацетоне (25,0 мл) и воде (25,0 мл) при КТ добавляли периодат натрия (5,87 г, 0,027 моль) и
- 542 034776 ацетат аммония (2,11 г, 0,0274 моль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь частично концентрировали в вакууме для удаления ацетона и разбавляли МТБЭ (50,0 мл). Разделяли две полученные фазы и экстрагировали водный слой МТБЭ (2x25,0 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (Е)-бут-2-ен-2-илбороновой кислоты, пример 671.1, с выходом 44%.
НО
671.2
671.1 (7)-2-(Бут-2-ен-2-ил)-5-метилпиримидин, пример 671.2.
В круглодонную колбу помещали IPA (600 мл) и продували аргоном в течение 1-2 ч при 25-30°C. В колбу помещали 2-хлор-5-метилпиримидин (30,0 г, 0,233 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5-10 мин, после чего добавляли трехосновный фосфат калия (98,9 г, 466 моль), (Е)-бут-2-ен-2илбороновую кислоту, пример 671.1 (34,9 г, 0,349 моль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил (4,2 г, 8,8 ммоль) и Pd2(dba)3 (2,13 г, 2,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10-15 мин в атмосфере аргона и затем нагревали до 75-80°C в течение 12-16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 5°C. Затем медленно добавляли воду (300,0 мл) и МТБЭ (180,0 мл). Разделяли водный и органический слои. Водный слой экстрагировали МТБЭ (60,0 мл). Объединенные органические слои дважды промывали солевым раствором (60,0 мл). Концентрировали органический слой в вакууме с получением неочищенного продукта, который разбавляли гептаном (150,0 мл) и МТБЭ (75,0 мл). Полученную выше смесь трижды экстрагировали водн. хлороводородной кислотой. Объединенные органические слои промывали гептаном (30,0 мл), подщелачивали раствором гидроксида натрия до рН 10 и экстрагировали гептаном (90,0 мл). Разделяли водный и органический слои и экстрагировали водный слой гептаном (30,0 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60,0 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (Б)-2-(бут-2-ен-2ил)-5-метилпиримидина, пример 671.2, с выходом 68%.
671.2
671.3 (Б)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамид, пример 671.3.
Указанное соединение получали аналогично с использованием (Б)-2-(бут-2-ен-2-ил)-5метилпиримидина, пример 671.2, в качестве исходного согласно способам, описанным в примерах 10.0210.05, с общим выходом 22%.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 228,3 (M+H)+.
SO2NH2
SO2NH2
671.3
671.4 (2К,3К)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид и (28,38)-3-(5-метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид, пример 671.4.
В колбу для встряхивателя Парра помещали MeOH (30,0 мл) и (7)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут2-ен-2-сульфонамид, пример 671.3 (0,5 г, 1,0 экв.). Полученный прозрачный раствор продували газообразным азотом, после чего добавляли 10% палладий на углеродной подложке (0,05 г). Реакционную смесь гидрировали под давлением 50 psi (345 кПа) водорода в течение 8 ч. Затем фильтровали реакционную смесь через небольшую подложку фильтрующего агента марки Celite® и концентрировали фильтрат в вакууме с получением титульных соединений (2К,3К)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамида и (28,38)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида, пример 671.4, в виде рацемической смеси с выходом 20%.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,2 (M+H)+.
- 543 034776
671.5 (2)-Л'-(2,6-Диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-Л-(((2К,3К)-3-(5-метилпиримидин-2ил)бутан-2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамид и (2)-Л'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-Л-(((28,38)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамид, пример 671.5.
Рацемическую смесь (2Я,3К)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида и (2S,3S)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида, пример 671.4 (88 мг, 0,38 ммоль), объединяли с 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензолом, промежуточное соединение 1.0 (76 мг, 0,38 ммоль), карбонатом цезия (150 мг, 0,46 ммоль) и NMP (6,0 мл). Смесь нагревали в нагревательном блоке, установленном на 45°C. Через 17 ч добавляли дополнительную порцию карбоната цезия (100 мг, 0,31 ммоль) и устанавливали нагревательный блок на 60°C. После нагревания в течение еще 1 ч и 45 мин оставляли реакционную смесь охлаждаться до комнатной температуры, после чего за один раз добавляли 5-метилникотиногидразид (65,3 мг, 0,422 ммоль) и EDCI (88 мг, 0,461 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество 5-метилникотиногидразида (65 мг, 0,42 ммоль) и EDCI (88 мг, 0,46 ммоль). После перемешивания в течение 17 ч при КТ добавляли воду (10 мл) и доводили рН реакционной смеси до рН 4 фосфорной кислотой и дважды экстрагировали EtOAc. Концентрировали объединенные органические слои и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSep-Sep, элюируя с градиентом 5-20% смесями MeOH/EtOAc, с получением титульного соединения (2)-№-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-N-(((2R,3R)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамида и (2)-№-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-А((^А)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамида, пример 671.5 (130 мг, 0,24 ммоль, выход 63%), в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 542,2 (M+H)+.
671.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид и (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 671.0.
К (Z)-N'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-N-(((2R,3R)-3-(5-метилпиримидин-2ил)бутан-2-ил)сульфонил)-гидразинкарбоксимидамиду и ^)-Л'-(2,6-диметоксифенил)-2-(5-метилникотиноил)-Л-((^А)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-ил)сульфонил)гидразинкарбоксимидамиду, пример 671.5 (0,055 г, 0,102 ммоль), добавляли IPA (0,5 мл) и воду (0,5 мл). В полученную суспензию добавляли 1н. водный NaOH (0,122 мл, 0,122 ммоль) с получением желтого раствора, который переносили в пробирку с закрывали завинчивающейся крышкой. Закрытую пробирку помещали в нагревательный блок, установленный на 70°C. Через 28 ч оставляли пробирку охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли 2 М водную лимонную кислоту (0,036 мл, 0,072 ммоль) и отфильтровывали белый осадок, промывали водой и сушили с получением титульного соединения (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида и (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамида, пример 671.0 (0,028 г, 0,053 ммоль, выход 53%), в виде рацемической смеси.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,87 (шир.Б, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,20 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=8,61, 3,33 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,52-3,64 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, J=6,65 Гц, 3H), 1,26 (d, J=6,65 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 524,2 (M+H)+.
- 544 034776
Пример 672.0. Получение 2,2,2-трифторацетата (28,3К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
672.1 (28,3К)-3-(5-Метоксипиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 672.1.
В круглодонную колбу помещали (28,3Я)-3-(5-фторпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (575 мг, 2,47 ммоль, пример 10.1), MeOH (7 мл) и карбонат калия (679 мг, 4,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 48 ч нагревали реакционную смесь до 50°C и перемешивали в течение 24 ч. Затем повышали температуру до 65°C и перемешивали смесь в течение 48 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и фильтровали. Твердые вещества промывали MeOH (2x5 мл). Концентрировали фильтрат в вакууме и наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSep® (Gold, 24 г), элюируя 0-40% смесями EtOAc:EtOH (3:1) в гептанах. Растворители, используемые для хроматографии, содержали примесь воды. Концентрировали органические слои из нескольких фракций в вакууме с получением смеси исходного вещества и титульного соединения (56 мг, 0,23 ммоль, выход 9%) в виде беловатого твердого вещества. Объединяли фракции, содержащие слой воды, и насыщали водный слой NaCl и экстрагировали CHClз:1РА (9:1, 3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением дополнительной порции титульного соединения (114 мг). Вещество использовали далее в таком виде.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 246,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 27, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 545 034776
Таблица 27
π ример Реагенты Структура, название и данные
6 72.0 (2S,3R)-3-(5- метоксипиримидин2-ил)бутан-2сульфонамид (пример 672.1), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Aldrich) v %,n n JL A J А НО^СГз Ν-Ν о''О 1 2,2,2-трифторацетат (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3(5-метоксипиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамида А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,678,71 (m, 2Н) , 8,44 (s, 2Н) , 7,97 (d, 7=7,9 Гц, 1Н) , 7,39-7,49 (m, 2H) , 6,64 (dd, 7=8,4, 5,5 Гц, 2H) , 3,94 (s, ЗН) , 3,84-3,91 (m, 1Н) , 3,76-3,81 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 1,40 (d, 7=2,9 Гц, ЗН) , 1,38 (d, 7=2,9 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,2 (М+Н)+.
6 73.0 (1R,2S)-1метокси-1-(5метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 2,6-диметилфенилизотиоцианат (Oakwood Products, Inc .), 5-метил- никотиногидразид (Bellen Chemistry Со. ) \ jQl Ν-Ν θ''О Οχ 2,2,2-трифторацетат (1R,2S)-N-(4(2,6-диметилфенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4H-1,2,4-триазол-Зил) -1-метокси-!-(5-метил-2пиримидинил)-2пропансульфонамида. Щ ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,68 (s, 2Н) , 8,56 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,32-7,43 (m, 1Н), 7,23 (d, 7=7,5 Гц, 2Н) , 5,05 (d, 7=3,4 Гц, 1Н) , 3,71 (dd, 7=6,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,29 (s, ЗН), 2,35-2,39 (т, 6Н), 2,18 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,34 (d, 7=6,9 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 508,3 (М+Н)+.
Пример 674.0. Получение 2,2,2-трифторацетата (1К,28,Р)-У-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида и 2,2,2-трифторацетата (1R,2S,M)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
NCS
674.1
1-Фтор-2-изотиоцианато-3-метоксибензол, пример 674.1.
В раствор 2-фтор-6-метоксифениламина (240 мг, 1,7 ммоль, Indofine Chemical Co.) и ДХМ (15 мл) добавляли 1,Т-тиокарбонил-ди-2(Ш)-пиридон (434 мг, 1,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ. Через 16 ч концентрировали реакционную смесь до 1/2 объема и наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем GraceResolv (12 г), элюируя с градиентом 0-20% смесями EtOAc в гептанах, с получением титульного соединения (340 мг, 1,86 ммоль, выход 109%), в виде белого твердого вещества. Полученное таким образом вещество использовали далее без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 7,36 (q, J=8,1 Гц, 1H), 6,94-7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
- 546 034776
Соединения, приведенные в табл. 28, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 28
Пример Реагенты Структура, название и данные
674.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 1фтор-2изотиоцианато-3метоксибензол (пример 674.1), 6метокси- пиколиногидразид (пример 3.18) н°У 0 N-N о'о су и ГгХгтГТ л _ AnV ho^cf3 0 N-n б“Ь о 2,2,2-трифторацетат (1R,2S,Р)-Ν-(4(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансуль фонамида и 2,2,2-трифторацетат (1R,2S,M)-N- (4-(2-фтор-б-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2пропансульфонамида. 2Н ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,70 (s, 1Н) , 8,69 (s, 1H) , 7,66 (d, 7=1,6 Гц, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,37 (td, 7=8,5, 6,4 Гц, 1H) , 6,84 (t, 7=8,6 Гц, 1H) , 6,71-6,80 (m, 2H) , 5,02 (d, 7=4,5 Гц, 0,5H), 4,99 (d, 7=4,8 Гц, 0,5H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,73 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,31 (s, 1,5H), 3,19 (s, 1,5H), 3,18 (s, 1,5H), 2,38 (s, 1,5H), 2,37 (s, 1,5H), 1,39 (d, 7=6,3 Гц, 1,5H), 1,36 (d, 7=6,7 Гц, 1,5H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (M+H) +.
675.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5метилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 2,6-дихлорфенилизотиоцианат (Oakwood Products, Inc .), 5-метилникотиногидразид Abs 1ГГ Λ 2,2,2-трифторацетат (1R,2S)-N-(4(2,6-дихлорфенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил) 1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамида. Щ ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,68 (s,
(Bellen Chemistry Со. ) 2Н) , 8,58 (d, 7=1,3 Гц, 1Н) , 8,36 (d, 7=1,8 Гц, 1Н) , 7,90 (s, 1Н) , 7,39-7, 64 (т, ЗН) , 5,02 (d, 7=4,5 Гц, 1Н), 3,77 (dd, 7=7,0, 4,5 Гц, 1Н) , 3, 32-3,38 (т, ЗН), 2,42 (s, ЗН) , 2,37 (s, ЗН) , 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 548,2 (М+Н) +.
- 547 034776
Пример 676.0. Получение 2,2,2-трифторацетата Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)этансульфонамида
676.1
2-(5-Фторпиримидин-2-ил)этансульфонил-хлорид, пример 676.1.
В суспензию 2-(5-фторпиримидин-2-ил)этансульфокислоты (1,71 г, 8,30 ммоль, пример 7.02) в ДХМ (30 мл) добавляли хлорангидрид щавелевой кислоты (2 М в ДХМ, 6,22 мл, 12,45 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ. После перемешивания в течение 3 дней полученное таким образом вещество использовали на следующей стадии без какого-либо дополнительного определения характеристик.
676.2
4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-амин, пример 676.2.
Соединение согласно примеру 676.2 получали аналогично примеру 2.04 с использованием 6-метоксипиколиногидразида (пример 3.18).
676.0
2,2,2-Трифторацетат N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)этансульфонамида, пример 676.0.
В суспензию 4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-амина (39 мг, 0,12 ммоль, пример 676.2) в ДХМ (30 мл) добавляли ТЭА (0,066 мл, 0,48 ммоль). В полученный раствор добавляли 2-(5-фторпиримидин-2-ил)этансульфонилхлорид (50 мг, 0,22 ммоль). Суспензию перемешивали при КТ. Через 24 ч реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 2-(5-фторпиримидин-2-ил)этансульфонилхлорида (50 мг) и ТЭА (0,100 мл). Еще через 24 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ (10 мл). Концентрировали объединенные слои в ДХМ в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Shimadzu) на колонке Phenomenex Luna (5 мкм, C18, 110 A, Axia, 150x21,2 мм), элюируя с расходом 30 мл/мин и линейным градиентом 3060% смесями MeCN (0,1% ТФУ) в воде (0,1% ТФУ) в течение 20 мин, с получением титульного соединения (1,2 мг, 1,91 мкмоль, выход 2%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,53 (s, 2Н), 7,58-7,66 (m, 2Н), 7,30-7,36 (m, 1Н), 6,72 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 3,71 (m, 6Н), 3,57-3,64 (m, 2Н), 3,45-3,52 (m, 2Н), 3,18 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 516,0 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 29, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 548 034776
Таблица 29
Пример Реагенты Структура, название и данные
677.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5- ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 2,6-дифторфенил- \ Λ аССй лху а Νϊ/1ΤόΗΝ но CFs 2,2,2-трифторацетат (1R,2S)-N-(4- (2,6-дифторфенил)-5-(5-
изотиоцианат (Oakwood Products, Inc .), 5-метил- никотиногидразид (Bellen Chemistry Со. ) метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида Щ ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,65 (s, 2Н), 8,57 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 7,50-7,63 (m, 1Н), 7,12 (td, J=8,3, 3,4 Гц, 2Н) , 5,01 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 3,72-3,82 (т, 1Н), 3,36 (s, ЗН), 2,41 (s, ЗН), 2,36 (s, ЗН) , 1,40 (d, J=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,2 (М+Н) +.
678.0 Рацемат соединения 674.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: Chiralpak IF (250x21 мм, 5 мкм) , подвижная фаза : 50:50 (А: В) , А: жидкий С02, В: МеОН (20 мМ NH3) , расход: 70 мл/мин, темп. колонки/печи: 30°С, детектирование=220 нм, давление на входе 213 бар (21,3 МПа) . Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. 0 N-n 0 0 ох или 0 N-N 00 ох (1R,2S,Р)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,М)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,19 (шир.з, 1Н) , 8,62 (s, 2Н) , 7,64 (d, J=2,2 Гц, 1Н) , 7,63 (s, 1Н) , 7,34 (td, J=8,5, 6,4 Гц, 1Н) , 6,82 (t, J=8,4 Гц, 1Н) , 6, 70-6, 78 (m, 2Н) , 4,98 (d, J=4,5 Гц, 1Н) , 3,71-3,80 (т, 1Н) , 3,69 (s, ЗН) , 3,34 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 2,33 (s, ЗН), 1,39 (d, J=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,2 (М+Н)+.
- 549 034776
679.0 Рацемат соединения 674.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: Chiralpak IF (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза : 50:50 (А: В) , А: жидкий С02, В: МеОН (20 мМ NH3) , расход: 70 мл/мин, темп. колонки/печи: 30°С, детектирование=22 0 нм, давление на входе 213 бар (21,3 МПа) . Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. . An \\ /Г s γ ν 0 Ν-Ν О О ИЛИ aSw 0 N-n 0 0 ох (1R,2S,Р)-N-(4-(2-фтор-бметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,М)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. гН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,22 (шир.з, 1Н) , 8,60 (s, 2Н) , 7,627,66 (m, 2Н) , 7,34 (td, 0=8,5, 6,4 Гц, 1Н) , 6, 77-6, 84 (т, 1Н) , 6,696,77 (т, 2Н) , 4,96 (d, 0=4,7 Гц, 1Н) , 3,72-3, 80 (т, 1Н) , 3,71 (s, ЗН), 3,34 (s, ЗН), 3,16 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН) , 1,39 (d, 0=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н) +.
680.0 (2R,3S)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид и (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (рацемат соединения согласно примеру 696.1), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5- мД)/Уо/ N^VCI f ХА А Хл I г XyV Ν-Ν θ' 'θ i и Nyyv _ NYycl f L· Η ? а Г N-N δ''θ (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5- метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-
- 550 034776
метилникотиногидразид (Bellen Chemistry Со. ) триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид или (2S,3R)-3-(5-хлорпиримидин-2ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид. Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,08 (шир.з, 1Н) , 8,62 (s, 2Н) , 8,45 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,39 (t, 7=8,5 Гц, 1Н) , 6,60 (t, 7=7,4 Гц, 2Н), 3,75-3,89 (m, 2Н), 3,74 (з, ЗН), 3,72 (з, ЗН), 2,33 (з, ЗН) , 1,36 (d, 7=5,7 Гц, ЗН) , 1,35 (d, 7=5,7 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,2 (М+Н)+.
681.0 (2R,3S)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид и (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.4), 2 изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), никотиногидразид (Aldrich) /УУ 1 ?АС1 nJ4VN'sAAn/ Ν-Ν όζ'θ I и 9/YV - n^yci Μ X х J νΤΥ /ЧА/ N-N dZ 'О 7 (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)бутан2-сульфонамид и (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)бутан-2сульфонамид. гН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,09 (шир.з, 1Н), 8,59-8,65 (m, 4Н), 7,85 (d, 7=7,2 Гц, 1Н) , 7,40 (t, 7=8,6 Гц, 1Н) , 7,31-7,37 (т, 1Н) , 6,61 (t, 7=7,7 Гц, 2Н) , 3,75-3,90 (т, 2Н), 3,74 (з, ЗН), 3,71 (з, ЗН) , 1,37 (d, 7=5,3 Гц, ЗН) , 1,35 (d, 7=5,3 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,2 (М+Н)+.
- 551 034776
682.0 (2S,3R)-3-(5- метоксипиримидин- 2-ил)бутан-2сульфонамид (пример 672.1), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5- метил- нико тино гидразид (Bellen Chemistry Со. ) Z N-N о о 1 о X НО CF3 2,2,2-трифторацетат (2S,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метокси-2-пиримидинил)-2бутансульфонамида. А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,56 (s, 1Н) , 8,44 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,44 (t, 7=8,5 Гц, 1H) , 6,65 (dd, 7=8,4, 4,9 Гц, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3, 83-3, 92 (m, 1H) , 3,72-3, 82 (m, 7H) , 2,43 (s, 3H) , 1,39 (d, 7-=3,1 Гц, ЗН) , 1,37 (d, 7=3,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 540,0 (М+Н)+.
683.0 Рацемат соединения 681.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: AS-H (21x150 мм, 5 мкм), 20% МеОН (без аминовых добавок), 80% диоксида углерода. Расход: 120 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, BPR=100 бар (10 МПа), 220 нм, Р=140 бар (14 МПа). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. ^.CI f Lm λ a J n-n d '0 i или ΛΛλΓΓ n+% У s/yV N-N о7 'О 1 (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)бутан2-сульфонамид или (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)бутан-2сульфонамид. А ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,11 (шир.з, 1Н) , 8,61-8,67 (m, 4Н) , 7,81 (d, 7-=5,3 Гц, 1Н) , 7,41 (t, 7=8,6 Гц, 1Н) , 7,32 (dd, 7=7,7, 5,3 Гц, 1Н) , 6,63 (d, 7=4,5 Гц, 1Н) , 6,61 (d, 7-=4,5 Гц, 1Н) , 3,77-3,92 (т, 2Н), 3,75 (з, ЗН), 3,73 (з,
- 552 034776
ЗН) , 1,39 (d, 7=3,7 Гц, ЗН) , 1,37 (d, 7=3,7 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 530,0 (М+Н)+.
684.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5- ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 2,6-дифторфенилизотиоцианат (Oakwood Products, Inc.), 6метоксипиколиногидразид (пример 3.18) Ауло. (1R,2S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,71 (s, 2Н) , 7, 65-7,72 (m, 2Н) , 7,44 (tt, 7=8,6, 6,1 Гц, 1Н) , 7,07 (t, 7=8,7 Гц, 2Н) , 6,75-6,81 (m, 1Н) , 5,01 (d, 7=4,5 Гц, 1Н) , 3,75 (qd, 7=7,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,33 (s, ЗН), 3,19 (s, ЗН) , 2,39 (s, ЗН) , 1,37 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,1 (М+Н) +.
685.0 Рацемат соединения 680.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: 250x30 мм колонка AS-H, 15,40 мл/мин МеОН (чистый)+54,60 г/мин С02, 22% сорастворителя, 70 г/мин. Темп.=28°С, давление на выходе=100 бар (10 МПа), длина волны=271 нм. Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. N:AA 1 А ί Μ-Λ ΛΑ / /W д\ /А $ Ν N-N 0 о 1 или ^^n-n οθδ Ξ Ν (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ν(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Η-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид или (2S,3R)-3-(5-хлорпиримидин-2ил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,10 (шир.з, 1Н), 8,64 (s, 2Н), 8,47 (s, 1Н) , 8,35 (s, 1Н) , 7,76 (s, 1Н) , 7,41 (t, 7=8,6 Гц, 1Н) , 6,64 (d, 7=4,4 Гц, 1Н) , 6,61 (d, 7=4,4 Гц, 1Н) , 3,77-3, 92 (m, 2Н) , 3,76 (s,
- 553 034776
ЗН) , 3,74 (s, ЗН) , 2,35 (s, ЗН) , 1,39 (d, J=4,2 Гц, ЗН) , 1,36 (d, J=4,l Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+.
686.0 Рацемат соединения 680.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: 250x30 мм колонка AS-H, 15,40 мл/мин МеОН (чистый)+54,60 г/мин С02, 22% сорастворителя, 70 г/мин. Темп.=28°С, давление на выходе=10 0 бар (10 МПа), длина волны=271 нм. Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. ν ν χΑ1 ДХуХ' Ν-Ν о О 1 или мАуХт ; ^С| ί КхШ кА J АА X sfAV Ν-Ν о'О 1 (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ν(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид или (2S,3R)-3-(5-хлорпиримидин-2ил)-Ν-(4-(2,б-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид. X ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,10 (шир.з, 1Н) , 8,64 (s, 2Н) , 8,47 (s, 1Н) , 8,34 (s, 1Н) , 7,71 (s, 1Н) , 7,40 (t, J=8,6 Гц, 1Н) , 6,63 (d, J=4,2 Гц, 1Н) , 6,60 (d, J=4,2 Гц, 1Н) , 3,77-3, 92 (m, 2Н) , 3,75 (s, ЗН) , 3,73 (s, ЗН) , 2,33 (s, ЗН) , 1,38 (d, J=7,0 Гц, ЗН) , 1,36 (d, J=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (М+Н)+.
687.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5- метоксипиримидин- 2- ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.9), 2 - изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0), 5- метил- никотиногидразид (Bellen Chemistry Со. ) N AJA Ξ 0 X ,sAr N HO^CF3 N-N o/4O θχ 2,2,2-трифторацетат (1R,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил) 1-метокси-1-(5-метокси-2пиримидинил)-2-пропансульфонамида. X ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,55 (s, 1Н) , 8,48 (s, 2H) , 8,43 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,44 (t, J=8,6 Гц,
- 554 034776
1Н), 6, 66 (t, 7=7,7 Гц, 2Н) , 4,74
(d, 7=6, 6 Гц, 1Н) , 3, 97 (S, ЗН) ,
3, 85 (s, ЗН) , 3,72· -3, 83 (т, 4Н) ,
3,23 (s, ЗН) , 2,42 (S, ЗН) , 1,24
(d, 7=7, 0 Гц, ЗН) . ' жхмс-: ИЭР (пол.)
m/z : 556, 2 (М+Н) +.
688.0 (2S,3R)-3-(5ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.0), 1 — фтор-2изотиоцианато-3метоксибензол (пример 1.9), 5 метилникотиногидразид (Bellen Chemistry Со. )
2,2,2-трифторацетат (2S,3R,Р)-N-(4(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамида и 2,2,2трифторацетат (2S,3R,М)-N-(4-(2фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамида.
Щ ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 8,74 (s, 2Н) , 8,62 (s, 1Н) , 8,46 (s, 0,5H),
8.42 (s, 0,5H), 8,05 (s, 1H) , 7,45-
7,58 (m, 1H) , 6, 83-6, 97 (m, 2H) , 3,93 (t, 7=7,2 Гц, 1H) , 3,85 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 3,73 (dd,
7=12,1, 7,6 Гц, 1H) , 2,47 (s, 3H) ,
2.42 (s, 3H) , 1,45 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1,42 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) . ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
- 555 034776
689.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5- ме тилпирими дин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 1- фтор-2изотиоцианато-3метоксибензол (пример 1.9), 5 - метил- никотиногидразид (Bellen Chemistry Со. ) А Ν-Ν ό' 'О Οχ и N^A AA? N-N Ь'Ъ Qx (1R,2S,P)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил) 1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1R,2S,M)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,34 (шир.з, 0,5Н), 11,31 (шир.з, 0,5Н), 8,62 (s, 2Н) , 8,50 (s, 1Н) , 8,36 (s, 1Н), 7,72 (s, 1Н), 7,45 (q, 7=7,7 Гц, 1Н) , 6, 78-6, 90 (m, 2Н) , 4,96-5,01 (т, 1Н), 3,72-3,82 (т, 4Н) , 3,36 (s, ЗН) , 2,35 (s, ЗН) , 2,34 (s, ЗН) , 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
690.0 Рацемат соединения 666.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: Chiralpak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В), А: жидкий С02, В: EtOH (20 мМ NH3) , расход: 70 мл/мин, АЙ-А 0 n-n 0 0 ох или хЙа ^„/ N А // S А N 0 N-N 0 0 Οχ (1R,2S,Р)-N-(4-(2-(дифторметокси)6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2-
- 556 034776
темп. колонки/печи: 40°С, детектирование=22 6 нм, давление на входе 165-172 бар (16,5-17,2 МПа). Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,M)-N-(4-(2- (дифторметокси)-6-метоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ХН ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,34 (шир.з, 1Н) , 8,60 (s, 2Н) , 7,617,67 (m, 2Н) , 7,37 (t, 7=8,5 Гц, 1Н) , 6,89 (d, 7=8,4 Гц, 1Н) , 6,816,86 (т, 1Н) , 6, 37-6, 76 (т, 2Н) , 4,95 (d, 7=4,5 Гц, 1Н) , 3,67-3,74 (т, 4Н), 3,33 (з, ЗН), 3,14 (з, ЗН) , 2,32 (з, ЗН) , 1,35 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 592,1 (М+Н) +.
691.0 Рацемат соединения 666.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: Chiralpak AD-H (обращенная фаза) (250x21 мм, 5 мкм), подвижная фаза: 80:20 (А:В), А: жидкий С02, В: EtOH (20 мМ NH3) , расход: 70 мл/мин, темп. колонки/печи: 40°С, детектирование=22 6 нм, давление на входе 165-172 бар (16,5-17,2 МПа) . Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. ° N-N 00 Y или iYfVo \\ // S А N 0 n-n 0 0 ох (1R, 2S, Р)-N-(4-(2-(дифторметокси)6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1- метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,M)-N-(4-(2- (дифторметокси)-6-метоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил- 2- пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ХН ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,32 (шир.з, 1Н), 8,64 (s, 2Н), 7,66 (d, 7=4,4 Гц, 2Н) , 7,40 (t, 7=8,4 Гц, 1Н) , 6,93 (d, 7=5,7 Гц, 1Н) , 6,366,88 (т, ЗН) , 4,94 (d, 7=4,8 Гц, 1Н), 3,68-3,81 (т, 4Н), 3,33 (з, ЗН), 3,16 (з, ЗН), 2,35 (з, ЗН), 1,39 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 592,2 (М+Н)+.
- 557 034776
692.0 Рацемат соединения 689.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка IC (30x150 мм, 5 мкм), 45% МеОН, 55% диоксида углерода. Расход: 120 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, BPR=110 бар (11 МПа), Р=2 0 0 бар (20 МПа) , детектирование=22 0 нм. Продукт представлял собой изомер, элюируемый вторым в указанных условиях. Ν-Ν θ''θ θχ ИЛИ ν^υ^ OAvY N-N o'b (1R,2S,P)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,М)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,34 (шир.з, 1Н), 8,62 (s, 2Н), 8,51 (s, 1Н) , 8,37 (s, 1Н) , 7,79 (s, 1Н) , 7,42-7,51 (m, 1Н) , 6,84-6,91 (т, 1Н) , 6,82 (d, 7=9,0 Гц, 1Н) , 4,99 (d, 7=4,4 Гц, 1Н), 3,72-3,81 (т, 4Н) , 3,36 (s, ЗН) , 2,38 (s, ЗН) , 2,35 (s, ЗН) , 1,41 (d, 7=7,0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
693.0 Рацемат соединения 689.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка 10 (30x150 мм, 5 мкм), 45% МеОН, 55% диоксида углерода. Расход: 120 мл/мин, темп, колонки/печи: 40°С, BPR=110 бар (11 МПа), Р=2 0 0 бар Ν^Γ^λο^ N^'' Ρ·?4·ΛΛΪ N-N о'Ъ Οχ или 77^7^2 . νΑΧ AbNx“-sVN J Ν-Ν о'Ь 0^ (1R,2S,Ρ)-N-(4-(2-φτορ-6- метоксифенил)-5-(5-метил-З- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-
- 558 034776
(20 МПа) , детектирование=22 0 нм. Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. 1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (1R,2S,М)-N-(4-(2-фтор-6метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,35 (шир.з, 1Н), 8,62 (s, 2Н), 8,49 (s, 1Н) , 8,35 (s, 1Н) , 7,69 (s, 1Н) , 7,35-7,52 (m, 1Н) , 6, 78-6, 89 (т, 2Н) , 4,98 (d, J=4,4 Гц, 1Н) , 3,733,83 (т, 4Н) , 3,37 (s, ЗН) , 2,322,36 (т, 6Н) , 1,41 (d, J=7, 0 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
694.0 Рацемат соединения 681.0 разделяли путем сверхкритической флюидной хроматографии. Колонка: AS-H (21x150 мм, 5 мкм), 20% МеОН (без аминовых добавок), 80% диоксида углерода. Расход: 120 мл/мин. Темп, колонки/печи: 40°С. BPR=100 бар (10 МПа), Р=140 бар (14 МПа), детектирование =220 нм. Продукт представлял собой изомер, элюируемый первым в указанных условиях. гХА и Ξ X Г Ν-Ν θ' '6 7 ИЛИ Α&χΑ (2R,3S)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Ν(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)бутан2-сульфонамид или (2S,3R)-3-(5- хлорпиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)бутан-2сульфонамид, А ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 11,13 (шир.з, 1Н) , 8,608,67 (m, 4Н) , 7,77 (dt, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н) , 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1Н) , 7,25-7,31 (т, 1Н) , 6,63 (d, J=4,7 Гц, 1Н) , 6,60 (d, J=4,5 Гц, 1Н) , 3, 77-3, 92 (т, 2Н) , 3,75 (s, ЗН) , 3,72 (з, ЗН) , 1,38 (d, J=3,70 Гц, ЗН), 1,36 (d, J=3,70 Гц, ЗН). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 530,0 (М+Н)+.
Пример 695.0. Получение (1К,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
695.1 695.2 (1К,28)-1-Гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 695.2.
В раствор 695.1 (получали аналогично примеру 18.0, 4,14 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляли TBAF (1,0 М раствор в ТГФ, 7,8 мл, 7,8 ммоль) при помощи шприца. Полученный светло-желтый раствор перемешивали в течение 2,5 ч, после чего добавляли дополнительное количество TBAF (1,0 М раствор в ТГФ, 3,5 мл, 3,5 ммоль) при помощи шприца. Еще через 2,25 ч гасили реакцию 1н. раствором HCl (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали водой (8х), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на
- 559 034776 силикагеле (элюент: градиент от 30% EtOAc в гексанах до чистого EtOAc в течение 35 мин) с получением 695.2 (1,76 г, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,1 (M+H)+.
Ό ХО
695.2 695.3 (1К,28)-1-(Аллилокси)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 695.2.
В выдерживаемый при -78°C раствор 695.2 (1,76 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) медленно добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М раствор в ТГФ, 5,0 мл, 5,0 ммоль) при помощи шприца. Через 7 мин медленно при помощи шприца добавляли аллилбромид (1,3 мл, 15,0 ммоль). Полученный яркожелтый раствор перемешивали при -78°C в течение 6 мин и затем нагревали до 0°C и перемешивали еще 40 мин. Реакцию гасили смесью 5,5:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (65 мл) и затем экстрагировали смесь EtOAc (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от 5% EtOAc в гексанах до 75% EtOAc в гексанах в течение 40 мин) с получением 695.3 (1,33 г, выход 70%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,2 (M+H)+.
Ό
695.3 695.4 (1К,28)-1-((8)-2,3-Дигидроксипропокси)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,28)-1 -(А)-2,3-дигидроксипропокси)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 695.4.
В раствор 695.3 (1,33 г, 2,6 ммоль) в смеси ацетона (45 мл) и воды (15 мл) добавляли каталитическое количество тетраоксида осмия, а после этого N-оксид 4-метилморфолина (1,07 г, 9,1 ммоль). Полученный коричневый раствор перемешивали при КТ в течение 24 ч и затем частично концентрировали на роторном испарителе для удаления ацетона. Водный остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (7х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 10% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением 695.4 (1,32 г, выход 93%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 546,2 (M+H)+.
- 560 034776
Ό
695.4 695.5 (1 R,2S)-1 -(2-Г идроксиэтокси)-Л,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 695.5.
В раствор 695.4 (1,32 г, 2,4 ммоль) в смеси ТГФ (30 мл) и воды (10 мл) добавляли периодат натрия (1,44 г, 6,8 ммоль). Полученную желтую суспензию перемешивали при КТ в течение 3,75 ч и затем фильтровали, промывая фильтрат ДХМ. Смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления органических растворителей и затем разбавляли водой и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением альдегида в виде розового твердого вещества. В ледяной раствор альдегида в MeOH (60 мл) добавляли боргидрид натрия (728 мг, 19,2 ммоль). Наблюдали выделение газа. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Затем гасили реакцию 1н. раствором HCl (35 мл). Затем смесь частично концентрировали на роторном испарителе для удаления MeOH и экстрагировали ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 15% MeOH в ДХМ в течение 40 мин) с получением 695.5 (965 мг, выход 78%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 516,0 (M+H)+.
695.5 695.6 (1К^)-Л,И-бис-(4-Метоксибензил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 695.6.
В выдерживаемый при -78°C раствор 695.5 (964 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно при помощи шприца добавляли бис-(триметилсилил)амид калия (1,0 М раствор в ТГФ, 3,93 мл, 3,93 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при -78°C нагревали реакционную смесь до -40°C и перемешивали еще 8 мин. Затем охлаждали реакционную смесь до -78°C и медленно при помощи шприца добавляли метил-трифторметансульфонат (307 мкл, 2,0 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали при -78°C в течение 25 мин и затем гасили реакцию смесью 2:1 насыщенного водного хлорида аммония и воды (30 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (4х) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 12% MeOH в ДХМ в течение 40 мин) с получением 695.6 (376 мг, выход 38%) в виде оранжевого маслянистого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
- 561 034776
695.6 695.7 (1R,2S)-1 -(2-Метоксиэтокси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 695.7.
Соединение 695.6 (1,39 г, 2,7 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл) и затем при помощи шприца добавляли анизол (170 мкл, 1,5 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 7 ч и затем концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от чистого ДХМ до 7% MeOH в ДХМ в течение 45 мин) с получением 695.7 (143 мг, выход 70%) в виде светложелтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 290,1 (M+H)+.
695.7 2.2 695.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(2метоксиэтокси)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 695.0.
Согласно способу, описанному в примере В, проводили сочетание 695.7 (44,7 мг, 0,15 ммоль) и промежуточного соединения 2.2 (85 мг, 0,22 ммоль) с получением 695.0 (82,5 мг, выход 89%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,64 (s, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,4 Гц, 5,5 Гц, 2H), 5,13 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,81-3,89 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 600,0 (M+H)+.
Пример 696.0. Получение (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамида.
ci
696.1 (2S,3R)-3-(5-Хлорпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 696.1.
В стойкий к давлению сосуд помещали раствор (Б)-3-(5-хлорпиримидин-2-ил)бут-2-ен-2сульфонамида (получали аналогично 10.05 с использованием 2-хлор-5-хлорпиримидина в качестве исходного вещества, 70 г, 283 ммоль, 1,0 экв.), ^)-1-[^)-2-(ди-1-нафтилфосфино)ферроценил]этил-дитрет-бутилфосфина (4,54 г, 7,06 ммоль, 0,025 экв., Solvias), тетрафторбората бис-(1,5-циклооктан)родия (I) (2,295 г, 5,65 ммоль, 0,02 экв., Combi Block) и трифторметансульфоната цинка (20,55 г, 56,5 ммоль, 0,2 экв., Sigma Aldrich) в MeOH (1283,3 мл, 18,33 мл/г). Реактор трижды продували аргоном и повторно заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 psi (345 кПа)) при КТ в течение 96 ч. Затем фильтровали реакционную смесь через небольшой слой фильтрующего агента марки Celite®, концентрировали при пониженном давлении и перемешивали твердое вещество с IPA (500 мл) в течение 15 мин и фильтровали с получением титульного соединения (38 г, э.и. 90%). Перекристаллизация: соединение согласно примеру 696.1 (38 г, э.и. 90%) растворяли в изопропаноле (400 мл) при 70°C. Гомогенную смесь охлаждали до КТ и оставляли отстаиваться на 12 ч. Отфильтровывали полученное таким образом белое твердое вещество и сушили с получением соединения согласно примеру 696.1 (31 г, э.и. 95%). Указанный способ повторяли снова для полученного вещества с получением соединения согласно примеру 696.1 (29,0 г, э.и. 100%).
- 562 034776 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,93-8,85 (m, 2H), 6,86 (d, J=4,0 Гц, 2H), 3,73-3,59 (m, 2H), 1,31 (dt, J=7,3, 2,4 Гц, 3H), 1,25-1,19 (m, 3h). МС (ИЭР+ионы) m/z: 250,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 30, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 30
П ример Реагенты Структура, название данные и
6 (2S,3R)-3-(5- Р1
96.0 хлорпиримидин-2- ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 6- метоксипиколиногидр /=N N-N ° ° i °\ CI
азид (коммерчески (2S,3R)-3-(5-хлор-2-
доступен в Sigma- пиримидинил)-Ν-(4-(2,6-
Aldrich Corp, St. диметоксифенил)-5-(6-метокси- -2-
Louis, MO, USA), 2- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-2 3-
изотиоцианато-1,3- ил)-2-бутансульфонамид.
диметоксибензол А ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,24 (S,
(пример 1.0) 1Н), 8,85 (s, 1Н), 7,80 (t,
J=7,9 Гц, 1Н) , 7,57 (d, о τ=Ί,5
Гц, 1Н) , 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1Н) ,
6,82 (d, J=8,3 Гц, 1Н) , 6,78
(dd, J=8,4, 3,6 Гц, 2Н) , 6, 66
(mnp.d, J=8,2 Гц, 1Н) , 3,68- 3,73
(m, 1Н) , 3,64 (s, ЗН) , 3,64 (s,
ЗН), 3,53-3,61 (т, 1Н), 3,10 (s,
ЗН) , 1,24 (mnp.d, J=7,0 Гц, ЗН) ,
1,12 (mnp.d, J=6, 9 Гц, ЗН) .
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 560,14
(М+Н) +.
Пример 697.0. Получение (28,3К)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамида.
686.0 697.0 (28,3К)-3-(5-Циано-2-пиримидинил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид, пример 697.0.
(28,3К)-3-(5-Хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамид (686.0, 0,020 г, 0,037 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1 ,Г-бифенил-2-ил)палладий(П) (0,016 г,
0,018 ммоль) (коммерчески доступен в Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, USA), метансульфонато(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1 '-бифенил)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2-ил)палладий(П) (0,015 г, 0,018 ммоль) (коммерчески доступен в Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, USA), аддукт метансульфонато[9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен] [2'-амино-1,1 '-бифенил]палладия(П) с дихлорметаном (0,019 г, 0,018 ммоль) (коммерчески доступен в Strem Chemicals, Inc. Newburyport, MA, USA) и цианид цинка (4,32 мг, 0,037 ммоль) (коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) добавляли в пробирку с завинчивающейся крышкой, оборудованную вкладышем магнитной мешалки. Сосуд закрывали завинчивающейся крышкой с мембраной, после чего продували газообразным аргоном. Затем в реакционную пробирку при помощи шприца добавляли ДМА (0,2 мл). Пробирку нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и затем фильтровали полученную смесь через шприц-фильтр. Полученное таким образом вещество наносили в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSep-Sep (12 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями (3:1 EtOAc:EtOH) в гептанах, с получением (2S,3R)-3-(5-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бутан-2-сульфонамида (697.0, 0,010 г, 0,019 ммоль, выход 51%).
1H ЯМР (cDC13) δ 8,93 (s, 2H), 8,56 (шир.з, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61
- 563 034776
6,72 (m, 2H), 3,90 (квинт., J=7,0 Гц, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,39 (d, J=5,5 Гц, 3H), 1,38 (d, J=5,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 535,2 (M+H)+.
Пример 698.0. Получение (1К,2К)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинилА^ 1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида и (1S,2S)-1 -(5-хлор-1,3-тиазол-2ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамида.
о.
12.0 698.1 (1S,2S)-1 -(5-Хлортиазол-2-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1 -(5-хлортиазол-2-ил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид, пример 698.1.
Титульное соединение получали из И,И-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида 12.0 и 5-хлортиазол-2-карбоксальдегида (коммерчески доступен в Acros Organics) при помощи способов, описанных в примере 11.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 271,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 31, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 31
Структура, название и данные
1Н 8,64-8, /1
1R диметоксибензол пример
IS,2S)-1- 5хлортиазол-2ил -1 применяли вместо ТФУ.
сульфонамид пример
698.1 , нико тино 1'и др азид
Aldrich ,
0=2,20 Гц, 1Н
0=8,5 6 Гц,
6, 7 6-6, 85 т,
7,55-7,61 т,
0=8,44, т, 2Н . ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 551,0 (М+Н)+.
(1R,2R)-1-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N4- 2,6-диметоксифенил -5- 3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид (IS,2S)-1-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N4- 2,6-диметоксифенил -5- 3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид.
δ 1,21
500 МГц,
0=7, 0 9
CD,OD
3,46-3,57 кисло
- 564 034776
699.0
Проводили
хиральное
разделение
соединения
согласно примеру
698.0 путем СФХ.
Соединение
согласно примеру
699.0
представляло
собой пик,
элюируемый
первым на
колонке IA.
Условия СФХ:
проводили на
системе СФХ Thar
80, 250x30 мм
колонка IA, 32
мл/мин МеОН ( + 20
мМ NH3)+4 8 г/мин
СО2, 40%
сорастворителя,
80 г/мин.
Темп.=2 9°С,
давление на
выходе=100 бар
(10 МПа), длина
волны=251 нм.
Вводили 1, 0 мл
раствора 166 мг
образца в 15 мл
2:1 МеОН:ДХМ ; с=
10,7 мг/мл, 10,7
мг на пробу.
Цикл 6, 5 мин,
время анализа 9
мин.
или
(1R,2R)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид или (IS,2S)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид. ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 1,21 (d, 7=7,09
Гц, ЗН) 3,38 (s, ЗН) 3,46-3,57 (т,
1Н) 3,77 (s, ЗН) , 3,77 (s, ЗН) 5,13 (d, 7=2,20 Гц, 1Н) 6, 76-6, 85 (т, 2Н) 7,51 (t, 7=8,56 Гц, 1Н) 7,55-7,61 (т, 1Н) 7,65 (s, 1Н) 8,01 (dt, 7=8,44,
1,65 Гц, 1Н) 8,64-8,71 (т, 2Н). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 551,0 (М+Н)+.
- 565 034776
700.0
Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру698.0 путем СФХ.
Титульное соединение согласно примеру 700.0 представляло собой пик, элюируемый вторым на колонке IA в условиях, описанных в примере 699.0.
или
(1R,2R)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид или (IS,2S)-1-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид. ХН ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 1,21 (d, 7=7,09
Гц, ЗН) 3,38 (s, ЗН) 3,46-3,57 (т,
1Н) 3,77 (s, ЗН) , 3,77 (s, ЗН) 5,13 (d, 7=2,20 Гц, 1Н) 6, 76-6, 85 (т, 2Н) 7,51 (t, 7=8,56 Гц, 1Н) 7,55-7,61 (т, 1Н) 7,65 (s, 1Н) 8,01 (dt, 7=8,44,
1,65 Гц, 1Н) 8,64-8,71 (т, 2Н). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 551,0 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 32, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 566 034776
Таблица 32
Реагенты
Пример
(2R,3S)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (рацемат согласно примеру
10.2) и 3—(5— бром-4-(2,6— диметоксифенил)4Н-1,2,4триазол-3ил)пиридин, пример 2.1.
(2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 8,58-8,73 (m
, 4,5 Гц, 1Н),
гц, 1Н) , 2,53
7=7, 1 Гц, ЗН) ,
ЗН) . ЖХМС- -ИЭР (
2Н) относительно противоположного
Проводили хиральное разделение соединения представляло собой элюируемый вторым поздний согласно примеру 701.0 путем СФХ. Титульное соединение
- 567 034776
колонки анализа пробу.
мин, энантиомера) колонке
Условия проводили системе СФХ 200, на
СС4 .
СФХ:
на
Thar
30x250+30x150 мм
СС4, расположенные последовательно, 3 6 мл/мин МеОН (20 мМ NH3)+54 г/мин СО2, 40% сорастворителя, 90 г/мин.
Темп.=30°С давление выходе=100 (10 МПа), волны=277 Вводили на бар длина нм.
раствора образца МеОН:ДХМ
13, 6
5, 4
Цикл
0,4
340
25
19:6;
мг/мл, мл мг мл мг на
I 6, 5 время
0 мин.
(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид или (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (500 МГц, CD2C12) δ 1,32 (d , 7=7,15 Гц, (dd, 7=7,02, . 7=7,15
3,76 Гц, 0,70
ЗН) 1,36 (d
Η)
3, 69 (s,
7=7,05
2,52 > Гц,
1Н) (dd, (ddd, (t, Гц, (s,
1Н) .
ЗН)
4,33
Гц,
3,53 | (dd,
ЗН) ,
2, 64
4,85,
1Н) 7,74 (d
7=1,24 Гц, (т
4,41 ЗН) 6,70
7,28 (
1Н) 7,49 Гц, 1Н) 7,74 (d, 7=7,70
1Н) 8,32 (d, 7=1,24 Гц, 1Н) 8,37
1Н) 8,59-8, 68 (m, 2Н) 11,16 (s, ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,2.
ГЦ, (s,
1Н)
3,76
7=8,55
7=7,98
7=8,53 (s,
2Н)
Гц,
Пример 703.0. Получение (1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида и (18,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-ι шриди шд)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамида.
12.0 703.1 (1S ,2R)-1 -Г идрокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2S)-1 -гидрокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 703.1.
Титульное соединение получали из К,К-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида 12.0 и 5-метоксипиразин-2-карбоксальдегида (коммерчески доступен в Frontier Scientific, Inc.) при помощи способов, описанных в примере 11.0.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 269,9 (M+Na)+.
