JP2003520790A - Ｖｌａ−４のためのインヒビターとしての尿素化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４のためのインヒビターとしての尿素化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｄは、有意なＩＩＢ／ＩＩＩａ活性を付与しないＶＬＡ−４に特異的な決定基であり、R４１は、式（Ｖ） Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ（式中、Ｕは酸素、硫黄、直接結合または−ＣH２O−から選択され、Ｖは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または直接結合から選択され、ｄは、０または１〜４の数字であり、かつＴは、明細書中に定義された変数の範囲から選択される）、かつその他の変数の定義は明細書中に定義されている］の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体に関する。この化合物は、ＶＣＡＭ-１および／またはフィブロネクチンとインテグリンレセプター４ １との間の相互作用により媒介される疾患の治療において有用である。製剤学的組成物および使用法または治療法も記載されかつ請求されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、超遅延抗原−４（Very Late Antugen-4、VLA-4）またはＣＤ４９ｄ
／ＣＤ２９としても公知であるインテグリンα４β１、およびそのタンパク質リ
ガンド、例えば、血管細胞付着分子(VCAM-1)とフィブロネクチンとの相互作用の
インヒビターである化合物に関する。本発明は、さらに、このような化合物、前
記化合物を含有する医薬品組成物を製造するための方法ならびに治療用途におけ
るその使用にも関する。
【０００２】 α４β１は、非共有結合により結合する糖タンパク質サブユニット（αおよび
β）から成り、かつ他の細胞または細胞外マトリックスへの細胞接着に関するヘ
テロダイマー細胞表面レセプターであるインテグリンファミリーのメンバーであ
る。少なくとも１４個の異なるヒトインテグリンαサブユニットおよび少なくと
も８個のβサブユニットがあり、かつそれぞれのβサブユニットは１個以上のα
サブユニットと一緒にヘテロダイマーを形成することができる。インテグリンは
、そのβサブユニット組成に基づいて細分することができる。α４β１は、超遅
延抗原（ＶＬＡ）としても公知のいくつかのβ１インテグリンの一種である。
【０００３】 インテグリンとそのタンパク質リガンドとの間の相互作用は、例えば、細胞を
特定の場所でつなぎ止め、細胞移動を促進するかまたはそれらの環境から細胞へ
生存信号を提供することにより細胞機能を維持するための原理である。インテグ
リンにより認識されるリガンドには、細胞外マトリックスタンパク質、例えば、
コラーゲンおよびフィブロネクチン；血漿タンパク質、例えばフィブリノーゲン
；および細胞表面分子、例えば免疫グロブリンスーパーファミリーの透過膜タン
パク質および細胞結合補体が含まれる。インテグリンとリガンドとの相互作用の
特異性は、αおよびβサブユニットの成分により左右される。
【０００４】 インテグリンα４β１は、多数の造血細胞上で発現され、かつ造血前駆体、末
梢性および細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を含
む細胞系を確立する[Hemler, M. E. 等(1987), J. Biol. Chem., 262, 11478-11
485; Bochner, B. S. 等(1991)], J. Exp. Med., 173, 1553-1556]。細胞−細胞
外マトリックスタンパク質にだけ結合する他のβ１インテグリンとは異なり、α ４ β１は、細胞表面上、例えば、血管内皮細胞上で発現する免疫グロブリンスー
パーファミリーメンバーであるVCAM-1に結合し、かつ選択的にスプライスングさ
れたIII型結合性セグメントを含むフィブロネクチン（CS-1フィブロネクチン）
に結合する［ELICES, M. J. 等(1990), Cell, 60, 577-584; Wayner, E. A. 等(
1989). J. Cell Biol., 109, 1321-1330］。
【０００５】 血管白血球の活性化および血管外遊出は、炎症疾患の発症および進行に主要な
役割を果たす。血管性内皮への細胞接着は、細胞が血液から炎症を起こした組織
へ移動する前に必要であり、かつ血管性内皮細胞と循環性白血球の表面上の細胞
接着分子間の特異的な相互作用により媒介される［Sharar, S. R. 等(1995). Sp
ringer Semin. Immunopathol., 16, 359-378］。α４β１は、炎症の際に、リン
パ球、単球および好酸球の補強に重要な役割を果たしていると考えられている。
α４β１／リガンド結合は、Ｔ細胞増殖、胚中心へのＢ細胞の局在化、骨髄中で
の造血前駆細胞の局在化、胎盤の発達、筋肉の発達および腫瘍細胞の転移にも関
連する。
【０００６】 α４β１のそのリガンドへの親和性は一般的には低いが、しかし炎症した血管
内皮性により発現されるケモカイン（chemokine）は、白血球表面上のレセプタ
ーを介してα４β１機能をアップレギュレートする［Weber, C. 等(1996), J. C
ell Biol., 134, 1063-1073］。ＶＣＡＭ-１の発現は、炎症性サイトカイン[Osb
orn, L.等(1989)細胞、59, 1203-1211]によりin vitroでの内皮細胞上において
、およびヒト炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎[Morales-Ducret, J等(1992)
. J. Immunol., 149, 1424-1431]、多発性硬化症[Cannella, B.等、(1995). Ann
. Neurol., 37, 424-435]、アレルギー性喘息[Fukuda, T. 等(1996)、Am. J. Re
spir. Cell Mol. Biol., 14, 84-94]およびアテローム性動脈硬化性[O'Brien, K
. D.等(1993). J. Clin. Invest., 92, 945-951]においてアップレギュレートさ
れる。
【０００７】 α４インテグリンサブユニットに直接結合するモノクロナール抗体は、多発性
硬化症、リウマチ様関節炎、アレルギー性喘息、接触性皮膚炎、移植拒絶反応、
インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患および糸球体腎炎を含むヒト炎症疾患の
多くの動物モデルにおいて効果的である事が示された。
【０００８】 インテグリンは、そのリガンド中の短いペプチドモチーフを認識する。ＣＳ−
１中の最小のα４β１結合エピトープは、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（
Leu-Asp-Val）のトリペプチドであるのに対して[Komoriya, A.等(1991). J. Bio
l. Chem., 266, 15075-15079]、VCAM-1は、類似した配列であるイソロイシン−
アスパラギン酸−セリンを含有する[Clements, J. M.等(1994). J. Cell Sci.,
107, 2127-2135]。２５個のアミノ酸から成るフィブロネクチン断片であるLeu-A
sp-Valモチーフを含むＣＳ−１ペプチドは、VCAM-1に結合するα４β１の競合的
なインヒビターである[Makarem, R.等(1994). J. Biol. Chem., 269, 4005-4011
]。ＣＳ−１中のLeu-Asp-Val配列をベースとする低分子量のα４β１インヒビタ
ーとして、例えば、線状分子のフェニル酢酸−Leu−Asp-Phe−D−Pro−アミド[M
olossi, S.等(1995). J. Clin. Invest., 95, 2601-2610]およびジスルフィド環
状ペプチドのCys-Trp-Leu-Asp-Val-Cys[Vanderslice, P.等(1997). J. Immunol.
, 158, 1710-1718]が記載されている。
【０００９】 より最近では、α４β１／VCAM結合を阻害し、かつ経口投与できる非ペプチド
およびセミペプチド化合物が、例えば、WO 96/22966およびWO 98/04247に記載さ
れている。
【００１０】 VCAM-1およびフィブロネクチンとインテグリンα４β１との相互作用を阻害す
る代替化合物、特に例えば、経口経路により投与可能な化合物が継続的に必要と
されている。
【００１１】 この相互作用を阻害する置換された環系を有する化合物のグループが見出され
た。従って、本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化７】
【００１３】 ［式中、 Ｄは、有意なＩＩＢ／ＩＩＩａ活性を付与しないＶＬＡ−４に特異的な決定基で
あり； ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１ - ４アルキルであり; ａは、１〜４の整数であり； Ｘは、直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１ - ４アルキルアミノであり; Ｒ３は、水素またはＣ１ - ５アルキルであり; Ａは、アリールまたは複素環であり； ｎは、０または１〜３の整数であり； Ｒ３４は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、アリールまたは複素環であり、前記アリー
ルまたは複素環は、場合により独立にニトロ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケ
ニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４ アルキルＣ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、シア
ノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１また
は２である）、−ＣO２Rｅ１および−ＣONRｅ１Rｆ１（Rｅ１とRｆ１は、独立に
水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基
により任意に置換されている; R３５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環およびアリールか
ら選択されており、前記複素環およびアリールは、場合により独立にニトロ、Ｃ １ - ６ アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、
Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルキルＣ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキル
アミノＣ１ - ６アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ２および−ＣONRｅ ２R
ｆ ２（Rｅ ２とRｆ ２は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）か
ら選択される１個以上の置換基により置換されている; 同一または異なっていてもよいR３６基は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ ２ - ６ アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイ
ル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６ア
ルキルアミノＣ１ - ６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ３およ
び−ＣONRｅ ３Rｆ ３（Rｅ ３とRｆ ３は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから
選択される）から選択され; R３９は、酸性官能基であり; ｈは、０または１であり； ｇは、０または１であり； ｋは、０または１〜３の数字であり； R４１は、式（Ｖ） Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） （式中、Ｕは酸素、硫黄、直接結合または-ＣH２O-から選択され、 Ｖは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または直接結合から選択され、 ｄは、０または１〜４の数字であり、かつＴは、Ｒｃから、またはＶが窒素の場
合には、ＲｃＲｄ（ＲｃとＲｄは、独立に水素、Ｃ１ - ４アルキル、Ｃ１ - ４アル
コキシ、Ｃ１ - ４アルコキシ(Ｃ１ - ６)アルキル、Ｃ３ - ７シクロアルキル、アラ
ルキルまたはアリール）から選択されるか、または Ｔは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個まで含有する複素
環であり、これは任意にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキ
ニル、Ｃ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ
１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、
Ｃ１ - ４アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）
、−ＣO２Rｅ４および −ＣONRｅ４Rｆ４（Rｅ４とRｆ４は、独立に水素および
Ｃ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基で置換され
、かつ環炭素または窒素を介してＶに結合するが、但し、Ｔが環窒素を介してＶ
に結合している複素環の場合には、Ｖは直接結合であり、かつ少なくとも１個の
ＵまたはＶは、直接結合ではないかまたはｄは０ではない）の基である］ の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導
体を提供する。
【００１４】 本明細書中、以下の定義が適用される： ‘複素環’という用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される５個ま
でのヘテロ原子を有する芳香または非芳香族の飽和または部分的に飽和された環
式環系を意味する。２個以上の環を有する複素環には、芳香族と非芳香族環の混
合物が含まれていてもよく、または、これらは完全に芳香環または完全に非芳香
環であってもよい。複素環に好適な任意の置換基には、オキソ、Ｃ１ - ６アルキ
ル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アル
カノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ
１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ４アルキルスルホニル、ニトロ、
シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、
(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）、−ＣO２Rｅ、および−ＣONRｅRｆ（Rｅ とRｆは、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１
個以上の置換基が含まれる。
【００１５】 例としては、酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を有
