RU2768139C2 - Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида - Google Patents
Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2768139C2 RU2768139C2 RU2019126407A RU2019126407A RU2768139C2 RU 2768139 C2 RU2768139 C2 RU 2768139C2 RU 2019126407 A RU2019126407 A RU 2019126407A RU 2019126407 A RU2019126407 A RU 2019126407A RU 2768139 C2 RU2768139 C2 RU 2768139C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bis
- dimethylamino
- phenothiazine
- phenothiazin
- ylium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- SKVAGJIQNMQHIA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C=C1)=CC([S+](C2=C3)I)=C1NC2=CC=C3N(C)C Chemical compound CN(C)C(C=C1)=CC([S+](C2=C3)I)=C1NC2=CC=C3N(C)C SKVAGJIQNMQHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims abstract description 65
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 32
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 65
- ZBODYMOTCHLNHV-UHFFFAOYSA-N 3-N,3-N,7-N,7-N-tetramethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine iodide Chemical compound [I-].CN(C=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)N(C)C)C ZBODYMOTCHLNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- ZDZXXOJETOMNEI-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n,7-n,7-n-tetramethyl-10h-phenothiazine-3,7-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N(C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3NC2=C1 ZDZXXOJETOMNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 208000005135 methemoglobinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002990 phenothiazines Chemical group 0.000 description 5
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- ZKURGBYDCVNWKH-UHFFFAOYSA-N [3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-10-yl]-phenylmethanone Chemical compound C12=CC=C(N(C)C)C=C2SC2=CC(N(C)C)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZKURGBYDCVNWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- VMIHMSSREZUMPW-UHFFFAOYSA-N 3-N,7-N,7-N-trimethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine iodide Chemical compound [I-].CN(C=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)NC)C VMIHMSSREZUMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZNPGQYVZZSNV-UHFFFAOYSA-M azure B Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(NC)=CC=C3N=C21 KFZNPGQYVZZSNV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBCWUJHNBUOUQA-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazin-10-ium tetraiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12 BBCWUJHNBUOUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ylium halide Chemical class 0.000 description 2
- ZVMQUQUIRPVLHV-UHFFFAOYSA-N 3-N,7-N-dimethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine iodide Chemical compound [I-].CNC=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)NC ZVMQUQUIRPVLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- KGTQPWNTPJLJBZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-10H-phenothiazin-5-ium-3-amine iodide Chemical compound [I-].CNC=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3[SH+]C=2C=1 KGTQPWNTPJLJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- QTWZICCBKBYHDM-UHFFFAOYSA-N leucomethylene blue Chemical compound C1=C(N(C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3NC2=C1 QTWZICCBKBYHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCCHUHICUGJCF-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine Chemical compound S1C2=CC(N(C)C)=CC=C2N=C2C1C=C(N(C)C)C=C2 DDCCHUHICUGJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZZHQMFUPFUSL-UHFFFAOYSA-N 3-N,3-N,7-N,7-N-tetramethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine bromide Chemical compound [Br-].CN(C=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)N(C)C)C BAZZHQMFUPFUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJNQDBXCSRDSEV-UHFFFAOYSA-N 3-n,7-n,7-n-trimethyl-10h-phenothiazin-10-ium-3,7-diamine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N(C)C)C=C2SC3=CC(NC)=CC=C3[NH2+]C2=C1 BJNQDBXCSRDSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGMDTGNGDOUPX-UHFFFAOYSA-N 7-methyliminophenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[NH+]C)C=CC3=NC2=C1 DDGMDTGNGDOUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGWTYMLATMNCCZ-UHFFFAOYSA-M azure A Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGWTYMLATMNCCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- UOUJSJZBMCDAEU-UHFFFAOYSA-N chromium(3+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3] UOUJSJZBMCDAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 239000007783 nanoporous material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Chemical class 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002824 redox indicator Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B21/00—Thiazine dyes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B67/00—Influencing the physical, e.g. the dyeing or printing properties of dyestuffs without chemical reactions, e.g. by treating with solvents grinding or grinding assistants, coating of pigments or dyes; Process features in the making of dyestuff preparations; Dyestuff preparations of a special physical nature, e.g. tablets, films
- C09B67/0096—Purification; Precipitation; Filtration
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида с использованием фенотиазина в качестве исходного вещества, включающий следующие стадии: a) обработку фенотиазина I2, b) обработку 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид. Технический результат: разработан новый способ получения 7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида, обеспечивающий продукт высокой чистоты, при этом очень простой в осуществлении и обеспечивающий высокие выходы. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида, позволяющему получать продукт с высокой степенью чистоты, в то же время очень простому в осуществлении и обеспечивающему высокие выходы. Этот способ позволяет получить другие галогениды, в частности 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, в несколько стадий. Таким образом, данный способ представляет собой первую стадию пути получения метиленового синего высокого качества и с хорошими выходами.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Из уровня техники известны различные способы синтеза производных фенотиазина, замещенных в положении 3 и положении 7 группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Общим фактором для всех этих способов является то, что они проводятся в несколько стадий.
В документе “A synthetic Route to 3-(Dialkylamino)phenothiazin-5-ium Salts and 3,7-Disubstituted Derivatives Containing Two Different Amino Groups” (L. Strekowski, D. F. Hou and R. L. Wydra; Journal of Heterocyclic Chemistry; 1993; 30; 1693-1695) описано получение, в несколько стадий, производных фенотиазина, замещенных в положениях 3 и 7 различающимися группами. Первая стадия этого способа состоит в превращении фенотиазина в периодид, также известный как фенотиазин-5-илия тетраиодид, который очищают и выделяют. Вторая стадия этого способа состоит в добавлении к периодиду двух молярных эквивалентов диалкиламина, чтобы получить производное фенотиазина, замещенное в положении 3 диалкиламином. Обработка по меньшей мере четырьмя молярными эквивалентами другого диалкиламина позволяет получить асимметричное производное фенотиазина, замещенное в положениях 3 и 7. Этот способ был адаптирован для синтеза 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодидов K.J. Mellish et al., Photochemistry and Photobiology, 2002, 75(4); 392-397, с C2-C6 алкилами. Этот способ требует применения таких растворителей, как хлороформ, применение которого в промышленных масштабах не очень желательно. Кроме того, выходы составляют в лучшем случае 55 %.
Единственным документом, описывающим многостадийное получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида через 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия периодид, является документ “A novel set of symmetric methylene blue derivative exhibits effective bacteria photokilling - a structure - response study” (Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; vol.14, n 2, 1 January 2015, p.335-351). Первая стадия этого способа состоит в превращении фенотиазина в периодид, который очищают и выделяют. Вторая стадия состоит в обработке периодида диметиламином, растворенным в смеси метанола и дихлорметана. Ионообмен позволяет получить 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид. Не раскрыто какой-либо точной и воспроизводимой процедуры. Этот способ требует применения таких растворителей, как дихлорметан, применение которого в промышленных масштабах не очень желательно. При попытке воспроизвести этот способ были получены низкие выходы (42,7 %) и продукт, имеющий чистоту 85,36 % (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
В документе N. Leventis et al., Tetrahedron 1997 vol. 53, N 29, 10083-10092, 1997 описан двухстадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия бромида: сначала обработка большим избытком брома в уксусной кислоте позволяет получить 3,7-бис(дибром)фенотиазин-5-илия бромид, после чего следует обработка диметиламином. Первая стадия этого способа имеет множество недостатков: применение большого избытка (20 эквивалентов) брома и уксусной кислоты, из которой был удален кислород, а также мгновенный характер реакции бромирования, который трудно контролировать, не очень совместимы с применением в промышленных масштабах. Вторая стадия этого способа требует применения таких растворителей, как хлороформ, применение которого в промышленных масштабах не очень желательно. Продукт должен быть очищен с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния - способом, не очень подходящим для получения больших количеств продукта.
3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид представляет собой соединение, которое долгое время использовалось в качестве окислительно-восстановительного индикатора и красителя, в качестве проявителя в биофизических системах, в нанопористых материалах в качестве разделительного материала, и в фотоэлектрохимической визуализации. Он также известен своими применениями в качестве антисептика, противоинфекционного средства, противоядия и диагностического средства. Он применяется, в частности, в гинекологии, неонатологии, канцерологии, онкологии, урологии, офтальмологии и гастроэнтерологии, а также для снижения уровня патогенных нежелательных микроорганизмов в крови (GB 2373787). В настоящее время разрабатываются новые применения в терапевтической области, такие как предупреждение или ингибирование чрезмерной гемодинамической реакции (WO 03/082296), лечение болезни Альцгеймера и, в более широком смысле, лечение дегенеративных заболеваний центральной нервной системы (WO 2008/007074).
Для этих применений необходима композиция метиленового синего с низким содержанием органических примесей и примесей металлов.
Некоторые известные способы получения метиленового синего требуют применения металлических реагентов (WO 2005/054217; WO 2006/032879) и в результате чего получают продукт, загрязненный большими остаточными количествами металлов. Уменьшение количества этих примесей требует стадий тщательной очистки.
Такая очистка ограничена природой молекулы 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия, склонной к образованию комплексов с металлами.
Метиленовый синий и его органические примеси: азур A, азур B и азур C, имеют очень близкие структуры, что затрудняет их разделение с использованием обычных методов разделения.
Описаны способы очистки метиленового синего для удаления из него металлических и органических загрязнений (WO 2008/007074; WO 2008/006979). Однако синтез неочищенного метиленового синего, к которому применяются эти способы очистки, включает применение токсичных реагентов, таких как производные хрома.
Следовательно, остается потребность в способе, позволяющем непосредственно получать 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия галогенида высокой чистоты с хорошими выходами, не требующем применения высокотоксичных реагентов, таких как оксиды хрома.
В частности, существует потребность в способе, позволяющем получать метиленовый синий для применения в терапевтической области способом, простым в осуществлении, с высоким выходом и высокой степенью чистоты.
С помощью 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида различными способами превращения можно легко получать 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид.
Задача изобретения состояла в разработке нового способа получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида. Такой способ позволяет получать 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид или метиленовый синий простым ионным обменом или другими известными способами, которые будут описаны ниже.
Авторы стремились разработать способ синтеза 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида, который является быстрым, недорогим, эффективным, обеспечивает высокий выход и степень чистоты и может быть легко экстраполирован на промышленный масштаб.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида с использованием фенотиазина в качестве исходного вещества, включающему следующие стадии:
обработку фенотиазина I2,
обработку реакционной среды, непосредственно полученной на стадии а), диметиламином.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления обработку I2 проводят с количеством I2 относительно фенотиазина от 2,5 до 3,5 молярных эквивалентов.
Еще более предпочтительно, обработку I2 проводят с количеством I2 относительно фенотиазина от 2,9 молярных эквивалентов до 3,3 молярных эквивалентов.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления перед стадией b) реакционную среду, полученную на стадии a), выдерживают при температуре от 5 до 50 °C, предпочтительно от 10 до 45 °C, еще более предпочтительно от 20 до 35 °С.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления обработку диметиламином проводят с помощью по меньшей мере 7 молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления на стадии а) растворитель выбран из ароматического растворителя или ацетонитрила, или их смесей, предпочтительно толуола или ацетонитрила, или их смесей.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления на стадии b) диметиламин вводят в реакционную среду в виде раствора в воде.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления в результате обработки на стадии b) образуется осадок, отделяемый фильтрацией.
Изобретение также относится к применению способа, описанного выше и подробно описанного ниже, для получения композиции, содержащей 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид, где 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид составляет по меньшей мере 95 % композиции, где процентное содержание измерено с помощью ВЭЖХ с детектированием при 246 нм.
Изобретение также относится к способу получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, включающему:
i) получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида способом, описанным выше и подробно описанным ниже,
ii) превращение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид.
Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства, содержащего 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, включающему получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида способом, описанным выше и подробно описанным ниже, и его введение в фармацевтически приемлемую среду.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления способ получения лекарственного средства относится к получению лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения патологического состояния, выбранного из: таупатии, болезни, связанной со скоплением тау-белка, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича (PSP), лобно-височной деменции (FTD), лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17), комплекса расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (DDPAC), паллидо-понто-нигральной дегенерации (PPND), БАС (Боковой амиотрофический склероз) острова Гуам, паллидо-нигро-льюисовой дегенерации (PNLD), кортикобазальной дегенерации (CBD), легких когнитивных нарушений (MCI), рака кожи, меланомы, метгемоглобинемии, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, протозойной инфекции, паразитарной инфекции, малярии, висцерального лейшманиоза, африканской сонной болезни, токсоплазмоза, гиардиоза, болезни Шагаса, инфекции вирусом гепатита С (HCV), инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекции вирусом Западного Нила (WNV), синуклеинопатии, болезни Паркинсона (БП), деменции с тельцами Леви (DLB), мультисистемной атрофии (MSA), лекарственного паркинсонизма, истиной вегетативной недостаточности (PAF), септического шока, избыточной гемодинамической реакции, рака молочной железы, маниакально-депрессивных расстройств, болезни Альцгеймера (БА) и, в более общем плане, лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.
Выражение «по существу состоит из», за которым следуют одна или несколько характеристик, означает, что в способ или вещество согласно изобретению могут быть включены компоненты или стадии, существенно не изменяющие свойства и характеристики изобретения, в дополнение к непосредственно перечисленным компонентам или стадиям.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к двухстадийному способу превращения фенотиазина в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид, проводимому в одной и той же реакционной среде.
Этот способ превращения включает:
a) обработку фенотиазина I2;
b) обработку реакционной среды, непосредственно полученной на стадии а), диалкиламином.
Схема 1: Однореакторное превращение фенотиазина в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид.
Этот способ получения позволяет получать 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид с высокой степенью чистоты, и в то же время очень прост в осуществлении и обеспечивает высокие выходы.
Из уровня техники известно, что добавление I2 к фенотиазину вызывает реакцию окисления.
В результате окисления фенотиазина иодом может быть получен периодид, промежуточный продукт реакции, который в способах, известных из уровня техники, очищают и выделяют.
Изобретение относится к способу получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида, не требующему выделения и очистки периодида.
Более того, было отмечено, что выделение и очистка периодида на дополнительной стадии дает, после обработки диметиламином, 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид относительно неудовлетворительного качества, и что такой способ обеспечивает низкие выходы.
Способ согласно изобретению отличается тем, что две существенные стадии проводят в одной и той же реакционной среде. Такой способ также обычно относится к «однореакторному», буквально «одному реактору», что означает, что последовательность реакций проводится без полного или частичного выделения или очистки продукта стадии a) до начала стадии b). Состав реакционной среды изменяется с течением времени, но промежуточные продукты не выделяют и/или не очищают, только конечный продукт отделяют от реакционной среды. В способе согласно изобретению имеют место по меньшей мере две последовательные реакции, состав реакционной среды изменяется с течением времени, но периодид фенотиазина не выделяют и/или не очищают, только 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид отделяют от реакционной среды.
Такой способ имеет преимущество, состоящее в том, что он прост в осуществлении и требует небольшого числа операций. Обычно однореакторные способы имеют репутацию способов, дающих менее чистые, чем те, которые получают способом, проводимом с выделением и очисткой промежуточных соединений. Однако в настоящем случае неожиданно было отмечено, что способ, проводимый в две стадии a) и b), проводимых в одной и той же реакционной среде, дает продукт более высокой чистоты, чем аналогичный способ, проводимый с выделением и очисткой периодида фенотиазина.
Фенотиазин:
Исходное вещество представляет собой фенотиазин, который является коммерчески доступным.
Предпочтительно фенотиазин, используемый в качестве исходного вещества, имеет органическую чистоту 98 % (от площади) или более, измеренную с помощью ВЭЖХ с детектированием при 246 нм.
Преимущественно используют фенотиазин с низким содержанием или вообще не содержащий примесей металлов. Предпочтительно используют фенотиазин, содержащий менее 200 млн-1 металлических загрязнителей, предпочтительно менее 100 млн-1 металлических загрязнителей, еще более предпочтительно менее 50 млн-1 металлических загрязнителейи еще более предпочтительно менее 20 млн-1 металлических загрязнителей.
Под термином «металлические загрязнители» понимают всех металлы периодической системы элементов, и, в частности: Cd, Cr, Hg, Mn, Ni, Sn, Pb, Al, Fe, Cu, Zn, As, Mo, Mg, Ti, V, U, Co. Более конкретно, под термином «металлические загрязнители» понимают «тяжелые» металлы, и, в частности: Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb, Zn.
Стадия a): обработка фенотиазина молекулярным иодом:
Согласно изобретению стадии a) и b) проводят в растворителе или смеси растворителей.
На стадии a) может быть использован один растворитель или смесь растворителей. На стадии b) диметиламин вводят в реакционную среду в виде раствора в растворителе, который может быть таким же, как раствор, используемый на стадии a), или другим.
Фенотиазин обрабатывают I2, затем диметиламином, в растворителе или в смеси растворителей, выбираемых, в частности, по способности растворять фенотиазин и I2.
Среди растворителей, которые могут быть использованы в способе согласно изобретению, можно упомянуть спирты, такие как метанол или этанол; тетрагидрофуран; ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и этилбензол; ацетонитрил; смеси этих растворителей.
Предпочтительно, обработку фенотиазина молекулярным иодом проводят в растворителе, выбранном из ароматических растворителей и ацетонитрила.
Преимущественно растворитель выбран из толуола и ацетонитрила.
Преимущественно обработку фенотиазина I2 проводят с помощью по меньшей мере 2,5 и не более 3,5 молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина. За пределами этого диапазона значений было отмечено значительное снижение выходов 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида. Предпочтительно, обработку фенотиазина молекулярным иодом проводят с помощью по меньшей мере 2,7 молярных эквивалентов и не более 3,3 молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина, еще более предпочтительно, с помощью по меньшей мере 2,8 молярных эквивалентов и не более 3,2 молярных эквивалентов молекулярного иода относительно фенотиазина.
Предпочтительно обработку фенотиазина I2 проводят с помощью приблизительно трех молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления стадию a) проводят в толуоле в присутствии по меньшей мере 2,5 молярных эквивалентов и не более 3,5 молярных эквивалентов молекулярного иода относительно фенотиазина.
Предпочтительно стадию a) проводят в толуоле в присутствии по меньшей мере 2,7 молярных эквивалентов и не более 3,3 молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина, еще более предпочтительно с помощью по меньшей мере 2,8 молярных эквивалентов и не более 3,2 молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления стадию a) проводят в ацетонитриле в присутствии по меньшей мере 2,5 молярных эквивалентов и не более 3,5 молярных эквивалентов молекулярного иода относительно фенотиазина.
Предпочтительно стадию a) проводят в ацетонитриле в присутствии по меньшей мере 2,7 молярных эквивалентов и не более 3,3 молярных эквивалентов I2относительно фенотиазина, еще более предпочтительно с помощью по меньшей мере 2,8 молярных эквивалентов и не более 3,2 молярных эквивалентов I2 относительно фенотиазина.
Предпочтительно стадию a) проводят при перемешивании при температуре от температуры окружающей среды до 100 °С. Поскольку эта стадия не является экзотермической, реагенты и растворитель(и) вводят в реактор, который затем выдерживают при выбранной температуре.
Преимущественно обработку фенотиазина I2 проводят при температуре от 30 до 90 °С, преимущественно от 40 до 80 °С, еще более преимущественно от 50 до 70 °С.
Предпочтительно общая продолжительность обработки фенотиазина I2 составляет от 15 минут до 6 часов, преимущественно от 30 минут до 4 часов, еще более преимущественно от 1 до 3 часов.
Возможно отслеживание хода реакции с помощью тонкослойной хроматографии или с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Преимущественно обработку фенотиазина I2 проводят:
- при температуре от 30 до 90 °С в течение от 15 минут до 6 часов,
- предпочтительно при температуре от 30 до 90 °С в течение от 30 минут до 4 часов,
- предпочтительно при температуре от 40 до 80 °С в течение от 1 до 3 часов.
В отличие от предшествующего уровня техники реакционную среду, полученную в результате этой реакции, непосредственно подвергают обработке диметиламином, без частичного или полного выделения и/или очистки промежуточного продукта.
Стадия b): обработка реакционной среды диметиламином.
Диметиламин NH(CH3)2, преимущественно вводимый в виде раствора в растворителе, добавляют в реакционную среду в конце стадии a).
Раствор диметиламина может быть получен в растворителе или смеси растворителей, выбранных из воды, тетрагидрофурана, метанола, этанола, смеси этих растворителей.
Предпочтительно диметиламин вводят в реакционную среду в виде раствора в воде или в тетрагидрофуране, или в смеси этих растворителей.
Еще более предпочтительно диметиламин вводят в реакционную среду в виде раствора в воде.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления реакционная среда после введения диметиламина содержит смесь толуола и воды в объемном соотношении от 99/1 до 50/50, преимущественно от 95/5 до 60/40, еще более преимущественно от 90/10 до 70/30.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления реакционная среда после введения диметиламина содержит смесь ацетонитрила и воды в объемном соотношении от 99/1 до 50/50, преимущественно от 95/5 до 60/40, еще более преимущественно от 90/10 до 70/30.
Предпочтительно обработку диметиламином проводят с помощью по меньшей мере шести молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина, предпочтительно по меньшей мере семи молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина, еще более предпочтительно по меньшей мере восьми молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина.
Предпочтительно обработку диметиламином проводят с помощью от шести до пятнадцати молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина, преимущественно от семи до двенадцати молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина, еще более преимущественно от восьми до двенадцати молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина.
Добавление диметиламина приводит к экзотермической реакции.
Преимущественно температуру реакционной среды контролируют до введения диметиламина. Предпочтительно температура реакционной среды составляет от 1 до 50 °С во время введения диметиламина, предпочтительно она составляет от 2 до 40 °С, еще более предпочтительно от 5 до 30 °С.
Экзотермичность реакции приводит к повышению температуры реакционной среды в течение времени введения диметиламина. После того, как весь диметиламин был вылит в реакционную среду, температура стабилизируется. Преимущественно затем температуру реакционной среды контролируют и поддерживают при 20-25 °С.
Предпочтительно затем реакционную среду продолжают перемешивать при температуре от 20 до 25 °С в течение от 20 минут до 6 часов, предпочтительно от 1 до 5 часов, еще более предпочтительно от 2 до 4 часов.
Добавление диметиламина к реакционной среде приводит к изменению цвета этой среды, который меняется с коричневого на темно-синий.
Согласно изобретению после этого периода времени в реакционной среде наблюдается образование твердого вещества. Возможно отслеживание хода реакции с помощью ВЭЖХ.
После реакции с диметиламином, для ускорения осаждения 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодида, возможно провести обработку реакционной среды путем добавления другого растворителя, в котором он нерастворим или малорастворим. В зависимости от того, какой растворитель был выбран для проведения реакции, можно использовать растворитель, выбранный из: толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этанола, ацетона, воды или смеси этих растворителей.
Согласно первому предпочтительному варианту осуществления реакционная среда содержит толуол, и в конце стадии b) добавляют растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, этанола, воды или смеси этих растворителей.
Согласно второму предпочтительному варианту осуществления реакционная среда содержит ацетонитрил, и в конце стадии b) добавляют растворитель, выбранный из: тетрагидрофурана, толуола, ацетона, этанола, воды или смеси этих растворителей.
Затем 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид выделяют из реакционной среды фильтрацией на подходящей подложке для фильтрации, которая может, например, представлять собой воронку из спеченного стекла или фильтровальную ткань.
Фракция, удерживаемая фильтром, представляет собой композицию, содержащую 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид.
Фильтрат удаляют, а осадок один или несколько раз промывают растворителем.
Предпочтительно после фильтрации следует стадия промывки твердого вещества растворителем, который может быть выбран из толуола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, этанола, дихлорметана, воды или смеси этих растворителей.
Еще одним предметом изобретения является применение описанного выше способа для получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида с хорошей химической чистотой способом, который является надежным, воспроизводимым и применимым в промышленном масштабе.
Способ согласно изобретению позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид, с содержанием 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида, составляющим 85 % или более, предпочтительно 90 % или более, еще более предпочтительно 95 % или более и предпочтительно 98 % или более, от площади 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, измеренной с помощью ВЭЖХ в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее 8.6 (опубликованной в 2015 г.).
Способ согласно изобретению позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид, с содержанием 3-(диметиламино)-7-(метиламино)фенотиазин-5-илия иодида, составляющим 3 % или менее, предпочтительно 2 % или менее, еще более предпочтительно 1 % или менее, от площади 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, измеренной с помощью ВЭЖХ в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее 8.6 (опубликованной в 2015 г.).
Таким образом, способ согласно изобретению позволяет получать 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид высокой чистоты и с хорошими выходами.
В способе по изобретению используются исходные вещества и растворители, которые не представляют особой опасности. Способ требует стадии, которые могут быть легко экстраполированы на больший масштаб. Следовательно, этот способ может быть воплощен в промышленном масштабе без каких-либо проблем, связанных с безопасностью, выходом или качеством продукта.
Эти качества необходимы для получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, также известного как метиленовый синий, хорошего качества и с высокими выходами.
Этот способ является быстрым и требует недорогих и нетоксичных исходных веществ, и, следовательно, его применение в промышленном масштабе может позволить заменить существующие способы получения метиленового синего.
Предметом изобретения также является способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида. Этот способ включает получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида в соответствии с описанным выше способом и дополнительную стадию превращения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид.
Согласно первому варианту осуществления превращение иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид осуществляется путем ионного обмена. Обмен иодид-иона на хлорид-ион осуществляется посредством ионообменной смолы, такой как, например, смола Amberlite®, в частности, смола Amberlite® IRA958. Такая стадия хорошо известна специалистам в данной области техники; в частности, можно упомянуть источник Anita Gollmer, et al. Photochem. Photobiol. Sci.; vol.14, n2, 1 January 2015, p.335-351, содержащий подробные условия проведения.
Согласно второму варианту осуществления превращение иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид осуществляют путем выполнения способа, описанного в заявке WO 2008/006979, в частности, в разделе примеров.
Вкратце, 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид превращают в 3,7-бис(диметиламино)-10-бензоилфенотиазин. Затем его очищают фильтрацией на диоксиде кремния и промывают дихлорметаном. Очищенный продукт дебензоилируют и окисляют обработкой хиноном, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ). Затем 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин подвергают образованию соли с HCl, нейтрализуют и необязательно перекристаллизовывают.
Таким образом получают 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид высокой чистоты, используя в качестве исходного вещества фенотиазин, который является коммерчески доступным, синтез которого не требует применения высокотоксичных реагентов, таких как производные хрома, которые обычно применяются для получения неочищенного метиленового синего.
Более того, во время реакции бензоилирования, 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид предпочтительно бензоилируется, тогда как 3-диметиламино-7-метиламинофенотиазин-5-илия иодид, 3,7-бис(метиламино)фенотиазин-5-илия иодид и 3-метиламинофенотиазин-5-илия иодид очень слабо бензоилируются. Кроме того, будучи бензоилированными, 3-диметиламино-7-метиламинофенотиазин-5-илия иодид, 3,7-бис(метиламино)фенотиазин-5-илия иодид и 3-метиламинофенотиазин-5-илия иодид также являются полибензоилированными в значительных пропорциях. Эти специфические характеристики наиболее часто встречающихся примесей 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида облегчают удаление этих загрязнителей при очистке бензоилированной формы 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида. Таким образом, способ согласно изобретению, необязательно с последующим проведением способа, описанного в заявке WO 2008/006979, позволяет получать метиленовый синий, по существу не содержащий его обычные примеси: азура B, азура A и азура C.
Согласно третьему варианту осуществления превращение иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид осуществляют путем выполнения способа, описанного в заявке WO 2008/007074, в частности, в разделе примеров.
Этот способ включает ацетилирование 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида с получением N-3,7-бис(диметиламино)-10-ацетилфенотиазина. Затем его очищают перекристаллизацией из этанола. Очищенный продукт деацетилируют и окисляют путем обработки FeCl3. 3,7-бис(диметиламино)фенотиазиния хлорида необязательно перекристаллизовывают из воды при кислотном рН.
Способ согласно изобретению позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид (метиленовый синий), с содержанием 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, составляющим 97 % или более, предпочтительно 98 % или более, от площади, измеренной с помощью ВЭЖХ в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее 8.6 (издание от января 2012 г.)
Способ согласно изобретению позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, с содержанием 3-диметиламино-7-метиламинофенотиазин-5-илия хлорида (азур B), составляющим 2 % или менее, предпочтительно 1 % или менее, от площади, измеренной с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) способом, описанным в Европейской фармакопее 8.6 (опубликованной в 2015 г.)
Способ согласно изобретению также позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, с низким содержанием или вообще не содержащие примесей металлов. Способ согласно изобретению позволяет, в частности, получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид и содержащие менее 200 млн-1 металлических загрязнителей, преимущественно менее 100 млн-1 металлических загрязнителей, еще более преимущественно менее 50 млн-1 металлических загрязнителей и еще более преимущественно менее 20 млн-1 металлических загрязнителей. Содержание металлов измеряют способом, описанным в Европейской фармакопее 8.6 (опубликованной в 2015 году).
Под термином «металлических загрязнителей» понимают всех металлы периодической системы элементов, и, в частности: Cd, Cr, Hg, Mn, Ni, Sn, Pb, Al, Fe, Cu, Zn, As, Mo, Mg, Ti, V, U, Co. Более конкретно, под термином «металлических загрязнителей» понимают «тяжелые» металлы, и, в частности: Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb, Zn.
Способ согласно изобретению позволяет получать композиции, содержащие 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, которые по существу не содержат 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид.
3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, также известный как метиленовый синий, десятилетиями применяли при лечении различных инфекций. Его применяют в качестве антисептика, противоинфекционного средства, в качестве противоядия при лечении метгемоглобинемии и в качестве диагностического средства.
Недавно была показана его противовирусная активность, и он мог бы применяться для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении таупатии, болезни, связанной со скоплением тау-белка, болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича (PSP), лобно-височной деменции (FTD), лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17), комплекса расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (DDPAC), паллидо-понто-нигральной дегенерации (PPND), БАС (Боковой амиотрофический склероз) острова Гуам, паллидо-нигро-льюисовой дегенерации (PNLD), кортикобазальной дегенерации (CBD), легких когнитивных нарушений (MCI), рака кожи, меланомы, метгемоглобинемии, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, протозойной инфекции, паразитарной инфекции, малярии, висцерального лейшманиоза, африканской сонной болезни, токсоплазмоза, гиардиоза, болезни Шагаса, инфекции вирусом гепатита С (HCV), инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекции вирусом Западного Нила (WNV), синуклеинопатии, болезни Паркинсона (БП), деменции с тельцами Леви (DLB), мультисистемной атрофии (MSA), лекарственного паркинсонизма, истиной вегетативной недостаточности (PAF), септического шока, избыточной гемодинамической реакции, рака молочной железы, маниакально-депрессивных расстройств, болезни Альцгеймера (БА) и, в более общем плане, лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.
3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид также мог бы применяться в косметике или для продуктов, предназначенных для офтальмологического применения.
Для всех этих терапевтических применений, и, в частности, в контексте предупреждения и лечения болезни Альцгеймера и, в более общем плане, лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, которые требуют периодического введения метиленового синего в течение длительных периодов времени, необходимо имеют метиленовый синий, имеющий высокую степень чистоты и очень низкое содержание примесей металлов.
Предметом изобретения также является способ получения лекарственного средства, включающий получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида и его введение в фармацевтически приемлемую среду.
Указанное лекарственное средство может находиться в любой форме, подходящей для его применения в этих областях.
В частности, можно упомянуть форму таблетки или желатиновой капсулы, содержащей от 1 до 500 мг метиленового синего; форму водного раствора, содержащего метиленовый синий в концентрации от 0,05 до 2 % в г/л.
Такие композиции содержат, помимо метиленового синего, эксципиенты, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как, например, лимонная кислота и/или цитраты, фосфатный буфер, полимеры, производные целлюлозы, липиды.
При применении в медицине метиленовый синий, полученный способом согласно изобретению, обладает преимуществом в виде его высокой чистоты, что позволяет избежать введения в организм веществ, не нужных в применении.
Эффективность способа согласно изобретению позволяет получать продукт, имеющий меньшую стоимость, легко воспроизводимый и применимый в промышленном масштабе.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
I - Материалы и методы:
1) Исходные вещества и оборудование:
I2 был приобретен у компании TCI.
Фенотиазин был приобретен у компании ALFA AESAR, ACROS ORGANICS.
Диметиламин был приобретен:
- у компании ACROS ORGANICS под торговым наименованием Диметиламин, раствор 40 масс.% в воде,
- от компании ACROS ORGANICS под торговым наименованием Диметиламин, 2М раствор в ТГФ(Тетрагидрофуран),
- от компании TCI под торговым наименованием Диметиламин, 2М раствор в МеОН.
2) Метод проведения анализа:
ВЭЖХ/МС (Высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией)
Метод: Европейская фармакопея 8.6, опубликованная в 2015 г.
Оборудование: ВЭЖХ Agilent 1260 + МС Agilent 6120
Колонка: Waters XBridge Phenyl 100x4,6-3,5 мкм
Детектирование: 246 нм
Концентрация образца: 1000 млн-1
Растворитель для растворения образца: TFA(Трифторуксусная кислота) 0,1 % водн./ACN (Ацетонитрил) (70/30)
Элюирующий растворитель: ацетонитрил/0,1 об.% трифторуксусная кислота в воде
Источник ионизации для МС: электроспрей (ESI)
Анализатор для МС: простой квадрупольный
Детектор для МС: электронный умножитель
Компьютерная система для обработки данных: Agilent Chemstation Open Lab
II - Порядок проведения:
Пример 1 (сравнительный): двухстадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (согласно Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; 2014 ; DOI : 10.1039/C4PP00309H ; p.1-47) :
1) Синтез фенотиазин-5-илия тетраиодида (1294-X15)
10 г фенотиазина (50 ммоль, 1,0 экв.) и 200 мл дихлорметана помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды.