Соединения, приведенные в табл. 33, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 568 034776
Таблица 33
Пример Реагенты Структура, название и данные
703.0 Титульное соединение получали из соединения согласно примеру 703.1 и 3-(5-бром-4- (2, 6диметоксифенил) -4Н-1,2,4триазол-3- ил)пиридина, пример 2.1. XX /N=\zVN4 ? но и XX /N=\_/O 1 \\ //Й /Г 'sA Jx // х '— n-n οχο^/^Ν но (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1- гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)- 2- пропансульфонамид и (IS,2R)-N-(4-
(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид. X ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,16 (d, 7=7,05 Гц, ЗН) 3,58 (qd, 7=7,01, 2,38 Гц, 1Н) 3,76 (s, ЗН) 3,78-3, 80 (т, ЗН) 3,95 (s, ЗН) 5,34 (dd, 7=2,49, 0, 83 Гц, 1Н) 6,82 (ddd, 7=8, 60, 7,77, 0, 83 Гц, 2Н) 7,53 (t, 7=8,45 Гц, 1Н) 7,58 (t, 7=6,39 Гц, 1Н) 8,00 (dt, 7=8,09, 1,76 Гц, 1Н) 8,14 (d, 7=1,45 Гц, 1Н) 8,20 (s, 1Н) 8,68 (шир.з, 2Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,0 (М+Н)+.
Пример 704.0. Получение (2К,3К)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида, и (2К,38)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида, и (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамида, и (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида.
so2nh2 so2nh2 so2nh2 so2nh2
°\ °\ °\ °\
704.1 (2R,3R)-3-(5-Метоксипиразин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, и (2R,3S)-3-(5-метоксипиразин-2ил)бутан-2-сульфонамид, и (2S,3R)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, и (2S,3S)-3-(5метоксипиразин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 704.1. 704.1 синтезировали согласно способу, описанному в примере 10.0, с использованием 2-бром-5-метоксипиразина (коммерчески доступен в Ark Pharm, Inc.).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 246,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 34, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 569 034776
Таблица 34
Пример Реагенты Структура, название и данные
704.0 Пример 704.1 и 3- (5-бром-4- (2, 6диметоксифенил) -4Н-1,2,4триазол-3ил)пиридин, пример 2.1. XX /N=\/N Н ? NXV°x ^N-N /Ь/An и XX /Ν=^/Άν / N^X^O AT xyu и jQ N=\ N Й 5 N^Xx X /Н X s-ΑΛ Г N-N o'b / An и XX /N=VA Η I N^vox X //^ 'sAA Г 4 N-n b-b / An (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил) 3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид и (2R, 3S)—N—(4— (2,6 — диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид и (2S,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2-
- 570 034776
пиразинил)-2-бутансульфонамид. ЖХМС- ИЭР (пол.) m/z: 526,1 (М+Н)+.
705.0 (2R,3S)-3-(5метоксипиразин2-ил)бутан-2сульфонамид и (2S,3R)-3-(5метоксипиразин2-ил)бутан-2сульфонамид, пример 704.1, и 2-(5-бром-4(2, 6диметоксифенил) -4Н-1,2,4триазол-3-ил)6метоксипиридин, пример 2.2. Титульное соединение получали (хроматография на силикагеле и перекристаллиза ция из i-PrOH) в качестве основного продукта. А'. X // \\ // /( ΥΝ N-N TAN 0 ' \ и A )-N N-N A f^t-N 0 1 \ (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (б-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид и (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,29 (dd, 7=10,39, 7,07 Гц, 6Н) 3,17 (s, ЗН) 3,42 (dd, 7=6, 97, 4,85 Гц, 1Н) 3,56 (dd, 7=7,07, 4,85 Гц, 1Н) 3,72 (d, 7=2,07 Гц, ЗН) , 3,72 (d, 7=2,07 Гц, ЗН) 3,73-3,75 (т, 1Н) 3,93 (s, ЗН) 6,72-6,81 (т, ЗН) 7,42 (t, 7=8,50 Гц, 1Н) 7,61 (dd, 7=7,41, 0,78 Гц, 1Н) 7,68-7,74 (т, 1Н) 7,89 (d, 7=1,09 Гц, 1Н) 8,12 (d, 7=1,35 Гц, 1Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556, 2 (М+Н)+.
- 571 034776
Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру путем
Продукт представлял собой пик элюируемый первым ранний сравнению противоположным энантиомером) на
Whelk-Ο.
Условия Regis s, s 4,6x50 мм, 35%
703.0
СФХ.
(более по колонке
СФХ:
Whelk-0 изопропанола с 0,2% ДЭА.
Соединение превращали соль НС1.
НО или
НО (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-
1- гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-
2- пропансульфонамид или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1- (5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид. CD3OD) δ
3,71
3, 96
Гц, 1
7,55
1, 66
8,20
8, 61
528,0
1,16
1Н) (d,
3,76
(S, ЗН) 5, 34 (dd,
Н) 6, 81 (t, 7 = 7,70 :
(т, 2Н) 7,90 (ddd,
Гц, 1Н) 8,14 (d, J~-
(s, 1Н) 8, 62 (d, 7=
(s, . 1Н) . ЖХМС-ИЭР
(М+Н) +.
А ЯМР (400 МГц, ЗН) 3,55, ЗН) 0,70
7,461,92, , 1Н) , 1Н) m/z :
7=7,05 Гц (s, ЗН) 3,79 (s
7=2,41,
Гц, 2Н)
7=8,29, = 1,35 Гц, = 4,55 Гц, (пол.)
- 572 034776
или
707.0
Проводили
хиральное
разделение
соединения
согласно
примеру 703.0
путем СФХ.
Продукт
представлял
собой пик,
элюируемый
вторым (более
поздний по
сравнению с
противоположным
энантиомером)
на колонке
Whelk-Ο.
Условия СФХ:
Regis Whelk-0
s, s 4,6x50 мм, 35% изопропанола/CO2 c 0,2% ДЭА. Соединение превращали в соль НС1.
(IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил) -
1- гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-
2- пропансульфонамид или (1R,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1- (5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид. ЯМР (4 00 МГц,
CD3OD) δ 1,16 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 3,553,62 (m, 1Н) 3,76 (s, ЗН) 3,79 (s, ЗН) 3,96 (s, ЗН) 5,34 (dd, 7=2,38,0,67
Гц, 1Н) 6,81 (t, 7=7,77 Гц, 2Н) 7,44 (t, 7=6,41 Гц, 1Н) 7,52 (t, 7=8,46Гц,
1Н) 7,85 (ddd, 7=8,24, 1,92, 1,71Гц,
1Н) 8,14 (d, 7=1,35 Гц, 1Н) 8,20(s,
1Н) 8,59 (d, 7=5,09 Гц, 1Н) 8,58(s,
1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,0 (М+Н)+.
- 573 034776
\ или
708.0
Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру 705.0 путем СФХ.
Продукт представлял собой пик, элюируемый первым (более ранний по сравнению с противоположным энантиомером) на колонке ADН, условия СФХ: Chiralpak AD-H, 25% МеОН/СО2 с 0,2% ДЭА.
\ (2S, 3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид или (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ 1,10 (d, J=7,05 Гц, ЗН) 1,22 (d, J=7,15 Гц, ЗН) 3,10 (s, ЗН) 3,24-3,35 (m, 1Н) 3,56 (mnp.dd, J=7,05, 3,73 Гц, 1Н) 3,64 (s, ЗН) 3,64 (s, ЗН) 3,88 (s, ЗН) 6,776,84 (т, ЗН) 7,41 (t, J=8,47 Гц, 1Н) 7,58 (d, J=7,41 Гц, 1Н) 7,80 (t,
J=7,89 Гц, 1Н) 7,99 (d, J=l,14 Гц, 1Н) 8,23 (d, J=l,35 Гц, 1Н) 13,29 (s, 1Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,1 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 35, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 574 034776
Таблица 35
Пример Реагенты Структура, название и данные
709.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5изотиоцианато- 4, 6- диметоксипиримид ин (пример 1.1) N^N л JL /Ν=\ 1 N^\^CI \\ /М /Г I] Ν-Ν о/ХО / N^ (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N(4-(4,б-диметокси-5-пиримидинил)-5(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)2-бутансульфонамид. ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 1,12 (d, 7=6,88 Гц, ЗН) 1,27 (d, 7=7,07 Гц, ЗН) 3,70 (dd, 7=6, 94, 4,02 Гц, 1Н) 3,87 (s, ЗН) , 3,88 (s, ЗН) 3, 89-3, 95 (m, 1Н) 7,45 (dd, 7=7,75, 4,96 Гц, 1Н) 7,72 (d, 7=7,91 Гц, 1Н) 8,57 (s, 1Н) 8,60-8,67 (т, 2Н) 8,82-8,89 (т, 2Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,0 (М+Н)+.
710.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 6-метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 5-изотиоцианате- 4, 6- диметоксипиримид ин (пример 1.1) N^N Л >N N-N d'b /Ϊ'Τ О * \ (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N(4-(4,б-диметокси-5-пиримидинил)-5(б-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,31 (d, 7=6,95 Гц, ЗН) 1,35 (d, 7=7,10 Гц, ЗН) 3,22-3,26 (m, ЗН) 3, 67-3,75 (m, 1Н) 3,75-3, 83 (m, 1H) 3,93 (s, 3H) 3,94 (s, 3H) 6,81 (dd, 7=8,21, 0,75 Гц, 1H) 7,68-7,72 (m, 1H) 7,72-7,79 (m, 1H) 8,51 (s, 1H) 8,73 (s, 2H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 562,0 (M+H)+.
Пример 711.0. Получение (1К,28)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(3 -пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-2 -пропансульфонамида или (1S,2R)-1-(5 -хлор-2 пиридинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-2пропансульфонамида.
529.3 711.1 (1 R,2 S)-1-(5 -Хлорпиридин-2 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид или (1S ,2R)-1-(5 -хлорпиридин-2 ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 711.1.
Соединение согласно примеру 711.1 получали в результате хирального разделения (1R,2S)-1-(5хлорпиридин-2 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида и (1S ,2R)-1 -(5-хлорпиридин-2 -ил) -1 -метоксипропан-2-сульфонамида, пример 529.3, путем СФХ.
Титульное соединение представляло собой второй пик (более поздний по сравнению с противоположным энантиомером), выходящий на колонке AD. Проводили на системе СФХ Thar 80, 250x30 мм колонка AD-П, 14,4 мл/мин EtOH (+20 мМ ΝΠ3)+65,6 г/мин CO2, 18% сорастворителя, 80 г/мин. Температура = 29°C, давление на выходе = 100 бар (10 МПа), длина волны = 271 нм. Вводили 1,0 мл раствора 360 мг образца в 36,0 мл ЕЮП:МеОП:ДХМ 22:6:8; c=10 мг/мл, 10 мг на пробу. Цикл = 5,8 мин, время
- 575 034776 анализа = 15 мин.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 265,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 36, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 36
1R,2S)-1- 53,53-1диме т о к сипиримиди н (пример 1.1 сульфонамид
IS, 2R -1хлорпиридин-2ил -1(1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид.
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-76) ό 0,98 (d,
7=/,0/ Гц,
3,69 m,
IH 3,85 s,
3,89-3,94
7=8,41 Гц, IH
7=8, 43,
2,27 Гц,
8,58-8,66 (пол.) m/z: 547,0 (М+Н)+.
-2сульфонамид (пример
711.1 , никотиногидразид
Alla
Aesar , изотиоцианато- 576 034776
и
или (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид или (2R,3S)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 711.1), никотиногидразид (Alfa Aesar), 3изотиоцианато2,4диметоксипиридин (пример 771.1)
и
(lR,2S,P)-l-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид и (lR,2S,M)-l-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид или (IS,2R,Р)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид и (IS,2R,M)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1- 577 034776
метокси-2-пропансульфонамид.
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13 δ 1,23 (dd,
7=6, 95, 4,46 Гц, ЗН) 3, 32 (d, 7=7,05
Гц, ЗН) 3,47-3,57 (т, 1Н) 3,86 (s,
ЗН) 3,88 (s, ЗН) 5,04 (dd, 7=6,53,
2,80 Гц, 1Н) 6,69 (dd, 7=5,91, 3,84
Гц, 1Н) 7,43 (d, 7=8,29 Гц, 1Н) 7,58
(dd, 7=8,09, 5, 39 Гц, 1H) 7,76 (dd,
7=8,40, 2,38 Гц, 1Н) 8,05-8,12 (m,
1Н) 8,21 (dd, 7=5,80, 1,45 Гц, 1H)
8,58 (d, 7=2,07 Гц, 1H) 8,71-8,76
(т, 2Н). ЖХМС-ИЭР (пол (М+Н) +. .) m/z: 546,1
II N^V^CI
Vb V ;s A A J
N-N сГЬ / N^
и
(2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2- N*V ϊΐ 1
ил)бутан-2-
сульфонамид и ,N=\ N Й ! N^A o|
(2R,3S)-3-(5- vja, A A- л У
хлорпиримидин-2- N-N OO j N^
ил)бутан-2сульфонамид и
(рацемат согласно JTa
713.0 примеру 696.1),
никотиногидразид н s N^\,CI
(Alfa Aesar), 3- Y sfX А Г
изотиоцианате- N-N ; N^
2,4- и
диметоксипиридин
(пример 771.1) . 11
АсОН применяли
вместо ACN и N=\ N H 3 N^\_,CI
метилсульфокислот л Г
ы. N-n , N^
(2R,3S,P)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-
(3-пиридинил)-4H-1,2,4- триазол-3-
ил)-2-бутансульфонамид и (2R,3S,M)-
3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4-
диметокси-3-пиридинил)- 5- (3-
- 578 034776
пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид и (2S,3R,Р)-3-(5хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4диметокси-3-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид и (2S,3R,М)-3-(5хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4диметокси-3-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,36-1,44 (m, 6Н) 3,72-3,80 (m, 1Н) 3,84-3,91 (m, 6H) 3, 95-4,05 (m, 1H) 6,68 (t, 7=6,25 Гц, 1H) 7,55 (dd, 7=7,98, 5,23 Гц, 1H) 8,04 (mnp.d, 7=7,93 Гц, 1H) 8,22 (d, 7=6,01 Гц, 1H) 8,66 (d, 7=1,40 Гц, 2H) 8,70-8,74 (m, 2H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 531,2 (M+H)+.
714.0 Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру712.0 путем СФХ. Титульное соединение представляло собой первый пик (более ранний по сравнению с противоположным атропизомером) на колонке OZ. Условия СФХ: Chiralcel OZ-H, 30% МеОН. n χΌ/γχο/ /N=\^N H , У ΑΛΑ Г N-N 0-0 i N7 0 или ϊι 1 о'уя /N=\^N Η , ^уС| N-ν о'Х / n^ О (1R,2S,P)—1—(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид или (1R,2S,M)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N- (4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид. Щ ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 1,21 (d, 7=7,10 Гц, ЗН) 3,34 (s, ЗН) 3,54 (qd, 7=7,03, 2,75 Гц, 1Н) 3,81 (s, ЗН) 3,85 (s, ЗН) 5,04 (d, 7=2,70 Гц, 1Н) 6,63 (d, 7=5,96 Гц, 1Н) 7,28- 7,33 (m, 1Н) 7,38 (d, 7=8,34 Гц, 1Н)
- 579 034776
7,69 (dd, 7=8,34, 2,44 Гц, 1Н) 7,76 (dt, 7=8,19, 1,87 Гц, 1Н) 8,17 (d, 7=5,96 Гц, 1Н) 8,53 (d, 7=2,44 Гц, 1Н) 8,63 (dd, 7=2,20, 0,70 Гц, 1Н) 8,66 (dd, 7=4,90, 1, 63 Гц, 1Н) 11,26 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 546,0 (М+Н)+.
715.0 Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру712.0 путем СФХ. Титульное соединение представляло собой второй пик (более поздний по сравнению с противоположным атропизомером) на колонке OZ. Условия СФХ: Chiralcel OZ-H, 30% МеОН/СО2. Λ χΌ/γχο/ Ν=\ N Н f Ρ. / \ /ν\Α J ГУС| N-n о'чо ν^ или N*% ΐ 1 Ν=\ N Η » ρι / \ ΖΝ\Α J ГУС| /Г Jj n-n о'чо ν^ (lR,2S,P)-l-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид или (lR,2S,M)-l-(5-хлор-2-пиридинил)-N(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид. ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,22 (d, 7=7,10 Гц, ЗН) 3,32 (s, ЗН) 3,55 (qd, 7=7,06, 2, 62 Гц, 1Н) 3,81 (s, ЗН) 3,86 (s, ЗН) 5,03 (d, 7=2,59 Гц, 1Н) 6,61 (d, 7=6,01 Гц, 1Н) 7,30 (ddd, 7=7,99, 4, 88, 0, 80 Гц, 1Н) 7,38 (d, 7=8,40 Гц, 1Н) 7,69 (dd, 7=8,34, 2,44 Гц, 1Н) 7,76 (dt, 7=8,19, 1,87 Гц, 1Н) 8,17 (d, 7=5,96 Гц, 1Н) 8,54 (d, 7=2,44 Гц, 1Н) 8,61-8,64 (m, 1Н) 8,66 (dd, 7=4,87, 1,61 Гц, 1Н) 11,28 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 546,0 (М+Н)+.
- 580 034776
716.0 Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру704.0 путем СФХ. Титульное соединение представляло собой первый пик (более ранний пик по сравнению с противоположным энантиомером) на колонке AD. Условия СФХ: Chiralpak AD-H, 25% EtOH/CO2 с 0,2% ДЭА. •XV М ф J . NA А /А 7 'зЛД Х N-Ν о' О или ух i н CW X 'SAk /Г Ν-Ν о О ΑΝ (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) -3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид. А ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,28 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 1,31 (d, 7=7,15 Гц, ЗН) 3,39-3,48 (m, 1Н) 3,58 (dd, 7=7,10, 4,72 Гц, 1Н) 3,76 (s, ЗН) 3,78 (s, ЗН) 3,93 (s, ЗН) 6,80 (dd, 7=8,58, 3,14 Гц, 2Н) 7,42 (dd, 7=7, 88, 4,92 Гц, 1Н) 7,51 (t, 7=8,55 Гц, 1Н) 7,84 (dt, 7=8,03, 1,89 Гц, 1Н) 7,91 (d, 7=1,14 Гц, 1Н) 8,12 (d, 7=1,30 Гц, 1Н) 8,57 (шир.з, 2Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526,2 (М+Н)+.
717.0 Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру 713.0. Титульное соединение представляло собой более ранний пик (по сравнению с противоположным атропизомером) на колонке AD. Условия СФХ: Chiralpak AD-H, 45% изопропанола/С02 с J Ν^γ,α V/a /Г f или Хх N=\ N Н 1 N^ACI /Г J N-N d Q j (2S,3R,P)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)- N-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5- (3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З- ил) -2-бутансульфонамид или (2S,3R,M)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)- N-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-
- 581 034776
0,2% ДЭА. (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) -2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,31 (d, 7=6,95 Гц, ЗН) 1,35 (d, 7=7,05 Гц, ЗН) 3,66-3,74 (m, 1Н) 3,74-3,83 (т, 1Н) 3,87 (s, ЗН) 3,88 (s, ЗН) 6,92 (d, 7=6,06 Гц, 1Н) 7,63 (ddd, 7=8,10, 5,17, 0,67 Гц, 1Н) 8,02 (dt, 7=8,11, 1,85 Гц, 1Н) 8,23 (d, 7=6,01 Гц, 1Н) 8,69-8,74 (т, 4Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 531,1 (М+Н)+.
718.0 Проводили хиральное разделение соединения согласно примеру 713.0. Титульное соединение представляло собой более поздний пик (по сравнению с противоположным атропизомером) на колонке AD. Условия СФХ: Chiralpak AD-H, 45% изопропанола/С02 с 0,2% ДЭА. XI /Ν=\ Ν Η 1 N^\_CI AsrVA J N-N АЬ [ Y ИЛИ у, (2S,3R,P)-3-(5-хлор-2-пиримидинил) N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5- (3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З- ил) -2-бутансульфонамид или (2S,3R,M)-3-(5-хлор-2-пиримидинил) N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) -2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,31 (d, 7=6,95 Гц, ЗН) 1,34 (d, 7=7,05 Гц, ЗН) 3,67-3,74 (m, 1Н) 3,74-3,82 (т, 1Н) 3,86 (s, ЗН) 3,88 (s, ЗН) 6,91 (d, 7=6,06 Гц, 1Н) 7,47 (ddd, 7=8,03, 5, 00, 0, 80 Гц, 1Н) 7,86 (dt, 7=8, 07, 1,92 Гц, 1Н) 8,22 (d, 7=6,01 Гц, 1Н) 8,62 (td, 7=5,25, 1,53 Гц, 2Н) 8,72 (s, 2Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 531,0 (М+Н)+.
Пример 719.0. Получение (1К,28)-1-циклобутил-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида и (1 S,2R)-1 -циклобутил-Л-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-1 -циклобутил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5 -(5 -метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)1-метоксипропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида.
или
719.0 (^^)-1-Циклобутил-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -циклобутил-Л-(4
- 582 034776 (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метоксипропан-2-сульфонамид, пример 719.0. 719.0 получали согласно способу, описанному в примере А, с использованием 1.0, 3.11 и 24.0. Получали соединение согласно примеру 719.0.
1H ЯМР (CDCl3) δ 11,02 (шир.Б, 1H), 8,44 (d, J=1,46 Гц, 1H), 8,33 (d, J=1,90 Гц, 1H), 7,64 (d, J=0,73 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,55 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,48 Гц, 2H), 3,84 (dd, J=1,53, 8,84 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,39 (d, J=7,89 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,04-2,16 (m, 1H), 1,70-2,00 (m, 5H), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 502,0 (M+H)+.
Пример 720.0. Получение (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -(3,3дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (^^)-1-(3,3-дифторциклобутил)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 R,2R)-1 -(3,3 дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
720.1
3,3-Дифторциклобутанкарбальдегид, пример 720.1.
В 250 мл круглодонную колбу помещали (3,3-дифторциклобутил)метанол (0,513 г, 4,20 ммоль, Advanced Chemblocks Inc.) и ДХМ (20 мл). По частям добавляли периодинан Десса-Мартина (1,83 г, 4,32 ммоль) и перемешивали смесь при КТ. Через 4 ч промывали смесь водой (3x20 мл) и пропускали через картридж для экстракции Chem Elute, элюируя ДХМ (2x10 мл). Осторожно концентрировали органический слой с получением прозрачной жидкости в качестве продукта (0,54 г). Полученное вещество использовали для последующего взаимодействия без очистки.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,79 (t, J=1,7 Гц, 1H), 3,13-2,96 (m, 1H), 2,94-2,70 (m, 4H).
720.2 (1S,2S)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1S,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, и (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 720.2.
Соединение согласно примеру 720.2 получали согласно способу, описанному в примере 264.0, с использованием 5.0 и 720.1. Получали соединение согласно примеру 720.2.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (M+H)+.
- 583 034776
или или
720.0 (18,28)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1К,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-1-(3,3-дифторциклобутил)-Ы-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 720.0.
Титульное соединение 720.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 720.2 в следующих условиях СФХ: колонка AD-H (21x150 мм), 20% MeOH с 20 мМ NH3/CO2, 100 бар (10 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,66-7,75 (m, 1Н), 7,57-7,63 (m, 1Н), 7,41 (t, J=8,48 Гц, 1Н), 6,69-6,81 (m, 3Н), 4,02-4,10 (m, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,90-3,02 (m, 1Н), 2,37-2,64 (m, 3Н), 2,172,35 (m, 2Н), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (М+Н)+.
Пример 721.0. Получение (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-1-(3,3дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1^28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(3,3дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидроксипропан-2-сульфонамида.
721.0 (18,28)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1^28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 721.0.
721.0 получали из 720.2 при помощи двух приведенных ниже последовательных стадий очистки СФХ: Смесь элюируемых вторым и третьим пиков получали при первой очистке 720.2, описанной в примере 720.0. Смесь пиков дополнительно очищали на второй стадии очистки СФХ: колонка OZ-Н (21x150 мм), 25% MeOH с 20 мМ Nn3/CO2, 100 бар (10 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм. 721.0 представляло собой элюируемый вторым пик после второй очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,66-7,75 (m, 1Н), 7,54-7,63 (m, 1Н), 7,40 (t, J=8,48 Гц, 1Н), 6,66-6,81 (m, 3Н), 3,85-3,92 (m, 1Н), 3,73 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,17 (s, 4Н), 2,30-2,61 (m, 5Н), 1,24 (d, J=7,16 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (М+Н)+.
- 584 034776
Пример 722.0. Получение (18,28)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -(3,3 дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида, или (ША)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(3,3дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида.
или или
722.0 (^А)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (ША)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 722.0.
Соединение согласно примеру 722.0 представляет собой энантиомер 720.0. 722.0 представляло собой изомер, элюируемый последним при обработке 720.2 в условиях СФХ, описанных в примере 720.0.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,67-7,75 (m, 1Н), 7,57-7,63 (m, 1Н), 7,41 (t, J=8,48 Гц, 1Н), 6,70-6,80 (m, 3Н), 4,03-4,09 (m, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,90-3,02 (m, 1Н), 2,49 (dt, J=6,36, 12,61 Гц, 3Н), 2,16-2,33 (m, 2Н), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (М+Н)+.
Пример 723.0. Получение АА)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1 S,2R)-1 -(3,3 дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида, или (ША)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-1-(3,3дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидроксипропан-2-сульфонамида.
или ИЛИ
723.0
АА)-1-(3,3-Дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1S,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (ША)-1-(3,3-дифторциклобутил)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидроксипропан-2-сульфонамид, пример 723.0.
723.0 получали из 720.2 при помощи двух приведенных ниже последовательных стадий очистки СФХ: Смесь элюируемых вторым и третьим пиков получали при первой очистке 720.2, описанной в примере 720.0. Смесь пиков дополнительно очищали на второй стадии очистки СФХ: колонка OZ-Н (21x150 мм), 25% МеОН с 20 мМ ПН3/СО2, 100 бар (10 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм.
- 585 034776
723.0 представляло собой пик, элюируемый первым после второй стадии очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,64-7,73 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,67-6,80 (m, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 4H), 2,30-2,64 (m, 5H), 1,25 (d, J=7,02 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,0 (M+H)+.
Пример 724.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
724.1 (3,3-Диметилциклобутил)метанол, пример 724.1.
В перемешиваемый раствор 3,3-диметилциклобутанкарбоновой кислоты (1,00 г, 7,80 ммоль, Parkway Scientific) в ТГФ (30 мл) по каплям добавляли LAH (2,0М в ТГФ, 4,3 мл, 8,60 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Перемешивали смесь и медленно нагревали до КТ при нагревании охлаждающей бани. Через 3 ч гасили реакцию путем последовательного добавления 0,33 мл воды, 0,33 мл 15% NaOH, затем 1,0 мл воды. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем часть пропускали через картридж для экстракции Chem Elute, элюируя МТБЭ (3x20 мл). Остаток фильтровали через бумажный фильтр. Осторожно концентрировали органическую фазу с получением 1,16 г прозрачного маслянистого вещества. Полученное вещество использовали для следующего взаимодействия без очистки.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,58 (d, J=6,72 Гц, 2H), 2,34-2,53 (m, 1H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,52 (dd, J=8,77, 11,98 Гц, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
724.1 724.2
3,3-Диметилциклобутанкарбальдегид, пример 724.2.
Указанное соединение получали согласно описанию примера получения 720.1 из 724.1. Полученное таким образом соединение 724.2 использовали для следующего взаимодействия без очистки.
(^А)-1-(3,3-Диметилциклобутил)-1-гидрокси-№Абис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -гидрокси-№,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -гидрокси-№,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -гидрокси-№,№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 724.3.
Соединение согласно примеру 724.3 получали аналогично способу, описанному в примере 24.01, с использованием соединения согласно примеру 724.2, пик, элюируемый первым при очистке, соответствовал 724.3.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,13-7,23 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,62 Гц, 4H), 4,48 (d, J=15,20 Гц, 2H), 4,10 (d, J=15,35 Гц, 2H), 3,79-3,90 (m, 8H), 2,93 (t, J=7,31 Гц, 1H), 2,48 (dt, J=6,58, 8,62 Гц, 1H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,13-1,19 (m, 6H), 1,06 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 484,0 (M+Na)+.
- 586 034776
(1К,28)-1-(3,3-Диметилциклобутил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (18,2К)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (18,28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -гидрокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 724.4.
Пик, элюируемый вторым при очистке 724.3, соответствовал 724.4.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,23 (d, J=8,62 Гц, 4H), 6,89 (d, J=8,77 Гц, 4H), 4,35-4,44 (m, 2H), 4,20-
4,30 (m, 2H), 4,05 (d, J=9,35 Гц, 1H), 3,82 (s, 7H), 2,73-2,85 (m, 2H), 2,24 (q, J=8,62 Гц, 1H), 1,87-1,99 (m, 1H), 1,68 (dd, J=8,48, 11,25 Гц, 1H), 1,21 (d, J=7,16 Гц, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 484,0 (M+Na)+.
(^,28)-1-(3,3-Диметилциклобутил)-1-метокси-П,П-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1Щ28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-А^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1Щ28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-А^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1Щ28)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метокси-А^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 724.5.
Соединение согласно примеру 724.5 получали аналогично способу, описанному в примере 24.03, с использованием 724.3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,19-7,24 (m, 4H), 6,85-6,89 (m, 4H), 4,47 (d, J=15,26 Гц, 2H), 4,12 (d, J=15,26 Гц, 2H), 3,79-3,85 (m, 6H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (dq, J=3,42, 7,07 Гц, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1,77 (d, J=9,00 Гц, 2H), 1,67-1,72 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 6H), 1,03 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 498,0 (M+Na)+.
- 587 034776
(1К,28)-1-(3,3-Диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-(3,3диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 724.6.
Соединение согласно примеру 724.6 получали аналогично способу, описанному в примере 24.0, с использованием 724.5.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,52-4,87 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,582,80 (m, 1H), 1,65-1,86 (m, 4H), 1,39 (d, J=7,16 Гц, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 258,0 (M+Na)+.
или
(1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 724.7.
724.7 получали согласно способу, описанному в примере А, с использованием 1.0, 3.11 и 724.6.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (M+H)+.
- 588 034776
или или
724.0 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, или (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5 -метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 724.0.
Титульное соединение 724.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 724.7 в следующих условиях СФХ: колонка AD-Н (21x250 мм), 20-80% iPrOH/CO2, 186 бар (18,6 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,01 (шир.з, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,39 (t, J=8,55 Гц, 1Н), 6,61 (t, J=7,75 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,60 (dd, J=3,22, 4,38 Гц, 1Н), 3,36 (s, 3Н), 3,25-3,35 (m, 1Н), 2,62 (dt, J=4,46, 8,81 Гц, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 1,59-1,89 (m, 4Н), 1,22 (d, J=7,16 Гц, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 0,99 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (М+Н)+.
Пример 725.0. Получение (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 метоксипропан-2-сульфонамида.
ИЛИ ИЛИ
725.0 (^^)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, или (^^)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5 -метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3,3 -диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, пример 725.0.
Соединение согласно примеру 725.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 724.0. Соединение согласно примеру 725.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 724.7 в условиях СФХ, описанных в примере 724.0.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 10,99 (шир.Б, 1Н), 8,44 (d, J=1,61 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=1,75 Гц, 1Н), 7,63 (s,
- 589 034776
1H), 7,39 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,61 (t, J=7,75 Гц, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,36 (s, 3H),
3,31 (s, 1H), 2,62 (dt, J=4,68, 8,84 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59-1,90 (m, 4H), 1,22 (d, J=7,16 Гц, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (M+H)+.
Пример 726.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
Пример 726.1. (1К,28)-1-(3,3-Диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (^^)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид. Соединение согласно примеру 726.1 получали аналогично 724.6 с использованием 724.4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,51 (шир.Б, 2H), 3,93 (d, J=9,39 Гц, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,07 (q, J=6,85 Гц, 1H), 2,28-2,43 (m, 1H), 2,05 (t, J=11,54 Гц, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,35 (d, J=7,04 Гц, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 258,0 (M+Na)+.
726.2 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 726.2.
Соединение согласно примеру 726.2 получали согласно способу, описанному в примере А, с использованием 1.0, 3.11 и 726.1.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (M+H)+.
- 590 034776
ИЛИ ИЛИ
726.0 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2сульфонамид, или (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 726.0.
Титульное соединение 726.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 726.2 в следующих условиях СФХ: колонка AD-H (21x250 мм), 20-80% iPrOH/CO2, 186 бар (18,6 МПа), 70 мл/мин, длина волны = 220 нм.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,03 (шир.Б, 1Н), 8,44 (d, J=1,61 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=1,75 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,38 (t, J=8,48 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,62 Гц, 2Н), 3,83 (dd, J=1,32, 8,92 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н),
3,31 (s, 3Н), 2,83-2,95 (m, 1Н), 2,30 (m, 4Н), 1,85-1,97 (m, 1Н), 1,59-1,77 (m, 2Н), 1,46-1,56 (m, 1Н), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,04 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (М+Н)+.
Пример 727.0. Получение (1К,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,28)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1метоксипропан-2-сульфонамида.
или ИЛИ
727.0 (А28)-Щ4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (18,28)А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, пример 727.0.
Соединение согласно примеру 727.0 представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 726.0. Соединение согласно примеру 727.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 726.2 в условиях СФХ, описанных в примере 726.0.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 11,03 (шир.Б, 1Н), 8,44 (d, J=1,46 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=1,90 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,38 (t, J=8,55 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,62 Гц, 2Н), 3,83 (dd, J=1,32, 8,92 Гц, 1Н), 3,75 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н),
3,31 (s, 3Н), 2,83-2,93 (m, 1Н), 2,30 (m, 4Н), 1,91 (ddd, J=3,87, 7,64, 11,14 Гц, 1Н), 1,58-1,77 (m, 2Н), 1,46
- 591 034776
1,56 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,16 Гц, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 530,0 (M+H)+.
Пример 728.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида или (Б)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида.
(К)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2ил)этансульфонамид и (К)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 728.1.
В 150 мл круглодонную колбу помещали 383.2 (0,266 г, 0,58 ммоль) и ДХМ (5 мл). Добавляли ТЭА (0,100 мл, 0,72 ммоль) и перемешивали светло-желтый раствор при 0°C. По каплям добавляли (1,1-диметилэтил)диметилсилил-трифторметансульфонат (0,150 мл, 0,653 ммоль) в течение 1 мин и перемешивали смесь при 0°C в течение 10 мин. Удаляли охлаждающую баню и перемешивали смесь при КТ. Через 3 ч добавляли ТЭА (0,20 мл), затем по каплям добавляли (1,1-диметилэтил)диметилсилилтрифторметансульфонат (0,15 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. Затем разбавляли смесь EtOAc (20 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом натрия (2x20 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через картридж для экстракции Chem Elute (5 мл), элюируя EtOAc (2x10 мл). Концентрировали органическое вещество и очищали полученный продукт путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г, элюент: EtOAc в гексанах, 0-50%) с получением 728.1 (0,33 г, выход 98%) в виде прозрачного маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57 (s, 2H), 7,20 (d, J=8,77 Гц, 4H), 6,85 (d, J=8,62 Гц, 4H), 5,41 (dd, J=5,48, 6,94 Гц, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 3,81 (s, 6H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,38 (dd, J=5,41, 13,59 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 0,80-0,89 (m, 9H), 0,12 (s, 3H), -0,06 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 572,0 (M+H)+.
728.1 728.2 (К)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид и (Б)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 728.2.
728.2 получали аналогично способу, описанному в примере 15.0, с использованием 728.1.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 2H), 5,41-5,49 (m, 1H), 4,97-5,16 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,583,68 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,86 (d, J=1,32 Гц, 9H), 0,09 (s, 3H), -0,06 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 332,0 (M+H)+.
728.3 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид и (S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 728.3.
- 592 034776
Соединение согласно примеру 728.3 получали согласно способу, описанному в примере А, с использованием 1.0, 3.11 и 728.2. Получали соединение согласно примеру 728.3.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (M+H)+.
728.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид или (8)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 728.0.
Титульное соединение 728.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 728.3 в следующих условиях СФХ: колонка OZ-H (21x250 мм), 45% MeOH/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, длина волны = 220 нм.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,14 (шир.Б, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (d, J=1,61 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,90 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=1,10, 8,55 Гц, 2H), 5,35 (d, J=9,21 Гц, 1H), 4,37 (ширл 1H), 3,71-3,81 (m, 7H), 3,51 (dd, J=9,28, 14,25 Гц, 1H), 2,32 (d, J=6,58 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (M+H)+.
Пример 729.0. Получение (R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамида или (S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2ил)этансульфонамида.
729.0 (R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид или ^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метилпиримидин-2-ил)этансульфонамид, пример 729.0.
Соединение согласно примеру 729.0 представляет собой энантиомер 728.0. Соединение согласно примеру 729.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 728.3 в условиях СФХ, описанных в примере 728.0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,14 (ширл 1H), 8,58 (s, 2H), 8,45 (d, J=1,61 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,90 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (t, J=8,48 Гц, 1H), 6,61 (dd, J=1,10, 8,55 Гц, 2H), 5,35 (d, J=9,21 Гц, 1H), 4,37 (m^.s, 1H), 3,71-3,81 (m, 7H), 3,51 (dd, J=9,28, 14,25 Гц, 1H), 2,32 (d, J=6,58 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (M+H)+.
Пример 730.0. Получение (^^)А-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамида, или (1S,2R)-N(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (^^)А-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропа-2-сульфонамида.
730.1
- 593 034776 (1К,28)-Ы-(4-(4,6-Диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (18,2К)-Ы-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид или (18,28)-Ы-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(4,6диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 730.1.
Соединение согласно примеру 730.1 получали согласно способу, описанному в примере А, с использованием 1.1, 3.11 и 726.1. Получали соединение согласно примеру 730.1.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 548,0 (М+Н)+.
ИЛИ ИЛИ
730.0 (^,28)-Л-(4-(4,6-Диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(4,6-диметоксипиримидин5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (18,28)-Л-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-N-(4-(4,6диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 730.0.
Титульное соединение 730.0 представляло собой изомер, элюируемый первым при обработке 730.1 в следующих условиях СФХ: колонка IE (21x150 мм), 30% МеОН с 20 мМ N^/COi, 70 мл/мин, длина волны = 220 нм.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,99 (шир.Б, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 7,61-7,69 (m, 2Н), 6,71-6,80 (m, 1Н), 3,93 (s, 6Н), 3,85 (dd, J=1,46, 8,92 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,24 (s, 3Н), 2,91 (dd, J=1,53, 7,09 Гц, 1Н), 2,21-2,39 (m, 1Н), 1,87-1,99 (m, 1Н), 1,70-1,80 (m, 1Н), 1,62-1,69 (m, 1Н), 1,46-1,56 (m, 1Н), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3Н), 1,13 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 548,0 (М+Н)+.
Пример 731.0. Получение (1^28)-Л-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,2R)-N(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида, или (18,28)-Л-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамида, или (1R,2R)-N-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
или ИЛИ
731.0 (1^28)-Л-(4-(4,6-Диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, или (18,2R)-N-(4-(4,6-диметоксипиримидин5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2сульфонамид, или (18,28)-Л-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(3,3-диметилциклобутил)-1 -метоксипропан-2-сульфонамид, или (1 R,2R)-N-(4-(4,6
- 594 034776 диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3,3-диметилциклобутил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 731.0.
Соединение согласно примеру 731.0 представляло собой изомер, элюируемый вторым при обработке 730.1 в условиях СФХ, описанных в примере 730.0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,99 (шир.Б, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 6,72-6,81 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,85 (dd, J=1,32, 8,92 Гц, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 1H), 1,871,98 (m, 1H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,54 (d, J=9,79 Гц, 1H), 1,27 (d, J=7,02 Гц, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 548,0 (M+H)+.
Пример 732.0. Получение (28,3К)-И-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
263.0 732.0 (2S,3R)-N-(4-(3,5-Дибром-2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 732.0.
В пробирку, содержащую NBS (436 мг, 2,45 ммоль) в ДМФ (1 мл), при <5°C добавляли гетерогенный раствор (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (пример 263.0) (300 мг, 0,57 ммоль) в ДМФ (1 мл). После завершения добавления оставляли смесь нагреваться до 23°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 19 ч охлаждали смесь на ледяной бане. Через 20 мин по частям добавляли дополнительное количество NBS (421 мг, 2.37 ммоль) для того, чтобы взаимодействие прошло полностью. После завершения добавления NBS оставляли смесь нагреваться до 23°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Всего через 91 ч разбавляли смесь EtOAc и затем трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Объединяли водные промывочные растворы и затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (0-60% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2S,3R)-N-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (пример 732.0) в виде белого твердого вещества (199 мг, 0,29 ммоль, выход 51%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 13,80 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 682,1 (M+H)+.
Пример 733.0. Получение (2S,3R)-N-(5-(5-бромпиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
10.05 733.1 ^,3В)-3-(5-Метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 733.1.
В 900 мл реактор, стойкий к давлению, в токе азота помещали (E)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бут-2ен-2-сульфонамид, пример 10.05 (40,00 г, 0,1760 моль, 1 экв.), трифторметансульфонат цинка (12,79 г, 0,0352 моль, 0,2 экв., Aldrich), тетрафторборат бис-(1,5-циклооктадиен)родия(!) (1,43 г, 0,00352 моль, 0,02 экв., Stream Chemicals, Inc.), А)-1-[(В)-2-(ди-1-нафтилфосфино)ферроценил]этил-ди-третбутилфосфин (2,60 г, 0,00405 моль, 0,023 экв., Solvias) и MeOH (520 мл). Смесь продували азотом и затем водородом и перемешивали под давлением 3-4 бар (300-400 кПа) водорода в течение 20 ч. Реакционную смесь отслеживали путем ВЭЖХ, подтверждали полноту конверсии. Реактор продували азотом и концентрировали полученную суспензию при 35°C в промышленном вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Полученное таким образом вещество смешивали с EtOH (742 мл) и перемешивали полученную суспензию при 20-25°C в течение 40 мин. Отфильтровывали твердое вещество, промывали EtOH (2x97 мл) и сушили при 40°C в вакууме с получением титульного соединения в виде белого порошка (выход 85,2%, э.и. 99%).
- 595 034776 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,61 (s, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,69 (tt, J=12,4, 4,5 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,20 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 37, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 37
π ример Реагенты Структура, название и данные
7 33.0 (2S,3R)-3-(5ме тилпирими дин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), 5- бромникотиногидрази д (коммерчески доступен в Matrix Scientific), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0) Λ А, ГГ \ КлА JL X JJ N-N ° ° i (2S,3R)-N-(5-(5бромпиридин-3-ил)-4-(2, 6диметоксифенил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамид. XH ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 13,51 (шир.з, 1Н) , 8,80 (d, 7=2,0 Гц, 1Н) , 8,59 (d, 7=0,7 Гц, 2Н) , 8,43 (d, 7=2,0 Гц, 1Н) , 7,93 (t, 7=2,0 Гц, 1Н) , 7,52 (t, 7=8,4 Гц, 1Н) , 6,84 (dd, 7=3,8, 8,7 Гц, 2Н) , 3,69 (s, ЗН) , 3,69 (s, ЗН) , 3,68-3,65 (m, 1Н) , 3, 63-3,57 (т, 1Н) , 2,29-2,21 (т, ЗН) , 1,24 (d, 7=7,1 Гц, ЗН) , 1,10 (d, 7=6,8 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 588,2 (М+Н)+.
Пример 734.0. Получение (2S,3R)-N-(5-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
733.0 734.0 (2S,3R)-N-(5-(5-Циклопропилпиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 734.0.
(2S,3R)-N-(5-(5-Бромпиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (пример 733.0) (110 мг, 0,19 ммоль) суспендировали в
1,4-диоксане (0,6 мл) и воде (0,06 мл). Затем в пробирку добавляли циклопропилтрифторборат калия (84 мг, 0,57 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с ДХМ (48 мг, 0,06 ммоль) и карбонат калия (109 мг, 0,79 ммоль). Через смесь продували азот в течение 10 мин и затем нагревали смесь до 90°C. Через 20 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и помещали в колонку с силикагелем (20-85% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (28,3К)-Х-(5-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (пример 734.0) в виде коричневого твердого вещества (63 мг, 0,11 ммоль, выход 61%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,35 (s, 1H), 8,59 (d, J=0,8 Гц, 2H), 8,50 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,58-7,47 (m, 2H), 7,09 (t, J=2,2 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=2,4, 8,6 Гц, 2H), 3,74-3,65 (m, 7H), 3,59 (dd, J=3,2, 6,9 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,24 (d, J=7,3 Гц, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,010,94 (m, 2H), 0,48-0,42 (m, 2H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 550,2 (M+H)+.
- 596 034776
Пример 735.0. Получение (18,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
и
735.1 (1S,2R)-1-Гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид и (1R,2S)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид, пример 735.1.
В перемешиваемый раствор Н^бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (пример 12.0) (1,0 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (9,5 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 1,3 мл, 3,15 ммоль). Через 5 мин по каплям добавляли раствор имидазоЦД^пиридин^-карбальдегида (460 мг, 3,15 ммоль) в ТГФ в течение 5 мин. После завершения добавления выдерживали реакционную смесь при -78°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 3 ч гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. После трехкратной экстракции EtOAc объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении очищали темно-коричневый остаток на силикагеле, элюируя 0-60% смесями (3:1 EtOAc:EtOH) в гептане, с получением следующих соединений (в порядке выхода из колонки): (1S,2R)-1-гидрокси-1(имидазоЦД^пиридин^-илДН^бис-^-метоксибензил^ропан^-сульфонамида или (1R,2S)-1гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида, пример
735.1 (0,5 г, 1,01 ммоль, выход 35%).
и
735.2 (1S,2S)-1-Гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид или (1 R,2R)-1 -гидрокси-1 -(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-Н^бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 735.2.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 735.1, приводило к получению соединения согласно примеру 735.2 (0,39 г, 0,79 ммоль, выход 28%).
735.3 (1 S,2R)-1 -Г идрокси-1 -(имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2S)-1 -гидрокси-1 (имидазоЦД^пиридин^-ил^ропан^-сульфонамид, пример 735.3.
В колбу, содержащую (1S,2R)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (пример 735.1) (1,01 г, 2,02 ммоль), добавляли ДХМ (5 мл). Затем добавляли анизол (0,9 мл, 8,15 ммоль). Гетерогенный раствор перемешивали при 23°C. Через 2 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (5,3 мл, 69 ммоль). Гомогенную реакционную
- 597 034776 смесь перемешивали при 23°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 19 ч концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Было определено, что светло-желтый остаток представлял собой соли ТФУ (1S,2R)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2S)-1гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 735.3, 746 мг, 2,02 ммоль, выход 100%), которые использовали без очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 256,2 (M+H)+.
735.4 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (Ш^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо[1 ,2щ]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример
735.4.
Титульное соединение 735.4 получали из 735.3 (746 мг, 2,02 ммоль) при помощи способа, описанного в примере А. Получали соединение согласно примеру 735.4 (100 мг, 0,19 ммоль) в виде светложелтой пленки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 536,2 (M+H)+.
735.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (11?^)-\-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо [ 1,2щ]пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 735.0.
Очистка соединения согласно примеру 735.4 приводила к получению титульного соединения 735.0 в качестве изомера, элюируемого первым в следующих условиях СФХ: AD-H (2x25 см), 45% изопропанола (0,2% ДЭА)/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм. Об. пробы: 0,5 мл, 10 мг/мл раствор соединения согласно примеру 735.4 в MeOH. (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68-8,51 (m, 2H), 8,40 (td, J=1,1, 6,8 Гц, 1H), 7,85 (td, J=1,9, 8,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,30 (ddd, J=1,3, 6,7, 9,2 Гц, 1H), 6,90 (dt, J=1,1, 6,8 Гц, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,63 (dd, J=1,1, 1,8 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 536,2 (M+H)+.
Пример 736.0. Получение (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
736.0 (1S,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1И^)-\-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо [ 1 Д^пиридин^-иДпропан^сульфонамид, пример 736.0.
Очистка соединения согласно примеру 735.4 приводила к получению титульного соединения 736.0 в качестве изомера, элюируемого вторым в следующих условиях СФХ: AD-H (2x25 см), 45% изопропанола (0,2% ДЭА)/CO2, 100 бар (10 МПа), 60 мл/мин, 220 нм. Об. пробы: 0,5 мл, 10 мг/мл раствор соединения согласно примеру 735.4 в MeOH. (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4
- 598 034776 триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(имидазо [1,2-a] пиридин-2ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65-8,53 (m, 2H), 8,39 (td, J=1,2, 6,7 Гц, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55-7,39 (m, 3H), 7,28 (ddd, J=1,2, 6,8, 9,1 Гц, 1H), 6,89 (dt, J=1,1, 6,8 Гц, 1H), 6,83-6,75 (m, 2H), 5,62 (dd, J=1,1, 1,8 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 3H), 3,63 (dq, J=1,8, 7,0 Гц, 1H), 1,22-1,17 (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 536,2 (M+H)+.
Пример 737.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-N-(4-(2,6дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамида.
737.1 (1 S,2R)-1 -Этокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-1 -этокси-1 -(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 737.1.
Очистка соединения согласно примеру 15.0 приводила к получению титульного соединения 737.1 в качестве изомера, элюируемого вторым в следующих условиях СФХ: AD-H (250x21 см), 12% EtOH/CO2, давление на входе 165-172 бар (16,5-17,2 МПа), 70 мл/мин, 220 нм, (А2И)-1-этокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)-1-этокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан2-сульфонамид (пример 737.1). 1H
ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,73-8,60 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 1H), 3,61-3,37 (m, 3H), 2,362,23 (m, 3H), 1,36-1,24 (m, 3H), 1,14-1,06 (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 260,1 (M+H)+.
737.0 (1 S,2R)-N-(4-(2,6-Дифторфенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -этокси-1 -(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид или (^^)-Л-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, пример 737.0.
Титульное соединение 737.0 получали из 737.1 (207 мг, 0,8 ммоль) при помощи способов, описанных в примере А. Получали соединение согласно примеру 737.0 (35 мг, 0,07 ммоль) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 13,72 (s, 1H), 8,63 (d, J=0,6 Гц, 2H), 8,53 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,25 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,80-7,69 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (dt, J=4,3, 8,9 Гц, 2H), 4,96 (d, J=3,7 Гц, 1H), 3,44-3,25 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,93 (t, J=6,9 Гц, 3H). Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 530,2 (M+H)+.
Пример 738.0. Получение (^^)-1-изопропокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида.
738.1
5-Метилпиримидин-2-карбонитрил, пример 738.1.
Раствор 2-хлор-5-метилпиримидина (500 г, 3889 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (5000 мл) дегазировали N2 в течение 20 мин и затем в реакционную смесь добавляли dppf (108 г, 194 ммоль, 0,05 экв.) и Pd2(dba)3 (178 г, 194 ммоль, 0,05 экв.). Добавляли Zn(CN)2 (685 г, 5834 ммоль, 1,5 экв.) и грели реакционную смесь при 100°C в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (5000 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через подложку фильтрующего агента марки Celite®. Фильтрат разбавляли водой (4000 мл) и экстрагировали EtOAc (2x4000 мл). Объединенные органические слои промывали
- 599 034776 солевым раствором (4000 мл), сушили над Na2SO4; фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 0-10% смесей EtOAc в гексане с получением соединения согласно примеру 738.1 (330 г, 71%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,89 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
рмв n
738.2
А№бис-(4-Метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид, пример 738.2.
В раствор соединения согласно примеру 12.0 (293 г, 839 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (2000 мл) добавляли хлорид изопропилмагния (420 мл, 839 ммоль, 2,0 экв., 2,0М в диэтиловом эфире) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли 5-метилпиримидин-2карбонитрил (738.1, 50 г, 420 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили 1,5н. HCl (500 мл), водой (2000 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Смесь экстрагировали EtOAc (2x1000 мл) и промывали объединенные органические слои солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Концентрировали органический слой при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-50% смесей EtOAc в гексане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 738.2 (60 г, выход 30%) в виде коричневой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,90 (s, 2H), 7,15-7,09 (m, 4H), 6,85-6,80 (m, 4H), 4,34-4,18 (m, 5H), 3,71 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (d, J=6,9 Гц, 3H).
МС (ИЭР,+ион) m/z: (M+H)+: 470,0.
OMe
738.3 (E)-1 -Изопропокси-ААбис-(4-метоксибензил)-1 -(5 -метилпиримидин-2-ил)проп-1 -ен-2-сульфонамид, пример 738.3.
В раствор соединения согласно примеру 738.2 (120 г, 256 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (1200 мл) добавляли 2-йодпропан (129 мл, 1278 ммоль, 5,0 экв.) и карбонат калия (70,6 г, 511 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 14 ч. Реакцию гасили водой (1000 мл), перемешивали смесь в течение 10 мин и затем экстрагировали EtOAc (2x1000 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием 0-50% смесей EtOAc в гексане в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 738.3 (75 г, выход 57,4%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,72 (s, 2H), 7,09 (d, J=8,3 Гц, 4H), 6,86 (d, J=8,3 Гц, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,73 (d, J=1,1 Гц, 6H), 3,71-3,67 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,19-1,16 (m, 6H).
МС (ИЭР,+ионы) m/z: (M+H)+: 512,1.
- 600 034776
ОМе
О
738.4 (1 S,2R)-1 -Изопропокси-К,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 738.4.
В раствор соединения согласно примеру 738.3 (180 г, 352 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (1800 мл) добавляли трифлат цинка (256 г, 704 ммоль, 2,0 экв.) и (S)-RuCl[(п-кумол-(BINAP)]Cl (6,54 г, 7,04 ммоль, 0,02 экв.) и грели смесь при 60°C под давлением H2 (60 psi (415 кПа)) в течение 16 ч. Затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 0-50% смесей EtOAc в ДМХ в качестве элюента с получением соединения согласно примеру 738.4 (140 г, 77%, э.и. 92%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,71 (s, 2H), 7,25-7,15 (m, 4H), 6,95-6,75 (m, 4H), 4,82 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 4,39 (d, J=15,6 Гц, 2H), 4,13 (d, J=15,7 Гц, 2H), 3,82 (qd, J=8,5, 7,9, 6,0 Гц, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (dd, J=6,2, 1,8 Гц, 3H), 1,02 (dd, J=7,1, 2,0 Гц, 3H), 0,96 (dd, J=6,3,
1,8 Гц, 3H).
МС (ИЭР,+ионы) m/z: (M+H)+: 514,2.
738.5 (1S,2S)-1 -Изопропокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 738.5.
В раствор соединения согласно примеру 738.4 (140,0 г, 273 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (500 мл) добавляли ТФУ (250 мл) при 0°C. Затем перемешивали полученную смесь при КТ в течение 16 ч. Затем концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который растворяли в ДХМ (1000 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (1000 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 0-2% смесей MeOH в ДХМ с получением соединения согласно примеру 738.5 (72 г, выход 97%, э.и. 90%) в виде беловатого твердого вещества. Соединение согласно примеру 738.5 (72 г, э.и. 90%) суспендировали в изопропаноле (500 мл) и нагревали до 70°C, пока смесь не становилась гомогенной. После того, как раствор становился гомогенным, охлаждали смесь до КТ в течение ночи. Отфильтровывали полученное таким образом белое твердое вещество, сушили в вакууме с получением соединения-6 (30 г, э.и. >99%). Концентрировали надосадочную жидкость и полученное твердое вещество снова перекристаллизовывали согласно тому же способу.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,70 (d, J=2,3 Гц, 2H), 6,45 (d, J=2,4 Гц, 2H), 4,68 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,48 (ddd, J=9,7, 7,4, 4,9 Гц, 1H), 2,29 (d, J=2,6 Гц, 3H), 1,13 (dd, J=6,1, 2,5 Гц, 3H), 0,93 (dd, J=7,1, 2,5 Гц, 3H), 0,88 (dd, J=6,3, 2,5 Гц, 3H).
МС (ИЭР,+ионы) m/z: [M+1]: 274,1.
Соединения, приведенные в табл. 38, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 601 034776
Таблица 38
Пример Реагенты Структура, название и данные
738.0 (IS,2S)-1изопропокси-1-(5ме тилпирими дин-2ил)пропан-2сульфонамид, пример 738.5, 6- метил- пиколиногидразид (пример 3.4), 2 - изотиоцианато- 1,3- диметоксибензол (пример 1.0) ί г/ An \\ // ηΑ т ν Ν-Ν ° ° 0^ (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСОd6) δ 13,22 (s, 1Н) , 8,66 (d, 7=0,6 Гц, 2H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,63 (d, 7=7,7 Гц, 1H) , 7,42 (t, 7=8,5 Гц, 1H) , 7,24 (d, 7=7,7 Гц, 1H) , 6,76 (d, 7=8,3 Гц, 2H) , 4,72 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) , 0,99 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) , 0,94 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 0,79 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 568,0 (М+Н)+.
739.0 (1R,2S)-1метокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), гидразид 6- метоксипиридин-2карбоновой кислоты (коммерчески доступен в Milestone Pharmatech), 5- изотиоцианато- 4, 6- диме т о к сипиримиди н (пример 1.8). Смесь атропизомеров очищали при помощи следующего способа препаративной СФХ: колонка: IC (2x25 см), подвижная фаза: 55:45 (А:В) А: жидкий С02, В: МеОН, расход: 55 мл/мин, 220 нм, давление на входе 100 бар (10 МПа), с получением пика, элюируемого вторым. N^N дА ° N-N ° ° о или N^'ZN АтА ° N-N ° ° о (1R,2S,М)-N-(4-(4-гидрокси-6метоксипиримидин-5-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1R, 2S, Р)—N—(4— (4 — гидрокси-6-метоксипиримидин-5-ил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСОd6) δ 13,32 (шир.з, 1Н) , 13,12 (шир.з, 1Н) , 8,65 (d, 7=0,8 Гц, 2Н) , 8,36 (s, 1Н) , 7,84 (dd, 7=7,5, 8,3 Гц, 1Н) , 7,62 (dd, 7=0,8, 7,5 Гц, 1Н) , 6,91 (dd, 7=0,6, 8,3 Гц, 1Н) , 4,82 (d, 7=3,9 Гц, 1Н) , 3,84 (s, ЗН), 3,52-3,46 (m, 1Н), 3,43 (s, ЗН), 3,18 (s, ЗН), 2,27 (s, ЗН), 1,18 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 544,0 (М+Н)+.
- 602 034776
740.0
(1R,2S)-1-
метокси-l-(5-
метилпиримидин -2-
ил)пропан-2-
сульфонамид
(пример 14 .0) ,
гидразид 6-
метоксипиридин -2-
карбоновой
кислоты
(коммерчески
доступен в
Milestone
Pharmatech), 5-
изотиоцианате-
4, 6-
диметоксипиримиди
н
(пример 1 .8) .
Смесь
атропизомеров
очищали при
помощи способа
препаративной
СФХ: колонка: IC
(2x25 см) ,
подвижная фаза:
55:45 (А:В) А:
жидкий СО2, В:
МеОН, расход: 55
мл/мин, 220 нм,
давление на входе
100 бар (10 МПа),
с получением пика
1.
N^*N
или
N^'ZN
(1R,2S,M)-Ν-(4-( 4-гидрокси-6метоксипиримидин-5-ил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1R,2S,Р)-N-(4-(4гидрокси-6-метоксипиримидин-5-ил)-5(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. 2Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСОd6) δ 13,31 (шир.з, 1Н) , 13,21-13,02 (m, 1Н) , 8,65 (d, J=0, 6 Гц, 2Н) , 8,35 (s, 1Н), 7,86-7,81 (m, 1Н), 7,62 (dd, J=0,6, 7,5 Гц, 1Н) , 6,91 (d, J=8,l Гц, 1Н) , 4,87 (d, J=3,7
Гц, 1Н), 3,85 (з, ЗН), 3,51-3,44 (и, 1Н), 3,43 (s, ЗН), 3,18 (з, ЗН),
2,27 (з, ЗН), 1,16 (d, J=7,0 Гц,
ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 544,0 (М+Н) + .
Пример 741.0. Получение (1К,28)-1-метокси-Ы-(4-(2-метокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
NCS
741.1
3-Изотиоцианато-2-метоксипиридин, пример 741.1.
В колбу, содержащую 1,1'-тиокарбонил-ди-2(Ш)-пиридон (2,58 г, 11,1 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл), добавляли раствор 3-амино-2-метоксипиридина (1,24 г, 10,0 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) при 23°C в течение 20 мин. Через 30 мин концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении до объема ~10 мл. Затем помещали остаток в колонку с силикагелем (0-30% EtOAc в гептане). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-изотиоцианато-2-метоксипиридина (пример 741.1) (1,34 г, 8,0 ммоль, выход 80%) в виде бесцвет ной жидкости, который использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,14-8,09 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,03 (tdd, J=1,2, 5,0, 7,6 Гц, 1H), 4,01-3,96 (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 167,1 (M+H)+.
741.2
- 603 034776 (2)-Х-(((1К,28)-1-Метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)-Х'-(2-метоксипиридин-3-ил)гидразинкарбоксимидамид, пример 741.2.
В пробирку, содержащую промежуточное соединение 14.0 (253 мг, 1,03 ммоль) добавляли ACN (4 мл). Через 10 мин осторожно по частям добавляли соединение согласно примеру 741.1 (188 мг, 1,13 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и затем осторожно по частям добавляли карбонат цезия (439 мг, 1,35 ммоль). После завершения добавления карбоната цезия оставляли смесь нагреваться до 23°C. Через 19 ч охлаждали смесь на бане лед-вода. Через 20 мин осторожно по частям добавляли гидразид 6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (174 мг, 1,04 ммоль) и затем нитрат серебра (365 мг, 2,15 ммоль). Взаимодействие происходило с выделением тепла, и реакционная смесь приобретала яркооранжевую и затем темно-коричневую окраску при нагревании до КТ. Смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 25 мин смесь помещали непосредственно в колонку Biotage SNAP Ultra и очищали (25-90% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие чистый продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (/)-\-(((1РА)-1-\1етокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(6-метоксипиколиноил)-У-(2-метоксипиридин-3ил)гидразинкарбоксимидамида (пример 741.2) (471,0 мг, 0,865 ммоль, выход 84%) в виде белой пены, который использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 545,0 (M+H)+.
741.0 (1К^,Р)-1-Метокси-\-(4-(2-метокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1К^,М)-1-метокси-\-(4-(2-метокси-3пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, пример 741.
В пробирку, содержащую соединение согласно примеру 741.2 (471 мг, 0,86 ммоль) в изопропаноле (2 мл) и воде (1 мл), осторожно по каплям добавляли 1,0н. раствор NaOH (1,1 мл, 1,1 ммоль). После завершения добавления 1н. NaOH нагревали смесь на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C. Через 8 дней охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. рН осторожно доводили до рН~7, добавляя по каплям 1н. HCl. Реакционную смесь трижды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении остаток помещали в колонку с силикагелем Biotage Snap Ultra (25-75% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением пленки, которую растирали с EtOH с получением (1R,2S)-1метокси-N-(5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4-(2-метоксипиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 741.0) (223 мг, 0,423 ммоль, выход 49,0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,53-13,33 (m, 1H), 8,65 (dd, J=0,7, 3,0 Гц, 2H), 8,27 (ddd, J=1,7, 5,1,
10,5 Гц, 1H), 7,95-7,81 (m, 2H), 7,64 (ddd, J=0,7, 2,0, 7,4 Гц, 1H), 7,19 (ddd, J=5,0, 7,6, 17,7 Гц, 1H), 6,916,83 (m, 1H), 4,84 (dd, J=3,3, 15,8 Гц, 1H), 3,72 (d, J=3,9 Гц, 3H), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,17-3,07 (m, 3H), 3,04 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,22-1,10 (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 527,0 (M+H)+.
Пример 742.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метокси-2-пиразинил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамида или (1S,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метокси-2-пиразинил)-1-(1метилэтокси)-2-пропансульфонамида.
и (рмв)аД ?н n «’И 1
N O'
742.1
- 604 034776 (1К,28)-1-Гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-Х.Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид. пример 742.1.
В перемешиваемый раствор Х.Х-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (пример 12.0) (3.0 г. 8.6 ммоль) в ТГФ (43 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2.5 М в гексанах. 3.8 мл.
9.5 ммоль). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-метоксипиразин-2-карбоксальдегида (1.19 г.
8.6 ммоль) в безводном ТГФ (14 мл) в течение 5 мин. После завершения добавления выдерживали реакционную смесь при -78°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 1 ч гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. После трехкратной экстракции EtOAc объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении очищали темно-коричневый остаток на силикагеле. элюируя 20-100% смесями EtOAc в гептане. с получением следующих соединений (1R.2S)-1-гидрокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-
1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S.2R)-1-гидрокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 742.1) (1.98 г. 4.06 ммоль. выход 47%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 488.2 (M+H)+.
(1R.2R)-1-Гидрокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S.2S)-1-гидрокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид. пример 742.2.
Дополнительное элюирование в условиях. описанных в примере 742.1. приводило к получению
742.2 (0.83 г. 1.70 ммоль. выход 20%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 488.2 (M+H)+.
(1 S.2S)-1 -изопропокси-Х.Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид и (1R.2R)-1-изопропокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид. пример 742.3.
В пробирку. содержащую (^^)-1-гидрокси-Х.Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R.2R)-1-гидрокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 742.2. 2.00 г. 4.12 ммоль) и изопропилиодид (5.8 мл. 58 ммоль) в безводном толуоле (16 мл). осторожно по частям добавляли оксид серебра(1) (1.9 г. 8.3 ммоль). После завершения добавления оксида серебра реакционную смесь закрывали от света и нагревали до 70°C. Через 24 ч охлаждали смесь до КТ и затем фильтровали через одноразовый фильтр Chemglass. который промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-50% EtOAc в гептанах). Объединяли фракции. содержащие продукт. и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (1S.2S)-1-изопропокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R.2R)-1-изопропокси-N.N-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида. пример 742.3 (776 мг. 1.47 ммоль. выход 36%). в виде темно-желтого вязкого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-66) δ 8.33 (d. J=1.5 Гц. 1H). 8.28 (d. J=1.2 Гц. 1H). 7.21-7.15 (m. 4H). 6.896.84 (m. 4H). 4.81 (d. J=7.3 Гц. 1H). 4.34 (d. J=15.3 Гц. 2h). 4.15 (d. J=15.3 Гц. 2H). 3.93 (s. 3H). 3.75-3.70 (m. 7H). 3.39 (квинт.. J=6.1 Гц. 1H). 1.13 (d. J=6.0 Гц. 3H). 1.03 (d. J=7.0 Гц. 3H). 0.99 (d. J=6.2 Гц. 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 530.0 (M+H)+.
- 605 034776 (18,28)-1-Изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и рацемат (1R,2R)-1изопропокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, пример 742.4.
В пробирку, содержащую (18,28)-1-изопропокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метоксипиразин-
2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-изопропокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метоксипиразин2-ил)пропан-2-сульфонамид (пример 742.3, 776 мг, 1,46 ммоль) и ДХМ (3,6 мл), добавляли анизол (0,64 мл, 5,86 ммоль). Гомогенный раствор охлаждали на бане лед-вода. Через 15 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (3,6 мл, 47 ммоль). После завершения добавления ТФУ реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 20 ч концентрировали коричневатый реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (5-75% EtOAc в гептанах). Концентрировали фракции, содержащие продукт, при пониженном давлении с получением (1S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2R)-1 -изопропокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 742.4) в виде беловатого твердого вещества, которые использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 290,0 (M+H)+.
742.5 (2)-Х'-(2,6-Диметоксифенил)-Х-(((^^)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)-гидразинкарбоксимидамид и (2)-Х'-(2,6-диметоксифенил)-Х(((1 S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)гидразинкарбоксимидамид (пример 742.5).
В пробирку, содержащую (^^)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 742.4 (302 мг, 1,04 ммоль), добавляли ACN (4,1 мл). Через 10 мин осторожно по частям добавляли 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензол, промежуточное соединение 1.0 (207 мг, 1,06 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и затем в гомогенный раствор осторожно по частям добавляли карбонат цезия (444 мг, 1,36 ммоль). После завершения добавления карбоната цезия оставляли смесь нагреваться до 23°C. Через 19 ч охлаждали смесь на бане лед-вода. Через 20 мин осторожно по частям добавляли гидразид 5-метилникотиновой кислоты (161 мг, 1,06 ммоль) и затем нитрат серебра (388 мг, 2,28 ммоль). Взаимодействие происходило с выделением теплоты, реакционная смесь приобретала ярко-оранжевую и затем темно-коричневую окраску при нагревании до КТ. Смесь оставляли нагреваться до 23°C. Еще через 25 мин смесь помещали непосредственно с колонку Biotage SNAP Ultra и очищали (25-90% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (2)-№-(2,6-диметоксифенил)-и-(((^^)-1-изопропокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)гидразинкарбоксимидамида и (Z)-N'-(2,6-диметоксифенил)-N-(((1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)гидразинкарбоксимидамида, пример 742.5 (361,5 мг, 0,601 ммоль, выход 57,5%), в виде светло-розовой пленки, которые использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 602,0 (M+H)+.
742.6 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (%А)-\-(4-(2,6-диметоксифени.1)-5(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 742.6.
В пробирку, содержащую (2)-№-(2,6-диметоксифенил)-и-(((^^)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)гидразинкарбоксимидамид и (Z)-N'-(2,6диметоксифенил)-N-(((1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(5метилникотиноил)-гидразинкарбоксимидамид, пример 742.5 (361 мг, 0,60 ммоль), в изопропаноле (1,6 мл) и воде (0,8 мл), осторожно по каплям добавляли 1,0н. раствор NaOH (0,73 мл, 0,73 ммоль). После
- 606 034776 завершения добавления 1н. NaOH грели смесь на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 23 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. рН осторожно доводили до рН~7, добавляя по каплям 1н. HCl. Реакционную смесь трижды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении остаток помещали в колонку с силикагелем Biotage Snap Ultra (15-60% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,2К)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метилпиридин-3 -bh)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -изопропокси-1 -(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамида и (1S^)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-bh)-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)-1 изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, пример 742.6 (137 мг, 0,23 ммоль, выход 39%), в виде белой пены.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 584,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 39, очищали согласно описанному способу.
Таблица 39
Пример Реагенты Структура, название и данные
N-N 0 0
ИЛИ
Соединение согласно примеру 742.6 очищали путем \ JkX N 1 X У N-N 0 0
препаративной СФХ
при помощи (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-
следующего способа: 5-(5-метилпиридин-З-ил)-4H-1,2,4-
колонка: AD-H (2x25 триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5-
742.0 см), подвижная метоксипиразин-2-ил)пропан-2-
фаза: 70:30 (А:В) сульфонамид или (1S, 2S)—N—(4— (2,6 —
А: жидкий СО2, В: диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-
iPrOH, расход : 60 З-ил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-
мл/мин, 220 нм, изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2-
давление на входе ил)пропан-2-сульфонамид. ЯМР
100 бар (10 МПа) , (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (d, 7=1,2
получали пик 1. Гц, 1Н) , 8,30 (d, 7=1,7 Гц, 1Н) , 8,14-8,11 (m, 2Н) , 7,69 (dt, 7=0,7, 2,0 Гц, 1Н) , 7,54-7,47 (т, 1Н) , 6,82 (s, 1Н) , 6,79 (s, 1Н) , 4,87 (s, 1Н) , 3,97 (s, ЗН) , 3,79 (s, 6Н) , 3,56-3,46 (т, 2Н) , 2,30 (s, ЗН) , 1,14 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1,11 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) , 0,95 (d, 7=6,2 Гц, ЗН). Масс-спектр (пол.) m/z: 584,0 (М+Н)+.
- 607 034776
743.0
Соединение согласно примеру 742.6 очищали путем препаративной СФХ при помощи следующего способа: колонка: AD-H (2x25 см), подвижная фаза: 70:30 (А:В) А: жидкий СО2, В: iPrOH, расход: 60 мл/мин, 220 нм, давление на входе 100 бар (10 МПа), получали пик, элюируемый вторым.
(1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-З-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метоксипиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1S,2S)—N—(4—(2,6— диметоксифенил)-5-(5-метилпиридинЗ-ил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1изопропокси-1-(5-метоксипиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (s, 1Н) , 8,30 (d, 7=1,5 Гц, 1H) , 8,15-8,12 (m, 2H) , 7,69 (d, 7=0,6 Гц, 1H) , 7,50 (t, 7=8,5 Гц, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,87 (шир.з,
1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,79 (s, 6H) , 3,54-3,46 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,16-1,13 (m, 3H) , 1,11 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) , 0,95 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 584,0 (М+Н) +.
Пример 744.0. Получение (1К,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-1-(5хлорпиридин-2-ил)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)-1изопропоксипропан-2-сульфонамида.
(1К^)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (^,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,Ы-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 744.1.
В перемешиваемый раствор Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)этансульфонамида (пример 12.0) (3,46 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (49 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 4,4 мл, 10,9 ммоль). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-хлор-2-пиридинкарбальдегида (1,4 г, 9,9 ммоль) в безводном ТГФ (16,5 мл) в течение 5 мин. После завершения добавления выдерживали реакционную смесь при -78°C и отслеживали путем ЖХМС-ИЭР. Через 1 ч гасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. После трехкратной экстракции EtOAc объединяли органические слои и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении очищали темно-коричневый остаток на силикагеле, элюируя 0-100% смесями 3:1 EtOAc:EtOH в гептане, с получением (1К^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,Ы-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (^,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-П,Ы-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (пример 744.1) (3,16 г, 6,44 ммоль, выход 65,0%) в виде светло желтого твердого вещества.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 491,1 (М+П)+.
- 608 034776
(1К,2К)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (18,28)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 744.2.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 744.1, приводило к получению (1К,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (18,28)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (пример 744.2) (1,54 г, 3,14 ммоль, выход 31,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 491,0 (M+H)+.
744.3 (18,28)-1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-1-изопропокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-изопропокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид, пример 744.3.
В пробирку, содержащую (1К,2К)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (18,28)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан2-сульфонамид (пример 744.2, 1,6 г, 3,3 ммоль) и изопропилиодид (4,6 мл, 46 ммоль) в безводном толуоле (13 мл), осторожно по частям добавляли оксид (I) серебра (1,57 г, 6,77 ммоль). После завершения добавления оксида серебра реакционную смесь закрывали от света нагревали до 70°C. Через 24 ч охлаждали смесь до КТ и затем фильтровали через одноразовый фильтр Chemglass, который промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (050% EtOAc в гептанах). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (18,28)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-изопропокси-Л,К-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2R)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-1 -изопропокси-Л,К-бис-(4метоксибензил)пропан-2-сульфонамида (пример 744.3) (660,3 мг, 1,239 ммоль, выход 38,0%) в виде тем но-желтого вязкого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,62 (dd, J=0,6, 2,5 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,20-7,15 (m, 4H), 6,89-6,85 (m, 4H), 4,77 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,33 (d, J=15,3 Гц, 2H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,37 (td, J=6,1, 12,2 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,01 (m, 6H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 533,0 (M+H)+.
(1S,2S)-1 -(5-Хлорпиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -(5-хлорпиридин2-ил)-1-изопропоксипропан-2-сульфонамид, пример 744.4.
В пробирку, содержащую (^^)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-изопропокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-изопропокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (пример 744.3, 660 мг, 1,24 ммоль) и ДХМ (3,1 мл), добавляли анизол (0,54 мл, 4,94 ммоль). Гомогенный раствор охлаждали на бане лед-вода. Через 15 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (3,2 мл, 41 ммоль). После завершения добавления ТФУ реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 20 ч концентрировали коричневатый реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (10-40% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах). Концентрировали фракции, содержащие продукт, при пониженном давлении с получением (1S,2S)-1 -(5-хлорпиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамида и (1 R,2R)-1 -(5-хлорпиридин-2ил)-1-изопропоксипропан-2-сульфонамида (пример 744.4, 312,6 мг, 1,07 ммоль, выход 86%) в виде бежевого твердого вещества, которые использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 293,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 40, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 609 034776
Таблица 40
Пример Реагенты Структура, название и данные
(IS, 2S)-1-(5хлорпиридин-2-ил)- Αν
1- f X 1 Ш Ξ ГН -./Άίί Λ У
изопропоксипропан- 2-сульфонамид и Νΐ-/ A VaCi Ν Ν-Ν ° °
(1R,2R)-1-(5хлорпиридин-2-ил)1- или
изопропоксипропан- 2-сульфонамид А-
(пример 744.4), гидразид 5метилникотиповой г X nV Ад тА Аг А;
кислоты
(коммерчески (1R, 2R) -1- - (5-хлорпиридин-2-ил)-Ν-
доступен в Bellen (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-
Chemistry Со., метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-
744.0 Ltd.), 2- триазол-3- -ил)-1-изопропоксипропан-
изотиоцианато-1,3- 2-сульфонамид или (lS,2S)—l—(5—
диметоксибензол хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(2,6-
(пример 1.0). диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-
Рацемическую смесь 3-ил)-4Н-: L,2,4-триазол-З-ил)-1-
очищали путем изопропоксипропан-2-сульфонамид.
препаративной СФХ Щ ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 13,29
при помощи (s, 1Н), 8,54 (d, J=2,5 Гц, 1Н) ,
следующего способа: 8,47 (s, 1Н) , 8,20 (d, J=l,5 Гц,
колонка: AD-H (2x25 1H) , 7,90 (dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н),
см), подвижная 7,60 (s, 1Н) , 7,50 (t, J=8,5 Гц,
фаза: 65:35 (А:В) 1H), 7,43 (d, J=8,5 Гц, 1H) , 6, 83
А: жидкий СО2, В: (d, J=8,5 Гц, 2H) , 4,70 (d, J=6, 8
iPrOH, расход: 60 Гц, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 3,43-3,34
мл/мин, 220 нм, (m, 2H), 2,24 (s, 3H) , 1,02 (d,
давление на входе J=6,0 Гц, 3H) , 0,94 (d, J=7,0 Гц,
100 бар (10 МПа), ЗН) , 0,85 (d, J=6,2 Гц, ЗН). Масс-
получали пик 1. спектр (пол.) m/z: 587,0 (М+Н)+.
- 610 034776
745.0 (IS,2S) —1 — (5хлорпиридин-2-ил)1изопропоксипропан2-сульфонамид и (1R,2R)-1-(5хлорпиридин-2-ил)1изопропоксипропан2-сульфонамид (пример 744.4), гидразид 5метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со.,
Ltd.), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
Рацемическую смесь очищали путем при помощи способа препаративной СФХ: колонка: AD-H (2x25 см), подвижная фаза: 65:35 (А:В)
А: жидкий СО2, В: iPrOH, расход: 60 мл/мин, 220 нм, давление на входе 100 бар (10 МПа), получали пик, элюируемый вторым.
или
(1R,2R)-1-(5-хлорпиридин-2-ил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропоксипропан-
2- сульфонамид или (IS,2S)-1-(5- хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-
3- ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1изопропоксипропан-2-сульфонамид.
2Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 13,29 (s, 1Н) , 8,54 (d, 7=2,3 Гц, 1H) , 8,47 (d, 7=1,7 Гц, 1H) , 8,20 (d, 7=1,9 Гц, 1H) , 7,90 (dd, 7=2,5,
8,3 Гц, 1H) , 7,60 (s, 1H) ,7,49 (t, 7=8,5 Гц, 1H) , 7,43 (d,7=8,3
Гц, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,82(s,
1H) , 4,70 (d, 7=6,6 Гц, 1H) , 3,72 (s, 6H) , 3,44-3,35 (m, 2H) ,2,24 (s, 3H) , 1,02 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) ,
0,94 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 0,85 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 587,0 (М+Н)+.
Пример 746.0. Получение (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамида
746.1 (^^)-1-Изопропокси-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-изопропокси-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 746.1.
В колбу, содержащую (^^)-1-гидрокси-Н^бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-гидрокси-^№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид (4,16 г, 8,81 ммоль) и изопропилиодид (12,3 мл, 123 ммоль) в безводном толуоле (35 мл), осторожно по частям добавляли оксид серебра(Т) (4,17 г, 18,0 ммоль). После завершения добавления оксида серебра реакционную смесь закрывали от света и нагревали до достижения внутренней температуры 72°C. Через 60 ч охлаждали смесь до КТ и затем фильтровали через одноразовый фильтр Chemglass, который промывали EtOAc. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Темно-коричневый остаток помещали в колонку с силикагелем (10-55% EtOAc в гептанах). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (^^)-1-изопропокси-Н^бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2R)-1 -изопропокси-Н^бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 746.1, 1,52 г, 2,97 ммоль, выход 34%) в виде темно-коричневого маслянистого вещества, которые использовали без дополнительной очистки.
- 611 034776
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,54 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,20-7,15 (m, 4H), 6,896,85 (m, 4H), 4,81 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 7H), 3,39 (квинт., J=6,1 Гц, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (d, J=7,3 Гц, 3H), 0,99 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 514,0 (M+H)+.
746.2 (1 R,2R)-1 -Изопропокси-1-(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1 -изопропокси-1 (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 746.2.
В колбу, содержащую (^^)-1-изопропокси-У,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1-изопропокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 746.1, 1,5 г, 3 ммоль) и ДХМ (7,5 мл), добавляли анизол (1,3 мл, 11,9 ммоль). Гомогенный раствор охлаждали на бане лед-вода. Через 15 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (7,6 мл, 99 ммоль). После завершения добавления ТФУ реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 20 ч концентрировали коричневатый реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (15-85% EtOAc в гептанах). Концентрировали фракции, содержащие продукт, при пониженном давлении с получением (1R,2R)-1изопропокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 746.2, 714 мг, 2,6 ммоль, выход 88%) в виде беловатого твердого вещества.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 274,0 (M+H)+.
746.3
Получение (1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-1изопропокси-1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамида, пример 746.3.
(1 R,2R)-1 -Изопропокси-1-(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-1 -изопропокси-1 (5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (пример 746.2, 714 мг, 2,6 ммоль) очищали путем препаративной СФХ в следующих условиях: колонка: IC (2x25 см), подвижная фаза: 70:30 (A:B) А: жидкий CO2, В: iPrOH, с получением пика 1, представляющего собой (1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (пример 746.3, 293 мг, 1,07 ммоль, выход 36%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й) δ 8,60 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,53 (d, J=0,8 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,77 (d, J=7,0 Гц, 1H), 3,56-3,45 (m, 2H), 1,15 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,96 (d, J=6,2 Гц, 3H). (скрытый CH3 в пике ДМСО).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 274,2 (M+H)+.
746.4 (1 R,2R)-1 -Изопропокси-1-(5 -метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -изопропокси1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 746.4.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 746.3, приводило к получению элюируемого вторым пика, представляющего собой (1R,2R)-1-изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1 S,2S)-1 -изопропокси-1 -(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (пример 746.4, 303 мг, 1,11 ммоль, выход 37%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА6) δ 8,60 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,53 (d, J=1,0 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,77 (d, J=7,0 Гц, 1H), 3,58-3,44 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 3H), 1,05 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,00-0,91 (m, 3H). (скрытый CH3 в пике ДМСО).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 274,2 (M+H)+.
- 612 034776
Соединения, приведенные в табл. 41, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 41
Пример Реагенты Структура, название и данные
746.0 (1R,2R)-1изопропокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид или (IS,2S)-1изопропокси-1- (5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 746.3) гидразид 5- метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со., Ltd.), 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0). Ь/γν . Дх/ /Та а X J А Афт Ν> Ν-Ν ° ° О ζ ИЛИ 1 V K/N. N JL X J N-N ° ° (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-З-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1S,2S)—N—(4—(2,6— диметоксифенил)-5-(5-метилпиридинЗ-ил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид. X ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,33 (s, 1Н) , 8,52-8,40 (m, ЗН) , 8,20 (d, 7=1,9 Гц, 1H) , 7,60 (td, 7=1,0, 2,1 Гц, 1H) , 7,50 (t, 7=8,6 Гц, 1H) , 6,84 (dd, 7=1,1, 8,6 Гц, 2H) , 4,76 (d, 7=6,2 Гц, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,50-3,37 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,07-0,98 (m, 6H) , 0,86 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 568,0 (М+Н) +.
- 613 034776
изопропокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид или (IS,2S)-1изопропокси-1- (5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 746.4) гидразид 5метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со.,
Ltd.), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
(1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-З-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1S, 2S)—N—(4— (2,6 — диметоксифенил)-5-(5-метилпиридинЗ-ил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид. ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 13,33 (s, 1Н) , 8,53-8,42 (m, ЗН) , 8,19 (d, 7=1,7
Гц, 1H) , 7,60 (dt, 7=0,8, 2,1 Гц, 1H) , 7,50 (t, 7=8,6 Гц, 1H) ,6,84 (dd, 7=1,1, 8,6 Гц, 2H) , 4,76 (d, 7=6,2 Гц, 1H) , 3,72 (s, 3H) ,3,72 (s, 3H) , 3,50-3,37 (m, 2H) ,2,47 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 1,02(dd,
7=6,6, 7,7 Гц, 6H) , 0,86 (d, 7=6,2 Гц, ЗН). Масс-спектр (пол.) m/z: 568,0 (М+Н)+.
Пример 748.0. Получение (18,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамида.
748.1 (1S,2S)-1-T идрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 748.1.
(1S,2S)-1-T идрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-1 -гидрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (пример 11.05, 41 г, 88 ммоль) очищали при помощи способа препаративной СФХ: колонка: IC-H (50x250 мм), подвижная фаза: 50:50 (A:B) А: жидкий CO2, В: MeOH, с получением пика 1, представляющего собой (^^)-1-гидрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 748.1 (18,6 г, 39,4 ммоль).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 472,1 (M+H)+.
748.2 (1S,2S)-1-T идрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-Х№бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 748.2.
- 614 034776
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 748.1, приводило к получению пика 2, представляющего собой (18,28)-1-гидрокси-Л,К-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид, пример 748.2 (19,1 г, 40,5 ммоль).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 472,1 (M+H)+.
748.3 (1S,2S)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-Л,П-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 748.3.
Пробирку, содержащую (^^)-1-гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -гидрокси-Л,П-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (748.2, 243 мг, 0,52 ммоль) в безводном ДХМ (2,5 мл), охлаждали до 0°C на бане лед-вода и затем осторожно по каплям добавляли ТЭА (0,08 мл, 0,57 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат (0,14 мл, 0,61 ммоль). После завершения добавления ТЭА реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 1 ч концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением остатка, который помещали в колонку с силикагелем (5-50% EtOAc в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-П,П-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-П,П-бис-(4метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 748.3, 236 мг, 0,40 ммоль, выход 78%) в виде бесцветной пленки, который использовали без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8,67 (d, J=0,8 Гц, 2H), 7,18-7,12 (m, 4H), 6,89-6,83 (m, 4H), 5,10 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,35 (d, J=15,3 Гц, 2H), 4,12 (d, J=15,3 Гц, 2H), 3,74-3,69 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J=7,3 Гц, 3H), 0,81-0,76 (m, 9H), 0,01 - -0,02 (m, 3H), -0,19 - -0,23) (m, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 586,0 (M+H)+.
(1 S,2S)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 748.4.
В пробирку, содержащую соединение согласно примеру 748.3 (236 мг, 0,40 ммоль) и ДХМ (1 мл), добавляли анизол (0,18 мл, 1,65 ммоль). Гомогенный раствор охлаждали на бане лед-вода. Через 15 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (1 мл, 13 ммоль). После завершения добавления ТФУ реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 41 ч концентрировали коричневатый реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (5-35% (3:1) EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения согласно примеру 748.4 (134 мг, 0,39 ммоль, выход 97%) в виде бесцветной пленки, которое использовали без дополнительной очистки.
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 346,0 (M+H)+.
748.0 (1 S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3 -uh)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 748.0.
Пробирку, содержащую (1 S,2S)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (пример 748.4, 134 мг, 0,39 ммоль), 3-(5-бром-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-5-метилпиридин (промежуточное соединение 2.0, 220 мг, 0,59 ммоль), йодид меди(Х)
- 615 034776 (48 мг, 0,25 ммоль), (1К,2К)-(-)-П,К-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,13 мл, 0,82 ммоль) и карбонат цезия (326 мг, 1,0 ммоль), дегазировали и затем повторно заполняли азотом. Операцию вакуумирования и заполнения азотом повторяли три раза. Затем в смесь добавляли безводный 1,4-диоксан (0,8 мл) и грели темно-синий гетерогенный раствор на предварительно нагретой плитке-мешалке при 80°C. Через 21 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем разбавляли водой. Осторожно добавляли 1н. водный раствор HCl, доводя рН темно-синего гомогенного раствора до рН~7. После четырехкратной экстракции ДХМ объединяли органические слои и затем промывали один раз 1 М водным тиосульфатом натрия. После сушки органического слоя над безводным MgSO4, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении сине-зеленый остаток помещали в колонку с силикагелем (5-40% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветной пленки. Пробирку, содержащую (^^)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-П-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид (143 мг, 0,22 ммоль) в безводном ТГФ (0,55 мл), охлаждали на ледяной бане до 0°C. Через 20 мин осторожно по каплям добавляли TBAF (1,0 М раствор в ТГФ, 0,22 мл, 0,22 ммоль). После завершения добавления раствора TBAF смесь осторожно нагревали до 23°C. Через 20 ч осторожно концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (25-85% (3:1) EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (^^)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 748.0, 52 мг, 0,10 ммоль, выход 45%) в виде бесцветной пленки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,48 (шир.з, 1H), 8,64 (d, J=0,6 Гц, 2H), 8,47 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,20 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,62 (td, J=1,1, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=1,3, 8,6 Гц, 2H), 5,13 (шир.з, 1H), 4,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (квинт., J=7,2 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 0,93 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/z: 526,0 (M+H)+.
Пример 749.0. Получение (1R,2S)-1-(5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида.
749.0 (1R,2S)-1-(5-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 749.0.
В 50 мл круглодонную колбу добавляли (^^)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-П-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 428.1 (0,050 г, 0,089 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (0,060 г, 0,286 ммоль), фосфат калия (0,060 г, 0,283 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), хлорид 1,1-бис-[(ди-трет-бутил-п-метиламинофенил]палладия(11) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО),
1,4-диоксан (2,0 мл) и воду (0,70 мл). К колбе с полученной смесью присоединяли холодильник и грели при 85°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ и разделяли в воде (10 мл) и 10% iPrOH в CHCl3 (20 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOH в CHCl3 (20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (24 г оксида кремния, от 0 до 5% MeOH в ДХМ) с получением (1R,2S)-1-(5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,036 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,22 (шир^, 1H), 8,64-8,87 (m, 2H), 8,44 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,58-7,69 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,30 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,99 (d, J=4,7 Гц, 1H), 4,36 (q, J=2,6 Гц, 2H), 3,96 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,66-3,84 (m, 7H), 3,36 (s, 3H), 2,53 (dd, J=4,3,
2,7 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,33-1,46 (m, 3H), 1,33-1,46 (m, 3H), 1,33-1,46 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 608,0 (M+H)+.
Пример 750.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)-1-(5 -метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S ,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3-метоксиазетидин-1 ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
- 616 034776
750.0 (1К,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 750.0.
В раствор ^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида и ^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3 -ил)-1-(5 -метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамида, пример 421.1 (0,100 г, 0,185 ммоль), в ДХМ (3,0 мл) добавляли гидрохлорид 3-метоксиазетидина (0,070 г, 0,57 ммоль, J&W Pharmlab, Levittown, PA), диизопропилэтиламин (0,100 мл, 0,58 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), триэтил-ортоформиат (0,130 мл, 0,782 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО) и 2 капли АсОИ. Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 18 ч. В полученную реакционную смесь добавляли боргидрид натрия (0,021 г, 0,56 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО) и МеОИ (0,5 мл) и перемешивали при КТ в течение 20 мин. Затем гасили реакцию водой (3 мл). Полученную смесь разделяли в воде (15 мл) и ДХМ (30 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOИ в СИС1з (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, от 0 до 8% МеОИ в ДХМ) с получением (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 750.0).
1И ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,62 (s, 2И), 7,54-7,66 (m, 2И), 7,28-7,35 (m, 1И), 6,66-6,73 (m, 1И), 6,566,64 (m, 2И), 4,20 (d, J=6,0 Гц, 1И), 3,97-4,09 (m, 1И), 3,76 (s, 3И), 3,65-3,74 (m, 4И), 3,52-3,64 (m, 2И), 3,18 (d, J=4,2 Гц, 6И), 3,01 (t, J=6,6 Гц, 1И), 2,94 (t, J=6,4 Гц, 1И), 2,31-2,37 (m, 3И), 1,28 (s, 3И).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 611,0 (М+И)+.
Пример 751.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
751.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 751.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 750.0, приводило к получению (^^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 751.0).
1И ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,60 (s, 2И), 7,56-7,66 (m, 2И), 7,28-7,35 (m, 1И), 6,66-6,73 (m, 1И), 6,60 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 2И), 4,22 (d, J=7,0 Гц, 1И), 3,91-4,01 (m, 1И), 3,75-3,84 (m, 2И), 3,74 (s, 3И), 3,69 (s, 3И), 3,39-3,51 (m, 1И), 3,14-3,20 (m, 6И), 3,01-3,12 (m, 2И), 2,32 (s, 3И), 1,50 (d, J=7,2 Гц, 3И).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 611,0 (М+И)+.
- 617 034776
Пример 752.0. Получение (1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
752.0 (1 К,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -метокси-1 (5-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 752.0.
В 50 мл круглодонную колбу добавляли (1К,28)-1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-Х-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метоксипропан-2-сульфонамид, пример 428.1 (0,050 г, 0,089 ммоль), пинаколиновый эфир 3-пиридинбороновой кислоты (0,060 г, 0,293 ммоль, Oakwood Products, West Columbia, SC), фосфат калия (0,060 г, 0,283 ммоль, Aldrich, St. Louis, MO), (AmPhos) хлорид 1,1-бис-[(ди-трет-бутил-п-метиламинофенил]палладия(11) (8,0 мг, 0,011 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО), 1,4-диоксан (2,0 мл) и воду (0,70 мл). Полученную смесь продували Ar несколько мин, присоединяли холодильник и грели реакционную смесь при 85°C в атмосфере N2 в течение 20 ч. Затем охлаждали реакционную смесь до КТ и разделяли в воде (20 ил) и 10% iPrOH в CHCl3 (40 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOH (2x40 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (12 г оксида кремния, от 0 до 10% MeOH в ДХМ) с получением (1К^)А-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,015 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,18 (шир.Б, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,73 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (dt, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,06 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,79-3,89 (m, 1H), 3,75 (d, J=7,7 Гц, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,44 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 602,9 (M+H)+.
Пример 753.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -hh)-4H- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
(PMB)2N
6% О
(PMB)2N 0
753.1
Стадия 1. ^)-Х,№бис-(4-Метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид и ^)-ХА-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид, пример 753.1.
В раствор (^^)-1-гидрокси-Х,Абис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида и (1R,2R)-1 -гидрокси-Х,Абис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида, пример 11.05 (5,0 г, 10,6 ммоль), в ДХМ (80 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,95 г, 11,7 ммоль, Aldrich, St. Louis, МО). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 7 ч. Добавляли воду (20 мл) и ДХМ (40 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой ДХМ (40 мл), 10% iPrOH в CHCl3 (4x40 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (220 г оксида кремния, от 10 до 40% ацетона в гексанах) с получением соединения согласно примеру
753.1 в виде светло-желтой пены (4,9 г).
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,74 (s, 2H), 7,13-7,19 (m, 4H), 6,74-6,82 (m, 4H), 5,98 (q, J=7,0 Гц, 1H), 4,26-4,36 (m, 4H), 3,74-3,86 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 1,70 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 470,0 (M+H)+.
753.2
- 618 034776
Стадия 2. (8)-1-(5-Метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид и (R)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамид, пример 753.2.
В раствор (8)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамида и (В)-Ы,Ы-бис-(4-метоксибензил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)-1-оксопропан-2-сульфонамида (4,9 г, 10,44 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли анизол (5,3 мл, 48,8 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали, добавляя по каплям ТФУ (30,0 мл) через капельную воронку. После завершения добавления перемешивали полученную смесь на ледяной бане в течение 1 ч и затем нагревали до КТ. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Затем концентрировали реакционную смесь. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (330 г оксида кремния, от 5 до 50% ацетона в гексанах) с получением соединения согласно примеру 753.2 в виде белой пены (1,9 г).
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,80 (s, 2H), 5,97 (q, J=7,1 Гц, 1H), 4,86 (шир.Б, 2H), 2,37-2,55 (m, 3H), 1,76 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,0 (M+H)+.
753.3
Стадия 3. (8)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамид и ^)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамид, пример 753.3.
Согласно общему способу, описанному в примере А, взаимодействие согласно примеру 753.2, 6-метоксипиколиногидразида, пример 3.18, и изотиоцианато-1,3-диметоксибензола, пример 1.0, приводило к получению соединения согласно примеру 753.3.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,67-8,76 (m, 2H), 7,47 (dd, J=8,3, 7,5 Гц, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,56-6,68 (m, 3H), 6,43-6,54 (m, 1H), 4,41 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3,75-3,80 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 3H), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,9 (M+H)+.
753.0 (1R,28)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 753.0.
В раствор (8)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамида и ^)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)-1 -оксопропан-2-сульфонамида, пример 753.3 (0,200 г, 0,38 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли метиламин (33 мас.% раствор в абсолютном EtOH, 0,401 мл, 3,82 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО), триэтил-ортоформиат (0,30 мл, 1,80 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО) и 2 капли AcOH. Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 20 ч. В полученную реакционную смесь добавляли боргидрид натрия (0,050 г, 1,32 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО) и MeOH (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем гасили реакцию водой (3 мл). Полученную смесь разделяли в воде (15 мл) и ДХМ (30 мл). Водный слой экстрагировали 10% iPrOH в CHCl3 (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, от 0 до 4% MeOH в ДХМ) с получением (^,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамида и (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 (метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида (пример 753.0).
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,44 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,53-6,70 (m, 2H), 4,60 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,62-3,82 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (d, J=6,9 Гц,
- 619 034776
6H), 1,23-1,33 (m, 4H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (M+H)+.
Пример 754.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
754.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид и (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 754.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 753.0, приводило к получению соединения согласно примеру 754.0.
1H ЯМР (CDCi3) δ 8,56-8,62 (m, 2H), 8,44 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 2H), 4,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) 3,65-3,71 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,08-1,17 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (M+H)+.
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
Пример 755.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
755.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Димегоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-меΊилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 755.0.
Рацемическую смесь согласно примеру 753.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 30 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121, обычное направление), элюировали 50% жидким CO2 в 50% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 100 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого первым пика получали (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCi3) δ 8,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (t, J=8,7 Гц, 2H), 4,60 (d, J=2,9 Гц, 1H), 3,69-3,81 (m, 7H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (d, J=7,3 Гц, 8H), 1,33 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (M+H)+.
Пример 756.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
756.0
- 620 034776 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2К)-Ы-4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид, пример 756.0.
Рацемическую смесь согласно примеру 753.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 30 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121, обычное направление), элюировали 50% жидким CO2 в 50% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 100 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого вторым пика получали (1R,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-и 0-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,59 (s, 2Н), 8,44 (s, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,39 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,62 (dd, J=11,1, 8,3 Гц, 2Н), 4,61 (s, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,47 (шир.Б, 3Н), 2,32 (d, J=8,5 Гц, 8Н), 1,37 (s, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (М+Н)+.
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
Пример 757.0. Получение АА)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
757.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-Ίриазол-3-ил)-1-(метиламино)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 757.0.
Рацемическую смесь согласно примеру 754.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 30 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121, обычное направление), элюировали 50% жидким CO2 в 50% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 100 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого первым пика получали (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,57 (s, 2Н), 8,43 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,37 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,08 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,59-3,71 (m, 1Н), 2,31 (d, J=9,1 Гц, 6Н), 2,16-2,22 (m, 3Н), 1,13-1,15 (m, 3Н).
Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (М+Н)+.
Пример 758.0. Получение АА)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(метиламино)-1 -(5 -метилпиримидин2-ил)пропан-2-сульфонамида.
758.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-Ίриазол-3-ил)-1-(метиламино)-1(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1 S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 758.0.
Рацемическую смесь согласно примеру 754.0 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 30 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121, обычное направление), элюировали 50% жидким CO2 в 50% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 100 мл/мин) с получением двух продуктов,
- 621 034776 имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого вторым пика получали (1К,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,28)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-411-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(метиламино)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCI3) δ 8,53-8,62 (m, 2Н), 8,43 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 7,337,45 (m, 1Н), 6,52-6,68 (m, 2Н), 4,07 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 3,72-3,83 (m, 6Н), 3,61-3,71 (m, 1Н), 2,31 (d, J=8,8 Гц, 6Н), 2,18 (s, 3Н), 1,10 (d, J=2,9 Гц, 3Н).
Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 539,0 (М+Н)+.
Пример 759.0. Получение (1К,28)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,2К)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
759.0 (1К,28)-П-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 759.0.
Рацемическую смесь (пример 750.0) разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, 8/N=402121, обычное направление), элюировали 55% жидким CO2 в 45% МеОН с 0,2% изопропиламина с расходом 70 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого первым пика получали (1R,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,62 (s, 2Н), 7,54-7,68 (m, 2Н), 7,29-7,36 (m, 1Н), 6,66-6,74 (m, 1Н), 6,60 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 2Н), 4,20 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,96-4,09 (m, 1Н), 3,76 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 3,58 (dd, J=13,3, 6,6 Гц, 2Н), 3,18 (d, J=4,1 Гц, 6Н), 3,01 (t, J=6,7 Гц, 1Н), 2,94 (ширд 1Н), 2,34 (s, 3Н), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 4Н).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 611,0 (М+Н)+.
Пример 760.0. Получение (Ш,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
760.0 (Ш,28)-Л-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 760.0.
Рацемическую смесь (пример 750.0) разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, 8/N=402121, обычное направление), элюировали 55% жидким CO2 в 45% МеОН с 0,2% изопропиламина с расходом 70 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого вторым пика получали (1R,28)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5
- 622 034776 метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2К)-И-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,62 (s, 2H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,60 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 2H), 4,21 (d, J=5,8 Гц, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (dd, J=13,4, 6,8 Гц, 2H), 3,18 (d, J=4,1 Гц, 6H), 3,01 (t, J=6,7 Гц, 1H), 2,90-2,98 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 4H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 611,0 (M+H)+.
Пример 761.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
.о /°
761.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 761.0.
Рацемическую смесь (пример 751.0) разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=711051, обычное направление), элюировали 85% жидким CO2 в 15% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 70 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого первым пика получали (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (^^)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси11иридин-2-и.1)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 6,69 (dd, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,0, 6,0 Гц, 2H), 4,16 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,93 (квинт., J=5,9 Гц, 1H), 3,79 (t, J=7,2 Гц, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,37 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,98-3,09 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,2 Гц, 3H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-иЭр (положительные ионы) m/z: 611,0 (M+H)+.
Пример 762.0. Получение (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамида.
/°
762.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3метоксиазетидин-1-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 762.0.
Рацемическую смесь (пример 751.0) разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 21 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=711051, обычное направление), элюировали 85% жидким CO2 в 15% MeOH с 0,2% изопропиламина с расходом 70 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. В качестве элюируемого вторым пика получали (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-(5
- 623 034776 метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,28)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -(3 -метоксиазетидин-1 -ил)-1 -(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,55-8,65 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 1H), 6,66-6,74 (m, 1H), 6,54-6,64 (m, 2H), 4,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,93 (квинт., J=6,0 Гц, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,313,43 (m, 1H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,16 (d, J=8,5 Гц, 6H), 3,03 (dt, J=9,2, 6,7 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J=7,2 Гц, 3H).
Один доступный для обмена протон не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 611,0 (M+H)+.
Пример 763.0. Получение (28,3К)-Ы-(4-(2,6-бис-(дифторметокси)фенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
763.0 (28,3R)-N-(4-(2,6-бис-(Дифторметокси)фенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 763.0.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с использованием бис-(дифторметокси)-2изоцианатобензола (промежуточное соединение 1.5), (28,3R)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2сульфонамида (пример 10.0) получали (28,3R)-N-(4-(2,6-бис-(дифторметокси)фенил)-5-(5-метилпиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCI3) δ 11,91 (шир.Б, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,50 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,32 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,617,67 (m, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,19-6,80 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,64 (квинт., J=6,9 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,35-1,40 (m, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 595,8 (M+H)+.
Пример 764.0. Получение (2R,38)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-гидрокси-4-гексин-2-сульфонамида и (28,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-гидрокси-4-гексин-2-сульфонамида.
О.
764.1
Бут-2-иналь, пример 764.1.
В 500 мл высушенную в печи круглодонную колбу добавляли оксид марганца (IV) (24,8 г, 285 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО), порошковые молекулярные сита (0,4 нм, 6 г, Aldrich, 8t. Louis, МО) и ДХМ (70 мл). В полученный перемешиваемый раствор добавляли 2-бутин-1-ол (2,0 г, 28,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через подложку с фильтрующим агентом марки Celite®. Фильтрующий агент марки Celite® промывали дополнительным количеством ДХМ. Перегоняли фильтрат (от 50 до 57°C) с получением бут-2-иналя в качестве коричневатой жидкости (1,3 г).
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,06-9,27 (m, 1H), 1,95-2,17 (m, 3H).
(PMB)2N.s Q/ x° OH °z 0 OH
764.2 (28,3К)-3-ГидроксиАА-бис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамид и (2К,38)-3-гидроксиААбис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамид, пример 764.2.
В высушенную в печи 50 мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли Ν,Ν-6η^(4метоксибензил)этансульфонамид (1,4 г, 4,01 ммоль, пример 12.0) и ТГФ (12,0 мл). Полученную смесь охлаждали до -70°C, затем по каплям при помощи шприца добавляли раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 2,0 мл, 5,00 ммоль, Aldrich, 8t. Louis, МО). Поддерживали температуру ниже -70°C. После завершения добавления продолжали перемешивать при температуре ниже -70°C в течение 20 мин. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор бут-2-иналя (0,491 г, 7,21 ммоль) в ТГФ (1 мл) через капельную воронку. После завершения добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали при -70°C в течение 2 ч. Затем гасили реакцию насыщенным NH4Cl (8 мл) и разделяли смесь в EtOAc (70 мл) и воде (40 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Mg8O4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (120 г оксида кремния, от 10 до 40% EtOAc в гептане) с получением (28,3R)-3- 624 034776 гидрокси-Л^-бис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамида и (2R,3S)-3-rHgpoKCH-N,N-6nc-(4метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCis) δ 7,13-7,23 (m, 4H), 6,83-6,94 (m, 4H), 4,97 (dt, J=4,0, 2,0 Гц, 1H), 4,33-4,46 (m, 2H), 4,13-4,26 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,17 (qd, J=7,1, 1,8 Гц, 1H), 3,09 (d, J=4,1 Гц, 1H), 1,88 (d, J=2,2 Гц, 3H), 1,40-1,49 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 418,2 (M+H)+.
764.3 ^^)-3-Гидрокси-Н^бис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамид и (2R,3R)-3-гидpoкcи-N,Nбис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамид, пример 764.3.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 764.2, приводило к получению соединения согласно примеру 764.3.
1H ЯМР (CDCi3) δ 7,14-7,22 (m, 4H), 6,84-6,92 (m, 4H), 4,75-4,84 (m, 1H), 4,44 (d, J=15,2 Гц, 2H), 4,11-4,21 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,45 (d, J=3,2 Гц, 1H), 3,21 (квинт., J=7,2 Гц, 1H), 1,85-1,92 (m, 3H), 1,351,45 (m, 3H).
h2n.
d
OH
OH
764.4 (2R,3S)-3-Гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамид и (2S,3R)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамид.
В раствор (2S,3R)-3-гидpoкcи-N,N-биc-(4-метoкcибензил)гекc-4-ин-2-cульфoнамида и (2R,3S)-3гидрокси-Л^-бис-(4-метоксибензил)гекс-4-ин-2-сульфонамида (0,550 г, 1,317 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли анизол (0,70 мл, 6,44 ммоль, Aidrich, St. Louis, МО). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали, добавляя по каплям ТФУ (5,00 мл, Aidrich, St. Louis, МО) через капельную воронку. После завершения добавления перемешивали полученную смесь на ледяной бане в течение 30 мин и нагревали до КТ и перемешивали в течение 20 ч. Затем концентрировали реакционную смесь. Полученный таким образом продукт очищали путем колоночной хроматографии (40 г оксида кремния, от 0 до 5% MeOH в ДХМ) с получением (2R,3S)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамида и (2S,3R)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамида в виде бежевого твердого вещества (0,20 г).
1H ЯМР (CDCi3) δ 4,91-5,11 (m, 1H), 4,65 (шир.Б, 2H), 3,32 (qd, J=7,1, 2,6 Гц, 1H), 2,52-2,80 (m, 1H), 1,90 (d, J=2,3 Гц, 3H), 1,53-1,58 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 200,0 (M+Na)+.
764.0
N'-(2,6-Диметoкcифенил)-N-(((2S,3R)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-ил)cульфoнил)-2-(5-метилникoтиноил)гидразинкарбоксимидамид и N'-(2,6-диметoкcифенил)-N-(((2R,3S)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2ил)сульфонил)-2-(5-метилникотиноил)гидразинкарбоксимидамид, пример 764.0.
Согласно общему способу, описанному в примере А, проводили взаимодействие с использованием (2R,3S)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамида и (2S,3R)-3-гидpoкcигекc-4-ин-2-cульфoнамида (пример 764.4) и изотиоцианато-1,3-диметоксибензола, пример 1.0.
1H ЯМР (CDCi3) δ 11,00 (шир.Б, 1H), 8,46 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,41 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,55-6,68 (m, 2H), 5,07 (d, J=1,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,72-3,76 (m, 3H), 3,42 (d, J=1,8 Гц, 1H), 3,08-3,23 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 (d, J=2,2 Гц, 3H), 1,42-1,53 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,0 (M+H)+.
Пример 765.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметoкcифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметoкcифенил)-5-(5-метилпиpидин-3-ил)-4H-1,2,4-тpиазoл-3-ил)-1-гидpoкcи-1-(6-метилпиpидазин-3ил)пропан-2-сульфонамида.
765.1
- 625 034776 (Е)-3-Метил-6-(проп-1-ен-1-ил)пиридазин, пример 765.1.
Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием 3-хлор-6метилпиридазина получали (E)-3-метил-6-(проп-1-ен-1-ил)пиридазин.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,69-6,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,942,03 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 135,2 (M+H)+.
он
765.2
Стадия 1. 1-(6-Метилпиридазин-3-ил)пропан-1,2-диол, пример 765.2.
Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием (E)-3-метил-6-(проп-1-ен1-ил)пиридазина получали 1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-1,2-диол.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,46-7,55 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 1H), 4,69 (шир.э, 1H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,07 (шир.э, 1H), 2,96 (шир.э, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 169,2 (M+H)+.
765.3
Стадия 2. 6-Метилпиридазин-3-карбальдегид, пример 765.3. Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием 1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-1,2-диола получали
6-метилпиридазин-3-карбальдегид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 10,21-10,52 (m, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,63 (m, 1H), 2,86 (s, 3H). ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 123,2 (M+H)+.
765.4
Стадия 3. (1R,2S)-1-T идрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.4.
Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, проводили взаимодействие с использованием 6-метилпиридазин-3-карбальдегида с получением (^^)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида и (1S,2R)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,61-7,69 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,3 Гц, 4H), 6,88 (d, J=8,3 Гц, 4H), 5,67 (s, 1H), 4,28-4,45 (m, 4H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 7H), 2,75 (s, 3H), 1,18 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,0 (M+H)+.
765.5
Стадия 4. (1R,2S)-1-T идрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1-гидрокси-N,N-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.4.
Согласно способу, описанному в примере 765.4, дополнительное элюирование приводило к получению (1 R,2R)-1 -гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2-сульфонамида и (^^)-1-гидрокси-Х,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,66 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 4H), 6,86-6,88 (m, 4H), 5,41 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,73 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,47 (d, J=15,2 Гц, 2H), 4,11 (d, J=15,2 Гц, 2H), 3,82 (m, 6H), 3,67-3,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 472,0 (M+H)+.
- 626 034776
765.6
Стадия 5. (1R,2S)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-М,К-бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-N,N-бис-(4метоксибензил)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 765.5.
Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием соединения согласно примеру 765.4 получали (^^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-И,Х-бис-(4-метоксибензил)-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N,N-бис-(4метоксибензил)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,56 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,5 Гц, 4H), 6,83 (d, J=8,3 Гц, 4H), 5,91 (s, 1H), 4,47 (d, J=15,2 Гц, 2H), 4,13 (d, J=15,2 Гц, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,53-3,65 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 3H), 1,16 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,28 (s, 3H), -0,10 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,0 (M+H)+.
765.7
Стадия 6. (1R,2S)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид и (1S,2R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.6.
Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием соединения согласно примеру 765.6 получали (1 R,2 S)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2сульфонамид и (1 S,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,66 (d, J=4,1 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,49-3,62 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,20 (s, 3H), -0,18 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 346,0 (M+H)+.
765.8
Стадия 7. (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.7.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с использованием (^^)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 S,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида, гидразида 5-метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co., Ltd.), 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола (пример 1.0) получали (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид.
765.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.0.
- 627 034776
765.8 очищали для разделения двух энантиомеров путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 20 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121 обычное направление), элюировали 70% жидким CO2 в 30% MeOH с 0,1% диэтиламина с расходом 60 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. Элюируемый первым пик представлял собой (1Я^)-А(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,37 (d, J=17,1 Гц, 2H), 7,62 (d, J=9,1 Гц, 2H), 7,38 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,89 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,662,75 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (d, J=7,0 Гц, 3H). Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,0 (M+H)+.
Пример 766.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3ил)пропан-2-сульфонамида.
766.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 765.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 765.0 приводило к получению элюируемого вторым пика (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3ил)пропан-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,30-8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J=9,1 Гц, 2H), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J=8,3, 5,6 Гц, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,92 (d, J=6,7 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,9 Гц, 3H). Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,0 (M+H)+.
Пример 767.0. Получение (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамида.
767.1 (1R,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1.2.4- триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 767.1.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с использованием соединения согласно примеру 765.6, изотиоцианато-1,3-диметоксибензола, пример 1.0, и никотиногидразида (Alfa Aesar) получали (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1S,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-
1.2.4- триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид.
767.0
- 628 034776 (1К,28)-Ы-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 767.0.
Соединение согласно примеру 767.1 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 20 мм х 25 см, 5 мкм 8/N=2121 обычное направление), элюировали 65% жидким CO2 в 35% MeOH с 0,1% диэтиламина с расходом 60 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. Элюируемый первым пик представлял собой (1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,63 (s, 1Н), 8,58 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (m, 1Н), 6,62 (dd, J=8,5, 3,7 Гц, 2Н), 5,70 (s, 1Н), 3,85-3,98 (m, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 2,66-2,73 (m, 3Н), 1,14 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (М+Н)+.
Пример 768.0. Получение (1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамида.
(1К,28)-№(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 768.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 767.0, приводило к получению элюируемого вторым пика (1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,2К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида.
1Н ЯМР (CDCI3) δ 8,63 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (m, 1Н), 6,62 (dd, J=8,4, 4,6 Гц, 2Н), 5,70 (s, 1Н), 3,92 (q, J=7,2 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 2,70 (s, 3Н), 1,14 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 512,0 (М+Н)+.
Пример 769.0. Получение (18,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3ил)пропан-2-сульфонамида.
(PMB)2As °Z V° OTBS
И (PMB)2N.s °Z OTBS
769.1 (18,28)-1 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-Н№бис-(4-метоксибензил)-1 -(6-метилпиридазин-3ил)пропан-2-сульфонамид и (1 R,2R)-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-^№бис-(4-метоксибензил)-1 -(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 769.1. Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, с использованием соединения согласно примеру 765.5 и (1,1-диметилэтил)-диметилсилилтрифторметансульфоната (Aldrich, 8t. Louis, МО) получали соединение согласно примеру 769.1.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 4Н), 6,83 (d, J=8,2 Гц, 4Н), 5,39 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 4,42 (d, J=15,1 Гц, 2Н), 3,97 (d, J=15,2 Гц, 2Н), 3,80 (s, 6Н), 3,73 (dd, J=7,2, 3,8 Гц, 1Н), 2,69-2,74 (m, 3Н), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,96 (s, 9Н), 0,15 (s, 3Н), -0,16 - -0,09 (m, 3Н).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 586,0 (М+Н)+.
- 629 034776
НА : Q/ Ч° OTBS
H2N;s °Z u OTBS
769.2 (18,28)-1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1К,2К)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 769.2. Согласно общему способу, описанному в примере 11.0, проводили взаимодействие соединения согласно примеру 769.1, анизола и ТФУ с получением (18,28)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида и (1К,2Я)-1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-1-(6метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (d, J=4,2 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,56-3,70 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), -0,03 (s, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 346,0 (M+H)+.
он
769.3 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1 (6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид (1К,2К)-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 769.3.
Согласно общему способу, описанному в примере А, с использованием 769.2, 2-изотиоцианато-1,3диметоксибензола (пример 1.0) и гидразида метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Co., Ltd.) получали (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-
1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид и (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(5-метилпиридин-3 -ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3 ил)пропан-2-сульфонамид.
769.0 (1S,2S)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид, пример 769.0.
Рацемическую смесь согласно примеру 769.3 разделяли путем препаративной СФХ (колонка OX (5 мкм, 20 мм х 25 см, 5 мкм, S/N=2121 обычное направление), элюировали 65% жидким CO2 в 35% EtOH с расходом 60 мл/мин) с получением двух продуктов, имеющих энантиомерный избыток более 99,5%. Элюируемый первым пик представлял собой (^^)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5 -метилпиридин-3 -ил)-4Ы-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3 -ил)пропан-2сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,28-8,49 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,56-6,70 (m, 2H), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,71-3,88 (m, 6H), 3,56 (шир.Б, 1H), 2,89-2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (шир^, 3H), 1,14-1,24 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,4 (M+H)+.
- 630 034776
Пример 770.0. Получение (1К,2К)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (18,2Б)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамида.
770.0 (18,28)-Х-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 (6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамид или (1К,2К)-К-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -гидрокси-1 -(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2сульфонамид, пример 770.0.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 769.0, приводило к получению элюируемого вторым пика (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3-ил)пропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилпиридазин-3ил)пропан-2-сульфонамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,27-8,51 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 2H), 7,41 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,58-6,71 (m, 2H), 5,22 (шир.Б, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,55 (шир.Б, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (шир.Б, 3H), 1,18 (d, J=6,1 Гц, 3H).
Два доступных для обмена протона не наблюдали.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 526,2 (M+H)+.
Пример 771.0. Получение (1R,2S,P)-N-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида и (1R,2S,M)-N-(4(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-
2-пиримидинил)-2-пропансульфонамида.
NCS
771Л
3-Изотиоцианато-2,4-диметоксипиридин, пример 771.1.
В 2 л круглодонную колбу помещали 1,1-тиокарбонил-ди-2(Ш)-пиридон (47,0 г, 202 ммоль) и растворяли в сухом ДХМ (405 мл). В полученный раствор добавляли 2,6-диметоксианилин (31 г, 202 ммоль), растворенный в ДХМ (405 мл), через капельную воронку при КТ в течение 40 мин. Через 16 ч концентрировали реакционную смесь в вакууме и очищали на силикагеле (0-20% EtOAc в гептанах) с получением 2-изотиоцианато-1,3-диметоксибензола (32 г, 164 ммоль, выход 81%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 197,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 42, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 631 034776
Таблица 42
Пример Реагенты Структура, название и данные
771.0 (1R, 2S) -1метокси-1-(5ме тилпирими дин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 6 метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 3 изотиоцианато2,4диметоксипиридин (пример 771.1). Рацемическую смесь разделяли при помощи способа препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AD-H (2x25 см), подвижная фаза: 65:35 (А:В) А: жидкий С02; В: iPrOH, расход: 80 мл/мин, 215 нм, давление на входе: 83 бар (8,3 МПа), с получением пика 1 через 1,35 минуты. А/ «Η A n'N ° О или /А \ /—\\ 7 V о Z=N N'N ° ~-о (1R,2S,Р)-Ν-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1R,2S,М)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) δ ppm 13,38 (1Н, s) 8,66 (2H, s) 8,20 (1H, d, 7=5,96 Гц) 7, 80-7, 86 (1H, m) 7,64 (1H, d, 7=6,95 Гц) 7,00 (1H, d, 7=6,01 Гц) 6,87 (1H, d, 7=7,93 Гц) 4,82 (1H, d, 7=3,52 Гц) 3,77 (ЗН, s) 3,76 (ЗН, s) 3,40-3,47 (1H, m) 3,15 (3H, s) 3,13 (3H, s) 2,27 (3H, s) 1,14 (3H, d, 7=7,00 Гц). ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 557,1 (M+H)+.
- 632 034776
772.0 (1R, 2S) -1метокси-l-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.0), 6 метокси- пиколиногидразид (пример 3.18), 3 изотиоцианате2,4диме т о к сипиридин (пример 771.1) . Рацемическую смесь разделяли при помощи способа препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AD-H (2x25 см), подвижная фаза: 65:35 (А:В) А: жидкий С02; В: iPrOH, расход: 80 мл/мин, 215 нм, давление на входе: 83 бар (8,3 МПа), с получением элюируемого вторым пика через 1,97 минуты. &о/ А ΑΜΑAn Vn 0 О или /А Nd A f \ An AvXAn'n ° ° - о (1R,2S,P)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид и (1R,2S,M)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ ppm 13,38 (1Н, s) 8,66 (2H, s) 8,20 (1H, d, 7=5,96 Гц) 7,83 (1H, t, 7=8,09 Гц) 7,64 (1H, d, 7=7,36 Гц) 6,99 (1H, d, 7=6,12 Гц) 6,87 (1H, d, 7=8,24 Гц) 4,83 (1H, шир.з) 3,78 (ЗН, s) 3,76 (ЗН, s) 3,15 (ЗН, s) 3,13 (4H, s) 2,27 (3H, s) 1,14 (3H, d, 7=7,00 Гц). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,1 (M+H) +.
773.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.3), пиколиногидразид (коммерчески доступен в Enamine), 5- изотиоцианато- 4, 6- диме т о к сипиримиди н (пример 1.1). СР d \ >=N ^N N'n θ' (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,42 (2Н, d, 7=11,68 Гц) 8,30 (1Н, d, 7=1,04 Гц) 8,22 (1Н, d, 7=4,15 Гц) 7,97
- 633 034776
(1Н, d, 7=8,04 Гц) 7,80 (1Н, td, 7=7,79, 1,56 Гц) 7,26 (1Н, dd, 7=7,01, 5,19 Гц) 3,84 (6Н, d, 7=2,85 Гц) 3,77 (1Н, шир. dd, 7=6, 75, 3, 63 Гц) 3,30-3,32 (1Н, т) 2,47 (ЗН, з) 1,37 (ЗН, d, 7=7,27 Гц) 1,30 (ЗН, d, 7=7,01 Гц) 0,790,91 (1Н, т) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,1 (М+Н)+.
774.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.3), пиколиногидразид (коммерчески доступен в Enamine), 2- изотиоцианато- 1,3диметоксибензол (пример 1.0). А А Л. VA ά'° (2S, 3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид. А ЯМР (500 МГц, ДМСО-76) δ 13,29 (1Н, з) 8,44 (1Н, з) 8,31 (1Н, s) 8,31 (2Н, d, 7=6,70 Гц) 7,89 (1Н, td, 7=7,72, 1,49 Гц) 7,82 (1Н, d, 7=7,91 Гц) 7,38-7,44 (2Н, т) 6,76 (2Н, dd, 7=8,40, 4,90 Гц) 3,62 (6Н, d, 7=1,43 Гц) 3,58 (1Н, mnp.dd, 7=7,10, 3,8 6 Гц) 3,33 (1Н, mnp.dd, 7=6, 97, 3, 92 Гц) 1,24 (4Н, d, 7=7,14 Гц) 1,14 (4Н, d, 7=7,01 Гц). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,1 (М+Н)+.
775.0 (2S,3R)-3-(5ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), пиколиногидразид (коммерчески доступен в Enamine), 2- изотиоцианато- 1,3диметоксибензол (пример 1.0). АЙ AjvA \=Ν ν-Ν θ' ° (2S, 3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид. А ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 1,08 (шир. d, 7=6,49 Гц, ЗН) 1,23-1,30 (т, ЗН) 2,23 (з, ЗН) 3,49-3, 68 (т, 7Н) 3,72 (шир.з, 1Н) 6,72 (шир.б, 7=7,33 Гц, 2Н) 7,36 (шир.з, 2Н) 7,74-7,93 (т, 2Н) 8,25 (шир.з, 1Н)
- 634 034776
8,58 (s, 2Н) 13,26 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 510,1 (М+Н)+.
776.0 (2S,3R)-3-(5ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), пиколиногидразид (коммерчески доступен в Enamine), 5- изотиоцианате- 4, 6- диме т о к сипиримиди н (пример 1.1). £ХО/ d \ >=Ν __° \ н \__/ CWVtO WVn ΰ 0 (23,3R)-Ν-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 1,11 (d, 7=6,88 Гц, ЗН) 1,26 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 2,23 (s, ЗН) 3,69 (rnnp.d, 7=4,80 Гц, 2Н) 3,80 (s, ЗН) 3,81 (s, ЗН) 7,42 (шир.з, 1Н) 7,93 (шир.Д, 7=7,53 Гц, 1Н) 8,02 (d, 7=8,04 Гц, 1Н) 8,29 (rnnp.d, 7=3,11 Гц, 1Н) 8,59 (з, 2Н) 8,62 (s, 1Н) 13,55 (шир.з, 1Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 512,1 (М+Н)+.
777.0 (13,23)-1изопропокси-1-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 738.5), пиколиногидразид (Enamine), 5-изотиоцианато- 4, 6- диме т о к сипиримиди н (пример 1.1). d -п/Д \ )=N __° \ Н \ / '^Ν Ν'ν θ' (IS,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. А ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 0,79 (d, 7=6,10 Гц, ЗН) 0,95 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 0,98 (d, 7=5,97 Гц, ЗН) 2,27 (з, ЗН) 3,39 (шир.з, 1Н) 3,44-3,58 (m, 1Н) 3,85 (т, 6Н) 4,73 (rnnp.d, 7=6,75 Гц, 1Н) 7,42 (шир.з, 1Н) 7,93 (шир.з, 1Н) 8,02 (d, 7=7,91 Гц, 1Н) 8,29 (шир.з, 1Н) 8,58-8,71 (т, ЗН) 13,48 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 556,2 (М+Н)+.
- 635 034776
778.0 (IS,2S) —1 — изопропокси-l-(5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 738.5), пиколиногидразид (Enamine), 2- изотиоцианате1,3- диметоксибензол (пример 1.0). А: А oiPr \=N n-N A (IS, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-Зил) -1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. гН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 0,79 (d, 7=6,10 Гц, ЗН) 0,94 (d, 7=7,14 Гц, ЗН) 0,99 (d, 7=6,10 Гц, ЗН) 2,27 (s, ЗН) 3,35-3,48 (m, 2Н) 3,65 (s, ЗН) 3,66 (s, ЗН) 4,72 (d, 7=7,53 Гц, 1Н) 6,75 (s, 1Н) 6,76 (s, 1Н) 7,36-7,43 (т, 2Н) 7,81 (d, 7=7,91 Гц, 1Н) 7, 86-7,92 (т, 1Н) 8,30 (d, 7=4,67 Гц, 1Н) 8,66 (s, 2Н) 13,24 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 554,2 (М+Н)+.
779.0 (1R,2S)-1метокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.1), пиколиногидразид (Enamine), 5-изотиоцианате- 4, 6- диме т о к сипиримиди н (пример 1.1). (j-j d \ / N ° \ н \__/ n-N q/ (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(2-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид. Щ ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 1,07 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 2,49 (шир.з, ЗН) 3,20 (s, ЗН) 3,32-3,42 (m, 1Н) 3,82 (s, ЗН) 3,83 (s, ЗН) 4,87 (d, 7=2,59 Гц, 1Н) 7,35-7,46 (т, 1Н) 7,89-7,97 (т, 1Н) 8,02 (d, 7=7,91 Гц, 1Н) 8,25-8,34 (т, 1Н) 8,45 (s, 1Н) 8,52 (s, 1Н) 8,62 (s, 1Н) 13,57 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,1 (М+Н)+.
780.0 (1R,2S)-1метокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.1), пиколиногидразид (Enamine), 2- изотиоцианато1,3- диметоксибензол (пример 1.0). А: X АЦ θ' ° (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-метокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 1,07 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 2,49 (s, ЗН) 3,19 (s, ЗН) 3,25-3,31 (m, 1Н) 3,61 (s, ЗН) 3,63 (s, ЗН) 4,85 (d, 7=2,98 Гц, 1Н) 6,75 (s, 1Н) 6,76 (s, 1Н) 7,38-7,40 (т, 1Н) 7,40-7,43 (т, 1Н) 7,81-7,85 (т, 1Н) 7,86-7,92 (т, 1Н) 8,29-8,32 (т, 1Н) 8,42 (d, 7=1,30 Гц, 1Н) 8,52 (d, 7=0,78 Гц, 1Н) 13,33 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 526, 2 (М+Н)+.
- 636 034776
Пример 781.0. Получение (1К,28)-Х-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3-ил)-1 -метокси-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамида или (1 S,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(1-метил-1И-1,2,4триазол-5-ил)-2-пропансульфонамида.
781.1
1-Метил-1И-1,2,4-триазол-5-карбальдегид, пример 781.1.
В трехгорлую круглодонную колбу помещали 1-метил-1И-1,2,4-триазол (5 г, 60,2 ммоль) и разбавляли ТГФ (40 мл) и диэтиловым эфиром (80 мл). Смесь охлаждали до -45°C в атмосфере азота и по каплям добавляли н-бутиллитий (25,3 мл, 63,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при -45°C и затем охлаждали до -78°C. Затем при -78°C по каплям добавляли ДМФ (5,72 г, 78 ммоль) в ТГФ (7 мл). Затем оставляли реакционную смесь нагреваться до КТ. Через 14 ч гасили реакцию 1,5н. ИО (100 мл). Разделяли слои и промывали органический слой 1,5н. ИО (2x40 мл). Затем доводили рН объединенных водных слоев до рН 9,0 водным Na2CO3 и экстрагировали ДХМ (3x120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метил-1И-1,2,4-триазол-5-карбальдегида (4,5 г, 40,5 ммоль, выход 67%) в виде коричневой жидкости.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 112,1 (М+И)+.
781.2 (1 R,2 S)-1-r идрокси-Д№бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2сульфонамид и (1 S,2R)-1 -гидрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5ил)пропан-2-сульфонамид, пример 781.2.
В трехгорлую круглодонную колбу помещали Д№бис-(4-метоксибензил)этансульфонамид (15,73 г, 45,0 ммоль, пример 12.0) и растворяли в ТГФ (150 мл). Смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 19,80 мл, 49,5 ммоль)). Через 5 мин по каплям добавляли 1-метил-1И-1,2,4-триазол-5-карбальдегид (5,0 г, 45,0 ммоль), растворенный в ТГФ (25 мл). Через 10 мин нагревали реакционную смесь до КТ. После выдерживания в течение 10 мин при КТ гасили реакцию насыщенным хлоридом аммония (25 мл). Затем добавляли воду (75 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (3x100 мл). Разделяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой жидкости. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от 40 до 50% смесями EtOAc в петролейном эфире, с получением (1 R,2S)-1 -гидрокси-Д№бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2сульфонамида и (1 S,2R)-1 -гидрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5ил)пропан-2-сульфонамида (2,23 г, 4,84 ммоль, выход 11%).
781.3 (1 R,2R)-1 -Г идрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2сульфонамид и (1S,2S)-1 -гидрокси-Д^бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1И-1,2,4-триазол-5-ил)пропан2-сульфонамид, пример 781.3.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 781.2, приводило к получению (Щ^)-1-гидрокси-Н^бис-(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1И-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2-сульфонамида (1,95 г, 4,23 ммоль, выход 9%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 461,1 (М+И)+.
- 637 034776
781.4 (1 R,2S)-1 -Метокси-МАбис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2сульфонамид и (1 S,2R)-1 -метокси-Х.Ч-бис-(4-метоксибензил)-1-(1 -метил-Ш-1,2,4-триазол-5-ил)пропан2-сульфонамид, пример 781.4.
В 24/40-50 мл двухгорлую круглодонную колбу помещали соединение согласно примеру 781.2 (1,0 г, 2,171 ммоль) и растворяли в ДМФ (10 мл, 10,00 мл/г). Смесь охлаждали до -10°C и добавляли карбонат цезия (1,42 г, 4,34 ммоль). Через 30 мин добавляли MeI (0,163 мл, 2,61 ммоль) при -10°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ. Через 16 ч гасили реакцию холодной водой и экстрагировали смесь EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали холодной водой (25 мл), затем солевым раствором (25 мл) и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением желтого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем с использованием оксида кремния 60-120 меш, элюируя с градиентом от 40 до 45% смесями EtOAc в петролейном эфире, с получением титульного соединения (0,52 г, 1,1 ммоль, выход 51%) в виде бесцветного вязкого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 475,1 (M+H)+.
I
Η N 1 JI N 2 at n
O'b QMe ’ г
UN Λ Л 4 O/XO QMe
781.5 (1 R,2S)-1 -Метокси-1-(1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2-сульфонамид и (1 S,2R)-1 -метокси-1 (1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-5 -ил)пропан-2-сульфонамид, пример 781.5.
В пробирку, содержащую соединение согласно примеру 781.4 (0,465 г, 0,980 ммоль), добавляли ДХМ (2,58 мл) и затем анизол (0,426 мл, 3,92 ммоль). Гомогенный раствор перемешивали при 23°C. Через 2 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (2,55 мл, 34,3 ммоль). После завершения взаимодействия концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (20-65% 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах) и очищали с получением (1S,2R)-1-метокси1-(1 -метил- 1H-1,2,4-триазол-5-ил)пропан-2-сульфонамида и (1 R,2S)-1 -метокси-1-(1 -метил- 1H-1,2,4триазол-5-ил)пропан-2-сульфонамида (0,23 г, 0,98 ммоль, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 235,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 43, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 638 034776
Таблица 43
(пример смесь путем /, 62 пика (пример шир . d
7=5,06 Гц следующего колонка
AS-H
1R,2S)-1-метокси1- 1-метил-1Н1,2,4-триазол-5ил)пропан-2сульфонамид
IS,2R -1-метокси1- 1-метил-1Н1,2,4-триазол-5ил)пропан-2сульфонамид
781.5 метилникотиногидраз (пример помощи способа:
Chiralpak подвижная
А:В
1R,2S -1-метокси1- 1-метил-1Н1,2,4-триазол-5ил)пропан-2сульфонамид
IS,2R -1-метокси1- 1-метил-1Н1,2,4-триазол-5ил)пропан-2сульфонамид
781.5 метилникотиногидраз
3.11 (пример
2-изотиоцианато1,3-диметоксибензол (пример
Рацемическую разделяли препаративной
1R,2S)-N- 4- 2,6-диметоксифенил 5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2пропансульфонамид
IS,2R -N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2пропансульфонамид.
Н ЯМР 500 МГц
ПМС0-7б) о ppm 13,45 (1Н з 8,21 1Н
3,342,25
7=6, 8 8 Гц) .
жидкии гРгОН получением через минуты.
- 639 034776
2-изотиоцианато- 1,3-диметоксибензол (пример 1.0). Рацемическую смесь разделяли путем препаративной СФХ при помощи следующего способа: колонка: Chiralpak AS-H, подвижная фаза: 75:25 (А:В) А: жидкий СО2; В: iPrOH, с получением элюируемого вторым пика через 1,82 минуты. (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2пропансульфонамид или (1S,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2пропансульфонамид. ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ ppm 13,45 (1Н, s) 8,48 (1H, s) 8,21 (1H, s) 7,86 (1H, s) 7,62 (1H, s) 7,52 (1H, t, 7=8,50 Гц) 6,86 (1H, mnp.d, 7=8,56 Гц) 6,84 (1H, mnp.d, 7=8,69 Гц) 4,83 (1H, d, 7=5,06 Гц) 3,74 (ЗН, s) 3,72 (ЗН, s) 3,70 (ЗН, s) 3,343,39 (1H, m) 3,10 (3H, s) 2,25 (3H, s) 1,29 (3H, d, 7=6,88 Гц). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 529,1 (M+H)+.
783.0 6- метилпиколиногидраз ид (пример 3.4), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) и (2S,3R)-3-(5ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1). A . )=N N-N ° ° i (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(б-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,47 (mnp.s, 1Н) 8,53 (d, 7=0,62 Гц, 2Н) 7,85 (d, 7=7,88 Гц, 1Н) 7,66 (t, 7=7,88 Гц, 1Н) 7,44 (tt, 7=8,58, 6,14 Гц, 1Н) 7,13 (d, 7=7,88 Гц, 1Н) 6, 96-7, 07 (m, 2Н) 3,92 (квинт., 7=6,84 Гц, 1Н) 3,75 (квинт., 7=6,84 Гц, 1Н) 2,29 (з, ЗН) 2,11 (з, ЗН) 1,39 (dd, 7=7,05, 0,83 Гц, 6Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 500,2 (М+Н)+.
- 640 034776
784.0 (2S,3R)-3-(5- ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), 6- метоксипиколиногидр азид (пример 3.18), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) А: , ΙΎ тлуХ Λ A J /=N N-N ° ° i О \ (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид. Х ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (d, J=0,62 Гц, 2Н) 7, 62-7,73 (m, 2Н) 7,42 (tt, J=8,56, 6,15 Гц, 1Н) 6, 99-7,09 (m, 2H) 6,76 (dd, J=7,05, 2,07 Гц, 1H) 3,90 (квинт., J=6,84 Гц, 1H) 3,74 (квинт., J=6, 87 Гц, 1H) 3,16 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 1,38 (d, J=6, 95 Гц, 6H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,2 (M+H)+.
785.0 (2S,3R)-3-(5ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), пиколиногидразид (коммерчески доступен в Enamine LLC, Monmouth Jet., NJ, USA), 1,3- дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) A: , ϊΎ \=N N-N 0 0 I (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З- ил) -3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид. Х ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,49 (шир.з, 1Н) 8,54 (d, J=0,73 Гц, 2Н) 8,23-8,30 (m, 1Н) 8,05 (dt, J=7,93, 1,11 Гц, 1Н) 7,79 (td, J=7,77, 1,76 Гц, 1Н) 7,44 (tt, J=8,59, 6,13 Гц, 1Н) 7,28-7,31 (т, 1Н) 6, 95-7, 06 (т, 2Н) 3,92 (квинт., J=6,84 Гц, 1Н) 3,67-3,79 (т, 1Н) 2,30 (з, ЗН) 1,40 (d, J=l,76 Гц, ЗН) 1,39 (d, J=l,87 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 486,2 (М+Н)+.
786.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 6- метоксипиколиногидр азид (пример 3.18), I ΐΑΤ01 /=N N-N ° ° i О \ (2S, 3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил) -
- 641 034776
1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) Ν-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Η-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сС) δ 13,72 (шир.з, 1Н) 8,85 (s, 2Н) 7,85 (t, 7=7,78 Гц, 1Н) 7,69 (d, 7=7,27 Гц, 1Н) 7,58-7, 65 (m, 1Н) 7,37 (t, 7=8,43 Гц, 2Н) 6,88 (d, 7=8,82 Гц, 1Н) 4,10 (d, 7=5,19 Гц, 1Н) 3,17 (d, 7=4,67 Гц, 1Н) 3,09 (s, ЗН) 1,23 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 1,12 (d, 7=7,01 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 536,11 (М+Н)+.
787.0 (2S,3R)-3-(5метоксипиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 803.1), 6- метоксипиколиногидр азид (пример 3.18), 1,3дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA) /=N N-N ° ° i О \ (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 13,78 (шир.з, 1Н) 8,22 (з, 1Н) 8,01 (з, 1Н) 7,84 (t, 7=7,79 Гц, 1Н) 7,69 (d, 7=7,53 Гц, 1Н) 7,56-7, 66 (т, 1Н) 7,36 (t, 7=8,30 Гц, 2Н) 6,85 (d, 7=8,04 Гц, 1Н) 3,87 (з, ЗН) 3,54-3, 66 (т, 1Н) 3,17 (d, 7=4,41 Гц, 1Н) 3,09 (з, ЗН) 1,22 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 1,11 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,16 (М+Н) +.
788.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 6- метилпиколиногидраз ид (пример 3.4), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Ад I 7YCI WAV y=N N-N ° ° i (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил) N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-Зил )-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 13,70 (шир.з, 1Н) 8,85 (s, 2Н) 7,78-7,96 (m, 2Н)
- 642 034776
Louis, MO, USA). 7,60-7,75 (m, 1H) 7,20-7,46 (m, 3H) 3,53-3,78 (m, 2H) 2,04 (s, 3H) 1,23 (d, J=6,75 Гц, ЗН) 1,15 (d, J=6,49 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 520,11 (М+Н)+.
789.0 (2S,3R)-3- (5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 799.1), 6- метоксипиколиногидр азид (пример 3.18), 1,3дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). FAAF Νχ/ )=Ν Ν-Ν ° ° i Ο \ (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-дифторфенил)-5(б-метокси-2-пиридинил)-4Η-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ΤΗ ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,00 (s, 1Н) 8,40 (s, 1H) 8,34 (d, J=l,45 Гц, 1H) 7,55-7,76 (m, 2H) 7,45 (tt, J=8,60, 6,12 Гц, 1H) 7,027,13 (m, 2H) 6, 68-6, 84 (m, 1H) 3,75 (qd, J=7,03, 4,41 Гц, 1H) 3,59 (qd, J=7,00, 4,51 Гц, 1H) 3,17 (s, 3H) 2,56 (s, 3H) 1,38 (d, J=7,05 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,2 (M+H)+.
790.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 799.1), б- метилпиколиногидраз ид (пример 3.4), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). FAAF ν.,/ uaV \=N N-N 0 0 1 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(б-метил-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 11,02 (s, 1Н) 8,28-8,42 (m, 2H) 7,85 (d, J=7,57 Гц, 1H) 7,66 (t, J=7,83 Гц, 1H) 7,47 (tt, J=8,59, 6,13 Гц, 1H) 7,14 (d, J=7,77 Гц, 1H) 6,97-7,08 (m, 2H) 3,77 (qd, J=7,08, 4,56 Гц, 1H) 3,60 (qd, J=7,01, 4,35 Гц, 1H) 2,55 (s, 3H) 2,11 (s, 3H) 1,39 (d, J=7,05 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 500,2 (M+H)+.
- 643 034776
791.0 (2S,3R)-3-(5- ме тилпирими дин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.0), 6- (метиламино)- пиколиногидразид (пример 3.25), 1,3дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). ΟαΑΛΑ /=N N-N ° ° V HN \ (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 11,35 (шир.з, 1Н) 8,54 (з, 2Н) 7,43-7,50 (m, 1Н) 7,37-7,43 (т, 1Н) 7,31 (d, 7=7,53 Гц, 1Н) 7,02 (q, 7=8,30 Гц, 2Н) 6,38 (d, 7=8,30 Гц, 1Н) 4,92 (шир.з, 1Н) 3,92 (квинт., 7=6,81 Гц, 1Н) 3,75 (dt, 7=13,62, 6,68 Гц, 1Н) 2,37 (з, ЗН) 2,30 (з, ЗН) 1,38 (d, 7=7,01 Гц, 6Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 515,2 (М+Н)+.
792.0 (IS,2R)-1-метокси- 1- (5- ме тилпиримидин-2- ил)пропан-2сульфонамид (использовали неосновной энантиомер соединения согласно примеру 14.02) 6- метоксипиколиногидр азид (пример 3.18), 1,3дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). O-aWA /=N N-N ° ° 0^, О \ (IS,2R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(б-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид. XH ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 11,29 (шир.з, 1Н) 8,62 (з, 2Н) 7,61-7,74 (m, 2Н) 7,35-7,46 (т, 1Н) 7,05 (t, 7=8,11 Гц, 2Н) 6,77 (dd, 7=7,01, 2,08 Гц, 1Н) 4,98 (d, 7=4,54 Гц, 1Н) 3,69-3,84 (т, 1Н) 3,35 (з, ЗН) 3,17 (з, ЗН) 2,34 (з, ЗН) 1,40 (d, 7=7,01 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,2 (М+Н) +.
793.0 (2S,3R)-3-(5- ме тилпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), никотиногидразид А X ГТ \\ /гЛ г аАг N N—N-N 0 0 i (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-дифторфенил)-5-
- 644 034776
(коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид. ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,67 (dd, 7=4,82, 1,40 Гц, 1Н) 8,60 (d, 7=1,56 Гц, 1Н) 8,54 (s, 2Н) 7,77 (dt, 7=7,90, 1,96 Гц, 1Н) 7,45-7,56 (m, 1Н) 7,32 (dd, 7=7,83, 5,13 Гц, 1Н) 7,01-7,14 (т, 2Н) 3,90 (квинт., 7=6,84 Гц, 1Н) 3,70-3,82 (т, 1Н) 2,28 (s, ЗН) 1,38 (d, 7=6,95 Гц, 6Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 486,2 (М+Н)+.
794.0 (2S,3R)-3-(5метоксипиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 10.5), 5- метилникотиногидраз ид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со. Sunnyvale, СА, USA), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). /л jl X X (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,50 (s, IH) 8,30 (d, 7=1,66 Гц, IH) 8,15 (d, 7=1,14 Гц, IH) 7,96 (d, 7=1,14 Гц, IH) 7,64-7,69 (m, IH) 7,38-7,59 (m, IH) 7,01-7,11 (m, 2H) 3,94 (s, 3H) 3,75 (qd, 7=7,07, 3,99 Гц, IH) 3,43-3,62 (m, IH) 2,33 (s, 3H) 1,35 (t, 7=6,63 Гц, 6H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,2 (M+H)+.
795.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 799.1), 5- метилникотиногидраз ид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со. Sunnyvale, СА, USA), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. /Ν=ν^· ό 111 (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-дифторфенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,39-8,59 (m, IH) 8,28-8,39 (m, ЗН) 7,65 (s, IH) 7,45-7,57 (m, IH) 7,07 (td, 7=8,55, 4, 04 Гц, 2H) 3,70-3, 80 (m, IH) 3,55-3,66 (m, IH) 2,52 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) 1,36 (mnp.t, 7=6,17
- 645 034776
Louis, MO, USA). Гц, 6H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 500,2 (М+Н)+.
796.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 5- метилникотиногидраз ид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со. Sunnyvale, СА, USA), 1,З-дифтор-2изотиоцианатобензол (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). ,-+¾ ιΧΎ ул.гхт' (2S,3R)-3- (5-хлор-2-пиримидинил)N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-сД) δ 13,79 (шир.з, 1Н) 8,85 (з, 2Н) 8,46 (шир.з, 1Н) 8,22 (шир.з, 1Н) 7,69 (шир.з, 1Н) 7,62 (шир.з, 1Н) 7,39 (шир.з, 2Н) 3,70 (шир.з, 1Н) 3,17 (d, 7=4,93 Гц, 1Н) 2,25 (з, ЗН) 1,26 (d, 7=7,01 Гц, ЗН) 1,12 (d, 7=6,23 Гц, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 520,11 (М+Н)+.
797.0 (2S,3R)-3-(5- ме тилпиримидин-2- ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), 5- метилникотиногидраз ид (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со. Sunnyvale, СА, USA), 1- изотиоцианато-2метоксибензол (коммерчески доступен в Acros Organics, Geel, Belgium). N Н | ΐ А /Ν=\ /Ν N 1 X J рАГ 0Ά] Ν и Хр 7%% /N=\ /А ν JL X J (2S,3R,Р)-N-(4-(2-метоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид и (2S,3R,M)-N-(4-(2-метоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 11,42 (шир.з, 1Н) 11,33 (шир.з, 1Н) 8,54 (d, 7=0,83 Гц, 4Н) 8,43-8,48 (т, 2Н) 8,33 (dd, 7=5,91, 1,97 Гц, 2Н) 7,62 (d, 7=2,07 Гц, 2Н) 7,47 (td,
7=7,93, 1,55 Гц, 2Н) 7,38 (dd, 7=7, 67, 1, 66 Гц, 1Н) 7,28-7,31 (т, 1Н) 7,07 (tdd, 7=7,72, 7,72, 6, 53, 1,24 Гц, 2Н) 6,97 (ddd, 7=8,45, 5,96, 1,14 Гц, 2Н) 3,90 (ddd, 7=7,15, 5,80, 1,55 Гц, 2Н) 3,74- 3,81 (т, 2Н) 3,66 (з, ЗН) 3,63 (з, ЗН) 2,31 (s, 12Н) 1,32-1,46 (т, 12Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 494,2 (М+Н) +.
- 646 034776
Пример 798.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(6-бром-3-метокси-2-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
6-Бром-2-изотиоцианато-3-метоксипиридин, пример 798.1.
В 500 мл круглодонную колбу добавляли 6-бром-3-метоксипиридин-2-амин (8,04 г, 39,6 ммоль) в ДХМ (132 мл). При перемешивании добавляли 1,1-тиокарбонил-ди-2(1И)-пиридон (9,66 г, 41,6 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 20 ч. Затем разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали водой и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSep-Sep (120 г), элюируя с градиентом от 0 до 10% смесями EtOAc в ДХМ, с получением 6-бром-2-изотиоцианато-3-метоксипиридина (8,6 г,
35,1 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 7,61 (s, 2H) 3,93 (m, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 244,7 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 44, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 44
Пример
Реагенты
Структура, название и данные
(2S,3R)-3-(5фторпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 733.1), метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в
Aldrich Corp, Louis, МО, 6-бром-2изотиоцианато-3метоксипиридин6бром-2изотиоцианато-3метоксипиридин (пример 798.1).
6Si gmaSt.
USA) ,
(2S,3R)-N-(4-(6-бром-3-метокси-2пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид. 1Н ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 1,37-1,44 (m, 6Н) 3,16 (s, ЗН)
3, 89
1Н)
3,76 (d, (m, 2Н)
7,25-7,28 <7=8,55, <7=11, 12 (s, 2Н).
(М+Н) +.
<7=2,2 8
6, 74 (m,
Гц,
1, 61
Гц, 1Н)
ЖХМС-ИЭР
ЗН) <7=7,2 5
7,56
7, 67
7,67 (s, 1Н) (пол.) т/z:
Гц, (d,
1Н)
1Н) (s,
3, 78Гц, (dd, (d,
8,57 593, 0
Пример 799.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида.
?°2NH2 SO2NH2
799.1 (2S,3R)-3-(5-Метилпиразин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 799.1.
В стойкий к давлению сосуд помещали раствор (E)-3-(5-метилпиразин-2-ил)бут-2-ен-2сульфонамида (получали аналогично 10.05 с использованием 2-бром-5-метилпиразина в качестве исходного вещества (23 г, 101 ммоль, 1,0 экв.)), ^)-1-[^)-2-(ди-1-нафтилфосфино)ферроценил]этил-ди-третбутилфосфина (2,276 г, 3,54 ммоль, 0,035 экв., Solvias), тетрафторбората бис-(1,5-циклооктадиен)родия (I) (2,66 г, 3,04 ммоль, 0,03 экв., Combi Block) и трифторметансульфоната цинка (11,04 г, 30,4 ммоль, 0,3 экв., Aldrich) в MeOH (230 мл, 10,00 мл/г). Реактор трижды продували аргоном и заполняли водородом. Затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (150 psi (1,03 МПа)) при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через подложку с фильтрующим агентом Celite® и концен
- 647 034776 трировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (80 г), элюируя с градиентом от 1 до 3% смесями MeOH в CHCl3, с получением титульного соединения (22 г, выход 95%, э.и. 70%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСХ/М,/) δ 8,46 (d, J=6,5 Гц, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,63 (qd, J=7,0, 4,3 Гц, 1H), 3,44 (qd, J=7,0, 4,3 Гц, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,23 (d, J=7,0 Гц, 3H).
МС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 230,0 (M+H)+.
Вещество перекристаллизовывали для достижения э.и. более 99% для дальнейшего использования. Соединения, приведенные в табл. 45, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 45
Пример Реагенты Структура, название и данные
(2S,3R)-3-(5метилпиразин-2- N\\ /
ил)бутан-2-
сульфонамид ° \ Н \ / /А аА \
(пример 799.1), V Уч Ύ /,% 4
6-метокси- /—N θ О
799.0 пиколиногидразид \
(коммерчески (2S,3R)-Ν-(4-(4,6-диметокси-5-
доступен в пиримидинил)-5-(6-метокси-2-
Sigma-Aldrich пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил) -3-
Corp, St. Louis, (5-метил-2-пиразинил)-2-
MO, USA) , 5- бутансульфонамид. ЯМР (400 МГц,
изотиоцианате- CD2C12) δ 1,34 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 1,38
4, 6- (d, 7=7,15 Гц, ЗН) 2,57 (s, ЗН) 3,26
диметоксипиримид (s, ЗН) 3,53-3, 64 (m, 1Н) 3,69 (dd,
ин (пример 1.1), АсОН применяли вместо метансульфокисло ты и также в качестве растворителя. 7=7, 05, 5, 03 Гц, 1Н) 3,94 (s, ЗН) 3,94 (s, ЗН) 6, 74-6, 86 (m, 1Н) 7,647,75 (т, 2Н) 8,37 (d, 7=1,35 Гц, 1Н) 8,46 (d, 7=0,62 Гц, 1Н) 8,51 (s, 1Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 542,2 (М+Н)+.
Соединения, приведенные в табл. 46, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 648 034776
Таблица 46
Пример Реагенты Структура, название и данные
800.0 (3S, 5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин -3-сульфонамид и (3R,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин -3-сульфонамид и (3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин -3-сульфонамид и (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин -3-сульфонамид (пример 462.3), 6метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 1,З-дифтор-2- F QH ГУ/Л ..·ό >=Ν Ν-Ν °\ Ν X. или F ОН 7=N n-n NVNa n '1 1 °\ N A F (3R,5S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид. А ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,59-1,74 (m, 1Н) 2,442,59 (m, 2H) 2,86 (dd, 7=12,88, 11,38 Гц, 1H) 3,06-3,16 (m, 1H) 3,18
- 649 034776
изотиоцианатебенз ол, (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA). Цис-изомер выделяли в качестве основного продукта. Два энантиомера разделяли при помощи очистки путем хиральной СФХ. Соединение согласно примеру800.0 представляло собой первый (более ранний пик по сравнению с противоположным энантиомером) пик на колонке AS-H. СФХ: Chiralpak AS-H, 40% МеОН/СО2. (s, ЗН) 3,50-3,63 (m, 1Н) 4,74-4,90 (т, 1Н) 5,03-5,13 (т, 1Н) 6,82 (dd, 7=8,19, 0,78 Гц, 1Н) 7,18-7,31 (т, 2Н) 7,55-7, 65 (т, 1Н) 7, 69-7,75 (т, 1Н) 7,75-7,82 (т, 1Н) 8,27 (s, 2Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 563,2 (М+Н)+.
801.0 Титульное соединение представляет собой энантиомер соединения согласно примеру 800.0. Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 800.0, приводило к получению второго (более позднего пика по сравнению с противоположным энантиомером) пика на колонке рАру 9Н дуд-Д .„О /=N N-N (A NVA °\ ИЛИ FAXF он гугд jA >=N N-N Д NyN F (3R,5S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-
AS-Η. СФХ: Chiralpak AS-H, 40% МеОН. пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,57-1,72 (m, 1Н) 2,452,59 (m, 2H) 2,85 (dd, 7=12,88, 11,38 Гц, 1H) 3,06-3,16 (m, 1H) 3,18 (s, 3H) 3,51-3,62 (m, 1H) 4,78-4,90 (m, 1H) 5,02-5,14 (m, 1H) 6,83 (dd, 7=8,19, 0,83 Гц, 1H) 7,17-7,33 (m, 2H) 7,55-7, 65 (m, 1H) 7, 68-7,75 (m, 1H) 7,75-7,83 (m, 1H) 8,27 (s, 2H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 563,2 (M+H)+.
- 650 034776
Пример 802.0. Получение (28,3К)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-Л-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамида.
η2ν Ζ/ο
Cl
802.1 (28,3К)-3-(5-Хлорпиридин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 802.1.
В раствор (Б)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)этенсульфонамида (10 г, 40,5 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли трифторметансульфонат цинка (2,95 г, 8,11 ммоль), тетрафторборат бис-(1,5-циклооктадиен)родия (I) (0,329 г, 0,811 ммоль) и (8)-1-[(Я)-2-(ди-1-нафтилфосфино)-ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин (0,651 г, 1,013 ммоль). Реакционную смесь трижды дегазировали аргоном и заполняли водородом. Затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (50 psi (345 кПа)) в 200 мл миниклаве при КТ в течение 16 ч, затем грели при 65°C в течение 16 ч. Полноту взаимодействия проверяли путем ТСХ, было показано что исходное вещество полностью отсутствовало. Концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии (силикагель 60-120 меш) с использованием 40-45% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента с получением целевого продукта (28,3Я)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (9 г,
36,2 ммоль, 89%) в виде коричневатого твердого вещества с э.и. 82%. Перекристаллизация из i-PrOH приводила к получению вещества с э.и. >97%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,19 (d, J=7,05 Гц, 3H) 1,29 (d, J=7,05 Гц, 3H) 3,46 (qd, J=7,08, 3,84 Гц, 1H) 3,63 (qd, J=7,08, 3,84 Гц, 1H) 6,82 (s, 2H) 7,36 (d, J=8,50 Гц, 1H) 7,88 (dd, J=8,50, 2,70 Гц, 1H) 8,56 (d, J=2,28 Гц, 1H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 249,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 47, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 47
Пример Реагенты Структура, название и данные
802.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1), никотиногидразид (Alfa Aesar), 5- изотиоцианато- 4, 6диметоксипиримиди н (пример 1.1). N^N /=\ 1% J 7A-ci \\ // w « sAa // N-N 7¾ / A (28,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,34 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 1,38 (d, 7=7,05 Гц, ЗН) 3,64-3,78 (m, 2Н) 3,92 (s, ЗН) 3,93 (s, ЗН) 7,19 (d, 7=8,34 Гц, 1Н) 7,31-7,38 (т, 1Н) 7,62 (dd, 7=8,37, 2,51 Гц, 1Н) 7,77 (ddd, 7=8,20, 1,98, 1,79 Гц, 1Н) 8,48 (s, 1Н) 8,51 (s, 1Н) 8,63 (dd, 7=2,20, 0,75 Гц, 1Н) 8,70 (dd, 7=4,87, 1,66 Гц, 1Н) 11,17 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 531,2.
- 651 034776
Пример 803.0. Получение (28,3К)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамида.
803.1 (28,3Я)-3-(5-Метоксипиразин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 803.1.
В раствор (Е)-3-(5-метоксипиразин-2-ил)бут-2-ен-2-сульфонамида (получали аналогично 10.05 с использованием 2-бром-5-метоксипиразина в качестве исходного вещества, 4,5 г, 18,50 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли трифторметансульфонат цинка (2,69 г, 7,40 ммоль, 0,4 экв., Sigma Aldrich), тетрафторборат бис-(1,5-циклооктадиен)родия (I) (0,446 г, 1,110 ммоль, 0,06 экв., Combi Block) и (8)-1-[(Я)-2-(ди-1нафтилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин (1,189 г, 1,85 ммоль, 0,1 экв., Solvias). Реакционную смесь трижды дегазировали аргоном и заполняли водородом и перемешивали в атмосфере водорода (50 psi (345 кПа)) при 60°C в течение 80 ч. Затем концентрировали реакционную смесь и очищали полученное таким образом вещество путем колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием 35-40% смесей EtOAc в гексане в качестве элюента с получением титульного соединения (3,2 г, 13,05 ммоль, 70,5%, э.и. 93%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 3MCQ-d6) δ 8,26 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,12 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,84 (s, 2Н), 3,90 (d, J=1,5 Гц, 3H), 3,62 (dd, J=7,1, 4,3 Гц, 1H), 3,42-3,38 (m, 1Н), 1,32 (d, J=1,5 Гц, 3H), 1,23-1,21 (m, 3Н).
МС (ИЭР,+ионы) m/z: 246,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 48, синтезировали согласно способу, описанному в примере А, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 652 034776
Таблица 48
Пример Реагенты Структура, название и данные
803.0 (2S,3R)-3-(5метоксипиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 803.1), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4, 6диметоксипиримидин (пример 1.1). А jl А хоАА /=\J Н . N N—N-N (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 1,34 (d, 7=7,00 Гц, ЗН) 1,39 (d, 7=7,15 Гц, ЗН) 3,55 (dd, 7=6, 97, 5, 00 Гц, 1Н) 3,68 (dd, 7=7,10, 5,03 Гц, 1Н) 3,99 (m, 9Н) 7,75 (dd, 7=7,64, 5,31 Гц, 1Н) 8,07 (d, 7=1,19 Гц, 1Н) 8,18 (d, 7=7,72 Гц, 1Н) 8,21 (s, 1Н) 8,57 (s, 1Н) 8,83 (dd, 7=5,34, 1,45 Гц, 1Н) 8,89 (d, 7=1,45 Гц, 1Н) 10,88 (шир.з, ЗН) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 528,2 (М+Н)+.
804.0 (1R,2S)-1-метокси- 1- (5метоксипиразин-2ил)пропан-2сульфонамид и (IS,2R)-1-метокси- 1- (5метоксипиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 14.2), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4, 6диметоксипиримидин (пример 1.1). АсОН применяли вместо метансульфокислоты и также в качестве растворителя. N^N JL А хоАА А ζν\/Ν Ν^Α°κ \\ А\\ // xsaA !( A Ν-Ν 0Ύ /А и nA /А А Ν 1 NA°x \\ // ν A 'sAA /Г 4 гА ν-ν 0 //λδ /А (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид и (IS,2R)-N-(4(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид. ХН
ЯМР (400 МГц, CDC13) δ δ 1,24 (d, 7=3,0 Гц, 3 Η) 3,27 (s, ЗН) 3,46 (qd, 7=7,03, 3,06 Гц, 1H) 3,87 (s, ЗН) 3,88 (s, ЗН) 3,92 (s, ЗН) 4,95 (d, 7=3,01 Гц, 1H) 7,28-7,31 (m, 1H) 7,71 (dt, 7=8,02, 1,95 Гц, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,14 (d, 7=1,30 Гц, 1H) 8,42 (s, 1H) 8,58 (d, 7=1,76 Гц, 1H) 8,63 (dd, 7=4,87, 1,61 Гц, 1H) 11,11 (s, 1H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,1 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 49, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 653 034776
Таблица 49
Пример Реагенты Структура, название и данные
805.0 (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин3-сульфонамид и (3S, 5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5гидроксипиперидин3-суль фонамид (пример 462.3), цис-изомер получали путем перекристаллизации смеси из ДХМ/EtOAc), и 3- (5-бром-4-(2,6диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) пиридин (пример 2.1). РН Ν=^Ν-Ν Д NyN N A и хД N=/ N-N όθΟ N J F (3R, 5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3-пиперидинсульфонамид и (3S, 5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-
гидрокси-3-пиперидинсульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 0,77-1,87 (m, 1Н) 2,47-2,53 (m, 1H) 2,87 (dd, 7=12,75, 9,54 Гц, 1H) 3,07-3,15 (m, 1H) 3,19-3,26 (m, 1H) 3,64-3,77 (m, 1H) 3,70-3,82 (m, 7H) 4,63 (dd, 7=12,70, 4,46 Гц, 1H) 4,86 (dd, 7=13, 06, 3, 89 Гц, 1H) 6,71 (dd, 7=8,58, 0, 86 Гц, 2H) 7,30 (ddd, 7=8, 01, 4,92, 0,75 Гц, 1H) 7,50 (t, 7=8,53 Гц, 1H) 7,75 (dt, 7=8,06, 1,96 Гц, 1H) 8,23 (s, 2H) 8,62-8,65 (m, 2H) 11,13 (шир.з, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 50, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 654 034776
Таблица 50
Пример Реагенты Структура, название и данные
806.0 (2S,3R)-3-(5- метилпиразин-2- ил)бутан-2сульфонамид (пример 799.1), никотиногидразид (Alfa Aesar), 5- изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1). i\An jl У /=\ Ν Н 1 Ах / \_/An J А у- N-N tf'b / N> (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,32 (d, 5=6, 95 Гц, ЗН) 1,36 (d, 5=7,05 Гц, ЗН) 2,52 (s, ЗН) 3,52-3, 66 (m, 2Н) 3,97 (s ЗН) 3,97 (s ЗН) 7,49 (ddd, 5=8,03, 4,95, 0, 80 Гц, 1Н) 7,86 (dt, 5=8,03, 1,94 Гц, 1Н) 8,32 (d, 5=1,35 Гц, 1Н) 8,45 (s, 1Н) 8,56 (s, 1Н) 8, 62-8, 68 (m, 2Н) . ЖХМС- ИЭР (пол.) m/z: 512,2 (М+Н)+.
807.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2- ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1), никотиногидразид (Alfa Aesar), 5- изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1). Титульное соединение выделяли в качестве неосновного продукта способа согласно примеру- 802.0 HN^N /х/Д / /Vе' \\ // // 'зАТз // N-N ф'Ъ / N^ и N^NH ХХЩ-Д J xvcl \\ // V // 'sA J3 // N^ N-N b-b / N^ (2S,3R,M)-3-(5-хлор-2-пиридинил) N-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6дигидро-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)2-бутансульфонамид и (2S,3R,P)-3(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4метокси-6-оксо-1,6-дигидро-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,28-1,35 (m, ЗН) 1,351,42 (m, ЗН) 3,51-3,64 (m, 1Н) 3, 64-3,78 (m, 1H) 3,96 (d, 5=2,23 Гц, ЗН) 7,42 (dd, 5=12,21, 8,47 Гц, 1H) 7,62 (dd, 5=7,98, 5,08 Гц, 1H) 7,85 (ddd, 5=8, 47, 4,25, 2,57 Гц, 1H) 8,10 (dt, 5=8,02, 1,69 Гц, 1H) 8,29 (d, 5=2,13 Гц, 1H) 8,498,56 (m, 1H) 8,72 (dd, 5=5,08, 1,55 Гц, 1H) 8,79 (d, 5=2,07 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 517,0 (M+H)+.
- 655 034776
808.0
Хиральное разделение соединения согласно примеру 805.0 путем СФХ на Chiralpak AS-H, 30% МеОН/СО2, приводило к получению первого (более раннего пика по сравнению с противоположным энантиомером) пика на колонке AS.
F (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,58-1,71 (m, 1Н)
2,51 (dd, 7=12,54, 10, 68 Гц,2H)
2,84 (dd, 7=12,85, 11,40 Гц,1Н)
3,04-3,15 (m, 1H) 3,51-3,64(m,
1H) 3,79 (s, 3H) 3,80 (s,3H)
4,78-4,84 (m, 1H) 5,08 (dt,
7=12,97, 1,94 Гц, 1H) 6,81 (dd,
7=8,58, 2,51 Гц, 2H) 7,42 (dd,
7=7,44, 5, 00 Гц, 1H) 7,51(t,
7=8,53 Гц, 1H) 7,84 (ddd, 7=8,16, 1,92, 1,79 Гц, 1H) 8,28 (s, 2H) 8,55-8,59 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,2 (M+H)+.
- 656 034776
809.0 Хиральное разделение соединения согласно примеру 805.0 в условиях, описанных в примере 808.0, приводило к получению второго (более позднего пика по сравнению с противоположным энантиомером) пика на колонке AS. όΑ 9н ΛΑΑА „0 ν=Α-ν Д NyN ИЛИ р он Льд'уЧ ГА N=/ N-N o//S{) Ny% N / F (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5гидрокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,56-1,73 (m, IH) 2.51 (dd, 7=12,59, 10, 68 Гц, 2H) 2,79-2,90 (m, IH) 3,03-3,16 (m, IH) 3,51-3,64 (m, IH) 3,79 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 3, 88-3, 99 (m, IH) 4,83-4,85 (m, IH) 5,04-5,12 (m, IH) 6,81 (dd, 7=8,58, 2,46 Гц, 2H) 7,42 (dd, 7=7,46, 4,98 Гц, IH) 7.51 (s, IH) 7,84 (dt, 7=8,11, 1,88 Гц, IH) 8,28 (s, 2H) 8,56- 8,60 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 557,1 (M+H)+.
810.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2- ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1), никотиногидразид (Alfa Aesar), 5- изотиоцианато-4,6- HN^N 0AjA0H /N H f AA Cl N-N tf'b (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-
- 657 034776
811.0 диметоксипиримидин (пример 1.1). Титульное соединение выделяли в качестве неосновного продукта согласно примеру 802.0. Хиральное разделение соединения согласно примеру 804.0 путем СФХ. Титульное соединение представляло собой первый пик (более ранний пик по сравнению с противоположным энантиомером) на колонке Chiralpak AS-H, 15% MeOH. (4-(4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидро5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1.2.4- триазол-З-ил)-2- бутансульфонамид. Х ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,34 (d, J=7,00 Гц, ЗН) 1,40 (d, J=7,05 Гц, ЗН) 3,56 (dd, J=6,97, 4,74 Гц, 1Н) 3,74 (dd, J=7,10, 4,77 Гц, 1H) 7,45 (d, J=8,45 Гц, 1H) 7,67 (dd, J=7,90, 5,16 Гц, 1H) 7,86 (dd, J=8,50, 2,49 Гц, 1H) 8,23 (d, J=8,09 Гц, 1H) 8,53 (d, J=2,38 Гц, 1H) 8,64 (s, 1H) 8,73 (d, J=4,46 Гц, 1H) 8,87 (s, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 503, 0 (M+H)+. N^N JL JL N-N 0 /z и N^N Λ U \\ // \\ Η 'sAJ\ 11 Ν-Ν ο'/χφ (1R,2S)-Ν-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Η- 1.2.4- триазол-З-ил)-1-метокси-1(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид и (IS,2R)-Ν-(4(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-метокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 1,29 (d, J=2,9 Гц, ЗН) 3,34 (s, ЗН) 3,53 (dd, J=7,07, 3,08 Гц, 1Н) 3,95 (з, ЗН) 3,95 (s, ЗН) 3,99 (s, ЗН) 5,02 (d, J=2,90 Гц, 1Н) 7,35 (ddd, J=8, 01, 4,90, 0,78 Гц, 1Н) 7,78 (dt, J=8,01, 1,96 Гц, 1Н) 8,15 (d,
J=0,73 Гц, 1Н) 8,21 (d, J=l,35 Гц, 1Н) 8,49 (s, 1Н) 8,65 (d, J=l,55 Гц, 1Н) 8,70 (dd, J=4,87, 1,66 Гц, 1Н) 11,18 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 544,2 (М+Н)+.
- 658 034776
Пример 812.0. Получение ^^)-П-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-3-пиперидинсульфонамида или (3R,5R)-N-(4-(4,6диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамида.
5-Метоксипиридин-3-сульфонамид, пример 812.2.
Реакционную смесь 5-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (коммерчески доступен в Enamine, KIEV, Ukraine) (1,0 г, 4,82 ммоль) и аммиака (0,5 М раствор в 1,4-диоксане, 96 мл, 48,2 ммоль) перемешивали при температуре от 0 до 23°C в течение 30 мин. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционную смесь и промывали осадок на фильтре диоксаном. Концентрировали объединенный раствор в вакууме с получением титульного соединения (0,91 г, выход 100%) в виде светло-желтой пены, которое использовали в таком виде на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 189,2 (M+H)+.
Ацетат 5-метоксипиперидин-3-сульфонамида, пример 812.3.
Раствор 5-метоксипиридин-3-сульфонамида (0,9 г, 4,78 ммоль) в AcOH (31,9 мл) продували газообразным аргоном в течение 2 мин, после чего добавляли оксид платины(ТУ) (1,09 г, 4,78 ммоль) в токе аргона. Затем перемешивали реакционную смесь при 23°C под давлением 45 psi (310 КПа) газообразного водорода в течение 38 ч. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат в вакууме с получением титульного соединения (1,22 г, выход 100%) в виде светло-желтой пены, которое использовали в таком виде на следующей стадии.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 195,2 (M+H)+.
(3R,5S)-1-(5(3S,5R)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.4.
В 40 мл пробирку (содержащую мембрану для стравливания давления) добавляли 5-ацетат метоксипиперидин-3-сульфонамида (812.3, 2,45 г, 9,62 ммоль), №этил-Л-изопропилпропан-2-амин (16,75 мл, 96 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидин (6,37 г, 48,1 ммоль) в ДМСО (48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 23 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический экстракт промывали насыщенным водным NaCl, солевым раствором и затем сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением оранжевого маслянистого вещества. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSep-Sep (40 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями 1/3 EtOH/EtOAc в гептане, с получением титульного соединения 812.4 (0,51 г, выход 18%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
- 659 034776 (3S,5S)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3 -сульфонамид и (3R,5R)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.5.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 812.4, приводило к получению 812.5 (0,24 г, 0,832 ммоль, выход 8,65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
(3S,5R)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-5 -метоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5S)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.6.
Соединение согласно примеру 812.6 получали при помощи хирального разделения 812.4 путем СФХ в следующих условиях: Chiralpak AD-H, 30% MeOH/CO2 с 0,2% ДЭА. Соединение согласно примеру 812.6 представляло собой более ранний пик, элюируемый из колонки Chiralpak AD-H.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,65 (td, J=12,28, 10,88 Гц, 1H), 2,57-2,72 (m, 2H), 2,98 (dd, J=13,06, 11,40 Гц, 1H), 3,14 (ddt, 1H), 3,27-3,36 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,97 (ddt, 1H), 5,17 (ddt, 1H), 8,32 (d, J=0,62 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
(3S,5R)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-5 -метоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5S)-1 -(5фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.7.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 812.6, приводило к получению соединения согласно примеру 812.7.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,65 (td, J=12,28, 10,88 Гц, 1H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,94-3,04 (m, 1H), 3,14 (ddt, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,97 (ddt, 1H), 5,17 (ddt, 1H), 8,32 (s, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
(3S,5S)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5 -метоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5R)-1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.8.
Соединение согласно примеру 812.8 получали при помощи хирального разделения 812.4 путем СФХ в следующих условиях: Chiralpak AD-H, 25% MeOH/CO2 с 0,2% ДЭА. 812.8 представляло собой более ранний пик, элюируемый из колонки Chiralpak AD-H.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,98 (ddd, J=13,42, 12,39, 3,01 Гц, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H), 2,98 (dd, J=14,31, 1,66 Гц, 1H), 3,10 (dd, J=13,06, 11,20 Гц, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,66-3,71 (m, 1H), 4,98 (dq, J=14,38, 2,19 Гц, 1H), 5,18 (ddt, 1H), 8,29 (d, J=0,83 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
(3R,5R)-1 -(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3 -сульфонамид или (3S,5S)-1 -(5 фторпиримидин-2-ил)-5-метоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 812.9.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 812.7, приводило к получению соединения согласно примеру 812.9.
- 660 034776 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J=13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1H), 2,44 (dt, J=13,48, 1,89 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=14,33, 1,58 Гц, 1H), 3,08 (dd, J=13,01, 11,14 Гц, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 1H), 4,87-5,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J=13,02, 1,91 Гц, 1H), 8,27 (d, J=0,67 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 291,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 51, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 51
Пример Реагенты Структура, название и данные
(3S,5S)-1-(5- Ν
фторпиримидин-2- Ο
ил)-5-
метоксипиперидин- Ν 'Ν ό
3-сульфонамид или (3R,5R)-1-(5- N: \\ Ν- // Ν 6% V -Ν %
фторпиримидин-2- или Ν
ил)-5-
812.0
метоксипиперидин- |\А ΧΝ
3-сульфонамид Η Ν
(пример 812.8), ^О' Ο
никотиногидразид Μ Η
(Alfa Aesar) , 5- А -Ν
\\ // S*^ \^Ν
изотиоцианато-4,6- N Ν- Ν // Λ Ο Ο ιί' -Ν A
диме т о к сипиримидин Ν
(пример 1.1).
(3S,5S)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-Зпиперидинсульфонамид или (3R,5R)-N(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,94 (td, 7=12,78, 2,85 Гц, 1Н) 2,36 (d, 7=13,32 Гц, 1Н) 2,94 (d, 7=13,68 Гц, 1Н) 3,02-3,11 (m, 1Н) 3,26-3,29 (т, ЗН) 3,33-3,35 (т, 1Н) 3,65 (шир.з, 1Н) 3,98 (s, ЗН) 3,98 (s, ЗН) 4,89-4,98 (т, 1Н) 5,01-5,10 (т, 1Н) 7,55 (dd, 7=8,01, 5,05 Гц, 1Н) 7,93 (dt, 7=8,05, 1,76 Гц, 1Н) 7,90-7,97 (т, 1Н) 8,26 (s, 2Н) 8,57 (s, 1Н) 8,68 (s, 2Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 573,2 (М+Н)+.
813.0 (3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин- 3-сульфонамид (пример 812.6), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1). N^N ЛАм ..О N=N-N 0% NyN или N^N гл, N=^N-N NyN F (3S,5R)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4H- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-Зпиперидинсульфонамид или (3R,5S)-N(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) -1- (5-фтор-2-пиримидинил)-5-
- 661 034776
метокси-3-пиперидинсульфонамид. ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,50-1, 63 (m, 1Н) 2,49 (dd, 7=12,65, 10,57 Гц, 1H) 2,54-2, 64 (m, 1H) 2,85 (s, 1H) 3,12 (ft, 7=11,97, 3,78 Гц, 1H) 3,22-3,29 (m, 1H) 3,43 (s, 3H) 3,99 (s, 3H) 4,00 (s, 3H) 4,98 (dd, 7=12,59, 4,41 Гц, 1H) 5,05-5,13 (m, 1H) 7,56 (dd, 7=8,03, 5, 03 Гц, 1H) 7,93 (d, 7=7,99 Гц, 1H) 8,30 (s, 2H) 8,58 (s, 1H) 8,67-8,70 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 573,2 (M+H)+.
814.0 (3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин- 3-сульфонамид (пример 812.7), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4,6диметоксипиримидин (пример 1.1). N^N ? n=/n-N Д NyN N или N^N J) n=/n-N 0¾ NyN N J F (3S,5R)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-Зпиперидинсульфонамид или (3R,5S)-N(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид. А ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,56 (q, 7=12,09 Гц, 1Н) 2,49 (dd, 7=12,57, 10,65 Гц, 1Н) 2,59 (d, 7=11,97 Гц, 1Н) 2,86 (d, 7=12,75 Гц, 1Н) 3,12 (ft, 7=11,97, 3,73 Гц, 1Н) 3,22- 3,29 (m, 1Н) 3,43 (s, ЗН) 3,99 (s, ЗН) 4,00 (s, ЗН) 4,98 (dd, 7=12,67, 4,54 Гц, 1Н) 5,05-5,14 (т, 1Н) 7,56
- 662 034776
(dd, 7=7,98, 5, 08 Гц, 7=7,95 Гц, 1Н) 8,30 1Н) 7,94 (d, (s, 2Н) 8,58 2Н). ЖХМС-ИЭР 1)+.
(s, 1Н) 8,69 (пол.) т/ z : 57 3, (s, ,2 (М+1
i\An
1 н \
О
Н А / >
\ \\ // VN К|
N-N 0'О Y\
N^J
или F
N А \1
ΐ 1
χΑ О
(3S,5S) -1-(5-
фторпиримидин-2- Н
ил)-5- \ / \\ // Y-N К|
метоксипиперидин- Ν^ Ν-Ν ОО YY
3-сульфонамид или N J
(3R,5R)-1-(5- F
фторпиримидин-2- (3S,5S)-Ν-(4-(4, ,6-диметокси-5-
815.0 ил)-5- пиримидинил)-5- (3-пиридинил)-4Н-
метоксипиперидин- 1,2,4-триазол-З- -ил)-1- - (5-фтор-2-
3-сульфонамид пиримидинил)-5-метокст 1-3-
(пример 812.9), пиперидинсульфонамид ι или (3R,5R)-N-
никотиногидразид (4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-
(Alfa Aesar) , 5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4 (-триазол-3-
изотиоцианато-4,6- ил)-1-(5-фтор-2- -пиримидинил)-5-
диметоксипиримидин метокси-3-пиперидинсульфонамид. ХН
(пример 1.1). ЯМР (4 00 МГц, CD3OD) δ 1,94 (td,
7=12,76, 2,93 Гц, 1Н) 2,36 (d,
7=13,48 Гц, 1Н) 2,94 (dd, 7=14,28,
1,43 Гц, 1Н) 3, 07 (dd, 7=12,93,
11,01 Гц, 1Н) 3,29 (s, 3H) 3,30-
3,35 (m, 1Н) 3, . 65 (шир. s, 1Н) 3,98
(s, ЗН) 3,98 (s, ЗН) 4, 88-4,96 (m,
1Н) 5,05 (dt, 7 =12,85 , 1,92 Гц, 1H)
7,55 (dd, 7=7,85, 4, 69 Гц, 1Н) 7,93
(dt, 7=8,12, 1, 87 Гц, 1H) 8,26 (s,
2Н) 8,57 (s, 1Н ) 8, 66 -8,70 (m, 2H).
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 5 )73,2 (M+H)+.
- 663 034776
816.0 (3S,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид (пример 812.8), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
F (3S,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид или (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид.
ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,95 (ddd, 7=13,48, 12,08, 2,95 Гц, 1Н) 2,46 (ddd, 7=13,48, 1,81, 1,71 Гц, 1Н)
2,92 (dd, 7=14,15, 1,71 Гц, 1Н) 3,14 (dd, 7=13, 06, 10, 99 Гц, 1Н) 3,39-3,47 (m, 1Н) 3,62 (шир.з, 1Н) 3,74 (з, ЗН) 3,74 (з, ЗН) 4,89 (d,
7=12,85 Гц, 1Н) 5,09-5,15 (т, 1Н)
6,60 (з, 1Н) 6,62 (з, 1Н) 7,31 (t,
7=6,34 Гц, 1Н) 7,41 (t, 7=8,50 Гц, 1Н) 7,79 (dt, 7=8, 06, 1,93 Гц, 1Н) 8,17 (з, 2Н) 8,61 (з, 1Н) 8,63 (d, 7=4,87 Гц, 1Н) 11,09 (шир.з, 1Н) .
ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 571,2 (М+Н)+.
- 664 034776
(3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид (пример 812.4), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
(3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид.
ЯМР
1Н)
1Н)
А
8,29
ЗН)
5, 00 (dd,
(400 МГц, CD3OD) δ 1, 48-1, 60 (m,
2,45 (dd, 7=12,65, 10,57 ГЦ,
2,53 -2,63 (m, 1H) : 2,82 (dd,
!, 85, 11,51 Гц, 1H) 3, 00- 3,16
1Н) 3,20-3,29 (m, 1H) 3,42 (s,
3,79 (s, 3H) 3,80 (s, ЗН) 4 , 92-
) (m, 1H) 5,04-5,13 (m, . 1H) 6, 81
7=8, 55, 1,55 Гц, 2H) 7,43 (dd,
75, 5,21 Гц, 1H) 7,51 (t,
55 Гц, 1H) 7,81-7,88 (m, 1H)
’ (s, 2H) 8,54-8,63 (m, 2H) .
:-иэр (пол.) m/z: 571,2 (M+H) +
- 665 034776
818.0 (3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид (пример 812.7), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
F (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид.
ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,60-1,71 (m, 1Н) 2,49 (dd, 7=12,65, 10,47 Гц,
1H) 2,63-2,72 (m, 1H) 2,89 (dd,
7=12,96, 11,51 Гц, 1H) 3,05-3,14 (m, 1H) 3,18-3,27 (m, 1H) 3,42 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 4,96 (ddd, 7=12, 65, 2,90, 1,76 Гц, 1H)
5,12-5,22 (m, 1H) 6,61 (d, 7=8,29
Гц, 2H) 7,27-7,31 (m, 1H) 7,40 (t, 7=8,55 Гц, 1H) 7,77 (dt, 7=8,03,
2,00 Гц, 1H) 8,18 (s, 2H) 8,63 (d, 7=9,21 Гц, 1H) 8,63 (s, 1H) 11,33 (шир.з, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z:
571,1 (M+H)+.
- 666 034776
(3S, 5S)-1- (5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид или (3R,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5метоксипиперидин3-сульфонамид (пример 812.9), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
(3S,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид или (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5метокси-3-пиперидинсульфонамид.
δ 1,95 1Н)
1Н)
1Н)
1Н) Гц,
ЯМР (4 00 МГц, CDC13) 7=13,48, 12,13, 2,90
1,79
1,76
10, 99
7=11,56
3,73 (з, ЗН) (m, 1Н) :
1Н) 6,62
7,40 (t (t,
1Н)
ЗН) 4,85-4,93
1Н) 6,60 (dt, (dd, (dd, (s, 3,58-3,65 (m, (s, (m,
7,28-7,33 (m,
Гц, 1H) 7,79 1H) 8,16 (s, 11,20 (innp.s, m/z: 571,2 (M+H)+.
(s,
1Н) (dt, 2Н)
1Н) . ЖХМС-ИЭР
ГЦ,
Гц,
Гц, гц, (ddd,
2,46
2,92
3, 13
3,29
1Н)
3,74 5,08-5,16 ! (з, 1Н)
7=8,01, 1,96 Гц,
8, 60-8, 66 (m, 2Н) (пол.)
Пример 820.0. Получение (3К,58)-П-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 -(1 -метилэтокси)-3 -пиперидинсульфонамида или (3S,5R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5 -(3-1 шридш шл)-411-1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(5-фтор-2-пиримидинил)-5 -(1 -метилэтокси)3 -пиперидинсульфонамида.
5-Изопропоксипиридин-3-сульфонамид, пример 820.1.
В суспензию 5-гидроксипиридин-3-сульфонамида (1,1 г, 6,32 ммоль) в ТГФ (16 мл) и изопропаноле (16 мл) добавляли трифенилфосфин (1,99 г, 7,58 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 3 мин, после чего по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,49 мл, 7,58 ммоль) при 0°C в токе N2. Затем перемешивали реакционную смесь при температуре от 0°C до КТ в течение 15 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем RediSepSep (40 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями EtOAc в гептане, с получением фракций, обогащенных продуктом, которые объединяли и экстрагировали 1н. HCl. Целевой продукт обогащали в кислом водном растворе, который затем модифицировали насыщенным водным NaHCO3 до рН>8. Затем экстрагировали основный водный раствор ДХМ. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Фильтровали раствор и концентрировали в вакууме с получением 820.1, 5-изопропоксипиридин-3-сульфонамида (0,95 г, выход 70%), в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 217,2 (M+H)+.
- 667 034776
(38,5К)-5-Изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, и
(3К,5К)-5-изопропоксипиперидин-3сульфонамид и (38,58)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, и (3К,58)-5-изопропоксипиперидин-3сульфонамид, пример 820.2.
Раствор 820.1, 5-изопропоксипиридин-3-сульфонамида (1,8 г, 8,32 ммоль) в AcOH (41,6 мл) продували газообразным аргоном в течение 2 мин, после чего добавляли оксид платины(!У) (1,89 г, 8,32 ммоль) в токе аргона. Реакционную смесь перемешивали при 23°C под давлением 45 psi (310 кПа) газообразного водорода в течение двух дней. Затем в реакционную смесь добавляли фильтрующий агент марки Celite® (5 г). Смесь перемешивали при 23°C в течение 10 мин. Фильтровали смесь и концентрировали раствор в вакууме с получением смеси продуктов в виде светло-желтого маслянистого вещества, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР (положиельные ионы), m/z: 223,3 (M+H)+.
820.3 (3К,5К)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, и (38,5R)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, и (38,58)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, и (3R,58)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин3-сульфонамид, пример 820.3.
В 40 мл пробирку (с мембраной для стравливания давления) добавляли (38,5R)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид и (3R,5R)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид и (38,58)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид и (3^58)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид (2,0 г, 4,96 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидин (3,29 г, 24,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 21 ч. Анализ ЖХМС указывал на завершение взаимодействия. Затем концентрировали реакционную смесь в вакууме. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi8ep-8ep (40 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями ЕОАс в гептане, с получением 820.3, представляющего собой смесь диастереомеров (0,5 г, 1,6 ммоль, выход 32%), в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 319,2 (M+H)+.
- 668 034776
820.4 (3 S,5R)-1-(5 -Фторпиримидин-2 -ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 820.4.
820.3 разделяли путем СФХ на колонке Chiralpak AS-H с использованием 15% MeOH/CO2. 820.4 и
820.5 представляют собой пару энантиомеров, 820.4 представляло собой второй пик среди четырех изомеров (более ранний пик по сравнению с противоположным энантиомером), выходящих из колонки AS-H.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J=13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1H), 2,44 (dt, J=13,48, 1,89 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=14,33, 1,58 Гц, 1H), 3,08 (dd, J=13,01, 11,14 Гц, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 1H), 4,875,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J=13,02, 1,91 Гц, 1H), 8,27 (d, J=0,67 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 319,2 (M+H)+.
820.5 (3 S,5R)-1-(5 -Фторпиримидин-2 -ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 820.5.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 820.4, приводило к получению
820.5 в качестве третьего пика.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,96 (ddd, J=13,39, 12,45, 2,93 Гц, 1H), 2,44 (dt, J=13,48, 1,89 Гц, 1H), 2,97 (dd, J=14,33, 1,58 Гц, 1H), 3,08 (dd, J=13,01, 11,14 Гц, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 1H), 4,875,00 (m, 1H), 5,16 (dt, J=13,02, 1,91 Гц, 1H), 8,27 (d, J=0,67 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 319,2 (M+H)+.
820.6 (3R,5R)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид или (3S,5S)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид, пример 820.6.
820.6 и 820.7 представляют собой пару энантиомеров, ^^)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5изопропоксипиперидин-3-сульфонамид или (3R,5R)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид. 820.6 представляло собой первый пик среди 4 изомеров (более ранний пик по сравнению с противоположным энантиомером), выходящих из колонки AS-H в условиях, описанных в примере 820.4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 0,92 (d, J=6,12 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,01 Гц, 3H), 1,98 (ddd, J=13,19, 12,15, 2,95 Гц, 1H), 2,33 (dtdd, J=13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=14,10, 1,66 Гц, 1H), 3,13 (dd, J=13,06, 10,99 Гц, 1H), 3,33-3,45 (m, 1H), 3,74 (dt, J=12,13, 6,06 Гц, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 5,11 (ddt, J=13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Гц, 1H), 8,27 (d, J=0,62 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 319,2 (M+H)+.
820.7
- 669 034776 (3R,5R)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3-сульфонамид или (3S,5S)-1-(5фторпиримидин-2-ил)-5-изопропоксипиперидин-3 -сульфонамид, пример 820.7.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 820.4, приводило к получению
820.7 в качестве четвертого пика.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 0,92 (d, J=6,12 Гц, 3H), 1,08 (d, J=6,01 Гц, 3H), 1,98 (ddd, J=13,19, 12,15, 2,95 Гц, 1H), 2,33 (dtdd, J=13,26, 3,68, 3,68, 1,97, 1,87 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=14,10, 1,66 Гц, 1H), 3,13 (dd, J=13,06, 10,99 Гц, 1H), 3,33-3,45 (m, 1H), 3,74 (dt, J=12,13, 6,06 Гц, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H), 5,11 (ddt, J=13,05, 3,69, 1,79, 1,79 Гц, 1H), 8,27 (d, J=0,62 Гц, 2H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 319,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 52, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 52
Пример Реагенты Структура, название и данные
Д „О n=A-N Д NyN nJ или F
(3S,5R)-1-(5- А / оЛ
фторпиримидин-2- о^уо Р
ил)-5- /--\ κι н г\
изопропоксипипериди Дч Г ) \ / « s^A_-n ..
н-3-сульфонамид или N=/ N-N o'y yN
(3R,5S)-1-(5- N /
фторпиримидин-2- F
820.0 ил)-5- (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-
изопропоксипипериди 5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-
н-3-сульфонамид З-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-
(пример 820.4), (1-метилэтокси)-3-
никотиногидразид пиперидинсульфонамид или (3S,5R)-
(Alfa Aesar), 2- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-
изотиоцианато-1,3- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-
диметоксибензол 1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1-
(пример 1.0). метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид. ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,14 (d, 7=6,12 Гц, ЗН) 1,17 (d, 7=6,12 Гц, ЗН) 1,651,75 (m, 1Н) 2,45-2,57 (т, 2Н) 2,82-2,91 (т, 1Н) 3,06-3,15 (т, 1Н) 3,32-3,41 (т, 1Н) 3,71-3,83 (т, 1Н) 3,75 (s, ЗН) 3,78 (s, ЗН) 4,85 (dd, 7=12,85, 4, 66 Гц, 1Н) 5,11-5,18 (т, 1Н) 6,64 (d, 7=8,61
- 670 034776
гц, 2Н) 7,43 (t, J=8,55 Гц, 1Н)
7,49 (dd, J=7,93, 5,13 Гц, 1Н)
8,00 (dt, J=8,ll, 1,7 5 Гц, 1H)
8,17 (s, 2H) 8,63-8,72 (m, 2H)
9, 35 (шир . s, 1H) . ЖХМС-ИЭР (пол.)
m/z : 599, 2 (M+H)+.
(3S,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид (3R,5S)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид (пример 820.5), никотиногидразид (Alfa Aesar), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
или (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид или (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид. Н МГц, ЗН) 1,73 2,84
2,99-3,14 1Н) 3,673,75 4,72 6, 56-6, 65 2Н) 7,89 8,15 (s,
ЖХМС-ИЭР
CDC13) δ 1,12 (d 1, 15 (m, (dd
ЯМР (400
J=6, 12 Гц,
(d, J=6, 12 Гц, ЗН) 1,63-
1H) 2,40-2,56 (m, 2H)
, J=1 .2,54, 10, 99 Гц, 1H)
(m, 1H) 3,28-3,40 (m,
3, 82 (m, 1H) 3,72 (s, 3H)
3H) 4,83 (dd, J=12, 70,
1H) 5,06-5,17 (m, 1H)
(m, 2H) 7,35-7,45 (m,
(dt, J=8,24, 1,79 Гц, 1H)
2H) 8, 60-8, 68 (m, 2H) .
(пол. ) m/z: 599,2 (M+H) +
( S , Гц
- 671 034776
822.0 (3R,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид или (3S,5S)-1- (5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид (пример 820.6), никотиногидразид (Alfa Aesar), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
N
N
F (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид или (3S,5S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид. X ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 0,91 (d, 7=6,12 Гц, ЗН) 1,06 (d, 7=6,01 Гц, ЗН) 1,99 (ddd, 7=13,29, 11,53, 3,06 Гц, 1Н)
2,27-2,33 (m, 1Н) 3,01 (dd,
7=13,84, 1,81 Гц, 1Н) 3,24 (dd,
7=13,22, 10,42 Гц, 1Н) 3,47-3,55 (т, 1Н) 3, 66-3,73 (т, 1Н) 3,76 (з, ЗН) 3,76 (з, ЗН) 3,82 (шир.з, 1Н) 4, 63-4, 69 (т, 1Н) 4,96-5, 02 (т,
1Н) 6,62 (s, 1Н) 6,65 (s, 1Н) 7,43 (t, 7=8,55 Гц, 1Н) 7,49 (t, 7=6,40 Гц, 1Н) 8,00 (d, 7=7,50 Гц, 1Н) 8,17 (s, 2Н) 8,66 (s, 1Н) 8,68 (d, 7=5,08 Гц, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 599,2 (М+Н)+.
- 672 034776
823.0 (3S,5S) -1-(5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид или (3R,5R)-1-(5фторпиримидин-2ил)-5изопропоксипипериди н-3-сульфонамид (пример 820.7), никотиногидразид (Alfa Aesar), 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
F (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид или (3S,5S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид. ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 0,91 (d, 7=6,12 Гц, ЗН) 1,06 (d, 7=6,01 Гц, ЗН) 1,99 (ddd, 7=13,24, 11,53, 3,11 Гц, 1Н)
2,27-2,34 (m, 1Н) 3,01 (dd,
7=13,89, 1,87 Гц, 1Н) 3,25 (dd,
7=13,16, 10,47 Гц, 1Н) 3,51 (t, 7=10,94 Гц, 1Н) 3, 67-3,74 (т, 1Н) 3,76 (s, ЗН) 3,76 (s, ЗН) 3,82 (шир.з, 1Н) 4,66 (dt, 7=13,99,
1,55 Гц, 1Н) 4,96-5,02 (т, 1Н)
6,62 (s, 1Н) 6,64 (s, 1Н) 7,ΙΟΙ,43 (т, 1Н) 7,43-7,46 (т, 1Н)
7,94 (ddd, 7=8,27, 1,89, 1, 66 Гц, 1Н) 8,16 (s, 2Н) 8,67 (d, 7=6,11
Гц, 1Н) 8,66 (s, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 599,2 (М+Н)+.
- 673 034776
824.0 (1R,2R)-1изопропокси-1-(5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид или (IS,2S)-1изопропокси-1- (5метилпиразин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример
746.4), 6-метилпиколиногидразид (пример 3.4), 2 изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
(IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метилпиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метилпиразин-2-ил)пропан-2сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метилпиридин2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1изопропокси-1-(5-метилпиразин-2ил)пропан-2-сульфонамид. А ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 13,23 (s, 1Н) , 8,48-8,42 (m, 2H), 7,79-7,72 (m,
1H) , 7,63 (d, 7=7,9 Гц, 1H) ,7,43 (t, 7=8,4 Гц, 1H) , 7,24 (d, 7=7,7
Гц, 1H) , 6,77 (dd, 7=2,1, 8,7 Гц, 2H) , 4,78 (d, 7=6,0 Гц, 1H) ,3,65 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,48-3,39 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2,08(s,
3H) , 1,03 (d, 7=1,2 Гц, ЗН) ,1,02 (d, 7=2,5 Гц, ЗН) , 0,86 (d, 7=6,0
Гц, ЗН). Масс-спектр (пол.) т/е:
568,2 (М+Н)+.
- 674 034776
Пом мА J
или
(1R,2R)-1- изопропокси-1-(5метилпиразин-2- ил)пропан-2сульфонамид или и V 1 Xj X sAn \\ // ^AyLM N ° N-N ° °
(1S,2S)-1- изопропокси-1-(5- (IS, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-
метилпиразин-2- 5-(б-метоксипиридин-2-ил)-4H-
ил)пропан-2- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-изопропокси-
825.0 сульфонамид (пример 1-(5-метилпиразин-2-ил)пропан-2-
746.4), гидразид 6- сульфонамид или (1R,2R)-N-(4-(2,6-
метоксипиридин-2- диметоксифенил)-5-(6-
карбоновой кислоты метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-
(коммерчески триазол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5-
доступен в метилпиразин-2-ил)пропан-2-
Milestone сульфонамид. А ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Pharmatech), 2- d6) δ 13,27 (s, 1Н) , 8,44 (dd,
изотиоцианато-1,3- 7=1, 1, 13, 637,08 Гц, 2H) , 7,80
диметоксибензол (dd, 7=7,5, 8,3 Гц, 1H) , 7,57 (dd,
(пример 1.0). 7=0,8, 7,5 Гц, 1H) , 7,41 (t, 7=8,5 Гц, 1H) , 6, 85-6, 78 (m, 3H) , 4,75 (d, 7=6,2 Гц, 1H) , 3,67 (s, 6H) , 3,46-3, 37 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 1,01 (m, 6H) , 0,86 (d, 7=6,2 Гц, ЗН). Масс-спектр (пол.) m/e: 584,2 (М+Н)+.
(2S,3R)-3-(5- ме тилпиримидин-2- ил)бутан-2сульфонамид или 7.¾. 1 rr
(2R,3S)-3-(5- N-N *
ме тилпиримидин-2- ИЛИ
826.0 ил)бутан-2сульфонамид (пример 10) , гидразид 5метилникотиповой ЛгУ·
кислоты (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-
(коммерчески (5-метилпиридин-З-ил)-4H-1,2,4-
доступен в Bellen триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-
Chemistry Со., 2-ил)бутан-2-сульфонамид или
Ltd.), 2,6- (2R,3S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-
дифторфенил- (5-метилпиридин-З-ил)-4Н-1,2,4-
изотиоцианат триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-
(коммерчески 2-ил)бутан-2-сульфонамид. ТН ЯМР
доступен в Oakwood (400 МГц, flMCO-d6) δ 13,78 (шир.з,
Chemical). 1Н) , 8,57 (d, 7=0,6 Гц, 2Н), 8,54 (d, 7=1,5 Гц, 1Н) , 8,27 (d, 7=1,9 Гц, 1Н) , 7,79-7,71 (m, 1Н) , 7,69 (s, 1Н) , 7,42 (t, 7=8,4 Гц, 2Н) , 3,73-3,61 (т, 2Н) , 2,27 (s, ЗН) , 2,23 (s, ЗН) , 1,22 (d, 7=6,8 Гц, ЗН) , 1,13 (d, 7=6,8 Гц, ЗН) . Массспектр (пол.) т/е: 500,0 (М+Н)+.
- 675 034776
Пример 827.0. Получение (18,28)-Л-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)-1 -(имидазо [ 1,2-д]пиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамида или (1R,2R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3 -ил)-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)-1 -(имидазо [ 1,2-д]пиридин-2-ил)-1 изопропоксипропан-2-сульфонамида.
(1S,2S)-1 -(Имидазо[1,2-д]пиридин-2-ил)-1 -изопропокси-Н^бис-(4-метоксибензил)пропан-2сульфонамид и (1 R,2R)-1 -(имидазо [ 1,2ш]пиридин-2-ил)-1 -изопропокси-^№бис-(4-метоксибензил)пропан-2-сульфонамид (пример 827.1).
В колбу, содержащую соединение согласно примеру 735.2 (3,24 г, 6,54 ммоль) и изопропилиодид (9,2 мл, 92 ммоль) в безводном толуоле (26 мл), осторожно по частям добавляли оксид серебра(Х) (3,12 г, 13,5 ммоль). После завершения добавления оксида серебра реакционную смесь закрывали от света и нагревали до 75°C. Через 70 ч охлаждали смесь до КТ и затем фильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток помещали в колонку с силикагелем (элюировали 15-75% смесями EtOAc в гептанах). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения согласно примеру 827.1 (1,68 г, 3,1 ммоль, выход 4,8%) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,54 (td, J=1,2, 6,8 Гц, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,55 (dd, J=0,7, 9,0 Гц, 1Н),
7,23 (ddd, J=1,3, 6,7, 9,1 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (m, 4Н), 6,92-6,84 (m, 5Н), 4,87 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 4,41 (d, J=15,5 Гц, 2Н), 4,12 (d, J=15,5 Гц, 2Н), 3,79-3,71 (m, 7Н), 3,44 (spt, J=6,1 Гц, 1Н), 1,12 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,09 (d, J=7,3 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Масс-спектр (положительные ионы) m/e: 538,2 (M+H)+.
827.2
2,2,2-Трифторацетат (Щ^)-1-(имидазо[1,2-л]пиридин-2-ил)-1-изопропоксипропан-2-сульфонамида и 2,2,2-трифторацетат (1 R,2R)-1 -(имидазо[ 1,2-л]пиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамида, пример 827.2.
В колбу, содержащую соединение согласно примеру 827.1 (1,68 г, 3,1 ммоль) и ДХМ (8 мл), добавляли анизол (1,4 мл, 12,8 ммоль). Гомогенный раствор охлаждали на бане лед-вода. Через 15 мин в реакционный раствор по каплям добавляли ТФУ (8 мл, 104 ммоль). После завершения добавления ТФУ реакционную смесь оставляли нагреваться до 23°C. Через 20 ч концентрировали коричневатый реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток разбавляли раствором 3:1 EtOAc:EtOH и затем помещали в колонку с силикагелем (элюировали 25-100% смесями 3:1 EtOAc:EtOH в гептанах). Концентрировали фракции, содержащие продукт, при пониженном давлении с получением соединения согласно примеру
827.2 (1,08 г, 2,6 ммоль, выход 84%) в виде беловатого твердого вещества, которое использовали для хиральной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,82 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 7,87-7,81 (m, 1Н), 7,80-7,72 (m, 1Н), 7,34 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 6,76 (шир^, 2Н), 5,11 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 3,64 (spt, J=6,1 Гц, 1н), 3,58-3,48 (m, 1Н), 1,18 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Масс-спектр (положительные ионы) m/e: 298,1 (M+H)+.
827.3 (1R,2R)-1 -(Имидазо [ 1,2ш]пиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 (имидазо [ 1,2ш]пиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамид, пример 827.3.
Соединение согласно примеру 827.2 (1,08 г, 2,6 ммоль) очищали путем препаративной СФХ при помощи следующего способа: колонка: AD-Н; подвижная фаза: 75:25 (A:B) А: жидкий CO2, В: iPrOH с 0,2% ДЭА, с получением элюируемого первым пика соединения согласно примеру 827.3 (336,5 мг, 1,132 ммоль, выход 43,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,53 (td, J=1,2, 6,8 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=0,7, 9,0 Гц, 1Н),
7,24 (ddd, J=1,3, 6,8, 9,1 Гц, 1Н), 6,90 (dt, J=1,2, 6,7 Гц, 1Н), 6,52 (s, 2Н), 4,85 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 3,57 (квинт., J=6,1 Гц, 1Н), 3,53-3,46 (m, 1Н), 1,15 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,2 Гц, 3Н).
Масс-спектр (положительные ионы) m/e: 298,0 (M+H)+.
- 676 034776
827.3 и 827.4 (1 R,2R)-1 -(Имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)-1 -изопропоксипропан-2-сульфонамид или (1S,2S)-1 (имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-изопропоксипропан-2-сульфонамид, пример 827.4.
Дополнительное элюирование в условиях, описанных в примере 827.3, приводило к получению элюируемого вторым пика соединения согласно примеру 827.4 (336,9 мг, 1,133 ммоль, выход 43,6%) с произвольно обозначенной стереохимией.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,53 (td, J=1,1, 6,8 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (dd, J=0,8, 9,1 Гц, 1H),
7,24 (ddd, J=1,2, 6,7, 9,1 Гц, 1H), 6,90 (dt, J=1,0, 6,7 Гц, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,86 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,0 Гц, 3H), 1,04 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (d, J=6,2 Гц, 3H).
Масс-спектр (положительные ионы) m/e: 298,0 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 53, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 53
Пример
Реагенты Структура, название и данные
или
о
827.0 (1R,2R)-1(имидазо[1,2—
а]пиридин-2-ил)-1изопропоксипропан2-сульфонамид или (IS,2S)-1(имидазо[1,2—
а]пиридин-2-ил)-1изопропоксипропан2-сульфонамид (пример 827.3), гидразид никотиновой кислоты, 2изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0).
(1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2ил)-1-изопропоксипропан-2сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1изопропоксипропан-2-сульфонамид.
ХН ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 8,63 (dd, 7=0,8, 2,3 Гц, 1Н) , 8,58 (dd, 7=1,7, 4,8 Гц, 1H) , 8,16 (td,
7=1,1, 6,7 Гц, 1H) , 7,74-7,70 (m, 1H) , 7,63 (dd, 7=0,6, 9,1 Гц, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,49-7,43 (m, 1H) ,
7,28-7,21 (m, 2H) , 6,84 (dt,
7=1,1, 6,8 Гц, 1H) , 6, 72-6, 67 (m, 2H) , 5,06 (d, 7=4,1 Гц, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,66-3,61 (m, 1H) , 3, 60-3,54 (m, 1H) , 1,30 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1,14 (d, 7=6,0
Гц, ЗН) , 1,07 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) .
Масс-спектр (пол.) m/z: 578,2 (М+Н) + .
- 677 034776
828.0 (1R,2R)-1- (имидазо[1,2— a]пиридин-2-ил)-1 изопропоксипропан- 2-сульфонамид или (IS,2S)-1- (имидазо[1,2— а]пиридин-2-ил)-1изопропоксипропан- 2-сульфонамид (пример 827.4), гидразид никотиновой кислоты, 2- изотиоцианато-1,3диметоксибензол (пример 1.0). CavaaaO Ν-Ν υ о / N ИЛИ / А, Ау..у (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2ил)-1-изопропоксипропан-2сульфонамид или (1S,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1- (имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1изопропоксипропан-2-сульфонамид. А ЯМР (400 МГц, CD2C12) δ 8,63 (dd, 7=0,8, 2,3 Гц, IH) , 8,58 (dd, 7=1,8, 4,9 Гц, IH) , 8,16 (td, 7=1,1, 6,8 Гц, IH) , 7,74-7, 69 (m, IH) , 7,62 (dd, 7=0,8, 9,1 Гц, IH) , 7,60 (s, IH) , 7,48-7,44 (m, IH) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 6,84 (dt, 7=1,1, 6,8 Гц, IH) , 6,71-6,66 (m, 2H) , 5,06 (d, 7=3,9 Гц, IH) , 3,76 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,67-3,60 (m, IH) , 3, 60-3,54 (m, IH) , 1,29 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 1,14 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) , 1,07 (d, 7=6,0 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 578,2 (М+Н)+.
829.0 (13,23)-1изопропокси-1-(5метилпиримидин-2- ил)пропан-2сульфонамид, пример 738.5, гидразид 5метилникотиновой кислоты (коммерчески доступен в Bellen Chemistry Со., Ltd.), 5- изотиоцианато-4,6диме т о к сипиримидин (промежуточное соединение 1.1). N^N \ л У nJu Λ а У N-N 0 0 (1S,2S)-N-(4-(4,6- диметоксипиримидин-5-ил)-5-(5метилпиридин-3-ил)-4H-1,2,4триаЗол-3-ил)-1-изопропокси-1-(5метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид. -Н ЯМР (50 0 МГц, ДМСО-А δ=13,52 (шир.з, 1Н) , 8,70-8,63 (т, ЗН), 8,53 (шир.з, 1Н) , 8,28 (з, 1Н) , 7,65 (s, 1Н) , 4,70 (d, 7=7,5 Гц, 1Н) , 3,93 (з, 6Н) , 3,48 (шир.з, 1Н) , 3,42-3,35 (т, 1Н) , 2,30 (з, ЗН) , 2,28 (з, ЗН) , 0,98 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) , 0,94 (d, 7=7,0 Гц, ЗН) , 0,79 (d, 7=6,2 Гц, ЗН) . Масс-спектр (пол.) m/z: 570,2 (М+Н)А
- 678 034776
Пример 830.0. Получение (3К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-К-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамида или (3Б)-1-(5-хлор-2пиримидинил)-К-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4П-1,2,4-триазол-3-ил)3-пиперидинсульфонамида.
или
830Л
Гидрохлорид (Б)-пиперидин-3-сульфонамида и гидрохлорид (Я)-пиперидин-3-сульфонамида, пример 830.1.
Раствор 4-хлорпиридин-3-сульфонамида (5,0 г, 25,9 ммоль) в AcOH (150 мл) помещали в бутыль для аппарата Парра. Полученную смесь продували газообразным азотом в течение 5 мин. В полученный раствор добавляли суспензию оксида платины (IV) (5,9 г, 25,9 ммоль) в AcOH (30 мл). Затем перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода (50 psi (345 кПа)) в течение 72 ч. Фильтровали реакционную смесь через подложку с фильтрующим агентом марки Celite®, промывая подложку с фильтрующим агентом марки Celite® MeOH (2x50 мл). Концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении с получением соединения согласно примеру 830.1 (6,0 г) в виде маслянистого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 165,0 (M+H)+.
830.2 (Б)-трет-Бутил-3-сульфамоилпиперидин-1-карбоксилат и (Я)-трет-бутил-3-сульфамоилпиперидин1-карбоксилат, пример 830.2.
В смесь соединения согласно примеру 830.1 (12,0 г, 59,8 ммоль) и ТЭА (41,6 мл, 298,9 ммоль) в ДХМ (215 мл) добавляли раствор Boc-ангидрида (15,7 мл, 71,8 ммоль) в ДХМ (70 мл) при КТ. Затем перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при КТ и промывали водой (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали путем колоночной хроматографии (оксид кремния: 100 200 меш; элюирование: 0-30% EtOAc в ДХМ) с получением соединения согласно примеру 830.2 (4,6 г, 34% (за две стадии)) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 5,30 (s, 2H), 4,36 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,94 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,01-2,84 (m, 2H),2,64-2,58 (s, 1H), 2,20 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,78 (d, J=13,5 Гц, 1H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы/отрицательные ионы ) m/z: 263 (М-H)-.
830.3 (S)-трет-Бутил-3-(N-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат и (Я)-трет-бутил-3-^-4-(4,6-диметоксипиримидин5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)сульфамоил)пиперидин-1-карбоксилат, пример 830.3.
Титульное соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании: метоксипиколиногидразид (пример 3.18), 5-изотиоцианато-4,6-диметоксипиримидин (пример 1.1) и гидрохлорид (Б)-пиперидин-3сульфонамида и гидрохлорид (Я)-пиперидин-3-сульфонамида (пример 830.2).
830.4
- 679 034776
2,2,2-Трифторацетат (8)-У-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)пиперидин-3-сульфонамида и 2,2,2-трифторацетат (К)-У-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-3-сульфонамида, пример 830.4.
В 100 мл круглодонную колбу помещали соединение согласно примеру 830.3 (643 мг, 1,115 ммоль) и растворяли в ДХМ (10 мл). В полученный раствор добавляли ТФУ (1,27 г, 11,15 ммоль, 0,828 мл). Через 19 ч анализ ЖХМС указывал на полное израсходование исходного вещества с образованием полярного пика. Концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении с получением
2,2,2-трифторацетата (S)-N-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)пиперидин-3-сульфонамида и 2,2,2-трифторацетата (К)-Х-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-3-сульфонамида (657 мг, выход 100%).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 477,5 (M+H)+.
N А N А
830.5 (3R)-1-(5 -Хлор-2-пиримидинил)-Х-(4-(4,6-диметокси-5 -пиримидинил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид и (38)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-У-(4-(4,6-диметокси5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид, пример 830.5.
В 40 мл пробирку с мембраной для стравливания давления помещали соединение согласно примеру 830.4 (300 мг, 0,508 ммоль) и растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5080 мкл). В полученный раствор добавляли основание Хюнига (884 мкл, 5,08 ммоль), затем 2,5-дихлорпиримидин (378 мг, 2,54 ммоль). Закрывали пробирку и помещали в реакционный блок, предварительно нагретый до 80°C. Через 21 ч анализ ЖХМС указывал на полное израсходование исходного вещества. Содержимое пробирки переносили в делительную воронку и разбавляли смесь ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Разделяли слои и промывали органический слой водой (х1) и солевым раствором (х1). Объединенные водные слои экстрагировали ДХМ, анализировали наличие продукта и затем отбрасывали. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали путем флэшхроматографии: 50 г Biotage SNAP Ultra -CV=85 мл, элюировали смесями EtOAc:EtOH 3:1 (об./об.) в гептане, % (2CV), 0-40% (15CV), 40% (2CV), с получением 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-А(4-(4,6диметоксипиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-3сульфонамида (149 мг, 0,253 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
N А N А
830.0 (3R)-1-(5 -Хлор-2-пиримидинил)А-(4-(4,6-диметокси-5 -пиримидинил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид или (3S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси5 -пиримидинил)-5 -(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -пиперидинсульфонамид, пример
830.0.
Проводили очистку рацемата соединения согласно примеру 830.5 путем хиральной сверхкритической флюидной хроматографии. Использовали следующие условия препаративной СФХ: колонка: Chiralpak AS-H (20x150 мм), подвижная фаза: 40:60 (A:B), А: жидкий CO2, В: iPrOH, расход: 60 мл/мин, 220 нм, давление на входе 149 бар (14,9 МПа), получали два пика с э.и. >99,5%: Элюируемый первым пик обозначали как соединение согласно примеру 830.0, (3R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3пиперидинсульфонамид или (3S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)-3 -пиперидинсульфонамид.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ 13,65 (1H, s) 8,65 (1H, s) 8,41 (2H, s) 7,86 (1H, t, J=7,85 Гц) 7,67 (1H, d, J=7,27 Гц) 6,91 (1H, d, J=8,30 Гц) 4,93 (1H, ширД J=10,77 Гц) 4,53 (1H, ширД J=13,23 Гц) 3,90 (3H, s) 3,88 (3H, s) 3,17 (3H, s) 2,96 (1H, ширД J=11,03 Гц) 2,84-2,92 (1H, m) 2,73-2,80 (1H, m) 2,11 (1H, ширД J=12,59 Гц) 1,79 (1H, ширД J=13,10 Гц) 1,60 (1H, ширДф J=12,26, 3,57 Гц) 1,38-1,48 (1H, m).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 589,1 (M+H)+.
Обозначения пиков присваивали на основании аналитической СФХ: Chiralpak AS-H, 40% изопропанола, 1,30 мин.
- 680 034776
Пример 831.0. Получение (3К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамида или (3 S)-1 -(5-хлор-2пиримидинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-пиперидинсульфонамида.
N А N А
831.0 (3К)-1-(5-Хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид или (3 S)-1 -(5-хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(4,6диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид, пример 831.0.
Пик, элюируемый вторым в условиях, описанных в примере 830.0, обозначали как соединение согласно примеру 831.0, (3К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиперидинсульфонамид или (3S)-1-(5-хлор-2пиримидинил)-Ы-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)3-пиперидинсульфонамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 13,65 (1Н, s) 8,65 (1Н, s) 8,41 (2Н, s) 7,86 (1Н, t, J=7,85 Гц) 7,67 (1Н, d, J=7,40 Гц) 6,91 (1Н, d, J=8,30 Гц) 4,93 (1Н, ширД J=12,46 Гц) 4,53 (1Н, ширД J=13,23 Гц) 3,89 (3Н, s) 3,88 (3Н, s) 3,17 (3Н, s) 2,93-3,02 (1Н, m) 2,84-2,92 (1Н, m) 2,76 (1Н, td, J=12,78, 2,47 Гц) 2,10 (1Н, ширД J=12,20 Гц) 1,75-1,82 (1Н, m) 1,60 (1Н, ширЖ J=12,26, 3,44 Гц) 1,43 (1Н, dt, J=12,49, 3,62 Гц).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 589,1 (М+Н)+.
Обозначения пиков присваивали на основании аналитической СФХ: Chiralpak AS-Н, 40% изопропанола: 2,61 мин.
Соединение, приведенное в табл. 54, синтезировали согласно способу, описанному в примере В, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 54
Пример Реагенты Структура, название и данные
832.0 Циклопропилмет ансуль фонамид (коммерчески доступен в Enamine LLC, Monmouth Jet., NJ, USA), 2-(5- бром-4-(2,6диметоксифенил)4H-1,2,4-триазолЗ-ил) - 6метоксипиридин (пример 2.2). )=N N-N ф-ф А/ О ν \ 1-циклопропил-М-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил ) метансульфонамид . 2Н ЯМР (500 МГц, ДМС0-76) δ 7,63 (t, 7=8,05 Гц, 1Н) 7,56 (шир.М, 7=7,40 Гц, 1Н) 7,26 (шир.Д, 7=8,37 Гц, 1Н) 6,70 (шир.Д, 7=8,43 Гц, 2Н) 6,54 (шир.Д, 7=8,04 Гц, 1Н) 3,60 (m, 6Н) 3,03 (з, ЗН) 2,97-3,02 (т, 2Н) 0,82-1,00 (т, 1Н) 0,38 (шир.Д, 7=6,62 Гц, 2Н) 0,17 (rnnp.d, 7=4,54 Гц, 2Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 446,2 (М+Н)+.
Пример 833.0 Получение ^,3К)-Ы-(5-(5-циано-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамида.
733.0 833.0 ^,3К)-Ы-(5-(5-Циано-3-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, пример 833.0.
- 681 034776 (28,3К)-Ы-(5-(5-Бромпиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид (пример 733.0) (0,51 г, 0,87 ммоль) суспендировали в Х,Х-диметилацетамиде (4 мл) и затем в пробирку добавляли метансульфонато(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1 '-бифенил)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2-ил)палладий(П) (0,37 г, 0,43 ммоль, Strem Chemicals, Inc) и цианид цинка (0,102 г, 0,87 ммоль, Pfaltz & Bauer Inc). Смесь нагревали до 80°C. Через 20 ч охлаждали реакционную смесь до КТ и затем помещали в колонку с силикагелем (0-70% 3:1 EtOAc:EtOH в гептане). Объединяли фракции, содержащие продукт, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения согласно примеру 833.0 (0,316 г, 0,59 ммоль, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,55 (шир.з, 1H) 8,87 (d, J=1,95 Гц, 1H) 8,82 (d, J=2,21 Гц, 1H) 8,55 (s, 2H) 8,01 (t, J=2,08 Гц, 1H) 7,44 (t, J=8,50 Гц, 1H) 6,64 (t, J=9,08 Гц, 2H) 3,92 (квинт., J=6,75 Гц, 1H) 3,77 (s, 3H) 3,75-3,77 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,31 (s, 3H) 1,38 (dd, J=10,57, 7,07 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 535,2 (M+H)+.
Пример 834.0 5-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-((((^,2К)-1-метил-2-(5-метил-2-пиримидинил)пропил)сульфонил)амино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридинкарбоновая кислота.
833.0
834.0
5-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-((((^,2К)-1-метил-2-(5-метил-2-пиримидинил)пропил)сульфонил)амино)4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-пиридинкарбоновая кислота, пример 834.0.
В пробирку добавляли (2S,3R)-N-(5-(5-цианопиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 833.0 (0,190 г, 0,36 ммоль), и 1,0 М водный раствор NaOH (1,07 мл, 0,11 ммоль, Sigma Aldrich) в EtOH (1,4 мл). Реакционную смесь грели при 80°C в течение 20 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и подкисляли 1 М водным раствором лимонной кислоты до рН~5. Образовывался белый осадок. Отфильтровывали белый осадок и затем сушили с получением 5-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((1S,2R)-1-метил-2-(5метилпиримидин-2-ил)пропилсульфонамидо)-4H-1,2,4-триазол-3 -ил)никотиновой кислоты, пример 834.0 (0,17 г, 0,31 ммоль, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,13 (d, J=1,95 Гц, 1H) 8,80 (d, J=2,21 Гц, 1H) 8,56 (s, 2H) 8,34 (t, J=2,01 Гц, 1H) 7,50 (t, J=8,56 Гц, 1H) 6,80 (dd, J=8,43, 5,32 Гц, 2H) 3,79 (s, 3H) 3,77 (s, 3H) 3,66-3,77 (m, 2H) 2,30 (s, 3H) 1,33 (d, J=7,01 Гц, 3H) 1,29 (d, J=6,88 Гц, 3H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 554,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 55, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
- 682 034776
Таблица 55
Пример Реагенты Структура, название и данные
835.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиримидин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 696.1), 6 метокси- пико лино гидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9 CWAAXy1 >=N N-N ^'Ь /N^ —О ' (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (5-(6-метокси-2-пиридинил)-4- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. А ЯМР (4 00 МГц, CD3OD) δ 1,47 (d, J=8,71 Гц, ЗН) 1,45 (d, J=8,71 Гц, ЗН) 1,77 (ddd, J=6, 38, 4,30, 1,97 Гц, 2Н) 2,89 (gd, J=12,51, 3,73 Гц, 2Н) 3,44 (t, J=ll,82 Гц, 2Н) 3,78-3, 86 (m, 1Н) 3, 86-3, 94 (m, 1H) 4,00 (s, 3H) 4,05 (d, J=ll,40 Гц, 2H) 5,25 (tt, J=12,18, 4,09 Гц, 1H) 6,99 (dd, J=8,40, 0,73 Гц, 1H) 7,57 (dd, J=7,36, 0,73 Гц, 1H) 7,85 (dd, J=8,29, 7,46 Гц, 1H) 8,74 (s, 2H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 508,1 (M+H)+.
- 683 034776
836.0 (1R,23)-1-(5- хлорпиримидин-2- ил) -1метоксипропан-2сульфонамид (пример 711.1), 6метокси- пиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9 /АуЛ J ^АгС| \ / \\ // sAA // /-Ν Ν-Ν АЬ f V —о οχ (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-1метокси-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2пропансульфонамид. Л ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,42 (d, J=7,05 Гц, ЗН) 1,78-1,87 (m, 2Н) 2,90-3,04 (m, 2Н) 3,31 (s, ЗН) 3,41-3,51 (m, 2Н) 3,68 (qd, J=7,05, 3,73 Гц, 1Н) 4,01 (s, ЗН) 4,07 (dd, J=ll,71, 4,66 Гц, 2Н) 5,11 (d, J=3,94 Гц, 1Н) 5,28 (tt, J=12,18, 4,30 Гц, 1Н) 6,99 (dd, J=8,50, 0, 62 Гц, 1Н) 7,57 (dd, J=7,36, 0,73 Гц, 1Н) 7,85 (dd, J=8, 40, 7,36 Гц, 1Н) 8,85 (s, 2Н) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 524,1 (М+Н)+.
837.0 (IS,2S) —1 — изопропокси-l- (5ме тилпиримидин-2ил)пропан-2сульфонамид (пример 738.5), 6- метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4- изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . AwVA /νΆ \ ' ν // sAl // /-N N-N d'A —° (IS,2S)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. ТН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: ppm 0,87 (d, J=6,22 Гц, ЗН) 1,11 (d, J=6, 01 Гц, ЗН) 1,30 (d, J=7,05 Гц, ЗН) 1,81 (dd, J=12,34, 2,59 Гц, 2H) 2,37 (s, ЗН) 2,89-3,06 (m, 2Н) 3,41-3,53 (m, ЗН) 3,75 (квинт., J=6,89 Гц, 1Н) 4,00 (s, ЗН) 4,07 (d, J=ll,61 Гц, 2Н) 4,99 (d, J=6,63 Гц, 1Н) 5,27 (tt, J=12,10, 4,17 Гц, 1Н) 6,99 (d, J=8,29 Гц, 1Н) 7,56 (d, J=7,26 Гц, 1Н) 7,86 (t, J=7,82 Гц, 1Н) 8,69
- 684 034776
(s, 2Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 532,3 (М+Н) +.
838.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1), никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4, 6диметоксипиримидин (пример 1.1). Хиральное разделение согласно примеру- 807.0. Титульное соединение представляло собой пик, элюируемый первым (более ранний пик по сравнению с другим атропизомером) на колонке AD. Условия СФХ: колонка Chiralpak AD-H, 30% МеОН/СО2. N^N 0A^AQ/ Г/уЗ 1 %%гС1 \\ / v // 4sAA // N-N ^'Ь / N^ или N^NH j 7VCI A АДА JJ N N-N q/4q N (2S,3R,P)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-N(4-(4-метокси-6-оксо-1, 6дигидропиримидин-5-ил)-5-(пиридин3-ил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)бутан- 2- сульфонамид или (2S,3R,М)-3-(5хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(4-метоксиб-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол- 3- ил ) бутан-2-сульфонамид . ТН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: ppm 1,26 (d, J=6,63 Гц, ЗН) 1,35 (d, J=6, 84 Гц, ЗН) 3,69-3,81 (m, 5Н) 7,16 (d, J=8,50 Гц, 1H) 7,22-7,36 (m, 2H) 7,60 (dd, J=8,40, 2,38 Гц, 1H) 7,83 (d, J=7,88 Гц, 1H) 8,19 (s, 1H) 8,48 (d, J=2,07 Гц, 1H) 8,63 (d, J=3,94 Гц, 1H) 8,82 (s, 1H) . ЖХМСИЭР (пол.) m/z: 516,0 (M+H)+.
839.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1) , никотиногидразид (Alfa Aesar) , 5- изотиоцианато-4, 6диметоксипиримидин (пример 1.1). Хиральное разделение соединения N^N Aj , J Yr-a \\ // Ъ 7 'SAI // N-N tf'b / A или N^NH ΓνΜ / TV01 X // \\ / sA 1 // N-N b/xb / A
- 685 034776
согласно примеру80 7.0. Элюируемый вторым пик (более поздний пик по сравнению с другим атропизомером) на Chiralpak AD-H, 30% МеОН. (2S,3R,P)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)-N(4-(4-метокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)-5-(пиридин3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)бутан- 2- сульфонамид или (2S,3R,М)-3-(5хлорпиридин-2-ил)-N-(4-(4-метоксиб-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)5-(пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол- 3- ил ) бутан-2-сульфонамид . ТН ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 1,29 (d, J=6, 84 Гц, ЗН) 1,38 (d, J=6,84 Гц, ЗН) 3,65-3,73 (m, 2Н) 3,72 (s, ЗН) 7,13 (d, J=8,29 Гц, 1Н) 7,20-7,36 (m, 2H) 7,59 (dd, J=8,50, 2,49 Гц, 1H) 7,82 (d, J=7,47 Гц, 1H) 8,17 (s, 1H) 8,47 (d, J=2,49 Гц, 1H) 8,63 (d, J=4,84 Гц, 1H) 8,83 (d, J=l,45 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 516,1 (M+H) +.
840.0 (2S,3R)-3-(5хлорпиридин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 802.1), 6- метокси- пиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9 J 4VCI \ / v // sAJx // /—N N-N 3'^ / —O * (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N- (5-(б-метокси-2-пиридинил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. ТН ЯМР (4 00 МГц, CDCI3) δ 1,43 (d, J=6, 84 Гц, ЗН) 1,46 (d, J=7,05 Гц, ЗН) 1,73 (d, J=10,78 Гц, 2Н) 2,85-2,97 (m, 2Н) 3,38 (t, J=ll,92 Гц, 2Н) 3,71-3,79 (m, 1Н) 3,79-3, 87 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) 4,08 (d, J=ll,20 Гц, 2H) 5,20 (t, J=12,13 Гц, 1H) 6,92 (d, J=8,29 Гц, 1H) 7,22-7,29 (m, 1H) 7,53 (d, J=7,26 Гц, 1H) 7,58-7,65 (m, 1H) 7,74 (t, J=7,77 Гц, 1H) 8,48-8,52 (m, 1H) 11,19 (шир.з, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 507,2 (M+H)+.
- 686 034776
841.0 (1R,2S)-1-(5- хлорпиримидин-2- ил) -1метоксипропан-2сульфонамид (пример 711.1), 6 метокси- пиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . Α,Λν ίΛΑτ J AVCI AN n-n bz'b V n J —ο οχ (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-1метокси-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2пропансульфонамид. ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 1,32 (d, J=6, 84 Гц, ЗН) 1,77 (d, J=9,33 Гц, 2Н) 2,91-3,10 (m, 2Н) 3,36-3,44 (m, 5Н) 3,59 (d, J=6, 84 Гц, 1Н) 3,98 (s, ЗН) 4,06- 4,13 (m, 2H) 5,15 (шир.з, 1Н) 5,24 (tt, J=12,13, 4,25 Гц, 1H) 6,93 (d, J=8,29 Гц, 1H) 7,42 (d, J=8,29 Гц, 1H) 7,55 (d, J=7,26 Гц, 1H) 7,69- 7,77 (m, 2H) 8,56 (шир.з, 1H) 11,21 (шир.з, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 523,2 (M+H)+.
842.0 (2S,3R)-3-(5метоксипиримидин2-ил)бутан-2сульфонамид (пример 672.1), 6метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9., fAM J \ / \\ // sAUx // A n-n b/xb 1 n^ —0 1 (2S,3R)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5метокси-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид. ТН ЯМР (4 00 МГц, CDCI3) δ 1,45 (d, J=l,66 Гц, ЗН) 1,46 (d, J=l,66 Гц, ЗН) 1,69-1,76 (m, 2Н) 2,87-2,99 (m, 2Н) 3,34-3,41 (m, 2Н) 3, 83-3, 93 (m, 5Н) 3,96 (s, ЗН) 4,06 (d, J=ll,61 Гц, 2Н) 5,19 (tt, J=12,18, 4,20 Гц, 1Н) 6,91 (d, J=8,29 Гц, 1H) 7,53 (d, J=7,26 Гц, 1H) 7,73 (dd, J=8,29, 7,46 Гц, 1H) 8,36 (s, 2H) 11,40 (шир.з, 1H) . ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 504,2 (M+H)+.
- 687 034776
843.0 (2S,3R)-3-(5метилпиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 799.1), 6метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9 \ ' v // sAA. // /-N N-n γ —о · (2S, 3R)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид. ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 1,45 (d, 3=7,05 Гц, ЗН) 1,49 (d, 3=7,05 Гц, ЗН) 1,73 (dd, 3=12,23, 2,70 Гц, 2Н) 2,54 (s, ЗН) 2,87-2,98 (m, 2Н) 3,38 (t, J=ll,71 Гц, 2Н) 3,69 (qd, J=7,01, 4,66 Гц, 1Н) 3, 83-3, 89 (т, 1Н) 3,96 (s, ЗН) 4,08 (dd, 3=11,51, 4,25 Гц, 2Н) 5,17-5,25 (т, 1Н) 6,92 (d, J=7,88 Гц, 1Н) 7,53 (d, 3=7,46 Гц, 1Н) 7,73 (dd, 3=8,29, 7,46 Гц, 1Н) 8,39 (s, 1Н) 8,45 (s, 1Н) 11,22 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 488,2 (М+Н)+.
844.0 (2S,3R)-3-(5- метоксипиразин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 803.1), 6- метокси- пиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4- изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . 9 АЛАуу 1 Ανθχ \ / \\ // sAA // )=n n-n —о * (2S,3R)-3-(5-метокси-2-пиразинил)Ν-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 1,44 (d, 3=7,05 Гц, ЗН) 1,49 (d, 3=7,26 Гц, ЗН) 1,66-1,80 (m, 2Н) 2,87-2, 98 (т, 2Н) 3,39 (t, 3=11,92 Гц, 2Н) 3, 63-3,70 (т, 1Н) 3,80-3,88 (т, 1Н) 3,93-3,97 (т, ЗН) 3,98 (s, ЗН) 4,09 (dd, 3=11,61, 4,15 Гц, 2Н) 5,16-5,25 (т, 1Н) 6,93 (d, 3=8,29 Гц, 1Н) 7,53 (d, 3=7,26 Гц, 1Н) 7,75 (t, 3=7,83 Гц, 1Н) 8,04-8, 08 (т, 1Н) 8,18 (d, 3=1,04 Гц, 1Н) 11,03 (шир.з, 1Н). ЖХМС-ИЭР
(пол.) m/z: 504,2 (М+Н)+.
Пример 845.0. Получение (28,3К)-3-(5-метокси-2-пиридинил)-П-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-бутансульфонамида.
802.1 845.1 (28,3Я)-3-(5-Метоксипиридин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 845.1.
Суспензию (28,3Я)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)бутан-2-сульфонамида (360 мг, 1,45 ммоль), 2-(ди-третбутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенила (t-BuBrettPhos, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) (17,54 мг, 0,036 ммоль) и метансульфоната [(2-ди-третбутилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладия(П) (tBuBrettPhos Pd G3, коммерчески доступен в Sigma-Aldrich Corp, St. Louis, MO, USA) (30,9 мг, 0,036 ммоль) в толуоле (3,6 мл) продували газообразным аргоном в течение 2 мин, после чего добавляли метоксид натрия (0,5 М раствор в MeOH, 685 мкл, 4,34 ммоль) в токе аргона. Реакционную смесь пере
- 688 034776 мешивали при 40°C в течение 14 ч. Анализ ЖХМС указывал на отсутствие образования целевого продукта. Затем перемешивали реакционную смесь при 80°C еще 8 ч. Анализ ЖХМС указывал на образование целевого продукта. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Затем разбавляли реакционную смесь насыщенным NH4Cl и экстрагировали ДХМ. Концентрировали органический экстракт в вакууме с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Полученное таким образом вещество помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями EtOAc в гептане, с получением титульного соединения (2S,3R)-3-(5-метоксипиридин-2-ил)бутан-2сульфонамида (316 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 245,3 (m+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 56, синтезировали согласно способу, описанному в примере 741.0, с использованием известных исходных веществ, таких как указано в описании.
Таблица 56
Пример Реагенты Структура, название и данные
845.0 (2S,3R)-3-(5метоксипиридин-2ил)бутан-2сульфонамид (пример 845.1), 6- метоксипиколиногидразид (коммерчески доступен в SigmaAldrich Corp, St. Louis, MO, USA), 4изотиоцианатооксан (коммерчески доступен в Oakwood Products, Inc .) . А_Ла J ГЭг0' )~ы Ν-Ν —О ’ (2S,3R)-3-(5-метокси-2-пиридинил)Ν-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид. ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ 1,57 (s, ЗН) 1,58 (s, ЗН) 1,74-1,84 (m, 2Н) 2,77-2,96 (m, 2Н) 3,41 (t, J=ll,40 Гц, 2Н) 3,73-3,83 (m, 2Н) 3,97 (s, ЗН) 4,01 (s, ЗН) 4,07-4,16 (m, 2Н) 5,25 (tt, J=12,13, 4,15 Гц, 1Н) 6,93 (d, J=8,38 Гц, 1H) 7,54 (d, J=7,05 Гц, 1H) 7,71-7,77 (m, 2H) 7,83 (d, J=9,18 Гц, 1H) 8,49 (d, J=2,70 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР (пол.) m/z: 503,2 (M+H)+.
Пример 846.0. Получение (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида.
833.0 846.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-Диметоксифенил)-5-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3(5-метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамид, пример 846.0.
Раствор (2S,3R)-N-(5-(5-цианопиридин-3-ил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида, пример 833.0 (0,276 г, 0,516 ммоль), в безводном ТГФ (2,5 мл) обрабатывали, добавляя по каплям 1,0 М гидрид диизобутилалюминия (1,549 мл, 1,549 ммоль, Sigma Aldrich) в толуоле при 0°C в атмосфере N2. Смесь становилась темно-оранжевой. После выдерживания в течение 1 ч при 0°C обрабатывали смесь несколькими каплями воды и несколькими каплями 1 М водного раствора лимонной кислоты и затем EtOAc (20 мл). Фильтровали эмульсию через подложку с фильтрующим агентом марки Celite®. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Полученное таким образом вещество растворяли в MeOH (2,5 мл) и охлаждали на бане лед-вода. Затем добавляли боргидрид натрия (0,020 г, 0,516 ммоль) и продолжали перемешивать в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали несколькими каплям 1 М водного раствора лимонной кислоты и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Полученный таким образом продукт помещали в небольшой слой силикагеля и очищали путем хроматографии на предварительно наполненной колонке с силикагелем Redi-Sep (12 г), элюируя с градиентом от 0 до 100% смесями (3:1 EtOAc:EtOH) в гептане, с получением (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5
- 689 034776 метилпиримидин-2-ил)бутан-2-сульфонамида, пример 846.0 (20 мг, 0,037 ммоль, выход 7,2%) в виде беловатого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl.) δ 11,61 (шир.Б, 1H) 8,60 (s, 1H) 8,49 (s, 2H) 8,39 (s, 1H) 8,06 (s, 1H) 7,39 (t, J=8,50 Гц, 1H) 6,60 (t, J=9,02 Гц, 2H) 4,73 (s, 2H) 3,84-3,93 (m, 1H) 3,76-3,80 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 3,71 (s, 3H) 2,83 (шир.Б, 1H) 2,26 (s, 3H) 1,36 (d, J=6,49 Гц, 6H).
ЖХМС-ИЭР (положительные ионы) m/z: 540,2 (M+H)+.
Соединения, приведенные в табл. 57, синтезировали согласно приведенному выше описанию. Как известно специалистам в данной области техники, корректные названия органических соединений могут быть получены с использованием различных форматов. Например, соединение согласно примеру 39.0 может быть обозначено как (1R,2S)-N-(4-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4H1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид или (1R,2S)-N-(4-(3,5бис-(трифторметил)фенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид. Обозначения M- и P-, используемые при наличии атропизомерии, не включены в следующую таблицу. В табл. 57 приведены альтернативные названия предложенных соединений, при этом некоторые названия могут быть такими же, что указаны ранее в разделе примеров синтеза. Кроме того, если соединение представляет собой соль, то приведено название нейтрального соединения.
