RU2233274C1 - Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина - Google Patents
Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2233274C1 RU2233274C1 RU2002134822/04A RU2002134822A RU2233274C1 RU 2233274 C1 RU2233274 C1 RU 2233274C1 RU 2002134822/04 A RU2002134822/04 A RU 2002134822/04A RU 2002134822 A RU2002134822 A RU 2002134822A RU 2233274 C1 RU2233274 C1 RU 2233274C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxyphenothiazine
- dimethylamino
- methylpropyl
- preparing
- reaction
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина (рацемат) (I), который является промежуточным продуктом синтеза лекарственного препарата левомепромазина. Описывается способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина взаимодействием 2-метоксифенотиазина с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора – краун-эфира, а в качестве щелочного агента используют твердый гидроксид щелочного металла, проводя реакцию с азеотропной отгонкой воды, в инертной атмосфере. Технический результат - предложенный способ позволяет увеличить выход целевого продукта, а также упростить и удешевить процесс его получения.
Description
Изобретение относится к способу получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина (рацемат) (I), который является промежуточным продуктом синтеза лекарственного препарата левомепромазина.
Известен способ получения соединения (I) алкилированием 2-метоксифенотиазина (II) 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом (III) в присутствии щелочного агента - амида натрия (Патент ФРГ №1034638, кл. 12р4, 1958). К кипящему раствору соединения (II) в безводном ксилоле прибавляют амид натрия, кипятят при перемешивании 1,5 часа, затем в течение 45 минут при этой же температуре прибавляют раствор соединения (III) в безводном ксилоле и кипятят еще 18 часов. После охлаждения реакционную смесь перемешивают с водным раствором метансульфокислоты, водный слой промывают эфиром едкого натра и экстрагируют выделившееся основание эфиром. Экстракт сушат безводным карбонатом калия, упаривают, остаток перегоняют в глубоком вакууме, отбирая фракцию с т.кип. 182-191°С/0,15 мм рт. ст. и получают соединение (I) с т.пл. 103°С и выходом 65%.
Недостатками известного способа являются:
- невысокий выход целевого продукта, требующего очень сложной для производства очистки - перегонки в глубоком вакууме;
- использование дорогостоящего и небезопасного амида натрия.
Задача изобретения - усовершенствование способа получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина и увеличение выхода целевого продукта. Это достигается взаимодействием 2-метоксифенотиазина (II) с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом (III) с использованием в качестве щелочного агента твердого гидроксида щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса - краун-эфира и с азеотропной отгонкой образующейся воды. Для исключения образования примесей реакцию необходимо проводить в атмосфере инертного газа. При использовании чистого соединения (II) и соблюдении всех указанных условий реакция протекает количественно. Это исключает необходимость перегонки продукта в глубоком вакууме.
Пример 1 (прототип)
К кипящему раствору 12 г 2-метоксифенотиазина (т.пл. 180-182°С) в 150 мл безводного ксилола прибавляют 2,33 г 95%-ного амида натрия и нагревают при перемешивании 1,5 часа с обратным холодильником. Затем в течение 45 минут при той же температуре прибавляют раствор 8,2 г 1-диметиламино-2-метил-3-хлорпропана в 90 мл безводного ксилола и кипятят еще 18 часов. После охлаждения реакционную массу смешивают со смесью 40 мл воды и 70 мл п-метансульфокислоты и отделяют органический слой. Водный слой промывают 200 мл эфира и подщелачивают 10 мл раствора NaOH (d=1,33). Выделившееся основание экстрагируют эфиром, эфирный раствор сушат безводным карбонатом калия, упаривают при обычном давлении и остаток дистиллируют при пониженном давлении. Получают 11,3 г 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина с т.кип. 182-191°C/0,15 мм рт. ст. и выходом 65%, т.пл. 103°С.
Пример 2
В колбу с насадкой Дина-Старка при освещении красной лампой вносят 2300 мл ксилола и деаэрируют его, барботируя сухой деоксигенированный азот, создают слабый ток азота и поддерживают его в ходе процесса. Загружают 229 г (1 г-моль) 2-метокси-фенотиазина (т.пл. 184-185°С), начинают нагревание, внося при 100°С и перемешивании 92,8 г (2,25 г-моль) измельченного едкого натра, 11,5 г (0,021 г-моль) 18-краун-6 эфира и 227 г (2 г-моля) 3-диметиламино-2-метилпропилхлорида, доводят до кипения и перемешивают 5-6 часов до окончании реакции, о чем судят по прекращению выделения воды и отсутствию 2-метоксифенотиазина по ТСХ. Ксилол отгоняют с водяным паром, к остатку прибавляют 1 л воды и 3 л этилацетата, органический слой промывают дважды по 300 мл 10%-ным раствором хлористого натрия и смешивают со 120 мл 5%-ной соляной кислоты. Водный слой постепенно прибавляют к 1800 мл 4%-ного раствора аммиака, отфильтровывают выделившейся осадок, промывают водой, сушат и получают 302 г 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина, т.пл. 102-103°С. Выход 92%.
Пример 3
Проводят аналогично примеру 2, используя в качестве щелочного агента гидроксид калия. Выход 93%. Т.пл. 102-103°С.
Пример 4
Проводят аналогично примеру 2, используя в качестве катализатора 15-краун-5-эфира. Выход 91%. Т.пл. 102-102,5°С.
Как видно из приведенных примеров, заявленный способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 93% (прототип 65%) и упростить процесс его получения, исключив очистку - перегонку в глубоком вакууме, а также использование дорогостоящего и небезопасного амида натрия, причем время реакции сокращается в 3 раза.
Claims (1)
- Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина взаимодействием 2-метоксифенотиазина с 3-диметиламино-2-метилпропилхлоридом в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора - краун-эфира, а в качестве щелочного агента используют твердый гидроксид щелочного металла, проводя реакцию с азеотропной отгонкой воды в инертной атмосфере.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002134822/04A RU2233274C1 (ru) | 2002-12-25 | 2002-12-25 | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002134822/04A RU2233274C1 (ru) | 2002-12-25 | 2002-12-25 | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002134822A RU2002134822A (ru) | 2004-07-10 |
RU2233274C1 true RU2233274C1 (ru) | 2004-07-27 |
Family
ID=33413594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002134822/04A RU2233274C1 (ru) | 2002-12-25 | 2002-12-25 | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2233274C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2743263A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-18 | ZCL Chemicals Ltd. | An improved process for the preparation of levomepromazine maleate |
RU2768139C2 (ru) * | 2017-03-02 | 2022-03-23 | Прувфарм Лайф Солюшнз | Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида |
-
2002
- 2002-12-25 RU RU2002134822/04A patent/RU2233274C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2743263A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-18 | ZCL Chemicals Ltd. | An improved process for the preparation of levomepromazine maleate |
RU2768139C2 (ru) * | 2017-03-02 | 2022-03-23 | Прувфарм Лайф Солюшнз | Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110099893B (zh) | 一种屈西多巴及其中间体的制备方法 | |
RU2233274C1 (ru) | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина | |
JP5724119B2 (ja) | テトラヒドロピラン−4−オン及びピラン−4−オンの製法 | |
CN109456253B (zh) | 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法 | |
JP4408578B2 (ja) | 3−(1−ヒドロキシ−ペンチリデン)−5−ニトロ−3h−ベンゾフラン−2−オン、その製造方法及びその用途 | |
WO1997043265A1 (fr) | Procedes de preparation d'un compose pyrimidine | |
WO2011001976A1 (ja) | スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-l-セリンの製造法 | |
CN113620886A (zh) | 一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN112979555A (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
CN1802346A (zh) | N-烷基草酰丙氨酸酯的制备方法 | |
CN108017522B (zh) | 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 | |
US8710239B2 (en) | Process for preparing synthetic intermediates of peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase involving catalytic asymmetric hydrogenation | |
JP2005097149A (ja) | [3−[(2r)−[[(2r)−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]プロピル]−1h−インドール−7−イルオキシ]酢酸の溶媒和物 | |
JP4271494B2 (ja) | 2−ヒドロキシブタン酸メチルの製造方法 | |
JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
JP2007051128A (ja) | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有するアニリンの製法 | |
HU199114B (en) | Process for production of azetidin | |
JP2006312644A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
TW200306304A (en) | Process for the preparation of bicyclic diketone salts | |
RU1781207C (ru) | Способ получени о-нитрозоанилина | |
JP2000159716A (ja) | オルトエステルの製造方法 | |
CN117105884A (zh) | 一种1-(2-氨乙基)吡咯烷的制备方法 | |
JP3918468B2 (ja) | 3,3−ビス(アルコキシカルボニル−メチルチオ)プロピオニトリル及びその製造方法 | |
JPH07196610A (ja) | 5−クロロ−2−オキシンドールの製造法 | |
JP4869537B2 (ja) | テトラヒドロピラン−4−オールの製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051226 |