する３〜１０員の単環式、例えば、二環式、フラニル、ピロリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、モ
ルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペ
リジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、
ジヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロピリミジニルが含まれる。
【００１６】 単環のヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子を有する芳香環系である（こ
の例は上記のものである）。
【００１７】 ‘二環式ヘテロアリール’は、片方または両方の環が環状ヘテロ原子を含む芳
香５，６−、６，５−または６，６−縮合環系を意味する。環系は、酸素、窒素
または硫黄から独立に選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、か
つ場合により、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ
１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アル
コキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ４ア
ルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）、−ＣO２R
ｅ、および−ＣONRｅRｆ（RｅとRｆは、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから
選択される）から選択される１種以上の置換基で置換されていてもよい。環系が
１個以上のヘテロ原子を有する場合には、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素で
ある。二環式ヘテロアリールの例には、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、
インドリル、キノリニル、フタラジニルおよびベンゾトリアゾリルが含まれる。
【００１８】 ‘アルキル’は、特記されない場合には、一般的には１０個までの炭素原子、
好ましくは１〜６個、より有利には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基である。同様に、‘アルケニル’と‘アルキニル’という用語は
、特記されない場合には、一般的には２〜１０個、より有利には２〜６個の炭素
原子を有する線状または分枝状の不飽和鎖である。
【００１９】 ‘アリール’は、一般的にはフェニルまたはナフチル、有利にはフェニルであ
る。
【００２０】 ‘アラルキル’は、ベンジルのようなアリールにより置換されたアルキルであ
る。
【００２１】 ‘酸性官能基’という用語は、酸性水素を組込む基であり、かつカルボン酸、
テトラゾール、アシルスルホンアミド、スルホン酸およびスルフィン酸、有利に
はカルボキシが含まれる。
【００２２】 ‘エステル基’という用語は、線状または分枝状Ｃ１ - １０アルキル、アリー
ルアルキルまたはＣ５ - ７シクロアルキル（場合によりＣ１ - ４アルキルで置換さ
れる）アルコールから由来するエステルである。好適なエステル基は、式−ＣＯ
ＯＲ''（Ｒ''は、ｔ−ブチルであってよい）、２，４−ジメチル−ペンチ−３−
イル、４−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルアミノエ
チルまたは２−メチル３−フェニルプロピ−２−イルのものである。
【００２３】 この明細書中、記載された置換基のための適切な基には、次のものが含まれる
： ハロゲン： フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 Ｃ１ - ６アルキル（これは直鎖、分枝構造および環系を含む）： メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロパンおよびシクロヘキサ
ン； Ｃ２ - ６アルケニル： ビニル、アリルおよびブテ−２−エニル； Ｃ１ - ６アルカノイル： ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル； Ｃ２ - ６アルキニル： エチニル、２−プロピニルおよびブテ−２−イニル； Ｃ１ - ６アルコキシ： エトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよ
びブトキシ； Ｃ２ - ６アルケニルオキシ： ビニルオキシおよびアリルオキシ； Ｃ２ - ６アルキニルオキシ： エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ； Ｃ１ - ６アルキルアミノ： メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノおよびブチルアミノ； ジ−Ｃ１ - ６アルキルアミノ： ジメチルアミノ、ジエチルアミノ； Ｃ２ - ６アルカノイルアミノ： アセトアミド、プロピオンアミドおよびブチル
アミド； Ｎ−Ｃ１ - ６アルキルカルバモイル： Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル； Ｃ１ - ６アルコキシカルボニル： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル； Ｃ１ - ４アルコキシＣ１ - ６アルキル: メトキシメチル、エトキシエチル、１−
メトキシメチル、２−メトキシエチル： Ｃ１ - ６アルキルチオ： メチルチオ； Ｃ１ - ４アルキルスルホニル： メチルスルホニル： Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル： −ＣＨ２ＮＨＣ２Ｈ５。
【００２４】 上記および下記に定義された式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物の範囲内においては
、１個以上の非対称炭素原子により光学活性またはラセミ体を示してもよく、本
発明はVCAM-1およびフィブロネクチンとインテグリンα４β１との相互作用を阻
害するこのような光学活性またはラセミ体を包含すると解釈される。光学活性型
の合成は、当業者に周知の有機化学の標準的な技法、例えば、光学活性出発材料
からの合成によるか、またはラセミ体の分割により行うことができる。
【００２５】 適切には、式（Ｉ）の化合物中、式（ｉ）
【００２６】
【化８】
【００２７】 の基は、式（ｉｉ）
【００２８】
【化９】
【００２９】 の基に対してメタ位で環Ａ上で配置される。
【００３０】 特別な実施態様では、Ａは５または６員の複素環またはフェニルであり、かつ
フェニルが有利である。好ましくは、Ｒ４１は、環Ａ上で式（ｉ）の基に対して
パラ位であり、かつ式（ｉｉ）の基に対してオルト位である。
【００３１】 好適な基Ｄの例は、WO 98/042476に記載されている。特に、Ｄは、場合により
Ｎ−アルキルアミドまたはＮ−アリールアミドで置換されているアルキル、脂肪
族アシル、アロイル、ヘテロシクロイル、アルキルスルホニルおよびアリールス
ルホニル、場合によりアリールで置換されたアラルキルカルボニル、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、
場合によりアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル、場合によりビス−（
アルキルスルホニル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで
置換されたヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボンニル、
アリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニルから成る群から選
択される。
【００３２】 より有利には、Ｄは、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテ
ロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロ
シクロアルキルカルボニルから成る群から選択され、これらは場合により以下に
記載されているように置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｄは、 （Ｎ-Ａｒ’-尿素）−ｐ−置換されたアラルキルカルボニル、（Ｎ-Ａｒ’-尿素
）−ｐ−置換されたアラルキルおよび（Ｎ-Ａｒ’-尿素）−ｐ−置換されたアリ
ール（その際、Ａｒ’またはアリール基は、場合により以下に記載のように置換
されていてもよい）から成る群から選択されるのが有利である。最も有利には、
Ａは（Ｎ-Ａｒ’-尿素）−ｐ−置換されたフェニルメチルカルボニル、（Ｎ-Ａ
ｒ’-尿素）−ｐ−置換されたフェニルメチルおよび（Ｎ-Ａｒ’-尿素）−ｐ−
置換されたフェニル（その際、Ａｒ’はフェニルのようなアリールである）から
成る群から選択される。Ｄ中に存在する任意のアリール基またはＡｒ’基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシ、カルボアル
コキシ、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル、１，２−ジオキシメチ
レン、１，２−ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、
アラルコキシ、アリール−置換されたアルケノキシまたはアリール置換されたア
ルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アリ
ール置換されたアルキルアミノ、アリール置換されたアルケニルアミノ、アリー
ル置換されたアルキニルアミノ、アリール置換されたカルボニルオキシ、アルキ
ルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、アリール置換されたアシル、
アリール置換されたアルキルカルボニルオキシ、アリール置換されたカルボニル
アミノ、アリール置換されたアミノ、アリールオキシ、アリールカルボニル、ア
ルキルカルボニルアミノ、アリール置換されたアルキルカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルアミノ、アリール置換されたアルコキシカルボニルアミノ、ア
リールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ−またはビス
−（アリールスルホニル）アミノ、アラルキルスルホニルアミノ、モルホリノカ
ルボニルアミノ、チオモルホニルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルグアニジノ、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキルグアニジノ、Ｎ−ア
ルキル尿素、Ｎ，Ｎ−ジアルキル尿素、Ｎ−アリール尿素、Ｎ，Ｎ−（アルキル
アリール）尿素、Ｎ，Ｎ−（ジアリール）尿素、アラルキルオキシカルボニル−
置換されたアルキル、アラルキルアミノカルボニル、またはチオアリールオキシ
から選択される１〜３個以上の基により置換することができ、その際、上記の任
意のアリール基は、それ自体がさらに、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、１，２−ジオキソメチレン、１，２−ジオキソエチレン、アルコキシ、
アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキ
ニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族または芳香族アシル、アルキル
カルボニルアミノ、アリール置換されたアルキルカルボニルアミノ、アルコキシ
カルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アルキル尿素またはＮ，Ｎ
−ジアルキル尿素から選択される３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００３３】 Ｄの特別な例は、式（ｉｉｉ）
【００３４】
【化１０】
【００３５】 ［式中、＊は、式（Ｉ）中の基Ｘへの結合部位であり、Ｒ１３またはＲ１４は、
それぞれ独立に、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、
Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４ア
ルコキシＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、シアノ、
ニトロ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは
１または２である）、-ＣＯ２Ｒｅ５、および-ＣＯＮＲｅ５Ｒｆ５（Ｒｅ５およ
びＲｆ５は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルである）から選択されるるか、
または２つの隣接する置換基は、５〜７員環の形をとることができ；かつｆおよ
びｅは、独立に０または１〜５の数字から選択される］の基である。
【００３６】 好ましいｆおよびｅは、独立に０、１〜３の整数から選択され、１であるのが
最も有利である。
【００３７】 隣接する置換基Ｒ１３により形成される５〜７員環は、場合により独立に、窒
素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子で置換された飽和また
は不飽和環であってもよい。好適な任意の置換基には、複素環に関して記載した
ものが含まれる。
【００３８】 本発明の特に有利な実施態様において、式（ＩＩ）
【００３９】
【化１１】
【００４０】 ［式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、a、Ｒ３、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ
３５、ｋ、Ｒ３９およびＲ４１は、式（Ｉ）に関して記載したものであり、かつ
Ｒ１３またはＲ１４、ｅおよびｆは、式（ｉｉｉ）に関して記載したものである
］ の化合物が提供される。
【００４１】 有利には、ｆは１であり、かつＲ１３は、Ｃ１ - ６アルキル、例えばメチルで
ある。有利には、ｅは０または１であり、かつＲ１４は、Ｃ１ - ４アルコキシ、
例えばメトキシである。特に、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１２】
【００４３】 ［式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、a、Ｒ３、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ
３５、ｋ、Ｒ３９およびＲ４１は、上記のものであり、かつＲ１５は、水素また
はＣ１ - ４アルコキシである］ の化合物である。
【００４４】 有利には、Ｘは直接結合または酸素であり、最も有利には直接結合である。好
ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１ - ２アルキルから選択され
、かつ両方とも水素であるのが有利である。
【００４５】 好ましくは、ａは１または２であり、有利には１である。
【００４６】 有利にはＲ３は水素またはＣ１ - ２アルキルであり、より有利には水素である
。
【００４７】 有利にはＲ３９はカルボキシである。
【００４８】 有利にはｎは０または１であり、最も有利には０である。基Ｒ３９が存在する
場合には、Ｃ１ - ６アルキルまたはＣ１ - ４アルコキシ、例えばメトキシであるの
が好ましい。
【００４９】 有利な実施態様において、Ｒ２４およびＲ３５は、独立に水素またはＣ１ - ６
アルキル、例えばメチルから選択される。
【００５０】 有利にはｈおよびｋは１である。有利にはｇは０である。
【００５１】 上記のように、Ｒ４１は式Ｖ Ｕ-（ＣＨ２）ｄ-Ｖ-Ｔ （Ｖ） の基である。
【００５２】 特に有利な基Ｕは酸素である。最も有利にはＶは直接結合であるかまたは硫黄
、ＳＯ２または酸素である。ｄは好ましくは０または２または３である。好まし
くは、Ｔは複素環、特に上記のように場合により置換されていてもよい窒素含有
の複素環である。
【００５３】 基Ｒ４１の特に有利な例には、次のものが含まれる： （ｉ）基Ｃ１ - ４アルコキシＣ１ - ４アルコキシ、例えば２−メトキシエトキシ ｉｉ）基Ｏ-（ＣＨ２）ｄ−Ｔ（ｄは０または１〜４、有利には２または３の整
数であり、かつＴは、環窒素または環炭素を介して酸素に結合する窒素含有の複
素環であり、有利には、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピ
ペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびピリジルから選択される； ｉｉｉ）基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ-Ｎ-ＲｃＲｄ（ｄは２または３であり、Ｒｃおよ
びＲｄは、それぞれ独立に（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｃ１ - ４アルキルまたは水
素である） ｉｖ）Ｒ４１は、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ-Ｔ（ｄは１〜４であり、有利には２ま
たは３であり、かつＴは環窒素または環炭素を介して酸素に結合する窒素含有の
複素環であり、有利には、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリ
ジニルおよびピリジルから選択される）であるか、または Ｖ）Ｒ４１は、基−（ＣＨ２）ｄ−Ｔ（ｄは１であり、かつＴはモルホリニルで
ある）である。
【００５４】 特に好適な化合物は、実施例中および表中に記載されている。
【００５５】
【表１】
【００５６】 表中、＊は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｄＶ−基への結合部位を示す。
【００５７】 製剤学的に認容性の塩には、酸付加塩が含まれ、これは例えば、鉱酸、例えば
ハロゲン化水素、例えば塩化水素および臭化水素、スルホン酸およびホスホン酸
と一緒に形成される塩；および有機酸、特にクエン酸、マレイン酸、酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸および
そのようなものと一緒に形成される塩である。他の見地から、好適な塩は、塩基
性塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；アルカリ
土類金属塩、例えば、マグネシウムおよびカルシウム；アルミニウムおよびアン
モニウム塩；および有機塩基、例えば、エタノールアミン、メチルアミン、ジエ
チルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミンおよびそのようなものとの
塩である。このような塩は、当業者に公知の好適な方法により製造される。
【００５８】 in vivoで加水分解可能な誘導体には、人体内で酸化または還元されて親化合
物を形成する特に製剤学的に認容性の誘導体、または人体内で加水分解して親化
合物を形成するエステルが含まれる。このようなエステルは、例えば、試験動物
に静脈投与し、化合物を試験し、引き続き、試験動物の体液を試験することによ
り同定できる。ヒドロキシに関して好適なin vivoで加水分解可能なエステルに
はアセチル、かつカルボキシルに関しては、例えば、アルキルエステル、ジアル
キルアミノアルコキシエステル、式-C(O)-O-CH２C(O)NRａ ''Rｂ ''のエステルが
含まれ、その際、Rａ ''とRｂ ''は、例えば、水素およびＣ１ - ４アルキル、およ
びＣ１ - ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１ - ６アルカ
ノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエ
ステル、Ｃ３ - ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１ - ６アルキルエステル、
例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−
２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ルメチル；およびＣ１ - ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば
１−メトキシカルボニルオキシエチルである。
【００５９】 ＶＣＡＭ-１およびフィブロネクチンとインテグリンα４β１との間の相互作
用を阻害する本発明の化合物の活性は、多数のin vitroおよびin vivoスクリー
ンを使用して測定することができる。
【００６０】 例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、後で記載するMOLT
-4細胞／フィブロネクチンアッセイにおいて、有利には＜１０μＭ、より有利に
は＜１μＭのＩＣ５０を有する。
【００６１】 これを使用するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物または
その製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体は、標準的な
薬剤的慣習に従って、一般的に製剤学的組成物として調製される。
【００６２】 従って、本発明の他の態様により、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化
合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体お
よび製剤学的に認容性の担体を含む製剤学的組成物が提供される。
【００６３】 本発明の製剤学的組成物は、経口投与に好適な形、例えば、錠剤、カプセル、
水性または油性溶液、懸濁液またはエマルションの形であってよく；鼻用の用途
には、例えば、嗅剤、鼻内噴霧または点鼻液の形；膣または直腸の用途には、例
えば坐剤の形；吸入による投与のためには、例えば微粉末または液体エーロゾル
の形；舌下または頬の用途のためには、例えば錠剤またはカプセルの形；または
非経口投与（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注射を含む）のためには、例え
ば滅菌された水性または油性溶液または懸濁液、または生分解性ポリマー中に組
み込まれた薬剤と一緒に蓄積調剤の形であってよい。この組成物は、局所投与に
好適な形、例えばクリーム、軟膏およびジェルであってよい。スキンパッチも試
みられる。このために、本発明の組成物を当業者に公知の方法、例えば、一般名
、Comprehensive Medicinal Chemistry、第５巻、編者Hansch等、Pergamon Pres
s 1990の第25.2章に記載されているように調製してもよい。
【００６４】 さらに、本発明の製剤学的組成物は、本発明の化合物に加えて、上記の１種以
上の疾患を治療するために好適な１種以上の付加的な薬理学的作用薬を含んでい
てもよい。その他の態様において、付加的な薬理学的作用薬は、本発明の製剤学
的組成物と一緒に、同時または連続的に共同投与してもよい。
【００６５】 本発明の組成物は、通常０．０１〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、有利には０．１〜１
５ｍｇ／ｋｇ体重の日用量でヒトに投与される。本発明の有利な組成物は、例え
ば、それぞれの単位用量中に本発明による化合物１〜１０００ｍｇ、有利には１
０〜５００ｍｇを含有する錠剤またはカプセルの単位適用量形で経口投与するた
めに好適なものである。
【００６６】 従って、本発明の別の態様によれば、ヒトまたは動物の体の治療方法において
使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその製剤学
的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体が提供される。
【００６７】 本発明のもう１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｉ
ＩＩ）の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能
な誘導体の有効量を前記温血哺乳類に投与することを含む治療を必要とする、Ｖ
ＣＡＭ-１および／またはフィブロネクチンとインテグリンレセプターα４β１
との間の相互作用により媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【００６８】 本発明は、フィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ-１（特にＶＣＡＭ-１）
とインテグリンレセプターα４β１との間の相互作用により媒介される疾患また
は症状の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）ま
たは（ＩＩＩ）の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水
分解可能な誘導体の使用を提供する。
【００６９】 本発明の有利な態様において、治療を必要とする哺乳類とは、多発性硬化症、
リウマチ様関節炎、喘息、冠状動脈疾患、乾癬、アテローム硬化症、移植拒絶反
応、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病および糸球体腎炎を患っているもの
である。
【００７０】 式（Ｉ）の化合物は、例えば、WO 98/04247に記載されているような通常の経
路により製造してもよい。特に、これらの化合物は、 式（ＶＩ）
【００７１】
【化１３】
【００７２】 ［式中、Ｄ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂおよびａは、式（Ｉ）に関して記載した意味を有す
る］ の化合物と、式（ＶＩＩ）
【００７３】
【化１４】
【００７４】 ［式中、Ｒ３、Ａ、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ３５、ｋおよびＲ ３９ は、式（Ｉ）に関して記載した意味を有する］ の適切なアミンをカップリングし、かつその際に任意の官能基を場合により保護
し、 その後に、必要な場合には、 ａ）任意の保護基を除去し、かつ ｂ）製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体を形成するこ
とを含む方法により製造してもよい。
【００７５】 式（ＶＩ）の酸を式（ＶＩＩ）のアミンにカップリングする反応は、ペプチド
結合を形成するための標準的なカップリング条件下で適切に行われる。これらは
、有機化合物の合成において使用される標準的な方法を用いて、固体担体上（固
相ペプチド合成）または溶液中で行うことができる。固体担体を除いて、他の全
ての保護基、カップリング剤、非ブロック化剤および精製技術は、固相および溶
液相ペプチド合成技術の両方において類似している。
【００７６】 反応の間、必要な場合にはアミノ酸官能基を保護基、例えばＢＯＣ（ｔ−ブト
キシカルボニル）により保護することもできる。このような基は、必要な場合に
標準的な技術、例えば酸または塩基処理を使用して開裂することができる。
【００７７】 カルボキシル基を保護するために好適な保護基には、エステルが含まれる。
【００７８】 ペプチド結合を形成するためのカップリング剤には、通常使用されるアジド、
対称型無水物、混合無水物および種々の活性エステルおよびカルボジイミドが含
まれる。カルボジイミドの場合には、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることもできる。その他の
カップリング剤には、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBOP）、（２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホウ酸塩（TBTU）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HBTU）お
よびO−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）が含まれる。
【００７９】 カップリング反応は、−２０℃〜４０℃の間の温度で行うことが出来る。反応
時間は、例えば１０分〜２４時間で変化させることができる。
【００８０】 中間体および最終生成物のための好適な精製法には、有機化学で使用される多
くの標準的な技術（例えば、溶剤抽出および結晶化）に加えて、高圧液体クロマ
トグラフィー（HPLC）のようなクロマトグラフィー技術が含まれる。
【００８１】 全てのアミノ酸は、特記されない限り天然の異性体であることが理解されるで
あろう。以下の実施例により本発明を説明する。
【００８２】 実施例 例１ ４−ニトロカテコールをアルキル化し、ニトロフェノール（１８）を得る方法
【００８３】
【化１５】
【００８４】 水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液５．２ｇ；129mmol）をＤＭＦ(50cm３)
中に懸濁させ、０℃まで冷却した。DMF(50cm３)中の４−ニトロカテコール(10g;
64.5mmol)をゆっくり添加した。形成された紫色の溶液を０．５時間撹拌し、次
に４−ブロモブチレート(7.4cm３; 64.5mmol)を添加した。反応混合物は、約１
時間の間は非常に接着性であったが、この後に完全に液体になった。この反応混
合物を２４時間撹拌し、この時間により赤色になった。反応混合物を注意して水
を添加することにより急冷し、次に２Ｎ塩酸で酸性化すると、この混合物は淡黄
色になった。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出し、かつ合わされた抽出物をブ
ライン（×２）で、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
４)させ、減圧下で濃縮した。黄色い接着性固体をヘキサンで洗浄し、鉱油を除
去し、かつニトロフェノール（１８）（15g, 67%）を淡黄色の固体として得た。
【００８５】 MS (ES+) 256.4 (M+H)＋ １ H (300MHz; CDCl３) 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.75 (3H, s), 4.20 (2
H, t), 6.60 (1H, brs), 6.95 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.90 (1H, dd)。
【００８６】 ニトロフェノール（１８）のアルキル化
【００８７】
【化１６】
【００８８】 ニトロフェニール（１８）(0.75g; 2.9mmol)、Ｎ−（２−クロロエチル）−ピ
ペリジンヒドロクロリド（0.63g; 3.4mmol）および炭酸カリウム(1.1g; 7.9mmol
)をＤＭＦ中、８０℃まで一晩加熱した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮し
た。残留物をＤＣＭと１Ｎ水酸化ナトリウムの間で懸濁させ、有機相を分離し、
ブラインで洗浄し、かつ相分離紙を通した。溶剤を減圧下で除去し、粗製のニト
ロベンゼン（１９）が得られ、さらに精製せずに使用した。MS ES+ 367.1 (M+H)
。
【００８９】 ニトロフェノール（１９）の還元
【００９０】
【化１７】
【００９１】 ニトロフェノール（１９）の全体の試料をメタノールおよびギ酸アンモニウム
（１ｇ）中に添加し、かつ系をアルゴンで排気した。これに、チャコール(25mg)
上の１０％Ｐｄを添加し、かつ該混合物を４５℃まで１時間加熱した。この混合
物をセライトのパッドを通して濾過し、溶剤を減圧下で除去した。残留物をＤＣ
Ｍとaq.sat.NaHＣO３の間で懸濁させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、
相分離紙を通した。溶剤を減圧下で除去し、粗製アニリン（２０）が得られ、さ
らに精製せずに使用した。
【００９２】 MS ES+ 337.1 (M+H)。
【００９３】 エステル（２２）の製造
【００９４】
【化１８】
【００９５】 粗製アニリン（２０）(300mg)のＤＭＦ溶液（(3ml）にジフェニル尿素フェニ
ル酢酸（２１）（WO97/03094に記載された方法により製造）およびHATU（Ｏ−（
７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、310mg, 0.82mmol)を添加した。系をアルゴ
ンで排気し、次にＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン、0.33ml)を添加し
た。この混合物を７２時間撹拌し、次に水およびＤＣＭで急冷した。有機相をaq
.sat.NaHＣO３およびブラインで洗浄し、次に相分離紙を通した。溶剤を減圧下
で除去し、エステル（２２）が粗製固体として得られ、さらなる精製をせずに使
用した。MS ES+ 603 (M+H)。
【００９６】 表１中の化合物１を得るエステル（２２）の加水分解 エステル（２２）の全体の試料のTHF (12ml)中の溶液に、水(5ml)およびLiOH.
H２O (205mg, 5mmol)を添加し、かつこの混合物を１２時間撹拌した。この混合
物を水性2NHＣl (5ml)で酸性化し、かつ溶剤を減圧下で除去し接着性固体を得た
。この固体を温かいＭｅＯＨ中に取り、かつIsolute SＣXカラム(溶離液、Ｍｅ
ＯＨ中の１％アンモニア）を使用して精製し、かつ溶剤を除去した。固体を真空
オーブン中で乾燥させ、化合物１を固体として得た（140mg）。
【００９７】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.35 (2H, d), 1.45 (4H, m), 1.90 (2H, t), 2.23 (
3H, s), 2.45 (4H, m), 2.60 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.95 (2H, t), 4.00 (2H
, t), 6.90 (2H, m), 7.05-7.25 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.60
(1H, s), 9.70 (1H, s), 9.95 (1H, s)。
【００９８】 MS ES+ 589.5 (M+H), ES- 587.4 (M-H)。
【００９９】 例２ ニトロ化合物（２３）の製造
【０１００】
【化１９】
【０１０１】 ニトロフェノール（１８）(2.5g; 9.80mmol)、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン(1.9cm３; 19.6mmol)およびセシウムカルボネート(9.6g; 29.4mmol)を還流下
、アセトン(120cm３)中で一晩加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、かつ還
元下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム、ブライン
で洗浄し、乾燥させ(MgSO４)かつ減圧下で濃縮し、結晶質固体を得た。これをイ
ソヘキサンで懸濁させ、かつ濾過して生成物（２３）を無色の結晶質固体(3.1g,
95%)として得た。
【０１０２】１ H NMR (CDCl３; 300MHz) 2.20 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.70
(3H, s), 3.80 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.25 (2H, t), 6.95 (1H, d), 7.75 (
1H, d), 7.90 (1H, dd)。
【０１０３】 アニリン（２４）の製造
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】 ニトロ化合物（２３）(1.5g; 4.52mmol)、鉄粉(1.5g; 27.1mmol)および塩化ア
ンモニウム(0.17g; 3.16mmol)を還流下、エタノール／水(30/9.9cm３)中で１時
間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、かつ濾過した。濾液を
乾燥(MgSO４)し、かつ減圧下で濃縮し、アニリン（２４）を淡褐色油(1.06g, 78
%)として得た。
【０１０６】１ H NMR (CDCl３; 300MHz) 2.15 (4H, m), 2.55 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.7
5 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.05 (2H, t), 6.20 (1H, dd), 6.30 (1H, d), 6.75
(1H, d)。
【０１０７】 アミド（２５）の製造
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】 アニリン（２４）(960mg; 3.18mmol)、４−ニトロフェニル酢酸(692mg; 3.82m
mol)、HATU（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、1.4g; 3.82mmol)をDMF
(5cm３)中に溶解し、かつDIPEA（ジイソプロピルエチルアミン、1.4cm３; 7.95
mmol)を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、２Ｎ水性塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥
(MgSO４)させ、かつ減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理(1%MeOH/D
ＣM)し、生成物であるアミド（２５）を淡褐色固体(852mg, 58%)として得た。
【０１１０】１ H NMR (ＣDCl３; 300MHz) 2.10 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, t), 3.7
0 (3H, s), 3.80 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.10 (2H, t), 6.85 (2H, s), 7.05
(1H, s), 7.55 (2H, d), 8.25 (2H, d)。
【０１１１】 エステル（２６）の製造
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】 アミド（２５）(275mg; 0.59mmol)およびピロリジン(99ml; 1.18mmol)をｏ−
ジクロロベンゼン(3cm３)中、１２０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、か
つシリカカラムの上に置いた。次に生成物をMeOH/DＣM (５〜７%)で希釈し、生
成物であるエステル（２６）を淡褐色油(260mg, 88%)として得た。
【０１１４】１ H NMR (CDCl３; 300MHz) 1.95 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.5
0 (2H, t), 3.00 (6H, m), 3.65 (3H, s), 3.90 (4H, m), 3.95 (2H, t), 6.70
(1H, d), 6.90 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.60 (2H, d), 8.15 (2H, d), 8.75 (
1H, brs)。
【０１１５】 アニリン（２７）の製造
【０１１６】
【化２３】
【０１１７】 エステル（２６）(260mg; 0.52mmol)をＭｅＯＨ(3cm３)中に溶解し、かつ系を
アルゴンガスで排気した。１０％Ｐｄ／Ｃ(26mg; １０質量％)を添加し、かつ混
合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、かつ濾液
を減圧下で濃縮し、生成物であるアニリン（２７）を淡褐色の油(250mg, 100%)
として得た。MS 470.4 (M+H)＋。
【０１１８】 エステル（２８）の製造
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】 アニリン（２７）(250mg; 0.53mmol)をDMF (5cm３)中に溶解させ、かつｏ−ト
リルイソシアネート(79ml; 0.64mmol)を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、かつブラインで洗浄した。これにより、接
着性のガムが分液漏斗の内側で形成され、これをＭｅＯＨ中に溶解し、かつIsol
ute SＣXカラム上に置いた。ＭｅＯＨで洗浄した後に、生成物を１％NH3/MeOHで
希釈し、淡褐色固体(130mg, 41%)を得た。
【０１２１】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.65 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.25 (
3H, s), 2.40 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.90 (4H, m), 6.90 (2H
, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.80
(1H, d), 7.85 (1H, s), 8.95 (1H, s), 9.90 (1H, s)。
【０１２２】 表１中の化合物２を得るエステル（２８）の加水分解 これは、エステル（２２）の加水分解に関して上記した方法により行い、化合
物２を淡黄色の気泡として得た。
【０１２３】 MS 589.5 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.55 (4H, m), 1.85 (4H, m), 2.10 (2H, t), 2.25 (
3H, s), 2.40 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.90 (4H, m), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H
, t), 7.10 (5H, m), 7.25 (1H, d), 7.45 (2H, d), 6.90 (1H, t), 7.10 (5H,
m), 7.25 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (1H, d), 9.10 (1H, s), 9.90 (1H, s)
, 10.20 (1H, brs) HPLＣ 11.75min。
【０１２４】 例３ エステル（２９）の製造
【０１２５】
【化２５】
【０１２６】 エステル（２６）の形成に関して記載した方法を使用し、アミド（２５）をピ
ペリジンで処理してエステル（２９）を得た。次に、エステル（２９）をエステ
ル（２６）と同様の方法で処理し、表１中の化合物３を得た。
【０１２７】 MS 603.4 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.35 (2H, m), 1.50 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.90 (
2H, m), 2.25 (3H, s), 2.35 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.90 (4H, m), 6.85 (1H
, d), 6.90 (1H, t), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.40 (2H,
d), 7.80 (1H, d), 8.10 (1H, s), 9.95 (1H, s) HPLＣ 12.10min。
【０１２８】 例４ （±）メチル４−ブロモ−３−メチルブチレートの合成
【０１２９】
【化２６】
【０１３０】 ３−メチルグルタル酸無水物(50g; 390mmol)および乾燥メタノール(15.8cm３;
390mmol)を加熱し還流した(約100℃)。１時間後、混合物の還流を中止したが、
１００℃で一晩保持した。冷却後、混合物を蒸留（０．２mmHgで約９５℃）し、
モノメチル３−メチルグルタル酸(37g, 59%)を無色の油として得た。
【０１３１】 MS (ES-) 159.0 (M-H)-. (ES+) 161.0 (M+H)＋ [175.1 (M+H)+ for diester]
。１H NMR (300MHz; CDCl３)1.10 (3H, d), 2.30 (2H, m), 2.45 (3H, m), 3.70
(3H, s)。
【０１３２】 モノメチル３−メチルグルタル酸(37g; 231mmol)を１Ｍ NaOH(231cm３; 231mm
ol)中に添加し、この溶液を僅かに温めた。この溶液を水(184cm３)中の硝酸銀(3
9.2g; 231mmol)の溶液に約６０℃で添加した。即座に細かい白色沈殿物が形成さ
れた。この混合物を冷却し、かつ濾過する前に氷浴中で１時間撹拌し、水、アセ
トンおよびエーテルで洗浄しかつ部分的にフィルター上で乾燥させた。次に固体
を真空炉中、８０℃で一晩乾燥させ、モノメチル３−グルタル酸の銀塩(49g, 79
%)(245cm３)が淡褐色固体として得られた。
【０１３３】 銀塩(49g; 184mmol)を四塩化炭素(245cm３)中に懸濁させ、かつ臭素(9.5cm３)
をゆっくり添加した。このプロセスの間反応混合物を約３０℃に温めると泡立ち
が見られた。反応混合物を臭素の添加速度によりこの温度に保持した。臭素の最
後の添加の後に、還流で１時間加熱する前に接着性混合物を０．５時間撹拌した
。冷却後に、淡黄色の沈殿物を濾過により除去し、かつ濾液を１Ｍ水性チオ硫酸
ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥（相分離紙）し、かつ減圧下で濃縮した。
これにより、１H NMRによる不純物としてモノメチル３−メチルグルタル酸１５
％を含有する淡黄色の油が得られた。この不純物をＤＣＭ中に油を取ることによ
り除去し、かつ１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。上記のように乾燥および濃縮をし、
（±）メチル−４−ブロモ−３−メチルブチレート(25g, 70%)が淡黄色の油とし
て得られた。
【０１３４】１ H NMR (300MHz; CDCl３) 1.10 (3H, d), 2.30 (2H, m), 2.55 (1H, dd), 3.
40 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.70 (3H, s)。
【０１３５】 ニトロフェノール（３０）の製造
【０１３６】
【化２７】
【０１３７】 ニトロフェノール（１８）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ
カテコールを（±）メチル４−ブロモ−３−メチルブチレートでアルキル化し、
ニトロフェノール（３０）を得た。
【０１３８】 ニトロ化合物（３１）の製造
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】 ニトロ化合物（２３）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロフェ
ノール（３０）を１−ブロモ−３−クロロプロパンでアルキル化し、ニトロ化合
物（３１）を得た。
【０１４１】 ニトロ化合物（３２）の製造
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】 エステル（２６）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
３１）をモルホリンで処理し、ニトロ化合物（３２）を得た。
【０１４４】 アニリン（３３）の製造
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
３２）を水素とＰｄで還元し、アニリン（３３）を得た。
【０１４７】 エステル（３４）の製造
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（３３
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（３４）
を得た。
【０１５０】 表１中の化合物４の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
３４）を加水分解して化合物４を得た。
【０１５１】 MS 619.5 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.80 (2H, m), 1.95 (1H, dd), 2.15-
2.35 (9H, m), 2.40 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.55 (4H, t), 3.70 (1H, dd), 3
.85 (1H, dd), 3.95 (2H, t), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, t), 7.05-7.20 (5H, m
), 7.25 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.95 (1H, s), 9.90 (1H, s),
10.05 (1H, brs) HPLＣ 11.94min。
【０１５２】 例５ ニトロ化合物（３５）の製造
【０１５３】
【化３２】
【０１５４】 エステル（２６）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
３１）をピロリジンで処理し、ニトロ化合物の製造（３５）を得た。
【０１５５】 アニリン（３６）の製造
【０１５６】
【化３３】
【０１５７】 アニリン（２７）製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（３
５）を水素とＰｄで還元し、アニリン（３６）を得た。
【０１５８】 エステル（３７）の製造
【０１５９】
【化３４】
【０１６０】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（３６
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（３７）
を得た。
【０１６１】 表１中の化合物５の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
３７）を加水分解して化合物５を得た。
【０１６２】 MS 603.5 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.65 (4H, m), 1.80 (2H, m), 2.00 (
1H, m), 2.25 (5H, m), 2.40 (4H, m), 2.55 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.70 (1H
, dd), 3.85 (1H, dd), 3.90 (2H, t), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, t), 7.05-7.2
0 (5H, m), 7.25 (1H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (1H, d), 8.80 (1H, s), 9.90
(2H, brs) HPLＣ 12.33 min。
【０１６３】 例６ ニトロ化合物（３８）の製造
【０１６４】
【化３５】
【０１６５】 エステル（２６）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
３１）をピペリジンで処理してニトロ化合物（３８）を得た。
【０１６６】 アニリン（３９）の製造
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
３８）を水素とＰｄで還元してアニリン（３９）を得た。
【０１６９】 エステル（４０）の製造
【０１７０】
【化３７】
【０１７１】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（３９
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（４０）
を得た。
【０１７２】 表１中の化合物６の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
４０）を加水分解して化合物６を得た。
【０１７３】 MS 617.6 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.35 (2H, m), 1.45 (4H, m), 1.80
(2H, m), 1.95 (1H, dd), 2.15-2.40 (11H, m), 3.50 (2H, s), 3.65 (1H, dd),
3.90 (3H, m), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, t), 7.05-7.20 (5H, m), 7.25 (1H,
d), 7.45 (2H, d), 7.70 (1H, d), 9.00 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.05 (1H, b
rs) HPLＣ 12.70min。
【０１７４】 例７ ニトロ化合物（４１）の製造
【０１７５】
【化３８】
【０１７６】 ニトロフェノール（３０）(1g; 4.0mmol)、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピリ
ジン(0.46g, 4mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.13g; 4.31mmol)をＴＨＦ(
15cm３)中に溶解し、かつ０℃まで冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(
0.7cm３; 4.31mmol)を滴加し、最後の添加の後に混合物を室温まで温め、かつ一
晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ中に取り、２Ｎ水性塩
酸、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO４)し、減圧下で濃縮した。残留
物をクロマトグラフィー(DＣM - 1% MeOH/DＣM)により処理し、生成物であるニ
トロ化合物（４１）を接着性の黄色い油として得た。
【０１７７】 アニリン（４２）の製造
【０１７８】
【化３９】
【０１７９】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
４１）を水素とＰｄで還元し、アニリン（４２）を得た。
【０１８０】 エステル（４３）の製造
【０１８１】
【化４０】
【０１８２】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（４２
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（４３）
を得た。
【０１８３】 表１中の化合物７の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
４３）を加水分解して化合物７を得た。
【０１８４】 MS 589.4 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.10 (
4H, m), 2.20 (3H, s), 2.30 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.80 (1H
, m), 4.10 (1H, m), 6.85 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (1H,
m), 7.40 (2H, m), 7.85 (1H, m), 8.55 (1H, s), 9.60 (1H, s), 9.95 (1H, s)
. HPLＣ 11.93min。
【０１８５】 例８ ニトロ化合物（４４）の製造
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】 ニトロ化合物（４１）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロフェ
ノール（１８）を１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン、ト
リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させ、ニト
ロ化合物（４４）を得た。
【０１８８】 アニリン（４５）の製造
【０１８９】
【化４２】
【０１９０】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
４４）を水素とＰｄで還元し、アニリン（４５）を得た。
【０１９１】 エステル（４６）の製造
【０１９２】
【化４３】
【０１９３】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（４５
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（４６）
を得た。
【０１９４】 アミン（４７）の製造
【０１９５】
【化４４】
【０１９６】 エステル（４６）(1.8g; 2.67mmol)を９０％トリフルオロ酢酸(18cm３)中に溶
解し、かつ室温で３時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、かつ残留物を酢酸エ
チル中に取り、かつ飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。これにより、細か
い沈殿物が形成されてコロイド混合物を生じ、これを濾過した。収集された固体
を水、酢酸エチルで洗浄し、空気中で乾燥し、生成物（４７）を無色の固体(1.1
5g, 75%)として得た。MS 575.2 (M+H)＋。
【０１９７】 エステル（４８）の製造
【０１９８】
【化４５】
【０１９９】 アミン（４７）(300mg; 0.52mmol)をピリジン(5cm３)中に溶解し、かつ無水酢
酸(59ml; 0.63mmol)を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶剤を減
圧下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、乾燥(MgSO４)させ、かつ減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中に溶解し
、かつIsolute SＣXカラムを通し、生成物（４８）を無色の発泡体(198mg, 61%)
として得た。
【０２００】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.55 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (5H, m), 2.25 (
3H, s), 3.30 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.90 (2H
, t), 4.35 (1H, m), 6.90 (2H, d), 7.05-7.15 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.35
(1H, d), 7.40 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.95 (1
H, s)。
【０２０１】 表１中の化合物８の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
４８）を加水分解して化合物８を得た。
【０２０２】 MS 603.4 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.55 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.00 (
3H, s), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, t), 3.30 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.65 (2H
, m), 3.95 (2H, t), 4.35 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H,
d), 7.35 (3H, m), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.00 (1H, s
)HPLＣ 12.77 min。
【０２０３】 例９ エステル（４９）の製造
【０２０４】
【化４６】
【０２０５】 アミン（４７）(300mg; 0.52mmol)をピリジン(5cm３)中に溶解し、かつメタン
スルホニルクロリド(63ml; 0.63mmol)を添加した。この混合物を室温で５時間撹
拌した。溶剤を減圧下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO４)させ、かつ減圧下で濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー(5%MeOH/DＣM)により処理し、生成物（４９）を黄色い油(
112mg, 33%)として得た。MS 652.5 (M+H)＋。
【０２０６】 表１中の化合物９の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
４９）を加水分解して化合物９を得た。
【０２０７】 LＣ-MS 3.90 639.5 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.75 (2H, m), 1.90 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.40 (
2H, t), 2.90 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.60 (2H, m), 3.90 (2H
, t), 4.30 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.40 (2H,
m), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.00 (1H, s)。
【０２０８】 例１０ ニトロ化合物（５０）の製造
【０２０９】
【化４７】
【０２１０】 ニトロ化合物（４１）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロフェ
ノール（３０）をシクロペンタノール、トリフェニルホスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートと反応させ、ニトロ化合物（５０）を得た。
【０２１１】 アニリン（５１）の製造
【０２１２】
【化４８】
【０２１３】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
５０）を水素とＰｄで還元し、アニリン（５１）を得た。
【０２１４】 エステル（５２）の製造
【０２１５】
【化４９】
【０２１６】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（５１
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（５２）
を得た。
【０２１７】 表１中の化合物１０の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
５２）を加水分解して化合物１０を得た。
【０２１８】 LＣ-MS 3.64 560.5 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.70 (6H, m), 2.15 (
1H, dd), 2.25 (4H, m), 2.45 (1H, dd), 3.60 (2H, s), 3.75 (2H, d), 4.70 (
1H, m), 6.85 (1H, d), 6.90 (1H, t), 7.05 (1H, dd), 7.10 (2H, m), 7.20 (2
H, d), 7.30 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.95 (1H,
s), 9.90 (1H, s), 12.15 (1H, brs)。
【０２１９】 例１１ ニトロ化合物（５３）の製造
【０２２０】
【化５０】
【０２２１】 ニトロ化合物（４１）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロフェ
ノール（３０）を１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン、ト
リフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させ、ニト
ロ化合物（５３）を得た。
【０２２２】 アニリン（５４）の製造
【０２２３】
【化５１】
【０２２４】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
５３）を水素とＰｄで還元し、アニリン（５４）を得た。
【０２２５】 エステル（５５）の製造
【０２２６】
【化５２】
【０２２７】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（５４
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（５５）
を得た。
【０２２８】 アミン（５６）の製造
【０２２９】
【化５３】
【０２３０】 アミン（４７）を製造するために記載した方法を使用して、エステル（５５）
をトリフルオロ酢酸で処理し、アミン（５６）を得た。
【０２３１】 表１中の化合物１１の製造 エステル（４９）を製造するために記載した方法を使用して、アミン（５６）
をピリジン中のメタンスルホニルクロリドで処理した。この方法により生成物の
混合物が得られ、これから化合物１１を単離した。
【０２３２】 MS 575.7 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.60 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.10 (1
H, dd), 2.20 (3H, s), 2.40 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.50 (2H
, s), 3.80 (2H, m), 4.20 (1H, m), 6.95 (2H, t), 7.00 (2H, m), 7.10 (2H,
t), 7.20 (1H, d), 7.40 (3H, m), 7.80 (1H, d), 8.10 (1H, s), 9.20 (1H, s)
, 10.00 (1H, s). HPLＣ 11.65min。
【０２３３】 例１２ ニトロ化合物（５７）の製造
【０２３４】
【化５４】
【０２３５】 ニトロフェノール（１８）(300mg)のカルボン酸誘導体、３−ベンジルオキシ
プロピルブロミド(800mg)、ＤＭＦ(10mL)および炭酸カリウム(334mg)の混合物を
６０℃で２４時間撹拌した。この混合物を冷却し、水で処理し、かつEtOAcで抽
出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ乾燥するまで減圧下で蒸発
させ、EtOAcとヘキサンの徐々に極性を高めた混合物を溶離液として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ガム(550mg)として（５７
）を得た。
【０２３６】 エステル（５８）の製造
【０２３７】
【化５５】
【０２３８】 ニトロ化合物 (57) (540mg)、EtOH (20ml)、炭素上の１０％パラジウム触媒(2
00mg)およびギ酸アンモニウム(190mg)を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾
過し、かつ濾液を乾燥するまで減圧下で蒸発させ、かつ残留物を水とEtOAcの間
で分配し、かつ有機相を乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させた。残留物をDMF(
3ml)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(200mg)、１−（３，３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(300mg)、３−メト
キシ−４−（２−メチルフェニルウレイド）フェニル酢酸（ＣAS No 181519-21-
1, 284mg）およびＮ−メチルモルホリン(0.2mL)で処理し、かつこの混合物を室
温で２４時間撹拌した。この混合物をEtOAcで処理し、かつ1N HＣl, 1N NaOH お
よびブラインで連続して洗浄し、次に乾燥させ、かつ乾燥するまで減圧下で蒸発
させた。残留物をMeOH (30mL)および濃硫酸(0.2ml)で処理し、この混合物を還流
で３時間加熱した。冷却させた混合物を水で希釈し、かつEtOAＣで抽出し、抽出
物をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ乾燥するまで減圧下で蒸発させた。EtOA
cとヘキサンの徐々に極性を高めた混合物を溶離液として使用するフラッシュク
ロマトグラフィーにより残留物を精製し、エステル（５８）(380mg)を得た。
【０２３９】 表１中の化合物１２の製造 メチルエステル（５８）(80mg)、DMSO(1mL)および2N NaOH (0.2mL)の混合物を
室温で１時間撹拌した。この混合物を氷酢酸で酸性化し、水で希釈し、ゴム状の
析出物をEtOAcとTHFの混合物中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、かつ乾燥するまで減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcとEt2Oの混合物で粉
砕し、かつ不溶性のオフホワイトの固体を収集して化合物（１２）(67mg)を得た
。
【０２４０】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.8-2.0 (4H,m), 2.2 (3H,s), 2.35 (2H,t), 3.5 (2H,
s), 3.6 (2H,t), 3.9 (5H,m), 4.0 (2H,t), 4.45 (2H,s), 6.8-6.95 (3H,m), 7.
0 (1H,m), 7.05-7.15 (3H,m), 7.2-7.3 (6H,m), 7.75 (1H,d), 8.0 (1H,d), 8.4
5 (1H,s), 8.55 (1H,s), 9.9 (1H,s). MS ES- 654(M-H)。
【０２４１】 例１３ メチルエステル（５９）の製造
【０２４２】
【化５６】
【０２４３】 エステル（５８）(0.28g)、EtOH (25ml)、THF(25mL)および炭素上の１０％パ
ラジウム触媒(50mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。この混
合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させて、減圧下で乾燥させた。残留物をEtOHで粉
砕し、かつ不溶性の固体を収集してエステル（５９）(205mg)を得た。
【０２４４】 表１中の化合物１３の製造 メチルエステル（５９）(50mg)、DMSO (1mL)および2N NaOH (0.2mL)の混合物
を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷酢酸で酸性化し、水で希釈し、かつ淡
褐色の析出物を収集し、水で洗浄して化合物１３(41mg)を得た。
【０２４５】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.8-2.0 (4H,m), 2.2 (3H,s), 2.35 (2H,t), 3.5-3.6
(4H,m), 3.9 (5H,m), 3.95 (2H,t), 4.45 (2H,s), 6.8-6.95 (3H,m), 7.0 (1H,m
), 7.05-7.15 (3H,m), 7.3 (1H,m), 7.75 (1H,d), 8.0 (1H,d), 8.45 (1H,s), 8
.55 (1H,s), 9.9 (1H,s). MS ES- 564 (M-H)。
【０２４６】 例１４ エステル（６０）の製造
【０２４７】
【化５７】
【０２４８】 THF (0.5mL)中のメタンスルホニルクロリドの溶液を、アルコール（５９）(14
0mg)、NMP (2mL)およびトリエチルアミン(0.1mL)の撹拌混合物中に滴加し、かつ
この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をナトリウムチオメトキシド(8
0mg)で処理し、かつさらに２時間撹拌した。撹拌された混合物を水(10mL)とEtOA
c (5mL)で処理し、かつ不溶性固体を収集してエステル（６０）(95mg)を得た。
【０２４９】 表１中の化合物１４の製造 メチルエステル（６０）(85mg)、DMSO (1mL)および2N NaOH (0.5mL)の混合物
を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷酢酸で酸性化し、水で希釈し、かつ淡
黄色の析出物を収集し、かつ水とEt２Oで洗浄し、化合物（１４）(68mg)を得た
。
【０２５０】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.8-2.0 (4H,m), 2.05 (3H,s), 2.2 (3H,s), 2.4 (2H,
t), 2.6 (2H,t), 3.5 (2H,s), 3.85-4.0 (7H,m), 6.8-6.95 (3H,m), 7.0 (1H,m
), 7.05-7.15 (3H,m), 7.3 (1H,m), 7.75 (1H,d), 8.0 (1H,d), 8.45 (1H,s), 8
.55 (1H,s), 9.9 (1H,s). MS ES+ 596 (M+H)。
【０２５１】 例１５ アミン（６１）の製造
【０２５２】
【化５８】
【０２５３】 ニトロ化合物（５３）(3.26g, 7.21 mmol)を１，４−ジオキサン(10cm３)中の
４Ｍ塩酸中に溶解し、かつ室温で６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、かつ
残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO
４)させ、かつ減圧下で濃縮して生成物であるアミン（６１）を油(2.97g)として
得た。MS 353.6 (M+H)＋。
【０２５４】 ニトロ化合物（６２）の製造
【０２５５】
【化５９】
【０２５６】 アミン（６１）(0.5g, 1.42 mmol)をDＣM(5cm３)中に溶解し、かつジイソプロ
ピルエチルアミン(494ml; 2.84mmol)を添加した。この混合物を０℃まで冷却し
、かつメタンスルホニルクロリド(165ml; 2.13mmol)を添加した。この混合物を
室温で７時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水性塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗
浄し、乾燥(MgSO４)させ、かつ減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
(2%MeOH/DＣM)により処理し、生成物（６２）を油(454.8mg,74%)として得た。MS
431.5 (M+H)＋。
【０２５７】 アニリン（６３）の製造
【０２５８】
【化６０】
【０２５９】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
６２）を水素とＰｄで還元し、アニリン（６３）を得た。
【０２６０】 エステル（６４）の製造
【０２６１】
【化６１】
【０２６２】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（６３
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（６４）
を得た。
【０２６３】 表１中の化合物１５の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
６４）を加水分解して化合物１５を得た。
【０２６４】 MS 653.4 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.75 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.15 (1
H, m), 2.20 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.10 (2H,
m), 3.30 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (2H, d), 4.30 (1H, m), 6.90 (2H, m
), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, d), 7.40 (3H, t), 7.90 (1H, d), 8.00 (1H, s),
9.15 (1H, s), 10.00 (1H, s)。
【０２６５】 例１６ ニトロ化合物（６５）の製造
【０２６６】
【化６２】
【０２６７】 アミン（６１）(0.5g, 1.42mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(494ml; 2.84
mmol)および４−ジメチルアミノピリジン（触媒性）をＤＣＭ(5cm３)中に溶解さ
せ、かつ０℃まで冷却した。無水酢酸(201ml; 2.13 mmol)を添加し、かつこの混
合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水性塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥(MgSO４)させ、かつ減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中に溶解
し、Isolute SＣXカラムを通して洗浄し、生成物（６５）を油(475mg, 85%)とし
て得た。MS 395.6 (M+H)＋ アニリン（６６）の製造
【０２６８】
【化６３】
【０２６９】 アニリン（２７）を製造するために記載した方法を使用して、ニトロ化合物（
６５）を水素とＰｄで還元し、アニリン（６６）を得た。
【０２７０】 エステル（６７）の製造
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】 エステル（２２）を製造するために記載した方法を使用して、アニリン（６６
）をジフェニル尿素フェニル酢酸（２１）でカップリングし、エステル（６７）
を得た。
【０２７３】 表１中の化合物１６の製造 エステル（２２）を加水分解するために記載した方法を使用して、エステル（
６７）を加水分解して化合物１６を得た。
【０２７４】 MS 617.6 (M+H)＋ １ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.00 (3H, d), 1.55 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.95 (3
H, s), 2.15 (1H, m), 2.20 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.50 (2H,
s), 3.60 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.10 (3H, m
), 7.20 (2H, d), 7.40 (3H, t), 7.80 (1H, d), 7.90 (1H, s), 9.00 (1H, s),
10.00 (1H, s). HPLＣ 13.55min。
【０２７５】 例１７ 表１中の化合物１７の製造 化合物１４(45mg)、MeOH (1mL)、オキソン(100mg)および水(0.5mL)の混合物を
室温で７２時間撹拌し、水で希釈し、かつ不溶性の固体を収集した。この固体を
DMSO (0.5mL)と2N NaOH (0.1mL)の混合物と一緒に室温で１時間撹拌し、かつ氷
酢酸で酸性化した。この混合物を水で希釈し、かつ淡褐色の析出物を収集し、水
で洗浄して化合物１７(31mg)を得た。
【０２７６】１ H NMR (DMSO; 300MHz) 1.9 (2H,m), 2.1 (2H,m), 2.2 (3H,s), 2.4 (2H,t), 3
.0 (3H,s), 3.25 (2H,m), 3.5 (2H,s), 3.85-4.05 (7H,m), 6.8-6.95 (3H,m), 7
.0 (1H,m), 7.05-7.15 (3H,m), 7.3 (1H,m), 7.75 (1H,d), 8.0 (1H,d), 8.45 (
1H,s), 8.55 (1H,s), 9.9 (1H,s). MS ES+ 628 (M+H)。
【０２７７】 例１８ 本発明の化合物またはその製剤学的に認容性の塩は、例えば、ヒトにおける治
療または予防に使用するためのラクトースPh.Eur、クロスカルメロースナトリウ
ム(Ｃroscarmellose sodium)、トウモロコシデンプンペースト(5% w/v ペースト
)およびステアリン酸マグネシウムと一緒に錠剤を調製してもよい。錠剤は、薬
剤の分野で周知の通常の方法で製造してもよく、かつヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような一般的なコーティング材料でフィルムコーティングしてもよ
い。
【０２７８】 ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイ 以下の略語を使用する。適切な材料源を以下にまとめる。
【０２７９】 ＭＯＬＴ-４細胞− ヒトＴ−リンパ芽球性白血球細胞(European Collection of
Animal Cell Cultures, Porton Down)。
【０２８０】 フィブロネクチン− E.Nengvall, E.Ruoslahti, Int. J. Cancer, 1977, 20, 1
-5ページおよび J. Forsyth et al, Methods in Enzymology, 1992, 215, 311-3
16ページ)に記載されている方法により、ゼラチン−セファロース親和性クロマ
トグラフィーによりヒト血漿から精製されたもの。
【０２８１】 RPMI 1640− 細胞培地(Life technologies, Paisley UK)。
【０２８２】 ＰＢＳ− ダルベッコ燐酸緩衝生理食塩水(Life Technologies)。
【０２８３】 ＢＳＡ− ウシ血清アルブミン、フラクションＶ(IＣN, Thame, UK)。
【０２８４】 ＣＦＡ− 完全フロイントアジュバント(Life Technologies)。
【０２８５】 以下のアッセイとモデルにおいて参照される化合物は、本発明による式（Ｉ）
と（ＩＩ）の化合物に関連する。
【０２８６】 １．１ Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ １．１．１ ＭＯＬＴ-４細胞／フィブロネクチン接着アッセイ。
【０２８７】 ＭＯＬＴ-４細胞／フィブロネクチン接着アッセイを、ＭＯＬＴ-４細胞膜上で
発現されたインテグリンα４−β１とフィブロネクチンとの相互作用を調べるた
めに使用した。ポリスチレン９６ウェルプレートをＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌの
フィブロネクチン１００μｌで４℃で一晩コーティングした。非特異的接着部位
を20mg/mlのBAS１００μｌを添加することにより遮断した。室温で１時間インキ
ュベートした後に、この溶液を吸引した。ＭＯＬＴ-４細胞を血清不含のRPMI-16
40培地2E6細胞／ml(50μｌ）中に懸濁させ、かつ同じ培地（50μｌ）中で希釈し
た化合物の溶液をそれぞれのウェルに添加した。５％（v/v）CO２の湿気を含ま
せた雰囲気中、３７℃で２時間インキュベートした後、穏やかに振盪し、次に真
空吸引することにより非接着性細胞を除去した。接着細胞を比色酸性ホスファタ
ーゼアッセイにより定量した。それぞれのウェルに、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩
衝液（pH 5.0、１％Triton X-100含有）中のｐ−ニトロフェニルホスフェート（
6mg/ml）１００μｌを添加した。３７℃で１時間インキュベートした後、水酸化
ナトリウム（１Ｍ）５０μｌをそれぞれのウェルに添加し、かつマイクロプレー
ト分光光度計において４０５ｎｍでの吸光度を測定した。接着を阻害した化合物
は、より低い吸光度の読みとりを示した。標準、コントロールおよび試験条件を
三重でアッセイした。パーセント阻害は、それぞれのプレートにおいて全体標準
（インヒビターなし）および非特異的標準（フィブロネクチンなし）に関して計
算した。このアッセイで、表１中の化合物が８７ｎｍでインヒビターであること
、かつ表１中の化合物２が８４ｎＭでインヒビターであることが見出された。
【０２８８】 １．２ Ｉｎ ｖｉｖｏ炎症モデル 化合物の活性は、以下のモデルで試験することができる。
【０２８９】 １．２．１ マウス中でのオバルブミン遅延型過敏性反応 雌のＢａｌｂ／ｃマウス（２０〜２５ｇ）をオバルブミン（２ｍｇ／ｍｌ）と
ＣＦＡの１：１（ｖ／ｖ）エマルションを用いて脇腹上で免疫した。７日後に、
食塩水（３０μｌ）中の１％熱凝結オバルブミンを右後の肉趾へ足底注射するこ
とにより、マウスを感染させた。足の膨化は、２４時間発達し、この後に、肉趾
の厚みを測定し、かつ対側の注射していない足の厚みと比較した。肉趾の厚さの
パーセント増大を計算した。化合物を５匹のグループのマウスに０．００１ｍｇ
／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、胃管栄養法により経口投与した。炎症
反応の阻害を、付形剤処理動物と化合物処理グループとを比較することにより計
算した。
【０２９０】 １．２．２ マウス中でのコラーゲン−誘発関節炎 雄のＤＢＡ／１マウスを、等量の０．０５Ｍ酢酸（２ｍｇ／ｍｌ）中のウシコ
ラーゲンＩＩ型とＣＦＡから調製されたエマルション０．１ｍｌで免疫した。こ
の混合物を尾の底部に注射した。２０日後、化合物を０．００１ｍｇ／ｋｇ／日
〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で、胃管栄養法により経口投与した。最初の
投与の後日、それぞれの動物に酢酸中のコラーゲンＩＩ型０．１ｍｌの腹腔内ブ
ースター注射を受けさせた。マウスにおいて、２８日までの全ての四肢中の関節
炎の発生率と症状を評価した。付形剤処理マウスと化合物処理マウスを比較する
ことにより関節炎の阻害を計算した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月１５日（２００２．８．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化１】 ［式中、 Ｄは、有意なＩＩＢ／ＩＩＩａ活性を付与しないＶＬＡ−４に特異的な決定基で
あり； ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１ - ４アルキルであり; ａは、１〜４の整数であり； Ｘは、直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１ - ４アルキルアミノであり; Ｒ３は、水素またはＣ１ - ５アルキルであり; Ａは、アリールまたは複素環であり； ｎは、０または１〜３の整数であり； Ｒ３４は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、アリールまたは複素環であり、前記アリー
ルまたは複素環は、場合により独立にニトロ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケ
ニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル 、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、シ
アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１ま
たは２である）、−ＣO２Rｅ１および−ＣＯＮRｅ１Rｆ１（Rｅ１とRｆ１は、独
立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の置
換基により任意に置換されている; R３５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環およびアリールか
ら選択されており、前記複素環およびアリールは、場合により独立にニトロ、Ｃ １ - ６ アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、
Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキ
ルアミノＣ１ - ６アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ２および−ＣONRｅ ２ Rｆ ２（Rｅ ２とRｆ ２は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）か
ら選択される１個以上の置換基により置換されている; 同一または異なっていてもよいR３６基は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ ２ - ６ アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイ
ル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６ア
ルキルアミノＣ１ - ６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ３およ
び−ＣONRｅ ３Rｆ ３（Rｅ ３とRｆ ３は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから
選択される）から選択され; R３９は、酸性官能基であり; ｈは、０または１であり； ｇは、０または１であり； ｋは、０または１〜３の数字であり； R４１は、式（Ｖ） Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） （式中、Ｕは酸素、硫黄、直接結合または−ＣH２O−から選択され、 Ｖは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または直接結合から選択され、 ｄは、０または１〜４の数字であり、かつＴは、Ｒｃから、またはＶが窒素の場
合には、ＲｃＲｄ（ＲｃとＲｄは、独立に水素、Ｃ１ - ４アルキル、Ｃ１ - ４アル
コキシ、Ｃ１ - ４アルコキシ(Ｃ１ - ６)アルキル、Ｃ３ - ７シクロアルキル、アラ
ルキルまたはアリール）から選択されるか、または Ｔは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個まで含有する複素
環であり、これは任意にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキ
ニル、Ｃ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ
１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、
Ｃ１ - ４アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）
、−ＣO２Rｅ４および−ＣONRｅ４Rｆ４（Rｅ４とRｆ４は、独立に水素およびＣ １ - ６ アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基で置換され、
かつ環炭素または窒素を介してＶに結合するが、但し、Ｔが環窒素を介してＶに
結合している複素環の場合には、Ｖは直接結合であり、かつ少なくとも１個のＵ
またはＶは、直接結合ではないかまたはｄは０ではない）の基である］ の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導
体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】 ［式中、 Ｄは、有意なＩＩＢ／ＩＩＩａ活性を付与しないＶＬＡ−４に特異的な決定基で
あり； ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１ - ４アルキルであり; ａは、１〜４の整数であり； Ｘは、直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１ - ４アルキルアミノであり; Ｒ３は、水素またはＣ１ - ５アルキルであり; Ａは、アリールまたは複素環であり； ｎは、０または１〜３の整数であり； Ｒ３４は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、アリールまたは複素環であり、前記アリー
ルまたは複素環は、場合により独立にニトロ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケ
ニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル 、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、シ
アノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１ま
たは２である）、−ＣO２Ｒｅ１および−ＣOＮＲｅ１Rｆ１（Rｅ１とRｆ１は、
独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の
置換基により任意に置換されている; R３５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、１，３−
ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環およびアリールか
ら選択されており、前記複素環およびアリールは、場合により独立にニトロ、Ｃ １ - ６ アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、
Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキ
ルアミノＣ１ - ６アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ２および−ＣONRｅ ２ Rｆ ２（Rｅ ２とRｆ ２は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）か
ら選択される１個以上の置換基により置換されている; 同一または異なっていてもよいR３６基は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ ２ - ６ アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイ
ル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６ア
ルキルアミノＣ１ - ６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ３およ
び−ＣＯＮRｅ ３Rｆ ３（Rｅ ３とRｆ ３は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルか
ら選択される）から選択され; R３９は、酸性官能基であり; ｈは、０または１であり； ｇは、０または１であり； ｋは、０または１〜３の数字であり； R４１は、式（Ｖ） Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） （式中、Ｕは酸素、硫黄、直接結合または-ＣH２O-から選択され、 Ｖは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または直接結合から選択され、 ｄは、０または１〜４の数字であり、かつＴは、Ｒｃから、またはＶが窒素の場
合には、ＲｃＲｄ（ＲｃとＲｄは、独立に水素、Ｃ１ - ４アルキル、Ｃ１ - ４アル
コキシ、Ｃ１ - ４アルコキシ(Ｃ１ - ６)アルキル、Ｃ３ - ７シクロアルキル、アラ
ルキルまたはアリール）から選択されるか、または Ｔは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個まで含有する複素
環であり、これは任意にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキ
ニル、Ｃ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ
１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、
Ｃ１ - ４アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）
、−ＣO２Rｅ４および −ＣONRｅ４Rｆ４（Rｅ４とRｆ４は、独立に水素および
Ｃ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基で置換され
、かつ環炭素または窒素を介してＶに結合するが、但し、Ｔが環窒素を介してＶ
に結合している複素環の場合には、Ｖは直接結合であり、かつ少なくとも１個の
ＵまたはＶは、直接結合ではないかまたはｄは０ではない）の基である］ の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導
体を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/4465 31/4465 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｃ 273/00 Ｃ０７Ｃ 273/00 317/18 317/18 323/12 323/12 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/96 211/96 295/08 295/08 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 CC02 CC04 CC08 DD01 EE01 FF25 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC21 BC73 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA45 ZA59 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DA28 HA30 KA01 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA45 ZA59 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA02 AB23 AB24 AB25 AC46

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｄは、有意なＩＩＢ／ＩＩＩａ活性を付与しないＶＬＡ−４に特異的な決定基で
    あり； ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１ - ４アルキルであり; ａは、１〜４の整数であり； Ｘは、直接結合、酸素、硫黄、アミノまたはＣ１ - ４アルキルアミノであり; Ｒ３は、水素またはＣ１ - ５アルキルであり; Ａは、アリールまたは複素環であり； ｎは、０または１〜３の整数であり； Ｒ３４は、水素、Ｃ１ - ６アルキル、アリールまたは複素環であり、前記アリー
    ルまたは複素環は、場合により独立にニトロ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケ
    ニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４ アルキルＣ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、シア
    ノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１また
    は２である）、−ＣO２Rｅ１および−ＣONRｅ１Rｆ１（Rｅ１とRｆ１は、独立に
    水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基
    により任意に置換されている; R３５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、１，３−
    ベンゾジオキソール−５−イル、エステル基、アミド、複素環およびアリールか
    ら選択されており、前記複素環およびアリールは、場合により独立にニトロ、Ｃ １ - ６ アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、
    Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルキルＣ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ６アルキル
    アミノＣ１ - ６アルキル、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
    、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ２および−ＣONRｅ ２R
    ｆ ２（Rｅ ２とRｆ ２は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから選択される）か
    ら選択される１個以上の置換基により置換されている; 同一または異なっていてもよいR３６基は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ ２ - ６ アルケニル、Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイ
    ル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６ア
    ルキルアミノＣ１ - ６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは、１または２である）、−ＣO２Rｅ ３およ
    び−ＣONRｅ ３Rｆ ３（Rｅ ３とRｆ ３は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルから
    選択される）から選択され; R３９は、酸性官能基であり; ｈは、０または１であり； ｇは、０または１であり； ｋは、０または１〜３の数字であり； R４１は、式（Ｖ） Ｕ−（ＣＨ２）ｄ−Ｖ−Ｔ （Ｖ） （式中、Ｕは酸素、硫黄、直接結合または−ＣH２O−から選択され、 Ｖは、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２または直接結合から選択され、 ｄは、０または１〜４の数字であり、かつＴは、Ｒｃから、またはＶが窒素の場
    合には、ＲｃＲｄ（ＲｃとＲｄは、独立に水素、Ｃ１ - ４アルキル、Ｃ１ - ４アル
    コキシ、Ｃ１ - ４アルコキシ(Ｃ１ - ６)アルキル、Ｃ３ - ７シクロアルキル、アラ
    ルキルまたはアリール）から選択されるか、または Ｔは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を３個まで含有する複素
    環であり、これは任意にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、Ｃ２ - ６アルキ
    ニル、Ｃ１ - ６アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキルアミノ、Ｃ
    １ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６アルキル、
    Ｃ１ - ４アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、(ＣH２)ｐOH（ｐは１または２である）
    、−ＣO２Rｅ４および−ＣONRｅ４Rｆ４（Rｅ４とRｆ４は、独立に水素およびＣ １ - ６ アルキルから選択される）から選択される１個以上の置換基で置換され、
    かつ環炭素または窒素を介してＶに結合するが、但し、Ｔが環窒素を介してＶに
    結合している複素環の場合には、Ｖは直接結合であり、かつ少なくとも１個のＵ
    またはＶは、直接結合ではないかまたはｄは０ではない）の基である］ の化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導
    体。
  2. 【請求項２】 Ａが５または６員の複素環またはフェニルである、請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｄが式（ｉｉｉ） 【化２】 ［式中、＊は、式（Ｉ）中の基Ｘへの結合部を表し、 Ｒ１３またはＲ１４は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、
    Ｃ２ - ６アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アルキ
    ルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ１ - ６ アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（
    ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１または２である）、−ＣO２Rｅ５および−ＣONRｅ５Rｆ ５ （Rｅ５とRｆ５は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルであるか、または２個
    の隣接する置換基は一緒になって５〜７員環の形をとることができる）から選択
    され、かつ ｆとｅは、独立に０または１〜５の整数から選択される］ の基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、ａ、Ｒ３、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ ３５ 、ｋ、Ｒ３９およびＲ４１は請求項１に記載したものであり、 Ｒ１３またはＲ１４は、それぞれ独立にＣ１ - ６アルキル、Ｃ２ - ６アルケニル、
    Ｃ２ - ６ アルキニル、Ｃ１ - ４アルコキシ、Ｃ１ - ４アルカノイル、Ｃ１ - ６アル
    キルアミノ、Ｃ１ - ４アルコキシルＣ１ - ６アルキル、Ｃ１ - ６アルキルアミノＣ
    １ - ６アルキル、シアノ、ニトロ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
    、（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１または２）、−ＣO２Rｅ５および−ＣONRｅ５Rｆ５ （Rｅ５とRｆ５は、独立に水素およびＣ１ - ６アルキルであるか、または２個の
    隣接する置換基は一緒になって５〜７員環の形をとることができる）から選択さ
    れ、かつ ｆとｅは、独立に０または１〜５の整数から選択される］ の化合物である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、ａ、Ｒ３、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ ３５ 、ｋ、Ｒ３９およびＲ４１は請求項１に記載したものであり、かつＲ１５は
    、水素またはＣ１ - ４アルコキシである］ の請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、請求項４に記載の式（
    ＩＩ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその製剤学
    的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体および製剤学的に認容性
    の担体を含有する製剤学的組成物。
  7. 【請求項７】 ヒトまたは動物の体を治療する方法において使用するための
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物また
    は請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその製剤学的に認容性の塩また
    はin vivoで加水分解可能な誘導体。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、請求項４に記載の式（
    ＩＩ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはその製剤学
    的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体の有効量を前記温血哺乳
    類に投与することを含む治療を必要とする、ＶＣＡＭ-１および／またはフィブ
    ロネクチンとインテグリンレセプターα４β１との間の相互作用により媒介され
    る疾患を治療する方法。
  9. 【請求項９】 フィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ-１とインテグリ
    ンレセプターα４β１との間の相互作用により媒介される疾患または症状の治療
    において使用するための医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    、請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の
    化合物またはその製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体
    の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に
    認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体を製造する方法において、該
    方法は、式（ＶＩ） 【化５】 ［式中、Ｄ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂおよびａは、式（Ｉ）に関して定義したものである
    ］ の化合物と式（ＶＩＩ） 【化６】 ［式中、Ｒ３、Ａ、Ｒ３６、ｎ、Ｒ４１、ｇ、ｈ、Ｒ３４、Ｒ３５、ｋおよびＲ ３９ は、式（Ｉ）に関して定義したものである］ の適切なアミンをカップリングし、かつその際に任意の官能基を場合により保護
    し、 その後に、必要な場合には、 ａ）任意の保護基を除去し、かつ ｂ）製剤学的に認容性の塩またはin vivoで加水分解可能な誘導体を形成するこ
    とを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製剤学的に認容性の塩
    またはin vivoで加水分解可能な誘導体を製造する方法。
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