Таблица 57
Пример Альтернативные названия
4.02 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)метансульфонамид
27.0 и 549.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
28.0 и 543.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
29.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
30.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
31.0 (2R)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(4-(2-метоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2пропансульфонамид, (2S)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(4- (2-метоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-пропансульфонамид
32.0 (2R)-N-(4-(3,5-диметил-4-изоксазол)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(3,5- диметил-4-изоксазолил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
33.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
34.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-фенил4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
35.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5ме тил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
36.0 (1R, 2S) -N- (4- (2, 6-бис ( [2Н3] )метилокси) фенил) -5- (6метоксипиридин-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид
37.0 (1R, 2S) -N- (4 - (2, 6-бис ( [2Н3] ) метилокси) фенил) -5- ( 6- ( [2Н3]метокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид
38.0 (1R, 2S) -N- (4 - (2, 6-диметоксифенил) -5- (6- ( [2Н3] метокси) -2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5ме тилпиримидин-2-ил)пропан-2-сульфонамид
- 690 034776
39.0 (1R,2S)-N-(4-(3,5-бис (трифторметил) фенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5ме тил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
40.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(2-метокси-5-метилфенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
41.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(6-метокси- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5ме тил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
42.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
43.0 (1R,2S)-N-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
44.0 (1R, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
45.0 (1R, 2S)-N-(4-(4-хлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
46.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(4-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
47.0 (1R,2S)-N-(4-(3-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
48.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
49.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
50.0 (1R, 2S)-1-этокси-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(5-(6метокси-2-пиридинил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2пропансульфонамид
51.0 (1R, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
52.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(2-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
53.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2нафталинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 691 034776
54.0 метил-3-(3-((((IS,2R)-2-метокси-1-метил-2-(5-метил-2пиримидинил)этил)-сульфонил)амино )-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоат
55.0 (1R,2S)-N-(4-(З-хлор-2-метилфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
56.0 (1R,2S)-N-(4-(3-цианофенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
57.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
58.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
59.0 (1R,2S)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиримидинил)-N-(5-(5метил-3-пиридинил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2пропансульфонамид
60.0 (1R,2S)-N-(4-(3-бромфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
61.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
62.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
63.0 (1R,2S)-N-(4-(4-фтор-З-(трифторметил)фенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
64.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(3-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
65.0 (1R,2S)-N-(4-(4-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
66.0 (1R,2S)-N-(4-(3-хлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
67.0 (1R,2S)-N-(4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
68.0 (1R,2S)-N-(4-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил- 2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 692 034776
69.0 (1R,2S)-N-(4-(2-хлорфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
70.0 (1R,2S)-N-(4-(2,3-диметилфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
71.0 (1R,2S)-N-(4-(3,4-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
72.0 (1R,2S)-N-(4-(3-ацетилфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
73.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
74.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(2(трифторметил)-фенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
75.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(3- (трифторметил)-фенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
76.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
77.0 (1R,2S)-N-(4-(4-(диметиламино)фенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
78.0 (2S,3R)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-фенил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
79.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
80.0 и 242.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
81.0 и 244.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
82.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
- 693 034776
83.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-оксо-1-(1пирролидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-оксо-1-(1-пирролидинил)-2пропансульфонамид
84.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
85.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
86.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
87.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
88.0 (1R, 2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4- (2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
89.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
90.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
91.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
92.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
93.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
94.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
95.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
96.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 694 034776
97.0 (IS, 2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
98.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
99.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
100.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-пропансульфонамид
101.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
102.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
103.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
104.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
105.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
106.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
107.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
108.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
109.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
- 695 034776
110.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
111 . 0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
112.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
113.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
114.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
115.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
116.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 696 034776
117.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
118.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
119.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
120.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2- метил-4-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
121.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
122.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
123.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
124.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
- 697 034776
125.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
126.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
127.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
128.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
129.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
130.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
131.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
- 698 034776
132.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
133.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диме токсифенил) -5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
134.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
135.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метокси-4пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диме токсифенил ) -5-(2-метокси-4-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
136.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
137.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
138.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-(трифторметил)-3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 699 034776
139.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(З-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(З-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
140.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(З-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(З-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
141.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(З-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(З-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
142.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
143.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
144.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(4-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
145.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(4-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
146.0 (2R)-N-(5-(5-бром-З-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2S)-N-(5-(5-бром-З-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 700 034776
147.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((IS)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
148.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1S)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
149.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1S)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
150.0 (2S)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
151.0 (2S)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
152.0 (2S)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6-циано-2-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
153.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
154.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 701 034776
155.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
156.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
157.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
158.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
159.0 (2S)-N-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6-(1- азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
160.0 (2S)-N-(5-(6-(1-азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6-(1- азетидинилкарбонил)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
161.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
162.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
163.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 702 034776
164.0 (2R,3S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-этил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
165.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1R,2S)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6- (4- (2,6- диме токсифенил) -5-( ( ( (IS,2R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
166.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1R,2S)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-((((IS,2R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
167.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1R,2S)-2-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-((((IS,2R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилпропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nметил-2-пиридинкарбоксамид
168.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
169.0 (2S)-N-(5-(6-(дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6- (дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
170.0 (2S)-N-(5-(6-(дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6— диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6- (дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
171.0 (2S)-N-(5-(6-(дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6— диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(6- (дифторметокси)-2-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 703 034776
172.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( 6-этокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
173.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
174.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
175.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
176.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
177.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
178.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
179.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-4-метил2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5ме тил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
180.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-этокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
181.0 N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(2-циано-4фторфенил)этансульфонамид
182.0 (2R, 3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
183.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
184.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 704 034776
185.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
186.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2гидроксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
187.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2,2,2трифторэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
188.0 (1R, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2гидроксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
189.0 (1R,2S)-1-(6-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(6-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
190.0 (1R,2S)-1-(6-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(6-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
191.0 (1R,2S)-1-(6-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(6-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
192.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
193.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2-гидрокси-2метилпропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
194.0 (2S, 3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
195.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
196.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2метоксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
197.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(диметиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 705 034776
198.0 (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
199.0 (2R,3S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
200.0 2-(2-циано-4-фторфенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) этансульфонамид
201.0 Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-((6S)-3,6-диметил-2оксотетрагидро-1(2Н)-пиримидинил)этансульфонамид
202.0 (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
203.0 и 544.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
204.0 2- (2-циано-4-фторфенил)-Ν-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол- 3- ил) этансульфонамид
205.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
205.1 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
206.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3- пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
207.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 706 034776
208.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил) 4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
209.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
210.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
211.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
212.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
213.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
214.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
215.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
216.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 707 034776
217.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-З-пиридинил) 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
218.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
219.0 (2S)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
220.0 (2S)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
221.0 (2S)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4-(2,6-диметоксифенил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(5-(5-хлор-З-пиридинил)-4- (2,6-диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
222.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4- метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
223.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4- метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
224.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4-метил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(4- метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
225.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5фтор-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 708 034776
226.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор-З-пиридинил) - 4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5фтор-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
227.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-фтор-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5фтор-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
228.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-этил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nэтил-2-пиридинкарбоксамид
229.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-этил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nэтил-2-пиридинкарбоксамид
230.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ы-этил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6- диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)-1метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Nэтил-2-пиридинкарбоксамид
231.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-N,Ы-диметил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Ν,Νдиметил-2-пиридинкарбоксамид
232.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ν,Ы-диметил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Ν,Νдиметил-2-пиридинкарбоксамид
233.0 6-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( ( ( (1S)-2- (5-фтор-2пиримидинил)-1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-Ν,Ы-диметил-2-пиридинкарбоксамид, 6-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-((((1R)-2-(5-фтор-2-пиримидинил)1-метилэтил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-Ν,Νдиметил-2-пиридинкарбоксамид
- 709 034776
234.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
235.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R, 3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
236.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
237.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
- 710 034776
238.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3- ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метилпиримидин-2- ил)бутан-2-сульфонамид
239.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
240.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
241.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
242.0 и 8 0.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
243.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
244.0 и 81.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
245.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
246.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид
247.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
248.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
249.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
250.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 711 034776
251.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
252.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
253.0 (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
254.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
256.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-2-пропансульфонамид, (1R,2S)Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-имидазо[1,2-а]пиридин2-ил-2-пропансульфонамид
257.0 (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2имидазо[1,2-а]пиридин-2-илэтансульфонамид, (2R)-Ν-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-имидазо[1,2-а]пиридин-2илэтансульфонамид
258.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-Ν-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-2пропансульфонамид
259.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(1-метил1Н-имидазол-4-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-2пропансульфонамид
260.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-Ν(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
263.0 (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 712 034776
264.0 (2R)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
265.0 (2R)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
266.0 (2R)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
267.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-гидроксиэтансульфонамид
268.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-гидроксиэтансульфонамид
269.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-гидроксиэтансульфонамид
270.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фторфенил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5- ( 6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид
271.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фторфенил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид
- 713 034776
272.0 (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фторфенил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтансульфонамид
273.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-метоксиэтансульфонамид
274.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-метоксиэтансульфонамид
275.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2(метилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил)2-метоксиэтансульфонамид
276.0 (2R)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-метоксиэтансульфонамид
277.0 (2R)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-метоксиэтансульфонамид
278.0 (2R)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(2-циано-4-фторфенил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-метоксиэтансульфонамид
- 714 034776
279.0 (1R,2S)-1-(2,4-дифторфенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(б-метокси-2-пиридинил)-4Η-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1S,2R)—1—(2,4— дифторфенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
280.0 (1R,2S)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
281.0 (1R,2S)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1S,2R)—1—(2,4— дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
282.0 (1R,2S)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1S,2R)—1—(2,4— дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(2,4-дифторфенил)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
- 715 034776
283.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
284.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
285.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
286.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
- 716 034776
287.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фторфенил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4фторфенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
288.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
289.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
290.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4-фтор-2- (метилсульфонил)фенил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
- 717 034776
291.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
292.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
293.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
- 718 034776
294.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
295.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
296.0 (IS, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1гидрокси-2-пропансульфонамид
- 719 034776
297.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
298.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
299.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
300.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 720 034776
301.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1ме токси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
303.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(4,5-диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(4,5диметил-1,З-тиазол-2-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
304.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1S,2S)— N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
305.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
- 721 034776
306.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
307.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS, 2S) - N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
308.0 (lR,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
309.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид
- 722 034776
310.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси- 1- (5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (13,23)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)- 2- пропансульфонамид
311.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси- 1- (5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1S,2S)— N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)- 2- пропансульфонамид
312.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси- 1- (5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (13,23)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)- 2- пропансульфонамид
313.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
314.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
315.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид
- 723 034776
316.0 (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид
317.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-Зил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид
319.0 (1R, 2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
320.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2, 6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
321.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
- 724 034776
322.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-( 6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
323.0 (1R,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси- 2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-цианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-цианофенил)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
324.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид
325.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид
- 725 034776
326.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (1R, 2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид
327.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метоксифенил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2метоксифенил)-2-пропансульфонамид
328.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2метоксиэтансульфонамид
329.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2метоксиэтансульфонамид
330.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2пиридинил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2метоксиэтансульфонамид
331.0 (2R)-2-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-циано-2-пиридинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
- 726 034776
332.0 (2R)-2-(5-циано-2-пиридинил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-циано-2-пиридинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
333.0 (2R)-2-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-циано-2-пиридинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
334.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил3-изоксазолил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-Зизоксазолил)этансульфонамид
335.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил3-изоксазолил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-Зизоксазолил)этансульфонамид
336.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил5-изоксазолил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(З-метил-5- изоксазолил)этансульфонамид
337.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил5-изоксазолил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(З-метил-5изоксазолил)этансульфонамид
338.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(3-метил5-изоксазолил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(З-метил-5- изоксазолил)этансульфонамид
339.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид
- 727 034776
340.0 (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид
341.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2- пиримидинил)этансульфонамид
342.0 (IS,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
343.0 (IS,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
344.0 (IS,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
- 728 034776
345.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
346.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
347.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
348.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2- (5фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид
349.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид
- 729 034776
350.0 (2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2-пиридинил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5фтор-2-пиридинил)-2-гидроксиэтансульфонамид
351.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-Ν- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид
352.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-Ν- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид
353.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор2-пиридинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-Ν- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиридинил)-1-метокси-2пропансульфонамид
- 730 034776
354.0 (1R,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- (4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
355.0 (1R,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- (4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
356.0 (1R,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
357.0 (1R,2S)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(4-циано-2-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(4-циано-2-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
- 731 034776
358.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
359.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
360.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси- 2-пропансульфонамид
361.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
362.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
363.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид
364.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
- 732 034776
365.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-1-метокси2-пропансульфонамид
366.0 (2S)-2-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
367.0 (2S)-2-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
368.0 2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
369.0 2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
370.0 2-(4-хлорфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
371.0 и 541.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
372.0 (1R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2- пиримидинил)этансульфонамид, (IS)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)этансульфонамид
373.0 4-(З-хлор-2,6-диметоксифенил)-N-(2-(4-хлорфенил)этил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-сульфонамид
374.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метил-З-фенилпропанамид, (2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-метил-З-фенилпропанамид
- 733 034776
375.0 (1R, 2S) -1-амино-]Я- (4- (2, 6-диметоксифенил) -5- (6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
376.0 (1R,2S)-l-aMHHO-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
377.0 (1R,2S)-l-aMHHO-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 734 034776
378.0 (1R,2S)-1-aMHHO-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-амино-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
379.0 (1R,2S)-1-амино-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-амино-Ы-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-амино-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
381.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(З-метил-Зоксетанил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(З-метил-Зоксетанил)этансульфонамид
382.0 (2R)-2-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилЗ-пиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-циклобутил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
383.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метокси-2-(5-метил2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид
- 735 034776
384.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метокси-2-(5-метил- 2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метил-2- пиримидинил)этансульфонамид
385.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-метокси-2-(5-метил2-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид
386.0 (1R,2S)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
387.0 (1R,2S)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
388.0 (1R,2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R, 2R) -1-циклобутил^- (4- (2, 6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 736 034776
389.0 (1R,2S)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
390.0 (1R, 2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R, 2R) -1-циклобутил^- (4- (2, 6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
391.0 (1R,2S)-1-циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS, 2S) -1циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
392.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-Ν' - ((IS)-1-(5-фтор-2- пиримидинил)этил)сульфамид
393.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S) N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
394.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S) - N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 737 034776
395.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S) - N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
396.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
397.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
398.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
399.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 738 034776
400.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2S)—2— гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
401.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2 S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S)— 2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
402.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2 S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 739 034776
403.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2S) —2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(((2R)-2гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-( ( (2 S)—2 — гидроксипропил)окси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
404.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
405.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
406.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
407.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
408.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 740 034776
409.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
410.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
411.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
412.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидрокси-2метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2гидрокси-2-метилпропокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
413.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
414.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
415.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 741 034776
416.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-гидроксиэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
417.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этенил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этенил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
418.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
419.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
420.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-этил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5этил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
421.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 742 034776
422.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
423.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
424.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 743 034776
425.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
426.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
427.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
428.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-фенил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
429.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
430.0 и 605.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-этокси-2-пропансульфонамид
- 744 034776
433.0 (2R,3S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2пентансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, (2S,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид
434.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2пентансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид
435.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2пентансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, (2S,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид
436.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2пентансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид
- 745 034776
437.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4,4диметил-2-пентансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2пентансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид, (2S,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-гидрокси-4,4-диметил-2-пентансульфонамид
438.0 (1R,2R)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1циклопропил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
439.0 (1R,2R)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1циклопропил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
440.0 (1R,2R)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1циклопропил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-циклопропил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
- 746 034776
441.0 (1R,2R)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Η-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1циклогексил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
442.0 (1R,2S)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
443.0 (1R,2S)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклогексил-Ы-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
444.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2пропансульфонамид
445.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-пропансульфонамид
446.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-пропансульфонамид
- 747 034776
447.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-пропансульфонамид
448.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-пропансульфонамид
449.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(4,6- диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
450.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
451.0 (2S,3R)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -2-бутансульфонамид, (2R,3S)-3-(5-фтор-2- пиримидинил)-N-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(1-метил-1Ниндол-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
452.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
453.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
454.0 (2S,3R)-N-(5-(6-хлор-2-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
455.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-фенил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
456.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(1-оксидо-6-фенил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 748 034776
457.0 (2R)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлор2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
458.0 (2R)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлор2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
459.0 (2R)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-хлор2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
460.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-((6R)-3,6-диметил-2оксотетрагидро-1(2Н)-пиримидинил)-этансульфонамид
461.0 2-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6оксо-1,6-дигидро-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) этансульфонамид
462.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
463.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
464.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
- 749 034776
465.0 (3R, 5S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5S) N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
466.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсуль фонамид
467.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
468.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N- (4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
469.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
470.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S, 5S) N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
471.0 (3S,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3R,5S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
- 750 034776
472.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
473.0 (1R,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
474.0 (1R,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
475.0 (1R,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
476.0 (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (1S,2S)—1- (2,4 — дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
477.0 (1R,2R)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1- (2,4- дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
- 751 034776
478.0 (1R, 2S)-1-(2,4-дицианофенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дицианофенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансуль фонамид
479.0 (1R,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (1S,2R)—1—(2,4- дицианофенил ) -N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансуль фонамид
480.0 (1R,2S)-1-(2,4-дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(2,4- дицианофенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансуль фонамид
481.0 (2S)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2R)-2-(4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
482.0 (2S)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2R)-2-(4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
483.0 (2S)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2R)-2-(4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
484.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-циано2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
- 752 034776
485.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-циано2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
486.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(4-циано2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
487.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиразинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиразинил)этансульфонамид
488.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиразинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиразинил)этансульфонамид
489.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил2-пиразинил)этансульфонамид, (2 S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиразинил)этансульфонамид
490.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2- (4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
491.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2- (4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
- 753 034776
492.0 (2R)-2-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S) -2-(4- циано-2-(метилсульфонил)фенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид
493.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил5-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5пиримидинил)этансульфонамид
494.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил- 5-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5- пиримидинил)этансульфонамид
495.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил- 5-пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(2-метил-5- пиримидинил)этансульфонамид
496.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
497.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 754 034776
498.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
499.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
500.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
501.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 755 034776
502.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
503.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(2-метил-5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(2-метил5-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
504.0 (2Е)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-2-бутен2-сульфонамид
505.0 (2Е)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бут ен-2-сульфонамид
506.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
507.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
508.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
- 756 034776
509.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
510.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
511.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
512.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
513.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
514.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
515.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
- 757 034776
516.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
517.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
518.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(3метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
519.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
520.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
521.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидроксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2гидроксиэтансульфонамид
522.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
- 758 034776
523.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
524.0 (2R)-2-(5-хлор-1,З-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксиэтансульфонамид, (2S)-2-(5-хлор1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2метоксиэтансульфонамид
525.0 (2S,3R)-N-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
526.0 (2S,3R)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(4-(4-метокси-2-оксо- 1,2-дигидро-З-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
527.0 (2S,3R)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(4-(4-метокси-2-оксо- 1,2-дигидро-З-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
528.0 (2S,3R)-3-(5-фтор-2-пиримидинил)-N-(4-(4-метокси-2-оксо- 1,2-дигидро-З-пиридинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
529.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
530.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
531.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
532.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
- 759 034776
533.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
534.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
535.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-(1пропин-1-ил)-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
536.0 (2S,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-3-(5- циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид, (2R,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2S,3R)- 3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид
537.0 (2S,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-3-(5- циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид, (2R,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2S,3R)- 3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид
- 760 034776
538.0 (2S,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-3-(5- циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид, (2R,3S)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2-бутансульфонамид, (2S,3R)- 3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-фтор-2бутансульфонамид
539.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
540.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
541.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
542.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси- 1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S) N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)- 2- пропансульфонамид
543.0 и 28.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
544.0 и 203.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 761 034776
545.0 (1R, 2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансуль фонамид
546.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансуль фонамид
547.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
548.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
549.0 и 27.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
550.0 2-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З- ил) этансульфонамид
551.0 (IS,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1- (5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансуль фонамид
- 762 034776
552.0 (IS, 2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
553.0 (IS,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
554.0 (IS, 2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1- (5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1- (5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
555.0 (IS,2R)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1- (5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-циано-2-пиридинил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1- (5-циано-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
- 763 034776
556.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1S,2S)—1— (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
557.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
558.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
559.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 764 034776
560.0 (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ν-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1S,2S)—1— (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
561.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1S,2S)—1— (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
562.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
563.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1- (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
564.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
- 765 034776
565.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
566.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
567.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси- 1- (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)- 2- пропансульфонамид
568.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
569.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
570.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
- 766 034776
571.0 (IS,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Η-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
572.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
573.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
574.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
575.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
576.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
- 767 034776
577.0 (1R, 2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансуль фонамид
578.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансуль фонамид
579.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2- пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5- метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
580.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
581.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
582.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 768 034776
583.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
584.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
585.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
586.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
587.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси1-(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
588.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
589.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
- 769 034776
590.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
591.0 (1R, 2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид
592.0 (IS, 2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид
593.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
594.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
595.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 770 034776
596.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Η-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
597.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
598.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
599.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 771 034776
600.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-ЭТОКСИ-1-(5-метил-2-пиразинил)-2- пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5- метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
601.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
602.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5- метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
603.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
604.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид
605.0 и 430.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-этокси-2-пропансульфонамид
- 772 034776
606.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид
607.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-этокси-2-пропансульфонамид
608.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1- (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
609.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1- (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
610.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
611.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1- (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
- 773 034776
612.0 (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Η-1,2,4триазол-3-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1- (5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид
613.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
614.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
615.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
616.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
618.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
619.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
620.0 (2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
621.0 2-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)этансульфонамид
622.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 774 034776
623.0 (1R,2S)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(2-циано-4-фторфенил)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1(2-циано-4-фторфенил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
624.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
625.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
626.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
627.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
628.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
629.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
- 775 034776
630.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(4-метил-1,З-тиазол-2-ил)-2пропансульфонамид
631.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилпиридин-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-N-метил-З-(5-метилпиримидин2-ил)бутан-2-сульфонамид, (2S,3R,Z)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-1-метил-З-(5-метилпиридин-З-ил)-1Н1,2,4-триазол-5(4Н)-илиден)-3-(5-метилпиримидин-2ил)бутан-2-сульфонамид
632.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил1,3-оксазол-2-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-1,З-оксазол-2-ил)-2пропансульфонамид
633.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил- 1,3-оксазол-2-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил-1,З-оксазол-2-ил)-2пропансульфонамид
634.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(4-метил-1,З-тиазол-2-ил)-2пропансульфонамид
635.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(4-метил1,3-тиазол-2-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(4-метил-1,З-тиазол-2-ил)-2пропансульфонамид
636.0 (1R,2S)-N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил- 2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
637.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид
- 776 034776
638.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(2метоксиэтокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5фтор-2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид
639.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(3,3,З-трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-((2R)-1,4-диоксан-2-ил)-5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3- (4- ( (2S)-1,4-диоксан-2-ил)-5-фтор-2-пиримидинил)2-бутансульфонамид
640.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2гидрокси-2-(трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-((2R)-1,4-диоксан-2-ил)-5-фтор2-пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- (трифторметил)пропокси)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -3- (4- ( (2S)-1,4-диоксан-2-ил)-5-фтор-2-пиримидинил)2-бутансульфонамид
641.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
642.0 (1R,2S)-1-(5-бром-6-метил-2-пиридинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-бром-6- метил-2-пиридинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2пропансульфонамид
643.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
- 777 034776
644.0 (2R,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)— N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
645.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S) - N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
646.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
647.0 (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
- 778 034776
648.0 (2 S,3S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2R,3R)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
649.0 (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
650.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
651.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
- 779 034776
652.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
653.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
654.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
655.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
- 780 034776
656.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
657.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3S)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро2Н-пиран-3-сульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(5-метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Нпиран-3-сульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5метил-2-пиримидинил)тетрагидро-2Н-пиран-3-сульфонамид
658.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
659.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
- 781 034776
660.0 (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
661.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(4метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-бутансульфонамид, (2R,3R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2бутансульфонамид
662.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
663.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-(метиламино)-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
664.0 (1R,2S)-N-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
665.0 (1R,2S)-N-(4-(2-этокси-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
666.0 (1R,2S)-N-(4-(2-(дифторметокси)- 6-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
667.0 (1R,2S)-N-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 782 034776
668.0 (1R,2S)-N-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
669.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
670.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
671.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
672.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
673.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметилфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
674.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
675.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-дихлорфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
676.0 N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-(5-фтор-2- пиримидинил)этансульфонамид
677.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
678.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
679.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
680.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
- 783 034776
681.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
682.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
683.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
684.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
685.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
686.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-бутансульфонамид
687.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
688.0 (2S,3R)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
689.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
690.0 (1R,2S)-N-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
691.0 (1R,2S)-N-(4-(2-(дифторметокси)-6-метоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
692.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 784 034776
693.0 (1R,2S)-N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил) -2-пропансульфонамид
694.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)2-бутансульфонамид, (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
695.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(2-метоксиэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
696.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
697.0 (2S,3R)-3-(5-циано-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
698.0 (1R,2R)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-хлор-1,3- тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
699.0 (1R,2R)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-хлор-1,3- тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
700.0 (1R,2R)-1-(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-хлор-1,3- тиазол-2-ил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
701.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
702.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
- 785 034776
703.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2- пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
704.0 (2R,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)3-(5-метокси-2-пиразинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3S)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
705.0 (2R,3S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид, (2S,3R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
706.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2- пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
707.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метокси-2пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
708.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
709.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
710.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -2-бутансульфонамид
- 786 034776
711.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
712.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1-(5-хлор-2- пиридинил)-N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид
713.0 (2R,3S)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид, (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
714.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид
715.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1метокси-2-пропансульфонамид
716.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
717.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
718.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,4-диметокси-Зпиридинил) -5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
719.0 (1R,2S)-1-циклобутил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (IS,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS, 2S)-1- циклобутил-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2пропансульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 787 034776
720.0 (IS,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
721.0 (IS,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)—1—(3,3-дифторциклобутил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
722.0 (IS,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
723.0 (1S,2 S)—1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-1(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси2-пропансульфонамид, (1R,2S)—1—(3,3-дифторциклобутил)-N(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-2-пропансульфонамид
- 788 034776
724.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)—1— (3,3диметилциклобутил ) -1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)—1—(3,3диметилциклобутил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
725.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диме тилцикло бутил) -1-метокси-2-пропансульфонамид
726.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диме тилцикло бу тил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диме тилцикло бу тил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 789 034776
727.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
728.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2- пиримидинил)этансульфонамид
729.0 (2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид, (2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-гидрокси-2-(5-метил-2пиримидинил)этансульфонамид
730.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3- диме тилцикло бутил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диме тилцикло бутил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси- 2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
- 790 034776
731.0 (1R,2S)-N-(4-(4,б-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил ) -1-метокси-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил )-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (IS,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансуль фонамид, (1R,2R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3,3- диметилциклобутил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
732.0 (2S,3R)-N-(4-(3,5-дибром-2,6-диметоксифенил)-5-(5-метилЗ-пиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
733.0 (2S,3R)-N-(5-(5-бром-З-пиридинил)-4-(2, 6диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
734.0 (2S,3R)-N-(5-(5-циклопропил-З-пиридинил)-4-(2,6— диметоксифенил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
735.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-имидазо[1,2-а]пиридин2-ил-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-2пропансульфонамид
736.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-имидазо[1,2-а]пиридин2-ил-2-пропансульфонамид, (1R,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-2пропансульфонамид
737.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6- дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил) -1-ЭТОКСИ-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
738.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
739.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)-5-(6-метоксипиридин-2-ил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метилпиримидин-2-ил)пропан-2сульфонамид (название таутомера)
- 791 034776
740.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(4-метокси-6-оксо-1,6-дигидро-5пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид (название таутомера)
741.0 (1R,2S)-1-метокси-Ы-(4-(2-метокси-З-пиридинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
742.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метокси-2пиразинил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метокси-2пиразинил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид
743.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метокси-2пиразинил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-метокси-2пиразинил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид
744.0 (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4-(2, 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид
745.0 (1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4-(2 , 6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-Ν-(4-(2,6диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-2-пропансульфонамид
746.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З- пиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
747.0 (1R,2R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-Ν-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
- 792 034776
748.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
749.0 (1R,2S)-1-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-пиримидинил)- N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид
750.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
751.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
752.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-(3пиридинил)-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
753.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
754.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
755.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
- 793 034776
756.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
757.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
758.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(метиламино)-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4- (2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(метиламино)-1-(5-метил-2-пиримидинил)2-пропансульфонамид
759.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
760.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
761.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5- (6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
762.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3-метокси-1азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(3метокси-1-азетидинил)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2пропансульфонамид
- 794 034776
763.0 (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-бис(дифторметокси)фенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
764.0 (2R,3S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-гидрокси-4-гексин-2сульфонамид, (2S,3R)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-З-гидрокси-4гексин-2-сульфонамид
765.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил3-пиридазинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2пропансульфонамид
766.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилЗ-пиридазинил) -2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2пропансульфонамид
767.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-Зпиридазинил) -2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2-пропансульфонамид
768.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-Зпиридазинил) -2-пропансульфонамид, (IS,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2-пропансульфонамид
769.0 (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилЗ-пиридазинил) -2-пропансульфонамид, (1R,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2пропансульфонамид
770.0 (IS,2S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-гидрокси-1-(6-метилЗ-пиридазинил) -2-пропансульфонамид, (1R,2R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-гидрокси-1-(6-метил-З-пиридазинил)-2пропансульфонамид
771.0 (1R,2S)-Ν-(4-(2,4-диметокси-3-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
- 795 034776
772.0 (1R,2S)-N-(4-(2,4-диметокси-З-пиридинил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
773.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
774.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
775.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
776.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметоксифенил-5-пиримидинил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
777.0 (IS,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
778.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид
779.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид
780.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
781.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид
782.0 (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N- (4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-пропансульфонамид
783.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
784.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
- 796 034776
785.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(2-пиридинил)-4H-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2- бутансульфонамид
786.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-дифторфенил)- 5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
787.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
788.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-дифторфенил)- 5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
789.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
790.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
791.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-(метиламино)-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
792.0 (IS,2R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
793.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2- бутансульфонамид
794.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
795.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиразинил)-2бутансульфонамид
796.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-дифторфенил)- 5-(5-метил-З-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
797.0 (2S,3R)-N-(4-(2-метоксифенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)4Н-1,2, 4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид
798.0 (2S, 3R)-N-(4-(6-бром-3-метокси-2-пиридинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-фтор-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
799.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
- 797 034776
800.0 (3R,5S)-Ν-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
801.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-гидрокси-З-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид
802.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-2бутансульфонамид
803.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
804.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
805.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-З- пиперидинсуль фонамид
806.0 (2S,3R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
807.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4-метокси-6-оксо1,6-дигидро-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
808.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-З- пиперидинсуль фонамид
- 798 034776
809.0 (3R,5S)-Ν-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-Ν-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-гидрокси-Зпиперидинсуль фонамид
810.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4-гидрокси-6-оксо1,6-дигидро-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
811.0 (1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-метокси-1-(5метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (IS,2R)-N-(4- (4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метокси-2-пиразинил)-2пропансульфонамид
812.0 (3S,5S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-З-пиперидинсульфонамид, (3R,5R)- N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид
813.0 (3S,5R)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-З-пиперидинсульфонамид, (3R,5S)- N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид
814.0 (3R,5S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-З-пиперидинсульфонамид, (3R,5S)- N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид
815.0 (3S,5S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-5-метокси-З-пиперидинсульфонамид, (3R,5R)N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид
816.0 (3S,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид, (3R,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-З- пиперидинсуль фонамид
- 799 034776
817.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1- (5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-Зпиперидинсульфонамид
818.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-Зпиперидинсульфонамид
819.0 (3S,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси3-пиперидинсульфонамид, (3R,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-метокси-З- пиперидинсульфонамид
820.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид
821.0 (3R,5S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид, (3S,5R)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид
822.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид, (3S,5S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид
823.0 (3R,5R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1метилэтокси)-3-пиперидинсульфонамид, (3S,5S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)1-(5-фтор-2-пиримидинил)-5-(1-метилэтокси)-3пиперидинсульфонамид
- 800 034776
824.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2- пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
825.0 (IS,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид, (1R,2R)-N-(4(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиразинил)2-пропансульфонамид
826.0 (2S, 3R)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5-метил-З-пиридинил)- 4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2-пиримидинил)-2бутансульфонамид, (2R,3S)-N-(4-(2,6-дифторфенил)-5-(5- метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
827.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-1-(1метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-1-(1-метилэтокси)-2пропансульфонамид
828.0 (1R,2R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н- 1,2,4-триазол-З-ил)-1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-1-(1метилэтокси)-2-пропансульфонамид, (IS,2S)-N-(4-(2,6- диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)- 1-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-1-(1-метилэтокси)-2пропансульфонамид
829.0 (IS,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(5-метил-Зпиридинил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1- (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
830.0 (3R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -3-пиперидинсульфонамид, (3S)-1- (5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3пиперидинсульфонамид
831.0 (3R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазолЗ-ил) -3-пиперидинсульфонамид, (3S)-1-(5-хлор-2- пиримидинил)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6метокси-2-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3пиперидинсульфонамид
832.0 1-циклопропил-Ы-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)метансульфонамид
- 801 034776
833.0 (2S,3R)-N-(5-(5-циано-З-пиридинил)-4-(2,6диметоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
834.0 5-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-((((1S,2R)-1-метил-2-(5метил-2-пиримидинил)пропил)сульфонил)амино)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-3-пиридинкарбоновая кислота
835.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
836.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-1-метокси-Ы-(5- (6метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-пропансульфонамид
837.0 (IS,2S)-N-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидродипиран-4-ил) -4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-1-(1-метилэтокси)-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид
838.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4-метокси-2-оксо1,2-дигидро-З-пиридинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
839.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(4-(4-метокси-2-оксо1,2-дигидро-З-пиридинил)-5-(3-пиридинил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
840.0 (2S,3R)-3-(5-хлор-2-пиридинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
841.0 (1R,2S)-1-(5-хлор-2-пиридинил)-1-метокси-Ы-(5-(6метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н1,2,4-триазол-З-ил)-2-пропансульфонамид
842.0 (2S,3R)-N-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метокси-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
843.0 (2S,3R)-N-(5-(6-метокси-2-пиридинил)-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид
844.0 (2S,3R)-3-(5-метокси-2-пиразинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
845.0 (2S,3R)-3-(5-метокси-2-пиридинил)-N-(5-(6-метокси-2пиридинил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-бутансульфонамид
846.0 (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-(гидроксиметил)3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид
Биологическая активность
Связывание [35S] GTPyS.
Человеческий рецептор APJ клонировали путем полимеразной цепной реакции и ген, кодирующий рецептор, субклонировали в вектор экспрессии pFLAG-CMV™-3 (Sigma, Saint Louis, MO USA) в организации Amgen. Исследование связывания GTPyS проводили на мембранах, полученных из клеток CHO, устойчиво экспрессирующих человеческий рецептор APJ. Сначала определяли оптимальные экспериментальные условия, связанные с концентрацией Г ДФ, MgCl2 и NaCl в буфере для исследования. Исследование проводили в буфере для исследования [20 мМ HEPES, рН 7,5, 5 мМ MgCl2 и 0,1% (мас./об.) БСА с 200 мМ NaCl, 3 мкМ ГДФ] с использованием мембран, экспрессирующих человеческий рецептор APJ, в каждой лунке, совместно с зернами WGA PS. Реакцию запускали путем добавления 0,2 нМ [35S]GTPyS (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Waltham USA) в присутствии различных лигандов или без них и инкубировали при КТ в течение 90 мин. Неспецифическое связывание, которое определяли в присутствии 100 мкМ GTPyS, всегда составляло менее 0,2% от общего связывания. Все результаты, которые приведены как среднее значение нескольких независимых экспериментов, анализировали способами нелинейной регрессии с использованием коммерчески доступной программы Prism (GraphPad, San Diego, CA) для получения значений EC50, указанных в таблице 58.
Подтверждение не зависящего от нагрузки инотропного действия агонистов APJ в исследовании ex vivo (удаленные сердца крыс после перфузии).
Не использовавшихся ранее в исследованиях крыс линии Sprague Dawley® SD (Harlan laboratories (Livermore, CA USA)) анестезировали и вырезали сердца, после чего проводили канюлирование в аппа
- 802 034776 рате Лангендорфа (Harvard apparatus, Holliston, MA USA) через аорту. Проводили ретроградную перфузию сердца модифицированным оксигенированным буфером Кребса-Хензелайта (Skrzypiec-Spring M et al., (2007), J. Pharmacol Toxicol Methods, 55:113-126). Давление раствора приводит к закрытию клапана аорты, и затем перфузат нагнетается в устье аорты и коронарные сосуды. Это позволяет сердцу биться еще несколько часов. В левый желудочек (LV) вводили баллон для измерения dP/dtmax (производная давления в левом желудочке), которая является показателем сократительной способности сердца. Проводили непрерывную перфузию агониста APJ в сердца зависящим от дозы образом для исследования сократительной способности сердца. Было показано, что введение агониста APJ усиливало инотропные и лузитропные эффекты зависящим от дозы образом (фиг. 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B, 5A, 5B, 6A и 6B и табл. 59).
На фиг. 1A показано действие соединения согласно примеру 371 в отношении не зависящей от нагрузки сократительной способности удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 371 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем.
На фиг. 1B показано действие соединения согласно примеру 371 на релаксацию левого желудочка в удаленных сердцах крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 371 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем. В случае соединения согласно примеру 371 данные представлены как среднее +/- COC (n=8) и (n=4-6) в случае носителя.
На фиг. 2A показано действие соединения согласно примеру 109 на не зависящую от нагрузки сократительную способность удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 109 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем.
На фиг. 2B показано действие соединения согласно примеру 109 на релаксацию левого желудочка в удаленных сердцах крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 109 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем. В случае соединения согласно примеру 109 данные представлены как среднее +/- COC (п=8),и (n=2) в случае носителя.
На фиг. 3A показано действие соединения согласно примеру 586 на не зависящую от нагрузки сократительную способность удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 586 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем.
На фиг. 3B показано действие соединения согласно примеру 586 на релаксацию левого желудочка в удаленных сердцах крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 586 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем. В случае соединения согласно примеру 586 данные представлены как среднее +/- COC (n=8) и (n=5) в случае носителя.
На фиг. 4A показано действие соединения согласно примеру 263 на не зависящую от нагрузки сократительную способность удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 263 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах.
На фиг. 4B показано действие соединения согласно примеру 263 на релаксацию левого желудочка в удаленных сердцах крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 263 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах. В случае соединения согласно примеру 263 данные представлены как среднее +/- COC (n=8).
На фиг. 5A показано действие соединения согласно примеру 27 на не зависящую от нагрузки сократительную способность удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 27 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем.
На фиг. 5B показано действие соединения согласно примеру 27 на релаксацию левого желудочка удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 27 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах по сравнению с носителем. В случае соединения согласно примеру 27 данные представлены как среднее +/- COC (n=8) и (n=5) в случае
- 803 034776 носителя.
На фиг. 6A показано действие соединения согласно примеру 99 на не зависящую от нагрузки сократительную способность удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 99 в различных концентрациях и измеряли не зависящую от нагрузки сократительную способность по показателю LV dP/dtmax, результаты выражены как изменение в процентах.
На фиг. 6B показано действие соединения согласно примеру 99 на релаксацию левого желудочка удаленных сердец крыс после перфузии. Проводили инфузию соединения согласно примеру 99 в различных концентрациях и измеряли не зависящий от нагрузки лузитропный эффект (релаксацию) по показателю LV dP/dtmin, где результаты выражены как изменение в процентах. В случае соединения согласно примеру 99 данные представлены как среднее +/- COC (n=8).
Подтверждение улучшения сократительной способности сердца in vivo в модели сердечной недостаточности у крыс.
На основании результатов, полученных в исследовании удаленных сердец ex vivo, проводили введение агонистов APJ in vivo для изучения возможного изменения сократительной способности сердца в условиях in vivo. В исследовании использовали самцов крыс линии Льюис (Charles River, USA) возрастом 2-3 месяца. Сердечную недостаточность индуцировали путем перманентного лигирования левой нисходящей коронарной артерии, что приводило к повреждению сердца при фракции выброса <35%. Проводили однократное введение агонистов APJ зависящим от дозы образом в течение 30 мин. Введение соединений согласно примерам 371, 109, 586, 263, 27 и 99 приводило к увеличению сократительной способности сердца, что измеряли по показателю dP/dtmax (производная давления в левом желудочке) (табл. 59).
В табл. 58 включены данные биологической активности, полученные при помощи способов и исследований, приведенных выше, с использованием предложенных соединений, описанных в настоящем документе.
Таблица 58
Данные биологической активности предложенных соединений.
Пример(-ы) Активность, hAPJ SPA ЕС50 IP (мкМ)
4.02 0,22
27.0 и 549.0 0,00019
28.0 и 543.0 0, 062
29.0 0, 15
30.0 0, 83
31.0 0,0024
32.0 0, 14
33.0 0, 056
34.0 0,0042
35.0 0,00054
36.0 0,00028
37.0 0,00018
38.0 0,00014
39.0 0,54
40.0 0,0047
41.0 0,00022
42.0 0, 051
43.0 0,00047
44.0 и 580.0 0,00126
- 804 034776
45.0 0, 096
46.0 0, 075
47.0 0,0088
48.0 0,00018
49.0 0,00017
50.0 0,0093
51.0 0,00071
52.0 0,0042
53.0 0, 053
54.0 0, 012
55.0 0, 017
56.0 0, 031
57.0 0,00055
58.0 0,00050
59.0 0, 026
60.0 0, 012
61.0 0,0065
62.0 0,0060
63.0 0,35
64.0 0, 010
65.0 0, 18
66.0 0, 024
67.0 0, 015
68.0 0, 060
69.0 0,0021
70.0 0,0026
71.0 0,21
72.0 0,0091
73.0 0,00076
74.0 0,0025
75.0 0, 012
76.0 0,0030
77.0 0,0070
78.0 0,0094
79.0 0,00041
80.0 и 242.0 0,00078
81.0 и 244.0 0, ООН
82.0 0,0028
83.0 0, 048
84.0 0,0052
85.0 0,0052
86.0 0,0013
87.0 0,00040
88.0 0,00037
89.0 0, ОН
- 805 034776
90.0 0,0024
91.0 0,0014
92.0 0, 14
93.0 0,00057
94.0 0, 15
95.0 0,00011
96.0 0,00026
97.0 0,0020
98.0 0,0099
99.0 0,0023
100.0 0, 11
101.0 0,0070
102.0 0, 018
103.0 0,00051
104.0 0,0024
105.0 0,0018
106.0 0, 015
107.0 0,000090
108.0 0, 15
109.0 0,00085
110.0 0,000078
111 . 0 0,0053
112.0 0, 012
113.0 0,0047
114.0 0, 033
115.0 0,00018
116.0 0,00025
117.0 0,00127
118.0 0,0058
119.0 0, 011
120.0 0,0033
121.0 0,0034
122.0 0, 020
123.0 0,00075
124.0 0,0011
125.0 0,0257
126.0 0,0011
127.0 0,00011
128.0 0,0011
129.0 0,000095
130.0 0,00046
131.0 0,0033
132.0 0,00025
133.0 0, 011
134.0 0, 030
- 806 034776
135.0 0,0056
136.0 0, 036
137.0 0, 066
138.0 0,27
139.0 0, 15
140.0 0, 11
141.0 0,20
142.0 0,00012
143.0 0,00023
144.0 0, 012
145.0 0, 014
146.0 0,0021
147.0 0,0034
148.0 0,0043
149.0 0,0097
150.0 0, 074
151.0 0, 039
152.0 0, 12
153.0 0,16
154.0 0, 15
155.0 0, 093
156.0 0,00054
157.0 0,00021
158.0 0,00095
159.0 0, 076
160.0 0, 028
161.0 0,000062
162.0 0,00026
163.0 0,0019
164.0 0,00017
165.0 0,0025
166.0 0,0068
167.0 0, ООН
168.0 0, 11
169.0 0,0018
170.0 0,0012
171.0 0,0048
172.0 0,000065
173.0 0,0012
174.0 0,00020
175.0 0,00039
176.0 0,00015
177.0 0,00012
178.0 0,00012
179.0 0,0048
- 807 034776
180.0 0,000068
181.0 0, 012
182.0 0, ООН
183.0 0, 060
184.0 0,00054
185.0 0,00012
186.0 0,00012
187.0 0,00014
188.0 0,00096
190.0 0,0016
191.0 0, 041
192.0 0,26
193.0 0, 061
194.0 0, 036
195.0 0,00035
196.0 0,0034
197.0 0,00021
198.0 0, ООН
199.0 0, 019
200.0 0,00057
201.0 0,0025
202.0 0,0154
203.0 и 544.0 0,00068
204.0 0,0015
205.0 0, 025
205.1 0,0064
206.0 0,0013
207.0 0,0033
208.0 0,0010
209.0 0,0049
211.0 0,38
212.0 0,31
214.0 0, 11
215.0 0, 090
216.0 0,57
217.0 0, 18
218.0 0,30
219.0 0,0085
220.0 0,0071
221.0 0, 035
222.0 0, ОН
223.0 0,0082
224.0 0, ОН
225.0 0, 022
226.0 0,0097
- 808 034776
227.0 0, 088
228.0 0,0053
229.0 0,0063
230.0 0,0042
231.0 0, 027
232.0 0, 011
233.0 0, 045
234.0 0, 016
235.0 0,00028
236.0 0, 10
237.0 0, 014
238.0 0, 012
239.0 0, 012
240.0 0,000092
241.0 0, 057
80.0 и 242.0 0,00078
243.0 0, 15
81.0 и 244.0 0, ООН
245.0 0, 12
246.0 0,00033
247.0 0,0038
248.0 0, 060
249.0 0, ООН
250.0 0,0028
251.0 0, 073
252.0 0,00080
253.0 0,00086
254.0 0, 024
256.0 0,00040
257.0 0,00073
258.0 0,0020
259.0 0, ОН
260.0 0,0024
263.0 0,00032
264.0 0,00034
265.0 0,00077
266.0 0,00033
267.0 0,00015
268.0 0,00017
269.0 0,00035
271.0 0,00075
272.0 0,0021
273.0 0,00014
274.0 0,00012
275.0 0,00030
- 809 034776
276.0 0,00021
277.0 0,00033
278.0 0,00037
279.0 0, 028
280.0 0,00027
281.0 0, 043
282.0 0,00071
283.0 0,00096
284.0 0, 013
285.0 0,00057
286.0 0,00068
287.0 0, 014
288.0 0, ООН
289.0 0, ОН
290.0 0,00057
291.0 0,0018
292.0 0,00090
293.0 0, 013
294.0 0, ОН
295.0 0, 098
296.0 0,0047
297.0 0,0021
298.0 0, 043
299.0 0,00068
300.0 0,0052
301.0 0, 078
303.0 0,0073
304.0 0,0017
305.0 0,00039
306.0 0, 020
307.0 0, 041
308.0 0, 076
309.0 0,0095
310.0 0,00066
311.0 0,00026
312.0 0, 027
313.0 0,00030
314.0 0,0034
315.0 0,00032
316.0 0,00050
317.0 0,00053
319.0 0,0015
320.0 0, 025
321.0 0, 049
322.0 0,00091
- 810 034776
323.0 0,00075
324.0 0, 014
325.0 0, 17
326.0 0, 022
327.0 0,0020
328.0 0,00033
329.0 0,00023
330.0 0,00030
331.0 0,00024
332.0 0,00056
333.0 0,00058
334.0 0,00099
335.0 0,00099
336.0 0,0016
337.0 0,0040
338.0 0,0045
339.0 0,00091
340.0 0,00070
341.0 0,00075
342.0 0,00047
343.0 0, 064
344.0 0,00060
345.0 0,00049
346.0 0,00040
347.0 0, 018
348.0 0,0010
349.0 0,0012
350.0 0,0037
351.0 0,00087
352.0 0,00032
353.0 0, 10
354.0 0,0013
355.0 0,00046
356.0 0, 043
357.0 0,0035
358.0 0, 069
359.0 0,0048
360.0 0, 010
361.0 0, 083
362.0 0,0096
363.0 0,00028
364.0 0,00015
365.0 0, 031
366.0 0, ООН
367.0 0,0023
- 811 034776
368.0 0, 059
369.0 0, 016
370.0 —
371.0 и 541.0 0,00091
372.0 0, 12
373.0 0,31
374.0 0,41
376.0 0, 023
377.0 0,0012
378.0 0, 046
379.0 0,00057
381.0 0,16
382.0 0, 073
383.0 0,00039
384.0 0,00035
385.0 0,00060
386.0 0, 024
387.0 0,0057
388.0 0, 040
389.0 0, 021
390.0 0,0038
391.0 0, 059
392.0 0, 048
394.0 0, 012
395.0 0,00011
396.0 0, 030
397.0 0,00090
398.0 0, 013
400.0 0, 017
401.0 0, 021
402.0 0,00086
403.0 0,00021
405.0 0,00069
406.0 0, 039
408.0 0,00088
409.0 0, 029
411.0 0,0033
412.0 0, 025
413.0 0,00046
415.0 0,0089
416.0 0,00026
417.0 0, 011
418.0 0,0079
419.0 0,0067
420.0 0,0063
- 812 034776
422.0 0,0013
423.0 0,00044
424.0 0,0071
425.0 0,0035
426.0 0,0126
427.0 0,00034
428.0 0,0025
429.0 0,00027
430.0 и 605.0 0,00053
433.0 0, 042
434.0 0, 12
435.0 0, 024
436.0 0, 10
437.0 0, 031
438.0 0, 052
439.0 0, 11
440.0 0, 049
441.0 0,0012
442.0 0, 013
443.0 0,0025
444.0 0, 080
445.0 0, 10
446.0 0, 085
447.0 0, 029
448.0 0, 014
449.0 0,0049
450.0 0,0032
451.0 0, 045
452.0 0,0010
453.0 0,00060
454.0 0,00084
455.0 0,0049
456.0 0,0093
457.0 0,00030
458.0 0,00016
459.0 0,00031
460.0 0,0097
461.0 0, 67
462.0 0,0090
463.0 0, 047
464.0 0,0078
465.0 0,0014
466.0 0, 012
467.0 0, 035
468.0 0,0010
- 813 034776
469.0 0,00073
470.0 0,0020
471.0 0, 019
472.0 0,00073
473.0 0,00023
474.0 0,00035
475.0 0, 027
476.0 0,00055
477.0 0, 016
478.0 0,00026
479.0 0,00016
480.0 0,0074
481.0 0,00024
482.0 0,00020
483.0 0,00035
484.0 0,00026
485.0 0,000098
486.0 0,000073
488.0 0,0012
489.0 0,00088
491.0 0,00033
492.0 0,00061
494.0 0,0028
495.0 0,0032
496.0 0, 015
497.0 0, 087
498.0 0,0072
499.0 0,0061
500.0 0, 093
501.0 0,0077
502.0 0,0068
503.0 0, 062
504.0 0, 018
505.0 0,0019
506.0 0,0012
507.0 0,00039
509.0 0,0059
510.0 0,0014
511.0 0,0069
512.0 0,00093
513.0 0,0017
514.0 0,00040
515.0 0,0022
516.0 0, 076
517.0 0, 051
- 814 034776
518.0 0,00019
519.0 0,0054
520.0 0,00049
521.0 0,00024
522.0 0,00032
523.0 0,00033
524.0 0,00026
525.0 0, 12
526.0 0,0010
527.0 0, 002
528.0 0, 027
529.0 0,00048
530.0 0,0485
531.0 0,0002
532.0 0,00049
533.0 0, 019
534.0 0, 001
535.0 0,0013
537.0 0, 057
538.0 0,0045
540.0 0, 032
371.0 и 541.0 0,00091
28.0 и 543.0 0, 062
203.0 и 544.0 0,00068
545.0 0,0049
546.0 0, 037
548.0 0, 014
27.0 и 549.0 0,00019
550.0 0,00080
552.0 0,00028
553.0 0, 041
554.0 0,0027
555.0 0, 041
557.0 0,00031
558.0 0, 030
559.0 0, 12
560.0 0,00088
562.0 0,0063
563.0 0,00019
565.0 0, 10
566.0 0, 062
568.0 0,0071
569.0 0,00026
571.0 0,00034
572.0 0, 036
- 815 034776
574.0 0,00023
575.0 0,0043
577.0 0,00024
578.0 0,0027
44.0 и 580.0 0,0013
581.0 0,0051
583.0 0,00019
585.0 0, 025
586.0 0,00030
588.0 0,00052
589.0 0, 020
591.0 0,00021
592.0 0, 010
593.0 0,00037
594.0 0, 020
596.0 0,00011
597.0 0,0013
598.0 0,000093
599.0 0,0020
601.0 0,0012
602.0 0, 19
604.0 0, 030
430.0 и 605.0 0,00053
606.0 0,000082
607.0 0, 021
609.0 0,0094
610.0 0,00030
611.0 0,00019
612.0 0, 013
614.0 0,0017
615.0 0, 065
616.0 0,00046
618.0 0,0054
619.0 0,0015
620.0 0, 011
621.0 0,00084
622.0 0, 012
623.0 0, 13
624.0 0,16
625.0 0, 11
626.0 0,0018
627.0 0, ООН
628.0 0,0065
629.0 0,0016
630.0 0,0053
- 816 034776
631.0 0, 14
632.0 0,21
633.0 0,0069
634.0 0, 071
635.0 0,0026
636.0 0,00040
637.0 0, 15
638.0 0,00065
639.0 0,16
640.0 0,33
641.0 0,00014
642.0 0,00048
643.0 0, 15
644.0 0, 18
645.0 0, 060
646.0 0, 053
647.0 0,0017
648.0 0, 033
649.0 0,00028
650.0 0, 039
651.0 0, 085
652.0 0,00043
653.0 0, 079
654.0 0, 15
655.0 0, 13
656.0 0, 013
657.0 0, 014
658.0 0,0068
659.0 0, 052
660.0 0, 016
661.0 0,00022
662.0 0,00018
663.0 0,00082
664.0 0,00031
665.0 0,0039
666.0 0,00020
667.0 0,0026
668.0 0,00076
669.0 0,0027
670.0 0,00055
671.0 0,0092
672.0 0,00032
673.0 0, 022
674.0 0,00072
675.0 0,0026
- 817 034776
676.0 0,0060
677.0 0,0072
678.0 0,00057)
679.0 0,00042
680.0 0,00017
681.0 0,00025
682.0 0,00020
683.0 0,0069
684.0 0,00081
685.0 0,0034
686.0 0,000091
687.0 0,0047
688.0 0,00066
689.0 0,0020
690.0 0,00020
691.0 0,00026
692.0 —
693.0 0,0060
694.0 0,00013
695.0 0,00012
696.0 0,00010
697.0 0,00070
698.0 0,00057
699.0 0,0014
700.0 0,0068
701.0 0,0020
702.0 0, 029
703.0 0,0020
704.0 0,00093
705.0 0,00017
706.0 0,00034
707.0 0,0044
708.0 0,00018
709.0 0,00071
710.0 0,00021
711.0 0,0021
712.0 0,00090
713.0 0,0010
714.0 0,0016
715.0 0,00031
716.0 0,00032
717.0 0,00095
718.0 0,00034
719.0 0, 044
720.0 0, 035
- 818 034776
721.0 —
722.0 0,0017
723.0 0,0025
724.0 0,22
725.0 0, 036
726.0 0,0075
727.0 0,20
728.0 0,00088
729.0 0,0015
730.0 0,0041
731.0 0, 038
732.0 0, 037
733.0 0,00042
734.0 0,0020
735.0 0,00048
736.0 0, 019
737.0 0,0058
738.0 0,00010
739.0 0,0015
740.0 0, 056
741.0 0,0031
742.0 0, 035
743.0 0, 010
744.0 0, 026
745.0 0,00040
746.0 0, 080
747.0 0,0076
748.0 0,0055
749.0 0, 015
750.0 0,00036
751.0 0,0014
752.0 0,0036
753.0 0,0059
754.0 0,0096
755.0 0,0025
756.0 0, 019
757.0 0, 061
758.0 0,0058
759.0 0,0068
760.0 0,000095
761.0 0, 015
762.0 0,00016
763.0 0,00071
764.0 0, 027
765.0 0,0020
- 819 034776
766.0 0, 071
767.0 0,0038
768.0 0, 12
769.0 0,31
770.0 0, 047
771.0 0,0020
772.0 0,000032
773.0 0, 014
774.0 0,0082
775.0 0,0021
776.0 0,0039
777.0 0,0022
778.0 0,00077
779.0 0, 017
780.0 0,0088
781.0 0,59
782.0 0, 028
783.0 0,0042
784.0 0,00040
785.0 0,0049
786.0 0,00016
787.0 0,00053
788.0 0,00084
789.0 0,0019
790.0 0, 020
791.0 0, 00063
792.0 0, 051
793.0 0, 015
794.0 0,0066
795.0 0, 030
796.0 0, ООН
797.0 0,0024
798.0 0,00043
799.0 0,00061
800.0 0,0086
801.0 0,0012
802.0 0,00018
803.0 0,0017
804.0 0,0046
805.0 0,0023
806.0 0, 019
807.0 0,0035
808.0 0, 033
809.0 0,00097
810.0 0,77
- 820 034776
811.0 0, 016
812.0 0,23
813.0 0, 14
814.0 0,56
815.0 0, 17
816.0 0, 018
817.0 0, 016
818.0 0, 11
819.0 0, 033
820.0 0,0013
821.0 0, 030
822.0 0, 027
823.0 0, 014
824.0 0,00047
825.0 0,00015
826.0 0,0017
827.0 0, 010
828.0 0,48
829.0 0,0095
830.0 0, 014
831.0 0,00089
832.0 0, 11
833.0 0, 070
834.0 1,07
835.0 0, 013
836.0 0,0029
837.0 0,0051
838.0 0, 034
839.0 0,00058
840.0 0, 013
841.0 0,0086
842.0 0, 14
843.0 0, 97
844.0 0, 086
845.0 0, 14
846.0 0,0066
- 821 034776
В табл. 59 включены данные, полученные при помощи способов и исследований, приведенных выше, с использованием предложенных соединений, описанных в настоящем документе.
Таблица 59
Влияние предложенных соединений на наблюдаемую сократительную способность ex vivo (исследование удаленных сердец) и in vivo (модель MI крыс)
Пример(ы) Исследование удаленных сердец Модель MI крыс
dP/dtm ах (%) dP/dtm in (%) dP/dtm ах (%)
371.0 19 25 15
109.0 15 25 20
586.0 15 21 н. о .а
263.0 29 32 25
27.0 26 20 20
99.0 18 30 30
621.0 7,4 6, 0 н. о.
203.0 и 544.0 Нет эффекта Нет эффекта 12
184.0 14,5 14, 0 н. о.
557.0 17, 0 20, 0 Нет эффекта
571.0 13,3 18, 8 н. о.
569.0 12,4 12,7 н. о.
99.0 19, 7 31 31
44.0 и 580.0 10, 8 9, 05 н. о.
173.0 39 41,7 14
252.0 15,7 16,3 н. о.
591.0 8, 0 0, 0 н. о.
430.0 и 605.0 10, 0 9, 7 н. о.
610.0 6, 0 Нет эффекта н. о.
614.0 6, 6 6, 2 н. о.
8 0.0 и 242.0 5, 0 -2,7 н. о.
81.0 и 244.0 14, 0 15, 0 н. о.
91.0 20, 0 43, 0 25
506.0 9, 0 3, 0 н. о.
93.0 19, 0 27,0 20
198.0 15, 0 19, 0 15
79.0 10, 0 5, 0 н. о.
51.0 2,0 2,0 н. о.
82.0 13,5 16,2 н. о.
57.0 4, 0 2,0 н. о.
531.0 4, 1 1,9 н. о.
627.0 Нет эффекта Нет эффекта н. о.
694.0 18, 0 32,0 8
- 822 034776
684.0 19, 0 18,3 20
706.0 9, 1 4, 0 н. о.
709.0 6, 0 3, 0 н. о.
710.0 12,7 10,3 н. о.
711.0 9, 4 1, 1 н. о.
741.0 1,4 6, 6 н. о.
628.0 18,3 18, 0 15
826.0 6, 02 5,16 н. о.
803.0 11,4 10, 0 н. о.
799.0 7, 8 14, 1 н. о.
784.0 4,3 1,93 н. о.
ан.о. обозначает не определяли.
APJ представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который является близко родственным рецептору ангиотензина II 1 типа (AT1R) и имеет 50% гомологию в трансмембранном домене. Апелин является известным эндогенным лигандом APJ, и недавно был выявлен другой лиганд, которому дали название ELABELA, в качестве другого возможного лиганда рецептора APJ (Tatemoto, K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 251, p. 471-476 (1998); Pauli, A. et al., Science, 343, p. 1248636 (2014)). Co времени открытия растет количество данных, подтверждающих роль рецептора апелин-APJ при патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что однократная инфузия апелина или агонистов APJ улучшает сердечную функцию в условиях сердечной недостаточности (Berry, M.F., et al., Circulation, 110(11), p. 11187-11193 (2004); Japp, A.G. et al., Circulation, 121, p. 1818-1827(2010)).
Ключевым обнаруженным аспектом системы апелин-APJ является ее взаимодействие с ренинангиотензиновой системой. Как известно апелин также обеспечивает обратную регуляцию сосудосужающего действия AngII. У мышей с нокаутом апелина показан сильный увеличенный сосудосуживающий ответ на AngII, это указывает на то, что система апелин/APJ оказывает гипотензивное действие in vivo в отношении сужающего действия AngII. Кроме того, путь APJ, активированный апелином, подавлял опосредованное ангиотензином появление атеросклероза за счет взаимодействия с AT1R (Chun, 4.J., et al., J. Clin. Invest., 118, p. 3343-3354 (2008), Siddiquee, K. et al., J. Hypertens., 29, p. 724-731 (2011), Sun, X. et al., Hypertens. Res., 34, p. 701-706 (2011)). Это может происходить за счет взаимодействия двух независимых внутриклеточных сигнальных путей или за счет прямого физического взаимодействия APJ с AT1R с образованием гетеродимера. Сиддикью (Siddiquee) с соавторами показали, что апелин-зависимая гетеродимеризация и опосредованная APJ отрицательная аллостерическая модуляция функции AT1R обеспечивают антагонистическое действие в отношении сигнальной системы AngII (Siddiquee, K. et al., Br. J. Pharmacol., 168, p. 1104-1117 (2013).
Авторы настоящего изобретения постарались выяснить, может ли гетеродимеризация APJ-AT1R в результате активации агонистами APJ обеспечивать какие-либо клинические благоприятные результаты у пациентов с сердечной недостаточностью с учетом того, что большей части указанных пациентов проводят лечение с использованием лекарственных средств, являющихся стандартами здравоохранения, таких как блокаторы ангиотензина (антагонисты рецептора ангиотензина II или блокаторы рецептора ангиотензина (ARB)) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Для изучения взаимного влияния рецептора APJ и AT1R авторы проводили исследование сигнальной системы IP1, опосредованной AT1R при активации агонистами APJ. Неожиданно было показано, что в отличие от данных, полученных Сиддикью с соавторами, активация пути APJ приводила к положительному взаимодействию с AngII за счет сдвига его активности влево и также увеличения эффективности ответа IP (см. способы и результаты в приведенном ниже разделе). И наоборот, блокирование рецептора AT1R под действием ARB, такого как лосартан, ослабляло подавление рецептора APJ и повышало регуляцию его сигнальной системы, что наблюдали по синергическому действию в исследованиях ex vivo и in vivo. В настоящей работе установлена новая парадигма взаимного взаимодействия/гетеродимеризации APJ и AT1R, которую можно применять в рамках подходов для фармакологического вмешательства в популяциях, имеющих сердечную недостаточность.
Биологическое взаимодействие между ацетилхолинэстеразой (ACE2) и апелином является сложным. Для изучения взаимодействия сигнальных путей апелин-APJ и ACE авторы исследовали улучшение сердечной функции при использовании низкомолекулярных агонистов APJ в присутствии ингибитора ACE каптоприла у крыс с сердечной недостаточностью in vivo. Каптоприл отдельно в условиях однократного введения не обеспечивал выраженное улучшение сократительной способности или фракции выброса. Тем не менее, в присутствии агониста APJ наблюдали сдвиг активности влево и выраженное улучшение сократительной способности и фракции выброса в отсутствие изменений частоты сердцебиений. Указанные факты обеспечивают новый стандарт для понимания регуляции ACE2 системой ренинангиотензин-альдостерон (RAAS) независимо от сигнальной системы AT1R и предлагают новые возможные лекарственные средства для лечения заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недоста
- 823 034776 точность. В настоящей работе явным образом показано, что комбинация агониста рецептора APJ с ARB, таким как лосартан, и/или ингибитором ACE, таким как каптоприл, может играть важную роль при обеспечении повышенной эффективности при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, например, улучшении сократительной способности и фракции выброса в отсутствие изменений частоты сердцебиений.
Подтверждение аллостерического взаимодействия APJ и AT1R в исследовании IP.
Способы.
Устойчивые рекомбинантные клеточные линии с однократной и двойной экспрессией человеческого APJ и рецептора AT1R получали с использованием клеток CHO K1, меченных FLAG или гемагглютинином (НА). Вкратце, клетки CHO-K1 APJ/AT1R высеивали в питательную среду DMEM-F12 с 10% ЭБС в количестве 15000/лунку в 96-луночный планшет на ночь. На следующий день заменяли питательную среду на среду, не содержащую сыворотку, в течение 4 ч. Соединение AngII в диапазоне концентраций (1 пМ-10 мкМ) совместно с агонистами APJ в различных концентрациях или без них разбавляли в буфере для стимуляции и добавляли в клеточный планшет. Закрывали планшет и инкубировали в течение 1 ч. После этого в лунки добавляли конъюгат IP-d2, затем конъюгат криптат европия-антитело. Закрывали планшет, после чего инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Измеряли резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) при 620 и 665 нм через 2 ч на анализаторе Envision. Вычисляли отношения сигналов и дельта-F, и количество образующегося IP1 было обратно пропорционально отношению TR-FRET, 665/620 нм.
Результаты.
В клетках, экспрессирующих рецепторы APJ и AT1R, добавление агонистов APJ в различных концентрациях приводило к увеличению максимального ответа AngII и также сдвигало активность влево. Увеличение ответа IP1 достигало максимального уровня как с точки зрения активности, так и Emax, это указывает на эффект насыщения, который является отличительным признаком аллостерического взаимодействия рецепторов AT1R и APJ (фиг. 7). Тем не менее, указанное взаимодействие не наблюдали для рекомбинантных устойчивых клеточных линий, экспрессирующих только APJ или AT1R, это указывает на существование функционального взаимного влияния двух рецепторов посредством физического взаимодействия или нижележащих эффекторов (фиг. 8 и 9). На основании полученных выше данных, свидетельствующих о взаимодействии, авторы настоящего изобретения сделали предположение о том, что если агонист APJ может индуцировать гетеродимеризацию APJ с AT1R, то блокирование AT1R лосартаном может усиливать активацию APJ в результате добавления низкомолекулярных агонистов. Авторы наблюдали, что низкомолекулярные агонисты APJ индуцировали положительное взаимодействие в присутствии AngII и добавление лосартана ослабляло указанное взаимодействие и обеспечивало синергическое действие, заключающееся в увеличении эффективности рецептора APJ. В настоящей работе явным образом показано, что комбинация агониста рецептора APJ с ARB, таким как лосартан, или ингибитором ACE, таким как каптоприл, может играть важную роль при обеспечении повышенной эффективности при лечении пациентов с сердечной недостаточностью.
Содержание всех публикаций и патентных заявок, указанных в настоящем описании, включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылок для всех задач так же, как и в случае, если бы было конкретно по отдельности указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка включена посредством ссылки, и каждая ссылка была приведена в описании во всей полноте. Несмотря на то что приведенное выше изобретение описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и примера для упрощения понимания, специалистам в данной области техники после изучения настоящего изобретения будет понятно, что можно проводить определенные изменения и модификации, не выходя за рамки сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (41)

1. Соединение формулы I или формулы II:
I
R4
О О
II или его фармацевтически приемлемая соль, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль таутомера, где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид или представляет собой пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -C2-C6-алкенила, -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6алкил)^^ -C6-алкила), -O-(C 1 -C6-галогеналкил)-OH, -O-(C1 -C6-галогеналкил)-O-(C1 -C6-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C6-алкила)2, фенила, ^(^^гетероциклила) или гетероциклила, где гетероциклил представляет собой 3-7-членное неароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R2 выбран из -H или ^-^-алкила;
R3 выбран из незамещенного CrQo-алкила, CrC^-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил является неароматическим и содержит 5-7 кольцевых членов, из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6галогеналкила), -O-(C1-C6-алкил)-OH, -O-(C1-C6-алкил)-O-(C1-C6-алкила), -C2-C6-алкенила, -C2-C6алкинила, -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -C1-C6-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C 1 -^-алкила), -O-(C 1 -C6-галогеналкила), -O-(C1 -C6^kuh)-OH, -O-(C1 -C6-алкил)-O-(C щ^-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C 1 -Ce-алкила), -O-(C 1 -C6-галогеналкила), -O-(C1 -C6^kuh)-OH, -O-(C1 -C6-алкил)-O-(C щ^-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C1 -^-алкила), -O-(C1 -C6-галогеналкила), -O-(C1 -C6^kuh)-OH, -O-(C1 -C6-алкил)-O-(C щ^-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C1 -^-алкила), -O-(C1 -C6-галогеналкила), -O-(C1 -C6^kuh)-OH, -O-(C1 -C6-алкил)-O-(C щ^-алкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2 или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую C6-C10-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу с 5-10 кольцевыми членами, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, Cз-C8-циклоалкильную группу, или 3-7-членную неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где C6-C10-арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -^-^-алкенила, -^-^-алкинила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила), -C(=O)N(C1-C6-алкила)2, -S(=O)2(C1-C6-алкила), фенила или гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, и, если Q представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть дополнительно замещенной одним оксо-заместителем;
- 825 034776
R4 выбран из моноциклической или бициклической С6-Сю-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной неароматической группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, где C6-C10-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями R4a;
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-C6-галогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6-алкила), -N(C1-C6-алкила)2, -C(=O)-(C1-C6-алкила), -C(=O)OH, -C^OyO-CCr^^Kra), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-алкила) или -C(=O)N(C1-C6-алкила)2, и, если R4 представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем; и при условии, что если R4 представляет собой незамещенное или замещенное фенильное кольцо и R3 представляет собой группу формулы (CR3b=CR3c)Q, то выполняется по меньшей мере одно из следующих условий:
a) если R4 замещен, то заместителем является 1, 2 или 3 -O-(C1-C6-алкильные) группы;
b) Q не представляет собой оксадиазол;
c) R3b не является -H;
d) R3c не является -H;
e) R1 не представляет собой 2-пиридильную группу или
f) если R4 замещен, то заместителями являются две или более -O-(C1-C6-алкильные) группы.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой незамещенный пиридил или представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями R1a.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1a в каждом случае независимо выбран из -CH3, -CH2CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -CH=CH2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CHs), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NH(CH2CH3), -OH, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -OCH2CH2OH, -OCH2C(CH3)2OH, -OCH2C(CF3)2OH, -OCH2CH2OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, фенила или группы формулы
где символ χ/wvy когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из
- 826 034776
- 827 034776
где символ v/ww когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из
где символ v/vw'_ когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой Н.
- 828 034776
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, индолил или нафтил, любой из которых может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 R4a заместителями.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4a в каждом случае независимо выбран из -CH3, -F, -Cl, -Br, -CN, -CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH3, -C(=O)OCH3, -C(=O)CH3 или -N(CH3)2.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из
- 829 034776
где символ %/wvy когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 R4a заместителями, где R4a заместители представляют собой -O-(C1-C2-алкильные) группы.
11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой моноциклическую гетероарильную группу с 5 или 6 кольцевыми членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O или S, и Q является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями RQ.
12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q представляет собой пиримидинильную или пиридильную группу и Q является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями RQ.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q выбран из
- 830 034776
где символ x/wv*, когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой группу формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q.
15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из
- 831 034776
- 832 034776
где символ x/wve, когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из
- 833 034776
СН3 СН3 ОСН2СН3
ОСН2СН3 ОСН2СН3 сн3
СН3
ОН г
где символ x/wv\ когда он показан пересекающим связь, указывает место присоединения остатка молекулы.
17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
(1 Я,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,3К)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1 Я,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3 -пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 (5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4триазол-3 -ил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(18,2К)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1-(5-метил2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(28,3Я)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид;
(1Я,28)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3ил)-1 -этокси-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(18,2Я)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3 -пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1 -метокси-1 -(5-метил2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-Щ4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метил-2-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-гидрокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1К,28)-№(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4И-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-метил-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
- 834 034776 (1К,28)-М-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(5-фтор-2пиримидинил)-1 -метокси-2-пропансульфонамид;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(15.25) -N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1S,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-метокси-2-пропансульфонамид;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метокси-2-пиразинил)-2-пропансульфонамид;
(2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3 -(5-метил-2пиразинил)-2-бутансульфонамид;
(1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5фтор-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2S)-N-(4-(4,6-диметокси-5-пиримидинил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1метокси-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид;
(1R,2R)-1-(5-хлор-2-пиримидинил)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3ил)-1-этокси-2-пропансульфонамид или (15.25) -N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(6-метокси-2-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метокси-1(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (2S,3R)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(5-метил-2пиримидинил)-2-бутансульфонамид.
20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (1R,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-этокси-1-(5-фтор-2пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (1S,2S)-N-(4-(2,6-диметоксифенил)-5-(5-метил-3-пиридинил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-1-(1-метилэтокси)-1-(5-метил-2-пиримидинил)-2-пропансульфонамид.
22. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая терапевтический агент, выбранный из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), блокатора кальциевых каналов, диуретика, ингибитора пейсмейкерного тока (If), активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
24. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
26. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса.
27. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность с фиксированной фракцией выброса.
28. Способ по п.24, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертензию.
29. Способ по п.24, где способ включает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента субъекту, где дополнительный терапевтический агент выбран из α-блокатора, β-блокатора, ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), блокатора кальциевых каналов, диуретика, ингибитора пейсмейкерного тока (If), активатора миозина или ингибитора нейтральной эндопептидазы (NEP).
30. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
31. Применение по п.30, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
- 835 034776
32. Применение по п.30, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса.
33. Применение по п.30, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность с фиксированной фракцией выброса.
34. Соединение формулы V, его соль, его таутомер или соль таутомера:
R4 о N
R1^Z у—NH
HN—NH .S”-r3
V где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид или представляет собой пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-C6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-алкила), -O(C1-C6-галогеналкила), -^-^-алкенила, -O-(C1-Cб-алкил)-OH, -O-(C1-C6алкил)-O-(C1-C6-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкил)-OH, -O-(C1-Cб-галогеналкил)-O-(C1-Cб-алкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила), -N(C1-Cб-алкила)2, -C(=O)-(C1-Cб-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-Cб-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-Cб-алкила), -C(=O)N(C1-Cб-алкила)2, фенила, ^(^Нгетероциклила) или гетероциклила, где гетероциклил представляет собой 3-7-членное неароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R3 выбран из незамещенного Q-Cw-алкила, C1-C10-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил является неароматическим и содержит 5-7 кольцевых членов, из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-C6галогеналкила), -O-(C1-Cб-алкил)-OH, -O-(C1-Cб-алкил)-O-(C1-Cб-алкила), -^-^-алкенила, -^-^-алкинила, NH2, -Ж^-^-алкила) или -М^-^-алкила)^
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -^-^-галогеналкила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -O-(C1-Cб-алкил)-OH, -O-(C1-Cб-алкил)-O-(C1-Cб-алкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила) или -К^-^-алкила^;
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -^-^-галогеналкила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -O-(C1-Cб-алкил)-OH, -O-(C1-Cб-алкил)-O-(C1-Cб-алкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -^-^-галогеналкила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -O-(C1-Cб-алкил)-OH, -O-(C1-Cб-алкил)-O-(C1-Cб-алкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила) или -N(C1-C6-алкила)2;
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -^-^-алкила, -C1-Cб-галогеналкила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -O-(C1-Cб-алкила)-OH, -O-(C1-Cб-алкил)-O-(C1-Cб-алкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила), -N(C1-Cб-алкила)2 или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую ^-^-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу с 5-10 кольцевыми членами, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, ^-^-циклоалкильную группу или 3-7-членную неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где Q-C^-арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Q-Q-алкила, -Q-Q-галогеналкила, -^-^-алкенила, -^-^-алкинила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -NH2, -NH(C1-C6алкила), -N(C1-Cб-алкила)2, -C(=O)-(C1-Cб-алкила), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-Cб-алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-Cб-алкила), -C(=O)N(C1-Cб-алкила)2, -S(=O)2-(C1-Cб-алкила), фенила или гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, и, если Q представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть замещенной одним оксо-заместителем;
R4 выбран из моноциклической или бициклической Q-C^-арильной группы, моноциклической или бициклической гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной неароматической группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, где C^Cw-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями R4a; и
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -^-^-алкила, -C1-Cб-галогеналкила, -OH, -O-(C1-Cб-алкила), -O-(C1-Cб-галогеналкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила), -N(C1-Cб-алкила)2,
- 836 034776
-С(=О)-(С1-С6-алкила), -C(=O)OH, -С(=О)-О-(С1-С6-алкила), -C(=O)NH2, -C( О)\Н(С1-С6-алкила) или -C(=O)N(Ci-C6-anKuna)2, и, если R4 представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем.
35. Способ получения соединения формулы VI, его соли, его таутомера или соли таутомера:
|г ? sYv N-N
VI включающий циклизацию соединения формулы V, его соли, его таутомера или соли таутомера в присутствии кислоты или основания:
R4
ν где R1 представляет собой незамещенный пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид или представляет собой пиридил, пиридонил или пиридин N-оксид, замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями R1a;
R1a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -OH, ^-(С^Сб-алкила), ^-(СгСб-галогеналкила), -С2-С6-алкенила, -O-(C1-C6-aлкил)-OH,
-O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкил)-OH, -O-(C1-C6-гaлогенaлкил)-O-(C1-C6алкила), -NH2, -К^С^С^алкила), ^(С^С^алкила)^ -C(=O)-(C1-C6-aлкилa), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-aлкилa), -C(=O)N(C1-C6-aлкилa)2, фенила,
-C(=O)-(гетероциклилa) или гетероциклила, где гетероцикл представляет собой 3-7-членное неароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S;
R3 выбран из незамещенного -С1-С10-алкила, -С1-С10-алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями R3a, группы формулы -(CR3bR3c)-Q, группы формулы -NH-(CR3bR3c)-Q, группы формулы -(CR3bR3c)-C(=O)-Q, группы формулы -(CR3dR3e)-(CR3fR3g)-Q, группы формулы -(CR3b=CR3c)-Q или группы формулы -(гетероциклил)^, где гетероциклил является неароматическим и содержит 5-7 кольцевых члена, из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S, и является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями R3h;
R3a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -OH, -(>(С|-С6-алкила), ^-(С^С^галогеналкила), -O-(C1-C6-aлкил)-OH, -O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -NH2, -NH(C1-C6-aлкилa) или ^(СрС^алкила^;
R3b и R3c независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкилa), -O-(C1-C6-aлкил)-OH, -O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -NH2, ^ЩСгС^алкила) или ^(СрС^алкила^;
R3d и R3e независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкилa), -O-(C1-C6-aлкил)-OH, -O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -NH2, ^ЩСгС^алкила) или ^(СрС^алкила^;
R3f и R3g независимо выбраны из -H, -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкилa), -O-(C1-C6-aлкил)-OH, -O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -NH2, ^ЩСгС^алкила) или ^(СрС^алкила^;
R3h в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -OH, -O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкилa), -O-(C1-C6-aлкил)-OH, -O-(C1-C6-aлкил)-O-(C1-C6-aлкилa), -NH2, ^ЩС^С^алкила), ^(СрС^алкила^ или оксо;
Q представляет собой моноциклическую или бициклическую С6-С10-арильную группу, моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу с 5-10 кольцевыми членами, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, С3-С8-циклоалкильную группу или 3-7-членную гетероциклильную неароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S, где С6-С10арильная группа, гетероарильная группа, циклоалкильная группа и гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями RQ;
Rq в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -С1-С6-алкила, -С1-С6-галогеналкила, -С2-С6-алкенила, -С2-С6-алкинила, -OH, -O-(C1-C6-aлкилa), -O-(C1-C6-гaлогенaлкилa), -NH2, -NH(C1-C6алкила), ^(СрС^алкилаХ -C(=O)-(C1-C6-aлкилa), -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-C6-aлкилa), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6-aлкилa), -C(=O)N(C1-C6-aлкилa)2, ^(^^-(СрС^алкила), фенила или гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, и, если Q представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть замещенной одним оксо-заместителем;
R4 выбран из моноциклической или бициклической С6-С10-арильной группы, моноциклической или
- 837 034776 бициклической гетероарильной группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, или моноциклической или бициклической гетероциклильной неароматической группы с 5-10 кольцевыми членами, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, где C6-C10-арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями R4a;
R4a в каждом случае независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -СгСб-алкила, -СгСб-галогеналкила, -OH, -О-(С1-Сб-алкила), -О-(С1-Сб-галогеналкила), -NH2, -NH(C1-Cб-алкила), -УСгСб-алкила)2, -С(=О)-(С1-Сб-алкила), -С(=О)ОН, -С(=О)-О-(С1-Сб-алкила), -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(С1-Сб-алкила) или -С(=О)УСгСб-алкила)2, и, если R4 представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть дополнительно замещена одним оксо-заместителем.
36. Способ по п.35, где циклизация дополнительно включает нагревание соединения формулы V, его соли, его таутомера или соли таутомера в присутствии кислоты или основания.
37. Способ по п.3б, где нагревание соединения формулы V, его соли, его таутомера или соли таутомера включает нагревание соединения до температуры от 50 до 100°С.
38. Способ по п.35, где основание представляет собой гидроксид металла.
39. Способ по п.38, где циклизацию осуществляют в спиртовом растворителе.
40. Способ по п.35, где кислота выбрана из сульфоновой кислоты, карбоновой кислоты, полифосфорной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или хлористоводородной кислоты.
41. Способ по п.40, где циклизацию осуществляют в циклическом простом эфире, ациклическом простом эфире, Н^диметилформамиде или ацетонитриле.
EA201792536A 2015-05-20 2016-05-18 Триазоловые агонисты рецептора apj EA034776B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562164106P 2015-05-20 2015-05-20
PCT/US2016/033088 WO2016187308A1 (en) 2015-05-20 2016-05-18 Triazole agonists of the apj receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792536A1 EA201792536A1 (ru) 2018-10-31
EA034776B1 true EA034776B1 (ru) 2020-03-19

Family

ID=56134572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792536A EA034776B1 (ru) 2015-05-20 2016-05-18 Триазоловые агонисты рецептора apj

Country Status (38)

Country Link
US (10) US9573936B2 (ru)
EP (1) EP3300500B9 (ru)
JP (3) JP6356364B1 (ru)
KR (1) KR102653667B1 (ru)
CN (1) CN108137545B (ru)
AR (1) AR104716A1 (ru)
AU (1) AU2016263564B2 (ru)
BR (1) BR112017024618B1 (ru)
CA (1) CA2985542C (ru)
CL (1) CL2017002922A1 (ru)
CO (1) CO2017012991A2 (ru)
CY (1) CY1123451T1 (ru)
DK (1) DK3300500T3 (ru)
EA (1) EA034776B1 (ru)
ES (1) ES2791315T3 (ru)
HK (1) HK1253366A1 (ru)
HR (1) HRP20200690T1 (ru)
HU (1) HUE050317T2 (ru)
IL (1) IL255459A (ru)
JO (1) JO3653B1 (ru)
LT (1) LT3300500T (ru)
MA (1) MA42145B1 (ru)
ME (1) ME03733B (ru)
MX (1) MX2017014818A (ru)
MY (1) MY193818A (ru)
NZ (1) NZ737004A (ru)
PE (1) PE20180529A1 (ru)
PH (1) PH12017502107A1 (ru)
PL (1) PL3300500T3 (ru)
PT (1) PT3300500T (ru)
RS (1) RS60353B1 (ru)
SI (1) SI3300500T1 (ru)
TN (1) TN2017000483A1 (ru)
TW (1) TWI606039B (ru)
UA (1) UA119932C2 (ru)
UY (1) UY36684A (ru)
WO (1) WO2016187308A1 (ru)
ZA (1) ZA201707706B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1143120A (ja) * 1997-07-28 1999-02-16 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 容器の後処理装置
PE20180529A1 (es) * 2015-05-20 2018-03-19 Amgen Inc Agonistas de triazol del receptor apj
NZ738563A (en) 2015-06-03 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
CA3001974A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
KR102433280B1 (ko) 2016-03-24 2022-08-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541802A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541803B1 (en) * 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541810B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
MX2020001778A (es) * 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida.
WO2019089335A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11724997B2 (en) 2018-03-01 2023-08-15 Annapurna Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
CN108728408B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 犬胎膜间充质干细胞及制备方法和使用的培养基
CN108795853B (zh) * 2018-05-28 2021-08-24 天津博雅秀岩生物技术有限公司 制备犬胎膜间充质干细胞的方法和犬胎膜间充质干细胞
JP2024513560A (ja) * 2021-04-06 2024-03-26 バイオエイジ ラブス， インコーポレイテッド 加齢に関連する筋肉状態を処置するためのアペリン受容体モジュレーター
US20240122926A1 (en) 2022-09-27 2024-04-18 BioAge Labs, Inc. Apelin receptor modulators for treating muscle conditions
WO2024148104A1 (en) 2023-01-03 2024-07-11 BioAge Labs, Inc. Combination therapy of apelin receptor agonist and glp-1 receptor agonist for treating a disease or condition associated with weight gain
CN117417325B (zh) * 2023-12-19 2024-10-22 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代1,2,4-三唑类Apelin受体激动剂药物及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2015184011A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4681943A (en) * 1984-11-30 1987-07-21 The Dow Chemical Company 1-acyl-1-(2-pyridinyl)semicarbazides
JPS62149673A (ja) * 1985-09-05 1987-07-03 Sumitomo Chem Co Ltd ピリジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3825867A1 (de) 1988-03-04 1989-09-14 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide
EP0409332A3 (en) 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
WO1991011909A1 (en) 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH0511439A (ja) 1990-09-13 1993-01-22 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4035141A1 (de) 1990-11-06 1992-05-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminotriazolylpyrimidine
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SE9103397D0 (sv) 1991-11-18 1991-11-18 Kabi Pharmacia Ab Nya substituerade salicylsyror
JP3217846B2 (ja) * 1992-03-04 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫剤
WO1993018029A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5411839A (en) 1993-01-15 1995-05-02 Eastman Kodak Company Image formation in color reversal materials using strong inhibitors
RU2154645C2 (ru) 1995-02-03 2000-08-20 Фармация Энд Апджон Компани Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов
US5563026A (en) 1995-04-28 1996-10-08 Eastman Kodak Company Color negative element having improved green record printer compatibility
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP3788676B2 (ja) 1997-11-11 2006-06-21 富士写真フイルム株式会社 有機エレクトロルミネツセンス素子材料およびそれを使用した有機エレクトロルミネツセンス素子
PT1054874E (pt) 1998-02-13 2003-01-31 Upjohn Co Derivados de aminofenil-isoxazolina substituidos uteis como anti-microbianos
WO1999043671A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminomethyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
CA2403537A1 (en) 2000-03-16 2001-10-11 Genesoft, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
CN1419563A (zh) 2000-03-23 2003-05-21 武田药品工业株式会社 肽衍生物
EP1293503A4 (en) 2000-05-19 2008-04-02 Astellas Pharma Inc Triazole derivatives
AU2002232919A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
CA2445568A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6787555B2 (en) 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6790846B2 (en) 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
JP2003005356A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
DE10138569A1 (de) 2001-08-06 2003-04-30 Bayer Ag Regulation des APJ-Rezeptors
JP2003321456A (ja) 2002-04-30 2003-11-11 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−４−含窒素芳香族ヘテロ環置換ピラゾール類の製造方法
AU2003295324B2 (en) 2002-08-23 2008-08-28 Ardea Biosciences,Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
WO2004060362A2 (en) 2003-01-02 2004-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-β
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
US20090048301A1 (en) 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
ATE423122T1 (de) 2003-08-15 2009-03-15 Astrazeneca Ab Kondensierte heterocyclen als inhibitoren von glutamatracemase (muri)
JP2007509045A (ja) 2003-10-18 2007-04-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 尿失禁および関連疾患の処置用のｇａｂａアゴニストとしての５−置換２−（フェニルメチル）チオ−４−フェニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体および関連化合物
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
US20050165015A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Ncube Mghele V. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
BRPI0509172A (pt) 2004-03-26 2007-08-28 Amphora Discovery Corp pelo menos uma entidade quìmica, composição farmacêutica, métodos para tratar um paciente, para inibir pelo menos uma enzima que utiliza atp, e para tratar pelo menos uma doença, uso de pelo menos uma entidade quìmica, e, método para a fabricação de um medicamento
EP1773807A2 (en) 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CN101014578B (zh) 2004-09-16 2011-01-19 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐
ES2594874T3 (es) 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
US20060156480A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2006080533A1 (ja) 2005-01-31 2006-08-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ３－アミノ－１,２,４－トリアゾール誘導体
US8399464B2 (en) 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
KR20070112400A (ko) 2005-03-09 2007-11-23 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 신규의 ｈｓｐ90 저해제
US20080214622A1 (en) 2005-03-21 2008-09-04 Alan Daniel Brown Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists
JPWO2006109817A1 (ja) 2005-04-06 2008-11-20 萬有製薬株式会社 １，４−置換ピペラジン誘導体
JPWO2007007688A1 (ja) 2005-07-08 2009-01-29 持田製薬株式会社 ３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
EP1922068A4 (en) 2005-08-16 2010-08-11 Icagen Inc INHIBITORS OF VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNELS
WO2007022947A2 (de) 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 5-ring-heteroaromaten-verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
US8076486B2 (en) 2006-04-19 2011-12-13 Merck Serono S.A. Heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as MEK inhibitors
AU2007267843B2 (en) 2006-05-25 2011-10-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
PL2035396T3 (pl) 2006-05-25 2014-10-31 Synta Pharmaceuticals Corp Związki triazolowe modulujące aktywność hsp90
TW200806637A (en) 2006-05-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of triazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2012200157B2 (en) 2006-05-25 2014-08-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with protooncogene products
TW200804313A (en) 2006-05-25 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
CA2653336C (en) 2006-05-25 2014-10-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
AU2007272972B2 (en) 2006-07-14 2011-12-01 Chemocentryx, Inc. Triazolyl pyridyl benzenesulfonamides as CCR2 or CCR9 modulators for the treatment of atherosclerosis
US7718683B2 (en) 2006-07-14 2010-05-18 Chemocentryx, Inc. Triazolyl phenyl benzenesulfonamides
WO2008021364A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US20110046125A1 (en) 2006-10-19 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating infections
US20100280032A1 (en) 2006-10-26 2010-11-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
BRPI0807219A2 (pt) 2007-02-08 2015-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp Composto de tiazol que modulam a atividade de hsp90
US7909187B2 (en) 2007-02-20 2011-03-22 Lonzell Montgomery Modular baby bottle system
US8993608B2 (en) 2007-03-12 2015-03-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for inhibiting topoisomerase II
WO2008153730A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders associated with mutations in c-met
ES2617305T3 (es) 2007-07-17 2017-06-16 Acea Biosciences, Inc. Compuestos heterocíclicos y usos como agentes anticancerosos
CA2695995C (en) 2007-08-13 2015-09-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009075890A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for synthesis of triazole compounds that modulate hsp90 activity
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
MX338530B (es) 2008-06-03 2016-04-21 Siga Technologies Inc Inhibidores de molecula pequeña para el tratamiento o prevencion de infeccion de virus del dengue.
BRPI0910175A2 (pt) 2008-07-01 2017-03-21 Genentech Inc composto de fórmula i e ii, composição farmacêutica, método de inibição do crescimento de células anormais ou de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero e método de tratamento de uma doença inflamatória em um mamífero
KR20110028376A (ko) 2008-07-01 2011-03-17 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 이소인돌론 유도체 및 사용 방법
US20100031237A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 International Business Machines Corporation Methods for Detecting Inter-Module Dependencies
TW201011003A (en) 2008-08-08 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102316872B (zh) 2008-11-26 2016-12-21 萨蒂奥根制药公司 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
DE102008059702A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Byk-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung rheologisch wirksamer Harnstoffurethane in organischen Salzen
CA2764339A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Oslo University Hospital Hf Azole derivatives as wtn pathway inhibitors
BRPI1010881A2 (pt) 2009-06-08 2016-05-31 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas.
EP2509960A1 (en) 2009-12-11 2012-10-17 Exelixis, Inc. Tgr5 agonists
NZ603156A (en) 2010-03-30 2014-10-31 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
US20130156755A1 (en) 2010-04-19 2013-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a vegf inhibitor
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US20130172333A1 (en) 2010-05-20 2013-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Formulation and dosing of hsp90 inhibitory compounds
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US20130266636A1 (en) 2010-08-12 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Methods for blocking cell proliferation and treating diseases and conditions responsive to cell growth inhibition
US20130158063A1 (en) * 2010-08-24 2013-06-20 Georgetown University Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists
JP5517890B2 (ja) * 2010-11-15 2014-06-11 サンデン株式会社 ショーケース及び照明モジュール
JP2013544874A (ja) * 2010-12-08 2013-12-19 オスロ ユニヴァーシティー ホスピタル エイチエフ Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害薬としてのトリアゾール誘導体
WO2012116247A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Hsp90 inhibitory compounds in treating jak/stat signaling-mediated cancers
CA2842707A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pancreatitis
US9593109B2 (en) 2011-08-26 2017-03-14 Cymabay Therapeutics, Inc. Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20130108573A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Hypercholemia and Cholestatic Liver Disease
EP2776025A1 (en) 2011-11-02 2014-09-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
AU2012339679A1 (en) 2011-11-14 2014-06-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with BRAF inhibitors
CN104254540A (zh) 2012-01-09 2014-12-31 安科治疗公司 Apj受体化合物
ES2630705T3 (es) 2012-01-13 2017-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con triazolilo útiles como inhibidores de cinasas
CA2868258A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole derivatives as hsp90 inhibitors
EP2861580B1 (en) 2012-06-07 2018-04-25 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
SG11201501051UA (en) 2012-09-21 2015-03-30 Sanofi Sa Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators
ES2875957T3 (es) 2012-12-20 2021-11-11 Amgen Inc Agonistas del receptor APJ y usos de los mismos
CN105228616B (zh) 2013-03-15 2019-05-03 实发生物医学公司 抗前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（抗PCSK9）化合物及其用于治疗和/或预防心血管疾病的方法
UY35517A (es) 2013-04-04 2014-10-31 Mabxience S A Un procedimiento para aumentar la formación de ácido piroglutamico de una proteína
CN105682665A (zh) 2013-05-30 2016-06-15 华盛顿大学 用于治疗细菌性感染的化合物和方法
US10247722B2 (en) 2014-03-20 2019-04-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of compounds inhibiting apelin / APJ / GP130 signaling for treating cancer
CN106459160B (zh) 2014-04-24 2022-03-29 南洋理工大学 Asx特异性蛋白质连接酶
CN106459004B (zh) 2014-06-06 2020-09-15 研究三角协会 爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途
US20160058705A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Jayakumar Rajadas Compositions and methods for treating cardiovascular and pulmonary diseases and disorders with apelin
PE20180529A1 (es) 2015-05-20 2018-03-19 Amgen Inc Agonistas de triazol del receptor apj
NZ738563A (en) 2015-06-03 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
EP3115826A1 (de) 2015-07-06 2017-01-11 Trumpf Laser Marking Systems AG Vorrichtung zur ablenkung eines laserstrahls
WO2017010058A1 (ja) 2015-07-14 2017-01-19 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 識別媒体認識装置および識別媒体認識方法
CA3001974A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
PE20181269A1 (es) 2015-12-04 2018-08-03 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor de apelina y metodos de uso
AU2016366310C1 (en) 2015-12-09 2021-09-09 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3452466B1 (en) * 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2015184011A2 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MA42145B1 (fr) 2020-05-29
JP2018524281A (ja) 2018-08-30
US9745286B2 (en) 2017-08-29
JP6130964B2 (ja) 2017-05-17
US20170281625A1 (en) 2017-10-05
UY36684A (es) 2016-12-30
AR104716A1 (es) 2017-08-09
SI3300500T1 (sl) 2020-07-31
MA42145A (fr) 2018-04-04
TN2017000483A1 (en) 2019-04-12
NZ737004A (en) 2022-10-28
MY193818A (en) 2022-10-27
PT3300500T (pt) 2020-05-19
EP3300500A1 (en) 2018-04-04
US20170037026A1 (en) 2017-02-09
KR20180011164A (ko) 2018-01-31
KR102653667B1 (ko) 2024-04-03
US20170042871A1 (en) 2017-02-16
US9573936B2 (en) 2017-02-21
US9656997B2 (en) 2017-05-23
US10221162B2 (en) 2019-03-05
US9845310B2 (en) 2017-12-19
AU2016263564B2 (en) 2019-12-05
EP3300500B9 (en) 2021-01-13
JO3653B1 (ar) 2020-08-27
HK1253366A1 (zh) 2019-06-14
US20180319773A1 (en) 2018-11-08
TWI606039B (zh) 2017-11-21
US20170035744A1 (en) 2017-02-09
CL2017002922A1 (es) 2018-03-16
IL255459A (en) 2018-01-31
JP2017061546A (ja) 2017-03-30
US9868721B2 (en) 2018-01-16
PH12017502107A1 (en) 2018-04-02
CY1123451T1 (el) 2022-03-24
BR112017024618B1 (pt) 2023-03-14
JP6356364B1 (ja) 2018-07-11
CN108137545B (zh) 2020-09-22
MX2017014818A (es) 2018-02-09
CA2985542C (en) 2023-10-10
JP6055150B1 (ja) 2016-12-27
CA2985542A1 (en) 2016-11-24
CO2017012991A2 (es) 2018-03-28
HRP20200690T1 (hr) 2020-07-24
AU2016263564A1 (en) 2017-11-30
DK3300500T3 (da) 2020-05-18
LT3300500T (lt) 2020-05-25
ES2791315T3 (es) 2020-11-03
ME03733B (me) 2021-01-20
PE20180529A1 (es) 2018-03-19
US10058550B2 (en) 2018-08-28
EP3300500B1 (en) 2020-02-26
US9751864B2 (en) 2017-09-05
PL3300500T3 (pl) 2020-08-24
US10344016B2 (en) 2019-07-09
HUE050317T2 (hu) 2020-11-30
BR112017024618A2 (pt) 2018-11-13
TW201706248A (zh) 2017-02-16
CN108137545A (zh) 2018-06-08
ZA201707706B (en) 2022-11-30
US9656998B2 (en) 2017-05-23
US20160340336A1 (en) 2016-11-24
JP2017036260A (ja) 2017-02-16
WO2016187308A1 (en) 2016-11-24
US20170044131A1 (en) 2017-02-16
US20190100510A1 (en) 2019-04-04
US20170042872A1 (en) 2017-02-16
US20170042897A1 (en) 2017-02-16
EA201792536A1 (ru) 2018-10-31
RS60353B1 (sr) 2020-07-31
UA119932C2 (uk) 2019-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10221162B2 (en) Triazole agonists of the APJ receptor
JP7033079B2 (ja) 芳香族スルホンアミド誘導体
US10906890B2 (en) Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541805B1 (en) Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
TW201350479A (zh) Ｔｒｋ阻害化合物
JP6452703B2 (ja) Ｗｎｔ経路モジュレーター
KR20150013548A (ko) 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM