FR2465734A1

FR2465734A1 - Procede de preparation de composes de furoindole, nouveaux produits ainsi obtenus, particulierement utilises comme agents analgesiques et anti-inflammatoires

Info

Publication number: FR2465734A1
Application number: FR7923636A
Authority: FR
Inventors: Tsutomu Kameyama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-09-21
Filing date: 1979-09-21
Publication date: 1981-03-27
Also published as: FR2465734B1

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE FUROINDOLE ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS. CES COMPOSES ONT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR AYANT 1-3 ATOMES DE CARBONE, ET R EST L'HYDROGENE, UN HALOGENE, UN GROUPE TRIFLUOROMETHYLE, METHOXY OU METHYLE. LA PRESENTE INVENTION EST PARTICULIEREMENT UTILE POUR FOURNIR DES COMPOSES DE FUROINDOLE, NOTAMMENT EMPLOYES COMME AGENTS ANALGESIQUES ET ANTI-INFLAMMATOIRES.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de furoindole.

Avant la présente invention, on connaissait des composes de furoL3,2-biindole-2-(N,N-diméthyl)carboxamide en tant que furoindoles présentant une activité analgésique, comme décrit dans Chemical Abstract, 87, 68329r (1977) et ibid.,90,23017h (1979).

Les nouveaux composés de furoindole de la présente invention se distinguent des furoindoles connus par l'absence d'effet secondaire indésirable quand on les utilise comme agents anal gésiques et anti-inflammatoires.

La présente invention se rapporte a de nouveaux composés de furoindole ayant la formule

où R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant I - 3 atomes de carbone, et R2 est l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, méthoxy ou méthyle.

Un objet principal de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de furoindole possédant d'excellentes activités analgésiques et anti-inflammatoires, sans effet secondaire indésirable.

Dans la présente description et dans les présentes revendications, sauf indication contraire, le terme halogène se réfère au chlore, au brome, à l'iode et au fluor.

Dans un exemple de realisation préféré de la présente invention, le composé (I) de la présente invention peut être préparé, par exemple, par la séquence de réactions suivantes

Dans cette séquence de réactions, R1 et R2 sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, et X est le chlore, le brome ou l'iode.

La réaction du composé (II) avec le composé (III) peut être réalisée en présence d'un produit réagissant alcalin, tel que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium et analogues, dans un solvant organique tel que ladiméthylformamide,l'éther éthylique, l'acétone et analogues, en agitant composé (IV) ainsi obtenu peut être hydrolysé d'une manière classique pour donner le composé (V). Le composé (V} peut être traité par un agent de chloration, tel que le chlorure de thionyle, pour donner le composé (VI). On peut faire réagir le composé (VI) avec la N-(3-aminopropyl)pipéridine dans un solvant, tel que le benzène, l'acétone, le chloroforme, le dichlorométhane et analogues. Cette réaction peut être réalisée en agitant pendant plusieurs heures à la température ambiante ou par chauffage jusqu'à environ 900C.Quand R1 est l'hydrogene,le composé (II) est le même que le composé (IV), et, ainsi, on peut soumettre directement à l'hydrolyse le composé (II) pour donner le composé (V).

Le composé (II) peut être obtenu par le procédé décrit dans la demande de brevet japonais mise a la disposition du public nO 125.397/74 ou dans la demande de brevet japonais mise à la disposition du public nO 75.096/76.

Les composés (I) de la présente invention ont d'excellentes activités analgésiques et anti-inflammatoires sans effet secondaire indésirable, par comparaison avec les furoindoles connus, comme décrit ci-dessus. Ainsi, contrairement aux furoindoles connus, les composés de la présente invention quand on les utilise en tant qu'agents analgésiques et anti-inflammatoires, ne présentent pas d'effet secondaire, tel qu'une action psychotrope. En outre,ils présentent une action ulcérogène extrêmement faible dans l'estomac.

Les tests suivants sont des illustrations de modesopératoires pour l'évaluation biologique des composés de la présente invention, et les résultats-sont présentés dans le tableau ci-après.

Les composés nO dans le tableau sont tels que définis dans les exemples, comme décrit ci-après.

Test 1 : Effet analgésique par le procédé de contorsions dues à l'acide acétique (Koster et collaborateurs, Fed Proc., 18, 412 (1959))
10 souris de la souche ddy, pesant 18 - 24 g, ont été utilisées pour chaque dose. 20 minutes après l'administration orale des composés expérimentaux, on a injecté, par voie intrapéritonéale, 0,1 mol/10 g d'une solutiond 'acide acétique à 0,7 % et le nombre de syndromes de contorsion a été enregistré de 10 minutes en 10 minutes après injection d'acide acétique. Les valeurs de DE50 ont été calculées à partir du pourcentage d'inhibition de composés expérimentaux.

Test 2 : Effet analgésique par le procédé de pression sur la queue (Keijiro Takagi et collaborateurs, Yakugaku Zasshi, 78, 553 (1941))
10 souris de souche ddy, pesant 18 - 24 g et présentant un seuil de douleur de 50 - 80 mm Hg, ont été utilisées pour chaque dose. Le seuil de douleur a été mesuré au bout de 30, 60, 90 et 120 minutes après l'administration orale des composés expérimentaux et la réponse analgésique positive a été enregistrée quand le seuil de douleur était deux fois (ou plus) supérieur à celui obtenu avant l'administration des composés. Les valeurs de DE50 ont été calculées à partir du nombre de souris présentant une réponse positive.

Test 3 : Effet analgésique par le procédé de d'Amour
Smith (D'Amour et collaborateurs, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74 (1941))
10 souris de souche ddY, pesant 18 - 24 g et présentant un temps de réaction de 2 - 5 secondes, ont été utilisées pour chaque dose. Le temps de réaction a été mesuré au bout de 30, 60, 90 et 120 minutes après l'administration orale des composés expérimentaux, et la réponse analgésique positive a été enregistrée quand le temps de réaction était deux fois (ou plus) supérieur au temps de réaction avant l'administration des composés. Les valeurs de DE50 ont été calculées à partir du nombre de souris présentant une réponse positive.

Test 4 : Effet anti-inflammatoire par le procédé de l'oedème dû à lacarraghénine (Winter et collaborateurs, Proc. Soc.

Exp. Biol. Med.,-lll, 544 (1962))
6 rats de la souche dite Wistar, pesant 110 - 120 g, ont été utilisés pour chaque dose. La patte arrière droite des rats à reçu une injection sous-cutanée, sous la surface de la plante de la patte, avec 0,1 ml de solution de carraghénine à 1,0 % une heure après l'administration orale des composés expérimentaux, et le volume du pied a été mesuré au bout de 3 heures après l'injection de carraghénine. Les valeurs de DE50 ont été calculées à partir du pourcentage d'inhibition du volume dupied.ret les rapports de l'action anti-oedème des composés expérimentaux ont été calculés par la formule : (pourcentage d'inhibition de 100 mg de composés expérimentaux/kg)/(pourcentage d'inhibition de 100 mg dè phénylbutazone/kg).

Test 5 : Ulcération dans l'estomac (Brodie et collaborateurs, Gastroenterology, 56, 206 (1969))
10 rats de la souche dite Wistar, pesant 190 - 200 g, ont été utilisés pour chaque dose. Des rats ont été privés de nourriture 24 heures avant les expériences. Les composés expérimentaux ont été administrés par voie orale et, 18 heures plus tard, les rats ont été sacrifiés; ensuite, la surface de chaque lésion gastrique a été mesurée et on en a fait la somme sous un microscope à dissection (grossissement : x 9). Les valeurs de DU50 (dose d'ulcération) ont été calculées à partir de la surface de lésion gastrique.

TABLEAU

<tb> Composé <SEP> Action <SEP> analgésique <SEP> (DE50) <SEP> mg/kg <SEP> Action <SEP> an- <SEP> Action
<tb> n0 <SEP> Procédé <SEP> de <SEP> <SEP> Procédé <SEP> de <SEP> <SEP> ti-inflam- <SEP> ulcéro
<tb> Procédé <SEP> Procédé <SEP> de <SEP> Procédé <SEP> de <SEP> matoire <SEP> gène
<tb> <SEP> de <SEP> con- <SEP> pression <SEP> d'Amour
<tb> <SEP> torsion <SEP> sur <SEP> la <SEP> Smith(DE50) <SEP> (DU50) <SEP>
<tb> <SEP> queue <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> 2 <SEP> 36,0 <SEP> 68,0 <SEP> 115,0 <SEP> 0,82X
<tb> <SEP> 5 <SEP> 64,2 <SEP> 80,0 <SEP> 100,0 <SEP> 0,73x <SEP> 400,0
<tb> <SEP> 6 <SEP> 29,5 <SEP> 50,0 <SEP> 59,0 <SEP> l,29x <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> 56,4 <SEP> 41,8 <SEP> 31,0 <SEP> l,45X
<tb> <SEP> 8 <SEP> 68,4 <SEP> 87,0 <SEP> 100,0 <SEP> 0,56x <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> 32,5 <SEP> 38,0 <SEP> 49,0 <SEP> 45,4 <SEP> xx
<tb> <SEP> 11 <SEP> 50,0 <SEP> 41,0 <SEP> 50,0 <SEP> l,29X <SEP>
<tb> <SEP> 12 <SEP> 68,3 <SEP> 93,0 <SEP> 300,0 <SEP> 2,19X <SEP> 351,0
<tb> <SEP> 13 <SEP> 87,5 <SEP> 90,8 <SEP> 79,9 <SEP> 0,84X
<tb> <SEP> 14 <SEP> 81,2 <SEP> 84,6 <SEP> > 100,0 <SEP> 0,92X
<tb> <SEP> 15 <SEP> 91,0 <SEP> 79,2 <SEP> 87,6 <SEP> 0,78X <SEP>
<tb> Aminopyrine <SEP> 38,0 <SEP> 98,0 <SEP> 225,0 <SEP> - <SEP>
<tb> PhényLbutazone <SEP> 123,0 <SEP> > 300,0 <SEP> > 300,0 <SEP> 110,0 <SEP> 145,0
<tb> Ibuprofen <SEP> 195,0 <SEP> 324,0 <SEP> > 300,0 <SEP> 66,5 <SEP> 278,0
<tb> Tiaramide.HCî <SEP> 66,0 <SEP> 110,0 <SEP> 93,0 <SEP> 84,3 <SEP> - <SEP>
<tb> x :Rapport d'action anti-oedème (100 mg de composé expérimental/
kg)/(100 mg de phénylbutazone/kg) xx : Une lésion gastrique a été rarement observée jusqu'à la dose
de 200 mg/kg
Pour l'utilisation des composés de la présente invention en tant qu'agents analgésiques et anti-inflammatoires, ces composés peuvent être administrés par voie orale, sous une forme de dose classique telles que des tablettes, des capsules ou des poudres préparées selon des pratiques pharmaceutiques classiques. Une dose individuelle, ou, de préférence, 2 à 4 doses quotidiennes divisées, prévues sur une base d'environ 1 à 10 mg/kg/jour, sont appropriées.

Quand 6 rats de souche dite Wistar, pesant 100 - 120 g, ont reçu une administration orale de 200 mg/kg de chaque composé de la présente invention, aucun animal n'est mort pendant 7 jours.

Les exemples suivants sont des illustrations de la présente invention.

EXEMPLE 1
A du furo[3,2-b]indole-2-carboxylate d'éthyle (10 g), on a ajouté une solution aqueuse de soude à 10 % (100 ml), et, en suite le mélange a été agité pendant une heure- à 600C. La solution résultante a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, et le précipité formé a été rassemblé par filtration pour donner de l'acide furol3,2-blindole-2-carboxylique (8,5 g). A de l'acide fu ro(3,2-bjindole-2-carboxylique (8,5 g), on a ajouté du chlorure de thionyle (40 ml) et du benzène (50 ml), la solution résultante a été chauffée au reflux pendant 5 heures, et les quantités en excès de chlorure de thionyle et de benzène ont été évaporées pour donner du chlorure de furo[3,2-bjindole-2-carbonyîe (7,1 g).

Dans une solution de chlorure de furo[3,2-b]indole-2-carbonyle (5 g) dans du benzène (100 ml), on a ajouté goutte à goutte de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (6,5 g) dans du benzène (50 ml) et, ensuite, la solution a été agitée pendant 5 heures à la température ambiante. Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans du benzène pour donner de la furo[3,2-bjindole-2-(N-pipé- ridinopropyl)carboxamide (composé nO 1) (5,5 g), fondant à 198 1990C.

EXEMPLE 2
Dans une suspensiond'hydrure de sodium (2,5 g) dans de la diméthylformamide (100 ml), une solution de furo[3,2-bjindole- 2-carboxylate d'éthyle (20 g) dans de la diméthylformamide (100 ml) a été ajoutée goutte àgoutte en agitant, et, ensuite, le mélange a été agité pendant 0,5 heure à la température ambiante. De l'iodure de méthyle (30 g) a été ajouté, et le mélange résultant a été agité pendant 5 heures à la température ambiante, pour donner du 4 méthyl-furo(3,2-bjindole-2-carboxylate d'éthyle (18 g), qui a été hydrolysé dans une solution de soude (20 g) dans l'eau (200 ml), avec agitation pendant une heure, pour donner de l'acide 4-méthyl furo[3,2-bjindole-2-carboxylique (15 g).Cet acide carboxylique a été traité avec du chlorure de thionyle (50 ml) dans du benzène (70 ml), avec agitation pendant une heure à 500C, pour donner du chlorure de 4-méthyl-furo(3,2-b]indole-2-carbonyle (12 g).

Dans une solution de chlorure de 4-méthyl-furo(3,2-bjin- dole-2-carbonyle (12 g) dans du benzène (200 ml), on a ajouté goutte à goutte, avec agitation, de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (14,6 g) dans du benzène (200 ml), et, ensuite, la solution a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Après fil tration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole-benzène pour donner de la 4-méthyl-furo[3,2-bJ indole-2-(N-pipéridinopropyl)carboxamide (composé nO 2) (14 g), fondant à 148 - 1500C.

EXEMPLE 3
Du chlorure de 4-éthyl-furo[ 3 ,2-bJ indole-2-carbonyle (2,5 g), obtenu selon le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant du bromure d'éthyle à la place d'iodure de méthyle a été dissous dans du benzène (100 ml). Dans la solution, de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (3 g) dans du benzène (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte en agitant, et, ensuite, la solution a été agitée pendant 2,5 heures à la température ambiante. Après filtration du précipité formé,lè benzène a été évaporé, pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole-benzène pour donner de la 4-éthyl-furo(3,2-b]indole- 2-(N-pipéridinopropyl)carboxamide (composé nO 3) (2,7 g), fondant à 127 - 1290C.

EXEMPLE 4
Du chlorure de 4-isopropyl-furo[3,2-b]indole-2-carbonyle (2 g), obtenu selon le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant du bromure d'isopropyle au lieu d'iodure de méthyle, a été dissous dans du benzène (100 ml). Dans cette solution, on a ajouté goutte à goutte de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (2,5 g) dans du benzène (50 ml) en agitant, et, ensuite, la solution a été agitée pendant 2 heures et demie à la température ambiante. Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange n-hexane-benzène pour donner de la 4-isopropyl-furo[3,2-bjindo- le-2-(N-pipéridinopropyl)carboxamide (composé nO 4) (2,4 g) fondant à l3l-l320C.

EXEMPLE 5
En suivat l'hydrolyse comme décrit dans l'exemple 1, en utilisant du 6-chloro-furoL3 ,2-bjindole-2-carboxylate d'éthyle au lieu de furo[3,2-bjindole-2-carboxylate d'éthyle, on a obtenu de l'acide 6-chloro-furo[3,2-blindole-2-carboxylique, qui a été traité avec du chlorure de thionyle, selon le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 1, pour donner du chlorure de 6-chloro-fu roL3 ,2-bjindole-2-carbonyle.

On a fait réagir du chlorure de 6-chloro-furo[3,2-b]in- dole-2-carbonyle (5 g) avec de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (6,5 g), selon le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 1, et le précipité formé a été recristallisé dans l'éthanol pour donner de la 6-chloro-furo[3,2-b]indole-2-(N-pipéridinopropylicarboxamide (Composé nO 5) (6,2 g), fondant à 232 - 2330C.

EXEMPLE 6
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant du 6-chloro-furo[3,2-b]indole-2-carboxylate d'éthyle et de l'iodure de méthyle, on a obtenu du chlorure de 6-chloro-4-méthyl-furo[ 3, 2-b] indole-2-carbonyle. Dans une solution de chlorure de 6-chloro-4-méthyl-furoF 3, 2-b] indole-2-carbony- le (2,68 g) dans du benzène (100 ml), une solution de N-(3-aminopropyl)pipéridine (3,0 g) dans du benzène (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte avec agitation et, ensuite, la solution résultante a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante.Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole - benzène pour donner la 6-chloro-4-méthyl-fu ro[ 3,2-b] indole-2- (N-pipéridinopropyl) carboxamide (composé n 6) (3,18 g), fondant à 154 - l560c.

EXEMPLE 7
En suivant le modeopératoïre comme décrit dans l'exemple 6, en utilisant de l'iodure d'éthyle au lieu d'iodure de méthyle, on a obtenu du chlorure de 6-chloro-4-éthyl-furo[3,2-b]indole-2- carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 6-chloro-4-ethyl-furo [3,2-b]indole-2-carbonyle (2,8 g) dans du benzène (100 ml), on a ajouté goutte à goutte, avec agitation, de la N-(3-aminopropyl) pipéridine (2,8 g) dans du benzène (50 ml), et, ensuite, la solution a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante.

Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange de n-hexane-acétone pour donner de la 6--chloro-4-éthyl-fu- roL 3,2-b] indole-2- (N-pipéridinopropyl) carboxamide n n 7) (3,1 g), fondant à 137 - 1380C,
EXEMPLE 8
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 6, en utilisant du bromure d'isopropyle au lieu d'iodure de mé thyle, on a obtenu du chlorure de 6-chloro-4-isopropyl-furoL3,2-b] indole-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 6-chloro-4-isopropyl-fu ro3,2-blindole-2-carbonyle (3 g) dans du benzène (100 ml), de la
N-(3-aminopropyl)pipéridine (2,9 g) dans du benzène (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte, et, ensuite, la solution a été chauffée au reflux pendant une heure. Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole - benzène pour donner de la 6-chloro-4-isopropyl-furo[3,2-bZindole-2-(N-pipéridi- nopropyl)carboxamide (composé n 8) (3,2 g), fondant à 141 - 1420C.

EXEMPLE 9
Après l'hydrolyse comme décrit dans l'exemple 1 en utilisant du 6-trifluorométhyl-furof3,2-b]indole-2-carboxylate d 'éthyle (10 g) au lieu d'acide furoL3,2-blindole-2-carboxylique, on a obtenu de l'acide 6-trifluorométhyl-furo[3,2-b]indole-2-carboxylique (8,5 g), qui a été traité avec du chlorure de thionyle pour donner du chlorure de o-trif Luoromé thyl- furo 13 ,2-b 1 indole- 2 -carbonyle (7,8 g).On a fait réagir ce chlorure de carbonyle (5 g) avec de la
N-(3-aminopropyl)pipéridine (6,5 g), selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, et le précipité formé a été recristallisé dans du benzene pour donner de la 6-trifluorométhyl-furof3,2-b]in- dole-2-(N-pipéridinopropyl)carboxamide (composé n 9) (5,5 g), fondant à 198-1990C.

EXEMPLE 10
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant du 6-trifluorométhyl-furo[3,2-b]indole-2-carboxyla- te d'éthyle et de l'iodure de méthyle, on a obtenu du chlorure de 6-trifluorométhyl-4-méthyl-furo[3,2-b]indole-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 6-trifluorométhyl-4-méthyl-furo[3,2-b]indole-2-carbonyle (3,8 g) dans du benzène (50 ml), de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (4 g) dans du benzène (200 ml) a été ajoutée goutte à goutte, et, ensuite, la solution a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Après évaporation du benzène,le résidu a été extrait avec du chlorure de méthylène et séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du chlorure de méthylène a laissé un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange n-hexane-acëtone pour donner de la 4-méthyl-6 trifluorométhyl-furoL 3,2-b] indole-2- (N-pipéridinopropyl) carboxami- de (composé nO 10) (4,1 g), fondant à 155 - 1560C.

EXEMPLE 11
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 10, en utilisant du bromure d'éthyle au lieu d'iodure de méthyle, on a obtenu du chlorure de 4-éthyl-6-trifluorométhyl-furo[ > 3,2-b] indole-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 4-éthyl-6-trifluoromé thyl-furo[3,2-b]indole-2-carbonyle (3,2 g) dans du benzène (50 ml), on a ajouté goutte à goutte de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (2,9 g) dans du benzène (200 ml), et ensuite la solution a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Après évaporation du benzène, le résidu a été recristallisé dans un mélange de n-hexane-acétone pour donner de la 4-éthyl-6-trifluorométhyl-furo L 3, 2-b] indole-2- (N-pipéridinopropyl) carboxamide (composé nO 11) (3,5 g), fondant à 124 - 1260C.

EXEMPLE 12
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 10 en utilisant du bromure d'isopropyle au lieu d'iodure de méthyle, on a obtenu du chlorure de 4-isopropyl-6-trifluorométhyl-furo [3,2-blindole-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 4-isopropyl-6-trifluoromé thyl-furo[3,2-b]indole-2-carbonyle (3,3 g) dans du benzène (50 ml), on a ajouté goutte à goutte de la N-(3-aminopropyl)pipéridine (2,8 g) dans du benzène (200 ml), et ensuite la solution a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Après évaporation du benzène, le résidu a été extrait avec du chlorure de méthylène et séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du chlorure de méthylène a laissé un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange n-hexane-acétone pour donner de la 4-isopropyl 6-trifluorométhyl-furo[3,2-b]indole-2-(N-pipéridinopropyl)carboxa- mide (composé nO 12) (3,5 g), fondant à 128 - l290C.

EXEMPLE 13
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2 en utilisant du 6-fluoro-furof 3, 2-b]indole-2-carboxylate d 'éthyle et du brasure d'éthyle au lieu de furo[3,2-b]indole-2-carboxylate d'éthyle et de l'iodure de méthyle, respectivement, on a obtenu du chlorure de 4-éthyl-6-fluoro-furot 3, 2-b]indole-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 4-éthyl-6-fluoro-furo [3,2-b]indole-2-carbonyle (12 g) dans du benzène (200 ml), de la
N-(3-aminopropyl)pipéridine (15 g) dans du benzène (200 ml) a été ajoutée goutte à goutte avec agitation, et ensuite la solution a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole-benzène pour donner de la 4-éthyl-6-fluoro-furo [3,2-b ]indole-2- (N-pipéridinopropyî) carboxamide (composé n" 13) (13 g), fondant à 132 - 1330C.

EXEMPLE 14
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2, en utilisant du 6-methoxy-furo[3,2-bJindole-2-carboxylate d'éthyle et du bromure de n-propyle au lieu de furo[3,2-b] indole2-carboxylate d'éthyle et de l'iodure de méthyle, respectivement, on a obtenu du chlorure de 6-methoxy-4-n-propyl-furo[3,2-b3indo- le-2-carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 6-méthoxy-4-n-propylfuro[3,2-b]indole-2-carbonyle (12 g) dans du benzène (200 ml), on a ajouté goutte à goutte, avec agitation, de la N-(3-aminopropyl)pi péridine (15 g) dans du benzène (200 ml), et ensuite la solution a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Après filtration du précipité formé,le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole-benzène pour donner de la 6-méthoxy-4-n-propyl furo[ 3,2-b] Indole-2- (N-pipéridinopropyl) carboxamide (compose n n0 14) (12 g), fondant à 195 - l960C.

EXEMPLE 15
En suivant le mode opératoire comme décrit dans l'exemple 2 en utilisant du 6-méthyl-furo[3,2-b]indole-2-carboxylate d'éthy- le et du bromure de n-propyle au lieu de furo[3,2-b]indole-2-carboxylate d'éthyle et de l'iodure de méthyle, respectivement, on a obtenu du chlorure de 6-méthyl-4-n-propyl-furo[3,2-b]indole-2- carbonyle.

Dans une solution de chlorure de 6-méthyl-4-n-propyl-furo
[3,2-bJindole-2-carbonyle (12 g) dans du benzène (200 ml), de la
N-(3-aminopropyl)pipéridine (15 g) dans du benzène (200 ml) a été ajoutée goutte à goutte avec agitation, et ensuite la solution a été agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Après filtration du précipité formé, le benzène a été évaporé pour donner un produit cristallin, qui a été recristallisé dans un mélange benzine de pétrole-benzène pour donner de la 6-méthyl-4-n-propyl furo[3,2-b]indole-2-(N-piperidinopropyl)carboxamide nO 15) (11 g), fondant à 130 - 1320C.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composés de furoindole, caractérisés en ce qu'ils ont la formule

dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 - 3 atomes de carbone, et R2 est l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, méthoxy ou méthyle.

2 - Composition pharmaceutique à activités analgésiques et anti-inflammatoires, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des composés de furoindole selon la revendication 1.