RU2697705C1 - Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина - Google Patents
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697705C1 RU2697705C1 RU2019113478A RU2019113478A RU2697705C1 RU 2697705 C1 RU2697705 C1 RU 2697705C1 RU 2019113478 A RU2019113478 A RU 2019113478A RU 2019113478 A RU2019113478 A RU 2019113478A RU 2697705 C1 RU2697705 C1 RU 2697705C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chlorobenzyl
- amine
- pyridin
- aminopyridine
- aliphatic alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/127—Preparation from compounds containing pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится способу получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I) из 4-хлорбензальдегида (II) и 2-аминопиридина (III) путем восстановительного аминирования, который осуществляют взаимодействием соединений (II) и (III) в присутствии кислотного катализатора, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, в кипящем азеотропообразующем растворителе, в качестве которого используют ароматический или алифатический углеводород, с одновременной азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, удаляют азеотропообразующий растворитель, полученный остаток растворяют в алифатическом спирте C1-C4 и восстанавливают борогидридом натрия при нагревании и выделяют целевой продукт (I) путем удаления из реакционной смеси алифатического спирта, обработки полученной массы водой, фильтрования осадка целевого продукта и его высушивания. Технический результат - однореакторный способ синтеза N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина из коммерчески доступных 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина, приводящий к упрощению технологического процесса производства, приводящий к упрощению процесса выделения и очистки целевого продукта и сокращению количества жидких отходов. Выход целевого продукта повышен до 87%. 6 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к получению N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина, являющегося полупродуктом для получения лекарственного средства хлоропирамина гидрохлорида - действующего вещества антигистаминного препарата «Супрастин», входящего в российский перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Существует несколько подходов к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (регистрационный номер CAS [22881-33-0]).
Одним из подходов является алкилирование 2-аминопиридина дорогостоящим 4-хлорбензиловым спиртом в присутствии оснований и катализаторов на основе тяжелых металлов. Принципиальными недостатками этого подхода являются частичное отщепление хлора в бензольном кольце с получением N-бензилпиридин-2-амина (напр., A. Martinez-Asencio и др., Tetrahedron, 2011, 67(17), 3140-3149), который является контролируемой примесью в лекарственном веществе хлоропирамина гидрохлориде; дороговизна используемых металлокомплексных катализаторов; сложность избавления от следов тяжелых металлов, присутствие которых в лекарственных веществах недопустимо.
Аналогичные недостатки имеются и у подхода к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина путем каталитического алкилирования 4-хлорбензиламина 2-хлор(или бром)-пиридином (напр., P.N. Gogate и др., Eur. J. Med. Chem., 2014, 80, 154-166).
Еще одним подходом к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина является его получение из коммерчески доступных 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина путем восстановительного аминирования. В статье S. Kandil и др., Chem. Biol. Drug Des., 2018, 91, 1, 314-321 описан лабораторный метод получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина из 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина в среде уксусной кислоты в присутствии триацетоксиборогидрида натрия. Недостатками данного способа являются использование высококоррозионной среды уксусной кислоты, использование дорогостоящего триацетоксиборогидрида натрия и выделение целевого продукта путем экстракции и колоночной хроматографии на силикагеле. Указанные недостатки не позволяют применить данный метод в промышленном масштабе.
В патенте США №2607778, взятого в качестве прототипа, раскрыт способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина путем взаимодействия 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина в кипящей муравьиной кислоте. Согласно этому патенту, синтез соединения (I) осуществляют путем кипячения смеси 4-хлорбензальдегида, 2-аминопиридина и муравьиной кислоты в молярном соотношении 1:1:6. Для выделения целевого продукта реакционную массу охлаждают, добавляют к ней воду, подкисляют до рН 2 соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроксидом натрия, выпавшему маслу дают закристаллизоваться и отфильтровывают. Отфильтрованный осадок перемешивают с водой и подкисляют серной кислотой до рН 2. К полученному кислому раствору прибавляют толуол, и полученную смесь перемешивают при нагревании. Водную и толуольную фазы разделяют, и операцию повторяют для водной фазы с использованием свежей порции толуола. Промытую таким образом водную фазу подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия до рН 9, после чего добавляют еще избыточное количество раствора гидроксида натрия. К полученному щелочному раствору прибавляют толуол и полученную смесь перемешивают при нагревании. Водную и толуольную фазы разделяют, и операцию повторяют для водной фазы с использованием свежей порции толуола. Объединенную толуольную фазу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают целевой продукт. Недостатком описанного способа является проведение процесса в высококоррозионной среде кипящей муравьиной кислоты, образование большого количества побочных продуктов, большое число технологических операций выделения и очистки (многократные кислотно-щелочные обработки и экстракции), большое количество жидких отходов и низкий выход целевого продукта (57%).
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей и упрощение технологического процесса производства N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I).
Техническим результатом является однореакторный способ синтеза N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина из коммерчески доступных 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина, приводящий к упрощению технологического процесса производства, заключающемуся в исключении использования высококоррозионной муравьиной кислоты, налагающего повышенные требования к материалам аппаратуры; исключении образования большого количества побочных продуктов, приводящем к упрощению процесса выделения и очистки целевого продукта и сокращению количества жидких отходов; возможности регенерации используемых органических растворителей и возврата их обратно в процесс. В результате использования предлагаемого способа синтеза выход целевого продукта повышен до 87%.
Технический результат достигается при использовании способа получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I) из 4-хлорбензальдегида (II) и 2-аминопиридина (III) путем восстановительного аминирования. Осуществляют взаимодействие соединений (II) и (III) в присутствии кислотного катализатора, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, в кипящем азеотропообразующем растворителе, в качестве которого используют ароматический или алифатический углеводород, с одновременной азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, удаляют азеотропообразующий растворитель, полученный остаток растворяют в алифатическом спирте С1-С4 и восстанавливают борогидридом натрия при нагревании, и выделяют целевой продукт (I) путем удаления из реакционной смеси алифатического спирта, обработки полученной массы водой, фильтрования осадка целевого продукта и его высушивания.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Где (а) азеотропообразующий ароматический или алифатический углеводород, кислотный катализатор, кипячение; (б) алифатический спирт С1-С4, борогидрид натрия, нагревание.
Пример 1.
В реактор, снабженный мешалкой, насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, помещают 2-аминопиридин (III) (117,6 г, 1,25 моль), 4-хлорбензальдегид (II) (175,7 г, 1,25 моль) и моногидрат 
(0,2 г, 1,1 ммоль) и при перемешивании прибавляют толуол. Реакционную массу кипятят с азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, после чего содержимое реактора охлаждают до температуры 75-80°С и отгоняют толуол при пониженном давлении. К остатку после отгонки толуола прибавляют метанол, перемешивают содержимое реактора до полного растворения остатка, и к полученному раствору при интенсивном перемешивании порциями прибавляют борогидрид натрия (94,6 г, 2,5 моль). По окончании прибавления борогидрида натрия реакционную массу перемешивают при нагревании до завершения реакции восстановления (контроль ТСХ). Для выделения целевого продукта реакционную массу охлаждают до температуры 40-45°С, отгоняют метанол при пониженном давлении и обрабатывают остаток после отгонки метанола водой. Образовавшийся осадок отфильтровывают, дважды промывают водой на фильтре и высушивают при пониженном давлении при нагревании. Получают 237,8 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 87%.
Пример 2.
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании концентрированной ортофосфорной кислоты в качестве кислотного катализатора, 
в качестве азеотропообразующего растворителя и этанола в качестве алифатического спирта. Получают 226,9 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 83%.
Пример 3.
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании ледяной уксусной кислоты в качестве кислотного катализатора,
в качестве азеотропообразующего растворителя и изопропанола в качестве алифатического спирта. Получают 232,3 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 85%.
Пример 4.
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании концентрированной серной кислоты в качестве кислотного катализатора, гептана в качестве азеотропообразующего растворителя и 
в качестве алифатического спирта. Получают 229,6 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 84%.
Пример 5.
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании метансульфоксилоты в качестве кислотного катализатора, бензола в качестве азеотропообразующего растворителя и изобутанола в качестве алифатического спирта. Получают 226,9 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 83%.
Пример 6.
Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании бензолсульфокислоты в качестве кислотного катализатора, циклогексана в качестве азеотропообразующего растворителя и 
в качестве алифатического спирта. Получают 224,1 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 82%.
В результате использования предложенного однореакторного способа значительно упрощается технологический процесс в целом. Исключается использование высококоррозионной муравьиной кислоты и образование большого числа побочных продуктов. Сокращается число технологических операций, исключаются стадии многократной кислотно-щелочной обработки с экстракцией и неоднократной фильтрации, сокращается количество жидких отходов. Выход целевого продукта N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина составляет 82-87%. Использованные органические растворители регенерируют и возвращают в процесс.
Claims (1)
- Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I) из 4-хлорбензальдегида (II) и 2-аминопиридина (III) путем восстановительного аминирования, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединений (II) и (III) в присутствии кислотного катализатора, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, в кипящем азеотропообразующем растворителе, в качестве которого используют ароматический или алифатический углеводород, с одновременной азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, удаляют азеотропообразующий растворитель, полученный остаток растворяют в алифатическом спирте С1-С4 и восстанавливают борогидридом натрия при нагревании и выделяют целевой продукт (I) путем удаления из реакционной смеси алифатического спирта, обработки полученной массы водой, фильтрования осадка целевого продукта и его высушивания.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019113478A RU2697705C1 (ru) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019113478A RU2697705C1 (ru) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697705C1 true RU2697705C1 (ru) | 2019-08-19 |
Family
ID=67640600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019113478A RU2697705C1 (ru) | 2019-05-06 | 2019-05-06 | Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2697705C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2607778A (en) * | 1948-07-22 | 1952-08-19 | Merck & Co Inc | Process of preparing n, n-dimethyln'-(p-chlorobenzyl)-n'-(2-pyridyl)-ethylenediamine |
| SU453836A3 (ru) * | 1971-03-22 | 1974-12-15 | Иностранцы Эрике В. Крумкалнс , Виль Ансли Вайт | Способ получения производных 3-бензилпиридина или их солей |
-
2019
- 2019-05-06 RU RU2019113478A patent/RU2697705C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2607778A (en) * | 1948-07-22 | 1952-08-19 | Merck & Co Inc | Process of preparing n, n-dimethyln'-(p-chlorobenzyl)-n'-(2-pyridyl)-ethylenediamine |
| SU453836A3 (ru) * | 1971-03-22 | 1974-12-15 | Иностранцы Эрике В. Крумкалнс , Виль Ансли Вайт | Способ получения производных 3-бензилпиридина или их солей |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Kandil, S., Prencipe, F., Jones, S., Hiscox, S., & Westwell, A. D. (2017). The discovery of new and more potent chloropyramine (C4) analogues for the potential treatment of invasive breast cancer. Chemical Biology & Drug Design, 91(1), 314-321. doi:10.1111/cbdd.13083. * |
| Kandil, S., Prencipe, F., Jones, S., Hiscox, S., & Westwell, A. D. (2017). The discovery of new and more potent chloropyramine (C4) analogues for the potential treatment of invasive breast cancer. Chemical Biology & Drug Design, 91(1), 314-321. doi:10.1111/cbdd.13083. Pilania, M., Velladurai, A., Tantak, M. P., & Kumar, D. (2016). Cu-Catalyzed Expeditious Synthesis of N-Benzylaminoheter-ocycles Using N-Tosylhydrazones and Aminoheteroarenes. ChemistrySelect, 1(20), 6368-6373. doi:10.1002/slct.201601734. * |
| Pilania, M., Velladurai, A., Tantak, M. P., & Kumar, D. (2016). Cu-Catalyzed Expeditious Synthesis of N-Benzylaminoheter-ocycles Using N-Tosylhydrazones and Aminoheteroarenes. ChemistrySelect, 1(20), 6368-6373. doi:10.1002/slct.201601734. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5372258B2 (ja) | １，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造方法 | |
| CN101454304A (zh) | 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法 | |
| US9944599B2 (en) | Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds | |
| JP7141303B2 (ja) | ５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法 | |
| RU2697705C1 (ru) | Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина | |
| JPH0848661A (ja) | グリコロイルアニリド類の製造方法 | |
| JPH0136462B2 (ru) | ||
| RU2619110C2 (ru) | Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности | |
| EP2723724B1 (fr) | Dérivés de pipérazine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinorésistance | |
| CN107033056B (zh) | 一种2-甲基-4-苯基-1-吡咯啉的制备方法 | |
| CN108752277B (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法 | |
| RU2570909C1 (ru) | Способ получения 4-(1-адамантил)анилина | |
| CN104557666B (zh) | 一种合成3‑酞酰亚胺‑2‑氧代丁醛‑1,2‑双缩氨基硫脲的方法 | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| CA2454335A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| CN103804350B (zh) | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 | |
| CN115028582B (zh) | 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品 | |
| RU2780405C2 (ru) | Кристаллическая аммонийная соль 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбонитрила - полупродукт в синтезе 3-гидрокси-6-фторпиразин-2-карбоксамида | |
| JPH0267255A (ja) | ４，４’−ジアミノジフェニルメタン類の製造方法 | |
| RU2233274C1 (ru) | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина | |
| SU1643528A1 (ru) | Способ получени 1-ацетаминоадамантана | |
| SU478833A1 (ru) | Способ получени производных тиено -(3,2-в)-пиррола | |
| RU2059626C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( β -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| JP3592747B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ピラジンジカルボキサミド及びその製造法 | |
| EA026591B1 (ru) | Способ получения полупродуктов производства фенибута |