UA64790C2 - Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну - Google Patents
Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну Download PDFInfo
- Publication number
- UA64790C2 UA64790C2 UA2000126973A UA2000126973A UA64790C2 UA 64790 C2 UA64790 C2 UA 64790C2 UA 2000126973 A UA2000126973 A UA 2000126973A UA 2000126973 A UA2000126973 A UA 2000126973A UA 64790 C2 UA64790 C2 UA 64790C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- chloroethyl
- amine
- salt
- synthesis
- Prior art date
Links
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- DTLRCMNAUHBUNU-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-3-phenylphenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl DTLRCMNAUHBUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- -1 phenyl-o-chlorophenylphosphoric acid chloride Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до способу синтезу феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, яку застосовують як протипухлинний засіб. Феніл-о-хлорфенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну одержують з реакційної суміші хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти і триетиламіну у водному середовищі при пониженій температурі. Винахід призначається для використання у фармацевтичній промисловості у синтезі субстанції препарату хлофіден.
Description
Винахід відноситься до органічної хімії і стосується способу синтезу діарилфосфорнокислих солей галоїдалкіламінів, зокрема, феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну: сі
С і ж із І І
Огр -ОН. нщсМеНсу с ща яку застосовують як протипухлинний засіб.
Завданням винаходу є розробка способу синтезу феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2- хлоретил)аміну фармакопейної чистоти (з вмістом основної речовини у препараті не менше 9995), придатного для її виробництва у промислових умовах. Феніл-о-хлорфенілфосфорнокислу сіль ди(2- хлоретил)аміну одержують з реакційної суміші хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти та триетиламіну у водному середовищі при температурі не вищій 13"С з подальшим виділенням продукту фільтруванням та перекристалізацією.
Метод синтезу діарилфосфорнокислих солей ди(2-хлоретил)аміну, в тому числі і феніл-о- хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, взятий нами як прототип, описаний в авторському свідоцтві (11.
За цим методом синтез вищеназваної солі проводився при взаємодії ди(2-хлоретил)аміну з феніл-о-хлорфенілфосфорною кислотою в середовищі органічного розчинника бензолу при кімнатній температурі з подальшою відгонкою розчинника у вакуумі та виділенням продукту ефіром.
Одержували продукт з температурою топлення 100-102760.
Описаний метод синтезу феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну виявився непридатним для промислового застосування, оскільки має кілька значних вад:
Синтез проходить в декілька стадій з виділенням продуктів реакції: виділяють ди(2-хлоретил)амін з його хлористоводневої солі; одержують у чистому вигляді феніл-о-хлорфенілфосфорну кислоту з хлорангідриду феніл-о- хлорфенілфосфорної кислоти; одержують розчин феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти та ди(2-хлоретил)аміну у бензолі та виділяють кінцевий продукт - феніл-о-хлорфенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну.
Синтез проводять з використанням значної кількості вогненебезпечних органічних розчинників бензолу та ефіру, що дуже небезпечно у промислових умовах та потребує додаткових витрат на реактиви.
Для виділення продукту реакції у кристалічному вигляді розчинник відганяють у вакуумі, але це потребує значних матеріальних витрат та спеціального обладнання.
Продукт не очищують після виділення, тому його якість не відповідає вимогам фармакопейної статті (21.
Всі ці вади не давали змогу налагодити синтез феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2- хлоретил)аміну у промисловому масштабі.
Тому метою даної роботи є розробка способу синтезу феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну придатного для її промислового виробництва.
За розробленим нами способом синтез між ди(2-хлоретил)уаміном, що виділяється з його хлористоводневої солі, та феніл-о-хлорфенілфосфорною кислотою, що утворюється з хлорангідриду феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти, проходить в одну стадію без виділення проміжних продуктів реакції, у водному середовищі при температурі не вищій 13"С. Кінцевий продукт реакції - феніл-о- хлорфенілфосфорнокисла сіль ди(2-хлоретил)аміну випадає в осад і виділяється з реакційної маси фільтруванням. Одержану сіль очищають перекристалізацією з бензолу, що дає змогу одержати фармакопейно чистий продукт.
Приклад 1. Заявлений об'єкт.
В реактор завантажують 178,5г (1моль) хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну і розчиняють її при перемішуванні у 500мл води дистильованої. Розчин охолоджують до температури 5-67С і при перемішуванні та температурі 6-107С з крапельної лійки додають 202,4г (280мл, 2моля) триетиламіну.
Потім в реакційну масу додають при перемішуванні та температурі не вищій 137С з крапельної лійки 303,1г (моль) хлорангідриду феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти. Одержану реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Утворений осад відфільтровують, висушують та перекристалізовують з бензолу у співвідношенні 1:13. Одержують кінцевий продукт - феніл-о- хлорфенілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну - білий кристалічний порошок з виходом 200-210г (47-5095) та температурою топлення 106-110"С, продукт відповідає вимогам фармакопейної статті (2.
Приклад 2. За прототип нами взятий спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, описаний в авторському свідоцтві СРСР Ме1131204 від 22.08.1984р. | 1|, суть якого така:
До розчину, що містить 1,42г (0,01моль) ди(2-хлоретил)аміну, виділеного з його хлористоводневої солі, у 5бмл бензолу додають 2,5г (0,0їмоль) феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти і суміш залишають на ніч при кімнатній температурі. Розчинник відганяють у вакуумі, кристалічний залишок промивають ефіром. Одержують білий кристалічний порошок з температурою топлення 100-10276.
Таким чином, у запропонованому нами способі синтезу феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, на відміну від прототипу, не застосовується вибухонебезпечний розчинник ефір, а бензол - у значно меншій кількості; синтез кінцевого продукту відбувається в одну стадію, без виділення проміжних продуктів реакції; осад кінцевого продукту утворюється у ході реакції, без додаткових операцій та застосування вакуумної відгонки; перекристалізацією продукту досягають його потрібної чистоти і він відповідає вимогам фармакопейної статті на субстанцію медичного препарату хлофіден |2). Всі перераховані нововведення дали змогу значно скоротити трудомісткість виробництва, зробили його більш безпечним та придатним для використання у промисловості, а, отже, зменшили собівартість препарату.
Література: 1. А. с. Ме1131204 СССР, МКИ" СО7Е9/12, АбІКЗ1/685. Диарилфосфорнокислье соли ди(2- хлорзтил)амина, обладающие противоопухолевой активностью / И.И. Кузьменко, П.Я. Сологуб, Н.И.
Шарькина и др.// Не подлежит публикации в открьїтой печати, от 22.08.1984г. 2. Фармакопейная статья. Хлофидзн - фенил-о-хлорфенилфосфорнокислая соль ди(2- хлорзтил)амина. К регистрационному свидетельству МеР/97/147/12.
Claims (2)
1. Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну формули: одгон «НМ(СНОСНОСІ)» Фе що включає реакцію феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти з ди(2-хлоретил)аміном, який відрізняється тим, що синтез проводять в одну стадію без виділення проміжних речовин при взаємодії хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти і триетиламіну у водному середовищі при температурі не вищій за 13 "С з подальшим виділенням кристалічного продукту з реакційної суміші шляхом фільтрування та очищення.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що очищення феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2- хлоретил)аміну проводять перекристалізацією з бензолу.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2000126973A UA64790C2 (uk) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2000126973A UA64790C2 (uk) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64790C2 true UA64790C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=34514257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000126973A UA64790C2 (uk) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA64790C2 (uk) |
-
2000
- 2000-12-05 UA UA2000126973A patent/UA64790C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107474107B (zh) | Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物 | |
| US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| CN112533908A (zh) | 一种卡利拉嗪的合成方法 | |
| JP2017505286A (ja) | ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 | |
| CN112679498B (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| SI21236A (sl) | Postopek kristalizacije losartan kalija | |
| EP3362433B1 (en) | Industrial process for the preparation of (5s,10s)-10-benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium (e)-3-carboxyacrylate salt | |
| CN115427403A (zh) | 单酰基甘油脂肪酶抑制剂的合成 | |
| UA64790C2 (uk) | Спосіб одержання феніл-о-хлорфенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну | |
| EP2643308B1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| JPH0136462B2 (uk) | ||
| JP3018185B1 (ja) | キナゾリン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| CN107513046B (zh) | 一种可比司他的合成方法 | |
| JP2011195500A (ja) | （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| JPH037272A (ja) | 光学活性なテトラヒドロ―２―フロイックアシドの製造法 | |
| RU2414462C1 (ru) | Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида | |
| UA12338U (en) | A method for the preparation of phenyl-m-tolylphosphate salt of di(2-chloroethyl) amine | |
| RU2697705C1 (ru) | Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина | |
| RU2423356C1 (ru) | Способ получения 2-азидо-4,6-дихлортриазина | |
| RU1811527C (ru) | Способ выделени высокочистого 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидина | |
| RU2234506C1 (ru) | Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| UA30944U (uk) | Спосіб одержання дифенілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну | |
| RU2199524C2 (ru) | Способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида |