TW201619154A - 作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法 - Google Patents

作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201619154A
TW201619154A TW104125848A TW104125848A TW201619154A TW 201619154 A TW201619154 A TW 201619154A TW 104125848 A TW104125848 A TW 104125848A TW 104125848 A TW104125848 A TW 104125848A TW 201619154 A TW201619154 A TW 201619154A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
methyl
hept
thia
azabicyclo
Prior art date
Application number
TW104125848A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI614250B (zh
Inventor
珍妮佛Ｒ 艾倫
亞伯特 艾葛茲
馬修Ｐ 鮑比優
詹姆士Ａ 布朗
將Ｊ 陳
元 鄭
麥可Ｊ 佛朗
皮瑞茲 安琪拉 古茲曼
保羅Ｅ 哈瑞登
羅彬 呂
青延 劉
強那森Ｄ 洛
弗 凡 馬
詹姆士 曼寧
安娜 艾蓮娜 米那提
湯馬士Ｔ 尼古元
西村信子
馬克Ｈ 諾門
林平Ｈ 皮特斯
亞力山德Ｊ 皮克瑞爾
文遠 錢
雪能 倫菲特
羅勃特Ｍ 拉薩
艾倫Ｃ 席格蒙
馬克恩Ｍ 史堤克
萊恩Ｄ 懷特
曲芬 徐
Original Assignee
安美基公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 安美基公司 filed Critical 安美基公司
Publication of TW201619154A publication Critical patent/TW201619154A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI614250B publication Critical patent/TWI614250B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本發明提供新穎種類適用於調節β-分泌酶(BACE)活性之化合物。該等化合物具有通式I： □其中式I之變數A4、A5、A6、A8以及Ra、Rb、R1、R2、R3及R7各獨立地在本文中定義。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物，及該等化合物及組合物用於治療由BACE之生物活性所造成之A-β斑塊形成及沈積相關之病症及/或病況的用途。此BACE介導病症包括例如阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、認知缺陷、認知障礙、精神分裂症及其他中樞神經系統病況。本發明進一步提供式II及式III之化合物及其子式實施例、用於製備本發明化合物之中間物及方法。

Description

作為ß-分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪-2-胺化合物及其使用方法 [相關申請案]
本申請案主張2014年8月8日申請之美國臨時專利申請案第62/035,269號的權益及優先權，該說明書以全文引用的方式併入本文中用於所有目的，如同本文具體闡述一樣。
本發明大體上係關於醫藥學上活性化合物、醫藥組合物及其使用方法，其用於治療β-分泌酶介導之疾病及病況，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、斑塊形成及相關中樞神經系統(CNS)病症。
阿茲海默氏病(AD)在全世界影響超過0.12億老年人，且重要地是，受影響之數目持續增長。AD佔60歲後臨床上診斷之癡呆的大多數。AD之一般特徵為記憶、推理、判斷及定向之進行性衰退。隨著疾病進展，運動、感官及發音能力受到影響直至多種認知功能全面受損。認知功能喪失逐漸發生，通常導致對自我、家庭成員及朋友之認知減弱。患有重度認知障礙及/或診斷為末期AD之患者通常臥床不起、失禁且依賴於照管護理。AD患者最終在初始診斷後平均約9至10年死亡。由於AD之喪失行為能力、通常使患者出醜及最終致死的作 用，需要在診斷後有效治療AD。
AD之特徵在於腦中的兩種主要生理變化。第一種變化為β類澱粉斑塊形成，支持「類澱粉級聯假設」，其認為AD係由在腦中(通常稱為β類澱粉「斑塊」或「斑塊沈積」)及腦血管中(β類澱粉血管病變)形成特徵性β類澱粉肽(A-β)或其A-β片段沈積物引起。大量證據表明β-類澱粉及伴隨之類澱粉斑塊形成為AD之病理生理學的關鍵且可能在該難以醫治之神經退化性病症的早期起作用。Vassar及Yan,Lancet Neurology,13：319-329(2014)。AD中之第二種變化為形成由蛋白質τ之聚集體形式組成之神經元內纏結。除在AD患者中發現外，亦在其他誘發癡呆之病症中發現神經元內纏結。Joachim等人，Alz.Dis.Assoc.Dis.,6：7-34(1992)。
若干條證據表明A-β之進行性大腦沈積在AD之發病機制中起基礎作用且可在認知症狀之前數年或甚至數十年。Selkoe,Neuron,6：487(1991)。已證明A-β自培養物中生長之神經元細胞釋放且正常個體及AD患者之腦脊髓液(CSF)中均存在A-β。Seubert等人，Nature,359：325-327(1992)。AD患者之屍檢在人腦中咸信對記憶及認知重要之區域中已發現大量包含該2種因素之病變。
在未患臨床AD之大部分老年人之腦中發現呈更侷限解剖學分佈的較少量該等病變。亦在患有唐氏症候群(Down's Syndrome)、併發荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type；HCHWA-D)及其他神經退化性病症之個體的腦中亦發現含有類澱粉之斑塊及血管類澱粉血管病變。
已假設A-β形成為發展AD之起因性前兆或因素。更特定言之，咸信腦中負責認知因素之區域中A-β之沈積為發展AD之主要因素。β類澱粉斑塊主要由類澱粉β肽(A-β肽)構成。A-β肽由大跨膜類澱粉前驅蛋白質(APP)之蛋白水解裂解產生且為包含約39-42個胺基酸殘基之 肽。認為A-β 42(長42個胺基酸)為阿茲海默氏病患者腦中該等斑塊沈積物之主要組分。Citron,Trends in Pharmacological Sciences,25(2)：92-97(2004)。
路易體癡呆(Lewy body dementia)之一些變體及包涵體肌炎(一種肌肉疾病)中出現類似斑塊。在腦類澱粉血管病變中，Aβ亦形成覆蓋腦血管之聚集體。該等斑塊由規則有序之纖維聚集體(稱為類澱粉纖維)之纏結(一種與其他肽(諸如與蛋白質摺疊異常疾病相關之朊病毒)共享之蛋白質摺疊)構成。對實驗室大鼠之研究表明，肽之二聚可溶形式為罹患阿茲海默氏病之病原體且為可溶類澱粉β寡聚物之最小突觸毒性種類。Shankar,G.M.,Nature Medicine(2008年6月22日)線上doi 10：1038nm 1782。
認為若干天冬胺醯蛋白酶(包括β-分泌酶及γ-分泌酶)參與APP之加工或裂解，導致A-β肽形成。認為β分泌酶(BACE，通常亦稱為麥普欣(memapsin))首先裂解APP產生兩個片段：(1)第一N-端片段(βAPP)及(2)第二C-99片段，其接著由γ分泌酶裂解產生A-β肽。亦已發現APP由α-分泌酶裂解產生α-sAPP(APP之分泌形式)，其不引起β-類澱粉斑塊形成。此替代性路徑阻止形成A-β肽。APP之蛋白水解加工片段之描述見於例如美國專利第5,441,870號、第5,712,130號及第5,942,400號中。
BACE為天冬胺醯蛋白酶，其包含501個胺基酸且負責在β-分泌酶特異性裂解位點處加工APP。BACE以兩種形式存在，BACE 1及BACE 2，該等名稱係根據APP之特異性裂解位點指定。β分泌酶描述於Sinha等人，Nature,402：537-554(1999)(第510頁)及PCT申請案WO 2000/17369中。已提出，A-β肽由於藉由BACE進行APP加工而累積。此外，認為APP在β分泌酶裂解位點處活體內加工為A-β產生中之速率限制步驟。Sabbagh,M.等人，Alz.Dis.Rev.3：1-19(1997)。因此，抑 制BACE酶活性適用於治療AD。
研究已表明抑制BACE可與治療AD相關聯。BACE酶為β-類澱粉或A-β之產生所必需。BACE基因剔除小鼠不產生β-類澱粉且不發生阿茲海默氏病相關之病理學，包括神經元損失及某些記憶缺失。Cole,S.L.,Vasser,R.,Molecular Degeneration 2：22,2007。當與過度表現APP之轉殖基因小鼠雜交時，缺乏BACE之小鼠之子代與對照動物相比於腦提取物中顯示減少量之A-β(Luo等人，Nature Neuroscience,4：231-232(2001))。BACE引起β-類澱粉形成之實情及在該疾病中觀測到BACE含量升高提供發展以BACE抑制為目標(並因此降低β-類澱粉及其相關毒性)之療法的直接且令人信服的理由。為此目的，抑制β分泌酶活性及相應地使腦中之A-β減少應提供用於治療AD及其他β類澱粉或斑塊相關病症的治療方法。
因此，調節或減少A-β肽形成及沈積之形成作為潛在AD治療之方法已受到研究者及同樣投資者的巨大關注、支持及承諾。一種小分子γ-分泌酶抑制劑LY450139(「司馬西特(Semagacestat)」)，一種A-β降低劑發展至治療阿茲海默氏病之III期臨床試驗。於健康人類個體中以單及多劑量形式評估司馬西特於血漿中之藥物動力學以及血漿及腦脊髓液(CSF)A-β肽含量作為對司馬西特投與之藥效學反應，且亦於輕度至中度AD患者中於兩個(2)臨床試驗中評估藥物動力學及藥效學變化(Expert Opin.Pharmacother.(2009),10(10)；Clin.Neuropharmacol.2007；30(第317頁至第325頁)；及Neurology,2006,66(第602頁至第624頁))。
已採用其他方法來嘗試治療AD及斑塊相關病症。一種減少腦中斑塊沈積物形成之該方法涉及抑制且因此降低BACE活性。Vassar及Yan,Lancet Neurology,13：319-329(2014)。舉例而言，以下PCT公開案各自描述適用於治療AD及其他β-分泌酶介導病症之BACE之抑制 劑：WO14/098831、WO14/099794、WO14/099788、WO14/097038、WO14/093190、WO14/066132、WO14/65434、WO14/062553、WO14/062549、WO14/013076、WO13/182638、WO13/164730、WO13/030713、WO13/028670、WO13/004676、WO2012162334、WO12/162330、WO12/147762、WO2013139425、WO2012138734、US20120245157、US20120245154、US20120238557、US2009082560、US2010160290、US2010075957、WO2009151098、WO2011029803、WO2014045162、WO201105738、WO2009134617、WO201013794、WO201013302、US20110152253、US2009209755、EP 2703401(WO2012146762之等效專利)及EP01942105。舉例而言，US20120245154描述「經取代之胺基噻嗪衍生物」作為具有以下通式的用於治療神經性病症之BACE抑制劑： 而EP2703401描述「吡啶衍生物及含有其之BACE1抑制劑」且揭示以下通式之化合物：
溶酶體天冬胺酸蛋白酶組織蛋白酶D(CatD)廣泛地表現於真核生物體中。CatD活性為實現內體及其中溶酶體區室內經由內飲作用、吞噬作用或自吞噬作用傳遞之蛋白質受質之酸依賴性廣泛或部分蛋白水解所必需。CatD亦可在生理pH值下作用於細胞溶質及胞外環境中之 小尺寸受質上。小鼠及果蠅CatD基因剔除模型已突出顯示CatD於組織恆定及器官發育中之多病理生理學作用。
蛋白質組織蛋白酶D之抑制已牽涉於不合需要之副作用中。舉例而言，組織蛋白酶D之抑制咸信與不良視網膜發育及視網膜萎縮有關。特定言之，在小鼠中，發現組織蛋白酶D為視網膜感光細胞之代謝維持所必需，且其缺乏誘發細胞之細胞凋亡，而INL神經元喪失由自微神經膠質細胞釋放之氧化氮介導。然而，在極其相同之小鼠中，亦發現，在缺乏組織蛋白酶B或L之小鼠的視網膜中未偵測到萎縮性變化。Mol.Cell.Neurosci,2003年，2月22(2)：146-161。此外，組織蛋白酶D(CatD)缺乏之動物模型特徵為類似於神經性類蠟脂褐質病(Neuronal Ceroid Lipofuscinos,NCL)(一組已知統稱為貝敦氏病(Batten Disease)之兒科神經退化性疾病)中所觀測之表型的進行性且持續神經退化性表型。已顯示，促細胞凋亡分子Bax之靶向缺失阻止細胞凋亡標記但不阻止由CatD缺乏誘發之神經元細胞死亡及神經退化，此表明大自體吞噬-溶酶體降解路徑之變更可在無細胞凋亡存在下介導NCL/貝敦氏病中之神經元細胞死亡。Autophagy,2007年，9月至10月；3(5)：474-476。最後，Cat D之抑制之不良作用自公開於7-1-2011的PLoS One,2011；6(7)：e21908中所呈現之資料顯而易見。PLoS One論文之作者發現，組織蛋白酶D之阻斷在斑馬魚中影響視網膜色素上皮細胞、削弱魚鰾個體發育且造成過早死亡。斑馬魚中由CatD阻斷產生之主要表型變更為：1.眼及視網膜色素上皮細胞之異常發育；2.不存在魚鰾；3.表皮色素過多；4.生長減弱及過早死亡。拯救實驗證實，CatD參與發育過程，導致此等表型變更。
此外，鑒於文獻之該等毒性結果可能已在人類Bace介導之阿茲海默氏病臨床試驗的終止中發揮作用。Eli Lilly在大鼠毒理學研究顯示持續三個月給出之較高化合物劑量損傷大鼠眼之色素上皮之後，終 止LY 2811376之I期臨床試驗。視網膜層具有包涵體及廣泛損傷。終止I期給藥試驗，且經歷眼評估之人不顯示任何異常。(Alzheimer's Research Forum News,3-31-2011，報導於Martin Citron在Barcelona,Spain的AD/PD Conference 3-2011之陳述上)
因此，需要提供以下化合物，其調節BACE活性且具有對BACE合理的選擇性，同時不遭受可能因干涉或減少及/或直接或間接抑制其他蛋白質或生物路徑之表現及/或功能所致的不合需要的副作用。
本發明提供一類新穎化合物，其適用於調節β分泌酶活性且適用於治療AD。特定言之，本發明化合物適用於調節或減少A-β肽之形成，且因此調節及/或減少β類澱粉斑塊於腦上以及CNS中之形成。為此，該等化合物適用於治療AD及其他β分泌酶及/或斑塊相關及/或介導之病症。舉例而言，該等化合物適用於預防及/或治療(急性及/或慢性)AD及其他涉及腦部β類澱粉肽之沈積或累積及斑塊形成的疾病或病狀。
本發明提供之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式I定義
其中式I之A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2、R3及R7各自定義如下。本發明亦提供製備式I及其子式之化合物的程序，以及適用於此類程序之中間物。
本發明進一步提供包含本發明化合物之醫藥組合物，及此等組 合物用於治療β分泌酶介導之疾病的用途。舉例而言且在一個實施例中，本發明提供包含有效劑量之式I化合物以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
前述內容僅概述本發明之某些態樣且不欲或不應解釋為以任何方式限制本發明。本文中所引述之所有專利及其他公開案以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之實施例1中，提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，其一般由式I：
或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽定義，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷 基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪 基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
在本發明之一替代實施例1中，提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式I定義：
其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為 N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及Ra或Rb中之任一者可視情況結合形成包括一個S雜原子的5員飽和環；R1為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C1-6烷基NH2、-C1-6烷基NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)OC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)N(C1-6烷基)2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基-OC1-6烷基、-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHC(O)OC1-6烷基、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6環烷基、-C(O)NHOC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基、-C(O)雜環基、-CH2-雜芳基或雜芳基，其中該-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基及-C(O)-雜環基之該等雜環基為完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環，若該環為3員環，則其包括1個選自N、O或S之雜原子，若該環為4或5員環，則其包括1或2個獨立地選自N、O或S之雜原子，且若該環為6或7員環，則其包括1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子，其中該-CH2-雜芳基及雜芳基之該等雜芳基為包括1、2、3或4個選自N、O或S之雜原子的5或6員環，其中C1-6烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6環烷基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C3-6環烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、甲基、側氧基或OH取代，且另外其中該-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基及-C(O)雜環基之該等雜環基各自視情況經1-4個獨立地選自F、甲基、OH或OCH3之取代基取代，且另外其中該-CH2-雜芳基及雜芳基之該等雜芳基各自視情況經1-3個獨立地選自鹵基、甲基或OH之取代基取代；R2為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或CH2OH；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或 8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)N(C1-6烷基)2、-OCH2CH2-吡咯啶酮基、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、3-戊炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、-OC2-C6烯基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6環烷基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基、間二氧雜環戊烯基、-O-雜環基或-OCH2-雜芳基，其中該-O-雜環基之該雜環基為3、4、5、6或7員單環飽和環，若該雜環基環為3員環，則其包括1個選自N、O或S之雜原子，若該雜環基環為4或5員環，則其包括1或2個獨立地選自N、O或S之雜原子，且若該雜環基環為6或7員環，則其包括1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子，其中該-OCH2-雜芳基之該雜芳基為包括1、2、3或4個選自N、O或S之雜原子的5或6員環，且另外其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6環烷基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基或-OCH2-雜芳基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、環戊基、環己基、苯基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、氧雜環丁烷-2-基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
在替代實施例1之一些實施例中，本發明提供根據替代實施例1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH2-雜芳基或雜芳基且-CH2-雜芳基及雜芳基之該等雜芳基係選自視情況經1或2個甲基取代之三唑基、噁唑基或異噁唑基。在一些此類實施例中，R10為-OCH2-雜芳基且-OCH2-雜芳基之雜芳基係選自視情況獨立地經1或2個F、Cl、Br或甲基取代之噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在替代實施例1之一些實施例中，本發明提供根據替代實施例1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-OCH2-雜芳基且-OCH2-雜芳基之雜芳基係選自視情況獨立地經1或2個F、Cl、Br或甲基取代之噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在實施例2中，本發明提供根據實施例1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH或C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基。
在實施例3中，本發明提供根據實施例1及2中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在實施例4中，本發明提供根據實施例1、2及3中任一者之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地為 H、F、CH2OCH3或CF3。
在實施例5中，本發明提供根據實施例1-4中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb各自獨立地為H或F。
在實施例6中，本發明提供根據實施例1-5中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中H、F、CH2OCH3或CF3中之每一者；且Ra及Rb各自獨立地為H或F。
在實施例6a中，本發明提供根據實施例1-5中任一者之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中H或CH2OCH3中之每一者；且Ra及Rb各自獨立地為H。
在實施例7中，本發明提供根據實施例1-6中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、Ra及Rb各自獨立地為H。
在實施例8中，本發明提供根據實施例1-7中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2。
在實施例9中，本發明提供根據實施例1-8中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9； 或R7為
其中V為NR10、O或S；以及 各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在實施例10中，本發明提供根據實施例1及9中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、CH2OCH3或CH2OCHF2；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在實施例11中，本發明提供根據實施例1-9中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H或F；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及R7為-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在實施例12中，本發明提供根據實施例1-11中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
在實施例13中，本發明提供根據實施例1-11中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在實施例14中，本發明提供根據實施例1-13中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4；A5為CR5或N；A6為CR6；以及A8為CR8或N，其限制條件為A5及A8中僅一個為N，且其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在實施例15中，本發明提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式I：
或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽定義，其中A4為CH、CF或CCl；A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；A6為CH或CF；A8為CH、CF或N，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、 乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例16中，本發明提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式II定義：
其中A4為CR4或N； A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6-烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁 基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
在實施例17中，本發明提供根據實施例1及16中之任一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在實施例18中，本發明提供根據實施例1-6、7及16-17中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；以及A8為CR8；其中R4、R5、R6以及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及 R7為-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl或N。
在實施例19中，本發明提供根據實施例16-17中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
在實施例20中，本發明提供根據實施例16-18中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在實施例21中，本發明提供根據實施例16-20中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中H、F、CH2OCH3或CF3中之每一者；且Ra及Rb各自獨立地為H或F。
在實施例22中，本發明提供根據實施例1-12中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有下式I-A
其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6-烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl或CH3；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該 環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
在實施例23中，本發明提供根據實施例1-3、8-20及22中之任一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、 CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為CH3、C2H5、CF2H或CH2F；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡 咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例24中，本發明提供根據實施例1-19及22-23中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl或CH3，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；R1、R2、Ra及Rb各自獨立地為H；以及R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在實施例25中，本發明提供根據實施例1-12、16-19及22-24中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-A
其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH；A8為CR8或N，其中R8為H或F，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1及R2各自獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H或F； R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；R9為由碳原子形成之完全不飽和5或6員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例26中，本發明提供根據實施例25之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra、Rb、R1及R2各自獨立地為H。
在實施例27中，本發明提供根據實施例25及26中之任一者之化 合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CH2F或CHF2。
在實施例28中，本發明提供根據實施例25-27中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F或CHF2。
在實施例29中，本發明提供根據實施例25-28中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
在實施例30中，本發明提供根據實施例25-28中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2。
在實施例31中，本發明提供根據實施例25-30中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF或CCl；A5為CH、CF、CH3或N；A6為CH；以及A8為CH。
在實施例32中，本發明提供根據實施例25-31中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF；A5為CH、CF或N；A6為CH；以及A8為CH。
在實施例33中，本發明提供根據實施例25-31中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CCl；A5為CH或CF；A6為CH；以及A8為CH。
在實施例34中，本發明提供根據實施例25-33中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R9為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例35中，本發明提供根據實施例25-33中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代。
在實施例36中，本發明提供根據實施例25-35中之任一者之化合 物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為 或；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基及C1-6硫代烷氧基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例37中，本發明提供根據實施例25-36中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例38中，本發明提供根據實施例25-36中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例39中，本發明提供根據實施例25-36中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例40中，本發明提供根據實施例25-36中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例41中，本發明提供根據實施例1-11、13-18及20-21中之任一者之化合物，或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-B：
其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH；A8為CR8或N，其中R8為H或F，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1及R2各自獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H或F；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；R9為由碳原子形成之完全不飽和5或6員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧 基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在實施例42中，本發明提供根據實施例40之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra、Rb、R1及R2各自獨立地為H。
在實施例43中，本發明提供根據實施例41及42中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CH2F或CHF2。
在實施例44中，本發明提供根據實施例41-43中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F或CHF2。
在實施例45中，本發明提供根據實施例41-44中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
在實施例46中，本發明提供根據實施例41-44中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2。
在實施例47中，本發明提供根據實施例41-46中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF或CCl； A5為CH、CF、CH3或N； A6為CH；以及A8為CH。
在實施例48中，本發明提供根據實施例41-47中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF；A5為CH、CF或N；A6為CH；以及A8為CH。
在實施例49中，本發明提供根據實施例41-47中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CCl；A5為CH或CF；A6為CH；以及A8為CH。
在實施例50中，本發明提供根據實施例41-49中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 以及各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例51中，本發明提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式III定義：
其中A4為CR4；A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8或N，其限制條件為A5及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；R4為F或Cl；R5為H、F、Cl或CH3；R6及R8各自獨立地為H或F；R7為-NH-C(=O)-R9，或R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡 唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例52中，本發明提供根據實施例51之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式III-A定義： III-A
其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH；A8為CR8或N，其中R8為H或F，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H或F；R1及R2各自獨立地為H、CH2OCH3或F；R3為CH3、CH2F或CHF2；R9為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁 基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例53中，本發明提供根據實施例51-52中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為 或；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基及C1-6硫代烷氧基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例54中，本發明提供根據實施例51-53中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地 經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例55中，本發明提供根據實施例51-53中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。 在實施例56中，本發明提供根據實施例51-53中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例57中，本發明提供根據實施例51-53中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；且R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁 唑基或噻唑基。
在實施例58中，本發明提供化合物，包括其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物及醫藥學上可接受之鹽，一般由式III-B定義：
其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH；A8為CR8或N，其中R8為H或F，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H或F；R1及R2各自獨立地為H、CH2OCH3或F；R3為CH3、CH3F或CHF2； 以及各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例59中，本發明提供式III-A-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，
其中，A4為CF；A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；A6為CH；A8為CH或N，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H；R1及R2各自獨立地為H、CH2OCH3或F；R3為CH3、CH2F或CHF2；W為CR10或N；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、 CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例60中，本發明提供式III-A-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，
其中A4為CF或CCl；A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；A8為CH或N，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1為H、CH2OCH3或F；R3為CH3、CH2F或CHF2；W為CH或N；以及各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例61中，本發明提供根據實施例59-60中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2。
在實施例62中，本發明提供根據實施例59-60中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
在實施例63中，本發明提供根據實施例59-62中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
在實施例64中，本發明提供根據實施例59-62中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
在實施例65中，本發明提供根據實施例59-64中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個取代基F、噁唑基或噻唑基取代。
在實施例66中，本發明提供根據實施例59-65中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、-OCHF2或-OCH3。
在實施例67中，本發明提供根據實施例59-66中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A8為CH。
在實施例68中，本發明提供根據實施例59-67中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH、CF、CCl或CCH3。
在實施例68中，本發明提供根據實施例59-67中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH、CF或CCH3。
在實施例68中，本發明提供根據實施例59-67中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH或N。
在實施例69中，本發明提供式III-A-3化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或互變異構體，
其中A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；R3為CH3、CH2F或CHF2；W為CH或N；以及各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
在實施例70中，本發明提供根據實施例69中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2。
在實施例71中，本發明提供根據實施例69中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
在實施例72中，本發明提供根據實施例69-71中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中W為CH。
在實施例73中，本發明提供根據實施例69-71中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
在實施例74中，本發明提供根據實施例69-74中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個取代基F、噁唑 基或噻唑基取代。
在實施例75中，本發明提供根據實施例69-75中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、-OCHF2或-OCH3。
在實施例77中，本發明提供根據實施例69-76中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH、CF、CCH3或N。
在實施例78中，本發明提供根據實施例69-77中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH、CF或N。
在實施例79中，本發明提供根據實施例69-78中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH或N。
在實施例80中，本發明提供根據實施例69-79中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為CH。
在實施例81中，本發明提供根據實施例69-79中之任一者之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A5為N。
在實施例82中，本發明提供式III-B-1化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，
其中A4為CF； A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；A6為CH；A8為CH或N，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1為H、CH2OCH3或F；R3為CH3、CH2F或CHF2；各W獨立地為CR10或N，其限制條件為不超過2個W是N；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在實施例83中，本發明提供式III-B-2化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，
其中A5為CH、CF、CCl、CCH3或N；A8為CH或N，其限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R3為CH3、CH2F或CHF2；各W獨立地為CR10或N，其限制條件為不超過1個W是N；以及各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
類似地，本發明提供分別如下所述之子式III-C、III-D、III-E及III-F之化合物， 結合上文或下文實施例中之任一者，包括本文所述之實施例A、 A-1至A-4、B、B-1至B-10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-6、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-8、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q以及Q-1至Q-2中所述者。
本發明預期本文所述之式I、II及III、及其子式I-A、I-B、I-C及III-A至III-F之各個不同實施例就A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V及W之個別變數而言在適用情況下可包含如下所述之以下實施例。因此，此等實施例就個別變數A4、A5、A6、A8、R1、R2、R3、R7、V及W而言在適用情況下可「結合」任何其他{上文及下文}實施例施用，從而產生通式I、II及III、及其各子式之各種實施例，該等實施例在本文中不逐字地或相同地描述。更具體而言，術語「結合上文或下文實施例中之任一者」包括本文所述之實施例A、A-1至A-4、B、B-1至B10、C、C-1至C-10、D、D-1至D-6、E、E-1至E-5、F、F-1至F-4、G、G-1至G-4、H、H-1至H-4、I、I-1至I-9、J、J-1至J-8、K、K-1至K-2、L、M、N-1至N-2、O-1至O-2、P-1至P-2、Q以及Q-1至Q-2，正如其適用於亦如本文所述之通式I、II及III，以及子式I-A、I-B及I-C以及III-A至III-F。
在另一實施例A中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代。
在另一實施例A-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或 CH2OCHF2。
在另一實施例A-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，Ra及Rb各自獨立地為H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例A-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H或F。
在另一實施例A-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H。
在另一實施例B中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基以及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代。
在另一實施例B-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基以及-C(O)OC1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-3烷基、-C(O)OC1-6烷基以及-OC1-3烷基之C1-3烷基部分各自視情況經1-4個取代基F及OH取代。
在另一實施例B-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、- CH=CHCH2OH或C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基。
在另一實施例B-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F或CH2OCH3、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3。
在另一實施例B-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例B-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例B-6中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、CH2OCH3或CH2OH。
在另一實施例B-7中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H或F。
在另一實施例B-8中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H。
在另一實施例B-9中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為F。
在另一實施例B-10中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R1為H、F、CH2OCH3或CH2OH。
在另一實施例C中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各自視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代。
在另一實施例C-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、Cl、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、- CH2OC1-3烷基、-OC1-3烷基，其中C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-3烷基及-OC1-3烷基之C1-3烷基部分各自視情況經1-4取代基F取代。
在另一實施例C-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2。
在另一實施例C-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、CH3、C2H5、CF2H、CH2F、CH2OCH2F、CH2OCF2H或CH2OCF3。
在另一實施例C-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例C-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F、Cl、CF3、CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例C-6中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H、F或CF3。
在另一實施例C-7中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H或F。
在另一實施例C-8中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為H。
在另一實施例C-9中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為F。
在另一實施例C-10中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R2為CF3。
在另一實施例D中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基或環丙基各自視情況經1-4個F原子取代。
在另一實施例D-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基，其中C1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各自視情況經1-4個F原子取代。
在另一實施例D-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為C1-4烷基、CH2OH、CH2OCH2F、CH2OCF2H或環丙基，其中C1-4烷基及環丙基各自視情況經1-2個F原子取代。
在另一實施例D-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為CH3、CF3、CF2H或CH2F。
在另一實施例D-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為CH3、CF2H或CH2F。
在另一實施例D-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為CF3或CH2F。
在另一實施例D-6中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R3為CH2F。
在另一實施例E中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，其中R4為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例E-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，其中R4為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例E-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，其中R4為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例E-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文 實施例中之任一者，A4為CR4，其中R4為H或F。
在另一實施例E-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，其中R4為F。
在另一實施例E-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為N。
在另一實施例F中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A5為CR5且R5為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例F-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A5為CR5，其中R5為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例F-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A5為CR5且R5為H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F、CH3或N。
在另一實施例F-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A5為CR5且R5為H、F、Cl或CH3。
在另一實施例F-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A5為N。
在另一實施例G中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A6為CR6，其中R6為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例G-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A6為CR6，其中R6為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例G-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A6為CR6，其中R6為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例G-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A6為CR6，其中R6為H或F。
在另一實施例G-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A6為N。
在另一實施例H中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A8為CR8，其中R8為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在另一實施例H-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A8為CR8，其中R8為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例H-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A8為CR8，其中R8為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例H-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A8為CR8，其中R8為H或F。
在另一實施例H-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A8為N。
在另一實施例I中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N。
在另一實施例I-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4、A5、A6及A8中不超過一者為N。
在另一實施例I-2中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文 實施例中之任一者，A4為CR4，A5為CR5或N，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4或N，A5為CR5，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-3中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為N，A5為CR5，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-4中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，A5為N，A6為CR6且A8為CR8。
在另一實施例I-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR4，A5為CR5，A6為N且A8為CR8。
在另一實施例I-6中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CR5，A5為CR5，A6為CR6且A8為N。
在另一實施例I-7中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；R1及R2各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、C(O)OC1-3烷基、CH2OCH3或CH2OCHF2；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例I-8中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；以及A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
在另一實施例I-9中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，A4為CH、CF或N，A5為CH、CF或N，A6為CH、CF或N，A8為CH、CF或N，A4、A5、A6及A8中之一者為N。
在另一實施例J中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；或R7為
其中V為NR10、O或S；各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；以及各R10如本文所定義。
在另一實施例J-1中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；以及各R10如本文所定義。
在另一實施例J-2中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl或N；以及各R10如本文所定義。
在另一實施例J-3中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-C(=O)-R9。
在另一實施例J-4中，本發明包括式I、II或III之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-R9。
在另一實施例J-5中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一實施例J-6中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一實施例J-7中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-R9。
在另一實施例J-8中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9，其中R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子或若為雙環則包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代。
在另一實施例K中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，各R9獨立地為選自以及之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代。
在另一實施例K-1中，本發明包括化合物，其中結合上文或下文 實施例中之任一者，各R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基，其中該環視情況經1-5取代基R10取代。
在另一實施例K-2中，本發明包括如本文所述之式I、II及III以及其任何子式之化合物，其中結合上文或下文實施例中之任一者，R9為選自由以下組成之群的環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基及吡咯基，其中該環視情況獨立地經1-3個取代基R10取代，其中各R10獨立地為F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CHF2、CH2F、CH3、-OCH3、C2H5、-OC2H5、-CH2CF3、-CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基甲氧基、2-丁炔基氧基或氧雜環丁烷-3-基。
在另一實施例L中，本發明提供化合物，及其溶劑合物、互變異構體、水合物、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽，如由式I、I-A、I-B、I-C或II所定義，其中結合上文或下文實施例中之任一者A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及 R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
在另一實施例M中，本發明提供化合物，及其溶劑合物、互變異構體、水合物、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽，如由式I及II定義，其中結合上文或下文實施例中之任一者R7為-NH-R9、-NH-C(=O)-R9或
其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
在另一實施例N-1中，本發明包括式I-A化合物其中，A4為CR4；A5為CR5或N；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R2為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為CH3、C2H5、CF2H或CH2F；R9為乙醯基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基 及環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在另一實施例N-2中，本發明包括式I-A化合物，其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN或OCH3；Ra及Rb各自獨立地為H或F；R1為H、F、CH2OCH3或CF3；R2為H、F或CF3； R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F；R9為選自以下之環：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及吡咯基，其中該環視情況獨立地經1-3個取代基R10取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并-吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各自視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
在另一實施例O-1中，本發明包括式I-B化合物其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF3、 OCF2、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；以及R3為CH3、C2H5、CF2H或CH2F，結合關於式I-B之上文或下文實施例中之任一者。
在另一實施例O-2中，本發明包括式I-B化合物其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H或F，以及其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；R1及R2各自獨立地為H、F或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H或F；以及R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F，結合關於式I-B之上文或下文實施例中之任一者。
在另一實施例P-1中，本發明包括式I-C化合物其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；Ra及Rb各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各自獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；以及R3為CH3、C2H5、CF2H或CH2F，結合關於式I-C之上文或下文實施例中之任一者。
在另一實施例P-2中，本發明包括式I-C化合物 其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8各自獨立地為H或F，以及其限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；R1及R2各自獨立地為H、F或CF3；Ra及Rb各自獨立地為H或F；以及R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F，結合關於式I-C之上文或下文實施例中之任一者。
在另一實施例中，本發明提供如本文所教示且描述之式I、II及III以及其子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一或多者。
在另一實施例中，本發明提供式I、II或III化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，選自：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲醯胺；以及N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；或4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈。
在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其互變異構體、立體 異構體或醫藥學上可接受之鹽，選自N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲 醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((~2~H_5_)-2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4,1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲氧基-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯 -5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；5-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧 基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4,1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-N-(1-甲基乙基)-1,7-啶-3-甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；4-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇； (1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧 基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶 基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜 -4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；2-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙醇；(1R)-1-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；8-((3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈； ((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(2-氰基乙基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-5-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺； ((8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-基)氧基)乙腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-1,7- 啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4,4,4-三氟-2-丁炔-1-基)氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1R,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1,0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟 苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸乙酯；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-羥基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-羥基丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-胺基-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5- 基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1Z)-2-甲基-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-2-甲基-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4- 氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-異噁唑基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-N,N-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)- N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-異噁唑基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；4-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((1,1-~2~H_2_)-2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯； 3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯甲酸甲酯；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羥基甲基)苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2,2-二氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-氟-2-吡啶基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((4-甲基-2-嘧啶基)甲氧基)吡啶 并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；1-(2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)-2-吡咯啶酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； 1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(1-羥基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；4-((3-((1R,2S,6S)-4-胺基-6-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-2-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并 [3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4,1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0] 庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7- 啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-戊炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1-甲基乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1-丙炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并 [3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺；4-((3-((1R,5S,6S)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；或N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺。在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其互變異構體、立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，選自(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((三氘甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(胺基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-2,2-二氟環丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-2,2-二氟環丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(((3R)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-5-甲基- 2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(環丁基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(環丙基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2R)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2S)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯 胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2R)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2S)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-5-異噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-3-異噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(苯甲基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙烯-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基環丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-((乙醯基胺基)甲基)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(環丙基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(環丁基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2R)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2- 吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2S)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪 甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(新戊基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺；或 N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺。
代表本發明之其他通用及特定化合物包括：
在另一實施例中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽或互變異構體，選自：
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在另一實施例中，本發明提供化合物或其藥學上可接受的鹽或互變異構體，選自：
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
因此，在一個實施例中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例84中，本發明提供一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，選自：
在實施例85中，本發明提供根據實施例82-84之各個別化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
舉例而言，在實施例86中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例87中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例88中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例89中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例90中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例91中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例92中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例93中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例94中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例95中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例96中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例97中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在實施例98中，本發明提供化合物 或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在上文所述之結構中，1,3-噁嗪頭基中之「-N」欲為-NH2(胺基)；醯胺連接基團中之「-N」欲為-NH，且所屬領域的一般技術人員將無原子結尾之線理解為-CH3基團。
本文所述之關於式I化合物之多個R基團的所有可能實施例適當時均可適用於式II及III以及其任何子式之化合物。
在另一實施例中，本發明提供本文所述之各例示性化合物及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、衍生物或前藥以及相關中間物。
在另一實施例中，本發明提供本文所述之例示性化合物及其各自之醫藥學上可接受之鹽形式。
定義
以下定義應有助於理解本發明之邊界及界限。
術語「包含」意欲為開放的，亦即包涵所有且為非限制性。其在本文中可與「具有」同義使用。包含意欲包括各個及每一個所指示或所引述之組分或要素而不排除任何其他組分或要素。
本發明化合物可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經諸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)之放射性同位素進行放射性標記。放射性標記之化合物適用作治療劑或預防劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑(例如體內成像劑)。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，若變數稱為H，則意謂彼 變數亦可為氘(D)或氚(T)。然而，在特定氘化化合物中，若結構繪製為顯示D基團，則此部位關於D增濃。
術語「Cα-β烷基」當單獨使用或於諸如「鹵烷基」及「烷基胺基」之其他術語中使用時，涵蓋具有α至β個碳原子(諸如C1-C10、C1-C6或C1-C4)之直鏈或分支鏈基團。除非另有說明，否則「烷基」之一或多個碳原子可經取代，諸如經環烷基部分取代。「烷基」之實例包括甲基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、乙基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。
術語「Cα-β烯基」當單獨或組合使用時，涵蓋在具有α與β範圍內之多個碳原子之部分中具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈基團。在烯基內包括具有兩個至約六個碳原子之「低碳烯基」，且例如具有兩個至約四個碳原子之彼等基團。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「烯基」及「低碳烯基」涵蓋具有如一般技術者所瞭解之「順式」及「反式」定向或者「E」及「Z」定向的基團。
術語「Cα-β炔基」當單獨或組合使用時，表示在具有α與β範圍內之多個碳原子之部分中具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈基團。炔基之實例包括具有兩個至約六個碳原子之「低碳炔基」，且例如具有兩個至約四個碳原子之低碳炔基。該等基團之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基及其類似基團。
術語「Cα-β烷基」、「Cα-β烯基」及「Cα-β炔基」當與諸如「其中該Cα-β烷基、Cα-β烯基或C2α-β炔基之1、2或3個碳原子視情況經選自O、S、S(O)、S(O)2及N之雜原子置換」之其他術語一起使用時，涵蓋其中一或多個碳原子可經雜原子置換之直鏈或分支鏈基團。該等「烷 基」之實例包括-O-甲基、-O-乙基、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-NH-CH2、-CH2CH2-N(CH3)-CH3、-S-(CH2)3CH2、-CH2CH2-S-CH3及其類似基團。因此，該等基團亦包括由-OR7涵蓋之基團，其中R7可如Cα-β烷基所定義。該等「烯基」之實例包括-NH-CH2CH=CH2、-S-CH2CH2CH=CHCH3及其類似基團。如熟習此項技術者所瞭解，存在關於該等「炔基」之類似實例。
術語「Cα-β烷氧基」或「-OCα-β烷基」當單獨或組合使用時，涵蓋各自具有α至β個碳原子(諸如C1-C10)之直鏈或分支鏈含氧烷基。術語「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」當單獨或組合使用時，涵蓋各自具有一或多個碳原子之烷基及經取代烷基部分的直鏈或分支鏈含氧基團。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及新戊氧基。烷氧基可進一步經一或多個鹵原子(諸如氟、氯或溴)取代以提供「鹵烷氧基」或具有其他取代。該等基團之實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。
術語「芳基」在單獨或組合使用時意謂含有一個、兩個或甚至三個環之碳環芳族部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起。「芳基」多環系統中之每一環無需均為芳族，且與芳族環稠合之環可部分或完全不飽和且包括一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。因此，術語「芳基」涵蓋諸如苯基、萘基、茚基、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、蒽基、二氫茚基、苯并二噁嗪基及其類似基團之芳族基團。「芳基」可經取代，諸如經1至5個取代基取代，該等取代基包括低碳烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、烷氧基及低碳烷基胺基及其類似基團。經O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-取代之苯基形成芳基苯并間二氧雜環戊烯基取代基。
術語「Cα-β環烷基」在本文中亦稱為「碳環」，當單獨或組合使用時表示具有在α與β範圍內之多個碳原子的部分或完全飽和環基團。 「環烷基」可含有一個(「單環」)、兩個(「雙環」)或甚至三個(「三環」)環，其中該等環可以稠合方式連接在一起且各自由碳原子形成。飽和碳環基團之實例包括飽和3員至6員單環基團，諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。環烷基可如在此所述經取代。
術語「環」及「環系統」係指包含所述數目個原子的環，該等原子為碳或(若指示)雜原子(諸如氮、氧或硫)。在未描述原子數目之情況下，諸如「單環系統」或「雙環系統」，原子數目對於單環而言為3-8且對於雙環而言為6-12。環自身以及其上之任何取代基可在允許形成穩定化合物之任一原子處連接。術語「非芳族」環或環系統係指雙環或三環系統中至少一個(但未必全部)環為非芳族之實情。
關於各個別環之術語「部分或完全飽和或不飽和」及「飽和或部分或完全不飽和」係指環為完全芳族(完全不飽和)、部分芳族(或部分飽和)或完全飽和(其中不含雙鍵或參鍵)。若未如此說明，則涵蓋環系統(若雙環或三環)中之各環(單環)可為完全芳族、部分芳族或完全飽和且視情況經至多5個取代基取代。該環系統包括碳環、雜環、芳環及雜芳環。
術語「鹵基」在單獨或組合使用時意謂鹵素，諸如氟、氯、溴或碘原子。
術語「鹵烷基」在單獨或組合使用時涵蓋其中任一或多個烷基碳原子經如上文所定義之鹵基取代的基團。舉例而言，該術語包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基，諸如全鹵烷基。舉例而言，單鹵烷基在該基團內可具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。如本文所用之「全氟烷基」係指所有氫原子均經 氟原子置換之烷基。實例包括三氟甲基及五氟乙基。
如本文單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂由碳原子形成且具有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的完全不飽和(芳族)環部分。環部分或環系統可含有一個(「單環」)、兩個(「雙環」)或甚至三個(「三環」)環，其中該等環以稠合方式連接在一起。「雜芳基」環系統中之每一環無需均為芳族，且與其(與雜芳族環)稠合之環可部分或完全飽和且視情況包括一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。術語「雜芳基」不包括具有-O-O-、-O-S-或-S-S-之環成員之環。
不飽和雜芳基之實例包括：含有1至4個氮原子之不飽和5員至6員雜單環基，包括(例如)吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]及四唑基；含有1至4個氮原子之不飽和7員至10員雜雙環基，包括(例如)喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、異喹唑啉基、氮雜喹唑啉基及其類似基團；含有氧原子之不飽和5員至6員雜單環基，例如哌喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、苯并呋喃基等；含有硫原子之不飽和5員至6員雜單環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5員至6員雜單環基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和5員至6員雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
術語「雜環」或「雜環狀」當單獨或組合使用時意謂含有一個、兩個或甚至三個環之部分或完全飽和環部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起，由碳原子形成且包括選自N、O或S之一或多個雜原子。飽和雜環基團之實例包括含有1至4個氮原子之飽和3員至6員雜 單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3員至6員雜單環基團[例如嗎啉基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3員至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基團之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。
術語「雜環」亦涵蓋其中雜環基與芳基稠合/縮合之基團：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1,5-b]噠嗪基]；含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；及含有1至2個氧或硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基團[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基及二氫苯并呋喃基]。雜環基之實例包括五員至十員稠合或非稠合基團。
部分飽和及完全飽和雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、噻唑啶基、二氫噻吩基、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、異口克烷基、口克烷基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-3-氮雜-茀基、5,6,7-三氫-1,2,4-三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氫-1H-1λ'-苯并[d]異噻唑-6-基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基及其類似基團。
因此，術語「3-8員單環或6-12員雙環系統，由碳原子形成之該環系統視情況包括1-3個雜原子(若為單環)或1-6個雜原子(若為雙 環)，該等雜原子選自O、N或S，其中該環系統視情況經取代」係指包含所述數目個原子的具有3、4、5、6、7或8個原子成員之單環或具有6、7、8、9、10、11或12個原子成員之雙環系統，該等原子為碳或(若說明)諸如氮(N)、氧(O)或硫(S)之雜原子。在未描述原子數目之情況下，諸如「單環系統」或「雙環系統」，原子數目對於單環而言為3-8且對於雙環而言為6-12。環或環系統上可含有取代基，該等取代基連接於允許形成穩定化合物之任一原子處。雙環意欲包括稠合環系統以及螺-稠合環。該短語涵蓋碳環、雜環、芳環及雜芳環。
術語「烷基胺基」包括「N-烷基胺基」，其中胺基獨立地經一個烷基取代。較佳烷基胺基為具有一個至六個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有一個至三個碳原子之低碳烷基胺基。該等低碳烷基胺基之實例包括N-甲基胺基及N-乙基胺基、N-丙基胺基、N-異丙基胺基及其類似基團。
術語「二烷基胺基」包括「N,N-二烷基胺基」，其中胺基獨立地經兩個烷基取代。較佳烷基胺基為具有一個至六個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有一個至三個碳原子之低碳烷基胺基。該等低碳烷基胺基之實例包括N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基及其類似基團。
術語「羰基」無論單獨使用或與其他術語一起使用(諸如「胺基羰基」)，表示-(C=O)-。本文中「羰基」亦與術語「側氧基」同義使用。
術語「烷硫基」或「硫烷氧基」涵蓋含有一個至十個碳原子之直鏈或分支鏈烷基連接至二價硫原子的基團。「烷硫基」或「硫烷氧基」之實例為甲硫基(CH3S-)。
術語「式I」包括任何子式，諸如式II及III。與式II及III之情況類似，式II及III包括其中所述之子式。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂化合物之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體，更佳包含大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體，甚至更佳包含大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體，且最佳包含大於97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。若結構或結構的一部分的立體化學性未用例如粗體或短劃線指示，則該結構或該結構的部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。用波浪線繪製之鍵表示涵蓋兩種立體異構體。
本發明之多種化合物含有一或多個對掌性中心，且可以對映異構體之外消旋混合物形式、非對映異構體之混合物形式或對映異構或光學純化合物形式存在。本發明涵蓋此類化合物之立體異構純形式之用途，以及彼等形式之混合物的用途。舉例而言，包含等量或不等量特定本發明化合物之對映異構體的混合物可用於本發明之方法及組合物中。此等異構體可經不對稱合成或使用標準技術(諸如對掌性管柱或對掌性解析劑)解析。參看例如Jacques,J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，(1997)Tetrahedron 33：2725；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
本發明亦包括本發明化合物之互變異構形式。舉例而言，本發明包含式I化合物以及其互變異構體，如下所示：
類似地，式II及III化合物以及式I、II及III化合物之子式化合物的互變異構體亦包括在本發明中。
術語「醫藥學上可接受」當參考式I-III化合物使用時意欲指投藥安全之化合物形式。舉例而言，由主管團體或管理機構(諸如美國食品及藥物管理局(the Food and Drug Administration，FDA))批准經由經口攝取或其他投藥途徑用於哺乳動物之式I-III化合物之鹽形式、溶劑合物、水合物、前藥或衍生物形式為醫藥學上可接受的。
式I-III化合物中包括游離鹼化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。如一般技術者所瞭解，鹽可由離子締合、電荷-電荷相互作用、共價鍵結、錯合、配合等形成。鹽之性質並非關鍵，其限制條件為其為醫藥學上可接受的。
適合之醫藥上可接受的式I-III化合物之酸加成鹽可自無機酸或自有機酸製備。該等無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自：脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括(但不限於)甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、 甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩波酸(embonic acid)(雙羥萘酸(pamoic acid))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、雙葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸(glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-羥基-乙烷磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、乙二酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。式I-III之化合物之適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括金屬鹽，諸如自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製備之鹽，或自包括(但不限於)以下各物之有機鹼製備之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括環胺之經取代之胺，諸如咖啡鹼、精胺酸、二乙胺、N-乙基哌啶、組胺酸、葡萄胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌嗪、哌啶、TEA、二異丙基乙胺及三甲胺。可藉由習知方式藉由使例如適當酸或鹼與式I-III化合物反應自相應本發明化合物製備所有該等鹽。
此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基之溴化物；及其他試劑。藉此獲得水溶性或油溶性或分散性產物。
該等鹽之其他實例可見於Berge等人，J.Pharm.Sci.,66：1(1977)中。可使用習知方法來形成該等鹽。舉例而言，本發明化合物之磷酸鹽可藉由在所需溶劑或溶劑組合中使所需化合物游離鹼與所需化學計量之量的磷酸在所需溫度下、通常在加熱下(視溶劑沸點而定)組合來 製備。如一般技術者所瞭解，該鹽可在冷卻(緩慢或快速)之後沈澱且可結晶(亦即若天然為晶體)。此外，在本文中亦涵蓋本發明化合物之半鹽、單鹽、二鹽、三鹽及聚鹽形式。類似地，在本文中亦涵蓋化合物、其鹽及衍生物之半水合、單水合、二水合、三水合及多水合形式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之衍生物」表示在醫藥學上可接受之衍生物。
式I-III化合物可用於藉由以醫藥組合物形式投與化合物來治療個體。為此目的，化合物可與一或多種賦形劑(包括(但不限於)載劑、稀釋劑或佐劑)組合以形成適合組合物，其更詳細地描述於本文中。
如本文所用之術語「賦形劑」表示除活性醫藥成分(API)以外的任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、佐劑或其他適合成分，其通常出於調配及/或投藥之目的納入。「稀釋劑」及「佐劑」於下文中定義。
如本文所用之術語「治療(treat/treating/treatment)」係指包括(但不限於)治癒性療法、預防性療法及防治性療法的療法。預防性治療一般由完全預防病症發作或延緩個體中病症之臨床前明顯階段之發作構成。
短語「有效劑量」意欲定量各藥劑之量，其將在利用各藥劑本身治療時達成改善病症嚴重程度及發病頻率之目標，同時避免通常與替代性療法有關之不良副作用。因此，該術語不限於單一劑量，而是可包含在個體中引起治療性或預防性反應所需之多重劑量。舉例而言，「有效劑量」不限於單一膠囊或錠劑，而是可包括一個以上膠囊或錠劑，其為合格醫師或醫療護理提供者對個體所開出之處方劑量。
術語「離去基」(亦稱為「LG」)通常指可由親核試劑置換之基團。該等離去基在此項技術中為已知的。離去基之實例包括(但不限 於)鹵基(例如I、Br、F、Cl)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基)、硫化物(例如SCH3)、N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基苯并三唑及其類似物。親核試劑為能夠在離去基連接點處攻擊分子從而引起離去基被置換之物質。親核試劑為此項技術中已知的。親核基團之實例包括(但不限於)胺、巰基、醇、格林納試劑(Grignard reagent)、陰離子物質(例如醇鹽、醯胺、碳陰離子)及其類似物。
一般合成程序
本發明進一步包含用於製備式I-III化合物之程序。式I-III化合物可根據以下流程1、2、3a、3b、4及5中所述之程序合成，其中取代基除了其中進一步指出之外如上文關於式I-III所定義。如一般技術者所瞭解，以下所述之合成方法僅為例示性的，且亦可利用替代合成策略藉由替代途徑合成本發明化合物。
本說明書中所用縮寫之以下清單表示以下含義且應幫助理解本發明：
CAN-乙腈
Aq.、aq.-含水
Ar-氬氣(氣體)
Boc-第三丁氧羰基
BOP-六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基
BuLi-丁基鋰
Cs2CO3-碳酸銫
CHCl3-仿
CH2Cl2、DCM-二甲烷、化甲烷
Cu(1)I-碘化銅(1)
COMU-六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎啉基碳離子鹽
DCC-二環己基碳化二亞胺
DEA-二乙胺
DIC-1,3-二異丙基碳化二亞胺
DIEA、DIPEA-二異丙基乙胺
DME-二甲氧基乙烷
DMF-二甲基甲醯胺
DMAP-4-二甲基胺基吡啶
DMSO-二甲亞碸
EDC、EDCI-1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
Et2O-乙醚
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
g、gm-公克
h、hr-小時
H2-氫氣(氣體)
H2O-水
HATU-六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
HBr-氫溴酸
HCl-鹽酸
HMDS-六甲基二矽氮烷或雙(三甲基矽烷基)胺
HOBt-1-羥基苯并三唑水合物
HOAc-乙酸
HPLC-高壓液相層析
IPA、iPrOH-異丙醇
K2CO3-碳酸鉀
KI-碘化鉀
LDA-二異丙胺基鋰
LG-離去基
LiHMDS-雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
LiOH-氫氧化鋰
MgSO4-硫酸鎂
MS-質譜
MeOH-甲醇
N2-氮氣(氣體)
NaCNBH3-氰基硼氫化鈉
Na2CO3-碳酸鈉
NaHCO3-碳酸氫鈉
NaH-氫化鈉
NaI-碘化鈉
NaBH4-硼氫化鈉
NaOH-氫氧化鈉
Na2SO4-硫酸鈉
NH4Cl-化銨
NH4OH-氫氧化銨
P(t-Bu)3-三(第三丁基)膦
Ph3P或PPh3-三苯基膦
Pd/C-鈀/碳
Pd(PPh3)4-四(三苯膦)鈀(0)
Pd(dppf)Cl2-化鈀(1,1-雙二苯基膦基二茂鐵)II
Pd(PhCN)2Cl2-二腈苯基二化鈀
Pd(OAc)2-乙酸鈀
Pd2(dba)3-參(二苯亞甲基丙酮)二鈀
PyBop-六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯啶基-鏻
RT、rt-室溫
RBF、rbf-圓底燒瓶
SEM-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基縮醛
SFC-超臨界流體層析法
T3P-丙基膦酸酐
TBAF-氟化四丁銨
TBTU-四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N,N'-四甲
TEA、Et3N-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氫呋喃
TLC、tlc-薄層層析法
TMSCl-三甲基矽烷基或三甲基矽烷
UV-紫外光
通用合成流程及實例
通用合成流程、起始物質、合成中間物及本發明之代表性化合物(實例)(即式I-III化合物)應幫助更好地理解及瞭解本發明之範疇及可用於合成式I-III之化合物的各種方法。應瞭解，以上一般方法及以下特定實例僅出於幫助及理解本發明之目的而為說明性的，且不應以任何方式解釋為限制本發明之範疇。
層析法：
除非另有指示，否則含有粗產物之殘餘物藉由使粗物質或濃縮物穿過Biotage或Isco商標矽膠管柱(用SiO2預裝填或個別地裝填)來純化且用如所指定之溶劑梯度將產物溶離出管柱。舉例而言，(330g SiO2，0-40% EtOAc/己烷)之描述意謂藉由用含0%至40% EtOAc之己 烷之溶劑梯度自用330g二氧化矽裝填之管柱溶離來獲得產物。
製備型HPLC方法：
除非另有說明，否則使用以下器具中之一者：Shimadzu、Varian、Gilson；利用以下兩種HPLC管柱中之一者：(a)Phenomenex Luna或(b)Gemini管柱(5微米或10微米，C18，150×50mm)經由逆相HPLC來純化本文所述之化合物。
經由該器具進行之典型操作包括：經10分鐘利用含10%(v/v)至100% ACN(0.1% v/v TFA)之水(0.1% TFA)之線性梯度以45ml/min溶離；條件可變化以獲得最佳分離。
質子NMR譜：
除非另有說明，否則使用Bruker系列300MHz器具或Bruker系列400MHz器具獲得所有1H NMR譜。如此表徵時，所有觀測到之質子報導為磁場自四甲基矽烷(TMS)或所示適當溶劑中之其他內部參考下降的百萬分率(ppm)。
質譜(MS)
除非另有說明，否則起始物質、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料均報導為質量/電荷(m/z)，具有(M+H+)分子態離子。利用PE SCIEX API 150EX MS器具或Agilent 1100系列LC/MSD系統藉由電噴霧偵測方法(通常稱為ESI MS)獲得所報導之分子態離子。如熟習此項技術者所瞭解，通常根據所偵測到之同位素型態報導具有同位素原子(諸如溴及其類似物)之化合物。
使用(1)由Chem-Draw Ultra 11.0軟體(可於Chem Office中獲得)提供之命名規範，或(2)ISIS資料庫軟體(Advanced Chemistry Design Labs或ACD軟體)對本文中所揭示且描述之化合物進行命名。
通用合成流程1
通用合成流程1描述用於製備關鍵中間物苯胺1m之例示性方法。用化合物1a作為起始物質，在適合條件下使用氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)將酮亞胺轉化成相應亞磺醯胺。藉由兩步驟程序(用LiBH4，隨後SO3-吡啶處理)或使用DIBAL-H還原，將化合物之酯1b轉換成醛，獲得中間物1c。使用PTSA/MeOH移除1c中之對掌性助劑且使用HCl/MeOH將醛轉化成二甲縮醛，獲得1d。用PhCONCS處理1d，隨後在濃硫酸中加熱獲得噻嗪1e。使用Boc及SEM保護1e中之胺基獲得1f，將其經三步驟程序(鋰化、羧酸形成及酯化)轉化成酯1g。1g之環丙烷化獲得2種非對映異構體1h(主要產物)與1i(次要產物)之混合物，在多數情況下其可經由矽膠層析法分離。酯1h轉化成醛1j(經用LiBH4，隨後SO3-吡啶處理)，將其用氯參(三苯膦)銠(I)(威爾金森氏劑(Wilkinson's))處理獲得中間物1k。
1k(R4=H)經硝化，隨後硝基還原而衍生苯胺1m。在其他狀況下，藉由三步驟程序自1k(R4=Br)獲得苯胺1m：將溴化物轉化成疊氮化物，用三甲基膦還原疊氮化物，隨後用TFA移除保護基。
通用合成流程2
通用合成流程2描述用於製備在C-1位置處攜帶取代基的cPr-噻嗪之例示性方法。皂化1h獲得酸，其可衍生成氰基(2a)或醯胺(2b)。還原1h獲得醇2c，其將衍生成CH2F(2d)或CHF2(2e)或CH2O-烷基(2f)。
通用合成流程3
通用合成流程3描述用於製備生物學測試化合物1n及1o之例示性方法。苯胺1m與羧酸在丙基膦酸酐(T3P)存在下偶合獲得醯胺1n。在PTSA存在下用苯胺1m置換1q中之離去基團獲得化合物1o。若使用苯胺1r代替苯胺1m，則可使用酸(例如H2SO4或PTSA)移除彈頭N原子上之保護基(Boc及SEM)。
中間物之合成 (R,Z)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(201A).
製備1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙酮. [注意：分別進行3×10g反應。用飽和NH4Cl淬滅之後，合併反應混合物，接著純化。]在-78℃下，向1,2-二氟苯(8.81mL，89mmol)於THF(175mL)中逐滴添加n-BuLi(己烷中之1.60M，61.50mL，98mmol)。2小時後，逐滴添加氟乙酸乙酯(8.64mL，89mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時，且用飽和NH4Cl淬滅，接著升溫至室溫。合併三批且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(0-30% EtOAc/己烷)純化獲得18.90g所要產物。
製備化合物201A. 向1-(2,3-二氟苯基)-2-氟乙酮(18.9g，109.0mmol)於THF(400mL)中之溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷磺醯胺(26.3g，217.0mmol)，隨後添加肆異丙氧基鈦(93.0g，326.0mmol)。將反應物加熱至回流持續2小時。LCMS指示起始酮完全消耗。使混合物冷卻至室溫，接著用鹽水(400mL)處理。攪拌所得懸浮液15分鐘，且經Celite®助濾器過濾。用EtOAc洗滌濾餅。用EtOAc(2×)萃取濾液。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得呈黃色油狀之(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(12.3g，44.4mmol，40.9%產率)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201).
製備化合物201B. 在0℃下，將氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(THF中0.5M，24.2mL，12.1mmol)經5分鐘添加至(R,Z)-N-(1-(2,3-二氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(201A，1.2g，4.33mmol)於THF(15mL)中之溶液中。在0℃下攪拌溶液5分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。接著使溶液冷卻回到0℃，且用飽和氯化銨水溶液(7.5mL)逐滴處理，產生懸浮液。將懸浮液經Celite®助濾器過濾且用EtOAc洗滌濾餅。真空濃縮濾液且將粗產物吸附至矽膠塞上，且藉由矽膠層析法(用0-50% EtOAc/己烷梯度溶離)純化獲得呈油狀之(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)-4-氟丁酸第三丁酯(201B，1.55g，3.94mmol，91%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=394.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.31(m,1 H)7.08-7.21(m,2 H)5.37(s,1 H)5.17(dd,J=47.14,10.37Hz,1 H)4.86(dd, J=46.56,10.17Hz,1 H)3.20(dd,J=16.24,2.15Hz,1 H)3.01(d,J=15.85Hz,1 H)1.37-1.41(m,9 H)1.25(s,9 H)。
製備化合物201C. 經約6分鐘，在裝備有溫度計之500mL RBF中，向(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)-4-氟丁酸第三丁酯(201B，35.4g，90.0mmol)於THF(500mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，90.0mL，180.0mmol)。接著經約4分鐘，經加料漏斗添加無水MeOH(29.2mL，720mmol)。反應物內部溫度升至41℃，且發生鼓泡。反應混合物再攪拌0.5小時，接著冷卻至0℃，且用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物用EtOAc萃取兩次，且經合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(201C，27.8g，86mmol，96%粗產率)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI-)m/z=324.0(M+H)+。
在-10℃下，將N,N-二異丙基乙胺(16.1mL，93mmol)添加至(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(10.00g，30.9mmol，上述反應之粗產物)於DCM(100mL)及二甲亞碸(50.0mL)中之經攪拌溶液中。經8分鐘，分4份添加三氧化硫吡啶複合物(7.38g，46.4mmol)。反應混合物在-10℃下再攪拌8分鐘，隨後升溫至0℃且攪拌3小時。添加額外三氧化硫吡啶複合物(0.74g，4.64mmol)，且反應混合物在0℃下再攪拌1小時。添加額外三氧化硫吡啶複合物(1.48g，9.28mmol)，且反應混合物在0℃下再攪拌1小時。添加額外三氧化硫吡啶複合物(2.96g，18.6mmol)，且反應混合物在0℃下再攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和氯化銨水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。所得物質與甲苯一起共沸以移除殘餘吡 啶，獲得呈油狀之(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(201C，11.9g，37.0mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=322.1(M+H)+。
製備化合物201D. 將單水合對甲苯磺酸(0.35g，1.85mmol)添加至粗(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(201C，11.9g，37.0)於MeOH(150mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流3小時，接著冷卻至室溫。添加HCl(1,4-二噁烷中之4.0M溶液，9.25mL，37.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，部分真空濃縮且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用EtOAc萃取(2×)混合物，經合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。所得油狀物經矽膠層析法(用0-50% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈褐色油狀之(S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(201D，6.25g，23.7mmol，2步驟64.1%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=264.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.36-7.44(m,1 H)7.07-7.19(m,2 H)4.68(dd,J=13.11,8.80Hz,1 H)4.56(ddd,J=13.11,8.80,4.11Hz,1 H)4.20(dd,J=7.04,4.30Hz,1 H)3.21(d,J=4.89Hz,6 H)2.25-2.38(m,1 H)1.93-2.22(m,3 H)。
製備化合物201E. 向裝備有內部溫度探測器之1000mL 3頸RBF中添加(S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(201D，24.7g，94.0mmol)及DCM(300mL)。將混合物冷卻至0℃，且添加苯甲醯異硫氰酸酯(13.9mL，103mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。接著真空濃縮反應物獲得褐色油狀物。分2份添加硫酸(150mL)，接著在60℃下攪拌混合物6小時。溶液在冰浴中冷卻，接著倒入冰(2×2L愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flasks)，其中各具有700mL冰)中，且此等混合物小心地用氫氧化鈉水溶液(10N) 中和，同時將混合物保持於接近室溫。所得溶液用EtOAc(3×250mL，各2L愛倫美氏燒瓶)萃取，且經合併之萃取物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，接著吸附至矽膠上。藉由矽膠層析法(用5-55% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈棕褐色固體狀之(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(201E，19.8g，76.0mmol，82%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=259.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.29-7.39(m,1 H)7.14-7.25(m,2 H)6.60-6.73(m,3 H)6.27(dd,J=9.59,5.48Hz,1 H)4.35-4.78(m,2 H)。
製備化合物201F. 向裝備有內部溫度探測器之2000mL 3頸RBF添加(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(201E，19.7g，76mmol)及THF(300mL)。接著分部分添加二碳酸二第三丁酯(21.6g，99mmol)，接著在50℃下加熱混合物15小時。添加額外二碳酸二第三丁酯(3.2g)，且在50℃下攪拌物質2小時。使混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-40% EtOAc/己烷梯度溶離)純化獲得(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(201F，26.5g，73.8mmol，97%產率LC/MS(ESI-)m/z=359.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.46(br.s.,1 H)7.18-7.42(m,3 H)6.69(d,J=9.78Hz,1 H)6.18(dd,J=9.00,4.11Hz,1 H)4.47-4.83(m,2 H)1.44(s,9 H)。
製備化合物201G.向裝備有內部溫度探測器之1000mL RBF中添加(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(201F，26.4g，73.7mmol)及THF(220mL)。將混合物冷卻至-10℃且經5分鐘添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中之1.0M溶液，81.0mL，81.0mmol)，保持內部溫度低於-9℃。添加完成後，溶液在-10℃下攪拌20分鐘，接著緩慢添加含2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(14.3mL，81.0mmol)之20mL THF，保持溫度低於-9℃。在-10℃下 攪拌溶液5分鐘，接著移除冷卻浴且將溶液升溫至室溫。2小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅溶液且用EtOAc萃取所得混合物。有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且吸附至二氧化矽上。藉由矽膠層析法(用0至20% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈無色油狀之(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201G，32.4g，66.3mmol，90%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=510.9(M+Na)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.41(dd,J=9.88,2.25Hz,1 H)7.16-7.25(m,2 H)6.83(d,J=9.39Hz,1 H)6.18(dd,J=9.39,4.11Hz,1 H)5.19(s,2 H)4.59-4.90(m,2 H)3.57(t,J=8.02Hz,2 H)1.46(s,9 H)0.78-0.90(m,2 H)-0.04(s,9 H)。
製備化合物201H. 將二異丙基胺基鋰(THF/庚烷/乙基苯中之2.0M溶液)(2.58mL，5.16mmol)逐滴添加至(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201G，1.94g，3.97mmol)於THF(18mL)中之-78℃溶液中。攪拌混合物45分鐘，隨後在-78℃下使CO2氣體鼓泡通過反應物。3分鐘後，移除冷浴槽，停止添加CO2，且使混合物升溫至室溫。接著用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且將產物萃取至EtOAc(3×)中。經合併之萃取物用HCl水溶液(1M，2×)、飽和氯化鈉水溶液(1×)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得黃色油狀物。
將油狀物溶解於(9：1)THF/MeOH(20mL)中且使混合物冷卻至0℃。逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(己烷中2.0M，3.97mL，7.94mmol)。攪拌此混合物30分鐘，此時逐滴添加HOAc(0.92mL，32.9mmol)。在彼溫度下攪拌混合物直至溶液變成無色。添加EtOAc及水，分離各層，且用EtOAc(1×)萃取水層。經合併之萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得黃色油 狀物。藉由矽膠層析法(用0至50% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化油狀物獲得呈無色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(201H，1.63g，3.0mmol，75%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=547.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.17-7.17(m,1 H)6.98-7.25(m,3 H)5.29-5.36(m,2 H)4.90(dd,J=46.95,8.61Hz,1 H)4.68(dd,J=47.14,9.00Hz,1 H)3.84(s,3 H)3.65(t,J=8.22Hz,2 H)1.54(s,9 H)0.89-0.96(m,2 H)-0.01(s,9 H)。
製備化合物201I及化合物202I
製備科里-柴可夫斯基試劑(Corey-Chaykovsky reagent)：在室溫下，在氬氣氛圍下，將第三丁醇鉀(3.42g，30.5mmol)添加至三甲基氧化鋶碘(7.32g，33.3mmol)於DMSO(27mL)中之經攪拌懸浮液。攪拌混合物1小時，隨後如下文所述使用。
在氬氣氛圍下，將葉立德溶液(ylide solution)(13.5mL，15.3mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(201H，7.58g，13.87mmol)於二甲亞碸(27mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加額外2.0mL葉立德溶液，且再攪拌反應混合物2.5小時。反應混合物接著用飽和氯化銨水溶液淬滅，接著用EtOAc萃取。有機萃取物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得油狀物。油狀物經矽膠層析法(用0至20% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(201I，5.60g，10.0mmol，72%產率)及(1R,5S,6R)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮 雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(202I，0.95g，1.70mmol，12%產率)。
201I：LC/MS(ESI-)m/z=561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.46(t,J=7.14Hz,1 H)7.08-7.20(m,2 H)5.31(d,J=10.37Hz,1 H)5.08(d,J=10.56Hz,1 H)4.72-5.02(m,2 H)3.81(s,3 H)3.65(t,J=8.22Hz,2 H)2.68(t,J=8.80Hz,1 H)1.62(dd,J=9.98,5.28Hz,1 H)1.51-1.56(m,9 H)1.14(dd,J=7.24,5.48Hz,1 H)0.87-0.99(m,2 H)0.01(s,9 H)。
202I：LC/MS(ESI-)m/z=561.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.02-7.18(m,3 H)5.24(d,J=10.37Hz,1 H)5.07(d,J=10.37Hz,1 H)4.92(dd,J=46.95,8.61Hz,1 H)4.71(dd,J=46.95,8.80Hz,1 H)3.80(s,3 H)3.58(dd,J=9.00,7.43Hz,2 H)2.85(dd,J=9.88,7.34Hz,1 H)1.73(dd,J=9.78,5.48Hz,1 H)1.59-1.64(m,1 H)1.51(s,9 H)0.89(dd,J=9.10,7.34Hz,2 H)-0.01-0.02(m,9 H)。
製備化合物201J. 在室溫下，在氮氣氛圍下，經約3分鐘將硼氫化鋰(THF中2.0M溶液，9.9mL，19.8mmol)緩慢添加至(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(201I，5.54g，9.9mmol)於THF(60mL)中之經攪拌溶液中。接著經約1分鐘添加無水MeOH(3.20mL，79mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，冷卻至0℃，接著飽和氯化鈉水溶液。用EtOAc(2×)萃取混合物，接著經合併之萃取物用HCl水溶液(1N)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.93g)。
將TEA(5.50mL，39.5mmol)經注射器緩慢添加至((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.93g，獲自上述反應)於DCM(20mL)及二甲亞碸(20mL)之經攪拌溶液中。添加三氧化硫吡啶複合物(3.15g，19.8mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併有機萃取物，接著用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，接著經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得油狀物。經矽膠層析法(用0至30% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化所得粗產物獲得((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201J，4.88g，9.2mmol，2步驟93%產率)LC/MS(ESI-)m/z=531.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.16(s,1 H)7.40-7.45(m,1 H)7.08-7.21(m,2 H)5.34(d,J=10.37Hz,1 H)5.14(d,J=10.56Hz,1 H)4.92(dd,J=46.75,8.61Hz,1 H)4.72(dd,J=46.75,8.61Hz,1 H)3.66(t,J=8.31Hz,2 H)2.57(t,J=8.71Hz,1 H)1.81(dd,J=9.98,5.67Hz,1 H)1.52-1.57(m,9 H)1.27(dd,J=7.43,5.67Hz,1 H)0.83-1.05(m,2 H)-0.01-0.03(m,9 H)。
製備化合物201K. 將氯參(三苯膦)銠(I)(4.26g，4.61mmol)添加至((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201J，1.63g，3.07mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃且攪拌6小時。真空濃縮反應混合物且在庚烷中濕磨所得淡紅-褐色泥狀沈積物，接著經Celite®助濾器過濾。用9：1 EtOAc/庚烷，接著DCM多次洗滌濾餅。真空濃縮濾液，在DCM中製成漿液且過濾。丟棄收集之黃色固體，且再次真空濃縮濾 液獲得褐色油狀物。添加庚烷，過濾所得懸浮液且丟棄收集之固體。濃縮濾液獲得粗產物，將其經矽膠層析法(用0至20% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201K，1.54g，1.99mmol，65%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=503.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.43(t,J=7.24Hz,1 H)7.06-7.17(m,2 H)5.30(d,J=10.56Hz,1 H)5.07(d,J=10.56Hz,1 H)4.73-5.02(m,2 H)3.62-3.69(m,2 H)2.24-2.31(m,1 H)2.00-2.07(m,1 H)1.53(s,9 H)1.05(ddd,J=9.15,7.48,5.87Hz,1 H)0.94(dd,J=9.10,7.53Hz,2 H)0.65(q,J=5.87Hz,1 H)-0.02-0.03(m,9 H)。
製備化合物201L. 在室溫下，將濃硫酸(5mL，94mmol)添加至((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(201K，1.00g，1.99mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著冷卻至0℃。添加硝酸鈉(0.24g，2.79mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物倒入冰中且用DCM稀釋。經15分鐘分部分添加K3PO4(20g)，且接著使用NaOH水溶液(10N)使混合物達到pH 7-8。分離所得兩相混合物，且用DCM(2×)萃取水層。經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮獲得油狀物。此油狀物經矽膠層析法(用0至50% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈淡黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201L，0.54g，1.67mmol，85%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=318.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.51-8.56(m,1 H)8.05(ddd,J=9.05,6.41,2.93Hz,1 H)4.73(d,J=4.11Hz,4 H)2.25-2.36(m,1 H)1.92-2.06(m,1 H)1.07-1.18(m,1 H)0.66(q, J=5.74Hz,1 H)。
製備化合物201. 將鋅(奈米粉末，1.73g，26.5mmol)添加至(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201L，1.68g，5.29mmol)於HOAc(12mL)及三氟乙酸(6mL)中之經攪拌混合物中。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，經Celite®助濾器過濾。濾液用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液處理，接著用NaOH鈉水溶液(10N)使混合物達到pH約7。分離有機層，且用EtOAc再一次萃取水層。經合併之有機萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗產物經矽膠層析法(用0至10% MeOH/DCM梯度溶離)純化。收集之產物接著溶解於EtOAc中，接著用飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次。所得有機溶液接著用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(201，1.29g，4.49mmol，85%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=288.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.66(dt,J=4.84,2.57Hz,1 H)6.38-6.45(m,1 H)4.78(s,4 H)3.61(br.s.,2 H)2.26-2.34(m,1H)1.78-1.89(m,1 H)1.05-1.14(m,1 H)0.53(d,J=5.87Hz,1 H)。
(1R,5S,6R)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(202).
使用與針對中間物201所述類似之化學程序自202I製備此化合物。LC/MS(ESI-)m/z=288.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.38-6.49(m,2 H)4.68-4.76(m,1 H)4.50-4.66(m,1 H)3.65(br.s.,2 H)2.05-2.18(m,1 H)1.94-2.05(m,1 H)1.02-1.11(m,2 H)。
(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(203A).
向2,3-二氟乙醯苯(25.0g，160mmol)於THF(500mL)中之溶液中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷磺醯胺(38.8g，320mmol)，隨後添加四異丙氧基鈦(142mL，480mmol)。將反應物加熱至回流維持3天。使混合物冷卻室溫，接著用鹽水(550mL)處理。攪拌所得懸浮液15分鐘，且經Celite®助濾器墊過濾。用EtOAc洗滌濾餅。用EtOAc(2×)萃取濾液。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(10-35% EtOAc/己烷)純化獲得呈黃色油狀之(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(203A，35.6g，137mmol，86%產率)。MS m/z=260.1[M+H]+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203).
製備化合物203B. 向裝備有加料漏斗及內部溫度探測器之3000mL 3頸RBF中添加(R,E)-N-(1-(2,3-二氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(203A，30g，116mmol)及THF(450mL)。將混合物冷卻至0℃且經2小時逐滴添加氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(Et2O中之0.5M，463mL，231mmol)，保持內部溫度低於2℃。反應混合物保持均勻。添加完成後，使冰浴熔融(約2-3小時)且升溫至室溫隔夜。反應混合物用冰浴冷卻且藉由緩慢添加飽和NH4Cl(200mL)小心地淬滅。將其用EtOAc(3×250mL)萃取。經合併之萃取物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。藉由矽膠層析法(5-35% EtOAc/己烷)純化獲得呈無色油狀之(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(203B，30.2g，80mmol，69.5%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=376.1(M+H)+。
製備化合物203C. 在室溫下，在裝備有內部溫度探測器之500 mL 3頸RBF中，經5分鐘向(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(203B，11.6g，31.0mmol)於150mL THF中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中2.0M溶液，31.0mL，62.0mmol)。接著經5分鐘向混合物中緩慢添加無水MeOH(10.0mL，248mmol)。反應物內部溫度升至37℃，且發生溫和鼓泡。攪拌混合物60分鐘。使反應物冷卻至0℃且用80mL NH4Cl水溶液緩慢淬滅。接著用3×150mL EtOAc萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈灰白色非晶形固體狀之(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(9.7g)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI-)m/z=306.2(M+H)+。在-10℃下，經注射器將N,N-二異丙基乙胺(21.6mL，124mmol)逐滴添加至1000mL RBF中的(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(9.7g上述反應之粗產物)於DCM(60mL)及DMSO(30mL)中之溶液中。經1分鐘分三份添加吡啶三氧化硫(7.9g，49.6mmol)。攪拌混合物5分鐘，接著用冰浴替換冷卻浴。在約0℃下攪拌混合物5小時。將其用水(50mL)處理且用3×200mL DCM萃取。經合併之有機萃取物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)，隨後鹽水(25mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且真空濃縮，獲得粗物質。將其吸附至矽膠塞上且經Redi-Sep預裝填矽膠管柱(220g)(用1-5% MeOH/DCM梯度溶離)層析，獲得呈非晶形固體狀之(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(203C，9.6g，31.6mmol，102%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=304.1(M+H)+。
製備化合物203D. 向裝備有回流冷凝器之1000mL RBF中添加(R)-N-((S)-2-(2,3-二氟苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(203C，9.40g，31mmol)、MeOH(80mL)及單水合對甲苯磺酸(0.295g，1.550mmol)。在65℃下攪拌反應混合物18小時。將其冷卻至室溫 且用HCl(1,4-二噁烷中之4.0M溶液，8.14mL，32.6mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌反應混合物3小時後，將其真空濃縮，接著用300mL氯仿稀釋且用50mL飽和NaHCO3水溶液處理。分離各層且用氯仿(2×100mL)萃取水層。經合併之有機萃取物用10mL鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得淡黃色油狀物。將其藉由矽膠層析法(2×110g湯姆森管柱(Thomson column)，使用1-8% MeOH/CH2Cl2梯度)純化獲得呈黃色油狀之(S)-2-(2,3-二氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(203D，6.05g，24.67mmol，80%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=246.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(m,1H),7.07(m,2H),4.10(m,1H),3.21(s,3H),3.18(s,3H),2.25-2.44(m,1H),2.08(m,1H),1.93(br.,2H),1.54(s,3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -137.63(d,J=20.16Hz,1F),-139.03(d,J=19.51Hz,1F)。
製備化合物203E. 在0℃下，在氮氣下，向(S)-2-(2,3-二氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(203D，6.08g，24.79mmol)於CH2Cl2(50mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加苯甲醯異硫氰酸酯(4.45g，27.3mmol)於CH2Cl2(12mL)中之溶液。將其在0℃下攪拌20分鐘，接著用MeOH(1mL)處理。減壓移除溶劑獲得棕褐色糊漿。在0℃下，向棕褐色糊漿中添加純硫酸(29.1ml，545mmol)。攪拌升溫之溶液20分鐘，接著加熱至50℃持續22小時。將反應物冷卻至室溫，接著倒至200g冰上。向漿料中添加CH2Cl2(200mL)，使用外部濕冰浴將兩相溶液冷卻至0℃，接著藉由緩慢添加10M NaOH鹼化至pH=14。分離有機層，且用9：1 CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水溶液。經合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(160g)(使用20-75% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物獲得呈褐色非晶形固體狀之(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(203E，3.24g，13.48mmol，54%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=241.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.19(t, J=7.24Hz,1H),6.98-7.09(m,2H),6.26-6.32(m,2H),5.00-4.00(br.,2H),1.74(s,3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -138.00(d,J=20.27Hz,1F),-138.75(d,J=20.27Hz,1F)。
製備化合物203F. 在室溫下，經注射器用含二碳酸二第三丁酯(6.11g，28.0mmol)之THF(10mL)緩慢處理(S)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(203E，3.06g，12.74mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.039g，0.318mmol)於THF(50mL)中之溶液。溶液在油浴中加熱至50℃持續1小時。LCMS表明完全轉化成二-Boc。反應混合物冷卻至12℃且用水(10mL)、單水合氫氧化鋰(1.603g，38.2mmol)及MeOH(10mL)處理。將反應物加熱至50℃持續30分鐘。LCMS表明100%轉化成單-Boc。接著將反應物分配於EtOAc(150mL)與水(20mL)之間。自混合物沈澱出一些白色固體。將其經燒結漏斗過濾。丟棄固體(LCMS指示無所要產物)。將濾液轉移至分液漏斗。丟棄水溶液。有機層用5mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。在矽膠管柱(15-45%EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得呈黏稠褐色油狀之(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(203F，4.28g，12.57mmol，99%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=341.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.5(br.,1H),7.01-7.16(m,3H),6.14-6.29(m,2H),1.79(br.,3H),1.52(s,9H)。
製備化合物203G. 在-12℃(濕冰/丙酮)下，在氮氣下，以使內部溫度不超過-5℃的速率向(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(203F，4.20g，12.34mmol)於THF(50mL)中之經攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中1.0M溶液，16.04mL，16.04mmol)。在-7℃下15分鐘後，以內部溫度不超過-2℃的速率向反應混合物中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(2.84mL，16.04mmol)於THF(10mL)中之溶液。15分鐘後，移除冷卻浴且反應 混合物變成澄清溶液。反應在室溫下進行18小時。反應物用NH4Cl(20ml)淬滅，且用EtOAc(2×100mL)萃取。有機溶液用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(5% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈黏稠油狀物之(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203G，5.3g，11.26mmol，91%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=471.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23(m,1H),7.08(m,2H),6.33(d,J=9.19Hz,1H),6.08(dd,J=3.42,9.29Hz,1H),5.32(d,J=10.37Hz,1H),5.23(d,J=10.56Hz,1H),3.67(m,2H),1.73(s,3H),1.54(s,9H),0.94(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -138.14(d,J=20.27Hz,1F),-138.73(d,J=20.27Hz,1F)。
製備化合物203H. 在-70℃下，以不超過-68℃之速率向(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203G，10.6g，22.5mmol)於THF(100mL)中之經攪拌溶液中添加二異丙基胺基鋰(庚烷/THF/乙基苯中2.0M，13.51mL，27.0mmol)。在-72℃下攪拌深色溶液20分鐘。接著使反應物暴露於攪拌溶液之頂部空間中來自壓縮氣瓶的平緩二氧化碳流(非液下)。內部溫度緩慢上升至-60℃。7分鐘後，移除二氧化碳流且內部溫度為-65℃。反應物接著用飽和NH4Cl(10mL)緩慢淬滅。懸浮液達到5℃之後，添加1M KH2PO4(100mL)。鼓泡消退後，將反應物分配於EtOAc(400mL)與1M KH2PO4(100mL)之間。分離有機層，用鹽水(2×100mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈無色油狀之酸。將油狀物溶解於THF(100mL)及MeOH(10mL)中，在氮氣下冷卻至16℃且以不超過22℃之速率添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(己烷中2M，28.2mL，56.3mmol)。攪拌反應物30分鐘，接著在6℃下用冰HOAc(10mL)淬滅反應物。淬滅放熱，溫度激增至19℃且氣 體逸出明顯。接著將反應物分配於1：1 EtOAc/庚烷(500mL)與1MKH2PO4(100mL)之間。有機層用5% NaHCO3(100mL)及鹽水(50mL)進一步洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(330g)(用0-10% EtOAc/庚烷溶離)純化殘餘物獲得呈無色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(203H，10.9g，20.62mmol，92%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=529.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27-7.33(m,1 H),7.01-7.13(m,3 H),5.30(dd,J=10.37,6.06Hz,1 H),5.18-5.23(m,1 H),3.82(s,3 H),3.62-3.68(m,2 H),1.76(s,3 H),1.52-1.55(m,9 H),0.86-0.95(m,2 H),-0.01(m,9 H)。
製備化合物203I. 以此方式製備科里-柴可夫斯基試劑[DMSO中0.2M]：在20℃下，以一份向三甲基氧化鋶碘(8.39g，38.1mmol)於二甲亞碸(200mL)中之經攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(4.28g，38.1mmol)。內部溫度增加至22℃。攪拌溶液1小時。
在20℃下，在氮氣下，經加料漏斗經10分鐘時間段向(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(203H，15.5g，29.3mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加新鮮製備之科里-柴可夫斯基試劑[DMSO中0.2M]。剩餘反應物在21-23℃溫度範圍內。在室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物用飽和NH4Cl(50mL)逐滴淬滅且用水(400mL)稀釋。用3：1庚烷/EtOAc(600mL)萃取反應混合物。用1：1庚烷/EtOAc(10mL)進一步萃取水溶液。有機物用水(200mL)，接著鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(330g)(將物質與庚烷一起裝載且用0-10% EtOAc/庚烷梯度溶離產物)純化殘餘物獲得呈無色油狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，12.7g，23.40mmol，80%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=543.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.37(t,J=6.75Hz,1 H)7.01-7.12(m,2 H)5.26(d,J=10.56Hz,1 H)5.01(d,J=10.56Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.59-3.69(m,2 H)2.61(dd,J=8.71,7.92Hz,1 H)1.76(s,3 H)1.50-1.55(m,9 H)1.46-1.50(m,1 H)1.21(dd,J=7.43,5.28Hz,1 H)0.90-0.96(m,2 H)-0.03-0.00(m,9 H)。
製備化合物203J. 在室溫下，用硼氫化鋰(THF中之2M溶液)(7.55mL，15.11mmol)，隨後MeOH(2.45mL，60.4mmol)處理(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，4.1g，7.55mmol)於60mL THF中之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，接著用冰浴冷卻，且藉由逐滴添加10mL NH4Cl水溶液淬滅。所得兩相混合物用(3×50mL)EtOAc萃取。有機萃取物用10mL冰冷之1N HCl、5mL 1N NaOH及5mL鹽水依序洗滌，且經MgSO4乾燥。將其過濾且減壓濃縮獲得呈透明黏稠油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.68g，7.15mmol，95%產率)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI-)m/z=515.2(M+H)+。在室溫下，將上文獲得之粗((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.36g，6.53mmol)溶解於25mL DCM及8.3mL DMSO中。溶液用惠寧鹼(Hunig's base)(4.54mL，26.1mmol)，隨後吡啶-三氧化硫複合物(2.078g，13.06mmol)處理。15小時後，混合物用100mL DCM稀釋且用(2×15mL)飽和 NH4Cl，隨後10毫升鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得黃色油狀物，將其在矽膠管柱(10-35% EtOAc/己烷)上純化獲得呈黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203J，2.79g，5.44mmol，83%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=513.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(br.,1H),7.45(m,2H),7.27(m,1H),5.19(d,J=10.56Hz,1H),5.00(d,J=10.76Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),2.82(m,1H),1.87(dd,J=5.87,9.78Hz,1H),1.71(s,3H),1.50(s,9H),1.25-1.40(m,2H),0.90(m,1H),0.02(s,9H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -139.15(d,J=21.40Hz,1F),-139.46(d,J=21.46Hz,1F)。
製備化合物203K. 在20℃下，在氮氣下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203J，2.0g，3.90mmol)於1,2-二氯乙烷(23.05mL)中之經攪拌溶液中添加氯參(三苯膦)銠(i)(威爾金森氏試劑，5.41g，5.85mmol)，接著在氮氣下加熱至劇烈回流。3小時後，LCMS表明80%轉化。向反應混合物中添加更多威爾金森氏試劑(2.5g)且重新回流1小時。將其冷卻至室溫且減壓移除溶劑。藉由攪拌20小時在6：1庚烷/EtOAc(75mL)中濕磨殘餘物。藉助於音波每次將固體捕捉通過Celite®助濾器床，在6：1庚烷/EtOAc(2×50mL)中進一步濕磨固體。減壓濃縮所得濾液。藉助於音波每次將固體捕捉通過Celite®助濾器床，在6：1庚烷/EtOAc(2×50mL)中進一步濕磨所得油狀物/固體。減壓濃縮所得濾液，與庚烷一起裝載至二氧化矽上，接著藉由矽膠層析法(80g)(用0-10% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203K，2.0g，3.90mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=485.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.32-7.40(m,1 H),6.99-7.10(m,2 H),5.26(d,J=10.56Hz,1 H),5.01(d,J=10.37Hz,1 H),3.60-3.70(m,2 H),2.19(td,J=8.36,4.99Hz,1 H),1.94-2.05(m,1 H),1.78(s,3 H),1.51(s,9 H),0.90-0.98(m,2 H),0.83-0.90(m,1 H),0.70(q,J=5.74Hz,1 H),0.00(s,9 H)。
製備化合物203L. 在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203K，1.29g，2.66mmol)添加H2SO4(6.38mL，120mmol)。15分鐘後，移除冰浴且在20℃下攪拌糊漿30分鐘。反應物冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.317g，3.73mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。移除冰浴且在20℃下攪拌反應物15分鐘。將混合物經移液管添加至冰(100g)中。酸性溶液用冰浴冷卻且用CH2Cl2(50mL)稀釋。經20分鐘向快速攪拌之混合物中添加磷酸三鉀(16.95g，80mmol)，且接著使用1M NaOH使混合物達到pH約8。分離有機層，且用DCM(2×50mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經矽膠急驟管柱層析法(用0-25% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈棕褐色油狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203L，0.45g，1.504mmol，56.5%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=300.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.44-8.50(m,1H),7.98(ddd,J=2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.04-4.95(m,2H),2.24(dt,J=5.28,8.31Hz,1H),1.84-1.99(m,1H),1.77(s,3H),0.85-0.97(m,1H),0.64(q,J=5.74Hz,1H)。
製備化合物203. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203L，0.46g，1.54mmol)於冰HOAc(5mL)及TFA(5mL)中之攪拌溶液中分小份添加鋅 (奈米粉末，0.6g，9.22mmol)。90分鐘後，將反應物減壓濃縮成濃稠油狀物/懸浮液。將殘餘物分配於9：1 CHCl3/IPA(50mL)與10% NH4OH(50mL)之間。分離之水層用9：1 CHCl3/IPA(20mL)進一步萃取。經合併之有機物用飽和NaCl(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，減壓濃縮。剩餘固體藉由矽膠層析法(12g)(用含1-6%含2M NH3之MeOH/DCM溶離)純化獲得呈棕褐色泡沫狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(203)(0.33g，1.22mmol，80%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=270.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.69(dt,J=4.99,2.59Hz,1 H),6.32-6.40(m,1 H),3.81-4.58(br.,2 H),3.58(br.s.,2 H),2.18(td,J=8.22,5.09Hz,1 H),1.80-1.91(m,1 H),1.70-1.75(m,3 H),0.88-0.97(m,1 H),0.59(q,J=5.67Hz,1 H)。
(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(204A).
製備1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮. 在氮氣氛圍下將4-溴-1-氟-2-碘苯(5.0g，116mmol，Aldrich)於THF(60mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加n-BuLi溶液(己烷中2.5M；7.31mL，18.28mmol，Aldrich)且在-78℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加單氟乙酸乙酯(2.1g，19.94mmol，Aldrich)且在-78℃下攪拌反應物1小時。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且升溫至室溫。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-20% EtOAc/己烷梯度)純化物質獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.45g，10.42mmol，63%產率)。MS m/z=234.9M+。
製備(R)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(204A). 向1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟乙酮(14g，59.6mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(14.44g，119mmol，AK Scientific)於THF(120ml)中之溶液中添加四乙氧基鈦(27.2g，119mmol，Aldrich)。在室溫下攪拌反應物16小時。將反應混合物緩慢倒入劇烈攪拌之水(700mL)中且攪拌所得懸浮液20分鐘。添加EtOAc(400mL)且再攪拌懸浮液20分鐘。將懸浮液經Celite®助濾器過濾且用額外EtOAc洗滌濾餅。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-25% EtOAc/己烷梯度)純化物質獲得呈黃色油狀之標題化合物(204A，15.35g，45.4mmol，76%產率)。MS m/z=338.0M+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(204).
製備化合物204B. 向裝備有加料漏斗及內部溫度探測器之2000mL 3頸RBF中添加(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(204A，21.35g，63.1mmol)及THF(200mL)。將混合物冷卻至0℃且經75分鐘逐滴添加氯化2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(Et2O中0.5M，253mL，126mmol)，保持內部溫度低於5℃。添加完成後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物80分鐘。小心地藉由緩慢添加半飽和NH4Cl(100mL)，隨後水(200mL)來淬滅反應混合物。分離各層且水相用EtOAc(200mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠層析法(5-50% EtOAc/己烷)純化獲得呈淺黃色油狀之(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲 基乙基磺醯胺基)-4-氟丁酸第三丁酯(204B，22.33g，49.1mmol，78%產率)，其靜置時固化。LC/MS(ESI-)m/z=475.8(M+Na)+。
製備化合物204C. 在室溫下，經45分鐘向裝備有內部溫度探測器之1000mL3頸圓底燒瓶中的(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)-4-氟丁酸第三丁酯(204B，22.3g，49.1mmol)於THF(250mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，50.0mL，100mmol)。接著經55分鐘向混合物中緩慢添加無水MeOH(16.0mL，395mmol)，保持內部溫度低於35℃。攪拌混合物30分鐘。反應物用100mL飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著分配於水(100mL)與EtOAc(100mL)之間。水相用EtOAc(100mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(30-80% EtOAc/己烷)純化獲得呈白色泡沫狀之((R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(15.34g，39.9mmol，81%)。LC/MS(ESI-)m/z=383.8(M+H)+。在裝備有內部溫度探測器之1000mL3頸RBF中將此物質溶解於DCM(140mL)及DMSO(70mL)中。在冰/丙酮浴中將混合物冷卻至-10℃。經注射器逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(21mL，121mmol)，隨後逐份添加吡啶三氧化硫(9.51g，59.7mmol)，保持內部溫度低於-5℃。攪拌混合物5分鐘，接著用冰浴替換冷卻浴。將混合物在約0℃下攪拌1小時。將混合物倒入水(500mL)中且添加EtOAc(300mL)。分離各層且水相用EtOAc(3×150mL)萃取。經合併之有機萃取物用飽和氯化銨水溶液(2×500mL)、水(500mL)及鹽水(500mL)洗滌。有機物經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得粗物質。藉由矽膠層析法(20-80% EtOAc/己烷)純化獲得呈透明糊狀物之(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(204C，11.36g，29.7mmol，74.6%產率)。LC/MS(ESI-)m/z= 381.8(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.76(s,1H),7.65(d,J=7.02Hz,1H),7.39-7.53(m,1H),6.96(dd,J=8.92,11.98Hz,1H),4.70-5.18(m,3H),3.31-3.55(m,2H),1.23-1.29(m,9H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -111.72(s,1F),-217.48(s,1F)。
製備化合物204D. 在80℃下加熱(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(2.44g，6.38mmol)及水合4-甲基苯磺酸(0.085g，0.447mmol)於MeOH(50mL)中之混合物2小時。2小時後，使反應物冷卻至室溫。向在冰浴中攪拌之此混合物中添加HCl(1.6mL，二噁烷中4M，6.38mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥，添加飽和Na2CO3水溶液，用EtOAc(3×)萃取。萃取物經MgSO4乾燥，濃縮獲得(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(204D，2.06g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(ESI-)m/z=324.0(M+H)+。
製備化合物204E. 在0℃下，向(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-氟-4,4-二甲氧基丁-2-胺(204D，25.4g，78mmol)於DCM(150mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醯異硫氰酸酯(14.07g，86mmol)於DCM(100mL)中之溶液。添加後，移除冰浴且在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥獲得褐色油狀物，其用三氟甲磺酸(5.65mL，63.6mmol)處理。將混合物加熱至50℃持續3小時，接著加熱至70℃持續2小時。冷卻反應混合物，倒入至燒杯中之冰上，用10N NaOH鹼化直至pH=9。將其用DCM(3×)萃取。萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化獲得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(204E，1.59g，78%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.58(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.37(ddd,J=8.6,4.3,2.6Hz,1H),6.92(dd,J=11.2,8.7Hz,1H),6.47(d,J=9.6Hz,1H),6.32(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),4.90(br.s.,2H),4.81(d,J=8.0Hz,),0.5H),4.70(d,J=8.0Hz,0.5H),4.63(d, J=8.6Hz,0.5H),4.52(d,J=8.6Hz,0.5H)。LC/MS(ESI-)m/z=319.0(M+H)+。
製備化合物204F. 在50℃下淨加熱(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-胺(204E，4.81g，15.07mmol)及二碳酸二第三丁酯(6.58g，30.1mmol)之混合物24小時。反應混合物冷卻至室溫且藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(204F，6.32g，100%)。LC/MS(ESI-)m/z=362.9.0(M+H)+。
製備化合物204G. 在-10℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(204F，4g，9.54mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(11.45mL，THF中之1M溶液，11.45mmol)。在此溫度下攪拌混合物1小時，接著添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.88mL，9.54mmol)於THF(10mL)中之溶液。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌16小時。將其用飽和NH4Cl水溶液處理且用己烷萃取。經合併之萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三定酯(204G，4.77g，91%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.54-7.72(m,2H),7.28(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),6.85(d,J=9.4Hz,1H),6.17(dd,J=9.6,4.3Hz,1H),5.16-5.31(m,2H),4.56-4.96(m,2H),3.63(dd,J=8.6,7.4Hz,2H),1.50(s,9H),0.69-1.03(m,2H),0.03(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z=573.0(M+Na)+。
製備化合物204H. 在-78℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.27g，5.71mmol)於THF(30mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(3.71mL，THF溶液中之1M，7.43mmol)。添加後，在-78℃下 攪拌混合物45分鐘，接著以一份添加氯甲酸乙酯(6.58mL，68.6mmol)。將其在-78℃下攪拌10分鐘，接著用飽和NH4Cl淬滅，且用EtOAc(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(204H，1.75g，49.3%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.57-7.69(m,1H),7.65(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.19(d,J=4.3Hz,1H),6.97(dd,J=11.0,8.8Hz,1H),5.35-5.44(m,1H),5.24-5.33(m,1H),4.78-4.99(m,1H),4.55-4.75(m,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.63-3.73(m,2H),1.52-1.60(m,9H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.87-1.04(m,2H),0.03(s,9H).LC/MS(ESI-)m/z=643.1(M+Na)+。
製備化合物204I. 向三甲基氧化鋶碘(13.60g，61.8mmol)於DMSO(30mL)中之經攪拌溶液中以一份添加第三丁醇鉀(6.35g，56.6mmol)。添加之後，攪拌混合物1小時。將所得混合物添加至(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(204H，16g，25.7mmol)於DMSO(70mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用飽和NH4Cl水溶液處理且用EtOAc(3×)萃取。萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(204I，3.94g，24%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.84(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J=8.6,4.3,2.6Hz,1H),6.98(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),5.29(d,J=10.4Hz,1H),5.04(d,J=10.4Hz,1H),4.59-4.99(m,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.67(td,J=8.4,1.5Hz,2H),2.63(ddd,J=9.9,7.7,1.8Hz,1H),1.56(d,J=4.9Hz,1H),1.54(s,9H),1.31(t,J=7.1Hz, 3H),1.07(dd,J=7.5,5.2Hz,1H),0.97(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),-0.01-0.02(s,9H).LC/MS(ESI-)m/z=657.2(M+Na)+。
製備化合物204J. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(204I，3.94g，6.20mmol)於THF(40mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加硼氫化鋰(6.20mL，THF溶液中之1M，12.40mmol)。添加後，逐滴添加MeOH(2.0mL，49.6mmol)，且攪拌混合物2小時。將其在冰浴中冷卻且用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc(3×)萃取。萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.64g，99%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.77(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.7,4.2,2.6Hz,1H),6.96(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.32(d,J=10.6Hz,1H),5.07(d,J=10.6Hz,1H),4.62-5.00(m,2H),3.84(dd,J=11.9,4.3Hz,1H),3.67(dd,J=8.8,7.8Hz,2H),3.50-3.56(m,1H),2.04(t,J=6.0Hz,1H),1.91(ddd,J=9.5,6.9,2.2Hz,1H),1.52(s,9H),0.93-1.06(m,3H),0.73(t,J=6.3Hz,1H),-0.02-0.04(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z=617.2(M+Na)+。
經注射器將TEA(3.41mL，24.46mmol)逐滴添加至100mL RBF中的((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.62g，6.12mmol)於DCM(20mL)及DMSO(20mL)中之溶液中。添加吡啶三氧化硫(4.33g，12.23mmol)且攪拌混合物2小時。添加水且用DCM(3×)萃取混合物。經合併之有機萃取物用飽和氯化銨水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基 -2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204J，3.62g，100%)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.15(s,1H),7.83(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.44(ddd,J=8.7,4.3,2.5Hz,1H),7.00(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),5.11(d,J=10.4Hz,1H),4.59-4.97(m,2H),3.67(dd,J=9.0,7.6Hz,2H),2.40-2.59(m,1H),1.77(dd,J=10.0,5.7Hz,1H),1.50-1.58(s,9H),1.16-1.34(m,1H),0.98(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),-0.03-0.04(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z=615.0(M+Na)+。
製備化合物204K. 在85℃下加熱((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.22g，5.44mmol)及氯參(三苯膦)銠(i)(3.53g，3.81mmol)於DCE(20mL)中之混合物4小時。冷卻混合物，濃縮至乾燥，在40%EtOAc/己烷中濕磨。濾出橙色固體，用40% EtOAc/己烷洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204K，1.75g，57%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.81(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.6,4.2,2.6Hz,1H),6.96(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.29(d,J=10.4Hz,1H),5.04(d,J=10.4Hz,1H),4.69-4.98(m,2H),3.62-3.70(m,2H),2.25(ddd,J=8.9,7.7,5.3Hz,1H),2.00(tdd,J=9.2,6.6,2.7Hz,1H),1.52(s,9H),0.94-1.05(m,2H),0.88(t,J=6.8Hz,1H),0.60(q,J=5.9Hz,1H),0.00(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z=585.0(M+Na)+。
製備化合物204L. 在85℃下加熱((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.31g，5.87mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二 羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(0.291g，1.468mmol)、碘化銅(I)(0.280g，1.468mmol)、疊氮化鈉(1.145g，17.62mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.232mL，1.468mmol)於EtOH/H2O(5：1，60mL)中之混合物2小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用10：1飽和NH4Cl/NH4OH、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮獲得油狀物。
向油狀物於9：1 THF/H2O(50mL)中之溶液中添加三甲膦(6.46mL，THF中之1M，6.46mmol)。攪拌30分鐘後，將其用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮獲得呈淡褐色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204L,2.85g，97%)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.96(dd,J=6.5,2.9Hz,1H),6.85(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),6.55(dt,J=8.5,3.4Hz,1H),5.29(d,J=10.6Hz,1H),5.05(d,J=10.6Hz,1H),4.85-5.02(m,1H),4.66-4.84(m,1H),3.62-3.69(m,2H),2.20-2.29(m,1H),1.99(tdd,J=9.2,6.7,2.3Hz,1H),1.51(s,9H),0.97-1.04(m,1H),0.90-0.97(m,2H),0.58(q,J=5.7Hz,1H),-0.02-0.02(s,9H)。LC/MS(ESI-)m/z=500.1(M+H)+。
製備化合物204. 向((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204L，2.85g，5.70mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(4.39mL，57.0mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時，接著濃縮至乾燥。殘餘物用H2O處理且用飽和NaHCO3水溶液鹼化。收集固體，用H2O洗滌，乾燥且藉由矽膠層析法(0-40%丙酮/DCM)純化獲得(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(204，1.2g，78%)。LC/MS(ESI-)m/z=270.1(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 6.78-7.03(m,2H),6.55 (td,J=3.45,8.44Hz,1H),4.01-5.31(m,4H),3.08-3.97(m,2H),2.29(ddd,J=5.04,7.53,8.92Hz,1H),1.87(ddt,J=1.75,6.87,9.06Hz,1H),1.08(ddd,J=5.85,7.38,9.28Hz,1H),0.50(q,J=5.70Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(205).
使用與針對中間物206所述(參看下文)類似之化學程序自201I製備標題化合物。LC/MS(ESI-)m/z=318.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 6.59-6.65(m,1 H)6.39(ddd,J=12.57,6.41,2.74Hz,1 H)6.16(s,2 H)5.15(s,2 H)5.03(t,J=5.97Hz,1 H)4.52-4.71(m,2 H)3.52(dd,J=11.64,6.16Hz,1 H)3.39(dd,J=11.74,5.67Hz,1 H)1.51-1.60(m,1 H)0.98(dd,J=9.39,5.09Hz,1 H)0.44(t,J=5.67Hz,1 H)。
((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(206).
製備化合物206A. 在室溫下，用4mL硫酸處理(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.00g，3.69mmol)且攪拌10分鐘，接著冷卻至0℃。向混合物中添加硝酸 鈉(0.41g，4.79mmol)。攪拌混合物1小時。添加額外硝酸鈉(0.41g，4.79mmol)且使混合物升溫至室溫。1小時後，添加額外3mL硫酸(嘗試及溶解起始物質)。將反應物冷卻至0℃以抑制放熱。30分鐘後，將反應混合物倒入約100mL濕冰中。添加50mL DCM。經約20分鐘向混合物添加磷酸三鉀(29.70g，140mmol)。接著添加10N NaOH水溶液直至pH達到約8。混合物用100mL 9：1氯仿：IPA萃取三次。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得呈黏性褐色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(LC/MS(ESI-)m/z=358.1(M+H)+)。將固體溶解於4mL HOAc及2mL TFA中。向混合物中添加鋅(奈米粉末，1.20g，18.43mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於50mL 9：1氯仿：IPA中且使用1.0N NaOH水溶液鹼化至pH約8.0。接著添加約10mL NH4OH。分配混合物且水性部分用100mL 9：1氯仿：IPA萃取三次。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮，隨後矽膠急驟層析(40g Grace管柱，用40-90% EtOAc/DCM溶離)獲得呈黃色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(206A，0.63g，52%產率)。m/z(ESI,+ve離子)328.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.74(d,J=5.35Hz,1H),6.39(m,1H),3.78(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.52(m,1H),1.69(s,3H),1.56(br.,2 H),1.54(m,1H),1.11(dd,J=5.18,7.53Hz,1H)。
製備化合物206. 在室溫下，將(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(206A，0.63g，1.92mmol)溶解於10mL THF中且用硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，4.81ml，9.62mmol)，隨後MeOH(1.56mL，38.5mmol)處理。攪拌混合物15小時。反應物冷卻至0℃且藉由逐滴添加 30mL NH4Cl飽和水溶液淬滅。用20mL EtOAc萃取混合物兩次且經合併之有機萃取物用20mL鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得呈灰白色非晶形固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(206，0.54g，1.80mmol，94%產率)。m/z(ESI,+ve離子)300.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.68(br.,1H),6.33(m,1H),5.85(br.,2H),5.09(br.,2H),5.00(t,J=5.87Hz,1H),3.52(dd,J=6.36,11.64Hz,1H),3.41(dd,J=5.58,11.64Hz,1H),1.58(m,1H),1.53(s,3H),0.79(m,1H),0.46(t,J=5.58Hz,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -140.52(d,J=23.35Hz,1F),-155.98(d,J=23.35Hz,1F)。
((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(207).
製備化合物207A. 在室溫下，非對映異構體混合物210B(3.92g，6.31mmol)用濃硫酸(25mL，0.47mol)處理，且在室溫下攪拌10分鐘。黏性混合物添加至冰(200mL)及EtOAc(50mL)中。用10M NaOH將pH調整至9。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得呈灰白色泡沫狀之(5S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207A)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LC/MS(ESI)m/z=391.0(M+H)+。
製備化合物207B及化合物207C. 在室溫下，向碘化銅(I)(0.241g，1.27mmol)、疊氮化鈉(1.24g，19.1mmol)及(5S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207A，如上文所述製備之物質)之混合物中添加EtOH(9mL)及水(4.5mL)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘使反應混合物脫氣，且添加N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.200mL，1.27mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續1.5小時，且冷卻至室溫。將混合物倒入至10：1飽和NH4Cl/氫氧化銨中，且用EtOAc稀釋。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮獲得深黃色油狀物。將油狀物溶解於THF(20mL)及水(7mL)中且添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，6.3mL，6.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，轉移至分液漏斗且用水及EtOAc稀釋。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得黃色泡沫。藉由矽膠急驟管柱層析法(80g，用50%至100% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得呈白色泡沫狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207B，1.62g)。LC/MS(ESI)m/z=328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.92(d,J=6.40Hz,1H),6.86(dd,J=11.64,8.51Hz,1H),6.56(dt,J=8.51,3.47Hz,1H),4.93(dd,J=8.61,1.17Hz,1H),4.82(dd,J=8.61,1.37Hz,1H),4.72(d,J=9.39Hz,1H),4.66(s br,2H),4.61(d,J=8.61Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s br,2H),2.50-2.57(m,1H),1.69(dd,J=9.98,5.09Hz,1H),1.02(dd,J=7.24,5.09Hz,1H)。另外，分離出黃色泡沫狀之(1R,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207C，0.280g)。LC/MS(ESI)m/z=328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ ppm 6.81-6.88(m,1H),6.53-6.59(m,2H),4.66(s br,2H),4.53-4.83(m,2H),3.74(s,3H),3.52(s br,2H),2.79(dd,J=9.78,7.43Hz,1H),1.71(dd,J=9.49,5.38Hz,1H),1.42-1.60(m,1H)。
製備化合物207. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207B，1.24g，3.79mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，5.70mL，11.4mmol)及MeOH(1.20mL，29.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且用飽和NH4Cl緩慢淬滅。停止鼓泡後，將混合物轉移至分液漏斗且用水、EtOAc及飽和NH4Cl稀釋。用EtOAc(4×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(40g，用40%至100% EtOAc[10% MeOH(2M NH3)]/庚烷梯度溶離)純化獲得呈白色固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(207，1.06g，3.54mmol，93%產率)。LC/MS(ESI)m/z=300.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 6.84(dd,J=6.85,2.93Hz,1H),6.79(dd,J=12.32,8.61Hz,1H),6.43(dt,J=8.22,3.52Hz,1H),6.12(s,2H),5.02(t,J=5.97Hz,1H),4.84(s,2H),4.66-4.74(m,1H),4.54-4.61(m,1H),3.53(dd,J=11.54,6.26Hz,1H),3.39(dd,J=11.54,5.48Hz,1H),1.54-1.60(m,1H),0.95(dd,J=9.49,4.99Hz,1H),0.41(t,J=5.77Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(208).
使用針對中間物209所述之化學程序(參看下文)自201I製備標題化合物，但使用LHMDS代替NaHMDS。LC/MS(ESI-)m/z=332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm(ddd，J=5.18,2.93,1.86Hz,1 H)6.38-6.45(m,1 H)4.56-4.91(m,3 H)3.60-3.65(m,1 H)3.39(s,3 H)3.31-3.37(m,1 H)1.69-1.75(m,1 H)1.10(dd,J=9.59,5.67Hz,1 H)0.74(t,J=6.16Hz,1 H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(209).
製備化合物209A. 在20℃下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.70g，4.98mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M，4.98mL，9.95mmol)，隨後MeOH(2.01mL，49.8mmol)。添加MeOH之後注意到氣體逸出。15分鐘後，接著將反應物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl(20mL)小心地淬滅。接著將反應物分配於0.5M KHPO4(40mL)與1：1 EtOAc/庚烷(75mL)之間。用1：1 EtOAc/庚烷(25mL)進一步萃取水層。經合併之有機萃取物用飽和NaCl(2×20mL)洗滌，經MgSO4乾燥且接著減壓濃縮獲得呈黏性油狀之醇中間物(2.70g)。m/z(ESI,+ve離子)515.2(M+1)+。
在0℃下，在氮氣下，以不超過5℃之速率向粗醇中間物(2.70g)於THF(6mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(THF中之1.0M，6.47mL，6.47mmol)。在0℃下攪拌溶液5分鐘，接著以不超過7 ℃之速率添加碘甲烷(0.433mL，6.97mmol)。移除冷卻浴且在20℃下攪拌反應物2小時。LCMS表明95%轉化。反應物用飽和NH4Cl(10mL)淬滅，接著分配於具有1M HCl(20mL)之0.5M KHPO4(20mL)與1：1 EtOAc/庚烷(75mL)之間。用1：1 EtOAc/庚烷(25mL)進一步萃取水性部分。經合併之有機萃取物用飽和NaCl(2×20mL)洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(120g)(用0-15% EtOAc/庚烷溶離)純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(209A，2.00g，3.78mmol，76%產率)。m/z(ESI,+ve離子)529.3(M+1)+。
製備化合物209. 在室溫下，在0℃下，向裝備有磁力攪拌棒及氮氣管線(無溶劑)之250mL圓底燒瓶中的((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(209A，2.0g，3.78mmol)中添加冷卻(0℃)純硫酸(15mL)。內部溫度達到5℃，氣體逸出明顯，且出現紅色。15分鐘後，用冰浴冷卻反應物且用一份硝酸鈉(0.35g，4.16mmol)處理。10分鐘後，將反應物倒至500mL愛倫美氏燒瓶中所含的濕冰(100mL)上。該燒瓶接著用濕冰冷卻浴加夾套。向混合物中添加CH2Cl2(50mL)，隨後以內部溫度不超過5℃之速率逐滴添加NaOH(4M，150mL)直至達到pH 14。向燒瓶中添加9：1 CHCl3/IPA(50mL)。將混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。水性部分用CHCl3/IPA(2×50mL)進一步萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(120g)(用0-1.5%含2M NH3/MeOH/CH2Cl2溶離)純化殘餘物獲得呈琥珀色油狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.63g，1.83mmol，48%產率)。m/z(ESI,+ve離 子)344.0(M+1)+。
在20℃下，向(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.63g，1.83mmol)於冰HOAc(5mL)及TFA(5mL)中之經攪拌溶液中添加奈米粉末鋅(0.67g，10.29mmol)。90分鐘後，將反應物減壓濃縮成濃稠油狀物/懸浮液。將殘餘物分配於9：1 CHCl3/IPA(50mL)與10% NH4OH(50mL)之間。分離之水層用9：1 CHCl3/IPA(20mL)進一步洗滌。經合併之有機溶液用飽和NaCl(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用1-6%含2M NH3之MeOH/DCM梯度溶離)純化殘餘物獲得呈棕褐色泡沫狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(209，0.53g，1.69mmol，92%產率)。m/z(ESI,+ve離子)314.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.67(br.,1H),6.36(m,1H),5.92(br.,2H),5.12(br.s.,2H),3.55(d,J=10.95Hz,1H),3.36(d,J=10.95Hz,1H),3.32(s,3H),1.61(br.,1H),1.56(s,3H),0.87(br.,1H),0.57(br.,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210).
製備化合物210A. 在N2下，在-78℃下，以內部溫度不超過-50℃之速率向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204G，40.2g，73.2mmol)於THF(270mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰(THF中之2M溶液/庚烷/乙基苯，36.6mL，73.2mmol)。添加後，接著在相同溫度下攪拌混合物45分鐘。使CO2(氣體)以內部溫度不超過-50℃的速率鼓泡進入混合物中持續30分鐘。混合物升溫至室溫且用飽和氯化銨淬滅。將其用EtOAc及H2O稀釋。分離有機層，用HCl(1N)隨後鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於THF(220mL)及MeOH(24.44mL)中且用冰浴冷卻。向混合物中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(己烷中之2.0M溶液，43.9mL，88mmol)。將其在0℃下攪拌20分鐘，且用HOAc(5ml)淬滅。混合物用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-15% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈白色固體狀之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(210A，31.2g，51.4mmol，70%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=607.1,609.0,629.0,631.1。1H NMR(氯仿-d)δ：7.65(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.42(ddd,J=8.6,4.3,2.5Hz,1H),7.22(d,J=4.5Hz,1H),6.96(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),5.27-5.43(m,2H),4.55-4.96(m,2H),3.84(s,3H),3.63-3.72(m,2H),1.56(s,9H),0.95-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。
製備化合物210B. 在0℃下，在N2下，向三甲基氧化鋶碘(8.74g，39.7mmol)於二甲亞碸(39mL)中之溶液中分兩部分添加第三丁醇鉀(4.19g，37.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物(A)1小時。將20mL反應混合物(A)逐滴添加至(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6- 甲酸甲酯(210A，12.06g，19.85mmol)於DMSO(50mL)中之溶液中。添加後，接著在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS顯示一些起始物質。將其用額外2mL混合物A處理且在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示一些起始物質。將其用4mL混合物A處理且在室溫下攪拌4.5小時。LCMS顯示無起始物質。反應混合物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc(2×)萃取。有機溶液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮獲得13.16g濃稠油狀物210B，其為(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(次要產物)與(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(主要產物)之混合物。LC/MS(ESI-)m/z=621.0,623.2。
製備化合物210C. 在0℃下，在N2下，向210B(6.1g，9.81mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加硼氫化鋰(THF中之2M溶液，9.81mL，19.63mmol)，隨後MeOH(3.18mL，79mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時45分鐘。將其用飽和氯化銨淬滅，用HCl(1N)，接著飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-80% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈淡黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210C，4.6g，7.75mmol，79%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=593.2,595.1。1H NMR(氯仿-d)δ：7.77(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.40(ddd,J=8.5,4.3,2.5Hz,1H),6.96(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),5.28-5.31(m,1H),5.07(d,J=10.6Hz,1H),4.82-4.99(m,1H),4.61-4.79(m,1H),3.49-3.87(m,4H),1.88-1.95(m,1H),1.52(s,9H),0.94-1.07(m,3H),0.73(t,J=6.4Hz,1H),0.00(s,9H)。
製備化合物210D. 在0℃下，在N2下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210C，3.2g，5.39mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中之1.0M溶液，8.09mL，8.09mmol)。添加後，在0℃下攪拌混合物30分鐘且逐滴添加碘甲烷(0.502mL，8.09mmol)。將其在0℃下攪拌20分鐘，隨後在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和NH4Cl淬滅且用H2O稀釋。將其用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(10%-60% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈淡黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210D，3.17g，5.22mmol，97%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=607.1,609.0。1H NMR(氯仿-d)δ：7.83(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),6.96(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.01-5.32(m,2H),4.64-4.96(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.39(s,3H),1.87(t,J=7.1Hz,1H),1.52(s,9H),0.94-1.06(m,3H),0.77(t,J=6.2Hz,1H),0.00(s,9H)
製備化合物210E. 在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210D，3.17g，5.22mmol)之RBF中逐滴添加濃硫酸(13.90mL，261mmol)。添加之後，在0℃下攪拌混合物30分鐘。藉由5N NaOH將其調整至pH=10-14。用EtOAc(2×)萃取混合物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-10% MeOH/DCM))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3- 烯-3-胺(210E，1.73g，4.59mmol，88%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=377.0,379.0。1H NMR(氯仿-d)δ：7.78(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.38(ddd,J=8.6,4.2,2.7Hz,1H),6.94(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.52-4.92(m,3H),3.62(d,J=10.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.35(d,J=10.6Hz,1H),1.77(t,J=8.2Hz,1H),1.08(dd,J=9.6,5.9Hz,1H),0.74(t,J=6.3Hz,1H)
製備化合物210. 向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210E，1.73g，4.59mmol)於EtOH(3.0mL)、IPA(3.0mL)及水(1.50mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.894g，13.76mmol)、碘化銅(i)(0.218g，1.146mmol)、L-抗壞血酸鈉(0.227g，1.146mmol)及反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.181mL，1.146mmol)。接著，使N2鼓泡進入混合物持續5分鐘。在70℃下，在N2下攪拌混合物3小時。將其用飽和NH4Cl/NH4OH(10：1)淬滅，用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於THF/H2O(9：1，20mL)中且添加三甲膦(THF中之1.0M溶液)(4.59mL，4.59mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，將其用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。有機溶液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-20% MeOH/DCM))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(210，1.07g，3.41mmol，74.5%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=314.1。1H NMR(氯仿-d)δ：6.89(d,J=4.1Hz,1H),6.84(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),4.58-4.93(m,2H),3.63(d,J=10.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(d,J=10.4Hz,1H),1.75(t,J=8.1Hz,1H),1.04-1.11(m,1H),0.72(t,J=6.3Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮 雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(211).
製備化合物211B. 在-10℃(冰/鹽)下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203J，380mg，0.74mmol)於5mL DCM中之經攪拌溶液中添加deoxo-fluor(0.48mL，2.59mmol)。將其在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌2小時。將其用30mL DCM稀釋，用20mL飽和NaHCO3，隨後5mL鹽水洗滌。有機溶液經硫酸鈉乾燥且濃縮。在矽膠管柱(5-10% EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得：
1)第1溶離份，呈褐色濃稠油狀之((1R,5S,6S,8S)-5-(2,3-二氟苯基)-1,8-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(211A，95mg，24%產率)。m/z(ESI,+ve離子)535.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.43(t,J=7.40Hz,1H),7.10(m,2H),5.30(d,J=10.76Hz,1H),5.07-5.16(m,0.5H),5.03(d,J=8.61Hz,1H),5.00(m,0.5H),3.69(m,2H),2.97(m,1H),1.76(m.,1H),1.67(s,3H),1.52(s,9H),1.20(m,1H),0.94(m,2H),0.02(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -112.71(s,1F),-138.50(d,J=19.94Hz,1F),-139.76(d,J=19.94Hz,1F),-173.68 (s,1F)。
2)第2溶離份，呈褐色黏稠油狀之((1S,5S,6S)-1-(二氟甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(211B，249mg，0.46mmol，62%產率)。m/z(ESI,+ve離子)535.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34(m,1H),7.07(m,2H),5.55-5.88(m,1H),5.29(d,J=10.37Hz,1H),5.05(d,J=10.56Hz,1H),3.65(m,2H),2.11(dd,J=7.73,9.29Hz,1H),1.78(s,3H),1.52(s,9H),1.23(m,1H),0.95(m,3H),0.00(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -118.00(d,1 J=280Hz,1F),-120.01(d,1 J=280Hz,1F),-138.73(d,2 J=19.94Hz,1F),-139.18(d,2 J=19.94Hz,1F)。
製備化合物211. 在室溫下，將硫酸(1mL，18.76mmol)添加至((1S,5S,6S)-1-(二氟甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(211B，120mg，0.22mmol)。將其在室溫下攪拌10分鐘。將其用冰浴冷卻且用硝酸鈉(24.80mg，0.29mmol)處理。移除冰浴。在室溫下攪拌混合物2小時。將其用冰浴冷卻，用方冰塊，隨後15mL DCM，隨後分小份之單水合磷酸三鉀(4.60g，20mmol)處理。添加2mL 2N NaOH且pH為約10。將其用2×20mL(9：1=CHCl3：iPrOH)萃取。有機萃取物用5mL鹽水洗滌且濃縮。含有(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺之所得褐色殘餘物溶解於0.8mL冰HOAc及0.4mL TFA中且在室溫下用鋅(奈米粉末，88mg，1.34mmol)處理。將其在室溫下攪拌3小時，接著減壓濃縮以移除TFA。用2N NaOH鹼化殘餘物直至pH為約10。混合物用2×20mL(9：1=CHCl3：iPrOH)萃取。有機萃取物用5mL鹽水洗滌且濃縮。在矽膠管柱(5% MeOH/DCM，隨後5%含2M NH3之 MeOH/DCM)上純化殘餘物獲得呈褐色非晶形固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(211，47mg，0.15mmol，65%產率)。m/z(ESI,+ve離子)320.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.52(br.,1H),6.38(m,2H),6.23(br.,1H),5.77-6.04(m,1H),5.14(br.,2H),1.84(m,1H),1.59(s,3H),1.30(m,1H),0.67(m,1H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -118.06(d,1 J=273Hz,1F),-115.47(d,1 J=273Hz,1F),-140.28(d,2 J=22.54Hz,1F),-155.35(d,2 J=22.64Hz,1F)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212).
製備化合物212A. 在500mL RBF中，在-78℃下用二異丙基胺基鋰(庚烷/THF/乙基苯中之2M溶液)(4.21mL，8.42mmol)逐滴處理(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.05g，6.48mmol)於30mL THF中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物45分鐘且經注射器用一份氯甲酸乙酯(1.852mL，19.44mmol)處理。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著用50mL NH4Cl水溶液淬滅且升溫至室溫。將其用EtOAc(2×100mL)萃取。合併有機層，用15mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經矽膠 急驟層析法(80g Grace管柱，用5-15% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得呈無色黏性油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(212A，2.5g，4.61mmol，71%產率)。m/z(ESI,+ve離子)543.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.32(m,1H),7.03-7.16(m,3H),5.32(d,J=10.37Hz,1H),5.22(d,J=10.37Hz,1H),4.30(m,2H),3.67(m,2H),1.76(s,3H),1.55(s,9H),1.35(t,J=7.14Hz,3H),0.94(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -137.70(d,J=20.27Hz,1F),-138.25(d,J=20.27Hz,1F)。
製備化合物212B. 製備科里-柴可夫斯基試劑(DMSO中之0.25M)：在氬氣下，向三甲基氧化鋶碘(2.22g，10mmol)於DMSO(40mL)中之溶液中添加氫化鈉(60重量%)(400mg，10mmol)。攪拌混合物30分鐘，隨後使用等分試樣進行環丙烷化。
在室溫下，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸乙酯(212A，2.5g，4.61mmol)於15mL THF中之溶液中添加新鮮製備之科里-柴可夫斯基試劑(DMSO中之0.25M)(27.6mL，6.91mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘。將其用冰浴冷卻且用50mL NH4Cl水溶液淬滅，且用(2×75mL)EtOAc萃取。有機萃取物用15mL鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(40g Grace管柱，用1-15% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得呈濃稠油狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212B，2.11g，3.79mmol，82%產率)。m/z(ESI,+ve離子)557.3(M+1)+。
製備化合物212C. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2- 硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(2.03g，3.65mmol)中添加硫酸(5mL，94mmol)。將其在室溫下攪拌10分鐘，接著用冰浴冷卻且用硝酸鈉(0.40g，4.74mmol)處理。移除冰浴。在室溫下攪拌混合物45分鐘。將其用冰浴冷卻，用冰方塊，隨後15mL DCM，接著分小份之單水合磷酸三鉀(23.03g，100mmol)處理。混合物之pH為約8；添加5mL 1N NaOH且pH為約10。將其用(2×50mL)(9：1=CHCl3：iPrOH)萃取。濃縮有機萃取物且在40g矽膠管柱(25-55% EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得呈褐色非晶形固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212C，1.21g，3.26mmol，89%產率)。m/z(ESI,+ve離子)372.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51-8.56(m,1H),8.37(dt,J=3.13,6.36Hz,1H),6.46(s,2H),4.19(q,J=7.11Hz,2H),2.41(t,J=8.51Hz,1H),1.63(s,3H),1.42(dd,J=5.28,9.59Hz,1H),1.27(m,3H),1.04(m,1H)。
製備化合物212. 在0℃下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(0.93g，2.50mmol)於HOAc(4mL)及TFA(2mL)中之經攪拌混合物中添加鋅(0.819g，12.52mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，接著減壓濃縮(移除TFA)。將殘餘物分配於150mL EtOAc與20mL 5N NaOH之間。有機溶液用5mL鹽水洗滌且濃縮。經矽膠急驟管柱層析法(用2-5%MeOH/DCM溶離)純化所得粗產物獲得呈棕褐色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(212)(480mg，1.406mmol，56%產率)。m/z(ESI,+ve離子)342.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.71(d,J=5.73Hz,1H),6.37(m,1H),6.10(s,2H),5.16(s,2H),4.17(q,J=7.11Hz,2H),2.29(m,1H),1.55(s,3H),1.42(dd,J=4.89,9.78 Hz,1H),1.21(t,J=7.14Hz,3H),0.95(dd,J=5.09,7.24Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -140.14(d,J=20.20Hz,1F),-156.28(d,J=20.20Hz,1F)。
(1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213).
製備(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(213B). 向3-L3頸RBF中添加(R,E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(213A，51g，159mmol)及THF(400mL)。該燒瓶裝備有溫度探測器及頂置式攪拌器。溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-50.9℃之內部溫度。經45分鐘經導管將氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(乙醚中0.5M，796mL，398mmol，里克金屬(Rieke Metals))緩慢添加至攪拌溶液中。20分鐘後，移除乾冰/丙酮浴且使反應物升溫至環境溫度且攪拌16小時。將燒瓶置於冰/水浴中且冷卻至5℃，隨後緩慢添加飽和氯化銨(水)溶液(300mL)及水(300mL)。用EtOAc(2×300mL)萃取反應物。經合併之有機層用9：1飽和氯化銨比飽和氫氧化銨溶液(2×)及鹽水依序洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得粗呈黃色油狀之(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲 基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(74.44g，171mmol，213b，107%產率)，其靜置時固化。物質未經進一步純化即用於下一步驟中，假設理論產量。MS m/z=436.0M+。
製備(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(213C). 向3頸3-L RBF中裝入(S)-3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(64.9g，149mmol，213b)於THF(400mL)中之溶液。燒瓶裝備有頂置式攪拌器、250mL加料漏斗及溫度探測器。經導管向加料漏斗裝入LiBH4(THF中之2.0M,186mL，372mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下向攪拌溶液中添加LiBH4。移除加料漏斗且換為125mL加料漏斗，隨後向其中裝入MeOH(30.1mL，744mmol)。在室溫下經加料漏斗向攪拌溶液中逐滴添加MeOH。觀測到氣體逸出且反應物之內部溫度經反應過程上升至47.5℃，接著開始消退。當達到26℃之內部溫度時，將250mL加料漏斗連接至反應燒瓶且經導管裝入額外部分之LiBH4(186mL，THF中之2.0M,372mmol，Sigma Aldrich)。向反應物添加LiBH4。移除加料漏斗且換為125mL加料漏斗，接著向其中裝入MeOH(30.1mL，744mmol)。向攪拌溶液中逐滴添加MeOH。觀測到氣體逸出且內部溫度增加至35℃，接著消退。20分鐘後，將燒瓶置於冰/水浴中且小心地用飽和氯化銨(水)溶液淬滅。反應物用水及EtOAc稀釋且攪拌16小時。濾出固體且且用EtOAc洗滌。合併濾液及洗滌液且轉移至分液漏斗。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈白色固體狀之(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(50.93g)。MS m/z=366.0M+。物質作為粗產物使用。
將(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(5.5g，15.02mmol)溶解於DCM(400mL)中。添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-martinperiodinane)(DMP)(6.37g，15.02mmol，Sigma Aldrich)。30分鐘後，反應物用50mL Na2S2O3水溶液及50mL NaHCO3水溶液淬滅。攪拌混合物10分鐘，隨後分配。水性部分用DCM(100mL)萃取且經合併之有機層經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮，隨後矽膠矽膠急驟層析法(使用10-60% EtOAc/己烷梯度)獲得呈澄清油狀之(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(213C，3.3g，9.06mmol，60%產率)。MS m/z=364.0M+。
製備(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(213D). 將(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(3.3g，9.06mmol，213c)溶解於MeOH(50mL)中。添加單水合對甲苯磺酸(0.086g，0.453mmol，Sigma Aldrich)且將混合物加熱至75℃。30分鐘後，將混合物冷卻至室溫且添加HCl(1,4-二噁烷中之4.0M，3.40mL，13.59mmol，Sigma Aldrich)。1小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物分配於9：1氯仿：IPA溶液(50mL)與NaHCO3飽和水溶液(50mL)之間。用9：1氯仿：IPA(50mL)萃取水性部分。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得呈黃色油狀之(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(213d，2.7g，8.82mmol，97%產率)。產物未另外純化即使用。MS m/z=306.1M+。
製備(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-硫代哌喃-2-胺(213E). 在室溫下，向(S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(25.03g，82mmol，213d)於DCM(164mL)中之溶液中添加苯甲醯異硫氰酸酯(11.00mL，82mmol，Sigma Aldrich)。攪拌反應物30分鐘，接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於硫酸(96mL，1799mmol)中且將反應物加熱至50℃持續16小時。將反應物冷卻至室溫，接著小心地倒入含有濕冰的愛倫美氏燒瓶中。將燒瓶置於水浴中且藉由緩慢添加10N NaOH將反應物小心地鹼化至pH=14。溶液用DCM萃取(3×)。經合併之有機層用 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-5%含2M氨之MeOH/DCM梯度)純化粗殘餘物獲得呈褐色油狀之(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-硫代哌喃-2-胺(213E，12.5g，41.6mmol，51%產率)。MS m/z=301.0M+。
製備N,N-雙Boc保護之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213F). 在室溫下，經注射器向二碳酸二第三丁酯(0.91g，4.16mmol，Sigma Aldrich)於THF(4.6mL)中之溶液中逐滴添加(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213E，0.57g，1.89mmol)及4-(二甲基胺基)-吡啶(5.78mg，0.05mmol，Sigma Aldrich)於THF(4.6mL)中之溶液。攪拌反應物一小時。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-20% EtOAc/己烷梯度)純化粗殘餘物獲得N,N-雙Boc保護之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213F，0.80g，1.59mmol，84%產率)。MS m/z=501.0M+。
製備N,N-雙Boc保護之(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213G). 向可密封小瓶中裝入N,N-雙Boc保護之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(1.04g，2.07mmol，213F)。添加THF以完全溶解起始物質。接著將反應物濃縮至幾乎乾燥。添加溴化四丁銨(0.07g，0.21mmol，Sigma Aldrich)，隨後(溴二氟甲基)三甲基矽烷(2.11g，10.38mmol，Synquest Laboratories)。密封小瓶且在油浴中加熱至65℃隔夜。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-30% EtOAc/己烷梯度)純化粗殘餘物獲得呈淺黃色固體狀之N,N-雙Boc保護之(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213G，0.103g，0.188mmol，9%產率)。MS m/z=551.0M+。
製備(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213H). 向N,N-雙Boc保護之(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.103g，0.187mmol，213g)於DCM(1.87mL)中之溶液中添加TFA(0,475mL，6.16mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下攪拌反應物3小時。減壓濃縮反應物。將粗殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉(水)溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色油狀之(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213H，69mg，0.195mmol，105%產率)。其未經進一步純化即可使用，假設理論產量。MS m/z=350.9M+。
製備(1R,5S,6R)-5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213). 向可密封玻璃小瓶裝入(1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.48g，1.37mmol，213H)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.054g，0.275mmol，Sigma Aldrich)、碘化銅(I)(79mg，0.413mmol，Sigma Aldrich)及疊氮化鈉(0.268g，4.13mmol，Sigma Aldrich)。密封小瓶且抽真空/用氮氣回填(3×)。添加EtOH(4.8mL)，隨後水(2.0mL)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.043mL，0.27mmol，Sigma Aldrich)。在預加熱75℃油浴中攪拌小瓶5.5小時。使反應物冷卻至室溫。添加額外疊氮化鈉(0.268g，4.13mmol)、碘化銅(I)(79mg，0.413mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.043mL，0.275mmol)。反應物用氮氣吹拂，接著在預加熱85℃油浴中再攪拌1.5小時。反應物冷卻至室溫且倒入含有9：1飽和氯化銨水溶液比飽和氫氧化銨水溶液的溶液的分液漏斗中。添加EtOAc且分離有機相且用9：1飽和氯化銨水溶液比飽和氫氧化銨水溶液及鹽水依序洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解 於THF(5.2ml)及水(1.7mL)中。在室溫下添加三甲膦(THF中之1.0M，1.376mL，1.376mmol，Sigma Aldrich)。攪拌反應物5分鐘。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-10%含2M氨之MeOH/DCM梯度)純化粗殘餘物獲得(1R,5S,6R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(213)(0.25g，0.86mmol，63%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.04(dd,J=2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J=8.5,12.0Hz,1H),6.54(ddd,J=3.0,3.8,8.6Hz,1H),2.89(dd,J=8.3,13.2Hz,1H),2.74-2.60(m,1H),1.69(d,J=1.0Hz,3H)MS m/z=288.0M+。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214).
製備(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(214A). 將1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(根據WO2009016460中所述之程序製備；11.0g，50.5mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(AK Scientific，12.2g，101.0mmol)及乙醇鈦(IV)(Aldrich，26.1mL，126.0mmol)於THF(100mL)中之混合物加熱至回流持續2小時。混合物冷卻至室溫且添加鹽水(200mL)。劇烈攪拌懸浮液10分鐘。懸浮液經矽膠墊過濾且分離有機相。用EtOAc萃取水相。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物獲得呈亮黃色油狀之(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(214A)(16g，49.8mmol， 99%產率)。MS m/z=320.8[M+H]+。
製備(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(214B). 在0℃下，在1小時內，向2L燒瓶中的(R,Z)-N-(1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(214A，41g，127mmol)於THF(400mL)中之溶液中緩慢插管添加氯化(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)鋅(II)(Et2O中之0.5M，611mL，305mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著用200ml飽和NH4Cl溶液淬滅。分離各層。水層用200mL EtOAc再次萃取。經合併之有機層接著乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得橙色油狀物，其藉由急驟管柱(DCM至DCM/乙酸乙酯=10：1至5：1至3：1)純化獲得(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(214B，43g，98mmol，77%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=458.9(M+Na)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.17(dd,J=1.61,2.34Hz,1H),8.03(dd,J=2.48,8.77Hz,1H),5.44(s,1H),3.18-3.29(m,1H),2.98-3.11(m,1H),1.82(s,3H),1.33(s,9H),1.30(s,9H)。
製備(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(214C). 在-78℃下，在2L圓底燒瓶中，在1.5小時內，經注射器，沿燒瓶內壁逐滴用氫化二異丁基鋁(己烷中之1.0M)(211mL，211mmol)處理(S)-3-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基磺醯胺基)丁酸第三丁酯(214B，42g，96mmol)於200mL無水DCM中之溶液。繼續攪拌1小時。在-78℃下，藉由沿燒瓶內壁緩慢添加25mL MeOH淬滅反應物。接著從乾冰-丙酮浴取出反應混合物，且用300mL 1M酒石酸溶液處理。在室溫下攪拌混合物1小時。兩相清楚分隔且分離有機相。用DCM(3×)萃取水層。經合併之有機相蒸發至乾燥。經矽膠層析法(20-50% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈黃色膠狀之(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙 烷-2-磺醯胺(214C，31g，85mmol，88%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=365.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.70(s,1H),8.16(dd,J=1.68,2.41Hz,1H),8.04(dd,J=2.41,8.84Hz,1H),4.89(s,1H),3.59-3.73(m,1H),3.35-3.48(m,1H),1.77(s,3H),1.29(s,9H)。
製備(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D). 向裝備有回流冷凝器之1000mL RBF中添加(R)-N-((S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(28.5g，78.0mmol)、MeOH(200mL)及單水合對甲苯磺酸(0.7g，3.9mmol)。在65℃下攪拌溶液隔夜。使其冷卻至室溫且用鹽酸(1,4-二噁烷中之4.0M溶液，21.5mL，86.0mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌3小時後，真空濃縮混合物。殘餘物用300mL氯仿稀釋且用50mL飽和NaHCO3水溶液處理。分離各層且用EtOAc(50mL)萃取水層。氯仿萃取物用10mL鹽水洗滌。EtOAc萃取物用10mL鹽水洗滌。經合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，獲得淡黃色油狀物。將其藉由矽膠層析法(50-100% EtOAc/DCM)純化獲得呈膠狀之(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D，20.6g，67.2mmol，86%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=307.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.26(dd,J=2.48,8.77Hz,1H),8.12-8.19(m,1H),4.10-4.19(m,1H),3.23(d,J=2.05Hz,6H),2.24-2.45(m,1H),1.79-2.14(m,1H),1.75(br.s.,2H),1.54(s,3H)。
製備(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F). 在0℃下，在氮氣下，向(S)-2-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(214D，20.5g，66.7mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯異硫氰酸酯(9.4mL，70.1mmol)於DCM(30mL)中之溶液。在添加過程期間保持反應物低於5℃。在0℃下攪拌20分鐘後，用MeOH(1mL)處理反應混合物。減壓移除溶劑獲得棕褐色糊漿。在 0℃下，向棕褐色糊漿中添加純硫酸(53.4mL，1001mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在60℃下加熱5小時，接著在80℃下加熱2小時，接著在65℃下加熱隔夜。LCMS指示214E及214F之比率為約1：1。在85℃下加熱混合物3小時。將反應物冷卻至20℃，接著倒至200g冰上。向漿料混合物中添加DCM(200mL)。使用外部濕冰浴將所得兩相溶液冷卻至0℃，接著藉由極緩慢添加10N NaOH溶液鹼化至pH=8。分離有機層，且用DCM(3×)及EtOAc(1×)萃取水性部分。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮。藉由急驟管柱(10-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得兩種化合物。第一溶離份為呈黃色固體狀之(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F,12.0g，39.7mmol，59%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=302.0(M+H).1H NMR(氯仿-d)δ：8.12(dd,J=2.5,1.6Hz,1H),8.02(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.30-6.39(m,1H),6.17-6.27(m,1H),1.66(d,J=1.0Hz,3H)。第二溶離份為(4S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214E,6.0g，17.9mmol)。
在80℃下加熱(4S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-4-甲基-5,6-二氫-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214E，6.0g，17.9mmol)於18mL H2SO4中之混合物隔夜。反應混合物冷卻至20℃，接著倒至200g冰上。向漿料中添加DCM(200mL)，使用外部濕冰浴將兩相溶液冷卻至0℃，接著藉由極緩慢添加10M NaOH溶液鹼化至pH=8。分離有機層，且用DCM(3×)及EtOAc(1×)萃取水性部分。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱(10-30% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F，4g)。
製備(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(214G). 使用與針對中間物203F所述類似之程序，組 合(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(214F，1.74g，5.76mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.04g，0.29mmol)、Boc酐(3.30mL，14.40mmol)及單水合氫氧化鋰(1.21,28.80mmol)獲得標題化合物(2.17g，5.39mmol，94%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=403.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.14-8.20(m,1H),8.00(br.s.,1H),6.30(d,J=9.79Hz,1H),6.14(d,J=6.87Hz,1H),1.69(s,3H),1.54(s,9H)。
製備(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214H). 使用與針對203G所述類似之程序，組合(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(214G，1.18g，2.93mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(3.8mL，THF中1.0M溶液，3.8mmol)及2-(氯甲氧基)乙基三甲基矽烷(0.7mL，3.8mmol)獲得標題化合物(214H，1.5g，2.8mmol，95%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=532.0/534.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.14-8.22(m,2H),6.36(d,J=9.50Hz,1H),6.05-6.11(m,1H),5.37(d,J=10.38Hz,1H),5.21(d,J=10.38Hz,1H),3.69(dd,J=7.67,8.84Hz,2H),1.69(d,J=1.17Hz,3H),1.56(s,9H),0.91-1.06(m,2H),0.00(s,9H)。
製備(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I). 在-78℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214H，0.75g，1.41mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加LDA(2.0M庚烷/THF/乙基苯)(0.92mL，1.83mmol)。攪拌混合物25分鐘，隨後在-78℃下使CO2氣體鼓泡通過反應混合物。3分鐘後，移除冷浴，停止添加CO2，且用飽和NH4Cl溶液淬滅反應混合物。所得溶液升溫至室溫 且用EtOAc(2×)萃取。使用1N HCl溶液將水層酸化至pH 4，且用EtOAc再次萃取。經合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得黃色油狀物。
將油狀物溶解於DMF(2.0mL)中且添加碳酸鉀(0.19g，1.41mmol)及碘甲烷(0.09mL，1.41mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。在ISCO管柱(使用0-15% EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I，0.40g，0.68mmol，48.1%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=590.0/592.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.16-8.23(m,2H),7.11(d,J=3.07Hz,1H),5.38(d,J=10.38Hz,1H),5.20(d,J=10.38Hz,1H),3.84(s,3H),3.62-3.73(m,2H),1.72(d,J=1.02Hz,3H),1.50-1.58(m,9H),0.98(dd,J=7.45,8.92Hz,2H),-0.02(s,9H)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J). 使用與針對210B所述之類似程序，組合三甲基氧化鋶碘(0.30g，1.36mmol)、第三丁醇鉀(0.15g，1.35mmol)及(S)-4-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(214I，0.40g，0.68mmol)獲得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，0.27g，0.45mmol，65.9%產率)。LCMS m/z=604.0/606.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.17-8.27(m,2H),5.30(d,J=10.52Hz,1H),5.03(d,J=10.52Hz,1H),3.82(s,3H),3.62-3.74(m,2H),2.68(ddd,J=1.53,7.71,9.61Hz,1H), 1.75(d,J=1.17Hz,3H),1.51-1.57(m,9H),1.24-1.36(m,1H),1.16(dd,J=5.26,7.60Hz,1H),0.85-1.07(m,2H),-0.06(s,9H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -67.27(s,1F)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214K). 使用與針對210C所述類似之程序，組合(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，0.46g，0.76mmol)及硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，0.76mL，1.52mmol)及MeOH(0.12mL，3.04mmol)獲得標題化合物(214K，0.42g，0.73mmol，96%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=576.0/578.0(M+H)。
製備((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214M). 在-78℃下，向((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.46g，0.80mmol)於己烷(10.0mL)中之溶液中逐滴添加Deoxo-Fluor(0.22mL，1.20mmol)。使反應混合物升溫至室溫持續30分鐘且用飽和NaHCO3溶液淬滅。將其用EtOAc(2×)萃取。減壓濃縮有機萃取物且藉由矽膠層析法(用0-20% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得：
第一溶離份，((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.2.0]辛-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214L，0.13g，0.22mmol，28.2%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=578.0/580.0(M+H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -67.71(s,1F),-102.44(s,1F)。
第二溶離份，((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214M，0.17g，0.30mmol，37.0%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=578.0/580.0(M+H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -67.71(s,1F),-213.42(s,1F)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214). 使用與針對210所述類似之程序，組合((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214M，0.16g，0.28mmol)、疊氮化鈉(0.05g，0.83mmol)、碘化銅(I)(13mg，0.07mmol)、L-抗壞血酸鈉(14mg，0.07mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(10.9μL,0.07mmol)及三甲膦(THF中之1M溶液，0.41mL，0.41mmol)獲得((5S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214，72mg，0.14mmol，51%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=515.2(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(215).
製備化合物215A. 在室溫下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214M，2.53g，4.37mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(2.36g，43.7mmol)。在室溫下攪拌懸浮液6小時，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。減壓濃縮有機萃取物且在矽膠管柱(0-20% EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，3.39mmol，77%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=590.2/592.1(M+H)。
製備化合物215B. 在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(215A，2.0g，3.4mmol)之圓底燒瓶中逐滴添加濃硫酸(4mL，72.0mmol)。添加後，在室溫下攪拌混合物30分鐘，且藉由添加5N NaOH溶液將反應混合物之pH調整至pH=10-14。用EtOAc(2×)萃取混合物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮獲得(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.2g，3.33mmol，98%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=360.2/362.0(M+H)。
製備化合物215. 在85℃下，在密封加蓋小瓶中，加熱(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(215B，1.2g，3.33mmol)、疊氮化鈉(1.08g，16.66mmol)、碘化銅(i)(63mg，0.33mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.13g，0.67mmol)及反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.10mL，0.67mmol)於EtOH/H2O(4：1，20mL)中之混合物2小時。冷卻反應混 合物，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮。
將獲得之殘餘物溶解於THF/H2O之(8：2)混合物(10mL)中且添加三甲膦(THF中之1M溶液)(6.66mL，6.66mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應物用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機溶液且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-15% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.25g，0.84mmol，25%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=297.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.54(d,J=2.93Hz,1H),7.40(d,J=2.93Hz,1H),4.46-4.62(m,1H),4.34-4.46(m,1H),4.11-4.34(m,2H),3.93(s,3H),3.70-3.00(br.,2H),2.13(ddd,J=0.98,6.94,9.68Hz,1H),1.69(s,3H),0.92(dd,J=5.87,9.59Hz,1H),0.71(dt,J=4.30,6.16Hz,1H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -212.20。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(216).
製備((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮 雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(216A). 在室溫下，經加料漏斗向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，34.6g，63.8mmol)於300mL THF中之溶液中逐滴添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，63.8mL，128mmol)。經20分鐘向混合物中緩慢添加MeOH(20.66mL，510mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，在此期間，其略微升溫(估計約40℃)。接著使混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加250mL NH4Cl水溶液淬滅。反應混合物接著用500mL EtOAc萃取且有機萃取物用250mL鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得呈黏性黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(30.7g，59.6mmol，94%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：515.3(M+1)。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。
在0℃下，用TEA(1.72mL，12.38mmol)，隨後甲烷磺醯氯(0.85mL，10.95mmol)處理含((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.9g，9.52mmol)之50mL DCM。攪拌混合物30分鐘，接著用30mL NaHCO3水溶液及30mL水淬滅。分離各層且水性部分用25mL DCM萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得油狀物，將其溶解於20mL tBuOH中。添加氟化銫(4.34g，28.6mmol)，且在75℃下加熱混合物10小時。將混合物冷卻至室溫且分配於100mL EtOAc與100mL水之間。有機部分用50mL鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮，隨後矽膠急驟層析法(5-25% EtOAc/庚烷)獲得呈澄清油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基 矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(216A)(4.34g，8.40mmol，88%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：517.3(M+1)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -139.35(d,J=20.80Hz,1F),-139.82(d,J=20.81Hz,1F),-212.18(s,1F)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(216). 在0℃下，用硫酸(15.97mL，300mmol)逐滴處理((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.3g，8.32mmol)。攪拌混合物5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌15分鐘。使混合物冷卻至0℃。添加硝酸鈉(0.70g，8.32mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌40分鐘。接著使混合物冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.70g，8.32mmol)。使混合物升溫至室溫。40分鐘後，使混合物冷卻至0℃。向燒瓶中添加200mL濕冰。接著經15分鐘緩慢添加單水合磷酸三鉀(72.8g，316mmol)。接著添加10N NaOH水溶液直至混合物達到pH約9.0。混合物用100mL水及200mL氯仿：IPA(9：1)稀釋，攪拌5分鐘，接著過濾移除全部固體物質。將濾液轉移至分液漏斗中，且分離各層。水性部分用100mL DCM萃取。經合併之有機萃取物接著經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮，隨後矽膠急驟層析法(5-50% EtOAc/庚烷)獲得呈黏性黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.44g，4.35mmol，52%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：332.1(M+1)。
將(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(1.44g，4.35mmol)溶解於HOAc(6mL，104mmol)及TFA(3mL，40.4mmol)中。將混合物冷卻至0℃且經20分鐘分四份添加鋅(奈米粉末，0.85g，13.04mmol)。混合物升 溫至室溫且攪拌1小時。減壓移除溶劑且將殘餘物分配於75mL 9：1 NH4Cl水溶液：NH4OH與75mL DCM之間。用50mL DCM萃取水性部分，且經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物。過濾且減壓濃縮，隨後矽膠急驟層析法(1-5% MeOH/DCM)獲得呈黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.85g，2.82mmol，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.67(m,1H),6.36(m,1H),6.04(br.,2H),5.13(br.,2H),4.53(m,1H),4.41(m,1H),1.74(m,1H),1.56(s,3H)1.01(m,1H),0.63(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -140.38(d,J=23.41Hz,1F),-155.86(d,J=23.41Hz,1F),-211.45(s,1F)。MS(ESI，陽離子)m/z：302.0(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217).
製備(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217G). 以與針對中間物204G所述類似之方式，自化合物217A分9步驟製備此中間物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.68(dd,J=2.74,7.04Hz,1H),7.57(ddd,J=2.74,4.25,8.66Hz,1H),7.26(dd,J=8.61,11.54Hz,1H),6.66(d,J=9.39Hz,1H),6.09(dd,J=3.52,9.39Hz,1H),5.24(d,J=10.56Hz,1H),5.12(d,J=10.76Hz,1H),3.64(m,2H),1.63(s,3H),1.51(s,9H),0.92(m,2H),-0.06(s,9H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -113.44(s,1F)。MS(ESI，陽離子)m/z：531/535(M+1)。
製備(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(217H). 在-78℃下，以反應溫度不超過-65℃之速率向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217G)(15.0g，28.2mmol)於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基胺基鋰(14.1mL，THF中之2M，28.2mmol)。在-78℃下攪拌淡橙色溶液20分鐘。接著使反應物暴露於二氧化碳(g)，首先作為溶劑液面上方之物料流持續2分鐘，隨後氣體鼓泡通過溶劑持續2分鐘。反應物接著用飽和NH4Cl(25mL)緩慢淬滅。懸浮液達到室溫之後，添加EtOAc(200mL)及水(25mL)。分離有機層且用EtOAc(1×)萃取水層。經合併之萃取物接著經MgSO4乾燥且減壓濃縮獲得粗呈濃稠油狀之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸。MS(ESI，陽離子)m/z：575/577(M+1)。
將所得濃稠油狀物溶解於DMF(100mL)中且在室溫下用碳酸鉀(7.8g，56.4mmol)，隨後碘甲烷(3.5mL，56.4mmol)處理。接著在室溫下攪拌混合物3天。反應混合物用100mL EtOAc稀釋，接著添加水(50mL)。分離所得兩相混合物且用EtOAc(1×)萃取水層。經合併之有機萃取物用水(2×)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮獲得油狀物。將粗物質裝載至矽膠管柱上且用0-10% EtOAc/己烷梯度溶離獲得呈黃色黏性油狀之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(14.9g，46%產率)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.73(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.39(ddd,J=8.7,4.3,2.5Hz,1H),7.11(d,J=3.1Hz,1H),6.97(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),5.34(d,J=10.4Hz,1H),5.21(d,J=10.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.58-3.73(m,2H),1.71(s,3H),1.56(s,9H),0.87-1.08(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI，陽離子)m/z：589/591(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I). 科里-柴可夫斯基試劑[DMSO中約0.25M]：在室溫下，向三甲基氧化鋶碘(12.46g，56.60mmol)於DMSO(200mL)中之攪拌溶液中以一份方式添加第三丁醇鉀(6.35g，56.60mmol)。攪拌溶液1小時，接著用於下文所述之反應中。
在室溫下，經注射器向(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(217H，26.7g，45.3mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加新鮮製備之科里-柴可夫斯基試劑(56.60mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用飽和NH4Cl(300mL)逐滴淬滅(放熱！)。將其用EtOAc(2×300mL)萃取。經合併之有機萃取物用水(2×30mL)，隨後鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化所得油狀物獲得化合物呈淡黃色油狀之217I(24.05g，88%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.77(dd,J=2.63,7.02Hz,1H),7.35(ddd,J=2.63,4.24,8.62Hz,1H),6.95(dd,J=8.62,11.55Hz,1H),5.25(d,J=10.52Hz,1H),5.00(d,J=10.52Hz,1H),3.78(s,3H),3.61-3.72(m,2H),2.63(ddd,J=1.39,7.86,9.61Hz,1H),1.72(d,J=1.17Hz,3H),1.51(s,9H),1.46(dd,J=5.19,9.87Hz,1H),1.17(dd,J=5.33,7.53Hz,1H),0.88-1.03(m,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI，陽離子)m/z：603/605(M+1)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217K). 在室溫下，向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I，8.7g，14.41mmol) 於70mL THF中之溶液中緩慢添加硼氫化鋰(THF中之2M溶液，14.41mL，28.8mmol)。接著向混合物添加MeOH(4.66mL，115mmol)。混合物開始鼓泡且溫度經15分鐘上升至約40℃。攪拌混合物1小時後，將其冷卻至0℃且用70mL飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物用2×200mL EtOAc萃取。有機萃取物用50mL鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得呈淡黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217J)。將其與2×5mL甲苯共沸。MS(ESI，陽離子)m/z：575/577(M+1)。
在0℃下，向粗醇(217J)於50mL THF中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(16.58mL，THF溶液中之1M，16.58mmol)。所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著用碘甲烷(1.12mL，18.02mmol)處理。在0℃下攪拌混合物1小時，接著在室溫下攪拌15小時。將其用DCM(400mL)稀釋且用飽和NH4Cl(50mL)，隨後鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(5-15% EtOAc/己烷)純化粗物質獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217K)(6.61g，11.21mmol，78%產率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -114.48(s,1F)。MS(ESI，陽離子)m/z：589/591(M+H)+。
製備化合物217L. 在室溫下，用硫酸(5.97mL，112mmol)處理((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(6.60g，11.19mmol)。在室溫下攪拌褐色反應混合物10分鐘，接著用冰浴冷卻且用100g冰處理。分小份添加單水合磷酸三鉀(27.6g，120mmol)。接著使用5M NaOH將pH調整至9。混合物用EtOAc(3 ×200mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(2×20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟管柱層析法(25-65% EtOAc/DCM)純化獲得呈淺黃色非晶形固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(3.31g，9.21mmol，82%產率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -113.99(s,1F).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(dd,J=2.74,7.24Hz,1H),7.49(m,1H),7.13(m,1H),6.12(br.,2H),3.55(d,J=10.95Hz,1H),3.34(d,J=11.15Hz,1H),3.28(s,3H),1.70(m,1H),1.55(s,3H),0.82(m,1H),0.53(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：359/361(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217). 在室溫下，向碘化銅(I)(0.41g，2.16mmol)、疊氮化鈉(1.97g，30.3mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.09g，0.45mmol)與(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217L,3.11g，8.66mmol)之混合物中添加EtOH(20mL)及水(10mL)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘使反應混合物脫氣，且添加(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.31g，2.16mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續1.5小時。使混合物冷卻至室溫，倒入30mL飽和NH4Cl/氫氧化銨10/1混合溶液中，且用EtOAc(2×150mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得綠色黏性油狀物，其含有(1S,5S,6S)-5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。MS(ESI，陽離子)m/z：322.0(M+1)。將綠色黏性油狀物溶解於THF(15mL)及水(5ml)中且添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，8.66mL，8.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，接著藉由添加水(20mL)及EtOAc(100mL)淬滅。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物用 鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(5-85% EtOAc/DCM，隨後含5% MeOH之EtOAc)純化獲得呈淡黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(217)(1.96g，6.64mmol，77%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：322.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.92(dd,J=2.93,7.24Hz,1H),6.76(dd,J=8.51,12.42Hz,1H),6.38(td,J=3.45,8.36Hz,1H),5.87(br.,2H),4.79(br.,2H),3.55(d,J=10.76Hz,1H),3.38(d,J=10.79Hz,1H),3.35(s,3H),1.63(m,1H),1.54(s,3H),0.81(m,1H),0.54(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -128.23(s,1F)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(218A). 在室溫下，向含((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217J)(13.25g，23.03mmol)之45mL DCM及15mL DMSO中添加二異丙基乙胺(16.02mL，92mmol)，隨後吡啶三氧化硫(7.33g，46.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。將其用DCM(400mL)稀釋且用飽和NH4Cl(50mL)，隨後鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(5-15% EtOAc/己烷)純化粗物質獲得呈無色黏性油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(218A，10.68g，18.62mmol，81%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：573/575(M+1)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -114.00(s,1F)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C). 在-10℃(冰/鹽浴)下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(218A，10.67g，18.60mmol)於160mL己烷中之攪拌溶液中添加Deoxo-Fluor(11.98mL，65.1mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc(400mL)稀釋，用冰浴冷卻且經30分鐘之時間段用飽和NaHCO3(100mL)緩慢淬滅。分離有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(使用5-10% EtOAc/己烷)純化粗物質獲得呈黏性油狀的兩種化合物之混合物(10.49g)，218BB：218B，約1：6比率。兩種產物皆具有質量MS(ESI，陽離子)m/z：595/597(M+1)。主要產物 ((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(218B)具有19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -114.34(s,1F),-115.62(d,1 J=275.70Hz,1F),-118.55(d,1 J=275.70Hz,1F)。
在室溫下向上述218BB：218B混合物(約1：6比率，10.49g)添加硫酸(9.91mL，186mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。將其倒至100g冰上。
褐色混合物用冰浴冷卻且用分小份之單水合磷酸三鉀(43.8g，190mmol)處理(pH為約7)。使用5M NaOH將pH調整至9。用EtOAc(3×200mL)萃取水相，且用鹽水(2×20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟管柱層析法(25-65% EtOAc/DCM)純化獲得呈淺黃色泡沫狀之(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，3.69g，10.10mmol，54%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：365/367(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218). 在室溫下，向碘化銅(I)(0.48g，2.52mmol)、疊氮化鈉(2.29g，35.3mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.09g，0.45mmol)及(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，3.68g，10.08mmol)之混合物中添加EtOH(25mL)及水(12.5mL)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘使反應混合物脫氣，且添加(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.36g，2.52mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續1.5小時。LCMS指示存在218C。添加額外碘化銅(I)(0.24g，0.22mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.18g，1.26mmol)。在70℃恢復加熱0.5小時。混合物冷卻至室溫，倒入40mL 10：1飽和 NH4Cl/氫氧化銨中且用EtOAc(2×150mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得褐色黏性油狀物，其含有(1S,5S,6S)-5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。MS(ESI，陽離子)m/z：328.0(M+1)。將褐色黏性油狀物溶解於THF(15mL)及水(5ml)中且添加三甲膦(THF中之1.0M溶液)(10.08mL，10.08mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，且用水(20mL)及EtOAc(100mL)稀釋。分離各層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱急驟管柱層析法(5-85% EtOAc/DCM)純化獲得：1)回收第一溶離份(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218C，240mg)。MS(ESI，陽離子)m/z：365/367(M+1)。2)第二溶離份為呈淡黃色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(218)(1.77g，5.87mmol，58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.75(m,2H),6.36(m,1H),6.17(br.,2H),5.76-6.04(m,1H),4.80(br.,2H),1.81(m,1H),1.57(s,3H),1.25(m,1H),0.63(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -114.65(d,1 J=274.10Hz,1F),-118.13(d,1 J=274.10Hz,1F),-127.65(s,1F)。MS(ESI，陽離子)m/z：302.1(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(219A). 此淡黃色黏性油狀之化合物(3.40g，5.89mmol，70%產率)根據與針對中間物216A所述類似之程序自217I(5.07g，8.40mmol)製備。MS(ESI，陽離子)m/z：577/579(M+1)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -114.36(s,1F),-212.20(s,1F)
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219B). 此淺黃色泡沫狀之化合物(1.69g，4.87mmol，85%產率)根據與針對中間物217L所述類似之程序自((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(219A，3.30g，5.71mmol)製備。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -113.80(s,1F),-211.59(s,1F).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(dd,J=2.74,7.24Hz,1H),7.46(m,1H),7.17(dd,J=8.61,11.93Hz,1H),6.23(br.,2H),4.34-4.65(m,2H),1.86(m,1H),1.59(s,3H),0.89(m,1H),0.60(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：347/349(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219). 此呈褐色非晶形固體狀之化合物(1.08g，3.81mmol，79%產率)根據針對中間物217所述類似之程序自(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-3-胺(219B，1.68g，4.84mmol)製備。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -128.09(s,1F),-211.32(s,1F).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.88(dd,J=2.74,7.04Hz,1H),6.76(dd,J=8.51,12.42Hz,1H),6.39(td,J=3.42,8.41Hz,1H),5.98(br.,2H),4.79(br.,2H),4.32-4.57(m,2H),1.78(m,1H),1.54(s,3H),0.95(m,1H),0.59(q,J=5.15Hz,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：284.0(M+1)。
(1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220).
製備(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220A). 在-78℃下，在氮氣氛圍下，將二異丙基胺基鋰溶液(THF/庚烷/乙基苯中2.0M)(4.2mL，8.4mmol)逐滴添加至(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(203G，3.3g，7.0mmol)於THF(70mL)中之攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液15分鐘，接著逐滴添加碘(2.1g，8.4mmol)於THF(15mL)中之溶液。深 紅色混合物在-78℃再攪拌10分鐘，且用飽和Na2S2O3水溶液(40mL)淬滅反應物。混合物升溫至室溫，接著用水(40mL)稀釋且用EtOAc(2×75mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用2.5-10% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220A，4.2g，100%)。LC/MS(ESI+)m/z=597.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.24-7.30(m,1H),6.98-7.15(m,2H),6.68(d,J=3.13Hz,1H),5.30-5.37(m,1H),5.20-5.27(m,1H),3.65(t,J=8.31Hz,2H),1.72(s,3H),1.55(s,9H),0.91-0.96(m,2H),0.00(s,9H)。
製備(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺醯基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220B). 在氮氣氛圍下組合(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-6-碘-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220A，4.2g，7.0mmol)、偏亞硫酸氫鉀(3.13g，14.1mmol)、溴化四丁銨(2.50g，7.74mmol)、甲酸鈉(1.05g，15.5mmol)、乙酸鈀(ii)(0.079g，0.35mmol)、三苯膦(0.277g，1.06mmol)、1,10-啡啉(0.190g，1.06mmol)及DMSO(20mL)。藉由使氮氣鼓泡通過使混合物脫氣10分鐘。隨後在70℃下加熱混合物1小時。使混合物冷卻至室溫，接著添加碘甲烷(0.66mL，10.6mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。反應物接著用水(40mL)稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-35% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺醯基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220B，1.8g，47%)。LC/MS(ESI+)m/z=549.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.29-7.32 (m,1H),7.04-7.18(m,3H),5.32-5.37(m,1H),5.22-5.28(m,1H),3.65(t,J=8.22Hz,2H),3.03(s,3H),1.79(s,3H),1.57(s,9H),0.91-0.95(m,2H),-0.01(s,9H)。
製備((1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220C). 在室溫下向三甲基氧化鋶碘(0.81g，3.6mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.41g，3.6mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，接著藉由加料漏斗經5分鐘逐滴添加至(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-6-(甲基磺醯基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220B，1.80g，3.28mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時。反應物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，且用水(20mL)稀釋。用3：1庚烷：EtOAc(2×50mL)萃取混合物且經合併之有機萃取物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用3-30% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之((1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(220C，1.55g，84%)。LC/MS(ESI+)m/z=563.2(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.30(s,1H),7.01-7.19(m,2H),5.37(d,J=10.37Hz,1H),5.13(d,J=10.37Hz,1H),3.66(dt,J=2.54,8.22Hz,2H),3.12(s,3H),2.55(dd,J=7.92,10.07Hz,1H),1.93(dd,J=6.16,10.47Hz,1H),1.84(s,3H),1.55(s,9H),1.15(t,J=6.85Hz,1H),0.91-0.98(m,2H),0.02(s,9H)。
製備(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220D). 此呈黃色固體狀之化合物(900mg，89%產率)使用與針對中間物203L所述類似之程序自中
間物220C(1.5g，2.67mmol)製備。LC/MS(ESI+)m/z=378.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26(ddd,J=1.96,2.84,5.77Hz,1H),8.04(ddd,J=2.74,6.36,9.10Hz,1H),4.78(br.s.,2H),3.06(s,3H),2.47(ddd,J=0.98,7.73,10.27Hz,1H),2.04(dd,J=6.26,10.37Hz,1H),1.83(d,J=1.37Hz,3H),1.03-1.09(m,1H)。
製備(1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(220). 此呈黃色結晶固體狀之化合物(420mg，51%產率)使用與針對中間物203所述類似之程序自中間物220D(900mg，2.39mmol)製備。LC/MS(ESI+)m/z=348.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.39(ddd,J=2.74,6.16,11.25Hz,1H),6.27-6.34(m,1H),3.61(br.s.,2H),3.01(s,3H),2.34(dd,J=7.63,10.37Hz,1H),2.14(dd,J=6.16,10.27Hz,1H),1.82(d,J=0.98Hz,3H),1.01-1.09(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(221)及((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(環丙基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(221D).
製備酸221A. 在室溫下攪拌(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(217I，4.0g，6.63mmol)及氫氧化鋰(19.88mL，1M水溶液，19.88mmol)於MeOH(60mL)中之混合物16小時。濃縮反應混合物，用H2O稀釋，在冰浴中冷卻且用5N HCl酸化。收集固體(3.9g，100%)，用H2O洗滌，乾燥且用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：589/591(M+1)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(環丙基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(221B). 向(1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，5.3g，9.0mmol)於40mL無水THF中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(2.2g，13.5mmol)，且攪拌所得渾濁混合物。添加額外1,1'-羰基二咪唑(0.7g)。將其攪拌30分鐘，接著用環丙胺(5mL，71.3mmol)處理。攪拌混合物1.5小時後，將其用100mL EtOAc及100mL鹽水處理。分離各層。有機層用1N HCl(10 mL)，隨後鹽水(2×10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得標題化合物(221B，5.4g，96%)。MS(ESI，陽離子)m/z：628/630(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(221C). 在室溫下，將濃硫酸(20mL)逐滴添加至((1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(環丙基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(221B，5.43g，8.64mmol)。攪拌褐色黏性混合物10分鐘後，將其緩慢添加至400mL DCM及200g用冰浴冷卻之冰的混合物中。分小份添加固體K3PO4直至pH為約7。添加500mL水且分配混合物。分離各層。用混合溶劑(400mL DCM+50mL MeOH)萃取水溶液。經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且蒸發獲得標題化合物(1.23g，36%)。MS(ESI，陽離子)m/z：398/400(M+1)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(環丙基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(221D). 在90℃下加熱((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(環丙基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(221B，3.5g，5.57mmol)、疊氮化鈉(1.08g，16.70mmol)、碘化銅(i)(318mg，1.67mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.33g，1.67mmol)及(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.26mL，1.67mmol)於EtOH/H2O(4：1，50mL)中之混合物。反應混合物冷卻至室溫且用NH4Cl/NH4OH(9：1，20mL)處理且攪拌10分鐘。用CHCl3(3×)萃取混合物。將有機萃取物濃縮至乾燥且溶解於THF/H2O(9：1，40mL)中，且添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，8.35mL，8.35mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將其用飽和NH4Cl水溶液處理且用CHCl3(3×)萃取。萃取物經 Na2SO4乾燥且濃縮獲得標題化合物(3.1g，99%)。MS(ESI，陽離子)m/z：564/566(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(221). 在90℃下加熱(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(221C，1.2g，3.01mmol)、疊氮化鈉(0.59g，9.04mmol)、碘化銅(I)(0.14g，0.75mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(0.15g，0.75mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.147mL，0.753mmol)於EtOH/H2O(5：1,18mL)中之混合物16小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於NH4Cl/NH4OH(9：1，10mL)與DCM(100mL)之間。濃縮有機層且將殘餘物溶解於THF/H2O(9：1，20mL)中。向此攪拌溶液中添加三甲膦(3.01mL，THF溶液中之1M，3.01mmol)。添加後，攪拌混合物1小時，用EtOAc稀釋，用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱(10-20% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題產物(0.41g，41%)。MS(ESI，陽離子)m/z：335(M+1)。
((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(222).
呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(222A，3.1g，5.30mmol，100%產率)根據針對中間物226B所述之程序，以(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，2.8g，5.30mmol)、CDI(1.29g，7.94mmol)及吡咯啶(1.33mL，15.89mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=582.2(M+H)+。
呈灰白色固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(222B,1.29g，3.25mmol，63%產率)根據針對中間物226C所述之程序，以((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(222A，3.0g，5.16mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=397.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31-8.38(m,2H),6.51(s,2H),3.60(br.,2H),3.28(br.,2H),2.14-2.20(m,1H),1.83-1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.70(s,3H),1.31(dd,J=5.58,9.49Hz,1H), 0.71-0.76(m,1H)。
呈白色固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(222)(0.78g，2.1mmol，98%產率)根據針對中間物226所述之程序，以((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(222B，850mg，2.14mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=367.1(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.47-6.52(m,1H),6.34(ddd,J=2.84,6.31,12.57Hz,1H),6.17(br.s.,2H),5.11(s,2H),3.59(d,J=18.78Hz,2H),3.29(d,J=9.00Hz,2H),1.95-2.03(m,1H),1.86(br.s.,2H),1.80(br.s.,2H),1.63(s,3H),1.30(dd,J=5.28,9.39Hz,1H),0.60-0.67(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(223)。
製備化合物223A. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，13.0g，24.59mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.35mL，30.7mmol)於CHCl3(50mL)及ACN(50mL)中之攪拌溶液中添加HATU(10.75g，28.3mmol)。在20℃下攪拌 溶液45分鐘。向反應物添加甲胺(THF中之2.0M，36.9mL，73.8mmol)。30分鐘後，將反應物分配於EtOAc(300mL)與飽和NaHCO3(200mL)之間。有機層用1M NaOH(150mL)、1M HCl(150mL)及鹽水(50mL)依序洗滌。有機萃取物接著經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得輕油狀物。物質接著藉由矽膠層析法(330g)(用0-25% EtOAc/庚烷溶離)純化獲得呈無色焦油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(223A,11.1g，20.49mmol，83%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=542.2(M+H)。
製備化合物223B. 在0℃下，在氮氣下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(223A，5.5g，10.15mmol)之500mL燒瓶中添加硫酸(16.24mL，305mmol)。氣體逸出明顯。15分鐘後，自冷卻浴移除反應燒瓶，人工旋動，接著在20℃下攪拌30分鐘。使混合物冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.86g，10.15mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，接著添加更多硝酸鈉(0.86g，10.15mmol)。在20℃下攪拌反應物45分鐘。接著將反應物緩慢倒至濕冰(700mL)上，且混合物與CH2Cl2(150mL)一起。經40分鐘向快速攪拌之混合物中添加單水合磷酸三鉀(105g，457mmol)(pH約8)。過濾懸浮液且將濾液轉移至分液漏斗。分離有機層，且用CH2Cl2(100ml)萃取水層。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著經矽膠層析法(120g)(用0-50% EtOAc/CH2Cl2梯度溶離產物)純化獲得呈灰白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(223B，2.2g，6.17mmol，60.8%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=357.0(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45-8.50(m,1H),8.36(ddd,J=2.93, 6.36,9.49Hz,1H),7.73(t,J=5.63Hz,1H),6.41(s,2H),2.64(d,J=4.50Hz,3H),2.25(t,J=8.22Hz,1H),1.64(s,3H),1.39(dd,J=5.28,9.59Hz,1H),0.84(dd,J=5.48,7.04Hz,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -126.77(d,J=21.16Hz,1F),-134.13(d,J=21.16Hz,1F)。
製備化合物223. 在20℃下，經15分鐘之時間向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(223B，2.2g，6.17mmol)於HOAc(20mL)及TFA(5mL)之攪拌溶液中分4份添加鋅粉(1.61g，24.69mmol)。1小時後，懸浮液經Celite®助濾器墊過濾且用CH2Cl2(100mL)充分洗滌金屬殘餘物。接著使濾液冷卻至0℃且經10分鐘時間段經加料漏斗逐滴添加30% NH4OH(50mL)。分配混合物，且用CH2Cl2(50mL)進一步萃取水性部分。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈黃色泡沫狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(223，1.91g，5.85mmol，95%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=327.1(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224).
製備化合物224A. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，4g，7.57mmol)於THF (40mL)中之溶液添加1,1'-羰基二咪唑(1.84g，11.35mmol)。在20℃下攪拌懸浮液1小時。溶液冷卻至0℃且自壓縮氣瓶引入氨氣。30分鐘後，將反應物分配於EtOAc(30mL)與1M HCl(30mL)之間。有機萃取物用鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-1-胺甲醯基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(224A，4g，7.58mmol，100%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=528.2(M+H)。
呈棕褐色泡沫狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(224B，1.4g，4.1mmol，54%產率)根據針對中間物223B所述之程序，以((1S,5S,6S)-1-胺甲醯基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(224A，4.0g，7.58mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=343.0(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=5.60Hz,1H),8.35(ddd,J=2.93,6.36,9.49Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),6.36(s,2H),2.28(t,J=8.41Hz,1H),1.63(s,3H),1.37(dd,J=5.28,9.59Hz,1H),0.86(dd,J=5.58,6.94Hz,1H)。
製備化合物224C. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(224B，280mg，0.82mmol)於冰HOAc(3mL)及TFA(0.5mL)中之攪拌溶液中分5份添加鋅粉(270mg，4.09mmol)。在20℃下攪拌懸浮液30分鐘，接著過濾。用CH2Cl2(10mL)充分洗滌金屬殘餘物。接著使濾液冷卻至0℃且經10分鐘時間段經加料漏斗逐滴添加30% NH4OH(5mL)。分離有機物之後，水溶液用9：1 CHCl3/IPA(3×20mL)進一步萃取。將經合併之有機物經MgSO4乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色泡沫狀之 (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(224C，295mg，0.944mmol，115%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=313.1(M+H)。
製備化合物224D. 在-70℃下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(224C，250mg，0.80mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.08mL，12.01mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(1.33mL，9.60mmol)。1小時後，用飽和NH4Cl(1mL)淬滅反應物。將反應混合物分配於EtOAc(10mL)與5% NaHCO3(10mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈棕褐色油狀之N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2,3-二氟-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(224D，450mg，0.92mmol，116%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=487.0(M+H)。
製備化合物224. 在42℃下，在密閉螺紋頂部小瓶中，攪拌N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2,3-二氟-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(224D，375mg，0.771mmol)於含2M NH3之MeOH(10mL)中之溶液18小時。減壓移除溶劑且藉由矽膠層析法(12g)(用1-5%含2M NH3之MeOH/CH2Cl2梯度溶離產物)純化殘餘物獲得呈黃色膜狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224，100mg，0.34mmol，44%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=295.1(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.49(br.s.,2H),6.34-6.44(m,2H),5.11-5.21(m,2H),2.29(dd,J=8.02,9.59Hz,1H),1.87(dd,J=5.87,9.78Hz,1H),1.68(s,3H),0.96(t,J=6.65Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(第三丁基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基 甲酸第三丁酯(225).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(第三丁基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(225A). 向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，5.19g，8.82mmol)、第三丁胺(1.20mL，11.47mmol)及DIEA(2.03mL，11.47mmol)於DMF(30ML)中之混合物中添加HATU(4.02g，10.58mmol)。添加後，攪拌混合物2小時。將其分配於H2O(50mL)與DCM(150)之間。萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮獲得標題化合物(5.6g，100%)。MS(ESI，陽離子)m/z：644/646(M+1)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(第三丁基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(225). 標題化合物(3.63g，71%)根據針對中間物221D所述之程序，以((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(第三丁基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(225A，5.69g，8.83mmol)為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：581(M+1)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(226).
製備化合物226A. 向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，13.4g，24.7mmol)於THF(100mL)及MeOH(50mL)中之攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(3.1g，74.1mmol)於水(50mL)中之溶液。在35℃下快速攪拌反應物1小時。接著將反應混合物分配於EtOAc(400mL)與1M HCl(200mL)之間。有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈無色油狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，13g，24.59mmol，100%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=529.1(M+H)+。
製備化合物226B. 在室溫下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(226A，2.0g，3.8mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.9g，5.6mmol)。在室溫下攪拌混濁溶液90分鐘，隨後添加二甲胺(THF中之2.0M，9.46mL，18.91mmol)。2小時後，將反應混合物分配於EtOAc(60mL)與1M HCl(60mL)之間。有機層用鹽水(25mL)洗滌， 經MgSO4乾燥，過濾，且減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(二甲基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(226B,2.1g，3.78mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=556.3(M+H)+。
製備化合物226C. 在0℃下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(二甲基胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(226B，2.0g，3.60mmol)之500mL燒瓶中添加硫酸(14.39mL，270mmol)。自冷卻浴定期移除反應物，人工旋動且接著在室溫下攪拌1小時。使物質冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.31g，3.60mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，接著添加更多硝酸鈉(0.31g，3.60mmol)。在室溫下攪拌反應物45分鐘，接著倒至濕冰(700mL)上且混合物與CH2Cl2(150mL)一起。經20分鐘向快速攪拌之混合物中添加單水合磷酸三鉀(83g，360mmol)。過濾懸浮液且將濾液轉移至分液漏斗。分離有機層，且用9：1CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著經矽膠急驟管柱層析(40g)(用0-50% EtOAc/CH2Cl2梯度溶離產物)純化獲得呈灰白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(226C，0.89g，2.40mmol，66.8%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=371.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(br.s.,1H),8.01(ddd,J=2.74,6.26,9.00Hz,1H),3.05(br.s.,6H),2.43(t,J=8.31Hz,1H),1.90(s,3H),1.40(br.s.,1H),0.99(t,J=6.65Hz,1H)。
製備化合物226. 向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(226C，200mg，0.540mmol)於冰HOAc(2mL)及TFA(0.5mL)中之攪拌溶液中分 五份添加奈米鋅粉(177mg，2.70mmol)。在20℃下攪拌反應物2小時。接著將反應物分配於9：1 CHCl3/IPA(30mL)與30% NH4OH(20ml)之間。水性部分用9：1 CHCl3/IPA(2×15mL)進一步萃取。有機物接著用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈無色膜狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(226,170mg，0.50mmol，92%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=341.0(M+H)+。
((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(227).
標題化合物根據針對中間物221所述之合成工序，以(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A)為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：349.0(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.82(dd,J=11.6,8.5Hz,1H),6.76(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),6.49(dt,J=8.2,3.2Hz,1H),3.65(d,J=16.6Hz,4H),3.46(br.s.,2H),2.11-2.26(m,1H),1.91(d,J=18.6Hz,4H),1.81(s,3H),1.43(dd,J=9.7,5.6Hz,1H),0.79(t,J=6.3Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(228).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(228A). 向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214K，3.0g，5.20mmol)於DCM(30mL)及DMSO(10mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(3.8mL，21.85mmol)及吡啶三氧化硫(1.8g，11.31mmol)。18小時後，混合物用EtOAc(200mL)稀釋且用水(4×50mL)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法(使用EtOAc/庚烷(5-35%)作為溶離劑)純化殘餘物獲得呈無色油狀之所要產物(2.31g，77%)。LCMS(ESI,pos.)574.0/576.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.96(s,1H),8.25(dd,J=2.54,8.61Hz,1H),8.15-8.20(m,1H),5.23-5.33(m,1H),5.03(d,J=10.56Hz,1H),3.58-3.70(m,2H),2.59(ddd,J=1.17,7.82,9.59Hz,1H),1.71(d,J=0.98Hz,3H),1.58(dd,J=5.97,9.88Hz,1H),1.52(s,9H),1.30-1.41(m,1H),0.91-1.01(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -67.51(s)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第 三丁酯(228B). 使Ar流鼓泡通過((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.99g，1.72mmol)於1,2-二氯乙烷(8mL)中之溶液5分鐘，隨後添加威爾金森氏催化劑(1.59g，1.72mmol)。在90℃下，在N2下，加熱混合物。18小時後，使混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液直接裝載至220g矽膠管柱上。剩餘固體用DCM(5×3mL)洗滌且濃縮母液且將殘餘物裝載至矽膠管柱上。管柱用EtOAc/庚烷(5-25%)溶離獲得呈無色油狀之標題化合物(0.60g，64%)。LCMS(ESI,pos.)546.0/548.0(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(dd,J=2.45,8.51Hz,1H),8.14(s,1H),5.26(d,J=10.56Hz,1H),4.99(d,J=10.56Hz,1H),3.61-3.73(m,2H),2.21(dt,J=5.18,8.26Hz,1H),1.97-2.08(m,1H),1.74(s,3H),1.52(s,9H),0.98(dd,J=7.43,9.19Hz,2H),0.81-0.92(m,1H),0.63(q,J=5.74Hz,1H),0.01(s,9H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ -67.82(s)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(228). 藉由真空回填用N2淨化(+)-L-抗壞血酸鈉(50mg，0.25mmol)、疊氮化鈉(200mg，3.08mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(20mg，0.14mmol)、碘化銅(I)(30mg，0.16mmol)與((5S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(600mg，1.10mmol)之混合物三次。添加EtOH(10mL)及水(2.5mL)。在N2下，在95℃下加熱藍色混合物。1小時後，添加更多(+)-L-抗壞血酸鈉(50mg，0.25mmol)、疊氮化鈉(200mg，3.08mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(20mg，0.14mmol)及碘化銅(I)(30mg，0.158mmol)。混合物用Ar流脫氣5分鐘。在95℃下，在N2下，加熱混合物。30分鐘後，使混合 物冷卻至室溫。添加EtOAc(50mL)且混合物用氫氧化銨(5ml)，隨後飽和NH4Cl(20mL)洗滌。以DCM(2×10mL)萃取水層。濃縮經合併之有機相。將粗殘餘物懸浮於THF(10mL)中且用三甲膦(THF中之1.0M溶液，1.5mL，1.5mmol)處理。在室溫下2小時後，添加EtOAc(50mL)。用飽和NH4Cl(20mL)及鹽水(10mL)洗滌混合物。水層用DCM(2×10mL)洗滌。經合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法(使用EtOAc/庚烷(10-70%)作為溶離劑)純化殘餘物，獲得標題化合物(0.49g，86%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51(d,J=2.35Hz,1H),7.44(dd,J=2.93,8.41Hz,1H),5.27(d,J=10.56Hz,1H),5.01(d,J=10.56Hz,1H),3.58-3.72(m,2H),2.19(dt,J=4.89,8.31Hz,1H),1.99-2.08(m,1H),1.73(d,J=0.78Hz,3H),0.91-1.00(m,2H),0.85(dd,J=7.53,15.16Hz,1H),0.65(q,J=5.87Hz,1H),0.02(s,9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -77.66(br.s.)。
((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229).
製備(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(229A). 向裝有(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(213E，1.66g，5.51mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.20g，5.50mmol，Sigma-Aldrich)之250mL圓底燒瓶中添加THF(36mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(36mL)。在室溫下，在氮氣下，攪拌反應物48小時。用水及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(用0-30%EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗殘餘物獲得呈淡黃色油狀之化合物229A(2.08g，5.18mmol，94%產率)。MS m/z=401.0/403[M+H]+。
製備(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(229B). 向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(229A，2.00g，4.98mmol)於DMF(12.46mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.96g，6.98mmol，Sigma-Aldrich)，隨後4-甲氧基苯甲基氯(0.81mL，5.98mmol，Sigma-Aldrich)。在環境溫度下攪拌反應物6小時。反應物用水及EtOAc稀釋且在室溫下靜置72小時。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-25% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗殘餘物獲得呈澄清油狀之(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.4g，4.60mmol，92%產率)。MS m/z=521.0/523[M+H]+。
製備(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C). 向直火烘乾之圓底燒瓶中裝入(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.53g，1.02mmol)及THF(6ml)。將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加二異丙基胺基鋰(庚烷/THF/乙基苯中2.0M，0.66mL，1.33mmol，Sigma-Aldrich)且攪拌混合物15分鐘。使CO2(藉由蒸發乾冰產生)傳遞通過反應物頂部空間15分鐘。小心地用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且使混合物升溫至室溫。混合物用1.0N HCl稀釋且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。將物質溶解於DMF(10mL)中。添加碳酸鉀(0.14g，1.02mmol，Sigma-Aldrich)及碘甲烷(0.06mL，1.02mmol，Sigma-Aldrich)。在環境溫度下攪拌反應物1.5小時。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層且用1M LiCl水溶液及鹽水依序洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-30% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗殘餘物獲得(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基 苯甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(0.44g，0.75mmol，73%產率)。MS m/z=578.9/580.9[M+H]+。
製備非對映異構體229D. 向直火烘乾之密封試管裝入(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C，3.03g，5.23mmol)於甲苯(20.9mL)中之溶液。密封小瓶且使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘。添加溴化四丁銨(0.08g，0.26mmol，Sigma-Aldrich)，隨後三甲基(溴二氟甲基)矽烷(2.12g，10.46mmol，SynQuest Laboratories)。反應物用氮氣吹拂且緊密地密封。將反應物加熱至110℃持續16小時，接著冷卻至室溫。將其用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮獲得約2：1：1之比率的孿二氟環丙基甲酸比孿二氟環丙基甲基酯比未反應之起始物質(藉由LC/MS)。將粗物質溶解於DMF(35mL)中。添加碳酸鉀(0.72g，5.23mmol，Sigma-Aldrich)，隨後碘甲烷(0.33mL，5.23mmol，Sigma-Aldrich)。在室溫下攪拌反應物2小時。反應物用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。經矽膠急驟層析法(使用0-30% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗物質獲得3.3g非對映異構體混合物形式之(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229D：MS m/z=572.8/574.8[M+H]+)與(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(229C：MS m/z=578.9/580.9M+)之混合物。注意：觀測到的質荷比572.8/574.8對應於所要產物質量(629.5)減去Boc之第三丁基，此通常在標準LC/MS方法下觀測到。混合物未經進一步純化即向下一步推進。
製備(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229E)及 (1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229F). 向裝有前述步驟之3.3g含有(5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229D)與229C之混合物的燒瓶中添加DCM(35mL)，隨後TFA(13.3mL，173mmol)。在室溫攪拌反應物1小時。減壓濃縮反應物。將粗物質溶於EtOAc(100mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗。有機層經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(用DCM溶離)純化粗殘餘物，獲得(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1.4g，2.64mmol，229E，50%產率)及非對映異構體(1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(0.3g，0.567mmol，229F，11%產率)。對於兩種對映異構體：MS m/z=528.9/530.9[M+H]+。
製備(1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G). 向(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-3-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229E，1.4g，2.6mmol)於TFA(17.6mL)中之溶液中添加苯甲醚(0.87mL，7.93mmol)，隨後逐滴添加硫酸(1.4mL，26.4mmol)。在室溫攪拌反應物2小時。將黏性混合物倒入含有濕冰的愛倫美氏燒瓶中。添加10N NaOH使反應物鹼化至pH=14。鹼性水層用EtOAc萃取兩次且合併之有機層用鹽水洗，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用10-55% EtOAc於己烷中之梯度溶離)純化粗殘餘物，獲得呈白色固體之(1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.94g，2.29mmol，87%產率)。MS m/z=408.9/ 410.9[M+H]+。
製備((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229H). 向(1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.98g，2.40mmol)於THF(17mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(於THF中之2.0M溶液，2.40mL，4.80mmol)，隨後MeOH(0.78mL，19.22mmol)。在環境溫度攪拌溶液2小時。反應物用水及EtOAc淬滅。分離有機層，用鹽水洗，經MgSO4乾燥且減壓濃縮，獲得呈白色固體之((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(0.83g，2.18mmol，91%產率)。MS m/z=380.8/382.8[M+H]+。
製備((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229). 在室溫下，向碘化銅(I)(0.05g，0.27mmol，Sigma-Aldrich)、疊氮化鈉(0.27g，4.11mmol，Sigma-Aldrich)及((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(229H，0.52g，1.37mmol)之混合物中添加EtOH(4.8mL)及水(2.1mL)。藉由使氮氣鼓泡通過溶液5分鐘將反應混合物脫氣，接著添加(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.27mmol，Sigma-Aldrich)。將反應混合物加熱至80℃持續1.5小時，接著冷卻至室溫。將反應物倒入含有水性飽和氯化銨比氫氧化銨之9：1溶液的分液漏斗中。添加EtOAc且混合各相。分離有機層，用9：1飽和氯化銨比飽和氫氧化銨溶液及鹽水依序洗滌，接著經MgSO4乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於THF(6ml)及水(3mL)中。添加三甲膦(1.37mL，THF中之1.0M溶液，1.37mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。將其用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥獲得呈玻璃狀褐色固體 狀之((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(0.37g，1.12mmol，86%產率)。MS m/z=318.0[M+H]+。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -126.35(s,1F),-130.07(d,J=157.75Hz,1F),-141.94(d,J=158.32Hz,1F).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.03(dd,J=2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J=8.6,11.9Hz,1H),6.55(td,J=3.4,8.5Hz,1H),4.04-3.85(m,2H),2.47(dd,J=3.7,15.8Hz,1H),1.64(s,3H)。
((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(230).
遵照針對中間物229所述之程序，以中間物229F為起始物質製備標題化合物(230)。MS m/z=318.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.87(dd,J=8.6,11.9Hz,1H),6.68(dd,J=3.0,6.8Hz,1H),6.54(ddd,J=3.0,3.8,8.6Hz,1H),3.91-3.76(m,2H),2.41(dd,J=3.2,16.2Hz,1H),1.74(s,3H)。
(1S,5S,6R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231)。
製備((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(231A). 在室溫下，向含有含0.94g中間物229D(不純：被229C污染)之THF(10mL)之燒瓶中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，1.49mL，2.99mmol)。逐滴添加MeOH(0.48mL，11.95mmol)。觀測到氣體逸出。在室溫下攪拌反應物15分鐘。將其用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-40% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗殘餘物獲得0.9g呈非對映異構體混合物形式之((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(231A)的混合物。MS m/z=544.8/546.8[M+H]+。注意1：觀測到的質荷比544.8/546.8對應於所要產物質量(601.5)減去Boc之第三丁基，此通常在標準LC/MS方法下觀測到。注意2：產物混合物含有一些由化合物229C還原產生的烯丙醇，化合物229C由不純起始物質帶入。
製備((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(231B). 使0.9g上述獲得之中間物231A於THF中之溶液(7.5mL)冷卻至0℃。在氮氣下，將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(2.1mL，THF中之1.0M溶液，2.1mmol，Sigma-Aldrich)逐滴添加至攪拌溶液中。在0℃下，攪拌反應物20分鐘，接著逐滴添加碘甲烷(0.12mL，1.95mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。將其用水性飽和氯化銨淬滅其用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(使用0-30% EtOAc/己烷梯度溶離)純化粗殘餘物獲得0.77g產物混合物，其含有呈非對映異構體混合物形式之((5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮 雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(231B)。MS m/z=615.0/617.0[M+H]+。
製備(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231C). 向0.77g上文獲得之中間物221C於DCM中之溶液(10mL)中添加TFA(3.8mL，49.3mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，隨後鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(用DCM溶離)純化物質獲得呈單一非對映異構體形式之(1S,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231C，0.41g，0.79mmol，63%產率)。MS m/z=515.0[M+H]+。
中間物231D遵照中間物229G中所述之程序，以中間物231C為起始物質製備。MS m/z=395/397[M+H]+。
製備(1S,5S,6R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(231). 此化合物遵照中間物229中所述之程序，以中間物231D為起始物質製備。MS m/z=332.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.05(dd,J=2.9,6.7Hz,1H),6.87(dd,J=8.5,12.0Hz,1H),6.63-6.50(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.54(dd,J=2.3,11.3Hz,1H),3.41(s,3H),2.38(dd,J=3.7,15.4Hz,1H),1.64(d,J=1.0Hz,3H)。
2-((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(232).
製備中間物232A. 向直火烘乾之圓底燒瓶中裝入(1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(229G，0.28g，0.67mmol)。添加THF(11.20mL)且將溶液冷卻至0℃。向攪拌溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(Et2O中3.0M，2.24mL，6.72mmol，Sigma-Aldrich)且在0℃下攪拌反應物5分鐘。反應物用飽和氯化銨小心地淬滅且用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。經矽膠急驟層析法(用0-10% MeOH中之2M氨溶液/DCM溶離)純化獲得呈淺黃色固體狀之2-((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(0.22g，0.55mmol，82%產率)。MS m/z=409.0/411.0[M+H]+。
2-((1S,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(232)遵照針對中間物229所述之程序，以中間物232A為起始物質製備。MS m/z=346.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.96(dd,J=3.1,6.8Hz,1H),6.88(dd,J=8.5,11.8Hz,1H),6.55(td,J=3.6,8.2Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),1.68(d,J=1.0Hz,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(233).
製備化合物233A. 在N2下，經注射器向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(經矽膠層析法自中間物207A純化之207A1)(2.5g，6.39mmol)於THF(60mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2M溶液，6.39mL，12.78mmol)，隨後逐滴添加MeOH(2.07mL，51.10mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將其用飽和NH4Cl淬滅，用水稀釋，接著用EtOAc(3×)萃取。經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著蒸發。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(1-8% MeOH(2M NH3)/DCM)純化獲得呈白色固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(233A，1.85g，5.09mmol，80%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=363.0/365.0(M+H)。
製備化合物233B. 向((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(1.5g，4.13mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(4.74mL，20.65mmol)，隨後飽和碳酸氫鈉(12mL)。在環境溫度下攪拌反應物16小時。所得混合物用水稀釋，接著用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/己烷)純化獲得呈白色泡沫狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基 甲酸第三丁酯(1.77g，3.82mmol，93%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=463.0/465.0(M+H)。
製備化合物233C. 在環境溫度下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.10g，0.21mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)(0.11g，0.43mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加三丁基膦(0.11mL，0.43mmol)。10分鐘後，添加2,2,2-三氟乙醇(0.16mL，2.16mmol)且在65℃下加熱混合物2小時直至起始物質完全耗盡。濃縮混合物且藉由Shimadzu HPLC純化殘餘物獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.07mmol，34%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=545.0/547.0(M+H)。
製備化合物233. 向壓力瓶中裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.040g，0.073mmol)、疊氮化鈉(0.014g，0.220mmol)、碘化銅(I)(2.79mg，0.015mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(3.34mg，0.017mmol)、水(0.400mL)及EtOH(2mL)。用N2淨化後，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(2μL，0.015mmol)。將混合物加熱至80℃持續1.5小時。反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物。用三甲膦(THF中之1.0M溶液，0.073mL，0.073mmol)處理THF(2mL)及水(0.6mL)中之殘餘物。在室溫下攪拌5分鐘後，反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM(3mL)中且在環境溫度下用TFA(0.3mL)處理。攪拌25分鐘後，濃縮混合物且藉由Shimadzu HPLC純化獲得(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3- 烯-3-胺(6.0mg，0.016mmol，21%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.77-6.91(m,2H),6.54(td,J=3.42,8.41Hz,1H),4.51-4.97(m,2H),3.84-3.97(m,2H),3.79(d,J=10.56Hz,1H),3.62(d,J=10.76Hz,1H),1.79(m,1H),1.13(dd,J=5.87,9.59Hz,1H),0.73(t,J=6.26Hz,1H)。2組NH2具有寬峰。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(異丙氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(234).
製備化合物234A. 向20mL壓力瓶中裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.58g，1.252mmol)、2-碘丙烷(1.00mL，10.01mmol)及氧化銀(i)(0.58g，2.50mmol)。用N2淨化5分鐘後，密封小瓶且在環境溫度下，在保護免於光下攪拌140小時。此時，LCMS偵測到無起始物質。混合物用乙醚及DCM稀釋，接著過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/己烷)純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(異丙氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.20g，0.40mmol，31%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=505.1/507.1(M+H)+。
中間物234使用與針對中間物233所述類似之程序，但使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(異丙氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(234A)合成。LC/MS(ESI+)m/z=342.2(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2- 硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(235).
製備化合物235A. 在環境溫度下，含((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204J，3.85g，6.51mmol)之MeOH(50mL)用碳酸鉀(1.80g，13.02mmol)，隨後(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.5g，7.81mmol)處理。攪拌1.5小時後，反應物用飽和NaHCO3淬滅且用EtOAc(2×)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(0-15% EtOAc/庚烷)純化獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.44g，5.86mmol，90%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=609.0/611.0(M+Na)+。
製備化合物235B. 向壓力燒瓶中裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.19g，3.73mmol)、疊氮化鈉(0.73g，11.18mmol)、碘化銅(I)(0.14g，0.74mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.17g，0.85mmol)、水(4.00mL)及EtOH(20mL)。用N2淨化後，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.12mL，0.74mmol)。將反應物加熱至75℃持續2小時，接著使其冷卻至室 溫。反應物用飽和NH4Cl淬滅，且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由ISCO矽膠層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.27g，2.01mmol，54%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=630.2/632.2(M+H)+。
製備化合物235C. 向壓力燒瓶中裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.26g，1.99mmol)、單水合對甲苯磺酸(3.80g，19.98mmol)及異丙醇(20mL)。接著密封小瓶且在80℃油浴中加熱16小時，接著在90℃下再加熱5小時，直至反應不再進行。使反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離之水層用EtOAc反萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化獲得呈淡黃色油狀之(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.49g，1.22mmol，61%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=400.0/402.0(M+H)+。
製備化合物235. 向壓力燒瓶中裝入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.49g，1.22mmol)、疊氮化鈉(0.24g，3.67mmol)、碘化銅(I)(47mg，0.24mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(56mg，0.28mmol)、水(1.50mL)及EtOH(7.50mL)。用N2淨化後，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.24mmol)。將混合物加熱至75℃持續23小時。反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。向THF(10mL)及水(3mL)中之殘餘物添加三甲膦 (THF中之1.0M溶液，1.22mL，1.22mmol)。攪拌50分鐘後，反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物。殘餘物用DCM濕磨，接著過濾(重複3次)。濾餅用DCM沖洗且在空氣中乾燥獲得呈褐色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.31g，0.91mmol，74%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=337.1(M+H)+。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(236).
製備化合物236A. 向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙炔基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(235A，0.24g，0.401mmol)於THF(4.0mL)中之冷卻(冰浴溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.61mL，THF中之1M，0.61mmol)。攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(0.04mL，0.61mmol)，且攪拌混合物1小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液且藉由ISCO矽膠層析法(0-15% EtOAc/庚烷)純化獲得呈淡黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，0.42mmol，100%產率)，LC/MS(ESI+)m/z=601.1/603.1(M+H)+。
製備化合物236. 向壓力燒瓶中裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯 基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，0.41mmol)、疊氮化鈉(0.08g，1.24mmol)、碘化銅(I)(16mg，0.08mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(19mg，0.09mmol)、水(0.4mL)及EtOH(2.0mL)。用N2淨化後，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.013mL，0.083mmol)。在75℃下加熱混合物2小時。反應物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。藉由ISCO矽膠層析法(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(ESI+)m/z=564.2(M+H)+。向THF(2mL)及水(0.6mL)中之無色油狀物中添加三甲膦(0.41mL，THF中之1M，0.41mmol)。50分鐘後，反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物且真空乾燥獲得((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(丙-1-炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(114mg，0.21mmol，51%產率)。此物質未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)m/z=538.3(M+H)+。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237).
製備化合物237A. 在0℃下，在氮氣下，向含有(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯 基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，2.00g，3.69mmol)之250mL燒瓶中添加硫酸(8.84mL，166mmol)。15分鐘後，移除冰浴且在20℃下攪拌糊漿30分鐘。使反應物冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.44g，5.16mmol)。將其在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌24小時。將黏性混合物倒至冰(100g)上。混合物用冰浴冷卻，用CH2Cl2(50mL)稀釋且快速攪拌。分小份添加固體磷酸三鉀(23.47g，111mmol)(經20分鐘)，且接著使用1M NaOH使混合物達到pH約8。分離有機層，且用CH2Cl2(50ml)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著經矽膠急驟管柱層析法(0-25% EtOAc/庚烷)純化獲得呈棕褐色油狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，1.17g，3.27mmol，89%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=485.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.51(br.s.,1H),8.02(ddd,J=2.84,6.31,9.05Hz,1H),4.26-4.91(m,2H),3.79-3.83(m,3H),1.70-1.82(m,3H),1.49-1.66(m,1H),1.03-1.26(m,1H),0.92(br.s.,1H)。
製備化合物237. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，1.17g，3.27mmol)於冰HOAc(6mL)及TFA(6mL)中之攪拌溶液中添加添加鋅奈米細粉(0.84g，13mmol)。90分鐘後，將反應物減壓濃縮成濃稠油狀物/懸浮液。接著將反應物分配於9：1 CHCl3/IPA(50mL)與10% NH4OH(50ml)之間。分離之水層用9：1 CHCl3/IPA(20mL)進一步萃取。經合併之有機物接著用鹽水(20mL)洗滌。有機物經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(1-5%含2M NH3之MeOH/CH2Cl2)純化獲得呈白色泡沫狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(0.77g，2.35mmol，72%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=328.1(M+H)+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.74(d,J=5.24Hz,1H),6.39(ddd,J=2.93,6.06,11.35Hz,1H),3.89-4.84(m,2H),3.78(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.50-2.56(m,1H),1.68-1.72(m,3H),1.55(dd,J=5.09,9.78Hz,1H),1.11(dd,J=5.48,7.43Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(238).
製備化合物238A. 在-20℃下，在氮氣下，以不超過-15℃內部溫度之速率向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，90mg，0.16mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(32mg，0.33mmol)於THF(2mL)中之攪拌懸浮液中添加氯化異丙基鎂(0.50mL，THF中之2m，1.00mmol)。在-10℃下15分鐘後，用飽和NH4Cl淬滅反應物。反應物接著分配於1：1 EtOAc/庚烷(20mL)與5% NaHCO3(10mL)之間。有機物經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/庚烷)純化獲得呈無色膜狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(238A，57mg，0.10mmol，60%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=572.2(M+H)+。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(238). 呈無色膜狀之此化合物(22mg，70產率)根據針對中間物237所述之程序，但以 ((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(238A，50mg)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=357.0(M+H)+。
1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(239).
製備化合物239A. 在0℃下，在氮氣下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(238A，1.04g，1.82mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(2.42mL，Et2O中之3.0M，7.28mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，藉由逐滴添加飽和NH4Cl(10mL)來緩慢淬滅反應物。接著將反應物與水(50mL)一起分配於EtOAc(75mL)與5% NaHCO3(50mL)之間。分離水層且用EtOAc(25mL)萃取。經經合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-1-乙醯基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(239A，0.93g，1.76mmol，97%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=527.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.38(t,J=6.89Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),5.27(d,J=10.56Hz,1H),5.04(d,J=10.56Hz,1H),3.60-3.70(m,2H),2.53(dd,J=8.02,9.19Hz,1H),2.25(s,3H),1.67-1.83(m,3H),1.57(dd,J=5.38,9.88Hz,1H),1.54(d,J=5.48Hz,1H),1.49-1.52(m,9H),0.89-0.97(m, 2H),-0.02-0.01(m,9H)。
製備1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(239). 呈棕褐色泡沫狀之此化合物(290mg，0.93mmol，51%產率)根據針對中間物237所述之程序，但以((1S,5S,6S)-1-乙醯基-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(239A，0.95g，1.80mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI-)m/z=312.1(M+H)+。
(S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(240A)及(R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(240B).
在氮氣下，在室溫下，以不超過25℃內部溫度之速率向1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(中間物239，104mg，0.33mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鋰(0.33mL，THF中之2.0M，0.66mmol)。5分鐘後，逐滴添加MeOH(0.13mL，3.34mmol)。反應物冷卻至0℃且用飽和NH4Cl水溶液(2mL)淬滅。接著將混合物分配於9：1 CHCl3/IPA(30mL)與0.5M K2HPO4(10mL)之間。水性部分用9：1 CHCl3/IPA(2×5mL)進一步萃取。有機溶液經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物與甲苯(2×25mL)共沸。殘餘物接著藉由矽膠層析法(1-4%[MeOH中之2M NH3]/CH2Cl2)純化獲得任意分配之經分離非 對映異構體。觀測到之油狀物：(R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(中間物240B，45mg，0.14mmol，43%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=314.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.59(td,J=2.52,4.94Hz,1H),6.36(ddd,J=2.93,6.06,11.35Hz,1H),3.49-3.65(m,2H),3.40-3.49(m,2H),3.05-3.34(m,2H),1.70-1.74(m,4H),1.24-1.33(m,3H),0.93(dd,J=5.77,9.49Hz,1H),0.71(t,J=6.26Hz,1H)。觀測到之固體：(S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇(中間物240A，15mg，0.05mmol，14%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=314.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.65-6.74(m,1H),6.34-6.43(m,1H),3.60(br.s.,4H),3.44-3.52(m,2H),1.61-1.71(m,4H),1.39(d,J=6.26Hz,3H),0.94(dd,J=5.77,9.49Hz,1H),0.77(t,J=6.06Hz,1H)。
2-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙-2-醇(241)。
在0℃下，在氮氣下，以不超過7℃內部溫度之速率向1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮(中間物239，82mg，0.26mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(Et2O中之3.0M，88mL，2.64mmol)。15分鐘後，反應物用飽和NH4Cl緩慢淬滅，接著分配於0.1M K2PO4(20mL)與9：1 CHCl3/IPA(15mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-5%[MeOH中之2M NH3]/CH2Cl2) 純化獲得呈無色膜狀之化合物241(9mg，0.03mmol，10%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.62-6.69(m,1H),6.33-6.40(m,1H),3.85-4.77(br.,2H),3.60(br.s.,2H),1.86(dd,J=7.34,9.68Hz,1H),1.59-1.79(m,3H),1.30-1.36(m,6H),1.23-1.30(m,1H),1.12(dd,J=5.67,9.78Hz,1H),0.61(t,J=6.26Hz,1H)。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(242)。
製備化合物242A. 在N2下，在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(214K，310mg，0.538mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(THF中之1.0M溶液，0.86mL，0.86mmol)。添加後，在0℃下攪拌混合物30分鐘且添加碘甲烷(0.053mL，0.860mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，且在室溫下攪拌隔夜，接著用飽和NH4Cl淬滅且用H2O稀釋。用EtOAc(2×)萃取混合物。經合併之有機萃取物接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(DCM/EtOAc=5：1)純化殘餘物獲得呈淡黃色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(242A，220mg，0.37mmol，69%產率)。LCMS(ESI+)m/z=590.5(M+H)。
製備化合物242. 向微波小瓶裝入((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(242A，220mg，0.372mmol)、疊氮化鈉(121mg，1.862mmol)、碘化銅(I)(14.19mg，0.074mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(14.76mg，0.074mmol)、EtOH(3mL)及水(1mL)。將其用N2淨化且密封。接著添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(23μL，0.15mmol)。將混合物加熱至80℃。混合物用飽和NH4Cl處理且用EtOAc稀釋。分離有機層且用EtOAc萃取水層兩次。有機溶液經鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF(3mL)及水(1mL)中且用三甲膦(THF中之1.0M溶液，0.45mL，0.45mmol)處理。將混合物蒸發至乾燥，藉由矽膠層析法(DCM/EtOAc=10：1至5：1)純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(242，130mg，0.25mmol，66%產率)。LCMS(ESI+)m/z=527.2(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(243).
製備化合物243A. 在20℃下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺 基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(221A，1.90g，3.22mmol)於THF(20mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.784g，4.83mmol)。在20℃下攪拌混濁溶液1小時，隨後添加氨(1,4-二噁烷中之0.5M，19.34mL，9.67mmol)。1小時後，將反應混合物分配於EtOAc(60mL)與1M HCl(60mL)之間。有機層用鹽水(25mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(243A，1.80g，3.06mmol，95%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=588.0/590.0(M+H)+。
製備化合物243B. ((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(243A，1.90g，3.23mmol)、疊氮化鈉(0.63g，9.68mmol)、碘化銅(I)(0.18g，0.97mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.19g，0.97mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.19g，0.97mmol)於5：1 EtOH/H2O(20mL)中之混合物用氬氣淨化5分鐘。接著在70℃下加熱藍色懸浮液。1小時後，將反應混合物冷卻至10℃且用9：1(20mL)飽和NH4Cl/NH4OH(30%)淬滅。混合物接著用EtOAc(60mL)萃取。有機溶液用飽和NH4Cl(10mL)，隨後鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。殘餘物溶解於5：1 THF/水(20mL)中，冷卻至0℃，接著添加三甲膦(4.84mL，THF中之1M，4.84mmol)。移除冰浴且在20℃下攪拌反應物20分鐘。將其分配於EtOAc(40mL)與5% NaHCO3(20ml)之間。有機層經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(243B，0.81g，1.54mmol，48%產率)。LC/MS(ESI-)m/z= 525.2(M+H)+。
製備化合物243C. 在0℃下，在氮氣下，向含有((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(243B，0.78g，1.48mmol)之100mL燒瓶中添加硫酸(5.95mL)。自冷卻浴定期移除燒瓶，人工旋動，接著在20℃下攪拌1小時。接著將反應混合物倒至濕冰(300mL)上，且混合物與DCM(100mL)一起。向快速攪拌之混合物添加單水合磷酸三鉀(42.8g，186mmol)。過濾懸浮液且將濾液轉移至分液漏斗。分離有機層，且用9：1 CHCl3/IPA(2×50mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著經矽膠急驟管柱層析(40g)(用0-50% EtOAc/CH2Cl2梯度溶離產物)純化獲得呈灰白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(243C，0.37g，1.25mmol，84%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=295.1(M+H)+。
製備化合物243D. 在-70℃下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(0.38g，1.291mmol)及N,N-二異丙基乙胺(243C，1.80mL，10.33mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.08mL，7.75mmol)。10分鐘後，用飽和NH4Cl(1mL)淬滅反應物。接著將反應物分配於EtOAc(10mL)與5% NaHCO3(10mL)之間。有機物經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈棕褐色固體狀之N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(243D，0.60g，1.26mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=421.0(M+H)+。
製備化合物243. 在37℃下攪拌N-((1S,5S,6S)-1-氰基-5-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯- 3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(243D，600mg，1.28mmol)於含2M NH3之MeOH(10mL)中之溶液18小時。減壓移除溶劑且接著藉由矽膠層析法(12g)(用1-5%含2M NH3之MeOH/DCM梯度溶離產物)純化殘餘物獲得呈白色泡沫狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(235mg，0.85mmol，66%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=277.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.80(dd,J=8.41,12.13Hz,1H),6.63(dd,J=2.93,7.04Hz,1H),6.38-6.50(m,3H),4.84(s,2H),2.28(dd,J=7.92,9.68Hz,1H),1.83(dd,J=5.87,9.78Hz,1H),1.67(s,3H),0.92(t,J=6.46Hz,1H)。
(1R,5S,6R)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(244).
合成(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(244A). 向(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(203F，1.00g，2.94mmol)於DMF(6mL)中之溶液添加碳酸鉀(568mg，4.1mmol)，隨後4-甲氧基苯甲基氯(0.5mL，3.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將其分配於水與EtOAc之間。分離水相且用EtOAc返萃取。經合併之有機萃取 物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈黃色油狀之標題化合物(244A，1.00g，2.25mmol，76%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=461.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.49(s,9 H)1.69(d,J=1.17Hz,3 H)3.79(s,3 H)5.06(s,2 H)6.07(dd,J=9.50,3.65Hz,1 H)6.26(d,J=9.35Hz,1 H)6.84(m,2 H)6.89-7.13(m,3 H)7.27(m,2 H)。
合成((1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(244B). 在氮氣氛圍下向可密封小瓶中裝入(S)-(4-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(244A，440mg，0.96mmol)及甲苯。添加溴化四丁銨(9mg，0.029mmol)，隨後三甲基(溴二氟甲基)矽烷(SynQuest Laboratories，291mg，1.43mmol)。密封小瓶且加熱至110℃持續6小時。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離水相且用EtOAc返萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈油狀之標題化合物(244B，116mg,0.23mmol，24%)。LC/MS(ESI+)m/z=533.2(M+Na)+。
合成化合物244C. 在室溫下用TFA(1.7mL，22mmol)處理((1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(244B，380mg，0.74mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液。1小時後，向反應混合物添加苯甲醚(0.12mL，1.1mmol)，隨後逐滴添加濃硫酸(0.4mL，7.4mmol)。20分鐘後，將反應混合物倒入水中且用飽和碳酸氫鹽水溶液中和。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。分離水相且用EtOAc返萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO2，5-55% EtOAc/己烷)純化粗物質獲得呈蠟樣黃色固體 狀之(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(87mg，0.30mmol，40%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=291.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.75(d,J=1.17Hz,3 H)2.55-2.73(m,1 H)2.84-3.01(m,1 H)7.03-7.21(m,2 H)7.39-7.50(m,1 H)；19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ ppm -149.49(d,J=158.90Hz,1 F)-140.44- -138.72(m,1 F)-139.96- -139.68(m,1 F)-139.26- -139.04(m,1 F)-121.99(d,J=158.90Hz,1 F)；藉由COSY、HMBC及NOESY相互關係確認相對立體化學性。
在0℃下，向(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(87mg，0.30mmol)於濃硫酸(1mL)中之溶液中添加硝酸鉀(45mg，0.45mmol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘，且在室溫下再攪拌5分鐘。將反應混合物倒入冰-水中且逐份添加固體碳酸鉀直至反應混合物達到pH>10。水相用EtOAc萃取三次。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，獲得粗呈黃色玻璃狀之(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(50mg)。產物未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(ESI+)m/z=336.0(M+H)+。
在水浴中冷卻含有(1R,5S,6R)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(50mg，0.15mmol)於HOAc(1mL)中之溶液的燒瓶。添加TFA(0.08mL)，隨後以一份添加鋅粉(50mg，0.75mmol)。10分鐘後，反應混合物用1N NaOH鹼化，接著用EtOAc萃取。有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。濃縮濾液獲得呈黃色殘餘物狀之中間物244，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(ESI+)m/z=306.0(M+H)+。
(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基丙烯醯胺(246).
根據針對中間物767C所述之程序(參看實例767之合成)製備標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：367(M+1)+。
(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(247).
標題化合物根據針對中間物767C所述之程序(參看實例767之合成)製備。MS(ESI，陽離子)m/z：415(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(248).
製備化合物248A. 在室溫下攪拌對甲苯磺醯基甲基異氰化物(0.79g，4.06mmol)、((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，3.38mmol)及碳酸鉀(2.34g，16.90mmol)於MeOH(4mL)中之混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物用H2O稀釋且用EtOAc(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(248A，1.37g，64%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.86(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.42(ddd,J=8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.98(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),5.36(d,J=10.4Hz,1H),5.10(d,J=10.4Hz,1H),4.89-5.06(m,1H),4.68-4.85(m,1H),3.62-3.72(m,2H),2.30(ddd,J=9.8,7.4,2.2Hz,1H),1.53(s,9H),1.50(d,J=5.9Hz,1H),1.12(dd,J=7.0,6.1Hz,1H),0.98(dd,J=9.0,7.6Hz,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI，陽離子)m/z：630/632(M+1)+。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(248). 標題化合物(0.58g，79%) 使用與針對243C所述相同之方法，但以248A(1.37g，2.17mmol)為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：337(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(249).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(249A). 以與針對實例248A所述相同之方法，但以((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(204J，2.50g，4.23mmol)及1-甲基-1-甲苯磺醯基甲基異氰化物(1.06g，5.07mmol)為起始物質，製備標題化合物(2.41g，88%)。MS(ESI，陽離子)m/z：644/646(M+1)+。
化合物249(2.41g，88%)以與針對中間物243C所述相同之方法，但以化合物249A(2.40g，3.71mmol)為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：581(M+1)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(450).
製備化合物450A. 在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210C，1.4g，2.4mmol)及TEA(0.5mL，3.5mmol)於DCM(8mL)中之溶液中添加含4-甲基苯磺醯氯(0.45mL，3.54mmol)之DCM(7mL)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。LCMS顯示一些起始物質。添加4-(二甲基胺基)-吡啶(0.14g，1.18mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將其用飽和NaHCO3淬滅。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(0-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，1.12g，1.50mmol，64%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：747/749(M+1)+。
製備化合物450B. 在室溫下，向((1S,5S,6S)4-甲基苯磺酸-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，2.00g，2.67mmol)(2.00g，2.67mmol)於ACN(20mL)中之溶液中添 加二氟三苯基矽酸四丁銨(8.74g，16.19mmol)。將反應混合物加熱至75℃持續1天且冷卻至室溫。混合物用EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗。丟棄水層且有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(5-10% EtOAc/庚烷)純化獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.17g，1.96mmol，73%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：594/596(M+1)+。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(450). 以與針對中間物452所述相同之方法製備標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：302.0(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(451).
以與針對中間物210所述類似之方法製備標題化合物。MS(ESI，陽離子)m/z：328(M+1)+。
2-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(452).
製備化合物452A. 向((1S,5S,6S)4-甲基苯磺酸-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，1.02g， 1.36mmol)於DMSO(無水，9mL)中之溶液中添加氰化鉀(0.13g，2.04mmol)。在55℃下，在N2下攪拌所得混合物隔夜。將其冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(30mL)淬滅且用EtOAc(2×40mL)萃取。接著收集有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得783mg呈無色油狀之((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。MS(ESI，陽離子)m/z：602.2/604.1(M+1)+。1H NMR(氯仿-d)δ：7.82(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.41(dt,J=7.1,4.3Hz,1H),6.98(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.34(d,J=10.4Hz,1H),5.08(d,J=10.4Hz,1H),4.83-5.01(m,1H),4.61-4.77(m,1H),3.63-3.69(m,2H),3.48(s,1H),2.77(q,J=17.4Hz,2H),2.04(t,J=7.5Hz,1H),1.53(s,9H),1.11(dd,J=10.0,6.3Hz,1H),0.97(dd,J=9.3,7.3Hz,2H),0.81(t,J=6.7Hz,1H),0.00(s,9H)。
製備化合物452. 在0℃下，向含有((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(452A，750mg，1.24mmol)之圓底燒瓶中逐滴添加硫酸(2mL)。添加後，在0℃下攪拌混合物24分鐘且在室溫下攪拌27分鐘。將其倒入中50g冰中且藉由飽和NaOH將混合物調整至pH>10。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈淡黃色固體狀之2-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(83mg，0.223mmol，18%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：372.0/374.0(M+1)+。
向2-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4- 氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(83mg，0.223mmol)於EtOH(0.5mL)及水(0.25mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(44mg，0.67mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(11.0mg，0.05mmol)、碘化銅(I)(10.6mg，0.05mmol)及反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(8.8μL，0.05mmol)。接著，使N2在溶液混合物中鼓泡5分鐘。接著，在70℃下，在N2下，攪拌混合物1小時。LCMS顯示80%轉化。接著，添加碘化銅(I)(10mg)、(+)-L-抗壞血酸鈉(11mg)及反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(8.8μL)，且在70℃下攪拌混合物45分鐘。LCMS顯示無起始物質。使混合物冷卻至室溫，用飽和NH4Cl/NH4OH(9：1，5mL)淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF/H2O(9：1，1mL)中且添加三甲膦(0.22mL，THF中之1.0M溶液)。接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將其用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3(5ml)洗滌。收集有機層，經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-20% MeOH/DCM))純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之2-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(56mg，0.182mmol，81%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：309(M+1)+。
3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈(453).
製備化合物453A. 在0℃下，將硫酸(5mL)逐滴添加至 ((1S,5S,6S)4-甲基苯磺酸-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(250A，1.7g，2.3mmol)中。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著倒至50g冰上。藉由添加5N NaOH將混合物之pH調整至>12。用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈淡黃色固體狀之((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(851mg，1.64mmol，72%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：517.0,518.9(M+1)+。1H NMR(氯仿-d)δ：7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.61(d,J=6.3Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),6.91-7.00(m,1H),4.57-4.87(m,2H),4.01-4.17(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.25(br.s.,1H),0.80(t,J=6.7Hz,1H)。
製備化合物453B. 向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(453A，300mg，0.58mmol)於DMF(3.7mL)中之溶液中添加碳酸銫(416mg，1.27mmol)及2-氰基乙酸甲酯(86mg，0.87mmol)。在RT下攪拌所得混合物隔夜。將其用飽和NaHCO3(7mL)淬滅且用EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(使用ISCO儀器(0-40% EtOAc/庚烷))，接著藉由製備型HPLC(10%丙烯腈0.1%TFA/H2O 0.1%TFA)純化殘餘物。濃縮所要溶離份且殘餘物用飽和NaHCO3處理且用EtOAc(2×20mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且真空濃縮獲得作為(2R)-3-[(1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸與(2S)-3-[(1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基 丙酸之混合物的產物。MS(ESI，陽離子)m/z：430,432(M+1)+。
製備化合物453C. 在70℃下攪拌(2R)-3-[(1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸及(2S)-3-[(1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]-2-氰基丙酸(453B，249mg，0.58mmol)於DMSO(1mL)中之混合物隔夜。將其冷卻至室溫且添加飽和NaHCO3(5ml)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且真空乾燥獲得呈淡黃色油狀之3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈，其未經進一步純化要求即用於下一步驟。MS(ESI，陽離子)m/z：386,388(M+1)+。
製備3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙腈(453). 呈黃色固體狀之標題化合物(13mg)根據針對中間物452所述之程序自中間物453C(224mg，0.58mmol)製備。MS(ESI，陽離子)m/z：323(M+1)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(454).
製備化合物454A. 在0℃下，在N2下，向第三丁醇鉀(0.82g， 7.27mmol)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加((1S,5S,6S)-1-(疊氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(455A，1.5g，2.42mmol)於丙酮(0.53mL，7.27mmol)及THF(7mL)中之溶液。添加後，在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌18小時。將混合物倒至冰浴(50mL)上且添加飽和NaHCO3(7mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。對殘餘物僅行層析純化(矽膠，0%-100% EtOAc/庚烷)獲得呈黃色固體狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(454A，226mg，0.34mmol，14%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：658.1/660.2(M+H)+。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(454).呈黃色固體狀之標題化合物(51mg，41%產率)根據針對中間物452所述之程序自中間物454A(226mg，0.34mmol)製備。MS(ESI，陽離子)m/z：365.0(M+1)+。
2-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈(455).
製備化合物455A. 向((1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(450A，606mg，0.81mmol)於DMSO(4.0mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(58mg，0.89mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。混合物用飽和NH4Cl/NH4OH(10：1，10mL)淬滅且用EtOAc(2×15mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-1-(疊氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(501mg，0.81mmol，100%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：618.0/620.2(M+1)+。
製備化合物455B. 在N2下，在0℃下，向((1S,5S,6S)-1-(疊氮基甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(501mg，0.81mmol)於MTBE(4mL)中之溶液中添加溴化1-丙炔基鎂(THF中之0.5M，2.43mL，1.21mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。LCMS顯示15%轉化。添加額外溴化1-丙炔基鎂(THF中之0.5M，2.43mL，1.21mmol)且接著在室溫下攪拌混合物4小時。LCMS顯示無起始物質。反應物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅，且用EtOAc(2×70mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0%-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(449mg，0.68mmol，84%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：658.1/660.0(M+1)+。1H NMR(氯 仿-d)δ：7.77(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(ddd,J=8.7,4.3,2.5Hz,1H),6.97(dd,J=11.5,8.6Hz,1H),5.27(d,J=10.4Hz,1H),5.03(d,J=10.4Hz,1H),4.57-4.82(m,2H),4.39-4.50(m,2H),3.64(dd,J=9.1,7.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.24(t,J=7.6Hz,1H),1.50(s,9H),1.22(dd,J=9.9,6.2Hz,1H),0.95(dd,J=9.1,7.5Hz,2H),0.85(t,J=6.7Hz,1H),0.00(s,9H)。
製備化合物455. 呈黃色固體狀之標題化合物(185mg，87%產率)根據針對中間物452所述之程序自中間物455B(449mg，0.68mmol)製備。MS(ESI，陽離子)m/z：365.0(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.46(s,1H),6.84(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),6.75(dd,J=6.6,2.8Hz,1H),6.51-6.58(m,1H),4.73-4.90(m,1H),4.52-4.69(m,1H),4.33-4.51(m,2H),2.38(s,3H),2.04-2.06(m,1H),1.35(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),1.26(t,J=7.1Hz,1H)。2組NH2具有極寬峰。
8-氯-3-甲氧基-1,7- 啶(251).
製備5-甲氧基-3-((三乙基矽烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(251A). 在0℃下，向3,5-二氯2-氰基吡啶(22.5g，130mmol)於DMF(500mL)中之溶液中緩慢添加甲醇鈉(6.67g，124mmol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。將溶液分配於水與EtOAc之間。用水洗滌有機層且濃縮。經矽膠層析法(用0-75% EtOAc/庚烷溶離)純化粗產物獲得1：1比率之所要異構體3-氯-5-甲氧基2-氰基吡啶及5-氯-3-甲氧基2-氰基吡啶(7.0g，41.5mmol)。該物質未經進一步純化即使用。 MS m/z=169(M+H)。向密封容器裝入氯化雙(乙腈)鈀(II)(0.154g，0.593mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.848g，1.780mmol)、碳酸銫(25.1g，77mmol)、3-氯-5-甲氧基2-氰基吡啶與5-氯-3-甲氧基2-氰基吡啶之混合物(1：1比率)(5g，29.7mmol)及ACN(60mL)。容器用氬氣吹拂，且在室溫下攪拌25分鐘。向反應物中添加三乙基(乙炔基)矽烷(5.41g，38.6mmol)，且重新密封容器且在90℃下攪拌3小時。濃縮溶液，且經矽膠層析法(用0-50% EtOAc/庚烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(3.8g，13.9mmol)。MS m/z=273(M+H)+。
製備3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基2-氰基吡啶(251B). 向壓力容器中裝入5-甲氧基-3-((三乙基矽烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(251A，3.8g，13.95mmol)及甲醇鈉(MeOH中之0.5M，69.7mL，34.9mmol)。密封容器且在55℃下攪拌2小時。濃縮反應物獲得標題中間物(3.1g，13.95mmol)。
製備3-甲氧基-1,7- 啶-8(7H)-酮(251C). 向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基2-氰基吡啶(251B，8.55g，38.5mmol)於水(480mL)及丙酮(120mL)中之溶液中添加碳酸鈉水溶液(3M；154mL，462mmol)，隨後過氧化氫(35重量%水溶液；138mL，1347mmol)。在室溫下劇烈攪拌棕褐色混合物2小時。減壓移除有機溶劑且用DCM(3×)萃取水性殘餘物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機溶離份。減壓濃縮濾液獲得呈灰白色固體狀之3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺(8.2g，34.1mmol，89%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。MS m/z=263.2(M+Na)+。
向3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺(6.74g，28.1mmol)於甲苯(112mL)中之混合物中添加4-甲苯磺酸(單水合物；0.534g，2.81mmol)。將反應混合物加熱至回流持續20小時。將反應混合 物冷卻至室溫且真空濃縮至約15mL之體積。用庚烷濕磨殘餘物且過濾獲得棕褐色固體狀之粗產物3-甲氧基-1,7-啶-8(7H)-酮(251C，4.53g，25.7mmol，92%產率)，其未經進一步純化即繼續使用。MS m/z=177.1[M+H]+
製備8-氯-3-甲氧基-1,7- 啶(251). 向3-甲氧基-1,7-啶-8(7H)-酮(4.50g，25.5mmol)於ACN(102mL)中之混合物中添加氧氯化磷(11.69mL，128mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續5小時。將溶液冷卻至室溫且真空濃縮。將所得褐色殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間；用DCM(3×)反萃取水層。經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析法(5-30%(9：1 DCM：MeOH)/DCM)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之8-氯-3-甲氧基-1,7-啶(3.00g，15.41mmol，60%產率)。MS m/z=195(M+H)+。
3,8-二氯-1,7- 啶(252).
製備3-溴-5-氯2-氰基吡啶
向微波小瓶中裝入氰化銅(I)(1.089g，12.16mmol)、2,3-二溴-5-氯吡啶(3g，11.06mmol)及丙腈(15mL)。給小瓶加蓋且在微波反應器中在150℃下照射2.5小時。濃縮溶液，用DCM(25mL)稀釋，且過濾。濃縮溶液，且藉由矽膠層析法(用0-30% EtOAc/庚烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(2g，9.20mmol)。MS m/z=219(M+H)+。
製備5-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)2-氰基吡啶
向壓力容器裝入TEA(7.65mL，55.2mmol)、乙炔基三甲基矽烷(2.32mL，16.6mmol)、碘化銅(I)(0.263g，1.380mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.558g，0.483mmol)、3-溴-5-氯2-氰基吡啶(3.0g，13.8 mmol)及DMF(50mL)。用氬氣吹拂容器，密封，在環境溫度下攪拌15分鐘，且接著在50℃下加熱4小時。溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠層析法(用0-50% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(1.3g，5.5mmol)。MS m/z=235(M+H)+。
製備5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)2-氰基吡啶
向壓力容器裝入5-氯-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)2-氰基吡啶(2g，8.52mmol)及甲醇鈉(MeOH中之0.5M，42.6mL，21.30mmol)，密封且在55℃下攪拌1小時。濃縮溶液，且經矽膠層析法(用10% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物獲得標題化合物(1.7g，7.50mmol)。MS m/z=227(M+H)+。
製備3-氯-1,7- 啶-8(7H)-酮
向5-氯-3-(2,2-二甲氧基乙基)-2-氰基吡啶(1.7g，7.50mmol)於丙酮(50mL)及水(150mL)中之溶液中添加飽和碳酸鈉水溶液(37.5mL，113mmol)及30%過氧化氫水溶液(38.3mL，375mmol)。在室溫下攪拌反應物一小時，濃縮以移除大部分丙酮，且用DCM萃取。濃縮經合併之有機層。
向此中間物(1.8g，7.36mmol)於苯(20mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(0.350g，1.839mmol)且使反應物音波處理10分鐘。在80℃下攪拌溶液隔夜且濃縮。經由矽膠(用0-100%(80/20/1 EtOAc/MeOH/氫氧化銨)/EtOAc)溶離純化粗產物獲得標題中間物(1.1g，6.1mmol)。MS m/z=181(M+H)+。
製備3,8-二氯-1,7- 啶
在95℃下攪拌-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(250mg，1.384mmol)於氧氯化磷(1.94mL，20.8mmol)中之懸浮液一小時。濃縮溶液獲得標題化合物(276mg，1.39mmol)。MS m/z=199(M+H)+。
5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(253).
製備5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮
在回流下攪拌2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)及乙醛酸乙酯於甲苯中之50%溶液(3.45mL，17.41mmol)於EtOH(34.8mL)中之懸浮液24小時。將溶液冷卻至-20℃持續16小時，且藉由真空過濾收集所得沈澱物且用EtOH沖洗。經逆相HPLC(用5-50% ACN/含0.1% TFA之水/0.1% TFA溶離)純化粗產物獲得標題化合物(570mg，3.14mmol)。MS m/z=182(M+H)+。
製備2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪
在110℃下攪拌5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g,3.14mmol)於氧氯化磷(10.24mL，110mmol)中之懸浮液兩小時，且接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得標題化合物(580mg，2.90mmol)。MS m/z=200(M+H)+。
製備5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪
向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉於MeOH中之0.5M溶液(6.09mL，3.04mmol)，且在室溫下攪拌反應物5分鐘。溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得標題化合物(550mg，2.81mmol)。MS m/z=196(M+H)+。
8-氯-1,7- 啶-3-甲腈(254).
向螺帽小瓶中裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(100mg，0.554mmol)、氰化鋅(52.7μL，0.831mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(45.5mg，0.111mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(40.6mg，0.044mmol)、DMF(2.74mL)及水(28μL)。用氬氣淨化小瓶，密封，且在110℃下攪拌1小時。經Celite®助濾器墊過濾混合物，用MeOH及DMSO沖洗。濃縮經合併之濾液，且添加幾滴水。藉由真空過濾收集所得固體，用水沖洗且乾燥。將固體懸浮於甲苯(3.5mL)中，且添加氧氯化磷(98μL，1.052mmol)及DIPEA(122μL，0.70mmol)。在120℃下攪拌反應物1.5小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且用2M碳酸鈉水溶液洗滌。有機部分經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用5-50% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質獲得呈白色固體狀之標題化合物(50mg，0.264mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=190(M+H)+。
4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(255).
製備3-胺基-5-氯吡啶甲醯胺.
向5-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(1.274mL，10.9mmol)於水(22mL)中之懸浮液中添加28% NH4OH水溶液(3.94mL，28.3mmol)，且在室溫下攪拌反應物20分鐘。添加亞硫酸氫鈉(2.68mL，32.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物70分鐘。藉由真空過濾收集黃色沈澱物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.097g，6.39mmol)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6)：δ 7.88(br.s,1 H),δ 7.73(s,1 H),δ 7.39(br.s,1 H),δ 7.23(s,1 H),δ 7.06(br.s,2 H).LC/MS(ESI+)m/z=172(M+H)+。
製備7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮.
在155℃下攪拌3-胺基-5-氯吡啶甲醯胺(1.1g，6.41mmol)於原甲酸三乙胺(15.99mL，96mmol)中之懸浮液22小時。冷卻至室溫之後，藉由真空過濾收集黃色沈澱物且用己烷洗滌獲得呈黃色固體狀之標題中間物(1.03g，5.67mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(s,1 H)8.27(d,J=2.35Hz,1 H)8.80(d,J=2.25Hz,1 H)12.68(br.s.,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=182(M+H)+。
製備4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶.
向7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(250mg，1.377mmol)於甲苯(12mL)中之混合物中添加DIPEA(0.73mL，4.20mmol)及氧氯化磷(0.391mL，4.27mmol)，且在回流下攪拌反應物1小時。冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物獲得標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=200(M+H)+。
4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(256).
向4-側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(根據US20090036430中所述之程序製備)(7.7g，44.7mmol)於甲苯(249mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(23.73mL，136mmol)及氧氯化磷(12.69mL，139mmol)。所得反應混合物在130℃下回流20分鐘。將其減壓濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(150mL)中且用飽和NaHCO3中和直至pH=6-7。將其用水稀釋且經燒結漏斗中之二氧化矽墊過濾。用EtOAc(3×150mL)萃取濾液。經合併之有機萃取物用 水、鹽水依序洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得深褐色固體。將其用160mL庚烷及20mL EtOAc濕磨獲得呈橙色固體狀之4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(5.7g，29.9mmol，67%產率)。將濾液濃縮至約50mL且收集沈澱之固體獲得0.3g 4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈。MS m/z=191.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.27(d,J=2.0Hz,1H),9.26(s,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H)。
8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7- 啶(257).
在45℃下加熱3-甲氧基-1,7-啶-8(7H)-酮(15.00g，85mmol)及selectfluor氟化試劑(47.21g，133mmol)於ACN(360mL)/MeOH(90mL)中之混合物3小時。將其冷卻至室溫且真空移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc(200mL)與飽和NaHCO3(200mL)之間。用EtOAc(2×200mL)及DCM(2×200mL)萃取水層。白色固體從經合併之有機層沈澱且過濾獲得5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(10.20g，MS m/z=227.0[M+H]+)。經合併之有機層經MgSO4乾燥，其中在MgSO4上形成白色固體沈澱物。過濾有機溶液且用水，接著Et2O連續洗滌固體。剩餘固體(1.24g)含有產物5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(MS m/z=227.0[M+H]+)。真空濃縮經合併之乾燥有機層獲得呈淡棕褐色固體狀之5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(7.41g)。
三批固體(18.85g)5-氟-3,6-二甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮在甲苯(150mL)中製成漿液，用氧氯化磷(80mL，874mmol)處理且在75℃下加熱隔夜。混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。殘餘物與甲苯共沸，溶解於DCM中，在矽膠上蒸發且藉由急驟層析法(用EtOAc： 己烷(0：1→3：1)溶離)純化獲得呈黏性黃色固體狀之8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-啶(257)(11.21g，62%產率)。MS m/z=212.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.85(d,J=2.92Hz,1 H),8.23(s,1 H),7.54(d,J=2.92Hz,1 H),4.05(s,3 H).19F NMR(282MHz,CDCl3)δ ppm -140.46。
5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258).
製備5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(258A). 在回流下攪拌2-氯吡啶-3,4-二胺(2.5g，17.41mmol)及乙醛酸乙酯於甲苯中之50%溶液(3.45mL，17.41mmol)於EtOH(34.8mL)中之懸浮液24小時。將溶液冷卻至-20℃持續16小時，且藉由真空過濾收集所得沈澱物且用EtOH沖洗。經逆相HPLC(用5-50% ACN/含0.1% TFA之水/0.1% TFA溶離)純化粗產物獲得標題化合物(570mg，3.14mmol)。MS m/z=182(M+H)+。
製備2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(258B). 在110℃下攪拌5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(0.57g，3.14mmol)於氧氯化磷(10.24mL，110mmol)中之懸浮液兩小時，且接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得標題化合物(580mg，2.90mmol)。MS m/z=200(M+H)+。
製備5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258). 向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(580mg，2.90mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉於MeOH中之0.5M溶液(6.09mL，3.04mmol)，且在室溫下攪拌反應物5分鐘。溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得標題化合物(550mg，2.81mmol)。MS m/z=196 (M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(259).
製備化合物259A. 在100℃下加熱5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(258，2.76g，14.11mmol)、氧氯化磷(17.10mL，183mmol)及DMF(1.09mL，14.12mmol)之混合物隔夜。真空濃縮混合物。殘餘物用EtOAc(150mL)稀釋且冷卻至0℃。將其用冰水處理，隨後以小份固體NaHCO3處理。分離各層。用EtOAc萃取鹼性水層。經合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮獲得呈棕褐色固體狀之2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，2.57g，12.85mmol，91%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=200,202(M+H)+。
製備化合物259. 在0℃下，在N2下，向2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.64g，8.20mmol)、噁唑-2-基甲醇(1.19g，8.85mmol)於THF(50mL)中之混合物中分配添加氫化鈉(礦物油中60重量%懸浮液)(0.35g，8.85mmol)。40分鐘後，用飽和NH4Cl(20mL)及水(20mL)淬滅反應物。用EtOAc(150mL)稀釋混合物且有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將固體懸浮於庚烷-EtOAc中且過濾獲得呈褐色粉末狀之2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(259，1.89g，7.20mmol，88%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=263,265(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.70(s,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.21(s,1H),5.68(s,2H)。
3-溴-8-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪(260).
製備化合物260A. 向小瓶裝入5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.03g，8.82mmol)、四氯化碳(22mL)、過氧化苯甲醯(0.107g，0.441mmol)及NBS(3.14g，17.65mmol)。在80℃下加熱混合物2小時。添加另一當量NBS及50mg過氧化苯甲醯，且繼續加熱16小時。冷卻至室溫後，經Celite®助濾器過濾混合物且用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由矽膠層析法(10-50% EtOAc/庚烷)純化粗物質獲得呈黃色油狀之5-溴-3-(二溴甲基)吡啶甲酸甲酯(260A，3.28g，8.46mmol，96%產率)。
製備3-溴吡啶并[2,3-d]噠嗪-8(7H)-酮(260B). 向壓力瓶裝入5-溴-3-(二溴甲基)吡啶甲酸甲酯(3.28g，8.46mmol)、EtOH(16.91mL)及水合肼(4.19mL，85mmol)。將瓶子密封，且在80℃下加熱混合物1.5小時。混合物冷卻時不均勻，因此過濾固體，用MeOH洗滌且乾燥。濃縮濾液且在MeOH中濕磨。過濾固體，用MeOH沖洗且乾燥獲得第二批產物。分離出呈黃色固體狀之標題化合物(1.72g，7.61mmol，90%產率)。
製備3-溴-8-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪(260).
向小瓶裝入3-溴吡啶并[2,3-d]噠嗪-8(7H)-酮(500mg，2.212mmol)及氧氯化磷(4.1mL，44.2mmol)。給小瓶加蓋且在90℃下加熱混合物2小時。濃縮混合物且未經進一步純化即可使用。MS m/z=241(M+MeOH加合物)+。
8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7- 啶及8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7- 啶(261).
在20℃下，在氮氣下，向8-氯-3-甲氧基-1,7-啶(251)(0.75g，3.85mmol)於1,2-二氯乙烷(40mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼(3.71mL，38.5mmol)。接著將反應混合物加熱至70℃維持2小時。減壓移除溶劑。將所得固體懸浮於CH2Cl2(10mL)中且藉由過濾收集。固體用CH2Cl2(10mL)進一步洗滌。將固體風乾30分鐘獲得呈棕褐色固體狀之粗8-氯-1,7-啶-3-醇(1.8g，9.97mmol，259%產率)，其未經進一步純化即可使用。
在20℃下，在氮氣下，向上述粗8-氯-1,7-啶-3-醇(700mg，3.88mmol)及碳酸銫(6.31g，19.38mmol)於DMF(5mL)中之攪拌懸浮液中以一份添加炔丙基溴(691μL，7.75mmol)且攪拌18小時。將反應混合物分配於EtOAc(25mL)與5% NaHCO3(50mL)之間。分離有機層，用5% NaHCO3(50mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機溶液經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(用0-30% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化獲得540mg灰白色固體，其為8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-啶(MS m/z=219.1[M+H]+)與8-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-啶(MS m/z=263/265[M+H]+)的約3：2比率之混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.85(d,J=2.74Hz,1 H),8.29-8.35(m,1 H),7.54-7.58(m,1 H),7.47-7.52(m,1 H),4.90(d,J=2.54Hz,2 H),2.64(t,J=2.45Hz,1 H)。
5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(262).
在N2下，在0℃下，向NaH(礦物油中之60重量%分散液)(0.43g，10.72mmol)於THF(30mL)中之漿料中添加3-丙炔醇(0.62mL，10.72mmol)於THF(1mL)中之溶液。攪拌漿料15分鐘，接著在0℃下 添加至2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.95g，9.75mmol)於THF(20mL)中之混合物。20分鐘後，用飽和NH4Cl(20mL)及水(20mL)淬滅反應物。用EtOAc(200mL)稀釋混合物且有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。將固體(2.26g)懸浮於庚烷-DCM中且過濾獲得第一批呈褐色粉末狀之5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.81g)。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析法(40g，0-50% EtOAc/DCM)純化獲得第二批呈白色固體狀之5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.32g)。LC/MS(ESI-)m/z=220,222(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=8.66(s,1H),8.50(d,J=5.7Hz,1H),7.67(d,J=5.7Hz,1H),5.18(d,J=2.3Hz,2H),2.58(t,J=2.4Hz,1H)。
8-氯-3-(環丙基甲氧基)-1,7- 啶(400).
在室溫下，在氮氣下，向8-氯-3-甲氧基-1,7-啶(251)(5.00g，25.7mmol)及碘化四丁銨(12.3g，33.4mmol)於DCM(86mL)中之攪拌溶液中添加三氯化硼溶液(DCM中之1.0M，128mL，128mmol)。在室溫下攪拌深紅色溶液5小時，接著在冰浴中冷卻至0℃。藉由逐滴添加水來小心地淬滅反應物直至鼓泡停止，進一步添加水。移除冰浴且接著攪拌混合物30分鐘。添加DCM(250mL)及水(250mL)且藉由逐份添加固體碳酸氫鈉小心地中和混合物。接著分離各層且水層用DCM(3×150mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用50-100% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之8-氯-1,7-啶- 3-醇(400A，3.5g，75%)。LC/MS(ESI+)m/z=181.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(s,1H),8.75(d,J=2.74Hz,1H),8.22(d,J=5.48Hz,1H),7.77(d,J=5.67Hz,1H),7.58(d,J=2.74Hz,1H)。
在氮氣下，向8-氯-1,7-啶-3-醇(400A)(200mg，1.107mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加環丙烷甲醇(0.27mL，3.32mmol)。接著使混合物在冰浴中冷卻至0℃且添加三苯膦(871mg，3.32mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3分鐘，接著藉由注射器經2分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.65mL，3.32mmol)。接著在室溫下攪拌黃色溶液10-120分鐘。反應物用水(30mL)淬滅，接著用EtOAc(25mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(20mL)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，經燒結漏斗過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-80% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈白色固體狀且經DIAD副產物污染之8-氯-3-(環丙基甲氧基)-1,7-啶(400)(280mg，108%)。LC/MS(ESI+)m/z=235.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.85(d,J=2.74Hz,1H),8.28(dd,J=5.67,6.65Hz,1H),7.50(dd,J=2.35,5.48Hz,1H),7.28(d,J=2.74Hz,1H),3.99(d,J=7.04Hz,2H),1.32(m,1H),0.71-0.79(m,2H),0.45(q,J=5.02Hz,2H)。
8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,7- 啶(401).
標題化合物根據與針對中間物400所述類似之程序，使用2-甲氧基乙醇與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=239.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.88(d,J=2.93Hz,1H),8.30(dd,J=5.67,6.65Hz,1H),7.52(m,1H),7.36(dd,J=2.93,6.85Hz,1H), 4.27-4.35(m,2H),3.82-3.90(m,2H),3.50(s,3H)。
5-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(402).
標題化合物根據與針對中間物400所述類似之程序，使用5-噁唑甲醇與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=262.0(M+H)+。
2-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(403).
標題化合物根據與針對中間物400所述類似之程序，使用2-噁唑甲醇與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=262.1(M+H)+。
4-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(404).
標題化合物根據中間物400，使用噁唑-4-基-甲醇與化合物400A反應合成。產物自反應混合物沈澱且藉由過濾收集，用THF洗滌且未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)m/z=262.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(d,J=2.74Hz,1H),8.46(s,1H),8.30-8.38(m,2H),8.07(d,J=2.74Hz,1H),7.85(d,J=5.48Hz,1H),5.29(s,2H)。
5-氯-2-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(405).
在室溫下，向5-氯噻唑-2-甲醛(0.5g，3.39mmol)於MeOH(6.78mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.128g，3.39mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(40mL)中且用水(30mL)及鹽水(20mL)依序洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈白色固體狀之(5-氯噻唑-2-基)甲醇，其未經進一步純化即使用(405A，511mg，101%)。LC/MS(ESI+)m/z=150.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.54(s,1H),4.88(d,J=5.87Hz,2H),2.57(t,J=6.06Hz,1H)。
標題化合物根據中間物400，使用(5-氯噻唑-2-基)甲醇(405A)與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=311.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=2.93Hz,1H),8.34(d,J=5.67Hz,1H),8.08(d,J=2.74Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=5.67Hz,1H),5.66(s,2H)。
4-溴-2-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(406).
在室溫下，將硼氫化鈉(99mg，2.60mmol)添加至5-氯噻唑-2-甲醛(500mg，2.60mmol)於MeOH(5.2mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(40mL)中且用水(30mL)及鹽水(20mL)依序洗滌。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈褐色油狀之(4-溴噻唑-2-基)甲醇，其未經 進一步純化即可使用(406A，499mg，99%)。LC/MS(ESI+)m/z=194.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.23(s,1H),4.97(d,J=6.06Hz,2H),2.51(t,J=5.38Hz,1H)。
標題化合物根據中間物400，使用(4-溴噻唑-2-基)甲醇(406A)與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=358.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=2.93Hz,1H),8.35(d,J=5.48Hz,1H),8.09(d,J=2.93Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J=5.67Hz,1H),5.71(s,2H)。
2-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噻唑(407).
標題化合物根據中間物400，使用1,3-噻唑-2-基甲醇與化合物400A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=278.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=2.93Hz,1H),8.34(d,J=5.48Hz,1H),8.10(d,J=2.93Hz,1H),7.91(d,J=3.13Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),5.71(s,2H)。
8-氯-3-((4,4,4-三氘丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7- 啶(408).
標題化合物根據中間物400，使用4,4,4-三氘丁-2-炔-1-醇(根據J.Org.Chem. 2014,79,3572中報導之程序製備)與化合物400A反應合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.86(d,J=2.93Hz,1H),8.32(d,J=5.48Hz,1H),7.56(d,J=5.48Hz,1H),7.48(d,J=2.74Hz,1H),4.86 (s,2H)。
2-((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)乙腈(409)及3-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(410).
向3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(361mg，3.05mmol)於DMF(13.8mL)中之攪拌溶液中添加8-氯-1,7-啶-3-醇(400A)(500mg，2.77mmol)、碘化四丁銨(102mg，0.27mmol)及碳酸鉀(765mg，5.54mmol)。在70℃下加熱懸浮液45分鐘，接著冷卻至室溫。用EtOAc(75mL)及水(150mL)稀釋混合物。分離各層且用EtOAc(75mL)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用20-80% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得twp產物：第一溶離份，呈白色固體狀之2-((8-氯-1,7-啶-3-基)氧基)乙腈(409)(325mg，53%)。LC/MS(ESI+)m/z=220.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.89(d,J=2.93Hz,1H),8.40(d,J=5.48Hz,1H),7.61(d,J=5.48Hz,1H),7.52(d,J=2.93Hz,1H),5.00(s,2H)。第二溶離份，呈白色固體狀之3-(((8-氯-1,7-啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(410)(149mg，20%)。LC/MS(ESI+)m/z=263.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.92(d,J=2.93Hz,1H),8.84(s,1H),8.34(d,J=5.67Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),5.47(s,2H)。
5-(((8-氯-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(411).
向5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑(361mg，3.05mmol)於DMF(13.8mL)中之攪拌溶液中添加8-氯-1,7-啶-3-醇(400A)(500mg，2.77mmol)、碘化四丁銨(205mg，0.554mmol)及碳酸鉀(765mg，5.54mmol)。在70℃下加熱懸浮液4小時，接著冷卻至室溫。用EtOAc(75mL)及水(150mL)稀釋混合物。分離各層且用EtOAc(75mL)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-20% MeOH/DCM梯度溶離)純化殘餘物獲得呈油狀之5-(((8-氯-1,7-啶-3-基)氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑(411)(100mg，14%)。LC/MS(ESI+)m/z=263.2(M+H)+。
8-氯-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7- 啶(412).
向三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙酯(377mg，1.43mmol)及8-氯-1,7-啶-3-醇(400A)(258mg，1.43mmol)於丙酮(4.5mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(592mg，4.29mmol)。在室溫下攪拌懸浮液6小時，接著用MTBE(25mL)稀釋且過濾移除固體。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析法(用10-70% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之8-氯-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-啶(412)(343mg，81%)。LC/MS(ESI+)m/z=295.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=2.93Hz,1H),8.36(d,J=5.48Hz,1H),8.10(d,J=2.93Hz,1H),7.84(d,J=5.67Hz,1H),6.60-6.94(m,1H),4.90(t,J=13.50Hz,2H)。
8-氯-3-((4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7- 啶(413).
在-78℃下，在氮氣下，將二異丙基胺基鋰溶液(THF/庚烷/乙基苯中之2.0M)(0.73mL，1.47mmol)逐滴添加至8-氯-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,7-啶(261)(292mg，1.33mmol)於THF(13.4mL)中之攪拌溶液中。在-78℃下攪拌溶液5分鐘，接著以一份添加固體三氟甲磺酸S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓(913mg，2.27mmol)。移除冷浴且使混合物升溫至室溫。反應物用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，接著用水(30mL)及EtOAc(50mL)稀釋。分離各層且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用10-35% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之8-氯-3-((4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)氧基)-1,7-啶(413)(88mg，23%)。LC/MS(ESI+)m/z=287.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.88(d,J=2.93Hz,1H),8.37(d,J=5.48Hz,1H),7.59(d,J=5.48Hz,1H),7.44(d,J=2.93Hz,1H),5.02(q,J=2.80Hz,2H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ -51.2。
3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7- 啶(414).
在室溫下攪拌8-氯-1,7-啶-3-醇(0.50g，2.77mmol)與碳酸銫(4.51g，13.84mmol)及1-溴-2-丁炔(0.73g，5.54mmol)之懸浮液15分鐘，接著置於40℃沙浴中18小時。反應混合物分配於EtOAc(25mL)與0.5M K2HPO4(50mL)之間。有機層用0.5M K2HPO4(50mL)及鹽 水(20mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(40g)(用10-25% EtOAc/庚烷梯度溶離產物)純化獲得呈白色固體狀之3-(丁-2-炔-1-基氧基)-8-氯-1,7-啶(414)(370mg)：m/z(APCI，陽離子)233.0。此物質含有少量8-溴-3-(丁-2-炔-1-基氧基)-1,7-啶：m/z(APCI，陽離子)277。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(415).
在50℃下加熱2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.07g，5.35mmol)、噁唑-4-基-甲醇(0.42mL，5.35mmol)及碳酸鉀(1.48g，10.70mmol)於DMF(18mL)中之混合物5小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物(1.2g)吸附至矽膠塞上且通過Biotage SNAP Ultra矽膠管柱(50g)(用等度18%EtOH/EtOAc(25：75)/己烷溶離)層析獲得標題化合物(0.74g，2.82mmol，53%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.51(s,2H)7.84(d,J=5.70Hz,1 H)8.34(d,J=0.73Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.54(d,J=5.70Hz,1 H)8.80(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=263.0[M+H]+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2-甲基噁唑(416).
呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.94g，3.81mmol，73%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.99g，4.98mmol)及(2-甲基噁唑-4-基)甲醇(0.56g，4.98mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 2.50(s,3 H)5.48(s,2 H)7.66 (d,J=5.70Hz,1 H)7.70(s,1 H)8.50(d,J=5.70Hz,1 H)8.64(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=277.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑(417).
呈灰白色固體狀之標題化合物(0.16g，0.58mmol，22%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.56mmol)及(5-甲基噁唑-4-基)甲醇(0.29g，2.56mmol)製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.47(s,3 H)5.45(s,2 H)7.81(d,J=5.67Hz,1 H)8.26(s,1 H)8.53(d,J=5.67Hz,1 H)8.79(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=277.1(M+H)+。
2-(丁-2-炔-1-基氧基)-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(418).
呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.59g，2.56mmol，50%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.02g，5.11mmol)及3-戊炔-2-醇(0.48mL，5.11mmol)製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88(t,J=2.34Hz,3 H)5.19(q,J=2.34Hz,2 H)7.81(d,J=5.70Hz,1 H)8.53(d,J=5.55Hz,1 H)8.82(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=234.2(M+H)+。
5-氯-2-(戊-3-炔-2-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(419).
呈固體狀之標題化合物(0.64g，2.61mmol，51%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.03g，5.15mmol)及2-丁炔-1-醇(0.38g，5.15mmol)製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.70(d,J=6.65Hz,3 H)1.86(d,J=2.15Hz,3 H)5.98(m,1 H)7.67(d,J=5.67Hz,1 H)8.49(d,J=5.67Hz,1 H)8.60(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=247.9(M+H)+。
5-氯-2-異丙氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(420).
呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.56g，2.53mmol，100%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.53mmol)及異丙醇(0.19mL，2.53mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.47(d,J=6.14Hz,6 H)5.56(dt,J=12.39,6.16Hz,1 H)7.61(d,J=5.70Hz,1 H)8.46(d,J=5.70Hz,1 H)8.53(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=224.0(M+H)+。
5-氯-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(421).
呈白色固體狀之標題化合物(0.40g，1.69mmol，66%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.54mmol)及3-氟丙-1-醇(0.19mL，2.54mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 2.18-2.41(m,2 H)4.56-4.83(m,4 H)7.64(d,J=5.70Hz,1 H)8.49(d,J=5.70Hz,1 H)8.61(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=242.0(M+H)+。
5-氯-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(422).
呈白色固體狀之標題化合物(0.63g，2.2mmol，85%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.53mmol)及1H,1H,3H-四氟-1-丙醇(0.20mL，2.53mmol)製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.11(t,J=14.10Hz,2 H)6.52-6.99(m,1 H)7.83(d,J=5.70Hz,1 H)8.57(d,J=5.70Hz,1 H)8.92(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=295.9(M+H)+。
5-氯-2-(2,2-二氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(423).
呈白色固體狀之標題化合物(0.34g，1.33mmol，52%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.56mmol)及2,2-二氟-丙-1-醇(0.20mL，2.56mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.83(t,J=18.64Hz,3 H)4.72(t,J=11.84Hz,2 H)7.65(d,J=5.70Hz,1 H)8.52(d,J=5.55Hz,1 H)8.71(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=260.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噻唑(424).
呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.22g，0.78mmol，39%產率)根據針對中間物415所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A， 0.40g，2.00mmol)及噻唑-4-甲醇(0.23g，2.00mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 5.78(s,2 H)7.55(d,J=2.05Hz,1 H)7.68(d,J=5.70Hz,1 H)8.51(d,J=5.70Hz,1 H)8.68(s,1 H)8.91(d,J=2.05Hz,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=278.9(M+H)+。
(S)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425A)及(R)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425B).
在0℃下，用硼氫化鈉(0.39g，10.31mmol)分2份處理1-(噁唑-2-基)乙酮(1.0g，9.00mmol，J&W Pharmlab)於MeOH(40mL)中之溶液。15分鐘後，使反應物升溫至室溫持續2小時。用水(5mL)淬滅反應物。將混合物分配於鹽水/DCM之間且用DCM(2×)萃取水層。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮獲得920mg(90%)淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.62(d,J=0.88Hz,1 H),7.07(s,1 H),4.97(q,J=6.58Hz,1 H),1.62(d,J=6.72Hz,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=114.1(M+H)+。
呈固體狀之2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(6.00g，21.7mmol，88%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，4.91g，24.57mmol)及1-(噁唑-2-基)乙醇(2.7794g，24.57mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 1.90(d,J=6.72Hz,3 H)6.58(q,J=6.72Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.63(d,J=5.70Hz,1 H)7.67(d,J=0.73Hz,1 H)8.49(d,J=5.55Hz,1 H)8.67(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=277.1(M+H)+。使用超臨界CO2(有機改質劑，40% MeOH)在Chiracel AZ-H管柱(150×21mm，5μm)(以 60mL/min流動速率溶離(220巴壓力，40℃管柱溫度))上層析外消旋混合物。任意指定立體化學性。獲得(S)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425A，第一溶離份，2.97g)及(R)-2-(1-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)噁唑(425B，第二溶離份，3.02g)。
5-氯-2-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(426).
呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.45g，1.58mmol，56%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.56g，2.79mmol)及2-羥基甲基-4-甲基嘧啶(0.28mL，2.79mmol)製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.46(s,3 H)5.73(s,2 H)7.33(d,J=5.28Hz,1 H)7.69(d,J=5.67Hz,1 H)8.48(d,J=5.67Hz,1 H)8.62(d,J=5.09Hz,1 H)8.94(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=287.9(M+H)+。
5-氯-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(427).
呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.74g，2.56mmol，101%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.51g，2.54mmol)及(3-氟吡啶-2-基)甲醇(0.25mL，2.54mmol)製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.74(d,J=1.90Hz,2 H)7.55(dt,J=8.59,4.40Hz,1 H)7.74-7.90(m,2 H)8.46(dt,J=4.60,1.42Hz, 1 H)8.52(d,J=5.70Hz,1 H)8.86(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=290.9(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2-甲基噻唑(428)
呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.72g，2.48mmol，100%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.50g，2.49mmol)及(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲醇(0.32g，2.49mmol)製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.59(s,2 H)7.71(s,1 H)7.83(d,J=5.70Hz,1 H)8.53(d,J=5.70Hz,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=293.0(M+H)+。
5-氯-2-(嘧啶-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(429).
呈棕褐色結晶固體狀之標題化合物(1.11g，4.06mmol，77%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.06g，5.30mmol)及嘧啶-2-基甲醇(0.59g，5.35mmol，Synthonix)製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.81(s,1 H),8.76(d,J=4.89Hz,2 H),8.45(d,J=5.67Hz,1 H),7.56(d,J=5.67Hz,1 H),7.27-7.31(m,1 H),5.82(s,2 H).LC/MS(ESI+)m/z=274.1(M+H)+。
(S)-2-(丁-3-炔-2-基氧基)-5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(430).
呈棕褐色結晶固體狀之標題化合物(0.87g，3.72mmol，62%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.2g，6.0mmol)及(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(0.50mL，0.443g，6.31mmol，Sigma-Aldrich)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.61(s,1 H),8.49(d,J=5.70Hz,1 H),7.66(d,J=5.70Hz,1 H),5.98(qd,J=6.67,2.05Hz,1 H),2.51(d,J=2.05Hz,1 H),1.75(d,J=6.72Hz,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=234.1(M+H)+。
5-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(431).
呈棕褐色非晶型固體狀之標題化合物(0.95g，3.41mmol，68%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.0g，5.0mmol)及(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇(0.618g，5.42mmol，Enamine)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.77(s,1 H)8.52(d,J=5.55Hz,1 H)7.64(d,J=5.70Hz,1 H)5.78(s,2 H)2.44(s,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=278.0(M+H)+。
4-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噁唑(432).
呈白色結晶固體狀之標題化合物(0.631g，2.17mmol，83%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.520g，2.60mmol)及(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲醇(0.380g，2.99mmol，Frontier Scientific)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(s,1 H),8.49(d,J=5.70Hz,1 H),7.64(d,J=5.70Hz,1 H),5.41(s,2 H),2.44(s,3 H),2.43(s,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=291.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基噁唑(433).
呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.87g，3.17mmol，80%產率)根據針對中間物415所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.79g，3.96mmol)及(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(0.36g，3.96mmol)製備。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm 2.37(d,J=1.02Hz,4 H)5.61(s,2 H)6.81(d,J=1.17Hz,1 H)7.68(d,J=5.70Hz,1 H)8.52(d,J=5.70Hz,1 H)8.69(s,1 H)LC/MS(ESI+)m/z=2778.0(M+H)+。
3-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(434).
呈白色結晶固體狀之標題化合物(1.349g，4.86mmol，88%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.10，5.50mmol)及(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基-甲醇(0.656g， 5.75mmol，Enamine)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.72(s,1 H),8.51(d,J=5.70Hz,1 H),7.66(d,J=5.70Hz,1 H),5.69(s,2 H),2.65(s,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=278.1(M+H)+。
1-(2-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(435).
呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物(0.822g，2.81mmol，75%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.750g，3.75mmol)及1-(2-羥基乙基)-2-吡咯啶酮(0.450mL，3.98mmol，Sigma-Aldrich)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(s,1 H),8.49(d,J=5.55Hz,1 H),7.62(d,J=5.70Hz,1 H),4.69(t,J=5.41Hz,2 H),3.79(t,J=5.41Hz,2 H),3.57(t,J=7.02Hz,2 H),2.34-2.47(m,2 H),1.98-2.17(m,2 H).LC/MS(ESI+)m/z=293.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(436).
呈白色結晶固體狀之標題化合物(0.860g，3.10mmol，68%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.910g，4.55mmol)及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(0.597g，5.23mmol，ChemBridge)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.71(s,1 H)8.54(d,J=5.70Hz,1 H)7.69(d,J=5.70Hz,1 H)5.77(s,2 H)2.60(s,3 H)LC/MS(ESI+)m/z=278.1(M+H)+。
2-((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(437).
呈淡橙色結晶固體狀之標題化合物(0.555g，2.08mmol，59%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.706g，3.53mmol)及2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺(0.372g，3.61mmol，Enamine)製備。LC/MS(ESI+)m/z=267.0(M+H)+。
2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(438).
呈棕褐色結晶固體狀之標題化合物(0.191g，0.650mmol，34%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.380g，1.90mmol)及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲醇(0.261g，2.00mmol，Enamine)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.68(s,1 H)8.54(d,J=5.70Hz,1 H)7.70(d,J=5.70Hz,1 H)5.96(s,2 H)2.81(s,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=294.2(M+H)+。
(S)-5-氯-2-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(439).
呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物(0.794g，3.13mmol，84%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪 (259A，0.750g，3.75mmol)及(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇(0.380mL，3.88mmol，Fluka)製備。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(s,1 H),8.46(d,J=5.70Hz,1 H),7.60(d,J=5.55Hz,1 H),5.56-5.78(m,1 H),3.68(dd,J=10.67,5.99Hz,1 H),3.62(dd,J=10.67,3.80Hz,1 H),3.42(s,3 H),1.45(d,J=6.43Hz,3 H).LC/MS(ESI+)m/z=254.0(M+H)+。
5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(440).
在氮氣下，在0℃下，向2-甲氧基乙醇(0.09mL，1.10mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加氫化鈉(礦物油中60%分散液，44mg，1.10mmol)於THF(3mL)中之漿料。攪拌漿料15分鐘，接著在0℃下添加至2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.20g，1.00mmol)於THF(2mL)中之混合物。20分鐘後，用飽和NH4Cl溶液(20mL)及水(20mL)淬滅反應物。用EtOAc(100mL)稀釋混合物且有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.24g，1.01mmol，100%產率)。此物質未經進一步純化即可使用。LC/MS(ESI-)m/z=240.1(M+H)+。
5-氯-2-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(441).
在0℃下，向1,1-二氘丙-2-炔-1-醇(0.22g，3.8mmol)於THF(1mL)中之溶液添加至氫化鈉(礦物油中60%分散液，0.11g，2.80mmol)於THF(5mL)中之漿料。攪拌漿料10分鐘。將固體2,5-二氯吡啶并 [3,4-b]吡嗪(259A，500mg，2.50mmol)添加至醇鹽，隨後THF沖洗原料燒瓶(約5mL)。在0℃下10分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物20分鐘。將其用飽和NH4Cl溶液淬滅且用DCM(3×)萃取。經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且與過量DCM/EtOAc=10：1一起通過矽膠墊。濃縮濾液且所得固體用己烷-EtOAc(2：1，6mL，5次)濕磨且真空乾燥獲得呈灰白色粉末狀之中間物441(350mg，1.58mmol，63%產率)LCMS(ESI+)m/z=221.6(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.66(s,1H),8.50(d,J=5.70Hz,1H),7.67(d,J=5.70Hz,1H),2.57(s,1H)。
5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(442).
製備化合物442A. 在室溫下，將1,1-二氘-丙-2-炔-1-醇(0.8g，13.78mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加至第三丁基(氯)二苯基矽烷(5.37mL，20.66mmol)及咪唑(1.36mL，20.66mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時，用水稀釋且用乙醚萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-10% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈無色油狀之第三丁基((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)二苯基矽烷(1.7g，41.6%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.74(dd,J=1.83,7.67Hz,4H),7.28-7.50(m,6H),2.39(s,1H),1.09(s,9H)。
製備化合物442B. 在0℃下，向第三丁基((1,1-二氘丙-2-炔-1-基) 氧基)二苯基矽烷(1.7g，5.73mmol)於THF(10mL)中之溶液中緩慢添加正丁基鋰溶液(己烷中之1.6M)(4.66mL，7.45mmol)。10分鐘後，緩慢添加碘甲烷-D3(0.47mL，7.45mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。混合物用EtOAc稀釋且用飽和NH4Cl水溶液，接著鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用0%-10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈淺黃色油狀之第三丁基((1,14,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)二苯基矽烷(1.23g，68.4%)。LC/MS(ESI+)m/z=314.0(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.64-7.88(m,4H),7.34-7.56(m,6H),0.97-1.15(m,9H)。
製備5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(442). 向第三丁基((1,14,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)二苯基矽烷於THF(5mL)中之溶液中添加TBAF溶液(THF中之1M)(1.91mL，1.9mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時，用水淬滅且用Et2O(2×)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。在0℃下，將所獲得之含有1,1,4,4,4-五氘-丁-2-炔-1-醇之殘餘物溶解於THF(2mL)中且添加氫化鈉(38mg，0.96mmol)。攪拌漿料10分鐘且添加固體2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，0.17g，0.83mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物20分鐘。反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-60% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得5-氯-2-((1,1,4,4,4-五氘丁-2-炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(0.035g，22.95%)。LCMS(ESI+)m/z=239.0(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.66(s,1H),8.51(d,J=5.70Hz,1H),7.68(d,J=5.70Hz,1H)。
5-氯-2-(戊-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(443).
呈灰白色固體狀之標題化合物(0.94g，3.81mmol，73%產率)根據針對中間物259所述之程序使用2,5-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(259A，1.04g，5.20mmol)及2-戊炔-1-醇(0.50mL，5.46mmol)製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.18(t,J=7.5Hz,3 H),2.28(qt,J=7.5,2.2Hz,2 H),5.17(t,J=2.2Hz,2 H),7.66(d,J=5.7Hz,1 H),8.49(d,J=5.7Hz,1 H),8.65(s,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=248.2(M+H)。
4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(444).
製備5-氟-3-硝基2-氰基吡啶(444A). 將氰化銅(I)(0.42g，4.73mmol)添加至2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(0.95g，4.30mmol)於DMF(15mL)中之溶液中且將混合物加熱至100℃持續4小時。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc(45mL)，隨後添加9：1 NH4Cl/NH4OH(水溶液，20mL)。攪拌所得兩相混合物10分鐘，接著分離各層。水層用EtOAc(2×)萃取，接著經合併之萃取物用水(2×)洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得油狀物。油狀物融合至矽膠，接著藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/庚烷梯度)純化獲得標題中間物444A(0.43g，2.60mmol，60%產率)。1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ ppm 8.90(s,1 H)8.35(d,J=5.1Hz,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=168(M+H)+。
製備3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺(444B). 將氫氧化銨(28重量%，0.25mL，6.42mmol)添加至5-氟-3-硝基2-氰基吡啶(0.10g，0.62mmol)於水(1.25mL)中之懸浮液且攪拌混合物20分鐘。經15分鐘逐份添加Na2S2O4(0.33g，1.87mmol)。攪拌所得褐色懸浮液2小時，接著過濾。褐色固體用水洗滌三次，接著風乾獲得標題中間物444B(56mg，0.36mmol，58%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=156(M+H)+。
製備7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(444C). 將3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺(0.23g，1.49mmol)在原甲酸三乙酯(3.0mL)中加熱至回流4小時，同時在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)中收集餾出物。將混合物冷卻至室溫且過濾所得懸浮液。收集之固體用庚烷洗滌若干次，接著風乾獲得呈淡棕色固體狀之標題中間物444C(0.21g，1.26mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.81(d,J=2.74Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.01(dd,J=9.49,2.64Hz,1 H).LC/MS(ESI+)m/z=166(M+H)+。
製備4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(444). 將7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.20g，1.21mmol)、二異丙基乙胺(0.84mL，4.84mmol)及氧氯化磷(0.44mL，4.84mmol)於甲苯(3mL)中之混合物加熱至110℃持續3小時，接著冷卻至室溫。接著將混合物小心地添加至保持於10℃的水中。劇烈攪拌此混合物30分鐘，接著將產物萃取至EtOAc(3×)中。經合併之萃取物接著經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得呈褐色固體狀之標題化合物(68mg，31%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=184(M+H)+。
2-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)噁唑(445).
製備7-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(445A).向可重複密封之小瓶中添加7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，8.85mmol，D-L對掌性化學物質，LLC)、碳酸銫(8.65g，26.5mmol)、2-(二-第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(RockPhos)(0.21g，0.44mmol，Strem Chemicals,Inc.)及氯化烯丙基鈀(II)二聚物(55mg，0.15mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。將反應容器小心地抽成真空且用N2回填。將此重複兩次。向此混合物中添加1,4-二噁烷(10mL)及2-噁唑甲醇(2.81mL，35.4mmol，Combi-Blocks,Inc.)。再次將反應容器小心地抽成真空且用N2回填。將此重複兩次。在90℃下加熱反應混合物6小時。混合物用飽和NH4Cl處理且用25% iPrOH/CHCl3萃取。溶液需要經Celite®助濾器過濾以實現良好萃取。經合併之萃取物在二氧化矽上乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(3-20% MeOH/DCM)純化獲得灰白色固體，將其用50%EtOAc/庚烷製成漿液，接著在真空下乾燥獲得標題化合物(0.91g，42%)。MS m/z=245.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.50(s,2 H)7.31(s,1 H)7.70(d,J=2.74Hz,1 H)8.13(d,J=3.13Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.54(d,J=2.74Hz,1 H)12.43(br s,1 H)。
製備2-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)噁唑(445). 向25mL圓底燒瓶添加7-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮 (0.45g，1.8mmol)、甲苯(10mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.96mL，5.5mmol)及氧氯化磷(1.0mL，11mmol)。在70℃下加熱溶液1小時。使反應混合物冷卻至室溫且吸入至冷(約10℃)飽和NaHCO3中。將其用DCM(2×)萃取且經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。所得固體用庚烷洗滌，接著在真空下乾燥獲得呈棕褐色固體狀之標題化合物(0.45g，1.7mmol，93%產率)。MS m/z=263.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.39(s,2 H),7.22(s,1 H),7.75(s,1 H),7.79(d,J=2.7Hz,1 H),8.92(d,J=2.7Hz,1 H),9.05(s,1 H)。
4-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(446).
製備7-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(446A). 向可重複密封之小瓶中添加7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.50g，2.2mmol，D-L對掌性化學物質，LLC)、碳酸銫(2.2g，6.6mmol)、2-(二-第三丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(RockPhos)(0.062g，0.13mmol，Strem Chemicals,Inc.)及氯化烯丙基鈀(II)二聚物(0.016g，0.044mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。將反應容器小心地抽成真空且用N2回填。將此重複兩次。向混合物中添加1,4-二噁烷(5mL)，隨後添加甘醇醛二甲基縮醛(1.41g，13.3mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2.5小時。在冷卻至室溫之後，溶液用飽和NH4Cl處理且用25% iPrOH/CHCl3萃取。溶液必須經Celite®助濾器過濾以防止萃取期間形成乳液。將經合併之萃取 物乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)純化獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.20g，36%產率)。MS m/z=252.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.37(s,6 H),4.21(d,J=5.1Hz,2 H),4.76(t,J=5.1Hz,1 H),7.57(d,J=2.7Hz,1 H),8.12(s,1 H),8.49(d,J=2.7Hz,1 H),12.40(br.s.,1 H)。
製備2-((4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)乙醛(446B). 向可重複密封之小瓶中添加7-(2,2-二甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.10g，0.40mmol)、THF(2mL)且最終添加2N鹽酸(2.0mL)。在60℃下加熱反應混合物2小時。使其冷卻至室溫，接著濃縮獲得呈褐色半固體狀之標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS m/z=224.0(M+H2O+H)+。
製備7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(446C).向150mL圓底燒瓶中添加2-((4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)乙醛(1.70g，8.29mmol)、碳酸鉀(4.58g，33.1mmol)及MeOH(80mL)。向此溶液中添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(2.39mL，9.94mmol，Astatech)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將溶液倒入飽和NaHCO3中，接著使用5N HCl將pH調整至7。用25% iPrOH/CHCl3萃取溶液。存在含有一些固體之乳液。LC/MS顯示此固體為產物，因此將其過濾且真空乾燥獲得0.28g產物。經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)純化獲得1.07g(除了已分離之0.28g固體之外)呈白色固體狀之標題化合物(1.35g，6.71mmol，81%產率)。MS m/z=201.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.71(t,J=2.3Hz,1 H),5.06(d,J=2.3Hz,2 H),7.58(d,J=2.7Hz,1 H),8.13(s,1 H),8.50(d,J=2.7Hz,1 H),12.43(br s,1 H)。
製備4-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(446). 向7-(丙 -2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.86g，4.27mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.31mL，13.3mmol)，隨後氧氯化磷(1.17mL，12.8mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在65℃下加熱反應混合物2.5小時。使溶液冷卻至室溫，接著緩慢吸入已冷卻至10℃的飽和NaHCO3中。劇烈攪拌溶液15分鐘，接著用DCM(2×)萃取。經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.86g，3.9mmol，92%產率)。MS m/z=219.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.66(t,J=2.3Hz,1 H),4.94(d,J=2.3Hz,2 H),7.74(d,J=2.7Hz,1 H),8.88(d,J=2.7Hz,1 H),9.05(s,1 H)。
2-(((8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(447).
在室溫下，在氮氣氛圍下，藉由注射器經2分鐘將三氯化硼(4.99mL，DCM中之1.0M溶液，4.99mmol)添加至8-氯-5-氟-3-甲氧基-1,7-啶(212mg，0.99mmol)及碘化四-正丁基銨(479mg，1.29mmol)於無水DCM(3.5mL)中之黃色攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時，接著用冰浴冷卻，隨後小心地添加水。在添加更多水滴停止鼓泡之後，在室溫下攪拌混合物30分鐘。混合物接著用DCM及水稀釋，接著藉由逐份添加固體碳酸氫鈉小心地中和。分離各層且水層用DCM(3×150mL)萃取。經合併之萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮獲得紅色油狀物。藉由ISCO(12g Gold矽膠管柱，50-100% EtOAc/庚烷)純化此油狀物獲得呈淡黃色固體狀之化合物447A(123mg，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.72(br.s.,1 H),8.83(d,J=2.7Hz,1 H),8.34(d,J=1.2Hz,1 H), 7.56(d,J=2.7Hz,1 H).MS m/z=199.0(M+H)+。
向15mL圓底燒瓶中添加8-氯-5-氟-1,7-啶-3-醇(中間物447A)(0.58g，2.9mmol)、三苯膦(0.996g，3.80mmol)、THF(15mL)及2-噁唑甲醇(0.30mL，3.8mmol，Combi-Blocks,Inc.)。將溶液冷卻至0℃且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.75mL，3.8mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)，接著使溶液升溫至室溫。1小時後，將反應混合物倒入至水中且用EtOAc萃取。經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，接著乾燥(Na2SO4)且在二氧化矽上濃縮。藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化獲得標題化合物(0.68g，2.4mmol，83%產率)。MS m/z=280.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.40(s,2 H),7.23(s,1 H),7.76(s,1 H),7.80(d,J=2.9Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.93(d,J=2.9Hz,1 H)。
4-(((4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)氧基)甲基)-2,5-二甲基噁唑(448).
呈白色固體狀之中間物448A(85mg，0.31mmol，35%產率)根據針對中間物445A所述之程序，以7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.20g，0.89mmol)及(2,5-二甲基噁唑-4-基)甲醇(0.450g，3.54mmol，Frontier Scientific,Inc.)為起始物質製備。MS m/z=273.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.35(s,3 H)2.35(s,3 H)5.12(s,2 H)7.66(d,J=2.74Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.48(d,J=2.74Hz,1 H)12.40(br s,1 H)。
呈棕褐色固體狀之中間物448(0.057g，0.20mmol，86%產率)根據針對中間物445所述之程序，以7-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲氧基)吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(448A，62mg，0.23mmol)為起始物質製備。MS m/z=290.9(M+H)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.39(s,3 H),2.45(s,3 H),5.08(s,2 H),7.72(d,J=2.7Hz,1 H),8.89(d,J=2.7Hz,1 H),9.04(s,1 H)。
5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(265).
製備化合物265A. 在2L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)懸浮於MeOH(500mL)中。在冰水浴中冷卻懸浮液，且經5分鐘之時間段添加濃硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續5小時。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5M，200mL)小心地中和過量酸。分離水層且用DCM(250mL)萃取。合併經合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，獲得16.15g 3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，106mmol，73%)。MS m/z=153[M+H]+。
製備化合物265B. 在1L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，16.08g，106mmol)懸浮於CHCl3(300mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續16小時。用飽和NaHCO3(200mL)淬滅反應混合物。分離各層且用DCM(2×100mL)進一步萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮濾液獲得粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(17.77g)。MS m/z=169[M+H]+。
在1L燒瓶中，將粗3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(17.77g，106mmol)溶解於DMF(300mL)中。添加純磷醯三氯(29.6mL，317mmol)。將反應混合物加熱至100℃。1小時後，濃縮反應混合物 以移除大部分DMF。在冰水浴中冷卻燒瓶，且緩慢添加1M Na2CO3水溶液(300mL)，隨後添加80% EtOAc-己烷(400mL)。經Celite®助濾器過濾混合物。分配所得濾液且用80% EtOAc-己烷(2×250mL)進一步萃取水相。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。經矽膠(使用11% EtOAc-己烷)純化物質獲得5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，4.29g，23mmol，22%)。MS m/z=187[M+H]+。
製備化合物265. 向燒瓶裝入鈉(0.813g，35.4mmol)，用氬氣淨化且置於室溫水浴中。緩慢添加MeOH(47.7mL，1179mmol)。40分鐘後，添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，2.2g，11.79mmol)。密封容器且加熱至45℃持續1.5小時。添加氫氧化鈉(1M，12.97mL，12.97mmol)且繼續加熱1.5小時。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於極少量水(50mL)中。用Et2O(15mL)萃取水相，將其丟棄。用HCl(5M，11mL，55mmol)酸化水相。用DCM(3×60mL)萃取混合物。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物且濃縮濾液獲得5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(265，2.0g，100%)。MS m/z=169[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ 10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(266).
標題化合物根據中間物265，使用2,2,2,-三氟乙醇(Aldrich)與化合物265B反應合成。MS m/z=237(M+H)+。
5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(267).
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(根據WO2012095521中所述之程序合成；4.18g，19.15mmol)於DCM(96mL)中之溶液中添加TFA(Aldrich，148mL，1915mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物且用EtOAc濕磨殘餘物。減壓濃縮黃色漿料。殘餘物用30mL甲基第三丁基醚(30mL)及己烷(50mL)濕磨獲得呈黃色固體狀之5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，94%產率)。MS m/z=163.2[M+H]+。
5-氯-3-甲基吡啶甲酸(268).
將2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(45g，218mmol)、氰化鋅(8.30mL，131mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(4.99g，5.45mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(6.04g，10.90mmol)於二甲基乙醯胺(40mL)中之混合物加熱至110℃維持4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。減壓濃縮所得有機相且藉由矽膠層析法(使用ISCO，用0-60% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得5-氯-3-甲基2-氰基吡啶(25.4g，166mmol，76%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=153.1(M+H)。
向5-氯-3-甲基2-氰基吡啶(24.0g，157mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中添加NaOH(110mL，5N溶液，550mmol)。所得混合物在90℃下回流18小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物。用水稀釋殘餘物且藉由添加5N HCl將溶液pH調整至4。過濾經沈澱之固體且擱置一旁。用EtOAc(2×)萃取濾液。再次用5N HCl將水層酸化至pH 4且用EtOAc(2×)萃取。合併EtOAc萃取物，乾燥且濃縮。合併自所有處理步驟獲得之固體且在真空烘箱中在40℃下乾燥12小時，獲得5-氯 -3-甲基吡啶甲酸(268)(24.1g，140mmol，89%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=172.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 11.29(br.s.,1 H),8.41(d,J=1.76Hz,1 H),7.73(d,J=1.76Hz,1 H),2.75(s,3 H)。
5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸(269).
製備化合物269A. 經2小時之時間段向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(10g，58.00mmol，Combi-blocks)於HOAc/水(29mL：88mL)中之經攪拌溶液中分部分添加鐵粉(9.75g，0.17mol)。3小時後，經Celite®助濾器過濾反應混合物且用EtOAc洗滌濾餅。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。經合併之有機層用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。減壓移除溶劑獲得呈褐色固體狀之6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(269A，8.00g；97%)。MS m/z=142.03[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.54(d,J=30Hz,1H),6.91-6.90(dd,J=0.6Hz & 2.7Hz,1H),5.39(s,2H),2.17(s,3H)
製備化合物269B. 在100mL RBF中，將三氟化硼合二乙醚(1.8 mL，14.3mmol，Sigma Aldrich)逐滴添加至6-氯-5-甲基吡啶-3-胺(269A，1.0g，7.0mmol)於DME(7.5mL)及DCM(2.5mL)中之經冷卻混合物(-15℃)中。逐滴添加亞硝酸第三丁酯(850mg，8.2mmol，Sigma-Aldrich)且在-10℃下攪拌反應混合物25分鐘。使反應混合物升溫至0℃且再攪拌20分鐘。用戊烷(50mL)稀釋反應混合物且藉由過濾來收集四氟硼酸重氮鹽。將鹽溶解於乙酸酐(10mL)中且在95℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，接著分配於EtOAc(50mL)與碳酸氫鈉飽和溶液(100mL)之間。分離水溶液且用EtOAc(2×100mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得褐色油狀物。藉由矽膠管柱層析法(用含5% EtOAc之石油醚溶離)純化油狀物獲得呈淺黃色油狀之乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(269B，780mg，62%)。MS m/z=185.02[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.13(d,J=2.4Hz,1H),7.72(d,J=2.7Hz1 H),2.34(s,3H),2.30(s,3H)。
製備化合物269C. 在室溫下，將碳酸鉀(1.1g，8.1mmol)添加至乙酸6-氯-5-甲基吡啶-3-基酯(269B，750mg，4.0mmol)於MeOH(15mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物且用最少量之水稀釋殘餘物且用1N HCl(15mL)中和。中和後，用EtOAc(2×100mL)萃取溶液。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮獲得呈灰白色固體狀之6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(269C)(500mg，89%)。MS m/z=143.01[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.09(s,1H),7.76(d,J=3Hz,1H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),2.24(s,3H)。
製備化合物269D. 在60℃下攪拌6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(269C，250mg，1.7mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(328mg，2.0mmol，Sigma Aldrich)及碳酸鉀(482mg，3.4mol)於DMF(5mL)中之混合物3 小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰冷之水(25mL)中。將獲得之固體過濾，用水(2×10mL)洗滌且乾燥獲得呈灰白色固體狀之2-氯-5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基吡啶(269D，400mg，87%)。MS m/z=263.9[M+H]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=2.7Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=3Hz,1H),6.94-6.89(m,2H),4.99(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
製備化合物269E. 向25mL可密封試管裝入2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-甲基吡啶(269D，330mg，1.2mmol)、甲苯(10mL)與三丁基(乙烯基)錫烷(447mg，1.5mmol)之混合物。用氬氣淨化反應混合物10分鐘。接著，添加Pd(PPh3)4(144mg，0.2mmol，Alfa-Aesar)且在100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且經Celite®助濾器過濾。濾餅用EtOAc洗滌且濃縮獲得粗殘餘物。藉由管柱層析法(使用二氧化矽且用5-10% EtOAc/石油醚溶離)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269E，250mg，65%)。MS m/z=256.1[M+H]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.20(d,J=2.7Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.02(d,J=2.7Hz,1H),6.94-6.87(m,3H),6.21(dd,J=1.8Hz & 16.8Hz,1H),5.39(dd,J=2.1Hz & 10.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H)。
製備5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F). 將TFA(1.25mL，5次)添加至5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269E，250mg，9.8mmol)於苯甲醚(0.5mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。反應完成之後，濃縮混合物且用飽和NaHCO3溶液(2mL)淬滅。用EtOAc(2×10mL)萃取反應混合物且經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。用戊烷濕磨粗殘餘物獲得呈灰白色固體狀之5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F)(100mg，76%)。MS m/z=136.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.86(s,1H), 7.96(d,J=2.8Hz,1H),6.94-6.86(m,2H),6.07(dd,J=2.4Hz,16.8Hz,1H),5.26(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H),2.25(s,3H)。
製備5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269G). 在80℃下攪拌5-甲基-6-乙烯基吡啶-3-醇(269F，100mg，7.4mmol)、1-溴丁-2-炔鈉(118mg，0.9mmol，Alfa-Aesar)及談酸銫(361mg，1.1mmol)於DMF(2mL)中之混合物2小時。反應完成之後，將反應混合物冷卻至環境溫度，倒入至冰冷的水(10mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析法(使用矽膠且用0-10% EtOAc/石油醚溶離)純化粗殘餘物獲得呈灰白色固體狀之5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(269G)(85mg，61%)。MS m/z=188.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.22(dd,J=2.4Hz & 17.2Hz,1H),5.40(dd,J=2Hz & 10.8Hz,1H),4.68-4.67(m,2H),2.35(s,3H),1.85(t,J=2.4Hz,3H)。
製備5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H). 在0℃下，將OsO4(第三丁醇中之2.5重量%溶液)(0.86mL，2.7mmol)添加至5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基-2-乙烯基吡啶(5.1g，27mmol)於丙酮/水(100/100mL)中之攪拌溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。隨後添加NaIO4(23.2g，108.0mmol)且在環境溫度下再攪拌反應混合物4小時。反應混合物用冰冷之水(200mL)稀釋且用EtOAc(3×200mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(用5-10% EtOAc/石油醚溶離)純化粗殘餘物獲得呈灰白色固體狀之5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H，3.6g，70%)。MS m/z=189.9[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.10(s,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),4.77(d,J=2.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.86(t,J=2Hz,3H)。
製備化合物269. 用胺基磺酸(2.5g，25.0mmol)及85%亞氯酸鈉(2.7g，29.0mmol)處理5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269H，3.6g，19.0mmol)於水(216mL)/丙酮(36mL)中之攪拌溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc(2×100mL)萃取反應混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。用正戊烷濕磨粗殘餘物獲得呈灰白色固體狀之5-(丁-2-炔-1-基氧基)-3-甲基吡啶甲醛(269)(3.2g，82%)。MS m/z=206.3[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.82(m,2H),2.63(s,3H),1.83(t,J=2Hz,3H)。
3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸.
製備化合物265B. 使3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265A，9.1g，59.8mmol)於DCM(100mL)中之溶液冷卻至0℃且添加脲過氧化氫加合物(7.8g，83.0mmol)，隨後逐滴添加三氟乙酸酐(10.8mL，78.0mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時，且在室溫下攪拌18小時，其間LCMS指示兩個峰值的混合物對應於MS m/z=169.0[M+H]+。反應物用DCM稀釋且用飽和Na2SO3溶液淬滅；用DCM(2×)返萃取水層。 將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)、過濾且真空濃縮。ISCO純化(20-80% EtOAc/己烷)獲得兩種區位異構體之混合物，其含有3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物及2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物(5.2g，30.9mmol，51.7%產率)。區位異構體之混合物未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z=169.0[M+H]+。使3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物與2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物之混合物(5.1g，15.2mmol)於甲苯(50mL)中之溶液冷卻至0℃且在氮氣下添加氧氯化磷(2.8mL，30.3mmol)，隨後添加DMF(0.12mL，1.52mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，且加熱至65℃持續18小時，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。用EtOAc(2×)返萃取水層。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)、過濾且真空濃縮。小心地ISCO純化(0-50% EtOAc/己烷)獲得兩種異構體：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，0.68g)(次要產物)，由峰1表示，及6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B1，1.50g)(主要產物)，由峰2表示。MS m/z=187.0[M+H]+。峰1：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.73(s,1H),3.91(s,3H),2.71(s,3H)。峰2：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.89(s,1H),3.91(s,3H),2.71(s,3H)。
製備化合物270A. 向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(265B，750mg，4.02mmol)及炔丙醇(356μL，6.03mmol)於3mL DMF中之溶液中添加碳酸鉀(833mg，6.03mmol)。1小時後，藉由LCMS偵測到約70%所要轉化。添加額外炔丙醇(356μL，6.03mmol)且攪拌反應物隔夜。將反應物直接裝載至急驟管柱(己烷/EtOAc=10：1至5：1至4：1)獲得呈白色膠狀之3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270A，800mg，3.88mmol，97%產率)。MS m/z=207.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.18(s,1H),5.06(d,J=2.48Hz,2H),3.97(s,3H),2.80(s,3H),2.52(t,J=2.41Hz,1H)。
製備化合物270. 3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(270A，800mg，3.88mmol)於THF(10mL)中之溶液用含水合氫氧化鋰(488mg，11.64mmol)之10mL水處理且在環境溫度下攪拌混合物3小時。混合物用5M HCl水溶液(2.4mL)處理且用DCM(3×50mL)萃取。經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得呈白色固體狀之3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(270)(380mg，1.98mmol，51%產率)。MS m/z=193.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.05(s,1H),5.09(d,J=2.48Hz,2H),2.92(s,3H),2.54(t,J=2.41Hz,1H)。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(272).
製備5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(272A). 用2,2,2-三氯乙醯亞胺第三丁酯(460mL，2.57mol)於環己烷(2.5L)中之溶液處理5-氯吡嗪-2-甲酸(200.0g，1.26mol)於THF(2.5L)中之溶液。在25℃下攪拌反應物5分鐘，接著用三氟化硼合二乙醚(144.0mL，126mmol)處理。在25℃下攪拌所得反應混合物16小時，接著用EtOAc(5.0L)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(4.0L)，隨後水(5.0L)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(二氧化矽60-120目，10% EtOAc/己烷)純化粗物質獲得呈無色油狀之5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(250g，92%)。MS(ESI，陽離子)m/z：215.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(d,J=1.3Hz,1H),8.70(d,J=1.3Hz,1H),1.66 (s,9H)。
製備5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(272B). 在0℃下，向2,2,2-三氟乙醇(2.70mL，37.00mmol)於30mL THF中之溶液中分小份添加第三丁醇鉀(4.47g，39.90mmol)。在室溫下攪拌混濁混合物15分鐘，接著在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(6.11g，28.50mmol)於50mL THF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著用50mL飽和NH4Cl淬滅。將其用200mL EtOAc萃取。有機層用25mL鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠管柱(5-25% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物獲得呈灰白色結晶固體狀之5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(5.87g，21.10mmol，74%產率)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -72.16(s,1F).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=1.37Hz,1H),8.58(d,J=1.17Hz,1H),5.13(q,J=8.80Hz,2H),1.57(s,9H).m/z(ESI,+ve離子)279.1。
製備5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(272). 在室溫下，用2,2,2-三氟乙酸(24.14mL)逐滴處理5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(5.85g，21.03mmol)於50mL DCM中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物3小時。減壓濃縮反應混合物且粗產物與甲苯(3×5mL)共沸。粗產物與5% EtOAc/己烷(20mL)一起攪拌1小時且過濾。丟棄濾液。因此獲得之白色固體用己烷(2×10mL)洗滌且收集獲得呈白色結晶固體狀之5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸，將其懸浮於10mL二噁烷中且用含4N HCl之二噁烷(40mmol，10mL)，隨後5mL水處理。在室溫下攪拌混合物5分鐘。將其濃縮至乾燥，接著與甲苯(3×5mL)共沸獲得呈白色結晶固體狀之5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(4.41g，19.85mmol，94%產率)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -72.16.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.48(br.,1H),8.86(d,J=1.17Hz,1H),8.60(d,J=1.17Hz,1H),5.15(q,J=9.00Hz,2H).m/z(ESI, +ve離子)223.1。
5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(273)
製備5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯. 使第三丁醇鉀(272A，78.0g，699mmol)於1,4-二噁烷(2.5L)中之溶液中冷卻至0℃且逐滴添加炔丙醇(39.2g，699mmol)。使所得混合物攪拌10分鐘。將5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(125g，582mmol)於1,4-二噁烷(1.3L)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。使混合物緩慢升溫至環境溫度且攪拌4小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(2.0L)淬滅且攪拌10分鐘。用EtOAc(3.0L)及水(2.5L)稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc(3×2L)萃取水層。經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮獲得粗產物，將其藉由管柱層析法(矽膠60-120目，10% EtOAc/己烷)純化獲得呈棕褐色固體狀之5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(70g，51%)。MS(ESI，陽離子)m/z：235.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.83(d,J=1.3Hz,1H),8.35(d,J=1.3Hz,1H),5.06(s,2H),2.54(s,1H),1.64(s,9H)。
製備5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(273). 將5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(140g，598mol)於DCM(480mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加TFA(1.4L)。在環境溫度下攪拌反應混合物4小時。減壓濃縮反應混合物獲得粗物質，將其與甲苯(3×1.0L)共 沸。粗物質與10% EtOAc/己烷(2.0L)一起攪拌1小時且過濾。固體用己烷(3.0L)洗滌獲得呈白色固體狀之5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(103g，97%)。MS(ESI，陽離子)m/z：179.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 13.41(s,1H),8.83(d,J=1.3Hz,1H),8.46(d,J=1.3Hz,1H),5.11(d,J=2.4Hz,2H),3.64(s,1H)。
5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(274).
製備5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(274A). 在0℃下，向1,1-二氘-丙-2-炔-1-醇(1.81g，31.1mmol)[目錄號AM1043,Adesis Inc.]於30mL THF中之溶液中分小份添加第三丁醇鉀(3.77g，33.60mmol)。在室溫下攪拌混濁混合物15分鐘，接著在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(5.34g，24.88mmol)於50mL THF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著用50mL飽和NH4Cl，隨後200mL EtOAc處理。將混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。有機層用25mL鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠管柱(5-25% EtOAc/庚烷)上純化殘餘物獲得呈無色黏稠油狀之5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(1.40g，5.93mmol，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=1.37Hz,1H),8.46(d,J=1.37Hz,1H),3.63(s,1H),1.57(s,9H)。m/z(ESI,+ve離子)259.1(M+23)+。
製備5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(274). 在室溫下，用2,2,2-三氟乙酸(5.44mL，71.1mmol)逐滴處理5-((1,1-二氘-丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(1.40g，5.93mmol)於10mL DCM中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物4小時。減壓濃縮反應混合 物且粗產物與甲苯(2×5mL)共沸。粗產物與5% EtOAc/己烷(20mL)一起攪拌1小時且過濾。丟棄濾液。因此獲得之白色固體用己烷(2×10mL)洗滌且收集。白色固體之19F-NMR指示存在痕量2,2,2-三氟乙酸。將灰白色固體懸浮於3mL二噁烷中且用含4N HCl之二噁烷(6mmol，1.5mL)，隨後1mL水處理。在室溫下攪拌混合物5分鐘。將其濃縮至乾燥，接著與甲苯(5mL)共沸獲得呈白色結晶固體狀之5-((1,1-二氘丙-2-炔-1-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(1.0g，5.55mmol，94%產率)。白色固體之19F-NMR指示不存在2,2,2-三氟乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.36(br.,1H),8.84(d,J=1.17Hz,1H),8.47(d,J=1.17Hz,1H),3.63(s,1H)。m/z(ESI,+ve離子)181.2(M+H)+。
5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(275).
在0℃下，經2分鐘藉由注射器向2,2,3,3-四氟-1-丙醇(1.1mL，8.4mmol)於5mL THF中之溶液中添加第三丁醇鉀溶液(THF中之1.0M溶液(9.08mL，9.08mmol))。在室溫下攪拌橙色混合物15分鐘，接著在0℃下插管至5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(272A，1.5g，6.99mmol)於15mL THF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應物用飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅，且用EtOAc(100mL)及水(30mL)稀釋。分離各層且有機層用鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(用0-30% EtOAc/庚烷梯度溶離)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(275A，1.88g，87%)。LC/MS(ESI+)m/z=333.1(M+Na)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.81(d,J=1.17Hz,1H),8.41(d,J=1.17Hz,1H),5.83-6.17(m,1H),4.84(t,J=12.72Hz,2H),1.65(s,9H)。
在室溫下將2,2,2-三氟乙酸(6.66mL，87mmol)添加至5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(275A，1.8g，5.8mmol)於DCM(11.6mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌粉紅色溶液3小時且接著真空濃縮。殘餘物與甲苯(2×25mL)共沸獲得呈白色固體狀之5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(275)(1.38g，94%)。LC/MS(ESI+)m/z=255.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.44(br.s.,1H),8.83(d,J=1.37Hz,1H),8.53(d,J=1.17Hz,1H),6.54-6.87(m,1H),5.00(t,J=14.08Hz,2H)。
5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(276).
標題化合物根據中間物275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=237.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.32(br.s.,1H),8.83(d,J=1.17Hz,1H),8.41(d,J=1.17Hz,1H),4.63(t,J=5.97Hz,2H),2.88(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.2。
5-(2,2-二氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(277).
標題化合物根據中間物275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=219.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.38(br.s.,1H),8.82(d,J=1.17Hz,1H),8.51(d,J=0.98Hz,1H),4.70(t,J=13.20Hz,2H),1.76(t,J=19.27Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -97.3。
5-(3-氟丙氧基)吡嗪-2-甲酸(278).
標題化合物根據中間物275，使用3,3,3-三氟丙-1-醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=201.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=1.17Hz,1H),8.38(d,J=1.37Hz,1H),4.67(t,J=5.87Hz,1H),4.55(t,J=5.87Hz,1H),4.49(t,J=6.36Hz,2H),2.08-2.23(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -74.5。
3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(279).
向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(3.8g，16.62mmol)及噁唑-2-基甲醇((Combi-Blocks Inc.，3.29g，33.2mmol)於3mL DMF中之溶液中添加碳酸鉀(4.59g，33.2mmol)。攪拌反應混合物隔夜。將內含物裝載至急驟管柱上且用(己烷：EtOAc=5：1至2：1)梯度溶離獲得呈無色油狀之3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(279A，4.16g，14.28mmol，86%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.20(s,1H),7.69(d,J=0.88Hz,1H),7.16(s,1H),5.53(s,2H),2.71(s,3H),1.63(s,9H)。向酯中逐滴添加TFA(18.52mL，249mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除TFA。殘餘物用15mL 1N HCl水溶液處理且真空共沸移除殘餘TFA(重複兩次)。在室內真空下乾燥殘餘物隔夜獲得呈白色固體狀之3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(3.6g，15.31mmol，92%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.10(s,1H),7.71(d,J=0.88Hz,1H),7.18(s,1H),5.59(s,2H),2.91(s,3H).LC/MS(ESI+)m/z=236.0(M+H)+。
5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(280).
呈灰白色結晶固體狀之化合物280A(3.07g，11.07mmol，66%產率)根據中間物272B以272A(3.59g，16.72mmol)及噁唑-2-基甲醇(Combi-Blocks Inc.，1.99g，20,07mmol)為起始物質製備。LC/MS(ESI+)m/z=278.1(M+H)+。
呈灰白色結晶固體狀之化合物280(4.15g，18.76mmol，99%產率)根據中間物272以280A(5.26g，18.97mmol)為起始物質製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(m,1H),8.50(d,J=1.37Hz,1H),8.18(d,J=0.78Hz,1H),7.28(s,1H),5.58(s,2H),4.55-5.55(br.,1H).LC/MS(ESI+)m/z=222.0(M+H)+。
3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸(281).
製備2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(281A). 向2-噁唑甲醇(1.12g，11.30mmol，Combi-Blocks Inc.)及三苯膦(3.72g，14.18mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加2-溴-5-羥基-3-甲基吡啶(2.27g，12.07mmol，AOB Chem USA)。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加1,2-乙氧基羰基二氮烯(2.5mL，13.72mmol)。使溶液緩慢升溫至室溫。21小時後，向混合物添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.5mL，7.63 mmol)。約1.5小時後，添加第二批偶氮二甲酸二異丙酯(1.5mL，7.63mmol)。混合物在室溫下再攪拌4小時，且用EtOAc(50mL)稀釋。溶液用NaOH(0.5N，10mL)、水、鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(10-50% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(3.8g，約80%純)，其含有肼副產物作為雜質(基於1H-NMR)。LCMS(ESI,pos.)269.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.02(d,J=2.93Hz,1H),7.70(d,J=0.78Hz,1H),7.23(d,J=2.74Hz,1H),7.17(s,1H),5.18(s,2H),2.37(s,3H)。
製備3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(281B). 在N2下，在250mL壓力試管中，向乙酸鈀(II)(63mg，0.28mmol)與4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(327mg，0.56mmol)之混合物中添加含2-(((6-溴-5-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)噁唑(281A，3.8g，11.30mmol，約80%純度)之MeOH(50mL，1233mmol)及TEA(18.90mL，136mmol)。混合物抽成真空-用CO氣體(氣球)淨化3次。關閉閥門且在70℃下加熱混合物24小時。自加熱器移除混合物且經Celite®助濾器墊過濾。Celite®助濾器用EtOAc(3×20mL)洗滌。真空濃縮濾液且分配於EtOAc(60mL)與飽和NaHCO3(40mL)之間。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法(使用0-5% MeOH/EtOAc梯度)純化粗物質。獲得呈白色固體狀之產物(1.9g，兩個步驟68%)。LCMS(ESI,pos.)249.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.33(d,J=2.74Hz,1H),7.71(s,1H),7.23(d,J=2.54Hz,1H),7.18(s,1H),5.25(s,2H),3.95(s,3H),2.63(s,3H)。
製備3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸(281). 向3-甲基-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶甲酸甲酯(281B，1.9g，7.65mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加水(6mL)，隨後單水合氫氧化鋰(350mg，8.34 mmol)。3小時後，濃縮混合物以移除大部分THF。藉由HCl(5N)將水層之pH調整至3-4。添加固體NaCl以使溶液飽和。用含2% IPA之CHCl3(5×30mL)萃取混合物。經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得白色固體(1.74g，95%)。LCMS(ESI,pos.)235.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.21(d,J=2.35Hz,1H),7.73(s,1H),7.31(d,J=2.15Hz,1H),7.19(s,1H),5.28(s,2H),2.76(s,3H)。
3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(282).
向5-羥基-3-甲基2-氰基吡啶(0.49g，3.63mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.54g，4.72mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.01mL，4.36mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。用水及EtOAc稀釋反應混合物。有機層用1M LiCl溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。將粗3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)2-氰基吡啶溶解於EtOH(20mL)中且添加1M NaOH(10.89mL，10.89mmol)。在下加熱回流反應物直至轉化完成。使混合物冷卻至室溫且用乙醚及水稀釋。用額外水洗滌有機層且藉由添加1M HCl將經合併之水層酸化至pH=1。用DCM萃取水層兩次且經合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮獲得3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(0.75g，88%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=236(M+H)+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.50(s,3 H)4.94(q,J=8.77Hz,2 H)7.53(d,J=2.63Hz,1 H)8.28(d,J=2.78Hz,1 H)。
3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(283).
在室溫下，向5-羥基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.00g，5.98mmol)及碳酸鉀(1.24g，8.97mmol)於DMF(25mL)中之懸浮液中逐滴添加炔丙基溴(甲苯中之80%溶液，0.80mL，7.18mmol)。將混合物加熱至45℃維持1小時，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機溶液經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法(40g，0-70% EtOAc/己烷)純化獲得呈黃色固體狀之3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(1.21g，99%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=206(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.58(t,J=2.45Hz,1 H)2.64(s,3 H)3.96(s,3 H)4.79(d,J=2.54Hz,2 H)7.16(d,J=2.54Hz,1 H)8.31(d,J=2.74Hz,1 H)。
向3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸甲酯(1.21g，5.90mmol)及水合氫氧化鋰(0.26g，6.19mmol)之懸浮液中添加THF(16mL)及水(4mL)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著用8.5mL 1N HCl中和且用鹽水及混合溶劑i-PrOH：CHCl3(v/v 1：3)稀釋。用混合溶劑進一步萃取水層。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮獲得呈灰白色固體狀之3-甲基-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(1.10g，98%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=192(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.62(br.s.,1 H)2.77(s,3 H)4.82(br.s.,2 H)7.26(br.s.,1 H)8.18(br.s.,1 H)。
(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(284).
製備(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(284A). 在0℃下，向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(2.50g， 10.93mmol)及(S)-3-丁炔-2-醇(0.95mL，12.03mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(油中60重量%，0.48g，12.03mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時，用飽和NH4Cl溶液(100mL)處理且用EtOAc(200mL)萃取。減壓濃縮有機溶液且經矽膠層析法(0-10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈無色油狀之(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(1.25g，4.77mmol，43%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=285.0(M+23)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.13(s,1H),5.85(dq,J=2.05,6.67Hz,1H),2.73(s,3H),2.46(d,J=2.05Hz,1H),1.67(d,J=6.72Hz,3H),1.65(s,9H)。
製備化合物284. 在室溫下向(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(1.85g，7.05mmol)於DCM(20mL)中之攪拌溶液中添加TFA(20mL，269mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於含4N HCl之二噁烷(5ml)及1N HCl(10mL)中，在室溫下攪拌30分鐘且真空濃縮獲得(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸(1.3g，6.30mmol，89%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=207.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.10(br.s.,1H),8.22(s,1H),5.80(dq,J=2.05,6.62Hz,1H),3.56-3.59(m,1H),2.69(s,3H),1.60(d,J=6.65Hz,3H)。
製備(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285).
製備5-羥基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285A). 向250mL壓力試管中的2-溴-5-羥基-3-甲基吡啶(2.18g，11.59mmol)、TEA(19.39mL，139mmol)及MeOH(30mL，740mmol)之混合物中添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(335mg，0.58mmol)及乙酸鈀(II)(65mg，0.29mmol)。混合物抽成真空-用CO氣體(氣球)淨化3次。關閉閥門且在70℃下加熱混合物24小時。經Celite®助濾器墊過濾混合物。用MeOH洗滌Celite®助濾器。真空濃縮濾液且溶解於DCM(50mL)中。用飽和NaHCO3(30mL)洗滌有機溶液。水層用NaCl飽和且用含2% IPA之CHCl3(3×20mL)萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法(使用1-5% MeOH/DCM)純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之產物(1.65g，85%)。LCMS(ESI,pos.)168.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.57(br.s.,1H),8.02(d,J=2.54Hz,1H),7.08(d,J=2.15Hz,1H),3.79(s,3H),2.44(s,3H)。
製備(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285B). 在0℃下，向(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(Sigma-Aldrich，0.294mL，4.19mmol)、三苯膦(1.2g，4.58mmol)及5-羥基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285A，0.7g，4.19mmol)於THF(20mL)中之溶液中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.0mL，5.09mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。添加約1/4理論量之醇、PPh3及DIAD且再攪拌混合物1.5小時。混合物用MeOH(2mL)淬滅且濃縮。藉由矽膠層析法(10-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈白色泡沫狀之(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.9g，8.67mmol，207%產率)，其經肼副產物污染。LCMS(ESI,pos.)220.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=2.74Hz,1H),7.21(d,J=2.54Hz,1H),4.98(m,1H，與DIAD OC-H重疊)，3.96(s,3H),2.64(s,3H),2.54(d,J=1.96Hz,1H),1.71(d,J=6.46Hz,4H)。
製備(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285). 在室 溫下攪拌上文製備之(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(285B，1.9g被污染，理論值4.11mmol)及氫氧化鋰(270mg，6.43mmol)於MeOH(10mL)及水(10mL)中之混合物3小時。濃縮混合物以移除大部分MeOH。用DCM(3×10mL)萃取水層以移除前述步驟帶入之肼。用HCl(5N，1.5mL)處理水層使溶液pH達到約3-4。添加固體NaCl以使溶液飽和。用含2% IPA之CHCl3(3×10mL)萃取混合物。經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得仍不純之白色固體。將固體溶解於EtOAc(30mL)中且用飽和NaHCO3(3×10mL)萃取。用HCl(濃)酸化經合併之水層直至pH達到約3。溶液用NaCl飽和且用含2% IPA之CHCl3(3×10mL)萃取。將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將所得固體懸浮於ACN(5mL)及水(2mL)中且凍乾48小時獲得白色粉末(0.78g，兩步驟92%產率)。LCMS(ESI,pos.)206.0(M+1)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17(d,J=2.35Hz,1H),7.27(d,J=2.15Hz,1H),4.97(dq,J=1.96,6.52Hz,1H),4.75(s,1H),2.76(s,3H),2.57(d,J=2.15Hz,1H),1.73(d,J=6.46Hz,3H)。
(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸(286).
製備化合物286A. 向5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸第三丁酯(7.0g， 30.6mmol)及1-(噁唑-2-基)乙醇(5.19g，45.9mmol)於5mL DMF中之溶液中添加碳酸鉀(8.46g，61.2mmol)。攪拌反應物隔夜。LCMS顯示約10-20%轉化。將其在55℃下再加熱24小時。LCMS顯示>90%轉化。反應物直接裝載至矽膠管柱上且用(庚烷/EtOAc=5：1至4：1至2：1)梯度溶離獲得呈無色油狀之3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯。使用超臨界CO2(添加劑10%含20mM NH3之IPOH)在AY-H管柱(30×250mm，5μm)(以100mL/min流動速率溶離)(100巴壓力)上層析此物質(5.5g)。任意指定絕對立體化學性。第一峰值(滯留時間=1.0分鐘)提供(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(286A，2.25g，7.37mmol，24%產率)。LCMS(ESI+)m/z=306(M+H)+.1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.16(s,1H),7.62(d,J=0.73Hz,1H),7.10(s,1H),6.40(q,J=6.72Hz,1H),2.67(s,3H),1.79(d,J=6.58Hz,3H),1.62(s,9H)。第二峰值(滯留時間=3.2分鐘)提供(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(2.23g，7.30mmol，24%產率)。
製備化合物286B. 向(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸第三丁酯(286A，2.3g，7.53mmol)中逐滴添加TFA(8.39mL，113mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除TFA。殘餘物用15mL 1N HCl水溶液處理且真空共沸移除殘餘TFA(重複兩次)。在室內真空下乾燥殘餘物隔夜獲得膠狀物。LCMS顯示膠狀物不純(一定程度分解)。將膠狀物溶解於DMF(3mL)中，用碘甲烷(0.56mL，9.04mmol)及碳酸鉀(1.56g，11.30mmol)處理。攪拌隔夜後，反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥且蒸發至乾燥。急驟管柱(DCM至DCM/EtOAc=10：1)獲得呈膠狀之(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(286B，540mg，2.051mmol，27%產率)。LCMS(ESI+)m/z=264.2(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d) δ 8.18(s,1H),7.63(d,J=0.73Hz,1H),7.11(s,1H),6.43(q,J=6.72Hz,1H),3.97(s,3H),2.76(s,3H),1.80(d,J=6.72Hz,3H)。
製備化合物286. 用含水合氫氧化鋰(249mg，5.93mmol)之50mL水處理(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯(286B，520mg，1.97mmol)於THF(10mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物3小時。混合物用5M HCl水溶液(1.3mL)處理且用DCM(3×50mL)萃取。經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮獲得呈白色固體狀之(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡嗪-2-甲酸(286，490mg，1.97mmol，100%產率)。LCMS(ESI+)m/z=250.2(M+H)+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 10.64(br.s.,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J=0.73Hz,1H),7.12(d,J=0.73Hz,1H),6.46(q,J=6.67Hz,1H),2.87(s,3H),1.82(d,J=6.72Hz,3H)。
(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(287)及(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(288).
製備化合物287A及288A. 在0℃下，向5-羥基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(1.66g，9.93mmol)、三苯膦(3.91g，14.90mmol)、1-(噁唑-2-基)乙醇(1.42g，11.92mmol)於THF(40mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.93mL，14.90mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用MeOH(2mL)處理且真空濃縮。殘餘物用EtOAc (50mL)稀釋且用NaOH(0.5N，10mL)、水及鹽水依序洗滌，接著經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法(10-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。獲得兩種對映異構體之混合物且使用超臨界CO2(添加劑15% EtOH，具有20mM NH3)在AY-H管柱(150×4.6mm，5μm)(以4mL/min之流動速率溶離)(100巴壓力)上層析。任意指定立體化學性。第一峰值(滯留時間=1.5分鐘)提供(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(287A，1.29g，49%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=263(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.82(d,J=6.65Hz,3 H)2.59(s,3 H)3.94(s,3 H)5.57(q,J=6.65Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.20(d,J=2.54Hz,1 H)7.63(s,1 H)8.28(d,J=2.74Hz,1 H)。第二峰值(滯留時間=2.1分鐘)提供(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(288A，1.11g，43%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=263(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.82(d,J=6.65Hz,3 H)2.59(s,3 H)3.94(s,3 H)5.57(q,J=6.65Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.20(d,J=2.54Hz,1 H)7.63(s,1 H)8.28(d,J=2.74Hz,1 H)。
製備化合物287. 向(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(287A，1.29g，4.92mmol)及水合氫氧化鋰(0.30g，7.28mmol)之懸浮液中添加THF(16mL)及水(4mL)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著添加8.5mL 1N HCl且用鹽水及混合溶劑i-PrOH：CHCl3(v/v 1：3)稀釋混合物。用混合溶劑進一步萃取水層。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮獲得呈灰白色固體狀之(S)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸(1.20g，98%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=249(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.84(d,J=6.65Hz,3 H)2.72(s,3 H)5.51-5.67(m,1 H)7.13(s,1 H)7.28(d,J=2.35Hz,1 H)7.66(s,1 H)8.17(d,J=2.54Hz,1 H)。酸-質子峰為寬峰。
製備化合物288. 呈灰白色固體狀之(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基) 乙氧基)吡啶甲酸(288)(1.20g，98%產率)以與中間物287類似之方式，但以(R)-3-甲基-5-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)吡啶甲酸甲酯(288A，1.11g，4.23mmol)為起始物質合成。LC/MS(ESI-)m/z=249(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.84(d,J=6.46Hz,3 H)2.72(s,3 H)5.60(q,J=6.52Hz,1 H)7.13(s,1 H)7.28(d,J=1.76Hz,1 H)7.66(s,1 H)8.17(d,J=2.35Hz,1 H)。酸-質子峰為寬峰。
3-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸(289).
在室溫下，向3-氯-5-羥基吡啶甲酸(Afferchem，0.40g，2.30mmol)及碳酸鉀(1.12g，8.07mmol)於DMF(10mL)中之懸浮液中逐滴添加炔丙基溴(0.56mL，5.07mmol)。將混合物加熱至45℃持續1小時。LCMS顯示反應完成。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機溶液經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物：0-50% EtOAc-己烷。獲得呈黃色固體狀之產物(0.45g，78%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=250(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.53(t,J=2.35Hz,1 H)2.63(t,J=2.25Hz,1 H)4.81(d,J=2.15Hz,2 H)4.98(d,J=2.35Hz,2 H)7.41(d,J=2.54Hz,1 H)8.34(d,J=2.54Hz,1 H)。
向3-氯-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶甲酸丙-2-炔-1-基酯(0.448g，1.795mmol)及單水合氫氧化鋰(0.079g，1.884mmol)之懸浮液中添加THF(6mL)及水(2mL)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。添加0.08mL 1N HCl且真空濃縮混合物。獲得呈灰白色固體狀之產物(0.456g，100%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=212(M+H)+。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(300).
製備5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯. 向5-羥基吡啶甲酸甲酯(0.50g，3.27mmol，Frontier Scientific)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.383g，4.24mmol，Aldrich)及2,2,2-三氟乙酯(0.909mL，3.92mmol)且在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。用水及EtOAc稀釋反應物。有機層用1M LiCl(水)溶液及鹽水洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色油狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。M/S m/z=236.0[M+H]+。
製備化合物300. 將來自前述反應之粗物質溶解於THF(5mL)中且添加氫氧化鋰(2.0M水溶液，4.90mL，9.80mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用水稀釋反應物且添加1.0N HCl(水)溶液進行酸化直至pH=1。用DCM萃取溶液且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈白色固體狀之標題化合物。(0.194g，0.877mmol，26.9%產率)。M/S m/z=221.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.00(q,J=8.77Hz,2 H)7.66(dd,J=8.77,2.92Hz,1 H)8.07(d,J=8.77Hz,1 H)8.50(d,J=2.92Hz,1 H)13.00(br.S.,1 H)。
3,8-二氯-5-氟-1,7- 啶(301).
向壓力瓶中裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(15g，83mmol，Anichem)、MeOH(34.6mL)、ACN(173mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(30.9g，87mmol)，且在45℃下 加熱混合物15小時。添加水及EtOAc且分離各層。水性部分用EtOAc萃取兩次且用DCM萃取一次，且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用最少量EtOAc濕磨粗固體且過濾。分離出呈灰白色固體狀之呈3：1非對映異構體混合物形式之標題中間物(15.34g，80%)。
向小瓶裝入3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(7.5g，32.5mmol)、ACN(130mL)及氧氯化磷(9.09mL，98mmol)，且在75℃下攪拌混合物15小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析法(用0-50% EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質獲得呈白色固體狀之化合物301(5.57g，25.7mmol，79%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=217(M+H)+。
4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉(302).
製備2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈. 使氨氣鼓泡通過2,6-二氟-4-甲氧基苯甲腈(1.0g，5.91mmol)於DMSO(11.83mL)中之溶液10分鐘。接著密封反應物且在90℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮獲得棕褐色殘餘物。殘餘物用水濕磨，藉由真空過濾收集，且真空乾燥獲得呈白色固體狀之標題中間物(0.9g，5.42mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=167(M+H)+。
製備5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇. 向甲酸(11.43mL，298mmol)及硫酸(0.87mL，16.25mmol)之混合物中分部份添加2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.9g，5.42mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時，冷卻至室溫且倒入80mL冰-水混合物中。藉由真空過濾收集所得沈澱物且真空乾燥獲得呈灰白色固體狀之標題中間物(0.8g，4.12mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=195(M+H)+。
製備4-氯-5-氟-7-甲氧基喹唑啉. 向5-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(0.12g，0.64mmol)於亞硫醯二氯(1.41mL，19.31mmol)中之懸浮液中添加DMF(0.028mL，0.36mmol)。在80℃下攪拌反應物6小時且真空濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液中且用EtOAc萃取。真空濃縮有機層產生呈黃色固體狀之標題化合物(0.13g，0.61mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)+。
二氟甲基)吡啶甲酸(303).
步驟1：5-甲醯基2-氰基吡啶
在120℃下攪拌2-溴-5-甲醯基吡啶(940mg，5.05mmol)及氰化銅(I)(233μL，7.58mmol)於DMF(8.4mL)中之懸浮液1.5小時，冷卻至室溫，且分配於水與EtOAc之間。藉由過濾自水層移除固體，且用EtOAc萃取濾液。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用40%-60%(40% EtOAc/庚烷)/庚烷梯度溶離)純化粗產物獲得呈白色固體狀之標題化合物(236mg，1.786mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=133(M+H)+。
步驟2：5-(二氟甲基)2-氰基吡啶
向5-甲醯基2-氰基吡啶(74mg，0.560mmol)於甲苯(0.25mL)中之溶液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.258mL，1.400mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(用40%至60%(40% EtOAc/庚烷)/庚烷之梯度溶離)純化粗物質獲得呈白色固體狀之標題化合物(48mg，0.311mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=155(M+H)。
步驟3：5-(二氟甲基)吡啶甲酸
在110℃下攪拌5-(二氟甲基)2-氰基吡啶(48mg，0.311mmol)於12N鹽酸水溶液(4.3mL，140mmol)中之懸浮液1.5小時。冷卻至環境溫度之後，濃縮反應混合物且用DIPEA(2mL)處理。濃縮混合物且真空乾燥獲得定量產量之標題化合物。LC/MS(ESI+)m/z=174(M+H)+。
5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸(304).
步驟1：3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在2L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸(Matrix，19.95g，144mmol)懸浮於MeOH(500mL)中。在冰水浴中冷卻懸浮液，且經5分鐘之時間段添加濃硫酸(Fluka，27.3mL，506mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續5小時。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(750mL)中。用NaOH水溶液(5N或5M，200mL)小心地中和過量酸。分離水層且用DCM(250mL)萃取。合併經合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮獲得16.15g標題化合物(106mmol，73%)。MS m/z=153[M+H]+。
步驟2：3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物
在1L燒瓶中，將3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步驟1,16.08g，106mmol)懸浮於CHCl3(300mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(Aldrich，24.62g，143mmol)。將反應混合物加熱至70℃持續16小時。用飽和NaHCO3(200mL)淬滅反應混合物。分離各層且用DCM(2×100mL)進一步萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，且濃縮濾液獲得標題化合物。MS m/z=169[M+H]+。
步驟3：5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯
在1L燒瓶中，將粗3-(甲氧羰基)-2-甲基吡嗪1-氧化物(步驟2，17.77g，106mmol)溶解於DMF(300mL)中。添加純磷醯三氯(29.6mL，317mmol)。將反應混合物加熱至100℃。1小時後，濃縮反應混合物以移除大部分DMF。在冰水浴中冷卻燒瓶，且緩慢添加1M Na2CO3水溶液(300mL)，隨後添加80% EtOAc-己烷(400mL)。經Celite®助濾器過濾混合物。分配所得濾液且用80% EtOAc-己烷(2×250mL)進一步萃取水相。經合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。經矽膠(使用11% EtOAc-己烷)純化物質獲得標題化合物(4.29g，23mmol，22%)。MS m/z=187[M+H]+.CDCl3中之1H NMR δ：8.51(s,1H),4.01(s,3H),2.86(s,3H)。
步驟4：5-甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酸
向燒瓶裝入鈉(0.813g，35.4mmol)，用氬氣淨化，且置於室溫水浴中。緩慢添加MeOH(47.7mL，1179mmol)。40分鐘後，添加5-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(步驟3，2.2g，11.79mmol)。密封容器且加熱至45℃持續1.5小時。添加氫氧化鈉(1M，12.97mL，12.97mmol)且繼續加熱1.5小時。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於最少量水(50mL)中。用Et2O(15mL)萃取水相，將其丟棄。用HCl(5M，11mL，55mmol)酸化水相。用DCM(3×60mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮濾液獲得標題化合物(2.0g，100%)。MS m/z=169[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ：10.70(br,1H),7.98(s,1H),4.00(s,3H),2.91(s,3H)。
5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(305).
在1L燒瓶中，將5-氯-3-硝基-2-氰基吡啶(Oakwood，6.67g， 36.3mmol)溶解於MeOH(185mL)中。將溶液冷卻至0℃，且添加氫氧化鈉(3M，36.3mL，109mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。減壓濃縮反應物且將殘餘物溶解於絕對EtOH(100mL)中。添加NaOH(5M，3當量，109mmol，22mL)，且將反應混合物加熱至100℃持續1小時。減壓濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水(100mL)中。用Et2O(30mL)萃取水相，將其丟棄。水相用HCl(5M，55mL)酸化，用NaCl飽和，且用EtOAc(5×75mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且減壓濃縮濾液。用Et2O濕磨所得固體獲得標題化合物(5.63g，30mmol，83%)。MS m/z=188[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ：8.18(d,1H,J=1.8),7.49(d,1H,J=1.8),4.03(s,3H)。
5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸(306).
步驟1：5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350mL可重複密封之容器中，將5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(中間物14，7.51g，40.0mmol)溶解於MeOH(120mL)中。將溶液冷卻至0℃，且添加濃硫酸(7.57mL，140mmol)。密封容器且加熱至95℃持續1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃且用Na2CO3(1M，140mL)淬滅。減壓濃縮反應混合物且用EtOAc(3×100mL)萃取殘餘物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度20%-33% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(5.59g，27.7mmol，67%)。MS m/z=202[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ：8.24(d,1H,J=1.9),7.37(d,1H,J=1.9),3.97(s,3H),3.94(s,3H)。
步驟2：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在350-mL可重複密封之容器中，將Pd2dba3(1.487g，1.623 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(1.444g，3.52mmol)、二氰基鋅(3.18g，27.1mmol)及5-氯-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步驟1，5.455g，27.1mmol)溶解於DMF(80mL)中。反應混合物用氬氣淨化且隨後加熱至120℃持續2小時。冷卻之後，減壓濃縮反應混合物。經Celite®助濾器過濾殘餘物，且用1% MeOH/DCM沖洗濾餅。減壓濃縮濾液且藉由矽膠層析法(33-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.51g，23.5mmol，87%)。MS m/z=193[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ：8.51(d,1H,J=1.6),7.55(d,1H,J=1.6),4.00(s,3H),3.97(s,3H)。
步驟3：5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸
在1L燒瓶中，將5-氰基-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(步驟2，4.51g，23.5mmol)溶解於THF(74mL)中。將懸浮液冷卻至0℃，且添加氫氧化鈉(1M，24.64mL，24.64mmol)。1小時後，減壓濃縮反應物。將殘餘物溶解於100mL水中，且用Et2O(50mL)萃取水相，將其丟棄。用HCl(5M，5.16mL，25.8mmol)酸化水相。用DCM(11×150mL)萃取水相。經MgSO4乾燥經合併之有機萃取物且減壓濃縮濾液獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS m/z=179[M+H]+。CDCl3中之1H NMR δ：8.48(d,1H,J=1.6),7.71(d,1H,J=1.6),4.08(s,3H)。
5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(307).
向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸第三丁酯(根據WO2012095521中所述之程序合成；4.18g，19.15mmol)於DCM(96mL)中之溶液中添加TFA(Aldrich，148mL，1915mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮反應混合物且用EtOAc濕磨殘餘物。減壓濃縮黃色漿 料。殘餘物用30mL甲基第三丁基醚(30mL)及己烷(50mL)濕磨獲得呈黃色固體狀之5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(2.91g，17.95mmol，94%產率)。MS m/z=163.2[M+H]+。
8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-甲腈(308).
步驟1：3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7- 啶-8(5H)-酮
向壓力瓶裝入3-氯-1,7-啶-8(7H)-酮(Anichem，15g，83mmol)、MeOH(34ml)、ACN(173ml)及四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓(Aldrich，30.9g，87mmol)。將混合物加熱至45-50℃。6小時後，添加額外四氟硼酸1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓(2.5g)。向經冷卻之反應混合物中添加水及EtOAc且分離各層。用EtOAc萃取水層，且經MgSO4乾燥經合併之有機層。減壓濃縮濾液，且用EtOAc濕磨殘餘物。過濾出固體且分離呈白色固體狀之標題化合物(15.34g，66.5mmol，80%產率)。MS m/z=231[M+H]+。
步驟2：5-氟-6-甲氧基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7- 啶-3-甲腈
向壓力瓶裝入Pd(dba)3(Strem，1.032g，1.127mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(Strem 1.157g，2.82mmol)、氰化鋅(Alfa Aesar，2.482g，21.14mmol)、3-氯-5-氟-6-甲氧基-6,7-二氫-1,7-啶-8(5H)-酮(步驟1，3.25g，14.09mmol)及DMF(70ml)。用氬氣淨化瓶子且將反應混合物加熱至110℃持續1小時。經Celite®助濾器墊過濾粗反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。減壓濃縮經合併之濾液。用DCM濕磨殘餘物。濾出固體，且用DCM洗滌。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(2.27g，10.26mmol，73%產率)。MS m/z=222[M+H]+。
步驟3：8-氯-5-氟-1,7- 啶-3-甲腈
向壓力瓶中裝入5-氟-6-甲氧基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,7-啶-3-甲腈(步驟3，2.27g，10.26mmol)、ACN(41ml)及氧氯化磷(Aldrich，3.35mL，35.9mmol)。密封瓶子且將反應混合物加熱至75℃隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析法(梯度0-20%(10 MeOH/DCM)/DCM)純化粗物質獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.2g，5.78mmol，56%產率)。MS m/z=208[M+H]+。
5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸(309).
步驟1：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯
向5-羥基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.8063g，4.82mmol，步驟3，中間物38)及碳酸銫(0.77mL，9.65mmol，Alfa Aesar)於DMF(48.2ml)中之懸浮液中添加溴乙腈(0.336mL，4.82mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液。MS m/z=207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.67(s,3 H)3.98(s,3 H)4.88(s,2 H)7.20(d,J=2.35Hz,1 H)8.32(br.s.,1 H)
步驟2：5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸
向5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(0.895g，4.34mmol)及碘化鈉(0.354mL，8.68mmol，Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.)於ACN(4.34ml)中之溶液中添加氯三甲基矽烷(1.102mL，8.68mmol，Strem Chemicals,Inc.)。將反應混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機萃 取物用水、10%硫代硫酸鈉溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液獲得5-(氰基甲氧基)-3-甲基吡啶甲酸，其未經進一步純化即可使用。MS m/z=192.9[M+H]+。
以下羧酸中間物係根據現有文獻程序合成，列舉如下：
5-氰基嘧啶-2-甲酸(322).
步驟1：5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯
在室溫下，向5-溴嘧啶-2-甲酸(3.22g，15.9mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加乙醯氯(4.0mL，56.3mmol)。將反應混合物加熱至回流15分鐘，冷卻至室溫且減壓濃縮。反應混合物用飽和NaHCO3(30mL)及EtOAc稀釋，且轉移至分液漏斗。用EtOAc(4×)萃取水相且經合併之有機萃取物用鹽水(1×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得呈白色固體狀之5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol，67%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=216.9(M+H)。C6H5BrN2O2計算值216.0。
步驟2：5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中之5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(2.30g，10.6mmol)及氰化銅(I)(1.92g，21.4mmol)之混合物中添加DMA(21mL)。藉由 使氮氣鼓泡通過溶液持續5分鐘，使反應混合物脫氣。將反應混合物加熱至110℃持續2天且冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc及水稀釋且經玻璃粉(介質)過濾。將濾液轉移至分液漏斗。用EtOAc(4×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得黃色油狀物。藉由矽膠急驟管柱層析法(80g，5%至50% EtOAc/庚烷)純化獲得呈白色固體狀之5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.83g，5.08mmol，48%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=164.0(M+H)。
步驟3：5-氰基嘧啶-2-甲酸
在0℃下，向5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)於THF(2.6mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(30mg，0.715mmol)於水(0.5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘且添加1M HCl(0.70mL)。減壓濃縮反應混合物且在高真空下乾燥獲得呈白色固體狀之5-氰基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.11g，0.644mmol)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(ESI+)m/z=148.0(M-H)。
5-乙炔基吡啶甲酸(323).
步驟1：5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯
向玻璃微波反應容器裝入5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.95mL，6.94mmol，Alfa Aesar)、(三乙基矽烷基)乙炔(3.73mL，20.81mmol，Sigma-Aldrich)、肆(三苯膦)鈀(0.61g，0.527mmol，Strem Chemicals)、TEA(4.82mL，34.7mmol，Sigma-Aldrich Chemical)及碘化銅(I)(198mg，1.04mmol，Sigma-Aldrich)。攪拌反應混合物且在Biotage Initiator微波反應器中在70℃下加熱30分鐘。反應混合物經Celite®助濾器過濾且濃縮。反應混合物用飽和NH4Cl稀釋且用EtOAc 萃取。有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物吸附至矽膠塞上且經矽膠管柱層析法(用0%至40% EtOAc/己烷之梯度溶離)獲得5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.09mmol，88%產率)。MS m/z[M+H]+=276.0。
步驟2：5-乙炔基吡啶甲酸
向5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(1.68g，6.05mmol)於THF(12.11ml)中之溶液中添加TBAF、THF中之1.0M(6.68mL，6.68mmol，Sigma Aldrich)。在室溫下攪拌反應物6小時。濃縮反應物。將粗產物吸附至矽膠塞上且經矽膠管柱層析法(用10%至100% EtOAc/己烷之梯度，隨後含1% AcOH之EtOAc溶離)獲得5-乙炔基吡啶甲酸(0.05g，0.37mmol，6%產率)。MS m/z[M+H]+=147.9。
5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸(324).
步驟1：5-溴吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸(2.0g，9.94mmol)於MeOH(2ml)/甲苯(20ml)中之懸浮液中逐滴添加TMS-重氮甲烷(Et2O中之20M；5.47mL，10.94mmol，Matrix Scientific)。在室溫下攪拌反應物3小時。添加額外0.2當量(0.99mL)TMS-重氮甲烷且攪拌反應物1.5小時。濃縮反應物且將褐色固體未經進一步處理即用於下一步驟。MS m/z[M+H]+=217.9。
步驟2：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯
向5-溴吡啶甲酸甲酯(0.60g,2.77mmol)於甲苯(50mL)中之溶液中添加三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(1.01mL，3.32mmol，Sigma Aldrich)及肆(三苯膦)鈀(0.04g，0.036mmol，Strem Chemicals,Inc.)。在100℃下攪拌反應物隔夜。將反應物冷卻至室溫且濃縮。將 殘餘物吸附至10重量% KF二氧化矽上且用矽膠管柱層析法(用10%至100% EtOAc/己烷之梯度溶離)獲得5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18，1.05mmol，38%產率)。MS m/z[M+H]+=176.0。
步驟3：5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸
向5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.18g，1.05mmol)於THF(3.48ml)中之溶液中添加1.0N氫氧化鈉溶液(1.05mL，1.045mmol，Sigma)。在室溫下攪拌反應物1.5小時。添加鹽酸(4.0M 1,4-二噁烷溶液；0.26mL，1.05mmol，Sigma Aldrich)且再攪拌反應物10分鐘。真空濃縮反應物獲得呈淡黃色固體狀之5-(丙-1-炔-1-基)吡啶甲酸。該物質未經進一步純化即可使用，假設理論產量。MS m/z[M+H]+=162.1。
(5S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(456M).
製備2-氟-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲醯胺(456A). 在0℃下，向2-氟-3-甲基苯甲酸(240g，1.16mol)於DMF(2.0L)中之溶液中添加DIPEA(542mL，3.12mol)，隨後添加HATU(710g，1.87mol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，且在0℃下添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(167g，1.71mol)。接著在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。反應 混合物接著用水(3.0L)淬滅且用EtOAc(3×5.0L)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。使用矽膠層析法(30% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456A(270g，88%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.19(m,2H),7.05(t,J=3.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.32(s,3H),2.29(s,3H)。
製備1-(2-氟-3-甲基苯基)乙酮(456B). 在-78℃下，向化合物456A(270g，1.37mol)於THF(2.7L)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(Et2O中之3.0M，1.82L，5.48mol)。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物接著用飽和氯化銨(5.0L)淬滅且用EtOAc(2×5.0L)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之混合物獲得化合物456B(200g，96%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.68-7.64(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.09(t,J=7.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.32(s,3H)。
製備(R)-N-(1-(2-氟-3-甲基苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(456C). 在室溫下，向化合物456B(200.0g，1.32mol)於THF(2.0L)中之溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(239g，1.97mol)，隨後添加四乙醇化鈦(899g，3.94mol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。接著將其冷卻至室溫且用鹽水(1L)淬滅。因此獲得之沈澱物過濾且用EtOAc(3×1.0L)澈底洗滌。分離各層，且減壓濃縮有機層獲得初始混合物，將其藉由矽膠層析法(30% EtOAc/己烷)純化獲得化合物456C(230g，68%)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.45(t,J=7.0Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.08-7.03(m,1H),2.76(s,3H),2.30(s,3H),1.32(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=256.2。
製備(3S)-3-(1,1-二甲基乙基磺醯胺基)-3-(2-氟-3-甲基苯基)丁酸第三丁酯(456D). 向鋅粉(589g，9.01mol)於THF(2.5L)中之懸浮液中添加TMSCl(92mL，721.5mmol)。接著在60℃下加熱反應混合物 45分鐘。隨後，將反應混合物冷卻至35℃且經6小時添加溴乙酸第三丁酯(284mL，2.25mol)(內部溫度不超過45℃)，且將反應混合物加熱至55℃持續60分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且靜置30分鐘。在0℃下，將新鮮製備之Zn試劑逐滴插管至化合物456C(230g，901mmol)於THF(2.0L)中之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。接著將其用飽和NH4Cl(3.0L)淬滅且攪拌2小時(直至全部白色沈澱物溶解)。分離各層且用EtOAc(3×3.0L)萃取水層。經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且減壓濃縮獲得橙色油狀物，將其藉由矽膠層析法(25% EtOAc/己烷)純化獲得化合物456D(270g，81%)。1H NMR：(300MHz,CDCl3)δ 7.32-7.29(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.42(s,1H),3.27-3.25(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.35(s,3H),1.84(s,3H),1.28(s,9H),1.24(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=372.2。
製備(R)-N-((S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4-羥基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(456E). 在室溫下，向化合物456D(270g，727.2mmol)於無水THF(2.5L)中之溶液中逐滴添加LiBH4(THF中之2.0M溶液，727mL，1454mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且接著冷卻至0℃。緩慢添加MeOH(294mL)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時且用飽和氯化銨(2.5L)淬滅。反應物接著用水稀釋且用EtOAc(3×2.0L)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。因此獲得之物質用己烷(1.0L)濕磨且過濾。藉由矽膠層析法(10% EtOAc/己烷)純化固體獲得化合物456E(170g，78%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.31-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),5.56(s,1H),4.74-4.71(t,J=4.5Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.20(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.71(s,3H),1.11(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=302.2。
製備N-((S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(456F). 在0℃下，向化合物456E(170g，564.2mmol，1.0當量)於DMSO(850mL)及DCM(1700mL)中之溶液中添加DIPEA(295mL，1692.6mmol)，隨後添加吡啶三氧化硫(135g，846.3mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著將其用水(2500mL)處理且用DCM(3×2000mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(50% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456E(140g，83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.62(s,1H),7.30-7.20(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.99-6.96(m,1H),4.81(s,1H),3.40(q,2H),2.20(s,3H),1.74(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=300.2。
製備(S)-2-(2-氟-3-甲基苯基)-4,4-二甲氧基丁-2-胺(456G). 向化合物456F(140g，468.6mmol)於MeOH(700mL)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(4.03g，23.38mmol)。在65℃下攪拌反應混合物12小時。接著使溶液冷卻至室溫且用HCl(1,4-二噁烷中之4.0M溶液，129mL，516mmol)逐滴處理。接著在室溫下攪拌反應混合物3小時。減壓濃縮混合物且因此獲得之物質用EtOAc(2L)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(2L)處理。分離各層且用EtOAc(2×1L)萃取水層。經合併之有機萃取物用鹽水(1L)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮獲得淡黃色油狀物，將其藉由矽膠層析法(50% EtOAc/DCM)純化獲得化合物456G(90g，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.32(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.88-4.86(m,1H),3.21(s,3H),3.17(s,3H)2.40-2.30(m,5H),2.15-2.00(m,3H)。NH2峰極寬。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=242.2。
製備(S)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(456H).在0℃下，在氮氣下，向化合物456G(60g，249.4mmol)於THF(600 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加苯甲醯異硫氰酸酯(36.9mL，274.6mmol)。添加期間，反應溫度保持於0-5℃。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。接著減壓移除溶劑，且使用冰浴冷卻殘餘物。接著逐滴添加濃硫酸(120mL)。在70℃下攪拌所得溶液2小時。接著使混合物冷卻至0℃且倒至冰上。向漿料中添加EtOAc(5.0L)，且使兩相溶液冷卻至0℃且藉由極緩慢添加10M NaOH水溶液鹼化至pH約12。分離有機層且用EtOAc(3×5L)萃取水層。經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析法(己烷：EtOAc=4：1)純化殘餘物獲得化合物456H(18.0g，31%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.25(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.35-6.20(m,2H),2.26(s,3H),1.72(s,3H)。NH2峰極寬。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=237.0。
製備(S)-(4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)胺基甲酸第三丁酯(456I). 在室溫下，向化合物456H(21g，89.6mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加碳酸二丁三丁酯(42.7g，196.2mmol)及DMAP(0.54g，4.4mmol)。接著在50℃下加熱反應混合物3小時。將所得混合物冷卻至室溫且用水(1L)處理且用EtOAc(3×1L)萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將殘餘物溶解於THF：MeOH：水(200mL：100mL：100mL)之混合溶劑中，且用單水合氫氧化鋰(11.19g，269.0mmol)處理。在50℃下加熱反應混合物40分鐘。接著將所得混合物冷卻至室溫且用水(1L)稀釋且用EtOAc(3×1L)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。減壓濃縮所得混合物，且藉由急驟層析法(使用10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456I(22g，73%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.15-7.10(m,2H),7.01-6.96(m,1H),6.24-6.17(m,2H),2.27(s,3H),1.80(s,3H),1.53(s,9H)。未觀測到NH峰。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=337.0。
製備(S)-(4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(456J). 在-78℃下，向化合物456I(22g，65.4mmol)於THF(250mL)中之溶液中添加LiHMDS(THF中之1.0M，72mL，72mmol)。接著在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著用SEM氯化物(12.0g，72.0mmol)處理。反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。所得混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用EtOAc(3×1L)萃取。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。藉由急驟層析法(使用5% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456J(25g，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.10(t,J=6.9Hz,1H),7.00(t,J=7.5Hz,1H)6.29(d,J=9.3Hz,1H),6.09(dd,J=3.6Hz,9.3Hz,1H),5.30(d,J=10.4Hz,1H),5.24(d,J=10.4Hz,1H),3.69-3.61(m,2H),2.30(s,3H),1.72(s,3H),1.54(s,9H),0.97-0.95(m,2H),0.03(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=467.2。
製備(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸(456K). 在-78℃下向化合物456J(24.0g，51.4mmol)於THF(250mL)中之溶液添加LDA溶液(THF中之2M，64.5mL，129mmol)，且在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘。二氧化碳氣體淨化至反應混合物5分鐘且使所得混合物升溫至室溫。所得混合物用飽和NH4Cl溶液(200mL)淬滅且用EtOAc(3×500mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(50% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456K(17g，65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33-7.28(m,1H),7.10-7.02(m,2H),6.98-6.93(m,1H),5.27(d,J=10.6Hz,1H),5.18(d,J=10.6Hz,1H),3.68-3.64(m,2H),2.27(s,3H),1.72(s,3H),1.51(s,9H),0.99-0.89(m,2H),0.03(s,9H)。未觀測到-COOH 質子。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=511.2。
製備(S)-2-((第三丁氧基羰基)((2-三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(2-氟-3-甲基苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(456L). 在室溫下，向化合物456K(17.0g，33.3mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加碳酸鉀(9.20g，66.6mmol)，隨後添加碘甲烷(2.91mL，46.6mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時後，將其用水(1L)淬滅且用Et2O(3×500mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由急驟層析法(使用5% EtOAc/己烷)純化因此獲得之產物獲得化合物456L(13.0g，74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.30(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),5.31(d,J=10.5Hz,1H),5.22(d,J=10.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.68-3.64(m,2H),2.28(s,3H),1.75(s,3H),1.53(s,9H),0.92-0.89(m,2H),0.02(s,9H)。MS(ESI +ve離子)m/z：[M+1]=525.2。
製備(5S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(456M). 在室溫下，向三甲基氧化鋶碘(6.0g，27.3mmol)於DMSO(100mL)中之溶液添加第三丁醇鉀(3.06g，27.3mmol)。攪拌所得混合物30分鐘，接著在室溫下將其插管至化合物456L於THF中之溶液(150mL)中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著將其用飽和NH4Cl溶液淬滅，且用DCM(3×250mL)萃取。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(使用5% EtOAc/己烷)純化粗產物獲得化合物456M(7.5g，56%)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.45(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),5.30(d,J=10.8Hz,1H),5.06(d,J=10.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.71-3.67(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.32(s,3H),1.77(s,3H),1.54(s,9H),1.26-1.22(m,2H),0.98-0.94(m,2H),0.02(s,9H)。MS (ESI +ve離子)m/z：[M+1]=539.1。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟-3-甲基苯基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(456).
標題化合物使用針對中間物208所述之程序自456M製備。LC/MS(ESI-)m/z=310.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.81(dd,J=3.03,6.16Hz,1H),6.39(dd,J=2.93,5.67Hz,1H),3.65(d,J=10.56Hz,1H),3.40(s,3H),3.28-3.35(m,1H),2.20(d,J=2.35Hz,3H),1.76(dd,J=7.24,9.00Hz,1H),1.68(d,J=1.37Hz,3H),0.87(dd,J=5.87,9.59Hz,1H),0.72-0.82(m,1H)。
(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457).
製備(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(457A). 向(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214J，2.80g，4.63mmol) 於DMF(10mL)中之溶液中分小份添加無水甲醇鈉粉末(2.50g，46.3mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液18小時，接著將其用水稀釋且使用5N HCl酸化至pH 4。將形成之固體過濾且乾燥獲得標題化合物(457A，2.07g，3.44mmol，74%產率)。因此獲得之產物未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(ESI+)m/z=604.2(M+2H)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(457B). 標題化合物457B(0.82g，1.36mmol，82%產率)根據針對中間物243A所述之程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸457A(1.00g，1.66mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.40g，2.49mmol)製備。LCMS(ESI+)m/z=602.1/603.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.12(d,J=2.49Hz,1H),7.87(d,J=2.34Hz,1H),6.57-6.93(m,1H),5.47-5.70(m,1H),5.39(d,J=10.52Hz,1H),5.09(d,J=10.52Hz,1H),3.99-4.03(m,3H),3.66-3.74(m,2H),2.50(dd,J=7.75,9.65Hz,1H),1.76-1.87(m,4H),1.54-1.58(m,9H),1.01(ddd,J=1.61,6.94,9.72Hz,2H),0.78(dd,J=5.12,7.60Hz,1H),-0.07(s,9H)。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(457C). 標題化合物457C(0.50g，1.34mmol，100%產率)根據針對中間物218C所述之程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-胺甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯457B(0.80g，1.33mmol)製備。LC/MS(ESI+)m/z=370.0/372.9(M+H)。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫 雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457D). 標題化合物457D(0.20g，0.56mmol，42%產率)根據針對中間物243D所述之程序使用(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺457C(0.50g，1.34mmol)、二異丙基乙胺(1.64mL，9.43mmol)、2,2,2-三氟乙酸酐(0.75mL，5.39mmol)及含2M氨之MeOH製備。LCMS(ESI+)m/z=353.1/355.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：8.11(d,J=2.15Hz,1H),7.95(d,J=2.35Hz,1H),5.20-4.20(br.s,2H),4.01(s,3H),2.75(dd,J=8.02,9.98Hz,1H),1.76(s,3H),1.56(dd,J=6.06,9.98Hz,1H),1.04(dd,J=6.16,7.92Hz,1H)。
製備(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(457). 標題化合物457(0.05g，0.17mmol，30%產率)根據針對中間物218所述之程序使用(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈457D(0.20g，0.56mmol)、疊氮化鈉(0.14g，2.26mmol)、碘化銅(i)(11mg，0.05mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(22mg，0.11mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺及THF中之1M三甲膦鈉溶液(1.13mL，1.13mmol)製備。LC/MS(ESI+)m/z=290.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.56(d,J=2.78Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),3.95(s,3H),3.78-4.04(br.s,4H),2.70(dd,J=8.11,9.87Hz,1H),1.78(s,3H),1.60(dd,J=6.14,10.08Hz,1H),0.99(dd,J=6.14,7.89Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458).
製備化合物458A. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(203I，36g，66.3mmol)於THF(300mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M，66.3mL，133mmol)。接著向容器裝入MeOH(21.50mL，531mmol)，且隨著反應溫度上升至33℃，氣體逸出明顯。攪拌溶液1小時，冷卻至0℃，接著將其經加料漏斗添加之150mL 1/2飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅。混合物接著用2：1庚烷/EtOAc(500mL)萃取兩次。經合併之有機層用飽和NaCl(2×50mL)、1M HCl(100mL)洗滌，隨後再藉由飽和NaCl(2×50mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-15% EtOAc/庚烷)純化獲得呈無色輕油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(458A，27.2g，52.8mmol，80%產率)，其靜置時結晶。LC/MS(ESI-)m/z=515.2(M+H)+。
製備化合物458B. 在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(458A，1.05g，2.040mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中以內部溫度不超過6℃之速率逐滴添 加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(THF中之1.0M，2.44mL，2.44mmol)。15分鐘後，添加三氘碘甲烷(0.17mL，2.65mmol)。所得混合物升溫至20℃且攪拌18小時。反應物接著用NH4Cl水溶液(5ml)淬滅且用水(10mL)稀釋。用2：1庚烷/EtOAc(50mL)萃取混合物。接著用1M HCl(5ml)，隨後飽和NaCl(2×5mL)洗滌有機層。接著經MgSO4乾燥有機層。過濾，隨後減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(458B，1.02g，1.92mmol，94%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=532.3(M+H)+。
製備化合物458C. 在0℃下，在氮氣下，向含有((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(458B，1.02g，1.92mmol)之100mL單頸圓底燒瓶添加硫酸(3.58mL，67.10mmol)。15分鐘後，自冷卻浴移除反應物，人工旋動，接著在20℃下攪拌30分鐘。使物質冷卻至0℃且添加硝酸鈉(0.16g，1.92mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，接著添加更多硝酸鈉(0.16g，1.92mmol)。在20℃下攪拌反應物1小時，接著將其逐滴添加至濕冰(300mL)/DCM(100mL)之混合物中。添加後，添加水(500mL)，且經30分鐘週期向快速攪拌之混合物中添加磷酸三鉀(14.25g，67.10mmol)(pH約7)。分離有機層，且用DCM(2×20mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著經矽膠層析法(40g)(用0-30% EtOAc/DCM梯度溶離產物)純化獲得呈黃色結晶固體狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458C，0.48g，1.38mmol，72%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=347.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.47-8.52(m,1H),7.98(ddd,J=2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.53(br.s., 2H),3.63(d,J=10.56Hz,1H),3.38(d,J=10.56Hz,1H),1.78(t,J=7.73Hz,1H),1.73(s,3H),0.90(dd,J=6.06,9.19Hz,1H),0.79-0.84(m,1H)。
製備化合物458. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(458C，480mg，1.38mmol)於HOAc(4mL)及TFA(1mL)中之攪拌溶液中分2份添加鋅(453mg，6.93mmol)。1小時後，過濾懸浮液且用DCM(20mL)充分洗滌金屬殘餘物。接著將濾液逐滴添加至30% NH4OH(10mL)與DCM(10mL)之冷卻(0℃)混合物中。分離有機層與水層之後，用DCM(5mL)進一步萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色膜狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(甲氧基三氘甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。LC/MS(ESI-)m/z=317.1(M+H)+。
((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(459).
標題化合物根據針對中間物221D所述之程序使用甲胺與(1S,5S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸221A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=539(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.92-7.03(m,1H),6.85(dd,J=8.61,11.54Hz,1H),6.70(dd,J=2.93,6.65Hz,1H),6.50(td,J=3.37,8.51Hz,1H),5.42(d,J=10.56Hz,1H), 5.10(d,J=10.76Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),3.50(br.s.,2H),2.86(d,J=4.69Hz,3H),2.16(dd,J=7.73,9.29Hz,1H),1.94(dd,J=5.09,9.59Hz,1H),1.80(d,J=0.78Hz,3H),1.55(s,9H),0.92-1.02(m,2H),0.85(dd,J=5.28,6.46Hz,1H),0.02(s,9H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460).
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(460A). 標題化合物(7.59g，13.21mmol，76%產率)根據針對中間物218A所述之程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯214K(10g，17.34mmol)、TEA(12.06mL，87mmol)及吡啶-三氧化硫複合物(6.90g，43.40mmol)製備。LCMS(ESI+)m/z=574.1/576.1(M+H)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(460B). 標題化合物(7.43g，12.45mmol，94%產率)根據針對中間物218B所述之程序使用((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-甲醯基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(460A，7.59g，13.21mmol)及deoxo-fluor溶液(8.51mL，46.2mmol)製備。LCMS(ESI+)m/z=596.0/598.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.16-8.34(m,2H),5.51-6.03(m,1H),5.33(d,J=10.08Hz,1H),5.06(d,J=10.52Hz,1H),3.56-3.83(m,2H),2.18(t,J=8.62Hz,1H),1.76(s,3H),1.55(s,9H),1.13-1.40(m,2H),0.95-1.09(m,2H),-0.06(s,9H)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460C). 向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯460B(4.68g，7.84mmol)於DMF(15mL)中之溶液中逐份添加甲醇鈉(4.24g，78mmol)。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機層乾燥且真空濃縮獲得((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。用單水合對甲苯磺酸(1.87g，9.86mmol)處理因此獲得之5mL二噁烷中之產物。將反應物加熱至85℃持續2小時，且接著將其用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。濃縮經合併之有機層，且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得標題化合物(460C，0.55g，1.45mmol，73%產率)。LCMS(ESI+)m/z=378.0/380.1(M+H)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460). 標題化合物(0.17g，0.54mmol，41%產率)根據針對218所述之程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(460C，0.50g，1.32mmol)、疊氮化鈉(0.34g，5.3mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.04mL，0.26 mmol)、碘化銅(I)(25mg，0.13mmol)及THF中之1M三甲膦溶液(3.97mL，3.97mmol)製備。LC/MS(ESI+)m/z=315.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.56(s,1H),7.23(br.s.,1H),5.35-5.93(m,1H),3.94(s,3H),3.39(br.s.,2H),2.12-2.21(m,1H),1.72-1.84(m,3H),1.53(s,2H),1.29(d,J=13.59Hz,1H),0.70(br.s.,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ：-116.63(d,1 J=276.2Hz,1F),-119.21(d,1 J=276.2Hz,1F)。
(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5胺基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-(嗎啉基)甲酮(461).
製備化合物461A. 在20℃下，向二碳酸二第三丁酯(3.82g，17.49mmol)於THF(15mL)中之經攪拌溶液中添加含(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(237A，2.5g，7.00mmol)之THF(15mL)，隨後DMAP(0.02g，0.17mmol)。30分鐘後，將MeOH(5mL)添加至混合物中，隨後添加單水合氫氧化鋰(0.88g，20.99mmol)於水(10mL)中之水溶液。在20℃下攪拌懸浮液36小時。接著將反應物分配於1：1 EtOAc/庚烷(150mL)與0.5M KH2PO4(50mL)之間。用鹽水(2×25mL)進一步洗滌有機層。有機層接著經MgSO4乾燥且減壓濃縮獲得呈白色固體狀 之(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(461A，3.76g，6.92mmol，99%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=566.2(M+Na)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(ddd,J=2.93,6.50,9.54Hz,1H),8.12-8.21(m,1H),3.60-3.66(m,1H),2.29(t,J=7.43Hz,1H),1.63-1.71(m,3H),1.42-1.52(m,18H),1.06(dd,J=3.91,9.19Hz,1H),0.75(dd,J=4.11,6.85Hz,1H)。
製備化合物461B. 在20℃下，向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(461A，270mg，0.49mmol)及二異丙基乙胺(112μL，0.646mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(246mg，0.64mmol)。攪拌所得溶液20分鐘，隨後添加嗎啉(60μL，0.69mmol)。18小時後，反應物用飽和NH4Cl(2mL)淬滅且接著分配於2：1 EtOAc/庚烷(30mL)與水(75mL)之間。有機層用水(75mL)及鹽水(10mL)進一步洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(20-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈白色泡沫狀之(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-(嗎啉基)甲酮(461B，300mg，0.49mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=636.2(M+Na)+。
製備化合物461. 向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-(嗎啉基)甲酮(461C，300mg，0.49mmol)於冰HOAc(2mL)中之經攪拌溶液中添加鋅(160mg，2.44mmol)。45分鐘後，過濾反應混合物且用DCM(30mL)洗滌固體。接著將濾液冷卻至0℃且緩慢添加30% NH4OH(5mL)，隨後水(50mL)。分離有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-2.5% MeOH/DCM) 純化獲得呈無色膜狀之(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5胺基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-(嗎啉基)甲酮(461，92mg，0.15mmol，32%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=605.2(M+Na)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.62(br.s.,1H),6.48(br.s.,1H),3.70(br.s.,8H),2.43(t,J=8.41Hz,1H),1.81(s,3H),1.51(s,18H),1.33(dd,J=5.58,9.49Hz,1H),1.13(t,J=6.75Hz,1H)。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(462).
標題化合物以與針對中間物458所述類似之方式，替換碘乙烷製備。LC/MS(ESI-)m/z=328.1(M+H)+。
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟-3-甲基苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(463).
標題化合物使用針對中間物211所述之程序自456M製備。LC/MS(ESI-)m/z=316.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.57-6.64(m,1H),6.39(dd,J=3.03,5.77Hz,1H),5.48-5.81(m,1H),3.44(br.s.,2H),2.20(d,J=2.54Hz,3H),1.93(dd,J=7.34,9.88Hz,1H),1.73-1.76(m,3H),1.33(dd,J=6.16,9.88Hz,1H),0.79-0.86(m,1H)。
(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(290).
向(S)-(-)-3-丁炔-2-醇(Alfa Aesar，0.91mL，11.46mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.36g，12.11mmol)。在室溫下攪拌所得溶液15分鐘，接著在0℃下，添加5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯(272A，2.00g，9.32mmol)於THF(20mL)中之溶液。使混合物逐漸升溫至室溫且攪拌5小時。用飽和NH4Cl淬滅反應物，且接著用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/庚烷)純化因此獲得之物質獲得呈無色油狀物的所要產物290A與反酯化產物290B之混合物(1.35g)。
在50℃下加熱上述產物(1.35g)、水合氫氧化鋰(0.46g，10.97mmol)、THF(30mL)及水(10mL)之懸浮液直至完成轉化。添加1N HCl(12mL)，且用DCM萃取所得混合物。有機層經Na2SO4乾燥且真空濃縮獲得呈白色固體狀之(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(290)(0.96g，兩步驟54%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=193(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.01(d,J=1.17Hz,1H),8.20(d,J=0.98Hz,1H),5.83(dq,J=2.05,6.68Hz,1H),2.49(d,J=2.15Hz,1H),1.71(d,J=6.65Hz,3H)。
(R)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸(291).
標題化合物根據針對中間物290所述之程序，使用(R)-丁-3-炔-2-醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z= 193(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.01(d,J=1.17Hz,1H),8.21(d,J=1.17Hz,1H),5.83(dq,J=2.05,6.68Hz,1H),2.50(d,J=1.96Hz,1H),1.71(d,J=6.85Hz,3H)。
(S)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(292).
標題化合物根據針對中間物290所述之程序，使用(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=213(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.95(d,J=1.37Hz,1H),8.17(d,J=1.37Hz,1H),5.53(d五重峰，J=3.72,6.36Hz,1H),3.52-3.68(m,2H),3.40(s,3H),1.39(d,J=6.46Hz,3H)。
5-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(293).
標題化合物根據針對中間物290所述之程序，使用1,1,1-三氟丙-2-醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=237(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.85-9.14(m,1H),8.24-8.38(m,1H),5.82(m,1H),1.57(d,J=6.46Hz,3H)。
5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲酸(294).
標題化合物根據針對中間物274所述之程序，使用(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇與5-氯吡嗪-2-甲酸第三丁酯272A反應合成。LC/MS(ESI+)m/z=237(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.97(d, J=1.17Hz,1H),8.39(d,J=1.17Hz,1H),5.70(s,2H),2.43(s,3H)。
(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(295).
(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(295A). 標題化合物(4.27g，7.91mmol，93%產率)根據針對中間物218所述之程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯217I(5.16g，8.55mmol)、疊氮化鈉(2.78g，42.7mmol)、碘化銅(i)(0.24g，1.282mmol)、(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.404mL，2.56mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.508g，2.56mmol)及THF中之1.0M三甲膦溶液(17.10mL，17.10mmol)製備。LCMS(ESI+)m/z=540.2(M+H)。
(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(295B). 向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A (4.27g，7.91mmol)、5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸272(2.28g，10.28mmol)於DMF(15mL)中之混合物中添加TEA(3.30mL，23.73mmol)及HATU(6.02g，15.82mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。合併且濃縮有機層，且矽膠管柱層析法(0-20% EtOAc/庚烷)分離產物獲得標題化合物(5.16g，6.94mmol，88%產率)。LCMS(ESI+)m/z=744.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.48(s,1H),9.05(s,1H),8.31(s,1H),7.95-8.02(m,1H),7.73(dd,J=2.63,6.72Hz,1H),7.14(dd,J=8.99,11.62Hz,1H),5.34(d,J=10.52Hz,1H),5.10(d,J=10.52Hz,1H),4.89(q,J=8.18Hz,2H),3.82(s,3H),3.67-3.78(m,2H),2.71(t,J=8.70Hz,1H),1.79(s,3H),1.56(s,9H),1.47-1.54(m,2H),1.21-1.36(m,1H),0.94-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -73.61(s,3F),-116.70(s,1F)。
化合物295(1.3g，1.781mmol，96%產率)根據針對221A之程序，使用(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295B(1.37g，1.85mmol)製備。LCMS(ESI+)m/z=730.1(M+H)。
5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(296).
向5-羥基吡啶甲酸甲酯(0.50g，3.27mmol，Frontier Scientific)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.38g，4.24mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.91mL，3.92mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。接著用水及EtOAc稀釋反應混合物。有機層用鹽水洗滌，隨 後經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈黃色油狀之5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。M/S m/z=236.0[M+H]+。
將來自上述反應之5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯溶解於THF(5mL)中且添加氫氧化鋰(2.0M，4.90mL，9.80mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。所得混合物用水稀釋且用1.0N HCl(水)溶液酸化直至pH=1(藉由pH試紙)。用DCM萃取溶液，且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮獲得呈白色固體狀之5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(296)(0.19g，0.87mmol，27%產率)。M/S m/z=221.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 5.00(q,J=8.77Hz,2 H)7.66(dd,J=8.77,2.92Hz,1 H)8.07(d,J=8.77Hz,1 H)8.50(d,J=2.92Hz,1 H)13.00(br.,1 H)。
通用醯胺形成程序：
使用方法A、方法B、方法D、方法F1/2、方法H及方法J來偶合苯胺核心中間物與本文提出的所要酸，來製備本發明之最終化合物。
通用SNAr胺化程序：
使用方法C、方法E及方法G，用本文提出的所要苯胺核心中間物對ArX中間物中之X(X=Cl或Br)進行SNAr置換，來製備本發明之最終化合物。
方法A：作為溶劑之DMF中的丙基膦酸酐(T3P)程序 實例3：合成N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲醯胺
在0℃下，向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜- 4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中間物204)(72mg，0.27mmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(中間物267)(65mg，0.40mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中之50重量%，340μL，0.53mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。LC/MS顯示存在起始苯胺(204)。添加另一份34μL丙基膦酸酐溶液(EtOAc中之50重量%)。在0℃下再攪拌反應物30分鐘。將其用飽和NaHCO3溶液淬滅且用DCM(2×)萃取。濃縮經合併之有機萃取物。藉由急驟層析法(12g ISCO RediSepRf管柱，0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈白色粉末狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲醯胺(實例3，72mg，0.17mmol，65%產率)。MS m/z=414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ=10.00(s,1 H),8.69(d,J=1.4Hz,1 H),8.02(ddd,J=3.0,4.1,8.8Hz,1 H),7.93(d,J=1.2Hz,1 H),7.62(dd,J=2.8,6.7Hz,1 H),7.09(dd,J=8.8,11.5Hz,1 H),4.98-4.67(m,2 H),4.59(br.s.,2 H),2.85(s,3 H),2.34-2.25(m,1 H),1.93(ddt,J=2.1,6.7,9.1Hz,1 H),1.11-1.02(m,1 H),0.54(q,J=5.7Hz,1 H)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法A相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表1及表1'中所列之44個實例。
方法B：作為溶劑之DMAc中之丙基膦酸酐(T3P)程序. 實例94：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲醯胺.
在0℃下，向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中間物211，70mg，0.22mmol)及5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(中間物267，46mg，0.28mmol)於DMAc(2mL)中之溶液中添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中之50重量%，279mg，0.44mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物用額外5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(15mg，0.09mmol)，隨後T3P(EtOAc中之50重量%，100mg，0.15mmol)處理，且在室溫下攪拌48小時。將其用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠管柱(35-65% EtOAc/DCM)上純化所得粗黃色油狀物獲得呈灰白色固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲醯胺(實例94，65mg，0.14mmol，64%產率)。MS m/z=464.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(br.,1H),8.99(d, J=1.57Hz,1H),8.41(d,J=1.17Hz,1H),7.94(ddd,J=2.64,6.75,12.32Hz,1H),7.62(m,1H),6.31(br.,2H),5.81-6.03(m,1H),2.57(s,3H),1.93(m,1H),1.66(s,3H),1.35(m,1H),0.75(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -115.50(d,1 J=273.96Hz,1F),-118.00(d,1 J=273.90Hz,1F),-137.95(d,2 J=22.56Hz,1F),-142.80(d,2 J=22.66Hz,1F)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法B相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表2及表2'中所列之30個實例。
方法C：iPrOH中之SNAr 實例54：8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7- 啶-3-甲腈.
在油浴中將((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(中間物206，75mg，0.25mmol)、8-氯-1,7-啶-3-甲腈(中間物254，52mg，0.27mmol)及單水合對甲苯磺酸(52mg，0.27mmol)於異丙醇(2.0mL)中之混合物加熱至75℃維持1小時。使反應混合物冷卻至室溫且分配於CHCl3/iPrOH=9/1(40mL)與飽和NaHCO3(10mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾且接著減壓濃縮獲得黃色固體。將其藉由矽膠層析法(12g)(用35-75% EtOAc/DCM溶離)純化獲得呈黃色結晶固體狀之8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0] 庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈(實例54，97mg，0.21mmol，86%產率)。MS m/z=453.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(br.,1H),9.24(d,J=1.76Hz,1H),9.01(d,J=1.76Hz,1H),8.30(m,2H),7.93(br.,1H),7.28(d,J=5.87Hz,1H),6.00(br.,2H),5.05(t,J=5.58Hz,1H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),1.68(m,1H),1.63(s,3H),0.89(m.,1H),0.60(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -138.70(d,J=22.59Hz,1F),-146.08(d,J=22.59Hz,1F)。
使用與上文所述之通用SNAr方法C相似或類似之程序，使適當苯胺及ArX(X=Cl/Br)中間物反應獲得表3及表3'中所列之195個實例。
方法D：作為溶劑之DCM中之丙基膦酸酐(T3P)程序 實例810：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
在0℃下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中間物216，110mg，0.36mmol)及5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(中間物273，119mg，0.55mmol)於DCM(4mL)中之懸浮液中添加1-丙烷膦酸環酐(EtOAc中之50重量%溶液，465mg，0.73mmol)。1小時後，移除冷 卻浴且在室溫下攪拌混濁反應混合物18小時。反應混合物用DCM(30mL)稀釋且倒入用冰浴冷卻之0.2N NaOH溶液(5mL)中。攪拌混合物15分鐘，接著轉移至分液漏斗。分離各層。用DCM(10mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物且經MgSO4乾燥，接著減壓濃縮。藉由矽膠層析法(12g，使用25-100% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物獲得呈灰白色結晶固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(實例810，101mg，0.219mmol，60%產率)。MS m/z=462.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.64(br.,1H),8.92(d,J=1.37Hz,1H),8.50(d,J=1.17Hz,1H),7.89-7.97(m,2H),6.12(br.,2H),5.16(d,J=2.35Hz,2H),4.44-4.57(m,2H),3.66(t,J=2.45Hz,1H),1.80(m,1H),1.63(s,3H),1.05(m,1H),0.72(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -138.45(d,J=22.54Hz,1F),-143.62(d,J=22.54Hz,1F),-211.57(s,1F)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法D相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表4及表4'中所列之103個實例。
方法E：1,4-二噁烷中之SNAr 實例747：(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((2-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在鋁加熱套中將(1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中間物220，50mg，0.14mmol)、2-(((5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)甲基)噁唑(中間物259，42mg，0.16mmol)及單水合對甲苯磺酸(27mg，0.14mmol)於1,4-二噁烷(1.1mL)中之混合物加熱至60℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25mL)及飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(20mL)萃取水層。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著減壓濃縮獲得黃色油狀物。將其藉由矽膠層 析法(0-8% MeOH/DCM)純化獲得呈黃色固體狀之(1R,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((2-(噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(實例747，20mg，0.035mmol，24%產率)。MS m/z=574.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J=5.87Hz,1H),8.13-8.23(m,2H),7.89(d,J=5.48Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(d,J=5.87Hz,1H),6.66(s,2H),5.66(s,2H),3.11(s,3H),2.17(dd,J=7.63,9.98Hz,1H),1.91-2.00(m,1H),1.76(s,3H),0.94(t,J=6.55Hz,1H)。
使用與上文所述之通用SNAr方法E相似或類似之程序，使適當苯胺及ArX(X=Cl/Br)中間物反應獲得表5及表5'中所列之15個實例。
方法F1：HATU介導之醯胺形成，隨後使用H 2 SO 4 移除保護基 實例606：N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
向((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.095g，0.185mmol)及5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(0.049g，0.277mmol)於1.0mL DMF中之混合物中添加TEA(0.051mL，0.369mmol)及HATU(0.140g，0.369mmol)。攪拌18小時後，反應物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將其藉由矽膠層析法(12g)(用0-50% EtOAc/己烷溶離)純化獲得呈褐色固體狀之((1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯。向褐色固體中添加濃H2SO4(0.5mL)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。將反應物倒至冰水上且使用10N NaOH溶液將pH調整至10-14。用EtOAc(2×)萃取所得鹼性溶液。濃縮有機相且藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO，用0-100% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物獲得N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(實例 606，18mg，22%)。LCMS(ESI+)m/z=445.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.55(s,1H),9.05(d,J=1.32Hz,1H),8.60-8.65(m,1H),8.42(dd,J=2.78,8.62Hz,1H),8.23(d,J=1.32Hz,1H),5.11(d,J=2.48Hz,2H),4.44-4.64(m,1H),4.27-4.42(m,1H),2.57(t,J=2.41Hz,1H),1.90-2.02(m,1H),1.73(d,J=1.17Hz,3H),0.94-1.16(m,1H),0.83-0.93(m,1H)。NH2峰為3.25-4.75之間的寬峰。
使用與上文所述之通用醯胺化方法F1相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表6及表6'中所列之9個實例。
方法F2：HATU介導之醯胺形成，隨後使用PTSA移除保護基. 實例784：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
向((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(4-甲基噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(189mg，0.325mmol)、5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸(249，70mg，0.39mmol)及EtNiPr2(0.06mL，0.32mmol)於DMF(4mL)中之攪拌混合物中添加HATU(148mg，0.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加H2O，收集固體，乾燥且溶解於對二噁烷(4mL)中且添加PTSA(186mg，0.97mmol)，且在70℃下加熱2小時。濃縮混合物，添加H2O，用飽和NaHCO3水溶液中和。過濾固體，乾燥，藉由製備型逆相HPLC純化。將純溶離份濃縮至乾燥，溶解於MeOH中且通過Pl-HCO3 MP SPE(每試管200mg)獲得標題化合物(69mg，48%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.49(s,1H),8.90(d,J=1.4Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.84(dt,J=8.6,3.5Hz,1H),7.20(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.45(s,2H),5.14(d,J=2.3Hz,2H),4.66-4.99(m,2H),3.64(t,J=2.4Hz,1H),2.15(s,3H),2.04-2.11(m,1H),1.50(dd,J=9.7,5.4Hz,1H),0.94-1.02(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：511(M+1)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法F2相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表7及表7'中所列之7個實例。
表7
方法G：iPrOH中之SNAr，隨後使用H 2 SO 4 移除保護基 實例844：(1S,5S,6S)-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在80℃下，在N2下，加熱微波小瓶中之4,7-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(31.3mg，0.157mmol)、((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(55mg，0.10mmol)、單水合對甲苯磺酸(39mg，0.20mmol)於異丙醇(3mL)中之混合物1小時。LCMS顯示所要產物峰，以及部分脫除保護基。蒸發溶劑且用硫酸(0.14mL，2.61mmol)處理殘餘物，且在室溫下攪拌20分鐘。藉由緩慢添加飽和NaHCO3直至pH=8，將其淬滅。用EtOAc萃取水層。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法(使用EtOAc/DCM(30-100%)作為溶離劑)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之實例844(44mg，0.096mmol，92%產率)。LCMS(ESI+)m/z=459.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.00(s,1H),8.93(dd,J=1.97,2.70Hz,1H),8.79(s,1H),8.73(d,J=2.19Hz,1H),8.44(dd,J=2.78,8.48Hz,1H),8.19(d,J=2.34Hz,1H),3.67(d,J=10.08Hz,1H),3.42(s,3H),3.37(d,J=10.67Hz,1H),1.86(ddd,J=1.39,6.69,9.32Hz,1H),1.74(d,J=1.32Hz,3H),0.91(dd,J=5.85,9.35Hz,1H),0.75-0.84(m,1H)。
使用與上文所述之通用SNAr方法G相似或類似之程序，使適當苯胺及ArX(X=Cl/Br)中間物反應獲得表8及表8'中所列之8個實例。
表8
雜項方法. 實例12：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
製備3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸酯(實例9). 將(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(中間物212，225mg，0.66mmol)溶解於3.2mL DMAc中且冷卻至0℃。向混合物中添加5-氯-2-吡啶甲酸(125mg，0.79mmol)及丙基膦酸酐溶液(EtOAc中之50重量%，839mg，1.32mmol)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，接著在室溫下攪拌4小時。反應物用25mL EtOAc稀釋，用冰浴冷卻且用10mL NaHCO3水溶液淬滅。分離有機層。用15mL EtOAc萃取水溶液。經合併之有機萃取物用5mL鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析法(1-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得呈灰白色結晶固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯 吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(實例9，289mg，0.60mmol，91%產率)。MS m/z=481.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.80(s,1H),8.81(d,J=1.76Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),7.97(m,2H),6.20(br.,2H),4.20(q,J=7.17Hz,2H),2.34(d,J=8.22Hz,1H),1.64(s,3H),1.50(m,1H),1.23(t,J=7.14Hz,3H),1.08(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -138.11(d,J=20.20Hz,1F),-143.69(d,J=20.20Hz,1F)。
製備N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例10). 在室溫用硼氫化鋰(於THF中之2.0M溶液(0.60mL，1.20mmol)，隨後MeOH(0.24mL，6.01mmol)處理含(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(實例9，289mg，0.60mmol)之5mL THF。在室溫1小時後，反應混合物用冰浴冷卻且由逐滴添加15mL NH4Cl水溶液淬滅。用2×40mL EtOAc萃取所得兩相混合物。有機萃取物用20mL鹽水洗且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮，獲得褐色油狀物。將其經矽膠管柱(15-45% EtOAc於己烷中)純化，獲得呈灰白色結晶固體之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例10，173mg，0.39mmol，66%產率)。MS m/z=439.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.74(br.,1H),8.79(d,J=1.96Hz,1H),8.14-8.23(m,2H),7.87-7.98(m,2H),5.95(br.,2H),5.05(br.,1H),3.55(m,1H),3.44(m,1H),1.70(m,1H),1.61(s,3H),0.86(br.,1H),0.58(br.,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -138.50(d,J=20.18Hz,1F),-143.58(d,J=20.18Hz,1F)。
製備N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例12). 在-30℃(乾冰/丙酮)向N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例10，75mg，0.17mmol)於3mL DCM中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(於DCM中之1M)(342μL，0.34mmol)。混合物在-30℃攪拌5分鐘，接著在室溫攪拌0.5小時。反應混合物用冰浴冷卻且用飽和NaHCO3溶液處理，用DCM(3×50mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠管柱上使用25-80% EtOAc於DCM中之梯度純化粗殘餘物，獲得呈灰白色結晶固體之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例12，31mg，0.07mmol，41%產率)。MS m/z=441.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.75(s,1H),8.79(d,J=1.96Hz,1H),8.14-8.23(m,2H),7.87-7.98(m,2H),6.12(br.,2H),4.56(m,1H),4.44(m,1H),1.79(m,1H),1.62(s,3H),1.04(dd,J=5.48,9.19Hz,1H),0.71(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -138.40(d,J=20.22Hz,1F),-143.48(d,J=20.22Hz,1F),-211.58(s,1F)。
實例28：4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈.
向圓底燒瓶添加(1S,5S,6S)-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(實例22，84mg，0.19mmol)、氰化鋅(33mg，0.28mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(14mg，0.02mmol)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲 氧基-1,1'-聯苯(15mg，0.04mmol)且置於氬氣氛圍下。添加DMF(2mL)及水(0.02mL)，且在120℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠急驟管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得粗殘餘物獲得呈淡黃色固體狀之4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(實例28，68mg，0.15mmol，83%產率)。MS m/z=442.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.66(s,1 H)9.27(d,J=1.76Hz,1 H)8.92(d,J=1.96Hz,1 H)8.82(s,1 H)8.13-8.21(m,2 H)6.28(s,2 H)4.67-4.84(m,2 H)2.40-2.47(m,1 H)1.79(q,J=7.89Hz,1 H)1.11(ddd,J=8.85,7.48,5.18Hz,1 H)0.46(q,J=5.28Hz,1 H)。
實例30：((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((3-氯-1,7- 啶-8-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇.
在室溫下，用硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，0.47mL，0.94mmol)，隨後MeOH(0.19mL，4.68mmol)處理含(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((3-氯-1,7-啶-8-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸乙酯(實例25，236mg，0.47mmol)之4mL THF。在室溫下攪拌反應混合物1小時。LCMS指示存在起始酯。向反應混合物中添加額外硼氫化鋰(0.47mL，THF溶液中之2M，0.94mmol)及MeOH(0.19mL，4.68mmol)。將其在室溫下攪拌18小時。反應混合物使用冰浴冷卻且藉由逐滴添加15mL NH4Cl水溶液淬滅。用2 ×40mL EtOAc萃取所得兩相混合物。有機萃取物用20mL鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾且減壓濃縮獲得褐色油狀物。在矽膠管柱(15-45% EtOAc/己烷)上純化殘餘物獲得呈黃色結晶固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((3-氯-1,7-啶-8-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(29mg，0.06mmol，13%產率)。m/z(ESI,+ve離子)462.0(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.65(br.,1H),8.93(d,J=2.35Hz,1H),8.55(d,J=2.35Hz,1H),8.39(ddd,J=2.74,6.85,13.11Hz,1H),8.20(d,J=5.87Hz,1H),7.90(br.,1H),7.22(d,J=5.87Hz,1H),6.01(br.,2H),5.07(br.,1H),3.56(dd,J=6.26,11.74Hz,1H),3.47(dd,J=5.48,11.74Hz,1H),1.68(m,1H),1.64(s,3H),0.91(br.,1H),0.62(br.,1H)。
實例41：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺.
在-78℃下，向N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例37，0.25g，0.58mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor(0.33mL，1.79mmol)。反應混合物經3小時自-78℃升溫至室溫，在室溫下攪拌20分鐘且用飽和NaHCO3淬滅。停止鼓泡後，將混合物轉移至分液漏斗且用水、EtOAc及飽和NaHCO3稀釋。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得淡黃色固體。藉由矽膠急驟管柱層析法(24g，用5-60% EtOAc/庚烷溶離)純化獲得呈灰白色固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯- 5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例41，47mg，0.11mmol，18%產率)。LC/MS(ESI)m/z=441.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.80(br.,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J=8.61Hz,1H),7.92-8.01(m,1H),7.87(d,J=8.41Hz,1H),7.69(d,J=6.85Hz,1H),7.09(t,J=11.20Hz,1H),4.87(dd,J=47.54,9.00Hz,1H),4.69(dd,J=47.14,8.61Hz,1H),4.64(br.,2H),4.48(dd,J=47.93,10.17Hz,1H),4.36(dd,J=46.95,9.78Hz,1H),1.89(t,J=8.02Hz,1H),1.17-1.24(m,1H),0.80(br.,1H)。
實例42：N-(3-((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺.
製備((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A). 在室溫下，向(1R,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(207C，0.28g，0.86mmol)於THF(3.5mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，1.30mL，2.60mmol)及MeOH(0.28mL，6.91mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4.5小時且用飽和NH4Cl緩慢淬滅。停止鼓泡後，將混合物轉移至分液漏斗且用水、 EtOAc及飽和NH4Cl稀釋。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(24g，用1-8% MeOH(2M NH3)/DCM溶離)純化獲得呈白色固體狀之((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A，0.17g，0.57mmol，66%產率)。LC/MS(ESI)m/z=300.0(M+H)+。
製備N-(3-((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺(實例42).在室溫下，向5-氯-2-吡啶甲酸(94mg，0.59mmol)及((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(42A，159mg，0.53mmol)於DMAc(1.5mL)中之溶液中添加1-丙基膦酸環酐(EtOAc中之50重量%溶液，0.35mL，0.59mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時且用1M NaOH淬滅。混合物用EtOAc及水稀釋(pH=10)且轉移至分液漏斗。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(24g，用60-100% EtOAc[10% MeOH(2M NH3)]/庚烷溶離)純化獲得呈白色固體狀之N-(3-((1R,5S,6R)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例42，145mg，0.33mmol，62%產率)。LC/MS(ESI)m/z=439.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.62(s,1H),8.80(d,J=2.35Hz,1H),8.22(dd,J=8.41,2.35Hz,1H),8.17(dd,J=8.41,0.78Hz,1H),8.04(dd,J=7.14,2.64Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.16(dd,J=11.93,8.80Hz,1H),6.16(s,2H),5.07(dd,J=6.55,5.18Hz,1H),4.78(dd,J=47.93,8.41Hz,1H),4.49(dd,J=47.54,8.61Hz,1H),3.81(dd,J=11.54,6.65Hz,1H),3.50(dd,J=11.74,5.09Hz,1H),1.82(dd,J=9.19,6.26Hz,1H),1.05(dd, J=9.29,5.18Hz,1H),0.90(t,J=5.58Hz,1H)。
實例59：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺.
在-78℃下，在氮氣氛圍下，向N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例31，108mg，0.24mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌懸浮液中添加Deoxo-fluor(0.13mL，0.71mmol)。使反應混合物經1.5小時緩慢升溫至室溫。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠急驟管柱層析法(0-70% EtOAc/庚烷)純化所得粗殘餘物獲得呈白色固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺(實例59，33mg，0.07mmol，30%產率)。MS m/z=459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.82(s,1 H)8.55(d,J=1.96Hz,1 H)8.22(d,J=8.22Hz,1 H)8.06-8.12(m,1 H)7.89(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H)7.34-7.38(m,1 H)4.63-4.92(m,2 H)4.30-4.54(m,2 H)1.90(t,J=8.22Hz,1 H)1.22-1.28(m,1 H)0.80-0.86(m,1 H)。
實例60：8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7- 啶-3-甲腈.
在0℃下，用三氟化二乙基胺基硫(DCM中之1M)(0.22mL，0.22mmol)處理含8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈(實例54，47mg，0.10mmol)之4mL DCM。將其在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。LCMS指示存在起始醇。反應混合物用冰浴冷卻且用額外三氟化二乙基胺基硫(DCM中之1M)(55μL，55μmol)處理且在室溫下攪拌18小時。將其用10mL飽和NaHCO3淬滅，且用CHCl3/iPrOH(2×15mL，9/1)萃取。經合併之有機萃取物用5mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱(50-75% EtOAc/DCM)上純化殘餘物獲得33mg黃色固體，其含有如藉由LCMS判斷約91%純度之所要產物[m/z(ESI,+ve離子)455.1(M+1)+]。在矽膠管柱(65% EtOAc/DCM)上純化物質獲得呈褐色結晶固體狀之8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈(實例60，10mg，0.02mmol，21%產率)。m/z(ESI,+ve離子)455.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.78(br.,1H),9.24(d,J=4.66Hz,1H),9.01(d,J=1.96Hz,1H),8.25-8.39(m,2H),7.95(d,J=5.67Hz,1H),7.29(d,J=5.61Hz,1H),6.15(br.,2H),4.56-4.41(m,2H),1.86(m,1H),1.64(s,3H),1.07(m,1H),0.75(m,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -138.65(d,J=22.70Hz,1F)，-145.98(d,J=22.69Hz,1F),-211.43(s,1F)。
實例62及實例63：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪- 5-胺及N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺.
在密封試管中，在異丙醇(1mL)中混合(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(中間物201，65mg，0.23mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(49mg，0.25mmol)及單水合對甲苯磺酸(86mg，0.45mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。將其冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。經矽膠急驟管柱層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化所得粗殘餘物獲得兩種產物。N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(實例63，17mg，36μmol,16%產率)為第一溶離產物，且以黃色固體形式分離。MS m/z=475.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.53(s,1 H)8.49(s,1 H)8.33(ddd,J=13.25,6.80,2.64Hz,1 H)8.27(d,J=5.87Hz,1 H)7.92-7.96(m,1 H)7.09(d,J=5.87Hz,1 H)6.26(s,2 H)5.48(spt,J=6.19Hz,1 H)4.64-4.83(m,2 H)2.38-2.45(m,1 H)1.77(q,J=8.35Hz,1 H)1.42(d,J=6.26Hz,6 H)1.05-1.12(m,1 H)0.44(q,J=5.22Hz,1 H)。N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(實例62，25mg，56μmol，25%產率)為第二溶離產物且以黃色固體形式分離。MS m/z=447.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.56(s, 1 H)8.57(s,1 H)8.30-8.35(m,1 H)8.29(d,J=5.87Hz,1 H)7.93-7.97(m,1 H)7.13(d,J=5.87Hz,1 H)6.26(s,2 H)4.64-4.83(m,2 H)4.08(s,3 H)2.38-2.45(m,1 H)1.73-1.81(m,1 H)1.05-1.12(m,1 H)0.44(q,J=5.28Hz,1 H)。
實例64：(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
在-60℃下向((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(實例58，75mg，0.16mmol)於4mL DCM中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(DCM中之1M)(0.22mL，0.22mmol)。使反應混合物在3小時內緩慢升溫至室溫。LCMS指示存在起始醇。反應混合物冷卻至-20℃且用deoxo-fluor(0.03mL，0.16mmol)處理。移除冷浴且在室溫下攪拌混合物1小時。將其用10mL飽和NaHCO3淬滅且用CHCl3/iPrOH(9/1，2×15mL)萃取。經合併之有機萃取物用5mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。在矽膠管柱(50-100% EtOAc/己烷，隨後5% MeOH/EtOAc)上純化殘餘物獲得呈灰白色結晶固體狀之(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(15mg，19%產率)。m/z(ESI,+ve離子)461.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.16(br.,1H),8.68(s,1H),8.66(s,1H),8.20(m,1H),8.04(m,1H),7.64(d,J=2.74Hz,1H),6.14(br.,2H),4.41-4.57(m,2H),4.02(s,3H),1.80(m,1H),1.65(s,3H),1.09(m,1H),0.74(m,1H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ -138.67(d,J=22.61Hz,1F),-144.46(d,J=22.70Hz,1F),-211.43(s,1F)。
實例93：((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇.
在具有減壓閥隔板之可密封小瓶中，將((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(中間物206，40mg，0.13mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪(中間物258，29mg，0.15mmol)及單水合對甲苯磺酸(28mg，0.15mmol)之混合物溶解於2mL MeOH中。將小瓶密封且加熱至55℃持續2小時。將混合物冷卻至室溫且用20mL EtOAc稀釋。用10mL NaHCO3水溶液及10mL鹽水洗滌混合物。有機層經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮。藉由矽膠層析法(4g)(用1-5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇(實例93，27mg，59μmol,44%產率)。MS m/z=459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.65(s,1H),8.46(br.s.,1H),8.31(s,1H),8.24-8.28(m,1H),7.34(br.s.,1H),7.08(d,J=5.87Hz,1H),4.13(s,3H),3.62-3.77(m,2H),3.50(s,1H),1.82-1.89(m,1H),1.76(s,3H),0.86-0.97(m,1H),0.73-0.83(m,1H)。
實例97：合成4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈.(方法PH-3)
在-78℃下，向4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(實例80，0.30g，0.66mmol)於己烷(15mL)中之懸浮液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.19mL，1.03mmol)。反應混合物經2小時自-78℃升溫至室溫。添加DCM(3mL)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，且添加額外DCM(6mL)。在室溫下攪拌反應混合物15小時且用飽和NaHCO3淬滅。用EtOAc及水稀釋混合物且轉移至分液漏斗。用EtOAc(3×)萃取水相且用鹽水(1×)洗滌經合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮獲得黃色固體。藉由矽膠急驟管柱層析法(40g，用10%至60% EtOAc(10% MeOH)/庚烷溶離)純化獲得呈黃色固體狀之4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(實例97，0.12g，0.26mmol，40%產率)。LC/MS(ESI)m/z=456.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.05(s,1H),8.90(d,J=1.76Hz,1H),8.76-8.82(m,1H),8.47(d,J=1.56Hz,1H),8.16(dt,J=8.61,3.50Hz,1H),7.75-7.84(m,1H),7.14(dd,J=11.25,8.90Hz,1H),4.88(dd,J=47.34,8.22Hz,1H),4.86(br.,2H),4.75(dd,J=47.34,8.61Hz,1H),4.48(dd,J=36.97,9.98Hz,1H),4.36(dd,J=36.19,9.98Hz,1H),1.89(t,J=8.12Hz,1H),1.24(dd,J=9.68,5.97Hz,1H),0.77-0.84(m,1H)。
實例98：N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲醯胺.
製備化合物98A. 在室溫下，向((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物214，70mg，0.14mmol)、5-氯吡啶-2-甲酸(28mg，0.18mmol)及TEA(0.06mL，0.41mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物中添加HATU(78mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由ISCO(用0-40% EtOAc/庚烷溶離)純化殘餘物獲得((1S,5S,6S)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(98A，66mg，0.10mmol，74%產率)。LCMS m/z=654.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.85(s,1H),8.68-8.76(m,1H),8.57(d,J=1.90Hz,1H),8.38(dd,J=2.78,8.62Hz,1H),8.26(d,J=8.18Hz,1H),7.91(dd,J=2.41,8.40Hz,1H),5.31-5.44(d,J=10.52Hz,1H),5.14(d,J=10.52Hz,1H),4.50(d,2H),3.70(t,J=8.26Hz,2H),2.01-2.14(m,1H),1.77(s,3H),1.56(s,9H),0.88-1.06(m,4H),0.01(s,9H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -69.42(s,1F),-213.24(s,1F)。
製備實例98. 在室溫下，向((1S,5S,6S)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(98A，60mg，0.09mmol)中添加濃硫酸(0.4mL，7.2mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。將其倒至冰上且藉由添加5N NaOH(約3.0mL)將pH調整至13。用EtOAc(2×)萃取所得溶液。經合併之有機萃取物經硫酸鈉 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO(0-80% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例98，28mg，0.07mmol，72%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=424.0(M+H)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.88(s,1H),8.54-8.66(m,2H),8.44(dd,J=2.78,8.62Hz,1H),8.24(d,J=8.33Hz,1H),7.90(dd,J=2.34,8.33Hz,1H),4.43-4.63(m,1H),4.26-4.42(m,1H),1.84-2.00(m,1H),1.73(d,J=1.17Hz,3H),0.98(d,J=6.14Hz,1H),0.86(dt,J=4.09,6.36Hz,1H)。NH2之峰為4.75-3.75ppm上的寬峰。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ -68.62(s,1F),-212.75(s,1F)。
實例100：合成N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲醯胺.
製備化合物99A. 向微波小瓶裝入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(214I，240mg，0.39mmol)、疊氮化鈉(129mg，1.98mmol)、碘化銅(I)(30mg，0.16 mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(15mg，0.08mmol)、EtOH(2.0mL)及水(0.2mL)，接著用N2淨化且密封。接著，經注射器添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(25μL，0.16mmol)。在80℃下加熱混合物1小時，冷卻至室溫，用飽和NH4Cl處理且用EtOAc稀釋。分離有機層且用EtOAc萃取水層兩次。經合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於下一步驟。
向上述粗產物於THF(3mL)及水(1mL)中之溶液中添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，0.47mL，0.47mmol)。10分鐘後，LCMS顯示反應完成。將混合物蒸發至乾燥且藉由快速矽膠層析法(0-50% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，150mg，0.28mmol，70%產率)(含有約10%乙酯)。LCMS m/z=540.72[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.51(d,J=2.35Hz,1H),7.43(dd,J=2.93,8.41Hz,1H),5.27(d,J=10.76Hz,1H),5.01(d,J=10.56Hz,1H),3.78(s,3H),3.64(t,J=8.22Hz,2H),2.58-2.74(m,1H),1.70(s,3H),1.51(s,10H),1.45(dd,J=5.18,9.88Hz,1H),1.14(dd,J=5.28,7.43Hz,1H),0.87-0.99(m,2H),0.00(s,9H)。
製備化合物99B. 向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，50mg，0.09mmol)及5-氯-2-吡啶甲酸(29mg，0.18mmol)於0.5mL DMF中之混合物中添加HATU(70mg，0.18mmol)及二異丙基乙胺(32μL，0.18mmol)。攪拌隔夜後，反應物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟管柱(10-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物 獲得呈膠狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99B，51mg，0.07mmol，81%產率)。LCMS m/z=680.0[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.86(s,1H),8.72(d,J=1.90Hz,1H),8.59(d,J=1.90Hz,1H),8.41(dd,J=2.70,8.55Hz,1H),8.27(d,J=8.33Hz,1H),7.93(dd,J=2.34,8.33Hz,1H),5.38(d,J=10.52Hz,1H),5.13(d,J=10.52Hz,1H),3.83(s,3H),3.71(t,J=8.26Hz,2H),2.73(t,J=8.70Hz,1H),1.80(s,3H),1.57(s,9H),1.48-1.55(m,1H),1.18-1.25(m,1H),0.99(dd,J=6.80,9.43Hz,2H),0.00(s,9H)。
製備實例99. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(99A，50mg，0.07mmol)中添加硫酸(157μL，2.94mmol)。攪拌15分鐘後，藉由緩慢添加飽和NaHCO3溶液(直至pH為約8)來淬滅反應物。混合物用EtOAc萃取三次，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。急驟層析法(10-90% EtOAc/DCM)獲得呈白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(實例99，31mg，94%產率)。LCMS m/z=449.9[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.87(s,1H),8.61-8.68(m,1H),8.57(d,J=2.34Hz,1H),8.47(dd,J=2.78,8.62Hz,1H),8.21-8.30(m,1H),7.90(dd,J=2.34,8.33Hz,1H),3.80(s,3H),2.62(ddd,J=1.24,7.67,9.79Hz,1H),1.72(d,J=1.32Hz,3H),1.53(dd,J=5.19,9.72Hz,1H),1.13(dd,J=5.26,7.45Hz,2H)。
製備實例100. 在室溫下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲 酸甲酯(實例99，26mg，0.06mmol)於5mL THF中之溶液中添加硼氫化鋰(72μL，THF中之2M溶液，0.14mmol)，隨後兩滴甲醇。攪拌1小時後，藉由小心添加飽和NH4Cl淬滅反應物。將其用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮。急驟層析法(DCM中之10-90% EtOAc)獲得呈白色固體狀之N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例100，12mg，49%產率)。LCMS m/z=422.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,MeOH)δ 8.74(d,J=2.34Hz,1H),8.62(dd,J=1.75,2.63Hz,1H),8.52(dd,J=2.63,8.77Hz,1H),8.20-8.28(m,1H),8.11(dd,J=2.34,8.48Hz,1H),3.59-3.76(m,2H),1.79-1.86(m,1H),1.78(d,J=1.32Hz,3H),1.03(dd,J=5.70,9.35Hz,1H),0.77(t,J=5.99Hz,1H)。
實例636：(1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟-5-((7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
將(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(0.05g，0.18mmol)及4-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.068g，0.37mmol)於HOAc(0.5mL)中之混合物加熱至80℃持續3小時。混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌若干次。所得有機溶液接著經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮獲得油狀物。藉由矽膠層析法(0-5% MeOH/DCM)純化油狀物獲得呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(氯仿-d)δ ppm 9.08(br.s.,1 H)8.78(s,1 H)8.67(d,J=2.74Hz,1 H)8.34-8.41(m,1 H)7.82(dd, J=8.80,2.54Hz,1 H)7.47(dd,J=5.38,2.45Hz,1 H)2.20-2.27(m,1 H)1.91-2.01(m,1 H)1.80(s,3 H)0.90-1.01(m,1 H)0.63(dd,J=11.35,5.67Hz,1H).MS m/z=417.0[M+H]+。
實例637：N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)-5-氯吡啶甲醯胺.
燒瓶A：攪拌CDI(35mg，0.22mmol)與5-氯-2-吡啶甲酸(34mg，0.22mmol)於DMF(0.6mL)中之混合物，在約1分鐘內發生氣體逸出。在60℃下加熱混合物10分鐘，接著冷卻至室溫。燒瓶B：在室溫下，用來自燒瓶A之溶液(0.2mL，約1.15當量)處理((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物228)(30mg，0.06mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液。在60℃下加熱燒瓶B中之混合物30分鐘。將來自燒瓶A的額外部分之溶液(0.1mL)添加至燒瓶B中。加熱2天後，燒瓶B中之混合物用EtOAc(10mL)稀釋且用水(2mL)、飽和NaHCO3(2mL)及鹽水(2mL)依序洗滌。用EtOAc(5mL)萃取水層。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮獲得黃色油狀物。LCMS(ESI,pos.)622(M+1)。在室溫下，用硫酸(0.25mL，4.69mmol)處理黃色油狀物。20分鐘後，混合物用冰(5g)淬滅且用NaOH(5N)處理直至pH達到>12。用DCM(3×5mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法(使用[10%(MeOH中之2N NH3)/DCM)]/庚烷(10-50%)作為溶離劑)純 化殘餘物獲得產物，將其凍乾(ACN-水)獲得呈白色薄片狀之實例637(15mg，63%)。LCMS(ESI,pos.)392(M+1)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 9.99(br.s.,1H,NH),8.67(d,J=1.76Hz,1H),8.52-8.57(m,1H),8.48(dd,J=2.74,8.80Hz,1H),8.19(d,J=8.41Hz,1H),8.02(dd,J=2.35,8.41Hz,1H),4.88(br.,2H,NH2),2.26(ddd,J=4.89,7.63,9.19Hz,2H),1.84-1.92(m,1H),1.67(d,J=1.17Hz,3H),0.80-0.90(m,1H),0.43-0.51(m,1H)。
實例：5-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟吡啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮(638)及(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(639).
在80℃下加熱((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物228)(82mg，0.17mmol)、5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(中間物262)(53mg，0.24mmol)及對甲苯磺酸(60mg，0.315mmol)於IPA(2mL)中之混合物1小時。濃縮溶劑且用硫酸(0.25mL，4.69mmol)處理殘餘物，且在50℃下加熱1小時。 混合物用冰(5g)淬滅且用NaOH(5N)處理直至pH達到>12。用DCM(3×5mL)萃取混合物。經合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析法(使用梯度[10%(MeOH中之2N NH3)/EtOAc)]/DCM(10-70%))純化殘餘物獲得兩份溶離份：第1溶離份為實例639與實例638之混合物；第2溶離份為呈黃色固體狀之純實例638(9mg，12%產率)。實例638之分析資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(br.s.,1H),9.41(s,1H),8.42-8.69(m,2H),7.99-8.18(m,2H),6.63(d,J=5.67Hz,1H),5.96(br.s.,2H),2.26-2.40(m,1H),1.68-1.82(m,1H),1.63(s,3H),0.86(d,J=4.69Hz,1H),0.37-0.51(m,1H).LCMS(ESI,pos.)398.0(M+1)。
藉由逆相製備型HPLC(Gilson GX281)使用Phenomenex Gemini管柱，5微米，C18,110Å，150×30mm，含0.1% TFA之CH3CN/H2O，經16分鐘梯度5%至60%純化實例639與實例638之混合物。濃縮含有實例639之溶離份且分配於飽和NaHCO3(5ml)與IPA(3%)-CH3Cl(10mL)之間。有機相用飽和NaHCO3(5mL)再次洗滌且濃縮。乾燥此物質(自ACN-水凍乾)獲得呈黃色薄片狀之(1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)吡啶-3-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(實例639，26mg，38%產率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.83(s,1H),8.75(t,J=2.35Hz,1H),8.62(dd,J=2.74,9.00Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=5.87Hz,1H),7.11(d,J=5.87Hz,1H),5.19(d,J=2.35Hz,2H),4.85(br.s.,1H),2.90(t,J=2.45Hz,1H),2.30(ddd,J=4.99,7.58,9.34Hz,1H),1.86-1.94(m,1H),1.71(d,J=1.17Hz,3H),0.90(ddd,J=5.38,7.58,8.95Hz,1H),0.48-0.57(m,1H).LCMS(ESI,pos.)436.1(M+1)。
實例722：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶 甲醯胺.
製備化合物722A. 向化合物250A，為[(1S,5S,6S)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-[(第三丁氧基羰基){[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}胺基]-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]甲酯(主要)與[(1R,5S,6R)-4-甲基苯磺酸5-(5-溴-2-氟苯基)-3-[(第三丁氧基羰基){[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}胺基]-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基]甲酯(次要)之混合物形式(1.1g，1.471mmol)於DMSO(9mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.115g，1.765mmol)。添加之後，接著在室溫下攪拌混合物隔夜。添加(+)-L-抗壞血酸鈉(0.073g，0.368mmol)、五水合硫酸銅(ii)(0.367g,1.471mmol)及(三甲基矽烷基)-乙炔(0.416mL，2.940mmol)。接著在室溫下攪拌混合物2小時之後，將其用NH4Cl/NH4OH(10：1，5mL)淬滅且用EtOAc(2×10mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲 得呈無色固體狀之化合物722A，其為非對映異構體((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((1R,5S,6R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之混合物(725mg，1.011mmol，69%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：716,718(M+1)。
製備化合物722B. 向722A(720mg，1.004mmol)於EtOH(3.0mL)及水(1.0mL)之溶液中添加疊氮化鈉(196mg，3.01mmol)、碘化銅(i)(47.8mg，0.25mmol)及(+)-L-抗壞血酸鈉(49.7mg，0.25mmol)。接著向混合物鼓入N2持續5分鐘，接著添加反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.040mL，0.251mmol)。接著在70℃下，在N2下，攪拌所得混合物2小時。將其用飽和NH4Cl/NH4OH(10：1，5mL)淬滅，用EtOAc(2×)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。接著將殘餘物溶解於THF/H2O(9：1，5mL)中且逐滴添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，1.00mL，1.00mmol)。添加之後，在室溫下，在N2下，攪拌混合物72小時。向混合物中添加三甲膦(THF中之1.0M溶液，0.5mL)且繼續攪拌30分鐘。混合物用飽和NaHCO3(5ml)處理，用EtOAc(2×5mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0-100% EtOAc/庚烷))純化殘餘物獲得呈無色油狀之產物(547mg，0.84mmol，83%產率)，其為((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((1R,5S,6R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲 基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之混合物。MS(ESI，陽離子)m/z：653.3(M+1)。
製備化合物722C.在0℃下，向含有722B(540mg，0.83mmol)之圓底燒瓶中逐滴添加硫酸(3.08mL)。添加後，在室溫下攪拌混合物20分鐘，且用20g冰處理。混合物用冰浴冷卻且用5N NaOH處理直至pH>12。將其用EtOAc(2×10mL)萃取。經合併之有機萃取物接著經MgSO4乾燥濃縮且真空乾燥獲得呈黃色油狀之722C，其為(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺與(1R,5S,6R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((4-(三甲基矽烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺之混合物，其無純化要求即用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：423.0(M+1)。
製備化合物722D. 向722C(67mg，0.159mmol)於THF(0.3mL)中之溶液中添加TBAF溶液(THF中之1.0M，0.317mL，0.317mmol)。接著，在60℃下攪拌混合物9小時。使其冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(1mL)及飽和NH4Cl(1mL)處理。用EtOAc(2×4mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(使用ISCO儀器(0-30% MeOH/DCM))純化殘餘物獲得68mg呈黃色油狀之722D，其為(1S,5S,6S)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺與(1R,5S,6R)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺之混合物。MS(ESI，陽離子)m/z：351.0(M+1)。
製備實例722. 向722D(16.2mg，0.10mmol)於DMA(1.2mL)中之溶液中添加5-氯-2-吡啶甲酸(16.2mg，0.10mmol)。使混合物冷卻 至0℃且添加丙基膦酸酐溶液(EtOAc中之50重量%，0.082mL，0.128mmol)。添加後，在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用飽和NaHCO3(2mL)淬滅且用EtOAc(2×5mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC(0%-100% ACN 0.1% TFA/H2O 0.1% TFA)純化殘餘物。濃縮所要溶離份且用飽和NaHCO3(7mL)處理殘餘物。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，濃縮且真空乾燥獲得呈黃色固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-1-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(15mg，0.031mmol，24%產率)。MS(ESI，陽離子)m/z：490(M+1)。1H NMR(MeOH)δ：8.70(d,J=2.2Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.04-8.10(m,2H),7.80-7.86(m,1H),7.74-7.80(m,2H),7.17(dd,J=11.5,8.8Hz,1H),4.50-4.83(m,4H),2.18-2.26(m,1H),1.52(dd,J=9.6,5.9Hz,1H),0.85(t,J=6.4Hz,1H)。
實例：752(非對映異構體之混合物)、753及962 N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(753)及N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(962).
合成(S)-3-側氧基丁酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752A). 在0℃下，在氮氣氛圍下，將氫化二異丁基鋁於THF中之溶液(1.0M；13.7mL，13.7mmol)添加逐滴至(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(5.56g，9.15mmol，210A)於THF(100ml)中之溶液。1小時後，添加額外13mL DIBALH(THF中之1M)。再攪拌反應混合物20分鐘，接著用MeOH緩慢處理。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離有機萃取物，用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得粗物質。將粗物質吸附至矽膠塞上且藉由管柱層析法(SiO2)(用10-80%(EtOAc/己烷)梯度溶離)純化獲得呈黃色油狀之(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-6-(羥基甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.3g，9.1mmol，99%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=589.0/581.2(M+H)。
向圓底燒瓶裝入(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-6-(羥基甲基)-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.37g，9.27mmol)、2-二甲苯(4mL)及2,2,6-三甲基-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(1.4mL，11mmol)。將反應混合物加熱至135℃(內部溫度123℃)持續40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且吸附至矽膠塞上。藉由管柱層析法(SiO2)(用10-70%(EtOAc/己烷)梯度溶離)純化獲得呈紅色油狀之標題化合物(752A；4.4g，6.6mmol，71%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=663.2/665.2(M+H)。酮與相應烯醇以平衡形式存在。
合成(S)-2-重氮乙酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752B). 4-乙醯胺基苯磺醯基疊氮化物(0.73g，3.0mmol)於ACN(3mL)中之溶液逐滴添加至(S)-3-側氧基丁酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752A；1.0g，1.5mmol)及TEA(0.64mL，4.57mmol)於ACN(5mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加LiOH水溶液(2M，2.3mL，4.57mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得粗物質。將粗物質吸附至矽膠塞上且藉由管柱層析法(SiO2)(用5-60%(EtOAc/己烷)梯度溶離)純化獲得呈黃色油狀之標題化合物(752B；700mg，1.08mmol，71%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=647.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ ppm -0.02-0.05(m,9 H)0.99(dd,J=8.92,7.60Hz,2 H)1.56(s,9 H)3.69(td,J=8.22,0.80Hz,2 H)4.50-4.94(m,5 H)5.26-5.34(m,1 H)5.36-5.44(m,1 H)6.19(d,J=3.80Hz,1 H)6.96(dd,J=11.25,8.62Hz,1 H)7.41(ddd,J=8.66,4.28,2.56Hz,1 H)7.67(dd,J=6.87,2.48Hz,1 H)
合成752C. 將(S)-2-重氮乙酸(4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-(氟甲基)-4H-1,3-噻嗪-6-基)甲酯(752B，0.32g，0.49mmol)於二氯乙烷(4mL)中之溶液逐滴添加(添加速率1.3mL/h)至雙(2-((E)-(第三丁基亞胺基)甲基)苯氧基)銅(10.0mg，0.025mmol，根據J.Org.Chem. 1957,22,677合成)於甲苯(15mL)中之回流溶液中。在添加完成之後，在相同溫度下攪拌反應混合物1小時(5小時總滯留時間)。減壓移除溶劑且將殘餘物溶解於THF(4mL)中。在0℃下逐滴添加硼氫化鋰於THF中之溶液(THF中之2.0M；0.32mL，0.64mmol)。使反應混合物升溫至室溫。逐滴添加額外硼氫化鋰溶液(0.32mL，0.64mmol)。攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加HCl水溶液(1M)淬滅。用EtOAc萃取水相。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得粗物質。將粗物質吸附至矽膠塞上且藉由管柱層析法(SiO2)(用5-75%(EtOAc/己烷)梯度溶離)純化獲得((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-雙(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-雙(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯的呈油狀之65：35混合物(752C)(0.12g，0.20mmol，40%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=645.2/647.2(M+Na，針對兩種異構體)。在LC上，次要異構體之滯留時間=1.58min；主要異構體之滯留時間=1.61min。
合成752D. 將((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-雙(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1,7-雙(羥基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三 甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之65：35混合物(752C；143mg，0.22mmol)溶解於DCM(1.5mL)中且冷卻至0℃。添加TEA(96μL，0.69mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(36μL，0.46mmol)。反應物升溫至室溫，且在10分鐘後添加飽和碳酸氫鹽水溶液，隨後添加EtOAc。有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得粗物質。將粗物質溶解於DMSO(1mL)中且在室溫下添加硫化鈉(54mg，0.69mmol)。在20分鐘後，懸浮液用H2O(30mL)稀釋且用EtOAc萃取三次。將經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗物質吸附至矽膠塞上且藉由管柱層析法(SiO2)(用5-100% EtOAc/己烷梯度溶離)純化獲得((4S,4aS,7aR)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((4S,4aR,7aS)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯的呈無色油狀之混合物(752D)。LC/MS(ESI+)m/z=643.1/645.0(M+Na，針對兩種異構體，相同滯留時間)。異構體之比率不確定。
合成752E. 向可重複密封之試管裝入((4S,4aS,7aR)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯與((4S,4aR,7aS)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之混合物(752D；117mg，0.19mmol)、碘化銅(I)(7mg，0.04mmol)、疊氮化鈉(37mg，0.57mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(7.5mg，0.04mmol)。將反應容器抽成真空且用氮氣回填。添加EtOH(1.3mL)及水(0.57mL)且藉由將氮氣鼓入溶液5分鐘來將反應混 合物脫氣。添加(1R,2R)-(-)-N,N"-二甲基環己烷-1,2-二胺(6.0μL，0.04mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且倒入飽和氯化銨及飽和氫氧化銨之溶液(9：1)中。用EtOAc萃取混合物三次。合併有機層且減壓濃縮。將殘餘物溶解於THF(3mL)及H2O(1.5mL)中。在室溫下添加三甲膦於THF中之溶液(0.21mL，THF中之1.0M，0.21mmol)。攪拌反應物15分鐘。用水及EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且減壓濃縮。粗混合物(752E；100mg)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC/MS(ESI+)m/z=558.2(M+H，兩種異構體相同，滯留時間相同)。異構體之比率不確定。
合成實例752(非對映異構體之混合物). 向燒瓶中裝入來自前一步驟之粗產物(752E；100mg，0.18mmol)、5-氯-2-吡啶甲酸(34mg，0.21mmol)及DMF(0.9mL)。將溶液冷卻至0℃且添加六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物(HATU，119mg，0.31mmol)及二異丙基-乙基-胺(55μL，0.31mmol)。10分鐘反應時間之後，將反應混合物倒入水中。沈澱出白色固體且將其濾出。固體用水洗滌，且減壓乾燥。隨後將固體溶解於濃H2SO4(1mL)中且在室溫下劇烈攪拌20分鐘。將反應混合物倒入水中且使用5M NaOH水溶液將pH調整至10。沈澱出白色固體且將其濾出。將固體溶解於EtOAc中且經MgSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮獲得N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺與N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺的呈白色固體狀之混合物(47mg，0.1mmol，56%)。藉由分析型超流體層析法(使用超臨界CO2(添加劑35%含20mM NH3之MeOH)，在 Chiracel AD管柱(100×2.1mm，3μm)上，在1mL/min流動速率下溶離(105巴壓力，25℃管柱溫度))測得異構體之比率為63：37。LC/MS(ESI+)m/z=467.4(M+H，針對兩種異構體)。1H NMR(400MHz，氯仿-d；重疊信號)δ ppm 1.49(t,J=4.89Hz,1 H)2.16-2.22(m,1 H)2.46(d,J=2.93Hz,1 H)2.70(d,J=5.28Hz,1 H)2.93(d,J=11.15Hz,1 H)3.03-3.26(m,4 H)3.30-3.39(m,1 H)4.60-4.98(m,3 H)7.13(dd,J=11.35,8.80Hz,2 H)7.64-7.72(m,1 H)7.89(dd,J=8.41,2.35Hz,2 H)7.94-8.03(m,1 H)8.20-8.30(m,2 H)8.57(d,J=1.96Hz,2 H)9.83(s,1 H)。
使用超臨界CO2(添加劑30%含20mM NH3之MeOH)，在Chiracel AD管柱(250×21mm，10μm)上，用70mL/min流動速率溶離(158巴壓力，40℃管柱問題)對N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺與N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺之混合物(實例752)(39mg)進行層析。第一峰(滯留時間=3.1min)提供N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例753；17mg，>99% ee)，及第二峰(滯留時間=3.8min)提供N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例962；8mg，>99%ee)。LC/MS(ESI+)m/z=467.4(M+H，針對兩種異構體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，實例753)δ ppm 1.40(t,J=4.40Hz,1 H)2.16(d,J=3.52Hz,1 H)2.85(d,J=11.15Hz,1 H)3.00-3.08(m,1 H)3.10-3.22(m,3 H)4.52-4.79(m,2 H)6.39(br.s.,2 H)7.19(dd,J=11.74,9.00Hz,1 H)7.82(dt,J=8.71,3.57 Hz,1 H)8.00(dd,J=7.14,2.64Hz,1 H)8.13-8.16(m,1 H)8.17-8.23(m,1 H)8.78(d,J=2.35Hz,1 H)10.61(s,1 H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6，實例962)δ ppm 1.96(br.s.,1 H)2.35(br.s.,1 H)2.94-3.08(m,2 H)3.45(d,J=10.95Hz,2 H)4.45-4.65(m,1 H)4.72-4.95(m,1 H)6.32(br.s.,2 H)7.11-7.23(m,1 H)7.78(br.s.,1 H)8.13-8.25(m,3 H)8.81(d,J=1.37Hz,1 H)10.78(s,1 H)；藉由COSY、HMBC及NOESY相互關係確認相對立體化學性。
實例754：(1S,5S,6S)-5-(5-((3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺.
製備5-氯-N-苯基吡啶甲醯胺(754A). 向5-氯吡啶甲酸(1.5g，9.52mmol)、苯胺(1.13mL，12.38mmol)及EtNiPr2(2.16mL，12.38mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(4.05g，10.66mmol)。添加後，攪拌混合物2小時。添加H2O且收集白色固體，用H2O洗滌，乾燥獲得標題化合物(2.05g，93%)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.82(br.s.,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),7.39(t,J=7.9Hz,2H),7.07-7.21(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：233(M+1)。
製備3-氯-5-羥基-6-苯基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7(6H)-酮(754B).在-78℃下，向5-氯-N-苯基吡啶甲醯胺(754A，1.00g，4.30mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰(4.73mL， THF中之2M，9.46mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，添加DMF(1.99mL，25.8mmol)且在-78℃下再繼續攪拌2小時，接著升溫至室溫且用飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc(3×)萃取混合物。萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮。在EtOH中濕磨殘餘物，且過濾固體(0.78g，69%)，乾燥且用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：261(M+1)。
製備3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8(7H)-酮(754C). 在室溫下攪拌3-氯-5-羥基-6-苯基-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7(6H)-酮(754B，1.10g，4.22mmol)與肼(3.97mL，127mmol)之混合物隔夜。收集固體(0.65g，85%)，用EtOH洗滌且用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.01(br.s.,1H),9.07(d,J=2.3Hz,1H),8.58(d,J=2.3Hz,1H),8.34(s,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：182(M+1)。
製備3,8-二氯吡啶并[2,3-d]噠嗪(754D). 在90℃下加熱3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8(7H)-酮(754C，1.80g，9.91mmol)與氧氯化磷(9.24mL，99mmol)之混合物3小時。冷卻反應混合物，倒至燒杯中的冰上且用飽和NaHCO3中和。收集固體(0.45g，22%)，乾燥且用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：200(M+1)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-((3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(754). 在80℃下加熱(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(754D，0.10g，0.37mmol)、3,8-二氯吡啶并[2,3-d]噠嗪(204)(0.074g，0.371mmol)、水合4-甲基苯磺酸(0.071g，0.371mmol)於EtOH(4mL)中之混合物4小時。冷卻混合物，添加飽和NaHCO3水溶液，收集固體，乾燥且藉由矽膠管柱純化獲得標題化合物(25mg，16%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),9.24(d,J=2.3Hz,1H),9.15(s,1H),8.71(d,J=2.3Hz,1H),8.18-8.28(m,1H),7.92-8.02(m,1H),7.21(dd,J=11.8,9.1Hz,1H),6.19(br.s.,2H),4.75-4.89 (m,1H),4.63-4.75(m,1H),2.39(d,J=4.5Hz,1H),1.79(d,J=7.2Hz,1H),1.03(d,J=6.1Hz,1H),0.44(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：433/435(M+1)。
實例755：(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯.
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755A). 向膦醯基乙酸三乙酯(0.227mL，1.014mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(THF中之1.0M溶液，1.014mL，1.014mmol)。添加後，攪拌混合物30分鐘，接著添加((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯溶液(4.01mL，0.84mmol)，且再攪拌30分鐘。將其用飽和NH4Cl水溶液處理且用EtOAc(3×)萃取。萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮獲得化合物755A(2.98g，100%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.82(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J=8.6,4.3,2.7Hz,1H),6.97(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),6.66(d,J=15.5Hz,1H),6.03(d,J=15.5Hz,1H),5.31(d,J=10.4Hz,1H),5.06(d,J=10.6Hz,1H),4.78-4.97(m,1H),4.62-4.78(m,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.67(dd,J=9.4,7.4Hz,2H),2.16(ddd,J=9.7,7.5,2.0Hz,1H),1.54(s,8H), 1.25-1.35(m,4H),1.12(dd,J=7.1,6.0Hz,1H),0.97(dd,J=9.3,7.3Hz,2H),0.00(s,9H)。MS(ESI，陽離子)m/z：661(M+1)。
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755B). 在85℃下加熱(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.98g，4.50mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(0.223g，1.126mmol)、碘化銅(I)(0.214g，1.126mmol)、疊氮化鈉(0.88g，13.51mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.178mL，1.126mmol)於EtOH/H2O(5：1，33mL)中之混合物2小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與飽和NH4Cl/NH4OH(10/1)之間。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮獲得油狀物。將油狀物溶解於9：1 THF/H2O(30mL)中且用三甲膦(6.99mL，THF溶液中之1M，6.99mmol)處理。攪拌30分鐘後，將其用EtOAc及H2O稀釋。將有機溶液經Na2SO4乾燥且濃縮。所得褐色油狀物在矽膠管柱上純化獲得呈淡黃色膠狀之化合物755B(1.48g，53%)。MS(ESI，陽離子)m/z：598(M+1)。
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755). 向(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.02g，3.38mmol)、5-氯-2-吡啶甲酸(0.57g，3.72mmol)、EtNiPr2(0.76mL，4.39mmol)於DMF(20mL)中之攪拌混合物中添加HATU(1.54g，4.05mmol)。添加後，在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用H2O處理且用EtOAc(3×)萃取。有機 萃取物經Na2SO4乾燥且濃縮獲得呈淡褐色油狀之(E)-3-((1R,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755C，2.44g，98%)，其呈褐色油狀，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI，陽離子)m/z：737(M+1)。
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(755). 在0℃下，向經攪拌之純(E)-3-((1R,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(77mg，0.10mmol)添加H2SO4/TFA(1：4，1mL)。在0℃下繼續攪拌15分鐘，接著用飽和Na2CO3鹼化直至pH=9。將其用DCM(3×)萃取。萃取物經Na2SO4乾燥，且濃縮獲得實例755(43mg，81%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.17-8.21(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.97(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,3.5Hz,1H),7.08-7.26(m,1H),6.73(d,J=15.5Hz,1H),6.50(br.s.,2H),5.92(d,J=15.5Hz,1H),4.51-4.84(m,2H),4.09-4.17(m,2H),1.60(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),0.93-1.01(m,1H),0.82-0.89(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：507(M+1)。
實例756：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-羥基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
在0℃下，向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)- 2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(35mg，0.07mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中添加DIBAL-H(0.24mL，THF中之1M，0.24mmol)。添加後，在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用冰浴冷卻且用飽和羅謝爾鹽(Rochelle's salt)緩慢淬滅。將其用EtOAc(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且在矽膠管柱上純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15mg，16%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.59(s,1H),8.78(d,J=2.3Hz,1H),8.17-8.22(m,1H),8.11-8.16(m,1H),8.05(dd,J=7.2,2.9Hz,1H),7.84(dt,J=7.3,4.3Hz,1H),7.18(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),5.65-5.75(m,1H),5.54-5.62(m,1H),4.70-4.80(m,2H),4.59-4.68(m,1H),3.95(t,J=4.4Hz,2H),1.73(t,J=8.0Hz,1H),1.20(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),0.67-0.81(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：465(M+1)。
實例757：(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(159mg，0.31mmol)於EtOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.57mL，水中之1M，1.57mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時後，將其濃縮。殘餘物用H2O稀釋且用1N HCl酸化。收集沈澱之棕褐色固體，用H2O洗滌且乾燥獲得實例757(83mg，55%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.35(br.s.,1H),10.62(s,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.11-8.17(m,1H),7.99(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.85(dt, J=8.8,3.4Hz,1H),7.20(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.65(d,J=15.5Hz,1H),6.48(s,2H),5.85(d,J=15.5Hz,1H),4.58-4.83(m,2H),2.02(t,J=8.8Hz,1H),1.55(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),0.92-1.01(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：479(M+1)。
實例758：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-羥基丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(34.7mg，0.07mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液(0.05mL，0.10mmol)，隨後MeOH(0.023mL，0.55mmol)。添加之後，攪拌混合物1小時。添加另一份0.05mL LiBH4且繼續攪拌混合物隔夜。將其用飽和NH4Cl水溶液緩慢淬滅且用DCM(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由ISCO(40-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(19mg，59%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s,1H),8.74-8.80(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.12-8.16(m,1H),8.03(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.78-7.88(m,1H),7.16(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),6.21(s,2H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),4.42(t,J=5.1Hz,1H),3.41(q,J=5.4Hz,2H),1.45-1.73(m,5H),0.85(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),0.53(t,J=5.6Hz,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：467/469(M+1)。
實例759：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((E)-3-胺基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯 吡啶甲醯胺.
向(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸(45mg，0.10mmol)、DIEA(21.63μL，0.12mmol)及氨水(70.5μL，0.14mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌混合物中添加HATU(42.9mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時後，將其用H2O處理且用EtOAc(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由逆相HPLC純化殘餘物。將純溶離份濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中，且通過PL-HCO3 MP SPE(200mg/6mL試管)獲得呈黃色固體狀之標題化合物(24.3mg，54%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.62(s,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.19-8.25(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.07(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.83-7.93(m,1H),7.49(br.s.,1H),7.21(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),7.01(br.s.,1H),6.39-6.49(m,3H),6.04(d,J=15.5Hz,1H),4.59-4.84(m,2H),1.97(t,J=8.0Hz,1H),1.41(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),0.89-1.02(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：478(M+1)。
實例760：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-(甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺
以與實例759中所述相同之方法製備標題化合物(23mg，59%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.62(s,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.20-8.24(m,1H),8.15-8.18(m,1H),8.07(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.96-8.03(m,1H),7.87(dt,J=8.7,3.5Hz,1H),7.21(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.40-6.48(m,3H),6.04(d,J=15.3Hz,1H),4.71-4.83(m,1H),4.58-4.70(m,1H),2.66(d,J=4.7Hz,3H),1.96(t,J=8.3Hz,1H),1.41(dd,J=9.6,5.3Hz,1H),0.94-1.00(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：492(M+1)。
實例761：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
以與實例759中所述相同之方法製備標題化合物(16mg，36%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.63(s,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.19-8.25(m,1H),8.13-8.18(m,1H),8.03(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.87(dt,J=7.3,4.2Hz,1H),7.21(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.40-6.58(m,4H),4.73-4.84(m,1H),4.61-4.72(m,1H),3.07(s,3H),2.90(s,3H),1.95(t,J=8.2Hz,1H),1.54(dd,J=9.4,5.3Hz,1H),0.86-1.00(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：506(M+1)。
實例764：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-嗎啉基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
以與實例759中所述相同之方法製備標題化合物(31mg，54%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),10.59(s,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.12-8.17(m,1H),8.00(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.85(dt,J=8.7,3.5Hz,1H),7.20(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.56-6.62(m,1H),6.45-6.50(m,1H),6.44(s,2H),4.71-4.84(m,1H),4.60-4.71(m,1H),3.47-3.64(m,8H),1.88-1.98(m,1H),1.55(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),0.90-0.97(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：548(M+1)。
實例765：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
向N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(31.5mg，0.062mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(THF中之2.0M溶液，62.3μL，0.125mmol)。4小時後，反應物用飽和NH4Cl緩慢淬滅且用DCM(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由逆相HPLC純化。將純溶離份濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中，且通過PL-HCO3 MP SPE(200mg/試管)獲得標題化合物(19.4mg，61%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.60(s,1H),8.80(d,J=1.8Hz,1H),8.20-8.25(m,1H),8.15-8.19(m,1H), 8.04(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),7.86(dt,J=8.5,3.5Hz,1H),7.19(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.26(s,2H),4.62-4.80(m,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.41-2.50(m,2H),1.84-1.98(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.59-1.67(m,1H),0.92(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),0.54(t,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：508(M+1)。
實例766：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
以與實例759中所述相同之方法製備標題化合物(14.5mg，25%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.64(br.s.,1H),8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.21-8.26(m,1H),8.15-8.20(m,1H),8.03(br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),6.54(d,J=15.1Hz,1H),6.47(br.s.,2H),6.04(d,J=15.3Hz,1H),4.78(d,J=16.8Hz,1H),4.66(d,J=17.2Hz,1H),4.41(br.s.,1H),4.24(br.s.,1H),4.09(dd,J=17.3,10.9Hz,2H),3.72(d,J=7.2Hz,1H),3.25(s,3H),1.98(br.s.,1H),1.46-1.62(m,1H),0.98(br.s.,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：548(M+1)。
實例767：N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸(767A). 向(E)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)丙烯酸乙酯(2.60g，4.35mmol)於EtOH(40mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(21.75mL，水中之1M，21.75mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著濃縮。殘餘物用H2O稀釋，在冰浴中冷卻且用5N HCl中和。收集固體(2.32g，94%)，用H2O洗滌，乾燥且用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：570(M+1)。
製備((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(767B). 以與實例759中所述相同之方法製備標題化合物(154mg，54%)。MS(ESI，陽離子)m/z：627(M+1)。
製備(E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙烯醯胺(767C). 在冰浴中冷卻((1R,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(767B，154mg，0.25mmol)且用TFA/H2SO4(4：1，5mL)處理，且攪拌15分鐘。濃縮混合物移除全部過量TFA，接著在冰浴中冷卻，用飽和Na2CO3鹼化且用DCM(3×)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且用於下一步驟中。MS(ESI，陽離子)m/z：397(M+1)。
製備N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(767). 使用醯胺形成方法D(在作為溶劑之DCM中T3P介導之醯胺形成)製備標題化合物(25.2mg，52%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.61(s,1H),8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.12-8.18(m,2H),8.06(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.20(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.41(br.s.,2H),6.09(d,J=15.3Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),4.58-4.70(m,1H),3.34-3.41(m,2H),3.26-3.30(m,2H),3.25(s,3H),1.96(t,J=8.4Hz,1H),1.40(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),0.93-1.00(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：536(M+1)。
實例N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((Z)-2-甲基-3-嗎啉基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(777)及N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-2-甲基-3-嗎啉基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3- 烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(778).
製備(E/Z)-3-((1R,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(777A). 在0℃下，向2-膦醯丙酸三乙酯(1.33g，5.58mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(THF中之1.0M溶液，5.32mL，5.32mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，自滴液漏斗逐滴添加((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(3g，5.07mmol)於THF(30mL)中之溶液。攪拌反應混合物2小時。添加飽和NH4Cl水溶液且用EtOAc(3×)萃取混合物。有機萃取物經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱純化獲得E及Z-異構體之混合物形式的777A(2.47，72%)。MS(ESI，陽離子)m/z：697/699(M+1)。
E及Z-異構體之混合物形式的化合物777B(1.55g，59%)以與實例755B中所述相同之方法，但以化合物777A為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：612(M+1)。
E及Z-異構體之混合物形式的化合物777C(0.58g，65%)以與實例767B中所述相同之方法，但以化合物777B為起始物質製備。MS(ESI，陽離子)m/z：653(M+1)。
製備實例777及實例778. 中間物777C遵照通用方法-F1(HATU介導之醯胺形成，隨後使用H2SO4移除保護基)轉化成E及Z-異構體之混合物形式的醯胺，其藉由SFC(chiralPak OX-H)分離。獲得N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((Z)-2-甲基-3-嗎啉基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(777)(18mg，8%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.68(s,1H),8.85-8.91(m,1H),8.27-8.34(m,1H),8.21-8.27(m,1H),8.10(dd,J=7.1,2.8Hz,1H),7.93(dt,J=7.3,4.3Hz,1H),7.27(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.39(s,2H),5.65(d,J=1.4Hz,1H),4.87(q,J=9.1Hz,1H),4.60-4.79(m,1H),3.59-3.76(m,4H),3.44-3.59(m,4H),1.91(d,J=1.4Hz,3H),1.81(br.s.,1H),1.25-1.32(m,1H),0.76(t,J=6.1Hz,1H)。 MS(ESI，陽離子)m/z：562(M+1)。獲得N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((E)-2-甲基-3-嗎啉基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(778)(96.5mg，45%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.59(s,1H),8.67-8.84(m,1H),8.17-8.23(m,1H),8.10-8.17(m,1H),8.02(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.80-7.87(m,1H),7.18(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.32(s,2H),5.67(d,J=1.4Hz,1H),4.78-4.88(m,1H),4.66-4.76(m,1H),3.51-3.63(m,4H),3.41(br.s.,4H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),1.77(t,J=8.0Hz,1H),1.15-1.22(m,1H),0.81(t,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：562(M+1)。
實例786：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(異噁唑-3-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺.
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-(羥基亞胺基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(786A). 在室溫下攪拌((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-甲醯基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，3.38mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.352g，5.07mmol)及NaHCO3(0.71g，8.45mmol)於EtOH(30mL)之混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥。向殘餘物添加H2O。收集白色固體(1.62g，80%)，用H2O洗滌，乾燥且用於下一步驟中。1H NMR(氯仿-d)δ：7.84(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.41(ddd,J=8.7,4.3,2.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(br.s.,1H),6.97(dd,J=11.6,8.7Hz,1H),5.30(d,J=10.6Hz,1H),5.06(d,J=10.6Hz,1H),4.83-4.98(m,1H),4.66-4.82(m,1H),3.67(td,J=8.3,1.2Hz,2H),2.19(ddd,J=9.6,7.4,2.0Hz,1H),1.52(s,9H),1.38(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),1.04-1.12(m,1H),0.98(dd,J=9.2,7.4Hz,2H),0.00(s,9H)。(ESI，陽離子)m/z：606/608(M+1)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(5-(三甲基矽烷基)異噁唑-3-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(786B). 在0℃下，向((1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-((E)-(羥基亞胺基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)胺基甲酸第三丁酯(1.62g，2.67mmol)、(三甲基矽烷基)-乙炔(1.13mL，8.00mmol)及雙(三丁基錫烷基)氧化物(2.04mL，4.00mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌混合物中添加次氯酸第三丁酯(0.45mL，4.00mmol)。添加後，使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌24小時。反應物用DCM稀釋且用H2O，隨後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物獲得標題化合物(1.15g，61%)。
製備((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-1-(異噁唑-3-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(786C). 以與針對實例755B所述相同之方式製備標題化合物(286mg，28%)。MS(ESI，陽離子)m/z：567(M+1)。
製備N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(異噁唑-3-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(786). 以與針對實例784(方法-F1：HATU介導之醯胺形成，隨後使用PTSA移除保護基)所述相同之方式製備標題化合物(25mg，60%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.63(s,1H),8.92(d,J=1.6Hz,1H),8.79(d,J=2.3Hz,1H),8.19-8.23(m,1H),8.13-8.18(m,1H),8.08(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),7.89(dt,J=8.2,3.7Hz,1H),7.21(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H),6.49(s,2H),4.62-4.89(m,2H),2.08-2.16(m,1H),1.63(dd,J=9.8,5.5Hz,1H),1.08-1.16(m,1H)。MS(ESI，陽離子)m/z：476(M+1)。
實例：855、856、857及858.
製備化合物855A. 在N2下，在-78℃下，向(S)-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(217G，1.23g，2.31mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰(THF/庚烷/乙基苯中之2.0M溶液，3.47mL，6.94mmol)。添加後，接著在-78℃下攪拌混合物45分鐘。接著，向混合物鼓入CO2氣體3分鐘。混合物升溫至室溫且用飽和氯化銨淬滅。將其用EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機萃取物經MgSO4乾燥且濃縮。LCMS指示粗物質為兩種產物之混合物，比率為約2：1。向含殘餘物之2mL DMF中添加碳酸鉀(1.92g，13.88mmol)及碘甲烷(0.86mL，13.88mmol)。攪拌反應混合物隔夜。將其用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取，乾燥且濃縮。急驟管柱(5-20% EtOAc/DCM)獲得呈黃色油狀之(S)-4-(5-溴-2-氟苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(920mg，1.56mmol，67%產率)及(S)-4-(5-溴-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-4-甲基-4H-1,3-噻嗪-6-甲酸甲酯(855A，470mg，0.726mmol，31%產率)。LCMS(ESI+)m/z=647.5(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 7.84-8.06(m,2H),7.14(d,J=3.65Hz,1H),5.31-5.44(m,1H),5.20(d,J=10.38Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.68(dd,J=7.67,8.84Hz,2H),1.74(d,J=1.02Hz,3H),1.56(s,9H),0.84-1.06(m,2H),0.00(s,9H)。
製備化合物855B. 以與針對中間物217I所述類似之方式自855A製備此中間物。LCMS(ESI+)m/z=661.5(M+H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 7.99(dd,J=2.74,6.26Hz,1H),7.95(dd,J=2.64,5.77Hz,1H),5.26(d,J=10.56Hz,1H),4.99(d,J=10.56Hz,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.60-3.70(m,2H),2.70(t,J=8.22Hz,1H),1.74(s,3H),1.52(s,9H),1.45(dd,J=5.28,9.78Hz,1H),1.13(dd,J=5.38,7.53Hz,1H),0.91-1.01(m,2H),0.00(s,9H)。
製備855C. 向微波小瓶中裝入(1S,5S,6S)-5-(5-溴-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855B，320mg，0.48mmol)、疊氮化鈉(94mg，1.45mmol)、碘化銅(I)(13.82mg，0.073mmol)、(R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)-4-羥基-5-側氧基-2,5-二氫呋喃-3-酸鈉(14.37mg，0.07mmol)、EtOH(3mL)及水(1mL)且用N2淨化及密封。接著，添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.023mL，0.145mmol)。將混合物加熱至80℃。60分鐘後，LCMS顯示大部分溴化物耗盡。混合物用飽和NH4Cl處理且用EtOAc稀釋。分離有機層且用EtOAc萃取水層2次。有機溶液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。向THF(3mL)及水(1mL)中之殘餘物添加三甲膦 (THF中之1.0M溶液，0.58mL，0.58mmol)。10分鐘後，將混合物蒸發至乾燥且藉由快速矽膠層析法(10-20% EtOAc/DCM)純化獲得(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855C，130mg，0.21mmol，45%產率)，其直接用於下一步驟中。
製備實例855. 向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(50mg，0.084mmol)及5-氯-2-吡啶甲酸(855C，26.4mg，0.167mmol)於0.5mL DMF中之混合物中添加HATU(63.6mg，0.167mmol)及二異丙基乙胺(29.1μL，0.167mmol)。攪拌隔夜後，LCMS顯示約80%轉化。反應物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。急驟管柱(0-10% EtOAc/DCM)獲得呈膠狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(40mg，0.054mmol，64.9%產率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.88(s,1H),8.58(d,J=2.05Hz,1H),8.49(dd,J=2.92,5.70Hz,1H),8.28(d,J=8.48Hz,1H),8.10(dd,J=3.00,6.21Hz,1H),7.92(dd,J=2.34,8.33Hz,1H),5.38(d,J=10.52Hz,1H),5.13(d,J=10.52Hz,1H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),3.72(dd,J=7.75,8.77Hz,2H),2.79(t,J=8.70Hz,1H),1.82(s,3H),1.57(s,9H),1.52(dd,J=5.26,9.79Hz,1H),1.21(dd,J=5.33,7.53Hz,1H),0.93-1.07(m,2H),0.00(s,9H)。
向純(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲 基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(40mg，0.054mmol)中添加0.2mL濃H2SO4且在室溫下攪拌混合物20分鐘。將其用飽和NaHCO3淬滅pH=8，用EtOAc萃取，乾燥且蒸發至乾燥。急驟管柱(DCM/EtOAc=3：1至2：1至1：1)獲得呈灰白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855，33mg，0.065mmol，78%產率)。LCMS(ESI+)m/z=507.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.87(s,1H),8.56(d,J=2.34Hz,1H),8.42(dd,J=3.07,5.70Hz,1H),8.25(d,J=8.48Hz,1H),8.16(dd,J=2.92,6.28Hz,1H),7.89(dd,J=2.34,8.33Hz,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),2.61-2.74(m,1H),1.75(d,J=1.32Hz,3H),1.52(dd,J=5.12,9.79Hz,1H),1.12(dd,J=5.41,7.45Hz,1H)。
製備實例858. 在室溫下，在氬氣下，將四氫硼酸鋰溶液(0.12mL，THF中之2M，0.24mmol)逐滴添加至(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(實例855，30mg，0.06mmol)之溶液中，隨後添加MeOH(15mg，0.47mmol)。攪拌混合物1小時(稍微放熱)，此時LCMS表明轉化完成。藉由小心添加飽和NH4Cl淬滅反應物且將產物萃取至EtOAc(2×)。經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，且進行急驟管柱(DCM/MeOH=10：1至5：1)獲得呈固體狀之產物N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羥基甲基)苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(實例858，15mg，0.03mmol，56%產率)。LCMS(ESI+)m/z=451.0(M+H).1H NMR(400MHz,MeOH)δ 8.73(d,J=2.15Hz,1H),8.22(d,J=8.41Hz,1H),8.10(dd,J=2.45,8.51Hz,1H),7.83-7.94(m,2H),4.75(s,2H),3.66(s,2H),1.88-1.97(m,4H),1.25(dd,J=6.06,9.19Hz,1H), 0.90(t,J=6.16Hz,1H)。
製備實例856. 向5-氯-2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪(38.6mg，0.176mmol)及(5S)-5-(5-胺基-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(855C，70mg，0.117mmol)於3mL iPrOH中之混合物添加單水合對甲苯磺酸(66.8mg，0.351mmol)且在80℃下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑且用0.2mL濃H2SO4處理殘餘物且在室溫下攪拌20分鐘。反應物用飽和NaHCO3淬滅，用EtOAc萃取，乾燥且蒸發。急驟管柱(DCM/EtOAc=3：1至2：1)獲得呈淡黃色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(實例856，35mg，0.06mmol，54%產率)。LCMS(ESI+)m/z=551.0(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 8.72(ddd,J=1.46,3.11,5.66Hz,1H),8.65(s,1H),8.35(d,J=1.75Hz,1H),8.29(dd,J=1.02,5.85Hz,1H),7.99-8.16(m,1H),7.07(dd,J=1.32,5.99Hz,1H),5.15(dd,J=0.80,2.41Hz,2H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),2.67(t,J=8.77Hz,1H),2.57(t,J=2.48Hz,1H),1.77(s,3H),1.50-1.61(m,1H),1.07-1.18(m,1H)。
製備實例857. 在室溫下，在氬氣下，將LiBH4溶液(0.11mL，2M THF溶液，0.22mmol)逐滴添加至(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(實例856，30mg，0.05mmol)溶液中，隨後添加MeOH(14mg，0.43mmol)。攪拌混合物1小時，接著藉由小心添加飽和NH4Cl淬滅。用EtOAc(2×)萃取混合物。經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，且進行急驟管柱(DCM/MeOH=10：1至5：1)獲得呈灰白色固體狀之3-((1S,5S,6S)- 3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯甲酸甲酯(實例857，15mg，0.03mmol，53%產率)。LCMS(ESI+)m/z=523.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.68(dd,J=2.93,5.67Hz,1H),8.64(s,1H),8.35(s,1H),8.29(d,J=5.87Hz,1H),8.03(dd,J=2.93,6.26Hz,1H),7.07(d,J=5.87Hz,1H),5.15(d,J=2.54Hz,2H),3.97(s,3H),3.61-3.74(m,2H),2.57(t,J=2.45Hz,1H),1.91(dd,J=7.34,8.90Hz,1H),1.79(s,3H),0.90-0.98(m,1H),0.76(t,J=6.26Hz,1H)。
實例899：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸鋰.
在40℃沙浴中攪拌(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(實例898，25mg，0.05mmol)及單水合氫氧化鋰(3mg，0.05mmol)於THF(0.4mL)、MeOH(0.2mL)及水(0.2mL)中之懸浮液48小時。接著經正壓氮氣移除溶劑獲得呈白色固體狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸鋰(899，25mg，0.05mmol，100%)。LC/MS(ESI-)m/z=453.0(M+H)+[酸之預期]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.71(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.15-8.23(m,1H),8.11(br.s.,1H),7.80-8.00(m,1H),7.70(br.s.,1H),5.56(br.s.,2H),2.04(t,J=7.53Hz,1H),1.52(s,3H),0.92(dd,J=3.52,9.00Hz,1H),0.47(dd,J=3.42,6.36 Hz,1H)。
實例902：1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮.
在-8℃(濕冰/ACN)下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(901，50mg，0.09mmol)於THF(1mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(0.6mL，Et2O中之3.0M，1.8mmol)。使用飽和NH4Cl緩慢淬滅反應物。接著將反應物分配於5% NaHCO3(15mL)、水(15mL)與EtOAc(15mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-60% ACN/CH2Cl2)純化獲得呈白色固體狀之實例902(12mg，0.025mmol，26%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=475.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.49(br.s.,1H),8.95(d,J=2.15Hz,1H),8.75(s,1H),8.43(d,J=1.96Hz,1H),8.22(br.s.,1H),8.11(br.s.,1H),6.18(br.s.,2H),2.12(s,3H),1.77(br.s.,1H),1.64(br.s.,3H),1.25(br.s.,1H),1.15(d,J=5.28Hz,1H),0.86(t,J=6.75Hz,1H)。
實例905：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
製備化合物905A. 在20℃下，在氮氣下，向(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸鋰(899)(220mg，0.40mmol)於DMF(2mL)中之攪拌懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(131mg，0.60mmol)及DMAP(2mg)。在50℃沙浴中加熱懸浮液。15分鐘後，使反應物暴露於K2CO3(150mg)及MeOH(3mL)。10分鐘後，將反應物分配於EtOAc(20mL)與1M HCl(50mL)之間。用EtOAc(20mL)進一步萃取水性部分。經合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈無色油狀之(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(905A，265mg，0.48mmol)。LC/MS(ESI-)m/z=553.1(M+H)+。
製備化合物905B. 向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(905A，250mg，0.452mmol)於DMF(1mL)中之攪拌溶液中添加1-丙烷膦酸環酐(EtOAc中50%，0.86mL，1.36mmol)。在20℃下攪拌溶液20分鐘，接著添加氨水(MeOH中之7M，0.45mL，3.15mmol)。在20℃下攪拌所得懸浮液3天。接著將反應物分配於9：1 CHCl3/IPA(20mL)與5% NaHCO3(10mL)之間。有機物經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(12g)(用0-6% MeOH/CH2Cl2溶離產物)純化獲得呈白色固體狀之((1S,5S,6S)-1-胺甲醯基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(905B，19mg，0.034mmol，7%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=552.0(M+H)+。
製備實例905. 在室溫下，將TFA(1mL)添加至((1S,5S,6S)-1-胺甲醯基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)胺基甲酸第三丁酯(905B，19mg，0.034mmol)。在20℃下攪拌溶液20分鐘。減壓移除TFA且將殘餘物分配於9：1 CHCl3/IPA(20mL)與1M K2HPO4(10mL)之間。經分離之水性部分用9：1 CHCl3/IPA(2×5mL)進一步萃取。經合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。將所得固體懸浮於1：1 H2O/ACN(2mL)中，冷凍，接著凍乾獲得呈蓬鬆白色粉末狀之(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(905，14mg，0.031mmol，90%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=452.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.77(br.s.,1H),8.79(d,J=1.76Hz,1H),8.11-8.25(m,2H),7.95(br.s.,1H),7.88(t,J=4.62Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H),6.10(br.s.,2H),2.17(br.s.,1H),1.57-1.69(m,3H),1.45(dd,J=7.43,15.06Hz,1H),0.79-0.92(m,1H)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法D相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表9及表9'中所列之20個實例。
實例978：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物(67mg，0.14mmol，63%產率)且經通用方法F2，使用中間物290(51mg，0.26mmol)及中間物459(120mg，0.22mmol)作為起始物質製備。LC/MS(ESI+)m/z=483(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.25(s,1H),8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.58-7.73(m,1H),7.44(dd,J=2.54,6.85Hz,1H),6.90(t,J=9.88Hz,1H),6.67(d,J=4.30Hz,1H),5.82(dq,J=1.86,6.62Hz,1H),2.85(d,J=4.69Hz,3H),2.51(d,J=1.96Hz,1H),2.20(dd,J=7.82,9.19Hz,1H),1.98(dd,J=4.89,9.59Hz,1H),1.87(s,3H),1.70(d,J=6.65Hz,3H),0.76(t,J=6.06Hz,1H)。
方法H：使用Ghosez試劑預先形成酸氯化物，隨後在ACN及水中醯胺偶合. 實例1010：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
在20℃下攪拌(S)-5-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲酸(292，38.4mg，0.18mmol)於ACN(0.25mL)及1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(23.9μL，0.18mmol)中之懸浮液10分鐘，且形成溶液。接著在0℃下，將此新鮮製備之酸氯化物添加至(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈(224，38mg，0.13mmol)及HOAc(7.5μL，0.13mmol)於1：1 ACN/水(1.0mL)中之溶液中。攪拌反應混合物5分鐘，接著用飽和NH4Cl淬滅。接著將混合物分配於9：1 CHCl3/IPA(10mL)與1M NaOH(4mL)之間。水層用9：1 CHCl3/IPA(5mL)進一步萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(0-6% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得呈白色固體狀之實例1010(45mg，0.09mmol，71%產率)。LCMS(ESI+)m/z=489.1(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.62(s,1H),8.86(d,J=1.17Hz,1H),8.37(d,J=1.37Hz,1H),7.94(ddd,J=2.54,6.80,12.37Hz,1H),7.74(d,J=5.79Hz,1H),6.54(s,2H),5.38-5.48(m,1H),3.51-3.62(m,2H),3.30(s,3H),2.38(dd,J=7.82,9.59Hz,1H),1.89(dd,J=5.87,9.78Hz,1H),1.75(s,3H),1.29-1.34(m,3H),1.07(t,J=6.85Hz,1H)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法H相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表10及表10'中所列之15個實例。
方法J：COMU介導之醯胺形成，隨後使用PTSA移除保護基. 實例985：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氯吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
向((1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-甲基-1-(甲基胺甲醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間物459)(0.032g，0.059mmol)、5-氯吡啶甲酸(0.014g，0.089mmol)及六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎啉基碳正離子(COMU，0.038g，0.089mmol)於DMF(0.5mL)中之混合物中逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.021mL，0.119mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和Na2CO3及EtOAc稀釋反應混合物。有機層用水，隨後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化殘 餘物獲得呈白色固體狀之產物985A(0.040g，0.059mmol)。LC/MS(ESI+)m/z=678(M+H)+。
在90℃下攪拌985A(0.040g，0.059mmol)及單水合對甲苯磺酸(0.024g，0.124mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc萃取。有機溶液用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之實例985(0.020g，經兩個步驟78%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=448(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.67(s,1H),8.48(d,J=2.15Hz,1H),8.17(d,J=8.41Hz,1H),7.84(dd,J=2.35,8.41Hz,1H),7.72(td,J=3.57,8.31Hz,1H),7.50(dd,J=2.74,6.85Hz,1H),6.99(dd,J=8.80,11.15Hz,1H),6.68(d,J=4.30Hz,1H),4.38(br.s.,2H),2.86(d,J=4.69Hz,3H),2.25(dd,J=7.73,9.29Hz,1H),2.00(dd,J=5.09,9.59Hz,1H),1.87(s,3H),0.74-0.87(m,1H)。
使用與上文所述之通用醯胺化方法J相似或類似之程序，使適當苯胺及羧酸中間物反應獲得表11及表11'中所列之7個實例。
實例972：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.17g，0.27mmol)及2,2,2-三氟乙胺(0.04mL，0.40mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物中添加TEA(0.11mL，0.81mmol)及HATU(0.20g，0.53mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著將其用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾燥。將含有((1S,5S,6S)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-1-((2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯之殘餘物溶解於二噁烷(2mL)中且用單水合對甲苯磺酸(0.15g，0.80mmol)處理。在85℃下加熱所得混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。濃縮有機相且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺(972)(72mg，0.12mmol，46%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=581.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),7.71-7.78(m,1H),7.48-7.54(m,1H),6.93-7.11(m,2H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),3.98-4.23(m,1H),3.88(ddd,J=5.99,8.88,14.94Hz,1H),2.82(s,2H),2.24-2.32(m,1H),2.04-2.12(m,1H),1.89(s,3H),0.86-0.94(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-72.37(s,3F),-73.64(s,3F),-113.23(s,1F)。
實例973：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺. 根據針對972所述之程序使用化合物295(0.20g，0.27mmol)及THF中之2.0M甲胺溶液(0.20mL，0.40mmol)製備標題化合物973(45mg，0.09mmol，33%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=513.2(M+H)。 1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.37(s,1H),8.99(s,1H),8.27(s,1H),7.71-7.80(m,1H),7.51(dd,J=2.19,6.72Hz,1H),7.03(dd,J=9.06,10.82Hz,1H),6.60(d,J=4.38Hz,1H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),3.50-4.50(br.s.,2H),2.81-2.95(m,3H),2.26(t,J=8.55Hz,1H),1.99(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.86(s,3H),0.78-0.95(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.64(s,3F),-113.35(s,1F)。
實例974：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-N-((S)-3-甲基丁-2-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺. 根據針對972所述之程序，使用化合物295(0.196g，0.269mmol)及(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(0.035mL，0.403mmol)製備標題化合物974(0.045g，0.079mmol，29%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=569.3(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.41(s,1H),9.01(s,1H),8.29(s,1H),7.78-7.85(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.07(t,J=9.90Hz,1H),6.34(d,J=8.62Hz,1H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),3.80-3.93(m,1H),2.82(s,2H),2.25(t,J=8.62Hz,1H),1.95(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.84(s,3H),1.76(dd,J=6.65,13.23Hz,1H),1.13(d,J=6.72Hz,3H),0.93(dd,J=3.22,6.58Hz,6H),0.77-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.78(s,1F)。
實例976：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-N-異丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對972所述之程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol) 及異丙胺(0.026mL，0.308mmol)製備標題化合物976(0.045g，0.083mmol，40%產率)。LCMS(ESI+)m/z=541.3(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.25(s,1H),7.73-7.83(m,1H),7.49(dd,J=2.34,6.72Hz,1H),7.28(s,1H),7.02(dd,J=8.92,10.96Hz,1H),6.34(d,J=7.60Hz,1H),5.02-5.44(m,1H),4.87(q,J=8.28Hz,2H),4.00-4.18(m,1H),2.25(t,J=8.55Hz,1H),1.96(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.87(s,3H),1.20(dd,J=4.38,6.28Hz,6H),0.76-0.86(m,1H)。
實例977：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對972之程序使用化合物295(0.196g，0.269mmol)及THF中之2.0M乙胺溶液(0.671mL，1.343mmol)製備標題化合物977(0.061g，0.116mmol，43%產率)。LCMS(ESI+)m/z=527.3(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.29(s,1H),8.92(s,1H),8.20(s,1H),7.62-7.72(m,1H),7.47(dd,J=2.34,6.72Hz,1H),6.94(dd,J=9.13,10.74Hz,1H),6.63(t,J=5.33Hz,1H),5.43(br.s.,2H),4.87(q,J=8.18Hz,2H),3.23-3.42(m,2H),2.23(t,J=8.48Hz,1H),1.93-2.07(m,1H),1.89(s,3H),1.17(t,J=7.23Hz,3H),0.78(t,J=6.14Hz,1H)。
實例981：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(胺基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
製備化合物980A. 在0℃下，在氮氣下，向((1S,5S,6S)-5-(2,3-二氟苯基)-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(458A，4.60g，8.94mmol)及TEA(1.49mL，10.72mmol)於CH2Cl2(100mL)中之經攪拌溶液中添加甲烷磺醯氯(0.76mL，9.83mmol)。攪拌所得懸浮液20分鐘，接著用飽和NH4Cl(5mL)淬滅。反應物用飽和NaHCO3(200mL)及CH2Cl2(50mL)稀釋。有機層用鹽水(10mL)進一步洗滌，接著將其經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(980A，4.95g，8.35mmol，93%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=593.2。
製備化合物980B. 在80℃下加熱((1S,5S,6S)-甲烷磺酸3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2,3-二氟苯基)-5- 甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲酯(980A，4.95g，8.35mmol)及疊氮化鈉(0.81g，12.53mmol)於無水DMF(30mL)中之懸浮液90分鐘。接著將反應混合物分配於二甲醚(150mL)與水(250mL)之間。經分離之有機溶液用1M LiCl(100mL)，隨後鹽水(10mL)洗滌。將其經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得呈無色油狀之((1S,5S,6S)-1-(疊氮基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980B，4.40g，8.15mmol，98%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=540.2。
製備化合物980C. 在20℃下，經10分鐘之過程，向((1S,5S,6S)-1-(疊氮基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980B，4.2g，7.78mmol)於THF(40mL)中之經攪拌溶液中添加含三甲膦(THF中之1M，9.73mL，9.73mmol)之1mL等分試樣。90分鐘後，向反應物中緩慢添加1M HCl(30mL)且高速攪拌所得混合物1小時。接著將反應混合物分配於EtOAc(250mL)與水(300mL)之間。有機層用鹽水(2×50mL)進一步洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著減壓濃縮獲得呈白色泡沫狀之((1S,5S,6S)-1-(胺基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980C，3.5g，6.81mmol，88%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=514.2。
製備化合物980D. 在0℃下，向((1S,5S,6S)-1-(胺基甲基)-5-(2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980C，3.50g，6.81mmol)中添加硫酸(50.1g，511mmol)。酸緩慢消化起始物質且氣體逸出明顯。15分鐘後，自冷卻浴移除反應物，人工旋動，接著在20℃下攪拌 30分鐘。將物質冷卻至0℃且經5分鐘過程分2部分添加硝酸鈉(1.16g，13.63mmol)。接著在0℃下攪拌反應物45分鐘。接著將反應物與CH2Cl2(100mL)一起緩慢倒至濕冰(300mL)上。添加水(1200mL)，隨後經15-20分鐘時間段逐份添加磷酸鉀(181g，852mmol)(pH約9)。分離有機層，且用CH2Cl2(2×50mL)萃取水層。經合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-10%[MeOH中之2M NH3]/CH2Cl2)純化獲得呈白色泡沫狀之(1S,5S,6S)-1-(胺基甲基)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(980D，1.48g，4.51mmol，66%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=329.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.51(m,1H),8.31(ddd,J=2.93,6.36,9.49Hz,1H),6.21(s,2H),2.64-2.77(m,2H),1.72(t,J=6.85Hz,1H),1.61(s,3H),1.58(br.s.,2H),0.79(dd,J=5.28,9.19Hz,1H),0.48(t,J=5.77Hz,1H)。
製備化合物980E. 在20℃下，向(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980D，1.50g，3.50mmol)於冰AcOH(15mL)中之經攪拌溶液中以0.20g部份添加鋅(0.68g，10.50mmol)，保持反應溫度在35-42℃範圍內。45分鐘後，向反應物添加TFA(0.5mL)。4小時後，將反應物冷卻至0℃，添加CH2Cl2(50mL)且向反應混合物中逐滴添加30% NH4OH(80mL)。分離有機層，且用CH2Cl2(2×25mL)萃取水層。有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮獲得呈黃色泡沫狀之(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980E，1.3g，3.4mmol，98%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=399.2。
製備化合物980F. 在0℃下，向(1S,5S,6S)-1-(胺基甲基)-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-胺(980E， 1.40g，4.26mmol)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(2.88g，13.22mmol)，隨後DMAP(10mg)。攪拌溶液15分鐘，接著用飽和NH4Cl(10mL)淬滅。反應物用EtOAc(50mL)及水(20mL)稀釋。經分離之有機物經MgSO4乾燥，過濾，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(0-25% EtOAc/CH2Cl2)純化獲得呈黃色焦油狀之(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-硝基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980F，1.50g，3.50mmol，82%產率)。因此獲得之物質在靜置隔夜時結晶。LC/MS(ESI-)m/z=429.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.44(br.s.,1H),7.98(ddd,J=2.93,6.31,9.15Hz,1H),4.90(br.s.,1H),4.23-4.78(bs,2H),3.33(d,J=6.26Hz,2H),1.99(br.s.,1H),1.72(s,3H),1.47(s,9H),0.90(br.s.,1H),0.75(t,J=6.36Hz,1H)。
製備實例980. 在0℃下，在氮氣下，向(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-胺基-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980F，70mg，0.17mmol)於CH2Cl2(1mL)中之經攪拌溶液中添加含1-丙烷膦酸環酐(224mg，EtOAc中之50%溶液，0.35mmol)之CH2Cl2(1mL)。在20℃下攪拌混合物18小時。反應物接著用飽和NH4Cl(2mL)淬滅且攪拌10分鐘。接著將反應物分配於9：1 CHCl3/IPA(10mL)與5% NaHCO3(10mL)之間。水層用9：1 CHCl3/IPA(2mL)進一步萃取。經合併之有機層用1M NaOH(10mL)進一步洗滌。水層用9：1 CHCl3/IPA(2mL)進一步萃取。經合併之有機物接著經MgSO4乾燥，在二氧化矽(5g)上減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(12g)(用1-4% MeOH/CH2Cl2梯度溶離產物)純化獲得呈無色膜狀之(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980，14mg，0.025mmol，14%產率)。將此膜懸浮 於1：1 ACN/水(1mL)中，冷凍，接著凍乾獲得呈白色蓬鬆固體狀之產物。LC/MS(ESI-)m/z=559.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.50(s,1H),9.02(d,J=1.37Hz,1H),8.21(s,1H),8.03(ddd,J=2.64,6.80,11.69Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),5.09(d,J=2.54Hz,2H),4.87(br.s.,1H),3.49(s,1H),3.32(d,J=5.87Hz,2H),2.55(t,J=2.45Hz,1H),1.93(t,J=7.63Hz,1H),1.71(s,3H),1.43-1.52(m,9H),0.81-0.94(m,1H),0.74(t,J=6.26Hz,1H)。
製備實例981. 在20℃下攪拌(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(980，12mg，0.02mmol)於TFA中之溶液30分鐘。減壓濃縮反應物，接著分配於9：1 CHCl3/IPA(10mL)與1M NaCl(5mL)之間。水性部分用9：1 CHCl3/IPA(2×5mL)進一步萃取。經合併之有機部分經MgSO4乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物懸浮於1：1 ACN/水(1mL)中，冷凍，接著凍乾獲得呈白色蓬鬆粉末狀之N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(胺基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(8mg，0.017mmol，81%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=459.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),8.83(d,J=1.17Hz,1H),8.41(d,J=1.17Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),5.86(s,2H),5.07(d,J=2.54Hz,2H),3.57(t,J=2.45Hz,1H),2.54-2.70(m,3H),1.47-1.60(m,4H),0.75(dd,J=5.18,9.49Hz,1H),0.46(t,J=5.67Hz,1H)。
實例982：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2,2-二氟環丙基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺. 根據針對972之程序，使用化合物295(0.196g，0.269mmol)及2,2-二氟環丙胺鹽酸鹽(0.049g，0.376mmol)製備標 題化合物982(0.008g，0.014mmol，5%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=575.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.39(s,1H),9.00(s,1H),8.29(s,1H),7.72-7.81(m,1H),7.49(t,J=5.55Hz,1H),6.98-7.12(m,1H),6.94(br.s.,1H),4.88(q,J=8.18Hz,2H),4.00-4.50(br.s.,2H),3.38(br.s.,1H),2.29(t,J=8.48Hz,1H),1.97-2.11(m,1H),1.81-1.94(m,4H),1.34-1.68(m,1H),0.81-0.99(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.22(s,1F),-131.06(d,J=160.74Hz,1F),-143.91(d,J=160.74Hz,1F)。
實例983：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.15g，0.20mmol)、2-氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽(52mg，0.41mmol)及二異丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎啉基碳正離子COMU(0.17g，0.41mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾燥。將殘餘物((1S,5S,6S)-1-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基甲酸第三丁酯溶解於二噁烷(2mL)中且添加之單水合對甲苯磺酸(0.15g，0.80mmol)中。 接著在85℃下加熱所得混合物2小時。反應物用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。濃縮有機相且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺983(0.04g，0.07mmol，34%產率)。LCMS(ESI+)m/z=573.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.41(s,1H),9.01(s,1H),8.29(s,1H),7.77-7.85(m,1H),7.50(dd,J=2.34,6.72Hz,1H),7.07(t,J=9.92Hz,1H),6.45(s,1H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),4.45-4.62(m,1H),4.28-4.43(m,1H),3.88-4.26(br.s.,2H),2.18-2.27(m,1H),1.80-1.96(m,4H),1.33-1.45(m,6H),0.76-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.56(s,1F),-225.38(s,1F)。
實例984：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對983之程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.040g，0.411mmol)製備標題化合物984(0.060g，0.111mmol，53%產率)。LCMS(ESI+)m/z=543.2(M+H)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.45(s,1H),9.02(s,1H),8.31(s,1H),7.86-7.93(m,1H),7.55(dd,J=2.48,6.72Hz,1H),6.96-7.18(m,1H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),3.92-4.65(br.s.,2H),3.79(s,3H),3.26(s,3H),2.46(t,J=8.62Hz,1H),1.88(s,3H),1.51(dd,J=5.55,9.79Hz,1H),0.93(t,J=6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.64 (s,3F),-114.39(s,1F)。
實例991：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-((R)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
根據針對983之程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)及(R)-(-)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.052g，0.411mmol)製備標題化合物991(0.060g，0.105mmol，51%產率)。LCMS(ESI+)m/z=571.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.83-7.91(m,1H),7.57-7.64(m,1H),6.99-7.19(m,1H),5.10-5.55(m,1H),4.88(q,J=8.33Hz,2H),3.28-4.46(br.m.,7H),2.35(br.s.,1H),2.15-2.31(m,1H),1.91(s,3H),1.60(dd,J=5.92,9.57Hz,1H),0.86(br.s.,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.61(s,1F),-177.70(s,1F)。
實例992：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-((S)-3-氟吡咯啶-1-羰基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
根據針對983之程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)及(S)-(-)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.052g，0.411mmol)製備標題化合物992(0.057g，0.100mmol，48%產率)。LCMS(ESI+)m/z=571.2(M+H)。 1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.47(s,1H),9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.84-7.92(m,1H),7.62(d,J=4.53Hz,1H),7.09(s,1H),5.10-5.50(m,1H),4.88(q,J=8.18Hz,2H),3.90-4.62(m,3H),3.76(br.s.,4H),2.46(s,2H),1.89(s,3H),1.42(dd,J=5.63,9.72Hz,1H),0.93(t,J=6.28Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.67(s,1F),-177.55(s,1F)。
實例995及實例996：
使用超臨界CO2(添加劑15% EtOH，具有20mM NH3)在OD-H管柱(250×21mm，5μm)(在70mL/min流動速率下溶離)對實例968(40mg，兩種非對映異構體之混合物)進行層析。第一峰(滯留時間=3.6min)提供N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲醯胺995(18mg，45%產率)。第二峰(滯留時間=4.5min)提供N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)吡嗪-2-甲醯胺996(18mg，45%產率)。任意指定絕對立體化學性。實例995之分析資料：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.48(s,1H),9.01(d,J=1.17Hz,1H),8.23(d,J=1.17Hz,1H),7.87-8.00(m,1H),7.72(dd,J=2.74,7.04Hz,1H),7.07(dd,J=8.80,11.74Hz,1H),5.81(m,1H),3.67(d,J=10.37Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J=10.76Hz,1H),1.81(ddd,J=1.17,6.70,9.34Hz,1H),1.72(d,J=1.17Hz,3H),1.56(d,J=6.46Hz,3H),0.88(dd,J=5.87,9.39Hz,1H),0.77-0.84(m,1H).LC/MS(ESI+)m/z=514(M+H)+。實例996之分析資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 9.48(s,1H),9.01(d,J=1.37Hz,1H),8.24(d,J=1.17Hz,1H),7.95(td,J=3.47,8.71Hz,1H),7.71(dd,J=2.74,6.85Hz,1H),7.08(dd,J=8.61,11.74Hz,1H),5.74-5.89(m,1H),3.67(d,J=10.56Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J=10.56Hz,1H),1.82(dd,J=7.04,8.41Hz,1H),1.73(s,3H),1.57(d,J=6.46Hz,3H),0.89(dd,J=5.87,9.39Hz,1H),0.76-0.83(m,1H).LC/MS(ESI+)m/z=514(M+H)+。
實例997：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對983之程序，使用化合物295(0.150g，0.206mmol)及(R)-(-)-2-胺基-3-甲基丁胺(0.027mL，0.308mmol)製備標題化合物997(0.042g，0.074mmol，36%產率)。LCMS(ESI+)m/z=569.3(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.39(s,1H),8.98(s,1H),8.26(s,1H),7.74-7.81(m,1H),7.54(dd,J=2.41,6.80Hz,1H),7.04(dd,J=8.92,10.96Hz,1H),6.39(d,J=8.77Hz,1H),4.87(q,J=8.33Hz,2H),4.71(br.s.,2H),3.80-3.93(m,1H),2.24(t,J=8.55Hz,1H),1.95(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.85(s,3H),1.72-1.81(m,1H),1.12(d,J=6.72Hz,3H),0.89-0.97(m,6H),0.78-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.63(s,1F)。
實例998：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
向(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸295(0.15g，0.20mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.20mL，1.49mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時後，添加額外1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(0.20mL，1.49mmol)且再攪拌反應物12小時。接著真空濃縮反應混合物。向DMF(1mL)中之殘餘物添加N,N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)及嗎啉(0.02mL，0.21mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。將經合併之有機萃取物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於二噁烷(2mL)中且用單水合對甲苯磺酸(0.12g，0.62mmol)處理。在油浴中，在85℃下加熱所得混合物2小時。反應物接著用水稀釋且用EtOAc(2×)萃取。濃縮有機萃取物且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物獲得N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺998(77mg，0.14mmol，66%產率)。LCMS(ESI+)m/z=569.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.29(s,1H),7.81-7.89(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.04-7.13(m,1H),4.88(q,J=8.18Hz,2H),4.25(br.s.,2H),3.70(br.s.,8H),2.36(t,J=8.48Hz,1H),1.86(s,3H),1.36(dd,J=5.70,9.65Hz,1H),0.92(t,J=6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.36(s,3F),-114.91(s,1F)。
實例999：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三 氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對998之程序使用化合物295(0.200g，0.274mmol)及2,2-二氟乙胺(0.022mL，0.274mmol)製備標題化合物999(0.100g，0.178mmol，65%產率)。LCMS(ESI+)m/z=563.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.28(s,1H),8.93(s,1H),8.22(s,1H),7.62-7.73(m,1H),7.46(d,J=6.72Hz,1H),6.87-7.04(m,2H),5.60-6.14(m,1H),5.26(br.s.,2H),4.88(q,J=8.28Hz,2H),3.51-3.82(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.04(dd,J=5.12,9.35Hz,1H),1.90(s,3H),0.84(t,J=6.14Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.09(s,1F)，-122.91(s,1F),-122.92(s,1F)。
實例1000：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對983之程序使用化合物295(0.200g，0.274mmol)及二甲胺鹽酸鹽(0.045g，0.548mmol)製備標題化合物(0.109g，0.207mmol，76%產率)。LCMS(ESI+)m/z=527.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.42(s,1H),8.98(s,1H),8.24(s,1H),7.79-7.87(m,1H),7.62(dd,J=2.12,6.65Hz,1H),7.03(dd,J=9.21,10.96Hz,1H), 4.86(q,J=8.28Hz,4H),3.06(br.s.,6H),2.31(t,J=8.40Hz,1H),1.88(s,3H),1.38(dd,J=5.70,9.65Hz,1H),0.88(t,J=6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-114.70(s,1F)。
實例1004：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
在20℃下，向(1S,5S,6S)-甲基3-(二-第三丁氧基羰基)胺基-5-(2,3-二氟-5胺基苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-(嗎啉基)甲酮(461，83mg，0.142mmol)及二異丙基乙胺(99μL，0.57mmol)於DMF(0.5mL)中之經攪拌溶液中添加HATU(81mg，0.21mmol)。攪拌溶液30分鐘，接著添加5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(273，46mg，0.21mmol)。攪拌溶液1小時，接著分配於9：1 CHCl3/IPA(20mL)與5% NaHCO3之間。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮。殘餘物與甲苯(3×5mL)共沸，隨後在TFA(1mL)中攪拌30分鐘。減壓移除溶劑且將殘餘物分配於9：1 CHCl3/IPA(20mL)與1M NaOH(10mL)之間。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，接著減壓濃縮。所得白色固體用EtOH(2×2mL)濕磨，接著減壓乾燥獲得呈白色固體狀之實例1004(42mg，0.08mmol，54%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=543.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.62(s,1H),8.90(d,J=1.17Hz,1H),8.48(d,J=1.37Hz,1H),7.91(ddd,J=2.54,6.80,12.37Hz,1H),7.84(d,J=5.87Hz,1H),6.25(s,2H),5.14(d,J=2.35Hz,2H),3.49-3.68(m,8H),2.04- 2.10(m,1H),1.68(s,4H),1.37(dd,J=5.48,9.59Hz,1H),0.78-0.84(m,1H)。
實例1005：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(嗎啉-4-羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
製備(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1005A). 向(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.570g，1.056mmol)、5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸273(0.226g，1.267mmol)及二異丙基乙胺(0.551mL，3.17mmol)於DMF(1mL)中之混合物添加六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎啉基碳正離子COMU(0.905g，2.112mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著將其用飽和NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層濃縮至乾燥且藉由矽膠急驟管柱層析法(0-40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物獲得化合物1005A(0.510g，0.729mmol，69%產率)。LCMS(ESI+)m/z=700.3(M+H)。
製備(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5- 甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1005B). 根據針對221A之程序，使用(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1005A(0.500g，0.714mmol)製備標題化合物(0.486g，0.709mmol，99%產率)。LCMS(ESI+)m/z=686.3(M+H)。
根據針對998之程序，使用化合物(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1005B(0.080g，0.117mmol)及嗎啉(0.020mL，0.233mmol)製備實例1005(0.043g，0.082mmol，70%產率)。LCMS(ESI+)m/z=525.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.46(s,1H),9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.81-7.88(m,1H),7.68(dd,J=2.41,6.80Hz,1H),7.07(dd,J=8.99,11.33Hz,1H),5.09(d,J=1.90Hz,2H),4.39(br.s.,2H),3.70(br.s.,8H),2.56(s,1H),2.35(t,J=8.48Hz,1H),1.85(s,3H),1.35(dd,J=5.77,9.72Hz,1H),0.91(t,J=6.43Hz,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-115.18(s,1F)。
實例1006：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對998之程序，使用化合物1005B(0.100g，0.146mmol)及2-氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽(0.026g，0.204mmol)製備標題化合物
(0.040g，0.076mmol，52%產率)。LCMS(ESI+)m/z=529.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.40(s,1H),9.01(s,1H),8.19(s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.50(dd,J=2.27,6.65Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),6.46(s,1H),5.10(s,2H),4.45-4.65(m,3H),4.26-4.44(m,1H),2.57(s,1H),2.20(t,J=8.55Hz,1H),1.81-1.94(m,4H),1.39(s,6H),0.75-0.90(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-113.80(s,1F),-225.37(s,1F)。
實例1017：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對998之程序，使用化合物1005B(0.110g，0.160mmol)及THF中之2.0M乙胺溶液(0.241mL，0.481mmol)製備標題化合物1017(0.035g，0.073mmol，45%產率)。LCMS(ESI+)m/z=483.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.42(s,1H),9.02(s,1H),8.21(s,1H),7.76-7.84(m,1H),7.47-7.54(m,1H),7.07(dd,J=9.06,10.96Hz,1H),6.55(br.s.,1H),5.10(d,J=2.19Hz,2H),3.73-4.52(br.s.,2H),3.35(m,2H),2.57(s,1H),2.28(t,J=8.55Hz,1H),1.99(dd,J=5.04,9.57Hz,1H),1.86(s,3H),1.20(t,J=7.23Hz,3H),0.79-0.93(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-113.63(s,1F)。
實例1018：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-氰基吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
製備(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1018A). 根據針對1005A所述之程序使用(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.218g，0.404mmol)及5-氰基-2-吡啶甲酸(0.072g，0.485mmol)製備標題化合物(0.215g，0.321mmol，79%產率)。LCMS(ESI+)m/z=670.2(M+H)。
製備(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1018B). 根據針對221A之程序，使用(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1018A(0.188g，0.281mmol)製備標題化合物(0.181g，0.276mmol，98%產率)。LCMS(ESI+)m/z=656.2(M+H)。
根據針對998之程序，使用(1S,5S,6S)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-(5-(5-氰基吡啶甲醯胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1018B(0.150g，0.229mmol)及2-氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽(0.041g，0.320mmol)製備 實例1018(0.039g，0.078mmol，34%產率)。LCMS(ESI+)m/z=499.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.76(s,1H),8.87(s,1H),8.41(d,J=8.18Hz,1H),8.20(d,J=8.01Hz,1H),7.79-7.88(m,1H),7.54(dd,J=2.63,6.87Hz,1H),7.07(dd,J=8.92,11.11Hz,1H),6.44(s,1H),4.29-4.66(m,4H),2.16-2.27(m,1H),1.78-1.95(m,4H),1.33-1.47(m,6H),0.74-0.99(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-113.05(s,1F),-225.39(s,1F)。
實例1019：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
製備(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯(1019A). 根據針對1005A所述之程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-3-((第 三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯295A(0.200g，0.371mmol)及(S)-5-(丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲酸290(0.085g，0.445mmol)製備標題化合物(0.188g，0.263mmol，71%產率)。LCMS(ESI+)m/z=714.2(M+H)。
製備(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸(1019B). 根據針對221A之程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯1019A(0.188g，0.263mmol)製備標題化合物1019B(0.181g，0.259mmol，98%產率)。LCMS(ESI+)m/z=700.3(M+H)。
根據針對998之程序，使用(1S,5S,6S)-5-(5-(5-((S)-丁-3-炔-2-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)-2-氟苯基)-3-((第三丁氧基羰基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸1019B(0.180g，0.257mmol)及2-氟-1,1-二甲基-乙胺鹽酸鹽(0.049g，0.386mmol)製備實例1019(0.062g，0.114mmol，44%產率)。LCMS(ESI+)m/z=543.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.40(s,1H),9.02(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.86(m,1H),7.46(dd,J=2.34,6.72Hz,1H),7.05(dd,J=8.99,10.89Hz,1H),6.47(s,1H),5.85(q,J=6.43Hz,1H),4.45-4.62(m,1H),4.26-4.44(m,2H),2.51(s,1H),2.21(t,J=8.62Hz,1H),1.92(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.86(s,3H),1.72(d,J=6.72Hz,3H),1.39(s,6H),1.08-1.24(m,1H),0.75-0.88(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-113.79(s,1F),-225.37(s,1F)。
實例1020：N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(環丁基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
向N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲醯胺(實例1007)(0.022g，0.047mmol)及環丁烷甲醇(0.061mL，0.711mmol)於THF(0.5mL)中之混合物中添加碳酸銫(0.046g，0.142mmol)。接著在50℃下加熱反應混合物2小時。所得混合物接著用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之實例1020(20mg，86%產率)。LC/MS(ESI+)m/z=504(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.51(s,1H),8.97(d,J=1.17Hz,1H),8.12(d,J=0.98Hz,1H),8.05(ddd,J=2.54,6.75,11.84Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),4.40(d,J=6.85Hz,2H),3.66(d,J=10.56Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(d,J=10.56Hz,1H),2.81(m,1H),2.10-2.22(m,2H),1.84-2.05(m,4H),1.76-1.82(m,1H),1.72(s,3H),0.90(dd,J=5.77,9.49Hz,1H),0.77-0.83(m,1H)。
使用與上文針對實例1020所述相似或類似之程序，使適當醇與N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲醯胺(實例1007)反應獲得表12及表12'中所列之39個實例。
實例1040：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2- 甲醯胺基)苯基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.01庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對998之程序，使用化合物295(0.106g，0.145mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽(0.019g，0.189mmol)製備標題化合物1040(0.024g，0.044mmol，30%產率)。LCMS(ESI+)m/z=545.2(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.38(s,1H),8.99(d,J=1.32Hz,1H),8.28(d,J=1.32Hz,1H),7.78(ddd,J=2.85,4.06,8.73Hz,1H),7.49(dd,J=2.70,6.80Hz,1H),6.91-7.10(m,2H),4.74-5.22(m,4H),4.62(t,J=4.75Hz, 1H),4.46(t,J=4.75Hz,1H),3.50-3.77(m,2H),2.19-2.31(m,1H),1.95-2.07(m,1H),1.84-1.92(m,3H),0.81-0.94(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.22(s,1F),-224.15(s,1F)。
實例1041：(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基環丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對998之程序，使用化合物295(0.106g，0.145mmol)及(1-甲基環丙基)胺(0.015g，0.218mmol)製備標題化合物1041(0.031g，0.056mmol，38%產率)。LCMS(ESI+)m/z=553.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.34(s,1H),8.96(d,J=1.17Hz,1H),8.24(d,J=1.31Hz,1H),7.67-7.82(m,1H),7.49(dd,J=2.70,6.80Hz,1H),7.00(dd,J=8.77,11.25Hz,1H),6.82(s,1H),4.87(q,J=8.18Hz,4H),2.21(dd,J=7.75,9.35Hz,1H),1.95(dd,J=4.90,9.72Hz,1H),1.86(s,3H),1.38(s,3H),0.72-0.87(m,3H),0.63-0.72(m,2H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.37(s,1F)。
實例1042：N-(3-((1S,5S,6S)-1-(乙醯胺基甲基)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺.
在-30℃下，向N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(胺基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧 基)吡嗪-2-甲醯胺(實例981，120mg，0.26mmol)及二異丙基乙胺(0.045mL，0.262mmol)於CH2Cl2(4mL)中之經攪拌溶液中添加含乙酸酐(0.025mL，0.262mmol)之CH2Cl2(0.5mL)。在-30℃下攪拌反應物2小時，接著用飽和NH4Cl(1mL)淬滅。接著將反應混合物分配於CH2Cl2(10mL)與1M NaOH(5mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，減壓濃縮，接著藉由矽膠層析法(4g)(用20-50%(3：1 EtOAc/EtOH)/庚烷梯度溶離產物)純化獲得呈白色固體狀之N-(3-((1S,5S,6S)-1-(乙醯胺基甲基)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺(1042，52mg，0.104mmol，40%產率)。LC/MS(ESI-)m/z=501.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.61(s,1H),8.90(d,J=1.17Hz,1H),8.48(d,J=1.17Hz,1H),8.14(t,J=6.06Hz,1H),7.87-7.94(m,2H),5.96(s,2H),5.14(d,J=2.35Hz,2H),3.64(t,J=2.35Hz,1H),3.32-3.38(m,1H),3.21(dd,J=5.58,14.38Hz,1H),1.85(s,3H),1.74(dd,J=7.04,8.61Hz,1H),1.59(s,3H),0.86(dd,J=5.28,9.19Hz,1H),0.57(t,J=5.77Hz,1H)。
實例1045：(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(1,1-二氟丙-2-基)-5-(2-氟-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲醯胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺.
根據針對983之程序使用化合物295(0.106g，0.145mmol)及1,1-二氟丙-2-胺鹽酸鹽(0.029g，0.218mmol)製備標題化合物1045(0.022g，0.038mmol，26%產率)。LCMS(ESI+)m/z=577.1(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：9.34(s,1H),8.97(d,J=1.32Hz,1H),8.25 (d,J=1.32Hz,1H),7.73(ddd,J=2.78,3.98,8.73Hz,1H),7.48(dd,J=2.70,6.80Hz,1H),7.01(dd,J=8.84,11.18Hz,1H),6.63(d,J=8.62Hz,1H),5.83(dt,J=2.05,55.10Hz,1H),4.88(q,J=8.33Hz,2H),4.23-4.61(m,3H),2.24(dd,J=7.89,9.50Hz,1H),2.00(dd,J=4.97,9.65Hz,1H),1.88(s,3H),1.23-1.34(m,3H),0.81-0.95(m,1H)。19F NMR(282MHz，氯仿-d)δ：-73.63(s,3F),-113.31(s,1F),-126.66(d,J=283Hz,1F),-132.70(d,J=283Hz,1F)。
表13A含有本發明之代表性化合物(本文提出之實例1-102)，表13B含有本發明之代表性化合物(本文提出之實例601-962)，且表13C含有本發明之代表性化合物(本文提出之實例963-1075)。此等表格亦包括觀測到的質量及相關生物學資料。所呈現之資料包括BACE1酶分析法、BACE1細胞分析法、BACE2酶分析法及組織蛋白酶D(Cat D)分析法、表示為μM IC50之抑制資料。分析程序及資料量測結果描述在下文中。
本發明亦提供用於製造本文中之式I-III及子式之化合物的方法。舉例而言，本發明化合物及附加實例可藉由以下方法製造，如類似地描述於以下所提及之參考文獻中。
在本發明之一個實施例中，提供一種製造具有以下通式結構之式I-A化合物的方法： 該方法包含以下步驟：使化合物20
其中式I-A之A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2及R3中之每一者如本文所定義，與具有結構R9-COOH之化合物反應，其中R9如本文所定義，從而製造式I-A化合物。
在本發明之一個實施例中，提供一種製造具有以下通式結構之式I-B化合物的方法： 該方法包含以下步驟：使化合物20
其中式I-B之A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2及R3中之每一者 如本文所定義，與具有結構之化合物反應，其中各W及各 R10獨立地如本文所定義，該反應係在酸存在下，從而製造式I-B化合物。
在本發明之另一實施例中，提供一種製造具有以下通式之式II化合物的方法： 該方法包含以下步驟：使化合物30
其中式II之A4、A5、A6、A8、Ra、Rb、R1、R2及R3中之每一者如本文所定義，與具有R9-COOH結構之化合物在鹼存在下或與具有R9-Cl結構之化合物在酸或膦酸酐存在下反應，其中R9如本文所定義，從而製造式II化合物。
如熟習此項技術者可瞭解，以上合成流程及代表性實例並不意欲包含本申請案中所述且所主張之化合物可藉以合成的所有手段之全面清單。其他方法將對一般技術者顯而易見。另外，上文所述之多個合成步驟可以交替次序或順序進行以得到所需化合物。
舉例而言，在此等程序中，該等步驟可視需要在附加保護/脫除保護基步驟之前或之後。特定言之，若在製備本發明化合物時一或多個官能基(例如，羧基、羥基、胺基或巰基)有待保護或需要保護(此係因為其不欲參加特定反應或化學轉變)，則可使用各種已知之習知保護基。舉例而言，可使用通常用於合成具有多個反應中心、對掌性中心及潛在易受反應試劑及/或條件影響之其他位點的天然及合成化合物(包括肽、核酸、其衍生物及糖)中之保護基。
適用於合成本文中所述之抑制劑化合物的合成化學轉化及保護基團方法(保護及脫除保護基)在此項技術中已知且包括例如描述於諸如以下中之方法：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky及A.Pozharski,Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH,(1997)；及L.Paquette，編者，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可以習知方式或熟習此項技術者已知之方式製備具有成鹽基團之本發明化合物之鹽，包括醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可藉由用酸或用適合陰離子交換試劑處理來獲得本發明化合物之酸加成鹽。具有兩個酸分子之鹽(例如二鹵化物)亦可轉化成每一化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；此可藉由加熱至熔融，或例如藉由在高真空下在高溫下(例如自50℃至170℃)加熱固體，酸之一個分子經化合物之每一分子逐出而完成。
酸式鹽通常可(例如)藉由將鹽用適合之鹼性試劑(例如，鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物，通常碳酸鉀或氫氧化鈉)處理來轉化成游離鹼化合物。例示性及適合之鹽及其製備在本文中在申請案之定義部分中有所描述。
本文所述之所有合成程序均可在已知反應條件下，有利地在本文所述之彼等反應條件下，在不存在或存在(通常)溶劑或稀釋劑之情況下進行。如一般熟習此項技術者所瞭解，溶劑應相對於所用起始物質及其他試劑為惰性，且應能夠溶解所用起始物質及其他試劑。溶劑應能夠在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，通常為(例如)呈H+形式之陽離子交換劑)之情況下部分或完全溶解反應物。溶劑允許及/或影響反應發展或速率之能力一般視溶劑類型及性質、反應條件(包括溫度、壓力、諸如在氬氣或氮氣下之惰性氣氛 下之大氣條件及濃度)及反應物自身類型及性質而定。
用於使反應進行以合成本發明化合物之適合溶劑包括(但不限於)水；酯，包括低碳烷基-低碳烷羧酸酯，例如EtOAc；醚，包括脂族醚，例如Et2O及乙二醇二甲基醚，或環醚，例如THF；液體芳族烴，包括苯、甲苯及二甲苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IPOH、正丁醇及第三丁醇；腈，包括CH3CN；鹵代烴，包括CH2Cl2、CHCl3及CCl4；醯胺，包括DMF；亞碸，包括DMSO；鹼，包括氮雜環鹼，例如吡啶；羧酸，包括低碳烷羧酸，例如AcOH；無機酸，包括HCl、HBr、HF、H2SO4及其類似物；羧酸酐，包括低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或支鏈烴，包括環己烷、己烷、戊烷、異戊烷及其類似物；及此等溶劑之混合物，諸如純有機溶劑組合或含水溶劑組合，例如水溶液。此等溶劑及溶劑混合物亦可用於「處理」反應以及加工反應及/或分離反應產物(諸如在層析法中)。
純化方法在此項技術中已知且包括(例如)結晶、層析(液相及氣相及其類似層析)、萃取、蒸餾、濕磨、逆相HPLC及其類似方法。諸如溫度、持續時間、壓力及氣氛(惰性氣體、環境氣氛)之反應條件在此項技術中已知且可據對於反應為適當者來調整。
本發明進一步涵蓋「中間物」化合物，包括在獲得最後所需化合物之前自所述合成程序產生之結構，無論經分離或原位產生及不分離。由進行自短暫起始物質之步驟所產生之結構、由任何階段與所述方法背離所產生之結構及在反應條件下形成起始物質之結構均為本發明所包括之所有「中間物」。此外，藉由使用呈反應衍生物或鹽形式之起始物質所產生之結構或藉由藉助於本發明之方法可獲得之化合物產生的結構及由原位加工本發明化合物所產生之結構亦在本發明之範疇內。
本發明亦提供新穎起始物質及/或中間物，以及其製備方法。在 所選實施例中，使用該等起始物質且由此選擇反應條件從而獲得所需化合物。本發明之起始物質為已知的、可商購或可以類似於此項技術中已知之方式或根據此項技術中已知之方法合成。諸多起始物質可根據已知方法製備，且特定言之可使用實例中所述之方法製備。在合成起始物質時，必要時官能基可經適合之保護基保護。保護基、其引入及移除在上文予以描述。
本發明化合物一般可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構體形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。雖然式I-III中未顯示立體化學，但本發明包括該等光學異構體及非對映異構體，以及外消旋及經解析之對映異構性純R及S立體異構體，以及R及S立體異構體之其他混合物及其醫藥學上可接受之鹽。
光學異構體可藉由根據習知方法(例如)藉由形成非對映異構體鹽、藉由用光學活性酸或鹼處理來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸，且接著藉由結晶分離非對映異構體之混合物，接著自此等鹽釋放出光學活性鹼。一種用於分離光學異構體之不同方法包括使用對掌性層析管柱，其經最佳選擇以使對映異構體之分離程度最大。另一可用之方法包含藉由使本發明化合物與活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構體分子。所合成之非對映異構體可藉由習知方式(諸如，層析、蒸餾、結晶或昇華)來分離且接著進行水解以釋放對映異構純之化合物。本發明之光學活性化合物可同樣藉由使用光學活性起始物質來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。該等化合物之所有該等異構形式明確包括在本發明內。
本發明化合物亦可以多種互變異構形式表示。互變異構體通常彼此平衡存在，且在環境及生理學條件下相互轉變。本發明化合物亦 可以順式或反式或E或Z雙鍵異構形式存在。本發明明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式。
本文所述化合物之所有晶體形式均明確包括在本發明內。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文中所述之化合物一致，只是一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現之原子質量或質量數不同之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物在本發明範疇內。本發明之某些經同位素標記化合物，例如並有諸如3H及14C之放射性同位素之彼等化合物適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氘化(2H)、氚化(3H)及碳-14(亦即14C)同位素由於其易於製備及偵測而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即2H)之較重同位素置換由於更大的代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少所需劑量，且因此在一些情況下可為較佳。同位素標記之本發明化合物一般可藉由以容易獲得之同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑製備。
生物學評估
本發明化合物可藉由附接適當官能基以增強選擇性生物性質來修飾。化合物之藥物動力學及藥效學性質直接且間接地係關於該化合物可有效用於其既定用途之能力。
雖然本發明化合物(式I-III)之藥理學性質隨結構變化而變化，但一般而言，可在活體外以及活體內證明式I-III化合物所具有之活性。已用本發明化合物進行以下例示之藥理學分析，以評估且表徵化合物調節BACE活性及調控類澱粉β前驅蛋白質之分裂，藉此減少或抑制類澱粉β產生之能力。
活體外酶促BACE-1FRET(螢光共振能量轉移)分析 (實例表格中之酶分析資料)
此次篩選中所用之分析緩衝液為0.05M乙酸鹽pH 4.2、10% DMSO(最終)、100μM吉納波爾(genapol)(其為非離子洗滌劑，低於其臨界微胞濃度)。β分泌酶(0.2nM)與抑制劑一起預培育一小時(根據連續稀釋度通常添加於約1μL DMSO中)。此分析藉由添加FRET受質(50nM)而有效地開始且培育該組合一小時。FRET分析藉由添加Tris緩衝液而結束，Tris緩衝液使pH升高至中性，且測定螢光。FRET受質為在BACE分裂位點之相對側上具有可商購螢光團及淬滅劑之肽。FRET受質之蛋白水解裂解釋放出螢光之淬滅(激發488nm及發射425nm)。
可獲得時，各實例之活體外BACE FRET酶資料提供於表13A、表13B及表13C中。
基於細胞之活體外BACE-1分析
基於細胞之分析量測表現類澱粉前驅蛋白質之經測試化合物處理之細胞之改良性培養基中Aβ40之抑制或減少。將穩定表現類澱粉前驅蛋白質(APP)之細胞以40K個細胞/孔塗在96孔盤(Costar)中。在37℃及5% CO2下在補充有10% FBS之DMEM中培養細胞24小時。隨後以10點劑量反應濃度向細胞中添加測試化合物，其中起始濃度為100μM或10μM。在DMSO中稀釋儲備溶液中之化合物且針對細胞之測試化合物之最終DMSO濃度為0.1%。用測試化合物培育24小時後，收集清液層改良性培養基且使用夾心ELISA測定Aβ40含量。利用對照百分比或Aβ40抑制百分比計算出隨測試化合物之濃度而變之化合物之IC50。
在用山羊抗兔IgG(Pierce)預處理之96孔微量滴定盤中進行用於偵測Aβ 40之夾心ELISA。用於偵測細胞清液層中之Aβ 40之捕捉及偵測抗體分別為親和力純化之pAb40(Biosource)及生物素標記之6E10 (Signet Labs Inc.)。pAb40抗體於補充有0.05% Tween 20(Sigma)之Superblock/TBS(Pierce)中之最佳濃度為3μg/ml。偵測抗體生物素標記之6E10於已補充有2%正常山羊血清及2%正常小鼠血清之Superblock/TBS(Pierce)中之最佳濃度為0.5μg/ml。
使細胞清液層與捕捉抗體在4℃下培育3小時，繼之以TBS-tween(0.05%)中之3個洗滌步驟。在4℃下培育偵測抗體2小時，再次繼之以如先前所述之洗滌步驟。ELISA之最終讀出為使用Delfia試劑抗生蛋白鏈菌素-銪及強化溶液(Perkin Elmer)及Victor2多標記計數器(Perkin Elmer)之時差式螢光(每分鐘之計數)。
可獲得時，各實例之基於細胞之活體外BACE資料提供於表13A、表13B及表13C中。
活體外酶促組織蛋白酶D(Cat D)FRET(螢光共振能量轉移)分析
重組Cat D表現於CHO細胞中。組織蛋白酶D之分析緩衝液為0.05M檸檬酸鹽，pH 3.5，10% DMSO最終，5mM CHAPS。在向其中添加抑制劑(根據連續稀釋度通常在約1μL DMSO中)之情況下，使Cat D酶(9nM)預培育一小時。該等分析藉由添加不同FRET受質(Cat D為20nM)有效地開始且培育該組合一小時。FRET分析藉由添加Tris緩衝液而結束，Tris緩衝液使pH升高至中性，且測定螢光。FRET受質為在BACE分裂位點之相對側上具有可商購螢光團及淬滅劑之肽。Cat D受質肽序列係基於Gulnik等人FEBS Letters第413卷第379頁-第384頁1997之表1之序列#1。FRET受質之蛋白水解裂解釋放出螢光之淬滅(Cat D激發500nm及發射580nm)。
或者，Cat D分析亦可根據論文Characterization of new fluorgenic substrates for the rapid and sensitive assay of cathepsin E and cathepsin D,J.Biochem.,125：1137,1999中所述之程序進行。另外，組織蛋白酶D及組織蛋白酶E分析在PCT公開案WO2011069934中有所描述。此 WIPO公開案描述BACE抑制劑化合物，其具有連接兩個芳族基團之醯胺連接基團且組織蛋白酶D及/或組織蛋白酶E抑制活性極差(參見表2)。
可獲得時，提供藉由第一程序執行之各實例之活體外Cat D FRET分析資料。舉例而言，實例43之化合物之Cat D IC50值>400μM。如高微莫耳Cat D資料(針對cat D極不有效或惰性)所示，本發明化合物具有極少至不抑制Cat D活性之能力的出乎意外的性質。意外地發現，在化合物之核心與R7及R9基團之間分別併入胺基或醯胺基連接基團賦予對蛋白質Cat D之效能顯著降低、效能不良或無效能。因此，在此出人意料之選擇性特徵之情況下，本發明化合物咸信使涉及Cat D之正常功能及活性之視網膜萎縮以及眼及視網膜色素上皮細胞之異常發育的任何風險降至最低、減少或完全消除。
活體內抑制β分泌酶
若干動物模型(包括小鼠、大鼠、犬及猴)可用於篩選在投與測試化合物樣品之後活體內抑制β分泌酶活性。本發明中所用動物可為野生型、轉殖基因或基因剔除動物。舉例而言，如Hsiao等人，1996,Science 274,99-102中所述之Tg2576小鼠模型、製備及執行及其他非轉殖基因或基因剔除動物適用於分析在抑制測試化合物存在下類澱粉β肽(Aβ)產生之活體內抑制。一般而言，向2至18個月齡Tg2576小鼠、基因剔除小鼠或非轉殖基因動物投與在媒劑中調配之測試化合物，該等媒劑諸如環葡聚糖、磷酸鹽緩衝液、羥丙基甲基纖維素或其他適合媒劑。在投與化合物之後一至二十四小時，殺死動物，且移出腦以及腦脊髓液(CSF)及血漿用於分析A-β含量及藥物或測試化合物濃度(Dovey等人，2001,Journal of Neurochemistry,76,173-181))。在時間0時開始，藉由口腔餵食或諸如靜脈內注射之其他傳遞手段向動物投與於諸如2%羥丙基甲基纖維素、1% Tween 80之標準習知調配物中之高 達100mg/kg抑制性測試化合物。另一組動物僅接受2%羥丙基甲基纖維素、1% Tween80，不含測試化合物且充當媒劑對照組。在測試期結束時，殺死動物且收集腦組織、血漿或腦脊髓液。使腦在10體積(w/v)0.2%二乙胺(DEA)/50mM NaCl中(Best等人，2005,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,313,902-908)，或在10體積0.5% TritonX-100/Tris緩衝生理鹽水(pH在約7.6)中均質化。在355,000g，4℃下離心勻漿30分鐘。隨後藉由特定夾心ELISA分析，基於ECL(電化學發光)技術來分析CSF或腦清液層關於A-β肽之存在。舉例而言，使用生物素標記之4G8(Signet)作為捕捉抗體且Fab40(對Aβ40之C端具有特異性之內部抗體)作為偵測抗體來量測大鼠Aβ40。舉例而言，在向200g雄性史泊格多利大鼠投與含30mg/kg口服劑量測試化合物之2%羥丙基甲基纖維素、1% Tween80(pH 2.2)之後4小時，量測類澱粉β肽含量，當與媒劑處理或對照小鼠中所量測之含量相比時，腦脊髓液及腦中分別減少X%及Y%。
所用實際媒劑：口服：2% HPMC、1% Tween80，pH 2.2 IV：5% EtOH、45%丙二醇/5%右旋糖
本發明化合物可顯示，在3mpk、10mpk或30mpk(mpk=每公斤動物體重之化合物毫克數)給藥濃度下，在4小時後，小鼠或大鼠之腦脊髓液(CSF)以及腦中類澱粉β肽之形成及/或沈積減少。表14A、表14B及表14C中之以下實例展現在10mpk(除非另外指出)下分別在大鼠之CSF及腦中之以下Aβ40減少百分比。
適應症
根據類澱粉級聯假設，類澱粉-β肽(Aβ)之腦沈積就阿茲海默氏病(AD)發病機制而言至關重要。當β-分泌酶(BACE1)使類澱粉前驅蛋白質裂解時，開始產生Aβ。De Meyer等人再證實β-類澱粉蛋白質(A-β)於個體腦脊髓液(CSF)中之累積被認為於症狀進展中發揮的作用，最 初展現為輕度認知障礙，其最終導致AD。Arch Neurol.67(8)：949-956,2010。藉由蛋白水解裂解、諸如藉由天冬胺醯基蛋白酶(包括β-分泌酶(BACE)及γ-分泌酶)自類澱粉前驅蛋白質(APP)產生之類澱粉-b(Aβ)肽可能於AD發病機制中起致因性作用(Tanzi及Bertram,Cell,(120)：545-555,2005；Walsh及Selkoe,Neuron,(44)：181-193,2004)。儘管Aβ毒性之確切機制尚不清楚，但Aβ之寡聚形式可藉由改變突觸結構及功能而促使認知衰退(Palop及Mucke,Nat.Neuroscience,(13)：812-818,2010；Selkoe,Behavioral Brain Res.,(192)：106-113,2008；Shankar等人，Nat.Medicine(14)：837-842,2008)。過度表現突變APP且產生高含量Ab之轉殖基因小鼠模型顯示出類澱粉斑狀沈積、突觸不足、學習及記憶障礙及其他行為異常(Games等人，Nature,(373)：523-527,1995；Go¨tz等人，Molecular Psychiatry(9)：664-683,2004；Hsia等人，Proc.Natl.Academy of Science USA(96)：3228-3233,1999；Hsiao等人，Science(274)：99-102,1996，引用Harris等人，Neuron(68)：428-441,2010)。
在十多年內，BACE1已成為設計用以預防或治療AD之藥物的主要標靶。然而，該等藥劑之開發已經證明極其具有挑戰性，主要障礙為細胞滲透性、口服生物可用性/代謝清除率及腦進入。
於88名健康個體(18-45歲齡)中於兩部分隨機雙盲安慰劑對照之1期臨床試驗中測試MK-8931，一種小分子BACE抑制劑(結構未知)。MK-8931似乎一般經充分耐受(66名患者)，且未報導嚴重不良事件。試驗之主要目的為確定MK-8931是否能夠進入腦並阻斷β分泌酶。為監測此，量測CSF中BACE1活性之生物標記，包括Aβ40及Aβ42，同樣量測可溶肽APP(sAPPβ)，APP之BACE1裂解之直接產物。MK-8931以持續及劑量依賴性方式顯著降低CSF Aβ濃度。在給藥後36小時，單一100mg劑量降低CSF Aβ40濃度75%，且單一550mg劑量降低 濃度92%。亦觀測到Aβ42及sAPPβ(APP之BACE1裂解之胞外域)之CSF濃度的類似降低。Vassar及Yan,Lancet Neurology,13：319-329(2014)。當前，MK-8931使輕度至中度阿茲海默氏病患者參加2/3期試驗；且使具有前驅阿茲海默氏病之參與者參加III期安全性及功效試驗。(美國臨床試驗；Merck Newsroom,2014)。
巴匹珠單抗(Bapineuzamab)，一種單株胺基封端特異性抗類澱粉抗體目前於III期臨床試驗中用於治療AD。Alzheimer's Research & Therapy,1：2,2009。AD之已知遺傳病因中每一者與A-β有關。癡呆、唐氏症候群至APP過度產生均被認為與A-β於腦上之沈積有關。使用鑑別腦類澱粉沈積之方法，Ab42之正電子發射掃描(PET)及CSF量測，罹患AD之個體需要治療之鑑別變得更容易且更常見。據堅定地認為，藉由減少A-β之形成，吾人可開始預治療AD。Vassar等人，Journal of Neuroscience,29(41)：12787-12794,2009。一種公開之治療AD之路徑為抑制β-分泌酶。Tirrell,Bloomberg News,The Boston Globe,1-7-2010。
美國生物技術公司CoMentis正開發一種經口生物可用小分子CTS-21166，亦即一種高度有效、高度選擇性且靈驗之腦穿透性β-分泌酶抑制劑。CoMentis在2008年成功地完成CTS-21166於健康志願者中之I期研究。結果表明，CTS-21166在所有劑量下均為安全、充分耐受且藥效學活性的。所有經投與CTS-21166之臨床個體均顯示40-75%範圍內的血漿A-β40減少之曲線下面積(AUC)減小。由於急切需要AD治療，因此就AD患者而言，CTS-2166之II期研究列入計劃或正在進行中。在臨床前研究中，CTS-21166展現極佳功效、選擇性、腦穿透及藥理學活性。
使用基於片段之化學策略，Eli Lilly公司生成LY2811376[(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺]， 一種於動物中產生深遠Aβ降低作用之經口可用非肽BACE1抑制劑。臨床前動物模型中獲得之生物標記變化轉換成人類中LY2811376於健康志願者中安全且充分耐受之劑量(美國I期臨床試驗-www.clinicaltrials.gov)。在經口給予30或90mg LY2811376之後，量測腰CSF中之顯著及持久Aβ減少。此代表CNS中BACE1驅使之生物標記變化自臨床前動物模型向人類的第一次轉換。由於在更長期臨床前研究中鑑別出毒理學結果，所以在臨床開發中此化合物不再有進展。然而，BACE1保持仍為可行標靶，此係因為此處報導之副作用概括於經LY2811376處理之BACE1 KO小鼠中且因此與BACE1抑制無關。用BACE1抑制可獲得的中樞Aβ減少之量值及持續時間將此蛋白酶定位為易控制小分子標靶，經由其於人類中測試類澱粉假設。Neuroscience,31(46)：16507-16515,2011
已展示本發明化合物可調節且特定言之抑制β-分泌酶之活性，從而減少A-β肽片段。因此，本發明化合物適用於(但不限於)預防或治療β-分泌酶相關之疾病，包括阿茲海默氏病。本發明化合物具有調節β分泌酶活性之能力，從而調節類澱粉β(Aβ肽)產生且減少Aβ肽於腦脊髓液以及腦中之形成及沈積，導致腦上之類澱粉斑塊減小。在本發明之一個實施例中，提供一種治療個體之與β-分泌酶相關之病症的方法，該方法包含向個體投與有效劑量之式I、II、III及其子式之化合物。在另一實施例中，提供一種減少類澱粉β之產生及減少腦上之斑塊形成的方法。在另一實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之特徵為增加之β-類澱粉沈積或β-類澱粉含量的疾病或病症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式I-III中任一者之化合物。在另一實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病、認知障礙(包括輕度、中度及/或重度)、唐氏症候群、認知衰退、老年癡呆症、腦類澱粉血管病或神經退化性病症之方法。因此，本發明化合物將適用於療 法中作為治療個體之神經病症及相關病況的CNS藥劑。
在一個實施例中，提供本發明化合物，其用於製造用於治療性及/或預防性治療特徵為升高之β-類澱粉及/或β-類澱粉寡聚物及/或b-類澱粉斑塊及其他沈積物含量之疾病及病症(包括阿茲海默氏病(AD))的藥物或醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供有效劑量之化合物，其用於治療性及/或預防性治療AD。本發明化合物適用於治療多種階段及程度之AD，包括(但不限於)輕度、中度及重度AD。因此，本發明化合物可用以治療前驅患者，亦即展現產生AD之生物標記及/或標誌但不展現任何AD症狀的個體。
除適用於人類治療之外，本發明化合物可適用於獸醫治療伴侶動物、外來動物及農畜，包括哺乳動物、嚙齒動物及其類似動物。舉例而言，包括馬、犬及貓之動物可用本文中所提供之化合物治療。
調配物及使用方法
本文中疾病及病症之治療意欲亦包括向可能需要預防性治療(諸如)疼痛、發炎及其類似病況之個體(亦即動物，較佳哺乳動物，最佳人類)治療性投與本發明化合物或其醫藥之鹽或每一者之醫藥組合物。治療亦涵蓋向個體(亦即動物，較佳哺乳動物，最佳人類)預防性投與本發明化合物或其醫藥之鹽或每一者之醫藥組合物。一般而言，最初藉由執業醫師及/或經授權之開業醫生診斷個體，且提出、推薦或囑咐經由投與本發明化合物或組合物來預防性及/或治療性治療之方案。
待投與之化合物之量及用於用本發明化合物及/或組合物治療神經病症及β分泌酶介導疾病之給藥方案視各種因素而定，包括個體之年齡、體重、性別及醫學病況、疾病類型、疾病嚴重程度、投藥途徑及頻率及所用特定化合物。因此，給藥方案可廣泛改變，但通常可使用標準方法來確定。每公斤體重約0.01至500mg，有利地在約0.01與 約50mg之間，更有利地在約0.01與約30mg之間，且甚至更有利地在約0.1與約10mg之間之日劑量可為恰當的，且應適用於本文中所揭示之所有使用方法。日劑量可以每天一至四次劑量投與。
雖然有可能單獨投與本發明化合物，但在所述方法中，所投與之化合物通常將以活性成分形式存在於醫藥組合物中。因此，在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑，其包括如本文中所述之稀釋劑、載劑、佐劑及其類似物(在本文中統稱為「賦形劑」物質)，及(必要時)其他活性成分。本發明之醫藥組合物可包含「有效量」之本發明化合物或「有效劑量」之本發明化合物。「有效劑量」之本發明化合物包括低於、等於或大於有效量化合物之量。舉例而言，需要醫藥組合物，其中兩個或兩個以上單位劑量，諸如呈錠劑、膠囊及其類似形式來投與有效量之化合物，或者多劑量醫藥組合物，諸如散劑、液體及其類似物，其中藉由投與組合物之一部分投與有效量之化合物。
本發明化合物可藉由任何適合途徑投與，較佳以適於此類途徑之醫藥組合物的形式且以對於所欲治療有效之劑量投藥。本發明化合物及組合物可(例如)經口、經黏膜、局部、經直腸、經肺(諸如藉由吸入噴霧)或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、胸骨內及輸液技術)以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與。
對於經口投藥而言，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體之形式。醫藥組合物較佳地係以含有特定量之活性成分之劑量單位形式製造。此等劑量單位之實例為錠劑或膠囊。舉例而言，此等劑量單位所含活性成分之量可為約1至2000mg，有利地約1至500mg，且通常為約5至150mg。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視患者之病況及其他因素而廣泛變化，但同樣可使用常規方法及慣 例來測定。
出於治療性目的，本發明之活性化合物通常與適合指定投藥途徑之一或多種佐劑或其他「賦形劑」組合。若基於每一劑量經口投與，則化合物可與乳糖、蔗糖、澱粉、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合以形成最終調配物。舉例而言，活性化合物及賦形劑可藉由已知及公認之方法製錠或囊封以便於投藥。適合調配物之實例包括(但不限於)丸劑、錠劑、軟殼凝膠及硬殼凝膠膠囊、糖衣錠、經口可溶解之形式及其延遲或控制釋放調配物。特定言之，膠囊或錠劑調配物可含有一或多種控制釋放劑，諸如羥丙基甲基纖維素，其呈與活性化合物之分散液形式。
非經腸投與之調配物可呈含水或不含水之等張無菌注射溶液或懸浮液的形式。該等溶液及懸浮液可使用所提及之用於口服投與調配物之一或多種載劑或稀釋劑或藉由使用其他適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由無菌粉末或顆粒製備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝液中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中較佳且廣泛已知。活性成分亦可藉由以與適合載劑(包括生理鹽水、右旋糖或水)或與環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶(亦即丙二醇)或膠束增溶(亦即Tween 80)之組合物形式注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。尤其可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油 酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
活性成分亦可藉由以具有適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)之組合物形式注射來投與。每日非經腸給藥方案將為每公斤總體重約0.1至約30mg，且較佳為每公斤總體重約0.1至約10mg。
對於肺部投與，可以噴霧劑形式或藉由包括乾粉噴霧劑之吸入器投與醫藥組合物。
醫藥組合物可經歷諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝液等。另外可用腸溶衣製備錠劑及丸劑。此等組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及香料。因此，在本發明之又另一實施例中，提供一種製造藥物之方法，該方法包含將一定量之根據式I-III之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合以製造藥物。
在又另一實施例中，本發明提供一種製造用於治療阿茲海默氏病之藥物的方法，該方法包含將一定量之根據式I-III之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合以製造藥物。
組合
雖然本發明化合物可作為唯一活性藥劑給與或投與，但其亦可與一或多種本發明化合物組合或與其他藥劑一起使用。當以組合形式投與時，治療劑可調配為同時投與或在不同時間連續投與之單獨組合物，或治療劑可以單一組合物形式給與。
片語「共療法」(或「組合療法」)在限定本發明化合物及另一醫藥劑之使用時意欲包括以將提供藥物組合之有益效應之方案以依序方式投與各藥劑，且亦意欲包括諸如以此等活性劑之比率固定之單一膠囊形式或以各藥劑之多個各別膠囊形式以實質上同時之方式共投與此等藥劑。
特定言之，本發明化合物之投與可連同熟習此項技術者已知之 附加療法一起以預防或治療β分泌酶、γ分泌酶及/或已知影響類澱粉β之形成及/或沈積、以其他方式負責腦上之斑塊形成之其他試劑。
若調配為固定劑量，則該等組合產物採用在可接受之劑量範圍內的本發明化合物。式I、II及III化合物亦可與其他已知藥劑依序投與。本發明不限制投藥次序；本發明化合物可在投與已知之消炎劑之前投與、與其同時投與或在其之後投與。
上文描述僅用於說明本發明，且並不欲將本發明限於所揭示之化合物、組合物及方法。熟習此項技術者顯而易見之變化及改變意欲在如隨附申請專利範圍中限定之本發明之範疇及性質內。根據前述，熟習此項技術者可容易地確定本發明之實質特徵且可在不偏離其精神及範疇下進行本發明之各種改變及修正以使其適合各種用法及狀況。本文所述之所有專利及其他公開案均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (72)

  1. 一種式I化合物， 或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、側氧基(oxo)或OH取代；R1及Ra或Rb可視情況結合形成包括一個S雜原子的5員飽和環；R1為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C1-6烷基NH2、-C1-6烷基NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)OC1-6烷 基、-C1-6烷基NHC(O)NHC1-6烷基、-C1-6烷基NHC(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)N(C1-6烷基)2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基-OC1-6烷基、-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHC(O)OC1-6烷基、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6環烷基、-C(O)NHOC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)OC1-6烷基、-C(O)-雜環基、-CH2-雜芳基或雜芳基，其中該-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基及-C(O)-雜環基之該等雜環基為完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環，若該環為3員環，則其包括1個選自N、O或S之雜原子，若該環為4或5員環，則其包括1或2個獨立地選自N、O或S之雜原子，且若該環為6或7員環，則其包括1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子，其中該-CH2-雜芳基及雜芳基中之該等雜芳基為包括1、2、3或4個選自N、O或S之雜原子的5或6員環，其中C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC3-6環烷基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C3-6環烷基部分各視情況經1-4個取代基F、CN、甲基、側氧基或OH取代，且另外其中該-CH=CHC(O)-雜環基、-CH=C(CH3)C(O)-雜環基及-C(O)雜環基中之該等雜環基各視情況經1-4個獨立地選自F、甲基、OH或OCH3之取代基取代，且另外其中該-CH2-雜芳基及雜芳基之該等雜芳基各視 情況經1-3個獨立地選自鹵基、甲基或OH之取代基取代；R2為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或CH2OH；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)NHC1-6烷基、-OCH2C(O)N(C1-6烷基)2、-OCH2CH2-吡咯啶酮基、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、3-戊炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6 環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、-OC2-C6烯基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6環烷基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基、間二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、-O-雜環基或-OCH2-雜芳基，其中該-O-雜環基之雜環基為3、4、5、6或7員單環飽和環，若該雜環基環為3員環，則其包括1個選自N、O或S之雜原子，若該雜環基環為4或5員環，則其包括1或2個獨立地選自N、O或S之雜原子，且若該雜環基環為6或7員環，則其包括1、2或3個獨立地選自N、O或S之雜原子，其中該-OCH2-雜芳基之雜芳基為包括1、2、3或4個選自N、O或S之雜原子的5或6員環，且另外其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、2-戊氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、-OCH2C3-6環烷基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基、間二氧雜環戊烯基或-OCH2-雜芳基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、苯基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基、氧雜環丁烷-2-基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH2-雜芳基或雜芳基，且該-CH2-雜芳基及雜芳基之該等雜芳基係選自視情況經1或2個甲基取代之三唑基、噁唑基或異噁唑基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R10為-OCH2-雜芳基且該-OCH2-雜芳基之雜芳基係選自噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，視情況獨立地經1或2個F、Cl、Br或甲基取代。
  4. 一種式I化合物， 或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取 代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6-烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-R9或-NH-C(=O)-R9；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡 咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
  5. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH或C1-6-烷基-C(O)NHC1-6-烷基。
  6. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb各獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3。
  7. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3。
  8. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb各獨立地為H或F。
  9. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之 鹽，其中R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；且Ra及Rb各獨立地為H或F。
  10. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各獨立地為H或CH2OCH3，且Ra及Rb各獨立地為H。
  11. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2。
  12. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9；或R7為 其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  13. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為 N；Ra及Rb各獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3或CH2OCHF2；R1及R2各獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、C(O)CH3、CH2OCH3或CH2OCHF2；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
  14. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各獨立地為H或F；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及R7為-NH-C(=O)-R9或 其中V為NR10、O或S；以及 各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  15. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
  16. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為 其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  17. 如請求項1或4中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4；A5為CR5或N；A6為CR6；以及A8為CR8或N，限制條件為A5及A8中僅一者為N，且其中R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl、CF3、CF2H、CH2F或CH3。
  18. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II： 其中 A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過兩者為N；Ra及Rb各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各獨立地為H、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C1-4烷基、CN、OH、OC1-4烷基、S(O)oC1-4烷基、NHC1-4烷基或C(O)C1-4烷基；R7為-NH-C(=O)-R9； 或R7為 其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨 立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
  19. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A6為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CH2OH、CH2OCHF2或環丙基；以及R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3。
  20. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；以及A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、CF3CF2H、CH2F或CH3；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；以及R7為-NH-C(=O)-R9或 其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl或N。
  21. 如請求項18之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-NH-C(=O)-R9。
  22. 如請求項18之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R7為 其中V為NR10、O或S；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  23. 如請求項18之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；且Ra及Rb各獨立地為H或F。
  24. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有式I-A 其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；Ra及Rb各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基及-C(O)C1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、側氧基或OH取代；R1及R2各獨立地為H、F、Cl、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-C(O)NH2、-CH=CHC(O)NHC1-6烷基、-CH=CHC(O)2H、-CH=CHCH2OH、C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基或-C(O)C1-6烯基，其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基，及-CH2OC1-6烷基、-OC1-6烷基、-S(O)oC1-6烷基、-NHC1-6烷基、C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烯基、-CH=CHC(O)NHC1-6烷 基及C1-6烷基-C(O)NHC1-6烷基之C1-6烷基部分各視情況經1-4個取代基F、CN、側氧基或OH取代；R3為C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、CH2OH、C1-4鹵烷基或環丙基，其中該C1-4烷基、CH2OC1-4烷基、C1-4鹵烷基及環丙基各視情況經1-4個F原子取代；R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl或CH3；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷 基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及下標o係選自0、1或2。
  25. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4；A5為CR5；A6為CR6；A8為CR8；其中R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl、CF2H、CH2F、CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3或C(O)CH3；Ra及Rb各獨立地為H、F、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R1及R2各獨立地為H、F、CH3、CH2OCH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為CH3、C2H5、CF2H或CH2F；R9為由碳原子形成之完全或部分不飽和3、4、5、6或7員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個取代基R10取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶 基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各獨立地視情況經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
  26. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CR4或N；A5為CR5或N；A6為CR6或N；A8為CR8或N，其中R4、R5、R6及R8各獨立地為H、F、Cl或CH3，限制條件為A4、A5、A6及A8中不超過一者為N；R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各獨立地為H或F；以及R3為CF3、CH3、CF2H或CH2F。
  27. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-A 其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH；A8為CR8或N，其中R8為H或F，限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各獨立地為H或F；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；R9為由碳原子形成之完全不飽和5或6員單環或8、9或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2- 丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
  28. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra、Rb、R1及R2各獨立地為H。
  29. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CH2F或CHF2。
  30. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F或CHF2。
  31. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
  32. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2。
  33. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF或CCl；A5為CH、CF、CH3或N； A6為CH；以及A8為CH。
  34. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF；A5為CH、CF或N；A6為CH；以及A8為CH。
  35. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CCl；A5為CH或CF；A6為CH；以及A8為CH。
  36. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代；以及各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、 2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基。
  37. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或噻吩基之環，其中該環視情況經1-5個R10取代基取代。
  38. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R9為 或；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、-C(O)NHCH3、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基 及C1-6硫代烷氧基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基或噻唑基。
  39. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
  40. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
  41. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CHF2；R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
  42. 如請求項27之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F；R9為 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
  43. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式II-B： 其中A4為CR4，其中R4為H、F或Cl；A5為CR5或N，其中R5為H、F、Cl或CH3；A6為CH； A8為CR8或N，其中R8為H或F，限制條件為A5及A8中不超過一者為N；R1及R2各獨立地為H、F、CH2OCH3或CF3；Ra及Rb各獨立地為H或F；R3為CH3、CF3、CH2F或CHF2；R9為由碳原子形成之完全不飽和5員或6員單環或8員、9員或10員雙環，該環若為單環則視情況包括1-4個雜原子，或若為雙環則視情況包括1-5個雜原子，該等雜原子選自O、N或S，其中該環視情況獨立地經1-5個R10取代基取代；各R10獨立地為H、鹵基、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙醯基、-C(O)NHCH3、側氧基、環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯基、吡咯啶基、四氫吡咯基、哌嗪基、氧雜環丁烷-3-基、咪唑并吡啶基或間二氧雜環戊烯基，其中該環丙基甲氧基、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基-、C1-6二烷基胺基-、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噁唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷-3-基或間二氧雜環戊烯基各視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、側氧基、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、丁基、丁氧基、環丁基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環戊基、環己基、C1-3烷基胺基-、C1-3二烷基胺基、C1-3硫代烷氧基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫哌喃基、四氫吡咯基或氧雜環丁烷-3-基；以及各W獨立地為CH、CF、CCl、CCH3或N。
  44. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra、Rb、R1及R2各獨立地為H。
  45. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH3、CH2F或CHF2。
  46. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F或CHF2。
  47. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為CH2F。
  48. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF或CCl；A5為CH、CF、CH3或N；A6為CH；以及A8為CH。
  49. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CF；A5為CH、CF或N；A6為CH；以及A8為CH。
  50. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中A4為CCl； A5為CH、CF、CCl或CCH3；A6為CH；以及A8為CH。
  51. 如請求項43之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 為或 ；以及 各R10獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CHF2、CH2F、CN、2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基或C1-2烷氧基，其中該C1-2烷氧基視情況獨立地經1-5個以下取代基取代：F、Cl、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、噁唑基或噻唑基。
  52. 如請求項1或4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
  53. 如請求項1或4之化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0] 庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-2-吡嗪甲醯胺；以及N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲 腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；或4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈。
  54. 如請求項1之化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((~2~H_5_)-2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基- 2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲氧基-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基) 吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；5-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；8-((5-((1S,SS,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-N-(1-甲基乙基)-1,7-啶-3-甲醯胺；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；4-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基) 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-吡啶基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；(1R)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2,2,2-三氟乙醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧 基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； 4-((3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺； 2-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙醇；(1R)-1-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；(1S)-1-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙醇；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(乙氧基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基-2-吡啶甲醯胺；8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；8-((3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-(氰基甲基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(2-氰基乙基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-5-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；((8-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)-1,7-啶-3-基)氧基)乙腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,2,4-噁二唑-3-基甲 氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4-溴-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氟丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-((4,4,4-三氟-2-丁炔-1-基)氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1R,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環 [4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲醇；N-(3-((1S,5S,6R)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并(cyclopropa)[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((4S,4aS,7aR)-2-胺基-4-(氟甲基)-4,4a,4b,5-四氫噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸乙酯；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-羥基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡 啶甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-2-丙烯酸；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-羥基丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-胺基-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯- 2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-1-((1E)-3-(二甲基胺基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；(2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1Z)-2-甲基-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1E)-2-甲基-3-(4-嗎啉基)-3-側氧基-1-丙烯-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-異噁唑基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-(氟甲基)-N,N-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-N-環丙基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(3-異噁唑基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-((2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-烯-1-甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基) 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧 基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧 基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,1-二氘-丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；4-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；8-((5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)胺基)-1,7-啶-3-甲腈；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(((~2~H_3_)甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-2-((1,1-~2~H_2_)-2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-3-(甲氧基羰基)-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯甲酸甲酯；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-(羥基甲基)苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧 基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噁唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙 環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(3-氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2,2-二氟丙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-氟-2-吡啶基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((4-甲基-2-嘧啶基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1,5-雙(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(2-嘧啶基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3-噁唑-2-基) 甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1R)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；1-(2-((5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)-2-吡咯啶酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；5-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3- 烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；1-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((7-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)乙酮；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-(2-丁炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺；4-((3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(1-羥基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈； 4-((3-((1R,2S,6S)-4-胺基-6-((R)-1-羥基乙基)-2-甲基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-2-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；4-((3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚- 3-烯-1-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-((2-(2-丁炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)-2,3-二氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1- 基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2,3-二氟苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧 基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(1-吡咯啶基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-((2-((1S)-1-(1,3-噁唑-2-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲腈；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-氟-3-吡啶基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-7-((2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-1,7-啶-8-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氟-3-(2-丙炔-1-基氧基)-1,7-啶-8-胺； (2E)-3-((1R,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-5-(2-氟-5-((2-(2-戊炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)-N,N-二甲基-2-丙烯醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-((1-甲基乙氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1-丙炔-1-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4.-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-2-(2-丙炔-1-基氧 基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺；4-((3-((1R,5S,6S)-3-胺基-7,7-二氟-1-(羥基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲腈；或N-(3-((4S,4aR,7aS)-2-胺基-4-(氟甲基)-4a,4b,5,7-四氫-4H-噻吩并[3',4'：2,3]環丙并[1,2-e][1,3]噻嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺(picolinamide)。
  55. 如請求項1之化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙 氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-((三氘甲基氧基)甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲酸甲酯；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基) 羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-((2-(2-丙炔-1-基氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1,0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2,3-二氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(胺基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-2,2-二氟環丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-2,2-二氟環丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氯-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,5-二甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(5-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(((3R)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙 炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-1,2-二甲基丙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-N,N,5-三甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-環丙基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺； (1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-第三丁基-5-(2-氟-5-(((5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-甲基-1-(4-嗎啉基羰基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-氰基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-3-甲基-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡啶甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-乙基-5-(2-氟-5-(((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(5-(((5-氰基-2-吡啶基)羰基)胺基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟-1,1-二甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(((1S)-1-甲基-2-丙炔-1-基)氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲 基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(環丁基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(環丙基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2R)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((2S)-2-甲氧基丙基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2R)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2S)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-5-異噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-3-異噁唑基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(苯甲基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙烯-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-乙氧基-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-(2-氟乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-N-(1-甲基環丙基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-((乙醯基胺基)甲基)-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧 基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-.3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1R)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；(1S,5S,6S)-3-胺基-N-((1S)-2,2-二氟-1-甲基乙基)-5-(2-氟-5-(((5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪基)羰基)胺基)苯基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(乙氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜 雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(環丙基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(環丁基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(3-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-甲基丙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺； N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2R)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-((2S)-2-氧雜環丁烷基甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-戊炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(3-丁炔-1-基氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((1-甲基環丙基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1R)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(((1S)-1-甲基-2-丙烯-1-基)氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)-2-吡嗪甲 醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡嗪甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-氯-2-吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(新戊基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-1-乙醯基-3-胺基-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)吡嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡 嗪-2-甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-5-(氟甲基)-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4,5-二氟苯基)-5-氯吡啶甲醯胺；N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-(噁唑-2-基甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺；或N-(3-((1S,5S,6S)-3-胺基-1-(二氟甲基)-5-甲基-2-硫雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-5-基)-4-氟-5-甲基苯基)-5-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)吡嗪-2-甲醯胺。
  56. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
  57. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自
  58. 一種醫藥組合物，其包含有效劑量之如請求項1至57中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  59. 一種醫藥組合物，其包含有效劑量之如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  60. 一種如請求項1至57中任一項之化合物或如請求項58或59之醫藥組合物的用途，其用於製造用以降低個體之腦脊髓液中的β類澱粉肽含量之藥劑。
  61. 一種如請求項1至57中任一項之化合物或如請求項58或59之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療個體之阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙或其組合之藥劑。
  62. 一種如請求項1至57中任一項之化合物或如請求項58或59之醫藥組合物的用途，其用於製造用以治療個體中選自以下之神經病 症的藥劑：輕度認知障礙、唐氏症候群(Down's syndrome)、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、與帕金森氏病(Parkinson's disease)有關之癡呆、與核上麻痺有關之癡呆、與皮層基底退化有關之癡呆、瀰漫性路易體型阿茲海默氏病或其組合。
  63. 一種如請求項1至57中任一項之化合物或如請求項58或59之醫藥組合物的用途，其用於製造用以減少個體腦部斑塊形成之藥劑。
  64. 如請求項1或4之化合物，其用於降低個體之腦脊髓液中的β類澱粉肽含量。
  65. 如請求項1或4之化合物，其用於治療個體中之阿茲海默氏病、認知障礙或其組合。
  66. 如請求項1或4之化合物，其用於治療個體中選自以下之神經病症：輕度認知障礙、唐氏症候群、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、與帕金森氏病有關之癡呆、與核上麻痺有關之癡呆、與皮層基底退化有關之癡呆、瀰漫性路易體型阿茲海默氏病或其組合。
  67. 如請求項1或4之化合物，其用於減少個體腦部斑塊形成。
  68. 如請求項58或59之醫藥組合物，其用於降低個體之腦脊髓液中的β類澱粉肽含量。
  69. 如請求項58或59之醫藥組合物，其用於治療個體中之阿茲海默氏病、認知障礙或其組合。
  70. 如請求項58或59之醫藥組合物，其用於治療個體中選自以下之神經病症：輕度認知障礙、唐氏症候群、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、大腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、與帕金森氏病有關之癡呆、與核上麻痺有關之癡呆、與皮層基底退化有 關之癡呆、瀰漫性路易體型阿茲海默氏病或其組合。
  71. 如請求項58或59之醫藥組合物，其用於減少個體腦部斑塊形成。
  72. 一種製備如請求項4之式I化合物之方法， 該方法包含使經保護之化合物20 其中化合物20之Ra、Rb、R1、R2及R3以及A4、A5、A6及A8各如請求項4中所定義，與具有結構R9-C(=O)OH之化合物在酸酐或酸活化劑存在下反應，或與具有結構R9-Cl之化合物在酸存在下反應，其中R9如請求項4中所定義，以製備如請求項4之化合物。
TW104125848A 2014-08-08 2015-08-07 作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法 TWI614250B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462035269P 2014-08-08 2014-08-08
US62/035,269 2014-08-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201619154A true TW201619154A (zh) 2016-06-01
TWI614250B TWI614250B (zh) 2018-02-11

Family

ID=54150645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104125848A TWI614250B (zh) 2014-08-08 2015-08-07 作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9550762B2 (zh)
EP (1) EP3177618A1 (zh)
JP (1) JP6576433B2 (zh)
CN (1) CN106795147B (zh)
AR (1) AR101483A1 (zh)
AU (1) AU2015301028B2 (zh)
CA (1) CA2957544C (zh)
JO (1) JO3569B1 (zh)
MX (1) MX2017001794A (zh)
TW (1) TWI614250B (zh)
UY (1) UY36263A (zh)
WO (1) WO2016022724A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2016022724A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP7149272B2 (ja) 2016-12-15 2022-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としてのチアジン誘導体および使用方法
EP3555086B1 (en) 2016-12-15 2021-09-01 Amgen Inc. 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
CA3047287A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
ES2910367T3 (es) 2016-12-15 2022-05-12 Amgen Inc Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso
MX2019007101A (es) 2016-12-15 2019-12-16 Amgen Inc Derivados de oxazina como inhibidores de beta secretasa y metodos de uso.
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
CN113087669B (zh) * 2019-12-23 2023-11-17 南京药石科技股份有限公司 一种4-氰基-5-溴嘧啶的制备方法
CN115684413A (zh) * 2022-11-01 2023-02-03 重庆市涪陵食品药品检验所 一种硫酸羟氯喹中硫酸二甲酯和硫酸二乙酯的检测方法

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
SI9300303A (en) 1993-06-08 1994-12-31 Krka Tovarna Zdravil Process for isolation of hypolipemic effective substance
US5942400A (en) 1995-06-07 1999-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Assays for detecting β-secretase
US20040234976A1 (en) 1998-09-24 2004-11-25 Gurney Mark E. Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor
ES2318902T3 (es) 1998-09-24 2009-05-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Secretasa en la enfermedad del alzheimer.
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP5020638B2 (ja) 2003-12-15 2012-09-05 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20090264415A2 (en) 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
ES2537898T3 (es) * 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
CA2711655C (en) 2008-01-18 2013-03-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
US8501733B2 (en) 2008-07-28 2013-08-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
WO2011071057A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
JPWO2011070781A1 (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US20120245155A1 (en) 2009-12-11 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Fused heterocyclic compound having amino group
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
US9035533B2 (en) 2010-09-24 2015-05-19 Kuraray Co., Ltd. Paste and polymer transducer including coating film formed from same as electrolyte film or electrode films
MX2013008111A (es) 2011-01-12 2013-10-30 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
EP2663308A1 (en) 2011-01-13 2013-11-20 Novartis AG Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012138734A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US20140235626A1 (en) 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
EP2517898A1 (de) 2011-04-29 2012-10-31 Lanxess Deutschland GmbH Kieselsäurehaltige Kautschukmischungen mit schwefelhaltigen Additiven
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US8598161B2 (en) 2011-05-24 2013-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US8604024B2 (en) 2011-05-24 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
AR086653A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE PRODUCCION DE b-AMILOIDE
JP2012250933A (ja) 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
EP2718287A1 (en) 2011-06-07 2014-04-16 F.Hoffmann-La Roche Ag [1,3]oxazines
US8987255B2 (en) 2011-06-07 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8927535B2 (en) * 2011-07-06 2015-01-06 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopropyl-fused-1,3-thiazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
BR112014004181A2 (pt) 2011-08-22 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento, prevenção, e / ou retardo do início de uma doença ou patologia
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US8476264B2 (en) 2011-09-21 2013-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-(3-(2-amino-6,6-difluoro-4,4A,5,6,7,7A-hexahydro-cyclopenta[E][1,3]oxazin-4-yl)-phenylamides as BACE1 inhibitors
MX2014004479A (es) 2011-10-13 2014-08-01 Novartis Ag Derivados de oxazina novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedades.
EP2772485A4 (en) 2011-10-24 2015-06-10 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
UA113538C2 (xx) 2012-01-26 2017-02-10 Фторметил-5,6-дигідро-4h-$1,3]оксазини
BR112014023384A8 (pt) 2012-03-20 2018-01-16 R Artis Dean inibidores de bace espirocíclicos de di-hidro-tiazina e di-hidro-oxazina, e composições e usos dos mesmos.
DE102012005803A1 (de) 2012-03-21 2013-09-26 Wacker Neuson Produktion GmbH & Co. KG Bohr-und/oder Schlaghammer mit belastungsabhängiger Anpassung der Schlagzahl
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2013182638A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 H. Lundbeck A/S 2 -aminothiazinylheteroaryls as bace1 inhibitors for the treatment alzheimer's disease
CN104470915B (zh) 2012-06-26 2019-07-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的二氟-六氢-环戊二烯并噁嗪基类和二氟-六氢-苯并噁嗪基类
GB201212871D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Eisai Ltd Novel compounds
JP2015529239A (ja) 2012-09-20 2015-10-05 ファイザー・インク アルキル置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014059185A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Amgen Inc. Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
EP2912041B1 (en) 2012-10-26 2016-12-14 Eli Lilly and Company Tetrahydropyrrolothiazine derivatives as bace inhibitors
EP2931284B1 (en) 2012-12-14 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Bace inhibitors of iminothiadiazine dioxides
EP2935256B1 (en) 2012-12-19 2018-01-24 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
EP2935282A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2934539B1 (en) 2012-12-20 2019-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, c6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as bace inhibitors
WO2014099788A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
CN104968660A (zh) 2013-01-22 2015-10-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1抑制剂的氟-[1,3]噁嗪类化合物
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CA2900433C (en) 2013-04-11 2021-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Bace1 inhibitors
JP2016517858A (ja) 2013-04-26 2016-06-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂａｃｅインヒビターの合成
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
WO2016001266A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
WO2016022724A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
UY36263A (es) 2016-02-29
US20160046618A1 (en) 2016-02-18
CN106795147A (zh) 2017-05-31
CA2957544A1 (en) 2016-02-11
US9550762B2 (en) 2017-01-24
AR101483A1 (es) 2016-12-21
TWI614250B (zh) 2018-02-11
WO2016022724A1 (en) 2016-02-11
CA2957544C (en) 2023-01-24
AU2015301028A1 (en) 2017-03-09
EP3177618A1 (en) 2017-06-14
JP2017523223A (ja) 2017-08-17
AU2015301028B2 (en) 2019-09-26
CN106795147B (zh) 2020-09-22
JO3569B1 (ar) 2020-07-05
JP6576433B2 (ja) 2019-09-18
MX2017001794A (es) 2017-06-29
US20170267673A1 (en) 2017-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI614250B (zh) 作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法
CN109863140B (zh) 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
US9611261B2 (en) Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
TWI781920B (zh) 化合物、組合物及方法
CN108137545B (zh) Apj受体的三唑激动剂
CN109195965B (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
TWI675032B (zh) ＲＯＲ-γ之二氫吡咯并吡啶抑制劑
US10246429B2 (en) Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
TW201920115A (zh) 化合物、組合物及方法
TW201446758A (zh) 作爲β－分泌酶抑制劑的全氟化５，６－二氫－４Ｈ－１，３－□－２－胺化合物及其用途
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
TW201446752A (zh) Ｐｈｄ之６－（５-羥基-１ｈ-吡唑-１-基）菸鹼醯胺抑制劑
WO2007020936A1 (ja) 抗真菌作用二環性複素環化合物
CN114450283B (zh) 3,6-二氨基-哒嗪-3-基衍生物、含有它们的药物组合物及其作为促凋亡剂的用途
JP2023524018A (ja) Ｉｌ－１７の調節因子としてのイミダゾリダジン
CN113710656A (zh) 作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
US20160272633A1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl) pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN113490668A (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
TW201441233A (zh) 作爲β－分泌酶抑制劑之稠合多環的碸化合物及其使用方法
TW201412736A (zh) 二氮呯酮衍生物