DE69330713T2

DE69330713T2 - Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate

Info

Publication number: DE69330713T2
Application number: DE69330713T
Authority: DE
Inventors: Victor Giulio Matassa; Austin John Reeve; Helen Routledge; Francine Sternfeld; Leslie Joseph Street
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2013-03-06
Also published as: WO1993018029A1; AU3642893A; AU669160B2; EP0630374B1; EP0630374A1; CA2129146A1; JPH07504431A; US5510362A; DE69330713D1; ATE205202T1; JP3309982B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivaten, die auf 5- Hydroxytryptamin(5-HT)-Rezeptoren wirken, indem sie selektive Agonisten sogenannter "5-HT&sub1;-artiger" Rezeptoren sind. Sie sind deshalb bei der Behandlung von klinischen Zuständen, für die ein selektiver Agonist dieser Rezeptoren indiziert ist, geeignet.
Agonisten 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren, die selektive Vasokonstriktor-Wirkung zeigen, sind kürzlich als geeignet bei der Behandlung von Migräne beschrieben worden (siehe zum Beispiel A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Band 1, 1309-1311). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die selektive Agonisten 5-HT&sub1;- artiger Rezeptoren sind, sind demgemäß besonders geeignet zur Behandlung von Migräne und verbundenen Zuständen, z.B. Cluster- Kopfschmerz, chronischer paroxysmaler Hemikranie, Kopfschmerz in Verbindung mit Gefäßstörungen, Spannungskopfschmerz und Migräne bei Kindern.
Die EP-A-0313397 und die WO-A-91/18897 beschreiben getrennte Klassen von Tryptaminderivaten, die durch verschiedene fünfgliedrige heteroaliphatische Ringe substituiert sind, von denen angegeben wird, daß sie für eine bestimmte Art von "5-HT&sub1;-artigem" Rezeptor spezifisch und somit wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung klinischer Zustände, insbesondere Migräne, die diese Wirkung benötigen, sind. Aber weder die EP-A-0313397 noch die WO-A-91/18897 offenbaren oder schlagen die Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate vor, welche von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt werden.
Die am 5. August 1992 veröffentlichte EP-A-0497512 beschreibt eine Klasse substituierter Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate, von denen angegeben wird, daß sie selektive Agonisten 5-HT&sub1;- artiger Rezeptoren und demnach von besonderem Nutzen bei der Behandlung von Migräne und damit verbundenen Zuständen sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zur Verfügung:
worin
der gestrichelte Kreis zwei nichtbenachbarte Doppelbindungen in beliebiger Position in dem fünfgliedrigen Ring bedeutet,
zwei, drei oder vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, die Stickstoffatome dann nichtbenachbarte Positionen innerhalb des fünfgliedrigen Rings einnehmen,
A¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeutet,
A² ein ungebundenes Elektronenpaar bedeutet, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und das andere Kohlenstoff bedeutet, oder, wenn zwei oder drei von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, A² Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeutet,
E eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
F eine Gruppe der Formel FC bedeutet:
worin R¹, R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u.a. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quartäre Ammoniumsalze, sein.
Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl und t-Butyl.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereoisomere vorliegen. Man wird verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Man wird erkennen, daß die Imidazol-, Triazol- und Tetrazolringe der Formel I in einer Vielzahl isomerer Formen mit unterschiedlichen Substitutionsmustern existieren können. Diese können geeigneterweise durch die folgenden Formeln IA bis IT dargestellt werden:
worin A¹, A², E und F wie oben definiert sind. Bevorzugte Imidazol-, Triazol- und Tetrazolringe der Formel I sind u.a. die Ringe, die durch die obigen Formeln IA, IC, IG, IH, IK, IL, IN und IQ dargestellt werden, insbesondere IH und IK.
Die Alkylenkette E kann zum Beispiel Methylen, Ethylen, 1- Methylethylen, Propylen oder 2-Methylpropylen sein. Alternativ kann die Gruppe E eine Einfachbindung bedeuten, so daß die Gruppe F in Formel I direkt an den fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring gebunden ist:
Die Gruppe F bedeutet einen Indolrest der Struktur FC:
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, insbesondere worin R² und R³ beide Wasserstoff sind.
Man wird erkennen, daß, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und das andere Kohlenstoff bedeutet, d.h. wenn der Ring der Formel I ein Tetrazolring ist, die Gruppe A² dann ein ungebundenes Elektronenpaar ist. Andernfalls werden A¹ und A² unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeuten.
Bevorzugte Werte für die Gruppen R¹, R² und R³ sind u.a. Wasserstoff und Methyl.
Eine besondere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel IIA und Salze davon dar:
worin
X¹ Stickstoff oder A¹²-C bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
B¹ N-R¹³ bedeutet,
A¹¹ und A¹² unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeuten und
R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
Wenn X¹ A¹²-C bedeutet; ist die Gruppe A¹¹ vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
Vorzugsweise bedeuten R¹² und R¹³ jeweils Wasserstoff. Bevorzugte Werte für R¹¹ in bezug auf Formel IIA sind u.a. Wasserstoff und Methyl.
Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel IIB und Salze davon dar:
worin
Y¹ Stickstoff oder A²²-C bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
B² N-R²³ bedeutet,
A²¹ und A²² unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und
R²¹, R²² und R²³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten R²² und R²³ jeweils Wasserstoff. Bevorzugte Werte für R²¹ in bezug auf Formel IIB sind u.a. Wasserstoff und Methyl.
Eine weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel IIC und Salze davon dar:
worin
Y² Stickstoff oder A³²-C bedeutet,
Z¹ Stickstoff oder CH bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
B³ N-R³³ bedeutet,
A³¹ und A³² unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Amino bedeuten und
R³¹, R³² und R³³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten R³² und R³³ jeweils Wasserstoff. Bevorzugte Werte für R³¹ sind u.a. Wasserstoff und Methyl.
Eine noch weitere Unterklasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel IID und Salze davon dar:
worin
W¹ Stickstoff oder C-A&sup4;² bedeutet,
n null, 1, 2 oder 3 ist,
B&sup4; N-R&sup4;³ bedeutet,
A&sup4;¹ und A&sup4;² unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
R&sup4;¹, R&sup4;² und R&sup4;³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten R&sup4;² und R&sup4;³ jeweils Wasserstoff. Bevorzugte Werte für R&sup4;¹ sind u.a. Wasserstoff und Methyl.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,
N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin, und Salze davon.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verfügung. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine · magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Anzahl an Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in die die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von Migräne ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einer Therapie 1- bis 4mal pro Tag verabreicht werden.
Die 1,2,4-Triazolverbindungen dieser Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Formel Ra-CO&sub2;H mit einer Verbindung entweder der Formel III oder der Formel IV oder einem Salz davon:
worin einer der Reste Ra, Rb und Rc eine Gruppe der Formel A¹ ist, ein weiterer eine Gruppe der Formel A² ist und der dritte eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie in bezug auf die obige Formel I definiert sind, umfaßt.
Geeignete reaktive Derivate der Säure Ra-CO&sub2;H sind u.a. Ester, zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, Thioester, zum Beispiel Pyridylthioester, Säureanhydride, zum Beispiel (Ra-CO)&sub2;O, Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, Orthoester und primäre, sekundäre und tertiäre Amide.
Ein bevorzugtes reaktives Derivat der Säure Ra-CO&sub2;H ist das Iminoetherderivat der Formel. V:
worin R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
Das Reagenz der Formel III kann in situ in der Reaktionsmischung erzeugt werden. Zum Beispiel kann die Reaktion durch Behandlung einer Verbindung der obigen Formel V mit einem Alkylhydrazin, z.B. Methylhydrazin, gefolgt von einer geeigneten Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure, bewirkt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch etwa 1- bis 6stündiges gemeinsames Erwärmen der Reagenzien, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Niedrigalkanol, wie z.B. Ethanol, Propanol oder Isopropanol, auf etwa 20ºC bis 100ºC durchgeführt.
Wenn Ra eine Gruppe der Formel -E-F ist und die Gruppe F ein Indolrest der Struktur FC ist, wie sie oben definiert sind, kann das reaktive Derivat einer Carbonsäure der Formel HO&sub2;C-E-F durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI:
worin Q einen reaktiven Carboxylatrest bedeutet und E wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII oder einer carbonylgeschützten Form davon:
worin R² wie oben definiert ist und Rp eine Aminoschutzgruppe bedeutet, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe Rp, und anschließend, wo erforderlich, der N-Alkylierung durch Standardverfahren, um die Reste R¹ und/oder R³ einzuführen, hergestellt werden.
Geeignete carbonylgeschützte Formen der Verbindungen der Formel VII sind u.a. die Dimethylacetal- oder -ketalderivate.
Geeignete Beispiele für Aminoschutzgruppen für den Substituent Rp sind u.a. Carbonsäuregruppen, wie z.B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, Benzoyl, Phthaloyl, Phenylacetyl oder Pyridincarbonyl, Säuregruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, wie z.B. Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Biphenylisopropoxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl, p-(p'- Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, Säuregruppen, die von Sulfonsäure abgeleitet sind, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und andere Gruppen, wie z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, p-Nitrophenylsulphenyl oder Benzyliden.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind u.a. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyl.
Die Entfernung der in der resultierenden Verbindung vorliegenden Schutzgruppe kann durch ein geeignetes Verfahren bewirkt werden, welches von der Beschaffenheit der Schutzgruppe abhängt. Typische Verfahren sind u.a. die Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysator (z.B. Palladium-Kohle oder Palladiumschwarz) für Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl-, p-(p'-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl- und Tritylgruppen, die Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig oder Trifluoressigsäure für Benzyloxycarbonyl-, p-Brombenzyloxycarbonyl-, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppen, die Behandlung mit Essigsäure und/oder einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, für Trityl-, t-Butoxycarbonyl-, Formyl- und Benzylidengruppen und die Behandlung mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon für p- Methoxybenzylgruppen.
Die Umsetzung der Verbindungen VI und VII kann in einem einzigen Schritt (Fischer-Indolsynthese) oder durch einen einleitenden nichtcyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben:
worin Q, E, R² und Rp wie oben definiert sind, gefolgt von der Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie z.B. einem Polyphosphatester, um eine Verbindung der Formel Q-E-F zu ergeben, durchgeführt werden.
Die Hydrazine der Formel VI können aus den entsprechenden Anilinen der Formel IX:
worin Q und E wie oben definiert sind, durch Diazotierung, gefolgt von Reduktion, hergestellt werden. Die Diazotierung wird typischerweise mit Natriumnitrit/konz. HCl durchgeführt, und das resultierende Diazoprodukt wird in situ zum Beispiel unter Verwendung von Zinn(II)chlorid/konz. HCl, Natriumsulfit/konz. HCl oder Natriumsulfit/konz. H&sub2;SO&sub4; reduziert.
Die Aniline der Formel IX können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel X:
worin Q und E wie oben definiert sind, typischerweise durch Transferhydrierung mit einem Hydrierkatalysator, wie z.B. Palladium auf Kohle, in Gegenwart eines Wasserstoffdonors, wie z.B. Ammoniumformiat, oder alternativ durch herkömmliche katalytische Hydrierung oder durch Verwendung von Zinn(II)chlorid hergestellt werden.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Nitroverbindungen der Formel X durch Standardverfahren synthetisiert werden, welche den Fachleuten gut bekannt sind.
Bei einem alternativen Verfahren können die erfindungsgemäßen Triazolverbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV:
worin A¹, E und F wie oben definiert sind, Hal Halogen bedeutet und zwei von Va, Wa, Xa, Ya und Za Kohlenstoff bedeuten, wobei an einem davon die Gruppe Hal gebunden ist, und die restlichen Stickstoff bedeuten, mit einem Reagenz, das ein Anion &supmin;A² zur Verfügung stellt, wobei A² wie zuvor definiert ist, umfaßt.
Reagenzien, die das Anion A² zur Verfügung stellen können, sind u.a. Grignard-Reagenzien A²MgHal (wobei Hal = Halogen), Organokupfer-Reagenzien, wie z.B. LiA²&sub2;Cu, Organolithium-Reagenzien A²Li oder Verbindungen, die das Anion mittels einer benachbarten Aktivierungsgruppe, wie z.B. einer Ester- oder enolisierbaren Ketonfunktion, stabilisieren. In diesem Fall kann die benachbarte Ester- oder Ketonfunktion beibehalten werden, nachdem das Verfahren beendet ist, oder sie kann entfernt werden. Zum Beispiel kann ein Esterrest hydrolysiert und decarboxyliert werden.
Die 1,2,3-Triazolverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Cycloaddition eines Alkins der Formel Ra-C C-Rb mit einem Azid der Formel Rc-N&sub3; umfaßt, wobei Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind.
Die Cycloadditionsreaktion kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, idealerweise durch 8stündiges Erwärmen in einem Autoklaven bewirkt werden.
Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit einem Azid der Formel Re-N&sub3; umfaßt, wobei einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie zuvor definiert wurden.
Die Cycloadditionsreaktion wird zweckmäßigerweise durch gemeinsames Erwärmen der Reaktanden auf eine erhöhte Temperatur, z.B. auf eine Temperatur im Bereich von 150ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. N-Methylpyrrolid-2-on, vorteilhafterweise in Gegenwart von Triethylamin-Hydrochlorid, bewirkt. Das aus der Cycloadditionsreaktion erhaltene Produkt wird im allgemeinen ein Gemisch aus Isomeren sein, substituiert durch die A¹-Gruppe in den Positionen 1 und 2 des Tetrazolrings, was den Strukturen IL bzw. IM entspricht, wie sie oben definiert sind. Diese Isomere können zweckmäßigerweise durch Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie z.B. Chromatographie, getrennt werden.
Bei einem alternativen Verfahren können die Tetrazolverbindungen der Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel Re-L mit einem Tetrazolderivat der Formel XV:
wobei einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie oben definiert sind, und L eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, umfaßt.
Die Abgangsgruppe L bedeutet geeigneterweise Halogen, z.B. Brom oder Iod, oder ein Sulfonatderivat, wie z.B. Tosylat oder Mesylat.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Tetrazolderivate der Formel XV können durch Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit Natriumazid, vorteilhafterweise unter den oben für die Reaktion zwischen dem Nitril N C-Rd und dem Azid Re-N&sub3; beschriebenen Bedingungen, gefolgt von der Ansäuerung mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, hergestellt werden.
In einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin die Gruppe F ein Indolrest der Struktur FC ist, wie sie oben definiert ist, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VII oder einer carbonylgeschützten Form davon, z.B. dem Dimethylacetal oder -ketal, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe Rp, und anschließend, wo erforderlich, der N-Alkylierung durch Standardverfahren, um die Reste R¹ und/oder R³ einzuführen, umfaßt.
Wie bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VII, kann die Reaktion zwischen den Verbindungen XVI und VII in einem einzigen Schritt (Fischer-Indolsynthese) oder durch einen einleitenden nichtcyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur, um eine Verbindung der Formel XVII zu ergeben:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A², E, R² und Rp wie oben definiert sind, gefolgt von der Cyclisierung mit einem geeigneten Reagenz, z.B. einem Polyphosphatester, durchgeführt werden.
Die Hydrazine der Formel XVI können aus den entsprechenden Anilinen der Formel XVIII:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den oben in Bezug auf die Verbindungen der Formel IX beschriebenen sind.
Die Aniline der Formel XVIII können aus den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel XIX:
worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind, durch Verfahren, die analog zu den oben in bezug auf die Verbindungen der Formel X beschriebenen sind, hergestellt werden.
Die Nitroverbindungen der Formel XIX können durch eine Vielzahl von Verfahren, die den Fachleuten leicht ersichtlich sein werden, hergestellt werden. Wenn zum Beispiel V ein Stickstoffatom bedeutet, können die relevanten Verbindungen der Formel XIX durch Umsetzung des Anions einer Verbindung der Formel XX mit einer Verbindung der Formel XXI:
worin W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie oben definiert sind und D³ eine leicht austauschbare Gruppe bedeutet, hergestellt werden.
Wenn Verbindung XX ein Triazol- oder Tetrazolderivat ist, kann das Anion davon durch Durchführung der Reaktion in einer Base, wie z.B. Triethylamin, erzeugt werden. Wenn Verbindung XX ein Imidazolderivat ist, kann das Ahion davon zweckmäßigerweise erzeugt werden, wenn die Reaktion in Gegenwart von Natriumhydrid durchgeführt wird, wobei N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird. Wenn Salze der Verbindungen der Formel XX im Handel erhältlich sind, z.B. das Natriumsalz von 1,2,4-Triazol, werden diese vorteilhafterweise in N,N-Dimethylformamidlösung anstelle der Verbindungen der Formel XX selbst verwendet, wobei es in diesem Fall nicht erforderlich ist, daß eine zusätzliche Base in der Reaktionsmischung vorliegt.
Die leicht austauschbare Gruppe D³ in den Verbindungen der Formel XXI ist geeigneterweise ein Halogenatom, vorzugsweise Brom; außer wenn der Rest D³ direkt an den aromatischen Ring gebunden ist, d.h. wenn E eine Bindung bedeutet, wobei in diesem Fall D³ vorzugsweise Fluor ist.
Bei einem alternativen Weg können die Verbindungen der Formel XIX, worin der fünfgliedrige heteroaromatische Ring ein 1,2,4- Triazol-1-ylrest ist und A¹ und A² beide Wasserstoff sind, durch Umsetzung von 4-Amino-1,2,4-triazol mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXI, gefolgt von der Desaminierung des resultierenden 1-substituierten 4-Amino-4H-1,2,4-triazoliumsalzes durch Behandlung mit salpetriger Säure und der anschließenden Neutralisation, hergestellt werden. Diese Umwandlung, die in zwei getrennten Schritten oder vorteilhafterweise als ein "Eintopf"- Verfahren, bei dem die beiden Schritte kombiniert sind, durchgeführt werden kann, wird zweckmäßigerweise durch Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu den in J. Orq. Chem., 1989, 54, 731, beschriebenen sind, bewirkt.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Nitroverbindungen der obigen Formel XXI durch Verfahren, die analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen sind, oder durch Verfahren, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden.
Bei einem alternativen Weg zu den 1,2,4-Triazolderivaten können die Nitroverbindungen der Formel XIX aus denen der obigen Formel X durch geeignete Modifikation des Restes Q zum Beispiel unter Verwendung von Verfahren, die anlog zu den oben in bezug auf die Verbindungen der Formeln III und IV beschriebenen sind, hergestellt werden. Demnach können, da Q in den Verbindungen der Formel X einen reaktiven Carboxylatrest bedeutet, die Verbindungen der Formel XIX daraus zum Beispiel durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel A²-C(=NNHA¹)NH&sub2; oder A²-C(=NNH&sub2;)NHA¹ hergestellt werden.
Durch Einschlagen eines weiteren repräsentativen Weges können die Anilinderivate der Formel XVIII, worin der fünfgliedrige heteroaromatische Ring ein 1,2,4-Triazol-4-yl-Rest ist, E eine Bindung ist und A¹ und A² beide Wasserstoff sind, durch Umsetzung des Hydrazinderivats der Formel XXII mit dem Acetanilid der Formel XXIII:
gefolgt von der Entfernung der N-Acetyl-Schutzgruppe, hergestellt werden.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen XXII und XXIII wird zweckmäßigerweise in refluxierendem Toluol, vorteilhafterweise in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Die nachfolgende Entfernung der N-Acetyl-Schutzgruppe wird typischerweise in heißer wäßriger 5N Salzsäure bewirkt.
Das Hydrazinderivat der Formel XXII kann aus N,N'-Diformylhydrazin durch Reaktion mit Thionylchlorid/N,N-Dimethylformamid wie in J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664 berichtet, und nachfolgende Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol hergestellt werden.
Das Acetanilid der Formel XXIII kann durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Formel XXIV:
typischerweise durch Transferhydrierung unter Verwendung eines Hydrierkatalysators in Gegenwart eines Wasserstoffdonors, wie z.B. Ammoniumformiat, oder alternativ durch herkömmliche katalytische Hydrierung oder durch Verwendung von Zinn(II)chlorid hergestellt werden.
Die Nitroverbindung der Formel XXIV ist von der Aldrich Chemical Company Ltd., Gillingham, United Kingdom, im Handel erhältlich.
Die Herstellung eines typischen Zwischenprodukts der Formel VII ist durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
Die Ausgangsverbindung XXXII ist aus J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 93, bekannt. Schritt 1 des Reaktionsschemas umfaßt die Oxidation der Hydroxygruppe von Verbindung XXXII zu einer Carbonylgruppe unter Verwendung von Pyridin·SO&sub3; in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Triethylamin, gefolgt von der Reaktion des resultierenden Azetidinonderivats mit dem Horner-Emmons-Reagenz MeO&sub2;C·CH&sub2;PO(OEt)&sub2; in Gegenwart von Natriumhydrid unter Verwendung von Tetrahydrofuran (THF) als Lösungsmittel. In Schritt 2 wird die Doppelbindung des Azetidinolefinesters über Palladium-Kohle in Methanol hydriert; die Methylestergruppe wird dann durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in THF zum Hydroxymethyl reduziert, und die Diphenylmethyl-Schutzgruppe wird wiederum durch Behandlung mit Palladiumhydroxid auf Kohle entfernt, wobei Methanol als Lösungsmittel dient. Schritt 3 umfaßt den Schutz des Azetidin-Stickstoffs als das N-t-Butoxycarbonyl(N-BOC)carbamatderivat und schließlich die Swern-Oxidation der terminalen Seitenketten-Hydroxygruppe zu einem Aldehydrest durch Behandlung mit Oxalylchlorid in DMSO/Triethylamin.
Man wird verstehen, daß jede ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I anschließend, wo angebracht, durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Tatsächlich ist, wie man erkennen wird, die obige Verbindung der Formel XV, worin Rd eine Gruppe der Formel -E-F ist, ihrerseits eine Verbindung der Formel I, in der A¹ Wasserstoff ist und A² ein ungebundenes Elektronenpaar bedeutet. Speziell kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, worin R³ Wasserstoff ist, durch Standardalkylierungsverfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einem Alkyliodid, z.B. Methyliodid, typischerweise unter basischen Bedingungen, z.B. mit Natriumhydrid in Dimethylformamid oder mit Triethylamin in Acetonitril, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet. Ähnlich kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, zum Beispiel durch herkömmliche N-Alkylierungsverfahren, z.B. durch Behandlung mit dem passenden Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriümcyanoborhydrid, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R¹ anders als Wasserstoff ist.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerengemische ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z.B. präparative Chromatographie, getrennt werden.
Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z.B. der Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Wiedergewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung der diastereomeren Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Auftrennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes aufgetrennt werden.
Während irgendeiner der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie denjenigen, die in Protective Grouns in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 und T. W. Green & P. G. M. Wutt, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Fähigkeit der Testverbindungen zur Bindung an 5-HT&sub1;-artige Rezeptoren wurde in aus Schweineschwanz hergestellten Membranen unter Verwendung des in J. Neursci., 1987, 7, 894, beschriebenen Verfahrens gemessen. Die Bindung wurde unter Verwendung von 2 nM 5- Hydroxytryptamincreatininsulfat, 5-[1,2-³H(N)] als ein Radioligand ermittelt. Cyanopindolol (100 nM) und Mesulergin (100 nM) wurden in die Untersuchung mitaufgenommen, um 5-HT1A- bzw. 5-HT1C-Bindungsorte zu blockieren. Die Konzentration der Verbindungen der begleitenden Beispiele, die notwendig war, um 50% der spezifischen Bindung (IC&sub5;&sub0;) zu ersetzen, war in jedem Fall unter 1 uM.
Die Wirkung der Testverbindungen als Agonisten des 5-HT&sub1;- artigen Rezeptors wurde hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, die Kontraktion der Vena saphena von weißen Neuseeland-Kaninchen hervorzurufen, gemessen, wobei das in Arch. Pharm., 1990, 342, 111, beschriebene Verfahren verwendet wurde. Die Agonistwirkungen wurden als -log&sub1;&sub0;EC&sub5;&sub0;(pEC&sub5;&sub0;) -Werte aus Auftragungen der prozentualen 5-HT(1 um)-Reaktion gegen die Konzentration des Agonisten berechnet. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der begleitenden Beispiele bei dieser Untersuchung in jedem Fall pEC&sub5;&sub0;-Werte von nicht weniger als 5,0 besaßen.

BEISPIEL 1

N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidinbisoxalat

ZWISCHENPRODUKT 1

N-tert.-Butyloxvcarbonyl-3-formylmethylazetidin

1. N-Diphenylmethylazetidin-3-ol

Aminodiphenylmethan (100 g, 0,54 mol) wurde zu einer Lösung von Epichlorhydrin (50 g, 0,54 mol) in DMSO (135 ml) zugegeben und 3 Tage lang bei 25ºC gerührt. Die Lösung wurde dann 3 Tage lang auf 70ºC erwärmt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10%iger NaOH-Lösung versetzt und mit Et&sub2;O (2 · 800 ml) extrahiert wurde. · Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (2 · 1 l) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titel-Azetidinol (33,5 g) zu ergeben; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,30 (1H, br. s, OH), 2,87-2,91 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 3,51- 3,55 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 4,34 (1H, s, CH), 4,41-4,48 (1H, m, CH- OH), 7,13-7,39 (10H, m, Ar-H).

2. N-Diphenylmethylazetidin-3-on

Triethylamin (112,1 g, 1,11 mol) wurde zu einer Lösung von N- Diphenylmethylazetidin-3-ol (26,6 g, 0,11 mol) in DMSO (300 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und rasch mit einer Lösung von Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (112 g, 0,7 mol) in DMSO (500 ml) versetzt. Das Rühren bei 10ºC wurde 0,75 Stunden lang fortgesetzt und die Mischung anschließend auf 25ºC erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde in Eiswasser (2 l) gegossen und mit EtOAc (3 · 1 l) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie durch Kieselgel mit Petrolether/EtOAc (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um das erwünschte Keton (25,8 g) zu ergeben, Schmp. 74-75ºC; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 4,00 (4H, s, 2 CH&sub2;), 4,59 (1H, s, CH), 7,19-7,49 (10H, m, Ar-H).

3. Methyl-(1-diphenylmethylazetidin-3-vliden) acetat

Methyldiethylphosphonoacetat (11,0 g, 52,0 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,1 g, 60%ige Dispersion in Ol, 52,5 mmol) in THF (40 ml) bei 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 0,6 Stunden lang gerührt und anschließend mit einer Lösung des obigen Azetidinons (11,3 g, 48,0 mmol) in THF (50 ml) tropfenweise bei 10ºC versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 50ºC erhitzt, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) erneut gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und Natriumhydrogensulfitlösung (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Chromatographie des erhaltenen Rückstands nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (98 : 2) als Elutionsmittel ergab den erwünschten Ester (13,1 g), Schmp. 83- 84ºC; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 3,65 (3H, s, CO&sub2;Me), 3,88 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 4,14-4,17 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 4,52 (1H, s, CH), 5,65-5,68 (1H, m, Vinyl-H), 7,17-7,44 (10R, m, Ar-H).

4. N-Diphenylmethyl-3-carbomethoxymethylazetidin

Eine Mischung aus der Verbindung von Schritt 3 (21,0 g, 71,7 mmol), Pd(OH)&sub2; (3,0 g, 20% auf C), Methanol (500 ml) und 2N HCl (37 ml) wurde auf einer Parr-Schüttlerapparatur 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung wurde zugegeben (50 ml) und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit H&sub2;O (250 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um das Titel-Produkt als ein hellgelbes Öl zu ergeben (19,3 g); δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,58 (2H, d, J = 7,3 Hz, CH&sub2;), 2,75-2,81 (3H, m, 2 CH von CH&sub2; und CH), 3,35-3,38 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 3,62 (3H, s, CO&sub2;Me), 4,31 (1H, s, CH), 7,14-7,18, 7,23-7,27 und 7,38-7,40 (insgesamt 10H, jeweils m, Ar-H).

5. Ethyl-2-(1-diphenylmethylazetidin-3-yl) alkohol

Diisobutylaluminiumhydrid (119 ml einer 1M Lösung in Toluol, 0,119 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des obigen Esters (10,0 g, 33,9 mmol) in Toluol (500 ml) bei -35ºC über einen Zeitraum von 0,5 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde auf 25ºC erwärmt, 2 Stunden lang gerührt und anschließend auf 0ºC abgekühlt und durch Zugabe von Methanol (10 ml), 2N NaOH (5 ml) und H&sub2;O (5 ml) gequericht. Die Mischung wurde auf 25ºC erwärmt, durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um den Titel-Alkohol als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (4,1 g), Schmp. 98-99ºC; (Gefunden: C, 80,73; H, 8,06; N, 5,38. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO erfordert C, 80,86; H, 7,92; N, 5,24%); δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,64 (1H, br. s, OH), 1,82 (2H, m, CH&sub2;), 2,51-2,58 (1H, m, CH), 2,87-2,91 und 3,29-3,33 (beide 2H, jeweils m, 2 CH&sub2;), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH&sub2;), 4,33 (1H, s, CH), 7,15-7,40 (10H, m, Ar-H).

6. Ethyl-2-(1-H-azetidin-3-yl)alkohol-Hydrochlorid

Pd(OH)&sub2; (0,8 g, 20% auf C) wurde zu einer Lösung des obigen Alkohols (4,0 g, 15,0 mmol) in Methanol (200 ml) und 1N HCl (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf einer Parr-Schüttlerapparatur 24 Stunden lang bei 55 psi hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Diphenylmethan wurde durch Verreiben des Rückstandes mit Ether und Abdekantieren entfernt. Das verbleibende Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, um das erwünschte Produkt zu ergeben (2,0 g); δ (250 MHz, D&sub2;O) 1,86-1,94 (2H, m, CH&sub2;), 2,98-3,16 (1H, m, CH), 3,60 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH&sub2;), 3,86-3,96 und 4,14-4,22 (beide 2H, beide m, 2 CH&sub2;)

7. Ethyl-2-(1-tert.-butyloxycarbonvlazetidin-3-vl)alkohohol

Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 6 (1,44 g, 10,5 mmol), Triethylamin (3,21 ml, 22,9 mmol) und (BOC)&sub2;O (3,43 g, 15,7 mmol) in THF (90 ml) wurde 2 Tage lang bei 25C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Wasser (70 ml) wurde hinzugegeben und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die Vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titel-Produkt zu ergeben (2,12 g); δ (250 MHz, CDCl&sub3;) 1,42 (9H, s, 3 CH&sub3;), 1,56 (1H, s, OH), 1,82-1,90 (2H, m, CH&sub2;), 2,56-2,76 (1H, m, CH), 3,58-3,67 (4H, m, CH&sub2; und 2 CH von CH&sub2;), 4,00-4,06 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;).

8. N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylmethylazetidin

Dimethylsulfoxid (1,98 g, 25,3 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,61 g, 12,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;. (80 ml) bei -75ºC zugegeben. Die Mischung wurde 0,25 Stunden lang gerührt, bevor eine Lösung des obigen Alkohols (2,12 g, 10,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) bei -75ºC zugegeben wurde und man 1 Stunde rühren ließ. Triethylamin (5,38 g, 52,7 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf 25ºC erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Wasser (50 ml) und gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung (25 ml) wurden zugegeben und die Mischung kräftig gerührt, bevor die wäßrige Phase abgetrennt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2mal) weiter extrahiert wurde. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Rohprodukt auf Kieselgel mit Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert. Das erwünschte Produkt (1,9 g) wurde als hellgelber Feststoff erhalten, Schmp. 52-54ºC; (Gefunden: C, 60,05; H, 8,57; N, 7,09. C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub3; erfordert C, 60,28; H, 8,6; N, 7,03%) δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 1, 34 (9H, s, 3 CH&sub3;), 2,76 (2H, d, J = 7,4 Hz, CH&sub2;CHO), 2,77-2,96 (1H, s, CH), 3,46-3,52- (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 4,02-4,08 (2H, m, 2 CH von CH&sub2;), 9,70 (1H, s, Aldehyd-H).

ZWISCHENPRODUKT 2

4-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)phenylhydrazin-Hydrochlorid

1. 4-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)nitrobenzol

Natriumhydrid (2,45 g, 61,0 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (5,0 g, 60,9 mmol) in DMF (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,25 Stunden langgerührt, bevor 4-Nitrobenzylbromid (13,2 g, 61,0 mmol) zugegeben und 2 Stunden lang auf 110ºC erhitzt und anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Wasser (200 ml) und Ethylacetat (500 ml) wurden zugegeben, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (3 · 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (96 : 4) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titel-Produkt (1,58 g) zu ergeben; 5 (360 MHz, CDCl&sub3;) 2,34 (3H, s, CH&sub3;), 5,16 (2H, s, CH&sub2;), 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).

2. 4-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)phenylanilin-Hydrochlorid

Pd-C (1,5 g, 10%) wurde zu einer Mischung aus dem obigen Nitrobenzol (14,4 g, 66,4 mmol), Wasser (12 ml), 5N HCl (14,6 ml) und Ethanol (85 ml) zugegeben und die Aufschlämmung bei 40 psi in einem Parr-Kolben 0,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff aus EtOH/Et&sub2;O umkristallisiert, um das Titelanilin (12,0 g) zu ergeben; δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,62 (3H, s, CH&sub3;), 5,21 (2H, s, CH&sub2;), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 (2H, s, Ar-H).

3. 4-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)phenylhydrazin-Hydrochlorid

Eine Lösung von NaNO&sub2; (5,21 g, 76,5 mmol) in H&sub2;O (70 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des obigen Anilin-Hydrochlorids (15,34 g, 68,6 mmol) in konzn. HCl (140 ml), abgekühlt auf -15ºC, zugegeben. Nach der Zugabe (0,25 Stunden) wurde die Mischung 0,5 Stunden lang bei -15ºC gerührt und anschließend durch einen Sinterfilter direkt in einen Zugabetrichter filtriert. Die resultierende Lösung wurde zu einer kräftig gerührten Lösung von SnCl&sub2;. 2H&sub2;O (61,9 g, 0,275 mol) in konzn. HCl (100 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb -5ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, der Niederschlag abfiltriert und der Feststoff mehrere Male mit Et&sub2;O gewaschen. Um Zinnsalze zu entfernen, wurde durch Lösen in H&sub2;O (120 ml), Basischmachen mit NHQOH-Lösung und Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (2mal) die freie Base erzeugt. Durch Zugabe von etherischer HCl zu der CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung der freien Base wurde das Hydrochloridsalz wiedergewonnen. Das Produkt wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet (11,4 g), δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,62 (3H, s, CH&sub3;), 5,26 (2H, s, CH&sub2;), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,30 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H).

N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]- azetidinbisoxalat

1. 1H-3-[5-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin

N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylmethylazetidin (0,3 g, 1,51 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)- phenylhydrazin (0,36 g, 1,51 mmol) in 4%iger H&sub2;SO&sub4; (25 ml) zugegeben und die resultierende Lösung 3 Stunden lang refluxiert. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit K&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit n-Butanol (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand durch Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (20 : 8 : 1) als Elutions- mittel chromatographiert, um das Titel-Indol zu ergeben (0,186 g, 46%), Schmp. 88-90ºC; δ (250 MHz, CD&sub3;OD) 2,02 (3H, s, CH&sub3;), 3,76- 3,86 (4H, m, 2 CH&sub2;), 4,04-4,20 (1H, m, CH von Azetidin), 5,06 (2H, s, CH&sub2;), 6,70 (1H, d, J = 1,4 Hz, Ar-H), 6,82 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4 Hz, Ar-H), 6,90 (1H, d, J = 1,4 Hz, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,26 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H).

2. N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]- azetidinbisoxalat

Zu einer gekühlten und gerührten Lösung des obigen 1H-Azetidins (0,174 g, 0,65 mmol), NaCNBH&sub3; (51 mg, 0,82 mmol) und Essigsäure (98 mg, 1,64 mmol) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von Formaldehyd (65 mg, 0,82 mmol; 38% Gew./Vol.) in Methanol (10 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur der Lösung bei 0ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde 0,25 Stunden lang bei 0ºC gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Gesättigte K&sub2;CO&sub3;-Lösung (15 ml) wurde zugegeben und das Methanol unter Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 · 100 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (70 : 8 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert und das Bisoxalatsalz des resultierenden Produkts hergestellt (91 mg), Schmp. 125-126ºC (Gefunden: C, 53,03; H, 5,27; N, 11,17.
C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;.2,2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,30H&sub2;O.0,1(CH&sub3;OH) erfordert C, 53,02; H, 5,26; N, 11,50%); m/e 281 (M&spplus; + 1); δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,64 (3H, s, CH&sub3;), 3,00 und 3,09 (insgesamt 3H, beide s, N-CH&sub3;), 4,17-4,24, 4,38-4,58 und 4,74-4,86 (insgesamt 5H, beide m, CH und 2 CH&sub2; von Azetidin), 5,41 (2H, s, CH&sub2;), 7,18-7,20 (1H, m, Ar-H), 7,31 (2H, s, Ar-H), 7,53 (1H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H), 7,56-7,59 (2H, m, Ar-H).

BEISPIEL 2

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidinoxalat

1. 4-(1,2,4-Triazol-1-vl)nitrobenzol

1,2,4-Triazolnatriumderivat (90%) (17,74 g, 0,18 mol) und 1- Fluor-4-nitrobenzol (25 g, 0,18 mol) in DMF (150 ml) wurden bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Wasser (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) wurden zugegeben und die Mischung extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen (3 · 300 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das erwünschte Produkt (24,8 g) zu ergeben; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 7,92 (2H, d, J = 9,1 Hz, Ar-H), 8,17 (1H, s, Ar-H), 8,40 (2H, d, J = 9,1 Hz, Ar-H), 8,48 (1H, s, Ar-H).

2. 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)phenylhydrazin

Hergestellt aus 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)nitrobenzol unter Verwendung des für die Herstellung von Zwischenprodukt 2 beschriebenen Verfahrens; δ (360 MHz, CDCl&sub3;) 3,66 (2H, br. s, NH&sub2;), 5,36 (1H, br. s, NH), 6,88-6,96 und 7,44-7,50 (beide 2H, beide m, Ar-H), 8,06 (1H, s, Ar-H), 8,42 (1H, s, Ar-H).

3. 1H-3-[5-(1,2,4-Triazol-1-yl)-1H-indo1-3-yl]azetidin

N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylmethylazetidin (0,4 g, 2,01 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(1,2,4-Triazol-1-yl)phenylhydrazin (0,35 g, 2,01 mmol) in 4%iger H&sub2;SO&sub4; (50 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang refluxiert. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, basisch gemacht (K&sub2;CO&sub3;) und mit n-Butanol (Smal) extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (20 : 8 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titel-Azetidinylindol zu ergeben (0,186 g, 39%); δ 360 MHz, CD&sub3;OD) 3,80-3,88 (4H, m, 2 CH&sub2; von Azetidin), 4,12-4,23 (1H, m, CH), 7,23 (1H, s, Ar-H), 7,39 (2H, s, Ar-H), 7,65 (1H, d, J = 2,5 Hz, Ar-H), 8,04 (1H, s, Ar-H), 8,89 (1H, s, Ar-H).

4. N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidinoxalat

Hergestellt aus dem Produkt von Schritt 3 durch Verwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. Das Oxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 175-177ºC; (Gefunden: C, 54,17; H, 5,15; N, 19,04.C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;.1,2(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,125H&sub2;O erfordert C, 54,17; H, 4,89; N, 19,26%); δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,99 und 3,07 (insgesamt 3H, s, CH&sub3;), 4,17-4,22, 4,35-4,57 und 4,72-4,79 (insgesamt 5H, m, Azetidin-H), 7,42-7,47 (1H, m, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 7,58-7,62 (1H, m, Ar- H), 7,74-7,76 (1H, m, Ar-H), 8,22 (1H, s, Ar-H), 9,82 (1H, s, Ar- H).

BEISPIEL 3

N-Methyl-3-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]azetidinhemioxalat- Monohydra t

1. 4-Imidazol-1-ylphenylhydrazin-Dihydrochlorid

Hergestellt aus Imidazol und 1-Fluor-4-nitrobenzol wie für Beispiel 2, Schritt 1, und Zwischenprodukt 2 beschrieben; δ (360 MHz, D&sub2;O) 7,36-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,80-7,88 (3H, m, Ar-H), 8,04- 8,06 (1H, m, Ar-H), 9,30 (1H, s, Ar-H).

2. 1H-3-[5-Imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]azetidin

Die Titel-Verbindung wurde aus 4-Imidazol-1-ylphenylhydrazin- Dihydrochlorid unter Verwendung des für Beispiel 2, Schritt 3, beschriebenen Verfahrens hergestellt; b (360 MHz, CD&sub3;OD) 4,05-4,16 und 4,26-4,34 (insgesamt 5H, jeweils m, Azetidin-H), 7,04 (1H, s, Ar-H), 7,20 (1H, dd, J = 2,0 und 8,6 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, s, Ar-H), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,43 (1H, s, Ar-H), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,95 (1H, s, Ar-H).

3. N-Methyl-3-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]azetidinhemioxalat-Monohydrat

Hergestellt aus dem obigen 1H-Azetidin durch Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. Das Hemioxalat-Monohydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 215-218ºC; (Gefunden: C, 61,24; H, 6,14; N, 17,01.C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;.0,5(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,9H&sub2;O erfordert C, 61,29; H, 6,04; N, 17,87%); m/e 253 (M&spplus; + 1); δ (360 MHz, D&sub2;O) 3,04 und 3,12 (insgesamt 3H, jeweils s, CH&sub3;), 4,22-4,27, 4,43-4,62 und 4,78-4,86 (insgesamt 5H, jeweils m, Azetidin-H), 7,39 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H), 7,65-7,71 (3H, m, Ar-H), 8,45 (1H, s, Ar-H).

BEISPIEL 4

N-Methyl-3-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]- azetidinsuccinat-Monohydrat

1. 4-(1H-Tetrazol-5-vlmethyl)nitrobenzol

Triethylamin-Hydrochlorid (41,25 g, 0,3 mol) und Natriumazid (39 g, 0,6 mol) wurden zu einer Lösung von 4-Nitrophenylacetonitril (32,4 g, 0,2 mol) in wasserfreiem N-Methylpyrrolidin-2-on (500 ml) zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang auf 150ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2N HCl (2 l) gegossen, wobei ein Feststoff auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (500 ml) und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet (37,4 g); δ (250 MHz, CDCl&sub3;) 4,34 (2H, s, CH&sub2;), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H).

2. 4-(1-Methyltetrazol-5-ylmethyl)nitrobenzol

Eine Lösung von Methyliodid (34,1 ml, 0,5 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 4-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)nitrobenzol (20,5 g, 0,1 mol) und Triethylamin (18,7 ml, 0,25 mol) in Acetonitril (500 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2mal) und Salzlösung (1mal) gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel mit EtOAc/Hexan (1 : 1) → EtOAc (100%) als Elutionsmittel chromatographiert, um 2 Komponenten zu ergeben. Das polarere Produkt (7,9 g) wurde als das erwünschte 1- methylsubstituierte Tetrazol identifiziert. Das weniger polare Produkt (7,0 g) wurde als das 2-Substitutionsprodukt identifiziert; δ (360 MHz, CDCl&sub3;, polareres Isomer) 3,94 (3H, s, CH&sub3;), 4,40 (2H, s, CH&sub2;), 7,42 (2H, d, J = 8,7, Ar-H), 8,21 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H).

3. 4-(1-Methyltetrazol-5-ylmethyl)phenylhydrazin-Hydrochlorid

Das Titel-Hydrazin wurde aus dem obigen Nitrobenzol durch Anwendung der für Zwischenprodukt 2 beschriebenen Verfahren hergestellt; δ (360 MHz, D&sub2;O) 4,02 (3H, s, CH&sub3;), 4,32 (2H, s, CH&sub2;), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H).

4. 1H-3-[5-(1-Methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin

Die Titel-Verbindung wurde aus dem obigen Hydrazin und Ntert.-Butyloxycarbonyl-3-formylmethylazetidin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, Schmp. 85-87ºC; (Gefunden: C, 62,89; H, 6,25; N, 30,14. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub6;.0,15(C&sub2;H&sub2;OH) erfordert C, 62,40; H, 6,19; N, 30,53%); δ (360 MHz, CD&sub3;OD) 3,68-3,90 (4H, m, 2 CH&sub2;), 3,80 (3H, s, CH&sub3;), 4,03-4,20 (1H, m, CH von Azetidin), 4,32 (2H, s, CH&sub2;), 6,85 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4 Hz, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,38 (1H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H).

5. N-Methyl-3-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]azetidinsuccinat-Monohydrat

Hergestellt aus dem obigen 1H-Azetidin unter Verwendung des allgemeinen N-Methylierungsverfahrens. Das Succinat-Monohydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 65-67ºC; (Gefunden: C, 57,25; H, 6,59; N, 22,17.C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub6;.0,7(C&sub4;H&sub6;O&sub4;).0,5H&sub2;O erfordert C, 57,16; H, 6,25; N, 22,45%); δ (360 MHz, D&sub2;O), 2,41 (2H, s, Succinsäure), 2,97 und 3,06 (insgesamt 3H, beide s, CH&sub3;), 3,97 (3H, s, CH&sub3;), 4,13-4,19, 4,27- 4,51 und 4,69-4,74 (insgesamt 5H, jeweils m, Azetidin-H), 4,40 (2H, s, CH&sub2;), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,44 (2H, s, Ar-H), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H).

BEISPIEL 5

N-Methyl-3-[5-(2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl)-1H-indol-3- yl]azetidinbenzoat

Die Titel-Verbindung wurde aus 4-Nitrophenethylnitril wie für Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Das Benzoatsalz wurde hergestellt, Schmp. 165-167ºC; (Gefunden: C, 66,30; H, 6,33; N, 20,15. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub6;.C&sub7;H&sub6;O&sub2; erfordert C, 66,01; H, 6,26; N, 20,08%); 5 (250 MHz, D&sub2;O) 3,04 und 3,14 (insgesamt 3H, beide s, CH&sub3;), 3,20-3,38 (4H, m, 2 CH&sub2;), 3,56 und 3,60 (insgesamt 3H, beide s, CH&sub3;), 4,12-4,20, 4,28- 4,54 und 4,68-4,84 (insgesamt 5H, jeweils m, Azetidin-H), 7,08- 7,18, 7,43-7,64 und 7,90-7,96 (ingesamt 9H, m, Ar-H und Benzoesäure).

BEISPIEL 6

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidinhemioxalat

Hergestellt aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylazetidin und 4-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)nitrobenzol unter Verwendung der für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das Hemioxalatsalz wurde hergestellt, Schmp. 100-102ºC; (Gefunden: C, 60,26; H, 6,09; N, 20,03. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;.0,65(C&sub2;H&sub2;O&sub4;).0,2(Et&sub2;O).0,1H&sub2;O erfordert C, 59,97; H, 6,03; N, 20,45%); b (360 MHz, D&sub2;O) 3,00 und 3,09 (insgesamt 3H, beide s, N-CH&sub3;), 4,16-4,22, 4,33-4,56 und 4,71-4,77 (insgesamt 5H, jeweils m, CH und 2 CH&sub2; von Azetidin), 5,50 (2H, s, CH&sub2;), 7,22-7,24, 7,47-7,56 und 7,90-7,92 (insgesamt 4H, jeweils m, Ar-H), 8,05 und 8,54 (insgesamt 2H, jeweils s, Ar-H).

BEISPIEL 7

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin- 1,75benzoat-0,8HVdrat

1. 4-(1,2,4-Triazol-4-yl)phenylhydrazin

a) 4'-Aminoacetanilid

Eine Lösung von 4'-Nitroacetanilid (5,0 g, 27,8 mmol) in EtOH/EtOAc (160 ml, 1 : 1), H&sub2;O (15 ml) und 5N HCl (5,6 ml, 28,0 mmol) wurde über 10% Pd-C (0,50 g) bei 50 psi 0,25 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Die freie Base wurde durch Lösen des Produkts in H&sub2;O, Basischmachen mit 2N NaOH und Extraktion in EtOAc erzeugt. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um das Titel-Anilin zu ergeben (3, 75 g, 90%); δ (250 MHz, CDCl&sub3;/D&sub4;-MeOH) 2,10 (3H, s, CH&sub3;), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H).

b) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)acetanilid

Eine Mischung aus dem obigen Anilin (3,52 g, 23,4 mmol), N,N- Dimethylformamidazin (3,33 g, 23,4 mmol; J. Chem. Soc., C. 1967, 1664) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,223 g, 1,17 mmol) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der beige gefärbte Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol und CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das erwünschte Triazol zu ergeben (4,29 g, 91%); 5 (250 MHz, D&sub4;-MeOH, D&sub6;-DMSO) 2,14 (3H, s, CH&sub3;), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,96 (2H, s, Ar-H).

c) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)phenylanilin

Eine Lösung des obigen Acetanilids (4,91 g, 24,3 mmol) in 5N HCl (100 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 125ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, mit konz. wäßriger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (Smal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (80 : 8 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Titel-Anilin zu ergeben (2,94 g, 76%); δ (250 MHz, CDCl&sub3;), 3,80 (2H, s, NH&sub2;), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,36 (2H, s, Ar-H).

d) 4'-(1,2,4-Triazol-4-yl)phenylhydrazin

Hergestellt aus dem obigen Anilin durch Verwendung des für Beispiel 1, Zwischenprodukt 2, beschriebenen Verfahrens; δ (250 MHz, CDCl&sub3;) 3,51 (3H, br. s, NHNH&sub2;); 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 8,44 (2H, s, Ar-H).

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin- 1,75benzoat-0.8Hydrat

Hergestellt aus dem obigen Hydrazin und N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylazetidin unter Verwendung der für die Beispiele 1 und 2 beschriebenen Verfahren. Das 1,75Benzoat-0,8Hydrat-Salz wurde hergestellt, Schmp. 30¹/&sub4;7 (hygroskopisch); (Gefunden: C, 65,66; H, 5,97; N, 14,53. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;.1,75C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H.0,8H&sub2;O erfordert C, 65,49; H, 5,67; N, 14,55%); m/e 254 (M + 1)&spplus;; δ (360 MHz, D&sub2;O) 2,98 und 3,07 (insgesamt 3H, jeweils s, N-CH&sub3;), 4,16-4,22, 4,35-4,56 und 4,72- 4,77 (insgesamt 5H, jeweils m, CH und 2 CH&sub2; von Azetidin), 7,28- 7,34, 7,43-7,64 und 7,88-7,90 (insgesamt 12H, jeweils m, Ar-H und Benzoesäure), 8,78 (2H, s, Ar-H).

BEISPIEL 8

N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-vlmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin- 1,5benzoat-0,7Hydrat

Hergestellt aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-3-formylazetidin und 4-(Imidazol-1-ylmethyl)nitrobenzol unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das 1,5Benzoat-0,7Hydratsalz wurde hergestellt, Schmp. 45ºC (hygroskopisch); (Gefunden: C, 69,07; H, 6,64; N, 11,97. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;.1,5C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H.0,7H&sub2;O erfordert C, 68,87; H, 6,19; N, 12,12%); m/e 267 (M + 1)&spplus;; δ (360 MHz, D&sub6;-DMSO) 2,39 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,28-3,82 (5H, m, CH und 2 CH&sub2; von Azetidin), 5,20 (2H, s, CH&sub2;), 6,86 (1H, s, Ar-H), 7,01 (1H, dd, J = 1,5 und 8,4 Hz, Ar-H), 7,16 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,45-7,60 (6H, m, Ar-H), 7,73 (1H, s, Ar-H), 7,92-7,95 (3H, m, Ar-H), 10,96 (1H, s, NH).

BEISPIEL 9

Tablettenherstellung

Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Verbindungen enthalten, werden wie nachstehend veranschaulicht hergestellt:
N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidinbisoxalat
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H -indol-3-yl]azetidinoxalat
N-Methyl-3-[5-imidazol-1-yl-1H-indol-3-yl]azetidinhemioxalat- Monohydrat
N-Methyl-3-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3- yl]azetidinsuccinat-Monohydrat
N-Methyl-3-[5-(2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl)-1H-indol-3- yl]azetidinbenzoat
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidinhemioxalat
N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin- 1,75benzoat-0,8Hydrat
N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin- 1,5benzoat-0,7Hydrat TABELLE FÜR DOSEN, DIE 1-25 MG DES WIRKSTOFFES ENTHALTEN TABELLE FÜR DOSEN, DIE 26-100 MG DES WIRKSTOFFES ENTHALTEN
Der gesamte Wirkstoff, die Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu 10%iger Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit der restlichen Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100 mg des Wirkstoffes pro Tablette enthalten.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon:

worin der gestrichelte Kreis zwei nichtbenachbarte Doppelbindungen in beliebiger Position in dem fünfgliedrigen Ring bedeutet, zwei, drei oder vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, die Stickstoffatome dann nichtbenachbarte Positionen innerhalb des fünfgliedrigen Rings einnehmen,

A¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeutet,

A² ein ungebundenes Elektronenpaar bedeutet, wenn vier von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und das andere Kohlenstoff bedeutet, oder, wenn zwei oder drei von V, W, X, Y und Z Stickstoff bedeuten und der Rest Kohlenstoff bedeutet, A² Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeutet,

E eine Bindung oder eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und

F eine Gruppe der Formel FC bedeutet:

worin R¹, R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.

2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze davon:

worin

X¹ Stickstoff oder A¹²-C bedeutet,

n null, 1, 2 oder 3 ist,

B¹ N-R¹³ bedeutet,

A¹¹ und A¹² unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Amino bedeuten und

R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.

3. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, und Salze davon:

worin

Y¹ Stickstoff oder A²²-C bedeutet,

n null, 1, 2 oder 3 ist,

B² N-R²³ bedeutet,

A²¹ und A²² unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und

R²¹, R²² und R²³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.

4. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, und Salze davon:

worin

Y² Stickstoff oder A³²-C bedeutet,

Z¹ Stickstoff oder CH bedeutet,

n null, 1, 2 oder 3 ist,

B³ N-R³³ bedeutet,

A³¹ und A³² unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Amino bedeuten und

R³¹, R³² und R³³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.

5. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IID, und Salze davon:

worin

W¹ Stickstoff oder C-A&sup4;² bedeutet,

n null, 1, 2 oder 3 ist,

B&sup4; N-R&sup4;³ bedeutet,

A&sup4;¹ und A&sup4;² unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

R&sup4;¹, R&sup4;² und R&sup4;³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.

6. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus:

N-Methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(1-methyltetrazol-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(1,2,4-triazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

N-Methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]azetidin,

und Salze davon.

7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.

8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.

9. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention klinischer Zustände, für die ein selektiver Agonist 5-HT&sub1;-artiger Rezeptoren indiziert ist.

10. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchten Verbindung, das umfaßt:

(A) die Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure der Formel Ra-CO&sub2;H mit einer Verbindung entweder der Formel III oder der Formel IV oder einem Salz davon:

worin einer der Reste Ra, Rb und Rc eine Gruppe der Formel A¹ ist, ein weiterer eine Gruppe der Formel A² ist und der dritte eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, oder

(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV:

worin A¹, E und F wie in Anspruch 1 definiert sind, Hal Halogen bedeutet und zwei von Va, Wa, Xa, Ya und Za Kohlenstoff bedeuten, wobei an einem davon die Gruppe Hal gebunden ist, und die restlichen Stickstoff bedeuten, mit einem Reagenz, das ein Anion &supmin;A² zur Verfügung stellt, wobei A² wie in Anspruch 1 definiert ist, oder

(C) die Cycloaddition eines Alkins der Formel Ra-C C-Rb mit einem Azid der Formel Rc-N&sub3;, wobei Ra, Rb und Rc wie oben definiert sind, oder

(D) die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-Rd mit einem Azid der Formel Re-N&sub3;, wobei einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, oder

(E) die Umsetzung einer Verbindung der Formel Re-L mit einem Tetrazolderivat der Formel XV:

worin einer der Reste Rd und Re eine Gruppe der Formel A¹ bedeutet und der andere eine Gruppe der Formel -E-F ist, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, und L eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base, oder

(F) die Cycloaddition eines Nitrils der Formel N C-E-F, wobei E und F wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Natriumazid, gefolgt vom Ansäuern mit einer Mineralsäure, oder

(G) die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI:

worin V, W, X, Y, Z, A¹, A² und E wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII oder einer carbonylgeschützten Form davon:

worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist und Rp eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe Rp und anschließend, wo erforderlich, von der N-Alkylierung durch Standardverfahren, um die Reste R¹ und/oder R³ einzuführen, und

(H) anschließend, wo erforderlich, die Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel I durch herkömmliche Verfahren.