JPH07504431A

JPH07504431A - イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体

Info

Publication number: JPH07504431A
Application number: JP5515467A
Authority: JP
Inventors: マタツサ，ビクター・ジユリオ; リーベ，オースチン・ジヨン; ルートリツジ，ヘレン; スターンフイルド，フランシーヌ; ストリート，レスリー・ジヨージフ
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: EP0630374A1; DE69330713D1; CA2129146A1; ATE205202T1; DE69330713T2; US5510362A; WO1993018029A1; JP3309982B2; AU669160B2; EP0630374B1; AU3642893A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体本発明は、いわゆるｒ５−ＨＴｌ一様」リセプタの選択的作動剤である、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）リセブタに対し作用する種類の置換イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体に関する。したがって、これらは上記リセプタの選択的作動剤が示す臨床症状の治療に有用である。

選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ、一様リセプタ作働剤は、偏頭痛の治療に有用であると最近記載されている［たとえばＡ、ドエニツケ等、ザ・ランセット（１９８８）、第１巻、第１３０９〜１３１１頁参照］。選択的５−ＨＴｌ一様リセブタ作働剤である本発明の化合物はしたがって偏頭痛および関連症状、たとえば群発性頭痛、慢性激発性偏頭痛、血管障害に付随する頭痛、緊張性頭痛および小児偏頭痛の治療に特に使用される。

ＥＰ−Ａ−０３１３３９７号およびＷＯ−Ａ−９１／１８８９７号は、各種の５貝へテロ脂肪族環により置換された別の種類のトリプタミン誘導体を記載しており、これらは特定種類のｒ５−ＨＴ、一様」リセプタに対し特異的であり、したがってこの活性を必要とする臨床症状（特に偏頭痛）の処置に有効な治療剤であると言われる。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０３１３３９７号もＷＯ−Ａ−９１／１８８９７号も、本発明により提供されるイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体を開示も示唆もしていない。

１９９２年８月５日付は公開のＥＰ−Ａ−０４９７５１２号は、５−ＨＴ、一様リセブタの選択的作動剤であり、したがって偏頭痛および関連症状の処置に特に有用であると言われる種類の置換イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体を記載している。

本発明は、式■：［式中、破線の円は５員環における任意の位置の２個の隣接しない二重結合を示し；ｖ、ｗＳｘ、ｙおよび２のうち２．３もしくは４つは窒素を示すと共に残余は炭素を示し、ただしｖ、ｗ、ｘ、ｙおよび２のうち２つが窒素を示すと共に残余が炭素を示すとき前記窒素原子は５員環内の隣接しない位置に存在し；Ａ１は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ、− ８Ｒ”　、−ＮＲ”　Ｒ’、ｘ　！　！ −ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣｏ　Ｒ’、−ＮＲ”ＳＯＲ’もＬ＜ｌ；！−ＮＲＣＴＮＲｘＲ’を示Ｌ；Ａ２はｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびＺのうち４つが窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合は非結合の電子対を示し；またはＶＳＷ。

ｘＳＹおよびＺのうち２つもしくは３つが窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合はＡ２は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ、−３Ｒ”　。

！ｙ　ｘ　１　ｘ −ＮＲＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣｏ　Ｒ’。

−ＮＲ”　Ｓｏ　Ｒ’　もしくは−ＮＲＣＴＮＲ”　Ｒ’　を示Ｌ；Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分校状アルキレン鎖を示し；Ｆは式の基を示し；Ｕは窒素またはＣ−Ｒ２を示し；Ｂは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ３を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１−６アルキル示し；Ｒ８およびＲｙは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し、またはＲ　およびＲ１よ一緒になって０２−６アルキレン基を示し；Ｒ　は水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し；！Ｔは酸素、硫黄または式＝Ｎ，Ｇの基を示し；Ｇは炭化水素、複素環式基または電子吸引基を示すコの化合物またはその塩またはそのプロドラッグを提供する。

医薬として使用するには、式■の化合物の塩は無毒性の医薬上許容しつる塩である。しかしながら、他の塩も本発明による化合物またはその無毒性の医薬上許容しうる塩の製造に有用である。本発明の化合物の適する医薬上許容しうる塩は酸付加塩を包含し、これらはたとえば本発明による化合物の溶液を医薬上許容しつる無毒性の酸、たとえば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、修酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくは燐酸の溶液と混合して生成させることができる。さらに本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適する医薬上許容しつる塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩；並びに適する有機リガンドで形成される塩、たとえば第四アンモニウム塩を包含する。

本明細書中で使用する「炭化水素」という用語は１８個まで、好適には１５個まで、便利には１２個までの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖および環式の基を包含する。適する炭化水素基はＣｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＩ−６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ，６）アルキルを包含する。

本明細書で使用する「複素環式基」という表現は１８個までの炭素原子と好ましくは酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１（ＩＩのへテロ原子とを有する環式基を包含する。複素環式基は好適には１５個まで、便利には１２個までの炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して結合される。適する複素環式基の例はＣ　ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル（Ｃ，６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ，−６）アルキル基を包含する。

適するアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含する。その典型例はメチルおよびエチル基、並びに直鎖もしくは分枝鎖のプロピルおよびブチル基を包含する。特にアルキル基はメチル、エチルおよびｔ −ブチルである。

適するアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルケニル基を包含する。その典型例はビニルおよびアリル基を包含する。

適するアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキニル基を包含する。その典型例はエチニルおよびプロパルギル基を包含する。

適するシクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有する基を包含し、特にシクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。

特定のアリール基はフェニルである。

特にアリール（Ｃ，６）アルキル基はベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルを包含する。

適するヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基を包含する。

適するヘテロアリール基はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チェニル、ベンズチェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリル基を包含する。

特定のへテロアリール（ＣＩ−６）アルキル基はピリジルメチルおよびピリジニルメチルを包含する。

炭化水素基および複素環式基はその後必要に応じｃｌ−６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、ｃｌ−６ハロアルキル、Ｃｌ−６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、ｃ１３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアハヵルボキシ、ｃｌ−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ＣＩ−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＮＲ’　Ｒ’　、−ＮＲ’　ＣＯＲ’、−ＮＲ’　Ｃｏ２Ｒ’　、−ＮＲｖＳｏ２Ｒ’　、−ＣＨ２ＮＲ’５ｏ２Ｒ’　、−ＮＨＣＯＮＲ’　Ｒ’　、−ＣＯＮＲ’　Ｒ”、−３ｏ２ＮＲ’　Ｒ’　および−ＣＨ２Ｓｏ２ＮＲ’　Ｒ’　（、：、：でＲｙおよびＲは独立して水素、Ｃｌ−６アルキル、アリールもしくはアリール（Ｃ，６）アルキルを示し、またはＲＴおよびる１個もしくはそれ以上の基により置換されてもよい。

Ｒ１およびＲＴ、またはＲＹおよびＲ１が一緒になって０２−６アルキレン基を示す場合、この基はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレンもしくはヘキサメチレン基、好ましくはブチレンもしくはペンタメチレンとすることができる。

基Ｇが電子吸引基を示す場合、この基は好適にはシアノ、ニトロ、−ＣＯＲ”　、−Ｃｏ２Ｒ”　ｔ＋Ｌ＜１！−３ｏ２Ｒ”　にニーでＲは上記の意味を有する）である。

本明細書中で用いる「ハロゲン」という用語は弗素、塩素、臭素および沃素を包含し、特に弗素である。

本発明は上記式■の化合物のプロドラッグをも範囲内に包含する。一般に、この種のプロドラッグは式■の所要の化合物までインビボにて容易に変換しうる式■ の化合物の機能性誘導体である。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、たとえば「プロドラッグの設計」、Ｈ，プントガード編、エルセアビー〇　（１９８５）に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する場合、これら化合物はしたがってエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物が２個もしくはそれ以上の不整中心を有する場合、これら化合物はさらにジアステレオマーとして存在することもできる。これら全ての異性体およびその混合物も本発明の範囲内に包含されることを了解すべきである。

式■のイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール環は、種々異なる置換パターンを有する各種の異性体型で存在しうろことが了解されよう。これらは好適には次のように式ＩＡ〜ＩＴにより示すことができる：（１人）　（１８）　（Ｉｃ）（１０）　（ＩＥ）　（ＩＦ）（ｔｏ）　（＋１４）　（ＩＪ）［式中、Ａ１、Ａ２、ＥおよびＦは上記の意味を有する］。式！の好適なイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール環は上記式ＩＡ、ＩＣ，ＩＧ、ＩＨ，ＩＫＳＩＬ％ＩＮおよびＩＱにより示される環を包含し、特に１ＢおよびＩＫである。

アルキレン鎖Ｅはたとえばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレンもしくは２−メチルプロピレンとすることができる。或いは基Ｅは、式ｌにおける基Ｆが５員ヘテロ芳贅族環に直接結合するよう単結合を示すこともできる。

基Ｆは好適には式ＦＡのインドール、ベンゾフランもしくはベンズチオフェン部分または式ＦＢ：［式中、ＢＳＲ’　、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有するコのインダゾール部分である。好ましくは基Ｆは構造ＦＣ：（ＦＣ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は上記の意味を有し、特にＲ２およびＲ３は両者とも水素である］のインドール部分を示す。

ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよび２のうち４つが窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合、すなわち式Ｉの環がテトラゾール環であれば、基Ａ２は非結合の電子対であることが了解されよう。或ｔ１はＡｌおよびＡ２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ノへｘロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ、−３Ｒ。

−ＮＲ”　Ｒ’　、−ＮＲＣＯＲ’　、−ＮＲ”　ＣＯＲＦ　。

！ −ＮＲ”　Ｓｏ　Ｒ’　もり、＜Ｉｔ−ＮＲ”　ＣＴＮＲ”　Ｒ’　ｅ示ｔ。

基Ａｌおよび／またはＡ２の適するものはＣアルキル、−ａＣ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−、）アルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ，６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されることができる）；並びに水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくは−ＮＲ”Ｒ’（ここでＲ１およびＲ１は上記の意味を有する）を包含する。基Ａ１および／またはＡ２における適宜の置換基の例は好適にはトリフルオロメチル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃアルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミハモノーもしくはジー（Ｃ）アルキルアミハＣ２−６フルキルカルポニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃｔ−ａアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、七ノーもしくはジー（Ｃ，、）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノカルボニルアミノ、ビロリジルカルボニルアミハアミノカルボニル、七ノーもしくはジー（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチルおよびモノ−もしくはジー（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニルメチルを包含する。

Ａ　および／またはＡ２の特に好適なものは水素、メチル、メトキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、メチメチルアミノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロプロピル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニルアミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、アミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノスルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノおよびメチルスルホニルアミノエチルアミノを包含する。

Ａｌおよび／またはＡ２の好適なものは水素、メチル、エチルおよびアミノを包含する。

基Ｒ、ＲおよびＲ３の好適なものは水素およびメチルを包含する。

本発明の特定のサブクラスの化合物は式１１Ａ：（■＾）［式中、ｘｌは窒素またはＡ１２−Ｃを示し：ｎは０．１．２もしくは３であり；Ｂ　は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ１３を示し；Ａ　およびＡ　は独立してＣアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ）アルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ，６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃアルキルチオ、Ｃｔ −ａアルキルアミノもしくはジ（Ｃｔ、、ａ）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されることができる）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルを示す］の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示される。

基ＡｌｌおよびＡ１２における適宜の置換基の例は好適にはトリフルオロメチル、Ｃアルコキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃアルキルカルボニル、Ｃ１ −６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、七ノーもしくはジー（Ｃ，６）アルキルアミノ、Ｃ２−６フルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミハＣ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１６アルキルスルホニルアミバアリールスルホニルアミバＣ１−６アルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルアミハモノーもしくはジー（Ｃ，、）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−アリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジー（Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６フルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチルおよびモノ−もしくはジー（Ｃ，６）アルキルアミノスルホニルメチルを包含する。

式１１Ａに関しＡ　およびＡ１２の好適なものは水素、メチル、エチルおよびアミノを包含する。ｘｌがＡ１２−Ｃを示す場合基Ａ１１は好ましくは水素もしくはメチルである。

好ましくはＲ１２およびＲ１３はそれぞれ水素を示す。式１１Ａに関しＲ１１の好適なものは水素およびメチルを包含する。

本発明による他のサブクラスの化合物は式ＩＩＢ：［式中、Ｙｌは窒素またはＡ２２−Ｃを示し；ｎは０．１．２もしくは３であり；Ｂ　は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ２３を示し；Ａ　およびＡ　は独立してｃｌ−６アルキル、Ｃ２−Ｇアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ，−６）アルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−、）アルキル、ｃｌ−６アルコキシ、Ｃｌ−６アルキルチオ、ｃｌ−６アルキルアミノもしくはジ（ＣＩ−６）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されることができる）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ、ＲおよびＲ２３は独立して水素またはＣアルキルを示す］の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示される。

基Ａ　およびＡ２２における適宜の置換基の例は、上記の式１１Ａに関する基Ａ　およびＡ１２につき示した置換基に対応する。式ＩＩＢに関するＡ　およびＡ２２の好適なものは水素、メチルおよびエチルを包含する。

好ましくはＲおよびＲ２３はそれぞれ水素を示す。式１１Ｂに関しＲ２１の好適なものは水素およびメチルを包含する。

本発明によるさらに他のサブクラスの化合物は式Ｉ　ＩＣ：Ｃ式中、Ｙ　は窒素もしくは八〇、、−Ｃを示し；ｚｌは窒素もしくはＣＨを示し；ｎは０，１．２もしくは３であり；Ｂ　は酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ３３を示し；Ａ　およびＡ　は独立してＣｌ− ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６フルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ，、）アルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃｔ−ａ）アルキル、ｃｌ−Ｇアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（ＣＩ、）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されることができる）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ％Ｒ３２およびＲは独立して水素もしくはｃｌ−６アルキルを示す］の化合物、並びにその塩およびプロドラッグにより示される。

基Ａ３１およびＡ　における適宜の置換基の例は、上記式Ｉ１Ａに関する基Ａ　およびＡ１２につき示した置換基に対応する。

式１１Ｃに関するＡ　およびＡ３２の特に好適なものは水素、メチルおよびアミノを包含する。

好ましくはＲ３２およびＲ３３はそれぞれ水素を示す。Ｒ３１の好適なものは水素およびメチルを包含する。

、本発明によるさらに他のサブクラスの化合物は式１１Ｄ：Ｃ式中、Ｗ　は窒素もしくはＣ−Ａ４２を示し；ｎは０１１．２もしくは３であり；Ｂ　は酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ４３を示し；Ａ　およびＡ　は独立してｃｌ− ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−ｉ）アルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ，６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃアルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ，、）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されることができる）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ４１，Ｒ４２およびＲ４３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキル基Ａ４１およびＡ４２における適宜の置換基の例は、上記式ＩｆＡに関しＡｌｌおよびＡ１２につき示した置換基に対応する。式ＩＩＤに関するＡ４１およびＡ４２の特に好適なものは水素およびメチルを包含する。

好ましくはＲ４２およびＲ４３はそれぞれ水素を示す。Ｒ４１の好適なものは水素およびメチルを包含する。

本発明の範囲内にある特定の化合物は次のものを包含する二Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）　−１Ｈ−インドール−３−イル〕アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（２二（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル） −１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ −インドール−３−イル］アゼチジン：Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール −１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；並びにその塩およびプロドラッグ。

さらに本発明は、１種もしくはそれ以上の本発明による化合物を医薬上許容しうるキャリヤと組合せてなる医薬組成物をも提供する。好ましくは、これら組成物はたとえば錠剤、丸網、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注射装置もしくは座薬のような単位投与形態；経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは肛門投与、または吸入もしくは注入による投与である。たとえば錠剤のような固体組成物を作成するには、主たる活性成分を医薬キャリヤ（たとえば慣用の錠剤化成分、たとえばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムもしくはガム）並びに他の医薬希釈剤（たとえば水）と混合して、本発明の化合物またはその無毒性の医薬上許容しうる塩の均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。

これら予備処方組成物を均質であると称する場合、これは活性成分が組成物全体に均一分散して組成物を同等に有効なたとえば錠剤、火剤およびカプセルのような単位投与形態に容易に分割しうろことを意味する。次いで、この固体予備処方組成物を、本発明による０、１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する上記種類の単位投与形態に分割する。この新規な組成物の錠剤もしくは火剤を被覆したり或いは配合して、長期持続作用の利点を与える投与形態を形成することができる。

たとえば、錠剤もしくは火剤は内部投与成分と外部投与成分とで構成することができ、後者は前者に対するエンベロブの形態とすることができる。

これら２種の成分は、胃内での崩壊に抗するよう作用して内部成分を十二指腸にそのまま移行させ或いは遅延放出させるよう作用する腸溶層により分離することができる。この種の腸溶層もしくはコーチングには各種の材料、たとえば多くの高分子酸および高分子酸とたとえばシェラツク、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物を用いることができる。

本発明の新規な組成物を経口投与したり或いは注射投与するため混入しうる液体型は水溶液、好ましくは看香シロップ、水性もしくは油性懸濁液、並びにたとえば綿実油、ゴマ油、ココナツツ油もしくは落花生油のような可食油との着香エマルシラン、並びにエリキシル、さらに同様な医薬ベヒクルを包含する。

水性懸濁液に適する分散剤もしくは懸濁剤は、たとえばトラガカントガムおよびアラビアガムのような合成および天然ガム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを包含する。

偏頭痛の処置には、適する投与レベルは一日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋ　ｇ、好ましくは一日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特ニー日アたり約０．０５〜５与することができる。

本発明の１．２．４−トリアゾール化合物は、式Ｒ１−Ｃ０Ｈのカルボン酸の反応性誘導体を式ＩＩＩまたは式Ｉ　ｖ　：［式中、Ｒ”　、　ＲおよびＲＣの一つは式ＡＩの基であり、他の１つは武人　の基であり、第３の基は上記式Ｉを参照して定義した式−Ｅ−Ｆの基である］のいずれかの化合物またはその塩と反応させることからなる方法により製造することができる。

酸Ｒ’−Ｃｏ２Ｈの適する反応性誘導体はエステル、たとえばＣ１−４アルキルエステル；チオエステル、たとえばピリジルチオエステル；酸無水物、たとえば（Ｒ”　−Ｃｏ）　２０　；酸／翫ロゲン化物、たとえば酸塩化物；オルトエステル；並びに第一、第二および第三アミンを包含する。

酸Ｒ”−Ｃｏ２Ｈの好適な反応性誘導体は式Ｖ：ＮＨ，ＨＣ１［式中、Ｒは０１−４アルキルである］のイミノエーテル誘導体である。

式１１１の反応体は、反応混合物中にその場で生ぜしめることができる。たとえば、反応は上記式Ｖの化合物をアルキルヒドラジン（たとえばメチルヒドラジン）で処理し、次いでたとえば蟻酸のような適するカルボン酸で処理して行なうことができる。

反応は便利には、各反応体を必要に応じたとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくは低級アルカノール（たとえばエタノール、プロパツールもしくはイソプロパツール）のような溶剤中で約２０〜１００℃の温度にて約１〜６時間にわたり処理して行なわれる。

Ｒ１が式−Ｅ−Ｆの基でありかつ基Ｆが上記構造ＦＣのインドール部分である場合、式ＨＯ２Ｃ−Ｅ−Ｆのカルボン酸の反応性誘導体は式ｖＩ：い１）［式中、Ｑは反応性カルボキシレート部分を示し、Ｅは上記の意味を有する〕の化合物を弐ＶＩＥ：［式中、Ｒ２は上記の意味を有し　Ｒ９はアミノ保護基を示す］の化合物またはそのカルボニル保護型と反応させ、次いで保護基Ｒｐを除去し、次いで必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲおよび／またはＲ３部分を導入することにより製造すすることができる。

弐Ｖｌｌの化合物の適するカルボニル保護型はジメチルアセタールもしくはケタール誘導体を包含する。

置換基Ｒ１１につき適するアミノ保護基の例はカルボン酸基、たとえばクロルアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセチルもしくはピリジンカルボニル：たとえばエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ビフェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルもしくはｔ−アミルオキシカルボニルのような炭酸から誘導される酸基；スルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸から誘導される酸基：並びにたとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、０−ニトロフェニルスルフェニルもしくはベンジリデンのような他の基を包含する。

好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−メトキシベンジルを包含する。

得られた化合物に存在する保護基の除去は保護基の性質に応じ適する方法で行なうことができる。典型的な方法はパラジウム触媒（たとえばパラジウム炭素もしくはパラジウム黒）の存在下におけるベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−（ｐ’　−メトキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルおよびトリチル基のための水素化；氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸中での臭化水素によるベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル基に対する処理；酢酸および／またはたとえば塩酸もしくは硫酸のような鉱酸によるトリチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ホルミル、およびベンジリデン基に対する処理：並びに２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４ −ベンゾキノンによるｐ−メトキシベンジル基に対する処理を包含する。

化合物ＶｌとＶＩＩとの反応は単一工程（フィッシャー−インドール合成）またはその低温度における初期の非環化工程によって行ない、弐ＶＩ　Ｉ　１　：［式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２およびＲｐは上記の意味を有する］の化合物を生成させ、次いでたとえばポリ燐酸エステルのような適する試薬を用いて式Ｑ−Ｅ−Ｆの化合物を生成させることにより行なうことができる。

弐Ｖｌのヒドラジンは式ＩＸ：（鳳Ｘ）ｃ式中、ＱおよびＥは上記の意味を有する］の対応するアニリン類からジアゾ化に続く還元により作成することができる。典型的には、ジアゾ化は亜硝酸ナトリウム／濃塩酸を用いて行なわれ、得られるジアゾ生成物をたとえば塩化錫（Ｉ　Ｉ）　／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸または亜硫酸ナトリウム／濃ＨＳＯ２を用いてその場で還元する。

式ＩＸのアニリン類は式Ｘ：（Ｘ）［式中、ＱおよびＥは上記の意味を有する］の対応するニトロ化合物の還元によって製造することができ、これは典型的にはたとえばパラジウム炭のような水素化触媒をたとえば蟻酸アンモニウムのような水素ドナーの存在下に用いて転移水素化（を目ａｓｔｅｒ　ｈ７ｄ＋ｅＢｎｔ日ｏｎ）を行ない、或いは慣用の接触水素化により或いは塩化錫（Ｉ　Ｉ）を用いて行なうことができる。

式Ｘのニトロ化合物が市販されていなければ、これらは当業者に周知された常法により合成することができる。

Ｒ１が式−Ｅ−Ｆの基でありかつ基Ｆが上記構造ＦＢのインダゾール部分であれば、式ＨＯ２Ｃ−Ｅ−Ｆのカルボン酸の反応性誘導体は式ＸＩ：［式中、ＱＳＥおよびＲｐは上記の意味を有し、Ｄ２は容易に置換しうる基を示す］の環化に続く保護基Ｒｐの除去および次いで必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲ１および／またはＲ３部分を導入して作成することができる。

化合物ＸＩの環化は便利には適する有機溶剤中で高められた温度にて、たとえばｍ−キシレンと２．６−ルチジンとの混液中で１４０℃の程度の温度にて行なわれる。

弐ＸＩの化合物における容易に置換しうる基Ｄ２は好適にはＣ１−４アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシを示す。

式Ｘｔの所望の化合物におけるＤ２がアセトキシを示す場合、この化合物は便利には式Ｘｌｌ：［式中、Ｑ、ＥおよびＲ２は上記の意味を有する］のカルボニル化合物またはその保護誘導体をヒドロキシルアミン塩酸塩により有利にはピリジン中にて溶剤の還流温度で処理し、次いで無水酢酸により有利には触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下にジクロルメタン中で室温にてアセチル化することにより作成することができる。

式Ｘ１１の中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、便利には式（Ｘｌｌ＋）［式中、Ｑ、ＥおよびＲｐは上記の意味を有する］のインドール誘導体をオゾン分解し、次いで有利にはジメチルスルフィドを用いる還元処理により作成することができる。

式Ｘ１ｌｌのインドール誘導体は、後記実施例に記載したと同様な方法により或いは当業界で周知された方法により作成することができる。

代替法において、本発明によるトリアゾール化合物は式［式中、Ａ’　、ＥおよびＦは上記の意味を有し、Ｈａｌはハロケンヲ示シ、ｖｌ、ｗ″、Ｘ８、Ｙｌおよびｚａのうち２つ（その１つには基Ｈａｔが結合する）は炭素を示すと共に残余は窒素を示す］の化合物を陰イオン　Ａ　（ここでＡ２は上記の意味を有する）を与える試薬と反応させることからなる方法により作成することができる。

陰イオン　Ａ　を与えうる試薬はグリニヤール試薬Ａ２ＭｇＨａｌ（ここでＨａ　ｌａｍハロゲン）；有機銅試薬、たとえばり、　２鳳＾　２　Ｃｕ　；有機リチウム試薬Ａ”Ｌｉ；またはたとえばエステルもしくはエノール化しうるケトン基などの隣接する活性基により陰イオンを安定化させる化合物を包含する。この場合、隣接するエステルもしくはケトン基は工程を完了した後にも保持することができ或いは除去することもできる。たとえば、エステル部分を加水分解して脱カルボキシル化することができる。

本発明による１、２．３−トリアゾール化合物は、弐Ｒ１−ＣミＣ−Ｒｈのアルキンを式Ｒ’　Ｎ３　（ここでＲ”　、ＲｂおよびＲは上記の意味を有する）のアジドで付加環化反応することからなる方法により作成することができる。

付加環化反応は便利には、たとえばテトラヒドロフランのような適する溶剤中で理想的にはオートクレーブ中での８時間にわたる加熱により行なうことができる。

本発明によるテトラゾール化合物は、式ＮミＣ−Ｒ’のニトリルを式Ｒ”−Ｎ３　（ここでＲｄおよびＲｅの一方は式Ａｌの基を示すと共に他方は上記式−Ｅ− Ｆの基である）のアジドにより付加環化反応することからなる方法により作成することができる。

付加環化反応は便利には、各反応体を高められた温度（たとえば１５０℃の程度の温度）にて、たとえばＮ−メチルビロリド−２−オンのような適する溶剤中で有利にはトリエチルアミン塩酸塩の存在下で加熱して行なわれる。付加環化反応から得Ａｌ基により置換された異性体の混合物であって、それぞれ上記構造式ＩＬおよびＩＭに対応する。これら異性体は便利にはたとえばクロマトグラフィーのような慣用技術により分離することができる。

代替法において、本発明のテトラゾール化合物は、式Ｒ−りの化合物を式Ｘｖ：（ＸＶ）［式中、ＲおよびＲの一方は式Ａ１の基を示すと共に他方は上記式−Ｅ−Ｆの基であり、Ｌは適する脱離基を示す］のテトラゾール誘導体と、たとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下に反応させることからなる方法により作成することができる。

脱離基りは好適にはハロゲン、たとえば臭素もしくは沃素またはスルホン酸誘導体、たとえばトシレートもしくはメシレー反応は便利には適する有機溶剤（たとえばアセトニトリル）中で室温にて行なわれる。

式Ｘｖのテトラゾール誘導体は式ＮミＣ−Ｒ’のニトリルを有利にはニトリルＮＩＣ−ＲとアジドＲ−Ｎ３との間の反応につき上記した条件下でアジ化ナトリウムにより付加環化し、次いでたとえば塩酸のような鉱酸で酸性化して作成することができる。

他の方法において、基Ｆが上記構造ＦＣのインドール部分である本発明の化合物は、式ｘｖｒ：［式中、ＶＳＷ、Ｘ、Ｙ、ＺＳＡ　、Ａ　およびＥは上記の意味を有する］の化合物を上記式ｖ！■の化合物またはそのカルボニル保護型（たとえばジメチルアセタールもしくはケタール）と反応させ、次いで保護基Ｒ１１を除去し；さらに次いで所望ならば常法によりＮ−アルキル化して基Ｒ１および／またはＲ３を導入することからなる方法により作成することができる。

化合物ＶｔとＶＩＩとの間におけると同様に、化合物ＸｖＩとＶｌｌとの間の反応は単一工程（フィッシャー・インドール合成）で或いはより低い温度における最初の非環化工程により行なって式ＸＶＩ夏：［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ　、Ａ２、Ｅ、Ｒ”　お、！、１．Ｆの化合物を生成させ、次いで適する試薬（たとえばポリ燐酸エステル）を用いて環化させることにより行なうことができる。

式ｘｖ■のヒドラジンハ、式ＸＶＩＩＩ：（ＸＶＩｌｌ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ’　、Ａ２およびＥは上記の意味を有する］の対応するアニリン類から式ＩＸの化合物につき上記したと同様な方法により作成することができる。

式ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｔＤ７二’）　ンｔｉハ、式ｘＩＸ：［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ　、Ａ”　お、Ｊ−ｃＦＥｌ！上記ｃＤｊｍ味を有する］の対応するニトロ化合物から式Ｘの化合物を参照して上記したと同様な方法により作成することができる。

式ＸＩＸのニトロ化合物は、当業者に容易に了解される各種の方法により作成することができる。たとえばＶが窒素原子を示す場合は、式ＸＩＸの適する化合物は式ＸＸの化合物の陰イオンを弐ＸＸＩ：（ＸＸ）　（ＸＸＩ）［式中、Ｗ、ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２およびＥは上記の意味を有し、Ｄ３は容易に置換しうる基を示す］の化合物と反応させて作成することができる。

化合物ＸＸがトリアゾールもしくはテトラゾール誘導体である場合、その隘イオンは反応をたとえばトリエチルアミンのような塩基中で行なって発生させることができる。化合物ＸＸがイミダゾール誘導体である場合、その陰イオンは便利には反応をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶剤として用いることにより水素化ナトリウムの存在下で行なえば発生させることができる。式ＸＸの化合物の塩が市販されている場合（たとえば１゜２．４−トリアゾールのナトリウム塩）、これらは有利には式ｘｘの化合物自身の代りにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で用いられ、この場合には追加の塩基を反応混合物中に存在させる必要がない。

１績しり１式ＸＸＩの化合物における容易に←←カ吟令！ｉ　Ｄ　３は好適にはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ただしＤ３部分が芳香族環に直接結合する場合、すなわちＥが結合を示す場合（この場合はＤ３は好ましくは弗素である）を除く。

代替手段において、５員へテロ芳香族環が１．２．４−トリアゾール−１−イル部分であってＡ　およびＡ２の両者が水素ある式ＸＩＸの化合物は、４−アミノ −１，２，４−トリアゾールを上記式ＸＸ！の化合物と反応させ、次いで得られた１−置換４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−ドリアゾリウム塩を亜硝酸で処理して脱アミノ化させ、次いで中和することにより作成することができる。２つの別々の工程で或いは有利には両工程を組合せた「ワンポット」法として行ないうろこの変換は、便利にはジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第５４巻（１９８９）、第７３１頁に記載されたと同様な反応条件を用いて行なわれる。

上記式ＸＸＩのニトロ化合物は、これらが市販されていなければ、後記実施例に記載すると同様な方法により或いは当業界で周知された方法により作成することができる。

１．２．４−トリアゾール誘導体への代替法において、式ＸＩＸのニトロ化合物は上記式Ｘの化合物から、たとえば式１１１およびＩＶの化合物につき上記したと同様な方法を用いてＱ部分を適当に改変して作成することができる。たとえば式Ｘの化合物におけるＱが反応性カルボキレート部分を示す場合、はＡ２−Ｃ（＝ＮＮＨ）ＮＨＡ’の化合物と反応させて作成することができる。

さらに代表的な経路にしたがい、５員へテロ芳香族環が１゜２．４−トリアゾール−４−イル部分であり、Ｅが結合であり、Ａ１およびＡ２の両者が水素である式ＸＶＩＩＩのアニリン誘導体は、式ＸＸＩＩのヒドラジン誘導体を式ＸＸＩＩＩ：（ＸＸＩ＋）　（ＸＸＩｌｌ）のアセトアニリドと反応させ、次いでＮ−アセチル保護基を除去して作成することができる。

化合物ＸＸＩＩとＸＸＩＩＩとの間の反応は便利には還流するトルエン中で有利には触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行なわれる。次いでＮ−アセチル保護基の除去は典型的には熱５Ｎ塩酸水溶液中で行なわれる。

式ＸＸＩＩのヒドラジン誘導体はＮ、Ｎ’　−ジホルミルヒドラジンから、塩化チオニル／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によりジャーナル・ケミカル・ソサエティ　（Ｃ）、１９６７、第１６６４頁に報告されたように反応させ、次いでメタノール中にてナトリウムメトキシドで処理して作成することができる。

式ＸＸＩＩＩのアセトアニリドは、式ＸＸＩＶ：の対応するニトロ化合物を典型的にはたとえば蟻酸アンモニウムのような水素ドナーの存在下に水素化触媒を用いる転移水素化により或いは慣用の接触水素化により或いは塩化錫（Ｉりを用いて還元することにより作成することができる。

式ｘｘｔｖのニトロ化合物はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・リミテッド社、ギリンガム、英国から市販されている。

さらに他の方法において、基Ｆが上記構造ＦＢのイミダゾール部分である本発明の化合物は、式ＸＸＶ　：［式中、Ｖ、Ｗ、ＸＳＹ、Ｚ、Ａ　、Ａ２、Ｅ、Ｒ’ 　お、及びＤ２は上記の意味を有する］の化合物を環化させ、次いで保護基Ｒ′を除去し、さら舊こ必要ならば次いで常法によりＮ−アルキル化してＲ１および／またはＲ部分を導入することからなる方法により作成すること力（できる。

化合物ＸＩの環化と同様に、化合物ｘｘｖの環化は便利ｌこ；↓高められた温度にて適する有機溶剤中で、たとえば１４０℃程度の温度にてｍ−キシレンと２．６−ルチジンとの混液１こて行われる。

式ｘＸｖの化合物は、たとえば式ＸＸＶＩ：［式中、ＶＳＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ　ＳＡ　ＳＥおよびＲｐは上記の意味を有する］の対応する化合物またはその保護誘導体から作成することができ、これは式ＸＸＶＩＩ：［式中、■、ｗ、ＸＳＹ、Ｚ、Ａ’　、Ａ”　、ＥｌよびＲ’　ｌｌｈ記の意味を有する］の対応する化合物から式ＸｌｌおよびＸ１ｌｌの化合物を参照して上記したと同様な方法により作成することができる。たとえば式ＸＩＩＩの化合物におけるＱが反応性カルボキシレート部分を示すので、式ＸＸＶＩＩの１．２．４−トリアゾール１！！導体ｌｔ式Ａ”　−Ｃ（＝ＮＮＨＡ’　）ＮＨｔ、ＬｌｉＡ２−Ｃ（−ＮＮＨ２）ＮＨＡ　の化合物と反応させて作成することができる。

さらに他の方法において、基Ｆがベンゾフランもしくベンズチオフェン部分である本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ：Ｃ式中、Ｖ、Ｗ、ＸＳＹ、Ｚ、Ａ　、Ａ　、ＥＳＲおよびＲは上記の意味を有し、ＢＪは酸素もしくは硫黄を示す］の化合物を環化させ、次いで保護基ＲＰを除去し、さらに次いで所要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲ１部分を導入することからなる方法により作成することができる。

環化は便利には、ポリ燐酸もしくはポリ燐酸エステルを有利には高められた温度で用いて行なわれる。

式Ｘ　Ｘ　Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　ノ化合物ｊｔ、式ＸＸＩＸの化合物を式ＸＸＸ：（ＸＸＩり　（ＸＸＸ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ　、Ａ　、Ｅ、Ｂ”　、Ｒ２およびＲは上記の意味を有し；Ｈａｌはハロゲンを示す］の化合物と反応させて作成することができる。

反応は便利には、たとえば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に行なわれる。

式ＸＸＩＸのヒドロキシおよびメルカプト誘導体は、当業者には容易に理解される各種の方法により作成することができる。

この種の１つの方法においては、上記式ＸＸの化合物の陰イオンを式ＸＸＸＩ：（ＸＸＸＩ）［式中、Ｄ３、ＥおよびＢＪは上記の意味を有するコの化合物と反応させて、■ が窒素である式ＸＸＩＸの中間体を生成させることができる。

市販されていない場合、式ＸＸＸおよびＸＸＸ　Ｉの化合物は当業界で周知された常法により作成することができる。

式ＶＩＩの典型的な中間体の製造は次の反応スキームによって示される：出発化合物ＸＸＸＩＩはジャーナル・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミュニケーション（１９６８）、第９３頁から公知である。反応式の工程１は化合物ＸＸＸＩＩのヒドロキシ基からカルボニル基への酸化（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のピリジン−８０３およびトリエチルアミンを用いる）に続く得られたアゼチジノン誘導体とホルナー・エモンス試薬ＭｅＯＣ−ＣＨ−ＰＯ（ＯＥｔ）２との水素化すトリウムの存在下におけるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶剤として用いる反応からなっている。工程２において、アゼチジンオレフィンエステルの二重結合をメタノール中でパラジウム吹上で水素化させる。次いでメチルエステル基を、ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムにより処理してヒドロキシメチルまで還元する。さらにジフェニルメチル保護基を水酸化パラジウム炭で処理して除去し、このときメタノールを溶剤として用いる。工程３はＮ− ｔ−ブチキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）カルバメート誘導体としてのアゼチジン窒素の保護を含み、最終的に側鎖末端ヒドロキシ基からアルデヒド基までＤＭＳＯ／トルエチルアミン中アミ塩化オキサリルでの処理によりズワーン（Ｓｖ！＋ａ）酸化させる。

上記方法のいずれかにより最初に得られる式Ｉの化合物は必要に応じ次いで当業界で知られた技術により式Ｉの他の化合物まで変換しうろことが了解されよう。

実際に了解されるように、Ｒが式−Ｅ−Ｆの基である上記式Ｘｖの化合物自身は、Ａ１が水素でありかつＡ２が未結合の電子対を示す式■の化合物である。特に、Ｒ３が水素である最初に得られる式Ｉの化合物は、Ｒ３がＣｉ藝アルキルを示す式■の化合物まで標準的アルキル化技術により、たとえば沃化アルキル（たとえば沃化メチル）での典型的にはたとえばジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム或いはアセトニトリル中のトリエチルアミンのような塩基性条件下で変換させることができる。同様にＲ１が水素を示す最初に得られる式！の化合物はＲ１が水素以外である式！の化合物まで、たとえば慣用のＮ−アルキル化技術により、たとえばシアノ硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で適するアルデヒドにより処理して変換させることができる。

本発明の化合物の製造に関する上記した方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これら異性体はたとえば分取用クロマトグラフィーのような慣用技術により分離することができる。

これら新規な化合物はラセミ型で作成することができ、或いは個々のエナンチオマーをエナンチ特異的合成または分割のいずれかにより作成することができる。

たとえば、これら新規な化合物は標・準技術、たとえば光学活性酸（たとえば（ −）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸）との環生成によるジアステレオマ一対の生成によってその成分エナンチオマーまで分割することができ、次いで分別結晶化すると共に遊離塩基を再生させる。

さらに新規な化合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成に続きクロマトグラフ分離およびキラル助剤の除去によって分割することもできる。

上記任意の合成順序に際し、関連する任意の分子における感受性もしくは反応性の基を保護する必要がありかっ／または望ましい。これは、たとえば「有機化学における保護基」、Ｊ。

Ｆ、Ｗ、マツコラミー、プレナム・プレス社（１９７３）；およびＴ、Ｗ、グリーンおよびＰ、Ｇ、Ｍ、ワッッ、「有機合成における保護基」、ジｒ→・ウィリー・アンド・サンズ社（１９９１）に記載されたような慣用の保護基により達成することができる。保護基は、当業界で知られた方法を用い便利なその後の段階で除去することができる。

以下、実施例により本発明の化合物の製造について説明する。

５−ＨＴｌ一様リセブタに結合する試験化合物の能力は、ジャーナル・ニューロサイエンス（１９８７）、第７巻、第８９４頁に記載された手順を用い豚の尾から調製された膜で測定した。結合については、放射性リガンドとして２ｎＭの５ −ヒドロキシトリプタミンクレアチニンサルフェート、すなわち５−　［１，２ −’Ｈ（Ｎ）］を用いて測定した。シアノピンドロール（１００ｎＭ）とメスレルギン（ｍｅｓｓｌｅＢｉａｔ）　（１００ｎＭ）とをアッセイ中に含ませて、それぞれ５−ＨＴＩＡおよび５−　ＨＴ　、ＣＭ合部位をブロックした。特異的結合の５０％を置換するのに要する後記実施例の化合物の濃度（Ｉ　Ｃ５０）はそれぞれの場合１μＭ未満である。

５−ＨＴ、一様リセブタの作動剤としての試験化合物の活性は、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、（１９９０）％第３４２巻、第１１１頁に記載された方法によりニュージーランジ白色ウサギの伏在静脈の収縮を調節する能力につき測定した。作動剤の能力は、この作動剤の濃度に対する５−ＨＴ　（１μｍ）の反応比率のプロ、トから一］　Ｏｇ　、ｏＥ　Ｃ３ｏ（ｐ　Ｅ　Ｃ，ｏ）値として計算した。後記実施例の化合物は、このアッセイにてそれぞれの場合５．０以上のｐ　Ｅ　Ｃ５０値を有することが判明した。

実施例ＩＮ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ− インドール−３−イル］アゼチジン・ビスオＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル− ３−ホルミルメチルアゼチアミノジフェニルメタン（１００ｇ、　０．５４モル）をＤＭＳＯ（１３５ｍ　ｌ）におけるエピクロルヒドリン（５０ｇ。

０．５４モル）の溶液に添加し、２５℃にて３日間撹拌した。

次いで溶液を７０℃にて３日間加熱した後、室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液を添加し、次いでＥ　ｔ　２０　（２ｘ　８００ｍ１）で抽出した。抽出物を合して水（２×１リツトル）で洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃ１，／Ｍｅ　ＯＨ（９８：　２）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、標記アゼチジノール（３３，５ｇ）を得た。δ（３６０ＭＨｚ　、ＣＤ　Ｃ１３１！、Ｈ（ＩＢ。

ｋＮ、ＯＨ）、目？−２，９１（２Ｈ０Ｌ　Ｃ１１２の２個のＣｌ１ｌ　、　３．５ｌ−１５５（２１１゜ｍ、　ＣＨ２の２個のＣｌ、４．３４　（１８，ｓ、　Ｃ８）　、　４．４１−４．４８　＋１８．−、　ＣＨ−Ｈ）　、７．Ｎ−７，３Ｉ　（ＩＩＩＦＩ、　−、Ａｔ−旧　。

２、Ｎ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オントリエチルアミン（１１２，１ｇ、１．１１モル）をＤＭＳＯ（３００ｍ　ｌ）におけるＮ−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オール（２６，６ｇ、０．１１モル）の溶液に添加した。この溶液を１０℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）における二酸化硫黄−ピリジン錯体（１１２ｇ、０．７モル）の溶液を急速に添加した。撹拌を１０℃にて０．７５時間続け、次いで混合物を２５℃まで加温し、１時間にわたり撹拌した。

溶液を氷水（２リツトル）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ　（３ｘｌリツトル）で抽出した。抽出物を合して水（５００ｍｌ）とブライン（５００ｍ　ｌ）とで洗浄し、次いで脱水した（　Ｎ　ａ　２Ｓ０４）。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ　（２：　１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のケトン（２５，８ｇ）（ｍｐ７４〜７５℃）を得た。

δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　）　４．００　（４８，＋、　ＣＨ２２個）、４．５９（ｌｔｌ、　Ｉ、　ＣＨ）　、？、　１９−７．４９　（ＩＯＨ，ｍ、＾ｒ−旧　。

３、（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）酢ＴＨＦ　（１０ｍ　ｌ）におけるジエチルホスホノ酢酸メチル（１１，０ｇ、５２．０ミリモル）を、ＴＨＦ　（４０ｍ　ｌ）　ｌ、：おける水素化ナトリウム（２，１ｇ、油中の６０％分散物、５２．５ミリモル）の撹拌懸濁物に１０℃にて滴下した。この混合物を０．６時間撹拌し、次いでＴＨＦ　（５０ｍ　ｌ）における先のアゼチジノン（１１３ｇ、４８．０ミリモル）の溶液を１０℃にて滴下した。この混合物を５０℃にて３時間加熱した後、溶剤を減圧除去すると共に残留物をＣＨ，ＣＩ。

（２００ｍｌ）に再溶解させた。溶液を水（５０ｍｌ）と重亜硫酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｍｌ）とで洗浄し、次いで脱水した（Ｎａ２Ｓｏ４）。溶剤を除去した後に得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより所望のエステル（１３，１ｇ）（ｍｐ８３〜８４℃）を得た。δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　！　）３．５６（３８，ｓ、Ｃｏ　Ｍｅ）　、　３．８８　（２Ｌｓ、　Ｃ１２の２個のＣ１１）　、　４．１４−４．１７（２１１，１，Ｃｌ１１２の２個のＣ１１）　、　、４．５２（１１１，葛、Ｃ１１）　、　５．６５−５゜６８（１１１，量、ビニル −ＩＩ）　、７．１７−７、４４　（１０１１，ｍ、　Ａｔ−Ｈ）。

４、Ｎ−ジフェニルメチル−３−カルボメトキシメチルアゼ工程３からの化合物（２１，０ｇ、７１．７ミリモル）とｐａ　（ＯＨ）　２　（３，０ｇ、炭素上に２０％担持）とメタノール（５００ｍｌ）と２Ｎ　ＨＣＩ　（３７ｍｌ）との混合物をパール振とう装置にて２時間にわたり水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、溶剤を減圧除去した。飽和に２Ｃ０３溶液（５０ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２　（２×２５０ｉｎｌ）で抽出した。抽出物を合してＨ２０（２５０ｍ　’　）とブライン（１００ｍｌ）とで洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、次いで蒸発させて標記生成物を淡黄色油状物（１９，３ｇ）として得たδ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩ　３　）　２．５８（２１１，ｄ、！＝７．３１１！。

ＣＭ　）　、　２．７ｓ−２，８１（３１１，腸、　ＣＩ（２０２個のＣＨＩ及びＣｌ１１　、３．３５−３、３８　（２８，ｍ、　ＣＢ　２の２個のＣＨＩ　、　３．６２ｆ３Ｈ，＋、ＣＯ２Ｍｅ）　、　４．３１（１８，ｓ、ＣＨＩ　、　７．１４−７．１８．７．２３−７．２７および７．３８−７．４０　（全部で　ｌＯＨ，各ピーク＊、Ａｒ−Ｈ１ｅ　］水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中のＩＭ溶液１１９ｍ１，０．１１９モル）を、トルエン（５００ｍｌ）における先のエステル（１０，０ｇ１３３．９ミリモル）の撹拌溶液に一３５ ℃で０．５時間かけて滴下した。この溶液を２５℃まで加温し、２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、メタノール（１０ｍ　ｌ）と２Ｎ　ＮａＯＨ（５ミリ）とＨ２０（５ミリ）との添加により反応停止させた。この混合物を２５℃まで加温し、セライトで濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、標記アルコールを白色結晶固体’（４，Ｉｇ、ｍｐ、９８〜９９℃）として得た。（実測値：Ｃ８０，７３、Ｈ８，Ｑ６．　Ｎ５ｉ８゜Ｃ，８Ｈ２，Ｎ　Ｏの理論値Ｃ８Ｇ、１６　；Ｈ７，９２，Ｈ５，２４％）；δ（３６０ＭＨｚ、ＣＯＤ　Ｃ１３）　１．６４ｆｌＬｂ口、ＯＨ）、　１．８２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）　、１５１ −２．５８（１８，−、Ｃｌ）、２．８７−２．９１および３．２９−３ｊ３　（どちらも２１１．各ビーク−、Ｃ１１２２個）。

３、　ＴＯｆ２Ｈ，１，Ｉ−６゜４１１ｓ、ＣＨ２１、４，３３（ｌｌ’ｌ、ｓ、ＣＨＩ１　、７．１５−７．４０（ＩＯＨ。

■、Ａ＋−８１゜６゜エチル−２（１−Ｈ−アゼチジン−３−イル）アルコール塩鼠！Ｐｄ　（ＯＨ）　２　（０，８ｇ５Ｃ上に２０％担持）をメタノール（２００ｍｌ）およびＩＮ　ＭＣＩ　（１０ｍｌ）における先のアルコール（４，０ｇ、１５．０ミリモル）の溶液に添加し、混合物をパール振とぅ装置にて２４時間にゎたり５５ｐｓ　ｉで水素化した。この混合物をセライトで濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物をエーテル中で粉砕し、デカンチーシーンして、ジフェニルメタンを除去した。残留生成物を減圧乾燥させて所１ｆ（Ｄ生成４ｅｌ　（２，０ｇ）を得た。６　（２５０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）１．０−１．１４　（２８，ｓ、Ｃｌ　）　、１Ｎ−３，１６（ＩＩＩ、ｓ、ｃＲ）、３．６０（０１，＋、Ｊ＝６、山、ＣＩ、）、コ、Ｈ−３，Ｈおよび４．１４−４．２２（どちらも２１１．どちらも−、Ｃｌ１２２劃。

７、　エチル−２（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジシー３−イル）アルコール工程６からの生成物（１，４４ｇ、１０．５ミリモル）とトリエチルアミン（３，２１ｍ１，２２．９ミリモル）と（ＢＯＣ）　２０　（３，４３ｇ、１５．７ミリモル）とのＴＨＦ（９０ｍ　ｌ）における混合物を２５℃にて２日間撹拌した。溶剤を減圧除去し、水げＯｍ　ｌ）を添加し、ＥｔＯＡＣ（３Ｘ）で抽出した。抽出物を合して脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させると共に残留物をＣＨ２Ｏ１２／ＭｅＯＨ（９５：　５）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記生成物（２，１２ｇ）を得た。６　（２５０ＭＨｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３）ｔ、　４２　（９Ｈ０ｓ、ＣＨ３３個）　、　１．５Ｇ　（ＩＩＩ、　ｓ、　ＯＲ）　、　１．　Ｂ−１，９１１（ｌｉｔ、　ｍ。

Ｃ１１２）　、２．５Ｇ−１７Ｓ（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、３．５１１−ＬＨ（４１１，１，Ｃ１１２およびＣＨ２）２個＜ＤＣＨ）　、４．Ｈ−４，０Ｈ２１１，ｍ、ＣＨ２（Ｄ　２４１（ＯＣＲ）。

ジメチルスルホキシド（１，９８ｇ、２５．３ミリモル）をＣＨ，Ｃ１２（８０ｎ　Ｉ）における塩化オキサリル（１，６１・ｇ、１２．６ミリモル）の溶液に一７５℃にて滴下した。この混合物を０．２５時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｔ　２　（ｓ　ｏ　ｒｎ　ｌ）における先のアルコール（２，１２ｇ、１０．６ミリモル）の溶液を一７５℃にて添加し、１時間撹拌した。トリエチルアミン（５，３８ｇ、５２．７ミリモル）を添加し、反応混合物を２５℃まで加温し、次いで１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）と飽和に２Ｃｏ、溶液（２５ｍ　ｌ）とを添加し、混合物を激しく撹拌した後、水相を分離し、さらにＣＨ２Ｃｌ２　（２Ｘ）で抽出した。抽出物を合して脱水しくＭｇ５Ｏ４）　、溶剤を減圧除去し、粗生成物をジエチルエーテルで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。

所望の生成物（１，９ｇ）が淡黄色固体（ｍｐ５２〜５４℃）として得られた。

（実測値二〇！０．０５　、　Ｈｌ、Ｓ７．　Ｎ７．０９゜Ｃｌ０Ｈ１７Ｎ０３の理論値Ｃ６０，Ｈ。

旧、６．Ｎ７．３％）：δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ａ　）　１．３４（９Ｈ。

菖、Ｃｌ３３制、　２．７６　（２８，ｄ、　］・７．山、　Ｃ！！２ＣＨ６１，２，７７−２，９６（ＩＨ，ｌ、　ＣＯ）　、　３．４６−３．５２　（２Ｈ，ｍ、　ＣＯ２の２個のＣＩ）　、　４．０２−４．Ｈ１’ｌ’Ａ、ｓ、ＣＨ２の２個のＣＨ）　、　９、ＴＯ（１Ｂ、　ｓ、アルデヒド−１１）。

中間体２４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルヒ水素化ナトリウム（２，４５ｇ、６１．０ミリモル、油中の６０％分散物）をＤＭＦ　（１００ｍ　ｌ）における２−メチルイミダゾール（５，０ｇ、６０．９ミリモル）の溶液に添加した。

゛この混合物を室温にて０．２５時間撹拌した後、臭化４−ニトロベンジル（１３，２ｇ、６１．０ミリモル）を添加し、１１０℃にて２時間加熱し、次いで室温にて１６時間撹拌した。

水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）とを添加し、水相を分離し、次いで酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｌ）で抽出した。

抽出物を合して水（３Ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し１、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ。

／ＭｅＯＩ（（９６：　４）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記生成物（１，５８ｇ）を得た。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３）　２ｊ４（３Ｂ、ｓ、ＣＨｘ　）　、５．１６（２８，＋、Ｃ１１２）　。

６、６’Ｌ　（１８，ｄ、　ｌｌ１１．３Ｂｔ、八ｆ−１、７，０３（１１，ｄ、　Ｊ＝１．３Ｈｘ、　Ａｒ−Ｈ）　、？、　１９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｓ、　Ａｒ−ＩＩ）　、　８．２２　（２８，ｄ、　Ｉ＝９．５８！、　ＡＩ− Ｈ）。

Ｐｄ−ｃ　（１，５ｇ、１０％）を先のニトロベンゼン（１４゜４ｇ、６６．４ミリモル）と水（１２ｍ　ｌ）と５Ｎ　ＨＣＩ（１４，６ｍ１）とエタノール（８５ｍｌ）との混合物に添加し、スラリーを４０ｐｓｉにてバール婚フラスコ中で０．５時間にわたり水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、溶剤を減圧除去し、次いで得られた固体をＥｔＯ）Ｉ／Ｅｔ、０から再結晶化させて標記アニリン（１２，Ｏｇ）を得た。δ（３６０Ｍ）Ｉ　ｚ　、　Ｄ　２０）　１６２（３Ｈ１ｂ　Ｃ１１３）　、５．　Ｈ（２１１，ｂｃＨｘ　）　。

６、９０　（２１１，ｄ、　ｌ１１８．４８ｓ、＾ｒ−１１）　、　７．１９　（２８，ｄ、　Ｊ＝Ｌ　４Ｈｔ、＾ｒ−Ｒ）　、　７．３１（ＩＬ　ｓ、　Ａｒ −８１゜３、　４−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フエＨＯ（７０ｍｌ）におけるＮ　ａ　Ｎ　０２　（５，２１ｇ−７６，５ミリモル）の溶液を濃塩酸（１４０ｍｌ）における先のアニリン塩酸塩（１５，３４ｇ、６８．６ミリモル）の撹拌溶液に添加し、−１５℃まで冷却した。添加（０，２５時間）の後、混合物を０．５時間にわたって一１５℃にて撹拌し、次いで焼結フィルターを通して直接に添加漏斗中へ濾過した。

得られた溶液を濃塩酸（１００ｍｌ）におけるＳ　ｎ　Ｃｌ　２　・２Ｈ２０（６１，９ｇ、０．２７５モル）の急速撹拌溶液に、−５℃未満の温度を維持するような速度で添加した。この混合物を室温まで加温し、沈殿物を濾別し、固体をＥｔ２０で数回洗浄した。錫塩を除去するため、Ｈ２０（１２０ｍ　ｌ　）に溶解させ、ＮＨＯＨ溶液で塩基性となし、次いでＣＨ２Ｃｌ。

（２ｘ）で抽出することにより遊離塩基を生ぜしめた。遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２溶液にエーテル性ＭＣＩを添加して塩酸塩を再生させた。この生成物を濾過し、減圧乾燥させた（１１．４ｇ）ｏ　δ（３６０ＭＨｚ　、Ｄ　２０）　２．６２（３）１．　Ｉ、ｃＨ３）　、５．２６（２Ｈ１＋、　ＣＨ２）　、？、　０２　（２）１．　ｄ、Ｉ”８．山、＾ｔＪＩ）　、　７．２８　（２Ｈ，ｄ、　Ｉ；８．山、Ａ「−８１、７，２９（１８，ｄ、　Ｉ：１．５ｌｉｔ、＾ｔ−Ｈ）　、７．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｉ！１．　ＳＲＥ、　Ａｒ−Ｈ）　。

Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチルアゼチジン（０，３ｇ、１．５１ミリモル）を４％Ｈ２Ｓ０４（２５ｍｌ）における４−（２−メチルイミ゛ダシールー１−イルメチル）フェニルヒドラジン（０，３６ｇ、１．５１ミリモル）の溶液に添加し、得られた溶液を３時間にわたり還流させた。次いで混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性となし、ｎ−ブタノール（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合して脱水しくＭｇ５０４）、蒸発させ、次いで残留物をＣＨＣ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ，（２０：　８　：　１）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフにかけて標記インドール（０，１８６ｇ、４６％、ｍｐ８８〜９０℃）を得た。δ（２５０ＭＨｚ　、ＣＤ　ＯＤ）　２．０２（３Ｌ　ｓ、ＣＨ３）　、３．７Ｇ−３，８６（４１１゜ｍ、　ＣＲ２２（１）　、４．０４−４．２Ｇ（ＬＨ，ｍ、７セチシンｃＤｃＨ１、Ｓ、０Ｇ（２８゜１、ＣＨ２）置、　Ｔｏ　ｆＩＬ　ｄ、　］＝１．山、　Ａｒ−Ｈ）　、　６．８２　（Ｉｆ（、ｄｄ、　Ｉ＝１．５および８．４ｔｌｔ、＾ｒ−旧　、６．９０　（１８，ｄ、　Ｉ＝１．４Ｈ＋、　Ａｒ−Ｈ）　、７．１２　［１）１．３　Ａｒ−Ｈｌ、？、２３　（ＩＬ　ｄ、Ｉ＝８．４Ｈ＋、人＋−Ｈ１、７，２６（１８，ｄ、　Ｉ＝１．５ｉｆｔ、　Ａ「−Ｈ）　。

２、Ｎ−メチル−３−［５−（メチルイミダゾール−１−イ乞ム艷紀り二ロ辷二悠仁８ニ■」ニョノ佳１ゴｌ〕２ニエｌオキサレートメタノール（２０ｍ　ｌ）における先のＩＨ−アゼチジン（０，１７４ｇ、０．６５ミリモル）とＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３（５１ｍｇ、０．８２ミリモル）と酢酸（９８ｍｇ、１．６４ミリモル）との冷却された撹拌溶液に、メタノール（１０ｍｌ）におけるホルムアルデヒド（６５ｍｇ、０．８２ミリモル、３８％ｗ　／　ｖ　）の溶液を、この溶液の温度を０℃に保つような速度で添加した。この混合物を０℃にて０．２５時間撹拌し、次（１で室温まで加温し、１時間撹拌した。飽和Ｋ　ＣＯ３溶液（１５ｍｌ）を添加し、メタノールを減圧除去した。水相をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を合して脱水しくＭｇ５０４）、溶剤を減圧除去した。残留物をＣＨ２ＣＩ　２　／　Ｍ　ｅＯＨ／ＮＨ３（７０：　８　：　１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、得られた生成物のビスオキサレート塩を合成した（９１ｍｇ、ｍｐ１２５〜１２６℃）（実測値：Ｃ５３，０３、Ｎ５．２７；　Ｎ１１．Ｉ？。ＣＨＮ　・２．２　（Ｃ２Ｎ２０４）−０ｊＯＨ２０−０，１（ＣＨ３０Ｈ）の理論値：　Ｃ５３，０２；Ｎ５．２６．Ｎ１１．ＳＧ　％）　；ｍ／ｅ　２Ｎ（Ｍ　＋１）　；　δ　（３６０ＭＨｚ、Ｄ２０）　２．６４ｆ３Ｈ，＋、ＣＩ＋３１　、３．００および３．０９（全部で３Ｌ　どちらも　ｓ、　Ｎ−ＣＨ３）　、４．１７ −４．２４．４ｊ８−４．５８および４．７４−４．８６　（全部で５８．全て一１アゼチジンのＣＨおよび２個のＣＨ２）　、　５．４１（２Ｌｓ、Ｃｆ１２１　、　．７．１８−７．２０（ＩＨ，ｍ、＾ｒ−１１１，７，３１（２１１゜ｓ、　Ａｒ−Ｉｌｌ　、　７．５３　（ＩＬ　ｄ、　Ｉｎ、　ＯＨ！、　Ａｒ− Ｈ）　、　１．５６−７、５９　（２Ｈ，ｍ、＾ｔ−Ｈ）。

ＤＭＦ　（１５０ｍ　ｌ）における１、２．４−トリアゾールナトリウム誘導体（９０％）（１７，７４ｇ、０．１８モル）および１−フルオロ−４−二トロベンゼン（２５ｇ、０．１８モル）を室温にて４日間撹拌した。水（３００ｍ　ｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）とを添加し、混合物を抽出した。有機層を分離し、水（３Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、次いで蒸発させて所望の生成物（２４，８ｇ）を得た。

６　（３６０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）　？、Ｈ（！Ｉｔ、ｊ、Ｊ−１１１１ｓ、Ａｔ−Ｈ）　。

１、１７　［１８，ｓ、＾＋−Ｈ）　、　８．４０　（２１１，ｄ、　Ｉ＝９．１８ｔ、　Ａｒ−Ｈ）　、　８．４８　（ＩＩＩ、　ｌ、　`ｔ・中間体２の合成につき記載した手順を用いて４−　（１，２゜４−トリアゾール−１−イル）ニトロベンゼンから合成した。

δ（３１０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　）　３．６６（２８，ｂｔ　１．　Ｎｉ２）　、５．３６（ｌｉｔ、　ｂｔ　ｌ、　Ｎｉｌ、　６．８８−６．９６および７．４４−７．５０　（どちらも２１＋、　どちらも−、Ａｒ−８）、　１１．０６（ｌＬ＋、＾＋−Ｈ）　、　８．４２　（ＩＨ，ｌ、　Ａｒ−Ｈ）。

Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチルアゼチジン（０，４ｇ、２．０１ミリモル）を４％Ｈ２Ｓ　Ｏ４（５０ｍｌ）における４−（１，２，４ −トリアゾール−１−イル）フェニルヒドラジン（０，３５ｇ、２．０１ミリモル）の溶液に添加し、混合物を１６時間にわたり還流させた。次い特表千７−５０４４３１　（２２）で混合物を室温まで冷却し、塩基性となしくＫ２　Ｃ０３）　、次いでｎ−ブタノール（５×）で抽出した。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ、／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０：８：１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、標記アゼチジニルインドール（０，１８６ｇ、３９％）を得た。δ（３５１１ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　３．８０４．８１１（４Ｈ１−、アゼチジンの２個のＣＨ２）　、４．１２−４．２３（ＩＨ，ｍ、　ＣＩ）　、７．２３（ＩＩＩ、１．＾ｒ−１１）　、７．３１　（Ｉｌｌ。

寥、Ａｒ−Ｈ）　、　フ、Ｈ（１Ｂ、ｄ、Ｉ＝２．５ｌｌｓ、Ａｔ−ＩＩ）　、　８．１１４　（１８，ｓ、＾＋−Ｈ）　。

ｔ　ｇｉ　（ＩＩＩ、息、＾ｔ−Ｈ）。

実施例１につき記載した手順を用いて工程３の生成物から作成し、蓚酸塩を合成した（ｍｐ１７５〜１７７℃）（実測値：Ｃ５４，１７；Ｈ５，１５；Ｎ１９．０４ｅ　ＣＨＮ　−１，２（Ｃ，Ｈ。

１４　１５　ＳＯ）　−０，ＩＮ）（２（１）ＩＩ論値：　Ｃ５４，ｌ？　、　Ｈ４，Ｈ，Ｎ１９、０％）；δ（ＨＩＩＭ　Ｈｚ　、！？　２０　）　２．　Ｈおよび３．０７（全部で３１１．　Ｎ、ｃＨｘ　）　、４．ＩＴ−４，２２，４，３５−４，５７および４．７！−４，？９（全部でＳＨ，ｍ、アゼチジン−Ｈ）　、　７．４２−？、　４？　（ＩＩＩ、　（＾ｔ−８）、　７．５４（ＩＲ，ｒ、Ａｒ−１１）　、７．５８−７．６２（１Ｂ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．７４−７、Ｈ（Ｉｌｌ、腸、＾ｒ−Ｈ）。

８．０　（ＩＩＩ、ｓ、Ａｔ−Ｈ）　、　９．Ｈ（ＩＲ，Ｉ、Ａｒ−ＩＩ）　。

実施例３Ｎ−メチル−３−［５−イミダゾール−１−イルーＩＨ−インドールー３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレート・−水塩実施例２の工程１および中間体２につき記載したようにしてイミダゾールと１−フルオロ−４−二トロベンゼンとから合成した。　δ　（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２　０　）　７．３６−７．４６　（２８，ｍ、＾ｔ−Ｈ）、７．８０−７．８８　（３８，會、Ａｒ−Ｈ）　、ｌ　０４−８．０６　（ＩＩＩ、■、＾ｒ−旧、９．３０　（１１，ｌ、Ａｒドール−３−イル］アゼチジン実施例２の工程３につき記載した手順を用い、４−イミダゾール−１−イルフェニルヒドラジンニ塩酸塩から標記化合物を合成した。δ（ＨＯＭＩ（ｚ、ＣＤ３０Ｄ）　４．０５−４．１６および４．０−４１４　（全部で５１１．各ピーク ■、アゼチジン−ＩＩ）　、　７．０４（ｌｉｔ。

畠、Ａｒ４）＋　７．２０　（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ−２，０および８．６Ｈｔ、＾ｔ−１ｔ）　、７．３３　［１Ｂ、　ｌ。

Ａｒ−Ｈ）　、　７．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６１１ｔ、Ａｔ−１１）　、　７．４３（１１，ｓ、Ａｔ−１１）　、　７．６４（１Ｂ、　ｄ、　１Ｍ２．０Ｈｔ、＾ｒ−１ｔ）　、　７．９５　（ｉｆｆ、　ｚ、　Ａｒ−ＩＩ）。

３、　Ｎ−メチル−３−［５−イミダゾール−１−イルーＩＨ実施例１につき記載した手順を用いて先のＩＨ−アゼチジンから合成し、ヘミオキサレート−水塩を合成した（ｍｐ２１５〜２１８℃）。（実測値：　Ｃ６１，２４；旧、１４；Ｎ１７．Ｏｌ。Ｃｌ５ＨＮ　−０，５（Ｃ２Ｈ，０４）−０，９Ｈ２０１７）ＤＩ論値：０６１．２ｔ　、　Ｈ６，０４；　Ｎ　１７．８７％）；ｍ／ｅ　Ｈａ（Ｍ”　＋１）；りｌ、ＣＨ３）　、４．２２−４．２７．４．４３−４．６２および４．７ト４．０　（全部で５１１．各ピーク−、アゼチジ：／　−Ｈ）　、　７．３９　（１８，ｓ、　Ａｔ−Ｈ）　、　７．４１１（ＩＬ　ｄ、　ｌ１１８．　Ｅｌｌｓ、　Ａｔ−Ｈ）　、　？、　６１１Ｌ　ｓ、＾ｔ−Ｈ）　、　７．６５−７．７１［３１１，ｍ。

Ａｒ−ＩＩ）　、　８．４５　（ＩＩ、　ｌ、　Ａｒ−Ｈ）。

トリエチルアミン塩酸塩（４１，２５ｇ、０．３モル）とすトリウムアジド（３９ｇ、０．６モル）とを無水Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（５００ｍｌ）における４−ニトロフェニルアセトニトリル（３２，４ｇ、０．２モル）の溶液に添加し、混合物を１５０℃にて４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、次いで２Ｎ　ＨＣＩ（２リツトル）中に注ぎむと、固体が晶出した。この生成物を濾過し、水（５００ｍｌ）とヘキサンとで洗浄し、減圧下に乾燥させた（３７．　４　ｇ）　、δ（２５（１ＭＨｚ。

ＣＤ　ＣＩ　３）　４．３４（２Ｎ−、ＣＨ２）、　、　７．４２（２）１．ｄ、Ｉ＝８．７Ｔｏ、＾＋−Ｈ１。

Ｌ　１２　ｆ２１＋、　ｄ、　Ｉ＝８．７８！、＾ｒ−Ｈ）。

アセトニトリル（１００ｍ　ｌ）における沃化メチル（３４，１ｍｌ、０．５モル）の溶液を、アセトニトリル（５００ｍｌ）における４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル）ニトロベンゼン（２０，５ｇ、０．１モル）とトリエチルアミン（１８，７ｍｌ、０．２５モル）との溶液に室温にて１時間かけて滴下した。この混合物を３時間撹拌し、溶剤を減圧除去し、残留物をＥｔＯＡｃ　（５００ｍｌ）に溶解させた。

溶液を水（２×）とブライン（１×）とで洗浄し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：　１）　、次いでＥｔＯＡｃ　（１００％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフにかけて２種の成分を得た。より極性の高い生成物（７，９ｇ）は所望の１−メチル置換テトラゾールと同定された。より極性の低い生成物（７，０ｇ）は２−置換生成物であると同定された。δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３、より極性の高い異性体）。３．９４（３Ｈ，ｓ、ＣＨ）　、４．４０（２Ｈ，１，ＣＩ＋２　）　、７．４２（２日。

ｄ、　Ｉ＝ｌ　７Ｈ！、＾＋−１１）　、１２１（２Ｈ，４，Ｉ：Ｉｌ、７Ｈｓ、ＡＩ−ｆｌ）　。

中間体２につき記載した手順を用い、先のニトロベンゼンから標記ヒドラジンを合成した。δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）　４．０２（コ１１，１．Ｃ）Ｉ　）　、４．３２＋２）１．ｓ、ＣＨ２）　、７．１１５（２ＬＬ］＝８．！＋ｌｌｘ、入＋−）１）　。

７、３１　（２Ｈ，ｄ、　Ｉ−Ｌ　５Ｔｏ、　Ａｒ−旧　。

実施例１につき記載した手順により、先のヒドラジンとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルメチルアゼチジンＣ６２，８９、Ｈ６，２Ｓ、　Ｎ３０．１４゜ＣＨＮ　・０．１５（Ｃ２Ｈ２１４＋６　６０Ｉ４）の理論値：　Ｃ６２，４０；　Ｈ６，＋９．　Ｎ　３０．５３％）：δ （３６０ＭＨｚ、ＣＤ　ＯＤ）　３．６８−３．９０（４Ｈ，ｓ、　Ｃ１１ｚ２個）　、　３．８０（３Ｈ。

ｓ、　ＣＨ３）　、４．０３−４２０　（ＩＨｌｍ、アゼチジンのＣ１１ｌ　、　４．３２（２）１．翼。

Ｃ１１２）　、　６．８５　Ｆ１８．　ｄｄ、　Ｉ＝１．５および８．４１＾【 −旧、７．１２　（ＬＨ，３＾ｒ−Ｈｌ　、？、２２（ＩＩＩ、ｄｌ：８．ＨＩ＋、ＡＩ−１ｔ）　、７ｊ８（ＩＨ，ｄ、］：］１．５Ｔｏ、＾ｒ−Ｈ。

５、Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチル）　− １）（−インドール−３−イル］アゼチジン拳スクシネート・−水塩一般的なＮ−メチル化法を用いて先のＩＨ−アゼチジンから合成した。スクシネート−水塩を合成した（ｍｐ６５〜６７℃）（実測値：　Ｃ５７，２５；　Ｈ６，５９，Ｎ２２．１７゜Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６　・　０．７（ＣＨＯ）　・　０．５Ｈ２０の理論値：　Ｃ５７，１６、Ｈ６、２５、Ｎ　２２．４５％）；δ（３６０ＭＨｚ、　ＤｚＯ）　２．４１（２８，ｓ、コハク酸）、２．９７および３．０６（全部で３１１．　どちらい、ＣＩ＋３）。

３．９７（３Ｒ，ｂＣＨ３）　、４．Ｎ−４，１９，４，２７−４，５１および４．６９−４．７４（全部で５Ｈ，各ピーク−、アゼチジン８１．４．４０（２Ｈ，ｂ　ＣＩ＋２１　。

７、１１ＩＬ　ｄ、　Ｉ＝８．４１１！、＾＋−Ｈ）　、７．４４　（２Ｂ、　３＾＋−Ｈ）　、？、４９（１）ｌ、ｄ、Ｉ＝１、４）Ｉｌ、　ＡＩ−＋＋）　。

実施例５実施例４につき記載したようにして、４−ニトロフェネチルニトリルから標記化合物を合成した。安息香酸塩を合成した（ｍｐ１６５〜１６７℃）。（実測値：　Ｃ６ＧｊＯ、Ｈ６，３３，Ｎ２０．１５−　Ｃ１６Ｈ２ｏＮ６−　Ｃ７Ｈ６０２（７）理論値：　Ｃ６６、Ｏｌ　；　Ｈ６，２６；　Ｎ　２０．０８％）　；６　（２Ｓ’ＯＭＨｚ　、Ｄ　２０）　３．０４オ、１．ヒ３、＋４（全部テ３＋１．どちらい、Ｃｌ３１　、３．２Ｏ−３ｉ８（４１１，ｍ、　Ｃ１１２２個）　、　３．５６および３．６０（全部Ｔ３）１．　トちらい、Ｃ１１３）　、　４．１２−４．２０．４．０−４．５４および４．６Ｂ−４，１１４（全部でＳｉｔ、各ビーク腸、アゼチジン−Ｈ）　、　７．０８−７．１８　、７．４３ −７．６４および７．９１１−７．９６　（全部で９Ｈ，■、Ａｒ−Ｈおよび安息香酸）。

実施例１につき記載した手順を用いてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルアゼチジンと４−　（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ニトロベンゼンとから合成した。

ヘミオキサレート塩を合成した（ｍｐ１００〜１０２℃）（実測値：　Ｃ６０，２６、Ｈ６，０！、　Ｎ２ｆｉ、０３゜Ｃｌ５Ｈ１７ＮＳ　・０．６５（ＣＨＯ）　・　０．２（Ｅｔ　Ｏ）　・　０．１Ｈ２０の理論値：Ｃ５１，９７、Ｈ６，０３，Ｎ　２０．４５％）；δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）３．００および３．０９（全部で３１１．どちらい、Ｎ−Ｃ１３）　、　４．１６−４．２２　。

４、３３−４．　Ｈおよび４．７１−４．７７　（全部で５１１．各ピーク■、ＣＩおよびアゼチジンの２個のＣＨ２）　、　５．５０（２Ｈ，ｓ、Ｃ１１２）　、　１．２２−７，２４゜７、４７−７、５６および７．９０−７．９２　（全部で４１１．各ピークｍ、Ａｒ−Ｈ）　。

１１．０５および１．５４（全部で２８．各ピーク稟、＾ｒ−Ｈ）。

実施例７Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン・１．７５べＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ　（１６０ｍｌ、１　：　１）における４′−ニトロアセトアニリド（５，０ｇ、２７．８ミリモル）とＨ２０（１５ｍ　ｌ　）と５Ｎ　ＨＣＩ　（５，６ミリ、２８．０ミリモル）との溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０，５０ｇ）にて５０ｐｓｉで０．２５時間にわたり水素化した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶剤を減圧除去した。生成物をＢ２０に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性となし、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出して遊離塩基を生ぜしめた。抽出物を合して脱水しくＭｇ５Ｏ４）、次いで蒸発させて標記アニリン（３，７５ｇ１９０％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌ　３　／　Ｂ４−Ｍ　ｅ　ＯＨ）　２．１０（３１ｓ、ＣＨ３）　、　６．６０２１＋、　ｄ、　Ｉ−８，ｌｌｌ５．Ａｒ−ＩＩ）　。

７．２７　（２Ｂ、ｄ、Ｊｌｌｌ　８８！、Ａｒ　−Ｈ）　。

無水トルエン（１００ｍ　ｌ）における先のアニリン（３，５２ｇ、２３．４ミリモル）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（３，３３ｇ、２３．４ミリモル；ジャーナル・ケミカル・ソサエティーＣ，（１９６７）、第１６６４頁）とｐ−トルエンスルホン酸−水塩（０，’２２３ｇ、１．１７ミリモル）との混合物を１７時間にわたり加熱還流させた。ベージュ色の沈殿物を濾別し、トルエンとＣＨ，Ｃ１２とで洗浄し、減圧下に乾燥させて所望のトリアゾール（４，２９ｇ、９１％）を得た。

δ（２５ＯＭＨｚ　、　Ｄ　Ｍ　ｅ　ＯＨ，Ｄ　ａ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　２．１４（３）Ｉ。

ｒ、　Ｃ０３）　、　７．６０　（２１１，ｄ、　Ｉ佳１ｉｆｔ、　Ａｔ−■）　、　７．７８　ｒ２Ｈ，ｄ、　Ｉ＝Ｌ　８８！、　Ａｒ−Ｈ）　、　ｌ　９６　（２８，Ｌ　Ａｒ−Ｈ）。

５Ｎ　ＭＣＩ　（１００ｍｌ）における先のアセトアニリド（４，９１ｇ、２４．３ミリモル）の溶液を１２５℃にて１．５時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性となし、ＣＨＣ１２（ｘ５）で抽出した。

抽出物を合して脱水しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、次いで蒸発させると共に残留物をＣＨＣ１／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ３（８０：　８　：１）で溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけて標記アニリン（２，９４ｇ、７６％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ　）　コ−８０（２Ｂ、ｚ、８８２　）　、　６．７１（２８，ｄ、Ｉ＝８．８Ｈｘ、Ａｒ−Ｈ）　。

７、　Ｏｌ　（２８，ｄ、　Ｉ＝８．　ＩＩＨｔ、Ａｒ−１１）　、　８．３６　（２１，ｓ、　ＡｒＪＩ）。

実施例１の中間体２につき記載した手順を用いて先のアニリンから合成した。δ （２５０ＭＨｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）　３．５１１８．ｂ口。

ＮＨＮＨ２）　、　６．９６［２Ｈ，ｄ、Ｊｌｌｌ、８Ｈｓ、Ａｔ−１１）　、　７．２３（２Ｈ，ｄ、Ｉ＝８．８１１＋、Ａｒ−ＩＩ）　、８．４４　（２１＋、　ｓ、＾＋−１１１。

実施例１および２につき記載した手順を用いて先のヒドラジンとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルアゼチジンとから合成した。１．７５ベンゾエート０．８水塩を合成した（ｍｐ−約３０℃（吸湿性）（実測値：　ＣＨ，Ｈ、Ｂ５．９？。

Ｎ　１４．５３゜ＣＨＮ　・１．７ＳＣＨＣｏ　Ｈ＠０．ｌＨ，０の理論値：　Ｃ６５，４９、Ｂ５．６７、　Ｎ１４．５５％）　；ｍ／ｅ　２５４（Ｍ＋１） ”；δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）　２−９８および３．０７（全部で３８、各ピークｔ、Ｎ−ＣＨ３）　、４．１６−４．２２．４．３５−４．５Ｇおよび４．７２−４．７７　（全部で５１１．各ピークｍ、ＣＨおよびアゼチジンの２個のＣＢ２．）　、　７．０−７．３４　、７．４３−７．６４および７．０−７．９０　（全部で！２Ｈ９各ビークｍ、Ａｔ−Ｈおよび安息香酸）　、　８．７８（２１１，ｅ、Ａｔ−１ｔ）。

ト・０．７水塩実施例１につき記載した手順を用いてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミルアゼチジンと４−（イミダゾール−１−イルメチル）ニドベンゼンとから合成した。１．５ベンゾエート０．７水塩を合成した（ｍｐ＝約４５℃（吸湿性））。

（実測値：　Ｃ６９，０７；　Ｈ６，６４，Ｎ１１．９７゜ＣＨＮ　、１．５ＣＨＣｏ２Ｈ・　０．）Ｉ２０の理論値：　Ｃ６ｇ、Ｈ；　Ｈ６，１９；Ｎ　１２．１２％）：ｍ／ｅ　２６７（Ｍ＋１）　＋　；δ　（３６０ＭＨｚ。

Ｄ、　−ＤＭ　Ｓ　Ｏ）　２１９ｆ３ｆｌ、＋、Ｎ−ＣＨ５）　、　３．２８− ３．Ｉ２（５Ｈ，ｉ、ＣＨおよびアゼチジンの２個のＣＩ　ｌ　、５．２１１（２Ｌｓ、ＣＩ２１．６．Ｉ６（ｌ）Ｉ。

ｓ、　Ａｒ−旧、　？、　Ｎ　（ｌ）Ｉ、　ｄｄ、　Ｉ＝ｔ、　ＳおよびＬ　４ｔｌｓ、＾＋−［）、　７．１６　（ｌ）Ｉ、　ｓ。

Ａｔ−Ｉｌｌ　、７．２９　（１８，Ｉ、　Ａｔ−〇　、７．３１　（ＬＨ，ｄ、　４□８．４１（！、　Ａｔ−’ｆｌ）　、？、　４５１、６０　（６Ｈ，ｓ、＾＋−ｆｉｌ　、　７．７３（ｌＨ，＋、Ａｔ−Ｈ）　、　７．９２−７．９５（３４１，ｓ、＾「−旧、１０．９６　（ＩＨ，３ＮＨ）。

それぞれ１．０ｍｇ５２．Ｏｍｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍ　ｇｓ　５０．　０　ｍ　ｇおよび１００．０ｍｇの次の化合物を含有する錠剤を下記するように作成した：Ｎ−メチルー３−　［５−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］アゼチジン・ビスオキサレート；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン・オキサレート；Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルーＩＨ−インドールー３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレート・−水塩；Ｎ−メチル−３−Ｃ５−（ｉ−メチルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ− インドール−３−イル］アゼチジン・スクシネート・−水塩；Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル） −１８−インドール−３−イル］アゼチジン・ベンゾエート；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］アゼチジン・ヘミオキサレート；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン・１．７５ベンゾエート・０．８水塩。

Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）＝１■］−インドールー３−イル］アゼチジン・１．５ベンゾエート・０．７水塩１〜２５ｍｇの活性化合物を含有する投与物の表置（１ｇ）活性化合物　１．０　２．０　２５．０量（■筐）活性化合物　２６．０　５０．０　１００．０活性化合物の全部とセルロースとコーンスターチの１部とを混合、粒状化して、１０％コーンスターチペーストを得た。得られた粒状物を篩分し、乾燥させ、次いでコーンスターチの残部およびステアリン酸マグネシウムと混合した。次いで、得られた粒状物を圧縮し、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ５２５．０ｍｇ。

２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇお上びＬＯＯｍｇの活性成分を１錠当りに含有する錠剤とした。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＵＳ（７２）発明者　ジーベ、オースチン・ジョンイギリス国、エセックス・シー・エム・６・２・ニス・キュー、ブレイト・ダンモウ、ゴツドフリイ・ウェ付６０（７２）発明者　ルートリッジ、ベレンイギリス国、ハートフォードシャー・シー・エム・２３・３・エイチ・ゼット、ビショップス・ストートフオード、サウス・ストリート・１７６（７２）発明者　スターンフィルド、フランシーヌイギリス国、ロンドン・エヌ・ダブリュ・４・４・アール・ティ、リッチモンド・ガーデンズ・１０（７２）発明者　ストリート、レスシー・ジョーシフイギリス国、エセックス・シー・エム・１８・７・ニス・ティ、バーロウ、スプルース・ヒル・９９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、破線の円は５員環における任意の位置の２個の隣接しない二重結合を示し；Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２、３もしくは４つは窒素を示すと共に残余は炭素を示し、ただしＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つが窒素を示すと共に残余が炭素を示すときこれら窒素原子は５員環内の隣接しない位置に存在し；Ａ１は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙもしくは−ＮＲｘＣＴＮＲｘＲｙを示し；Ａ２はＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち４つが窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合は非結合電子対を示し；またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうち２つもしくは３つが窒素を示すと共に残余が炭素を示す場合はＡ２は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、 −ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙもしくは−ＮＲｘＣＴＮＲｘＲｙを示し；Ｅは結合または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキレン鎖を示し；Ｆは式 ▲数式、化学式、表等があります▼；の基を示し；Ｕは窒素またはＣ−Ｒ２を示し；Ｂは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ３を示し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素たはＣ１−６アルキルを示し；ＲｘおよびＲｙは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し、またはＲｘおよびＲｙは一緒になってＣ２−６アルキレン基を示し；Ｒｘは水素、炭化水素もしくは複素環式基を示し；Ｔは酸素、硫黄または式＝Ｎ．Ｇの基を示し；Ｇは炭化水素、複素環式基または電子吸引基を示す］の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
２．式ＩＩＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｌｌＡ）〔式中、Ｘ１は窒素またははＡ１２−Ｃを示し；ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｂ１は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ１３を示し；Ａ１１およびＡ１２は独立してＣ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素またはＣ１−６アルキルを示す］により示される請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
３．式ＩＩＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＢ）［式中、Ｙ１は窒素またはＡ２２ −Ｃを示し；ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｂ２は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ２３を示し；Ａ２１およびＡ２２は独立してＣ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルを示す］により示される請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
４．式ＩＩＣ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＣ）［式中、Ｙ２は窒素もしくはＡ３２−Ｃを示し；ｚｌは窒素もしくはＣＨを示し；ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｂ３は酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ３３を示し；Ａ３１およびＡ３２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルを示す］により示される請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
５．式ＩＩＤ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＤ）〔式中、Ｗ１は窒素もしくはＣ− Ａ４２を示し；ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｂ４は酸素、硫黄もしくはＮ−Ｒ４３を示し；Ａ４１およびＡ４２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（これらの基はいずれも必要に応じ置換されていてもよい）；または水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルもしくはアミノを示し；Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルを示す］により示される請求項１に記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ。
６．Ｎ−メチル−３−［５−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン）；Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（２−（１−メチルチトラゾール−５−イル）エチル） −１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−１［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アゼチジン；並びにその塩およびプロドラッグから選択される請求項１回に記載の化合物。
７．請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容しうるキャリヤもしくは賦形剤と組合せて含む医薬組成物。
８．治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
９．５−ＨＴ１−様レセプタの選択的作動剤が示す臨床症状の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
１０．（Ａ）式Ｒ２−ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体を式ＩＩＩもしくは式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうち１つは式Ａ１の基であり、第２のものは式Ａ２の基であり、第３のものは請求項１に記載の式−Ｅ−Ｆの基である］の化合物もしくはその塩と反応させる；または（Ｂ）式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ａ１、ＥおよびＦは請求項１に記載の意味を有し、Ｈａ１はハロゲンを示し、ｖａ、Ｗａ、ｘａ、ＹａおよびＺａのうち２つ（その一つには基Ｈａｌが結合する）は炭素を示すと共に残余は窒素を示す］の化合物を陰イオン−Ａ２（ここでＡ２は請求項１に記載の意味を有する）を与える試薬と反応させる；または（Ｃ）式Ｒａ−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂのアルキンを式Ｒｃ −Ｎ３（ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは上記の意味を有する）のアジドと付加環化反応させる；または（Ｄ）式Ｎ≡Ｃ−Ｒｄのニトリルを式Ｒｃ−Ｎ３（ここでＲｄおよびＲｃの一方は式ＡＩの基を示すと共に他方は請求項１に記載の式−Ｅ−Ｆの基である）のアジドと付加環化反応せさる；または（Ｅ）式Ｒｃ−Ｌの化合物を式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）［式中、ＲｄおよびＲｃの一方は式ＡＩの基を示すと共に他方は請求項１に記載の式−Ｅ−Ｆの基であり、Ｌは脱離基を示す］のテトラゾール誘導体と塩基の存在下に反応させる；または（Ｆ）式Ｎ≡Ｃ−Ｅ−Ｆ（ここでＥおよびＦは請求項１に記載の意味を有する）のニトリルをアジ化ナトリウムと付加環化反応させた後、鉱酸で酸性化する；または（Ｇ）式ＸＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２およびＥは請求項１に記載の意味を有する）の化合物を式ＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２は請求項１に記載の意味を有し、Ｒｐはアミノ保護基を示す］の化合物またはそのカルボニル保護体と反応させ、次いで保護基Ｒｐを除去し、次いで必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲ１および／またはＲ３部分を導入する；または（Ｈ）式ＸＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２およびＥは請求項１に記載の意味を有し、Ｒｐは上記の意味を有し、Ｄ２は容易に置換しうる基を示す］の化合物を環化させ；次いで保護基Ｒｐを除去し；次いで必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲ１および／またはＲ３部分を導入する；または（Ｊ）式ＸＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶＩＩＩ）［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＥおよびＲ２は請求項１に記載の意味を有し、Ｒｐは上記の意味を有し、Ｂａは酸素もしくは硫黄を示す］の化合物を環化させ；次いで保護基Ｒｐを除去し；次いで必要に応じ常法によりＮ−アルキル化してＲ１部分を導入する；および（Ｋ）次いで必要に応じ最初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの他の化合物に変換させることを包含する請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
１１．５−ＨＴ１−様レセプタの選択的作動剤が示す臨床症状の治療および／または予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩またはそのプロドラッグを投与することを包含する前記方法。