Затем при перемешивании и при температуре окружающей среды добавляли 38,3 г I2 (150 ммоль, 3,0 экв.).
Затем реакционную среду продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 часов.
Затем реакционную среду фильтруют через фритту с порами 3.
Осадок промывают 20 мл дихлорметана, затем фильтруют через фритту с порами 3.
Твердое вещество сушат в печи при 40 °С.
Получают 31,6 г неочищенного тетраиодида фенотиазина черного цвета. Выход составляет 89,5 %.
2) Превращение тетраиодида фенотиазина в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодид (1294-Y19)
4,5 г периодида фенотиазина (7,1 ммоль, 1,0 экв.) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл и растворяют в смеси метанола (180 мл) и дихлорметана (22,5 мл) при перемешивании и при температуре окружающей среды.
При перемешивании в течение 50 мин вводят 35,5 мл 2 н раствора диметиламина в метаноле (71,0 ммоль, 10,0 экв.), выдержанного при температуре от 20 до 25 °С.
Затем реакционную среду продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 6 часов при 22 °C.
Затем реакционную среду фильтруют через фритту с порами 4.
Продукт получали в виде порошка и сушили в вентилируемой печи при 40 °С.
Получают 1,39 г твердого вещества черного цвета, и выход реакции составляет 47,7 %, что соответствует 42,7 % относительно общего количества фенотиазина, использованного в способе.
Продукт анализируют методом ВЭЖХ/МС, описанным выше.
Содержание 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида в полученном твердом веществе составило 85,4 %. Среди примесей были идентифицированы димеры фенотиазина в количестве 11,11 %.
Пример 2. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (1294-AD2):
88 г I2 (346,2 ммоль, 3,0 экв.) и 1,15 л толуола смешивают в трехгорлой колбе объемом 2 л. При перемешивании и при температуре окружающей среды добавляют 23 г фенотиазина (115,4 ммоль, 1,0 экв.).
Затем реакционную среду продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 3 часов.
Затем к реакционной среде, выдержанной при температуре от 20 до 25 °C, при перемешивании быстро (менее чем за минуту) добавляют 575 мл 2 н раствора диметиламина в метаноле (1154 ммоль, 10,0 экв.).
Затем реакционную среду продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 часов 30 минут.
Затем реакционную среду фильтруют через фритту с порами 3.
Осадок однократно промывают толуолом, затем фильтруют через фритту с порами 3.
Твердое вещество сушат в Rotavapor® при 40 °C.
Получаюит 40,9 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 86 %.
Продукт анализируют методом ВЭЖХ/МС, описанным выше.
Содержание 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида составило 85 %.
Пример 3. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (1294-AD68):
5 г фенотиазина (25,1 ммоль, 1,0 экв.) и 100 мл ацетонитрила добавляют в трехгорлую колбу объемом 250 мл. Реакционную среду нагревают до 40 °С.
Добавляют 19,7 г I2 (77,8 ммоль, 3,1 экв.) и продолжают нагревание в течение 2 часов.
Реакционную среду охлаждают до 25 °С.
Вводят 31,8 мл диметиламина в виде раствора 40 масс.% в H2O (250,9 ммоль, 10,0 экв.), поддерживая реакционную среду между 25 и 30 °C.
Среду оставляют перемешиваться в течение 2 часов при 25 °С.
Среду разбавляют 100 мл ацетона и оставляют перемешиваться в течение 30 минут при 25 °С.
Реакционную среду фильтруют через фритту с порами 3.
Осадок четыре раза промывают 20 мл ацетона.
Твердое вещество сушат в течение ночи в вентилируемой печи при 40 °С.
Получают 6,9 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 67 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 94,4 %.
Пример 4. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (AD97):
Способ проводят, как в примере 3, со следующим отличием: диметиламин вводят при поддержании реакционной среды между 10 и 15 °С.
Получают 4,28 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 41 %.
Продукт анализировали с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 98,3 %.
Пример 5. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (AD98):
Способ проводят, как в примере 3, со следующим отличием: диметиламин вводят при поддержании реакционной среды между 35 и 40 °С.
Получают 6,21 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 60 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 88,1 %.
Пример 6. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (AD99):
Способ проводят, как в примере 3, со следующим отличием: диметиламин вводят при поддержании реакционной среды между 60 и 70 °С.
Получают 4,82 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 47 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 73,3 %.
Пример 7. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (AD55)
5 г фенотиазина (25,1 ммоль, 1,0 экв.) и 100 мл ацетонитрила помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл. Реакционную среду нагревают до 40 °С.
Добавляют 19,1 г I2 (75,3 ммоль, 3,0 экв.) и продолжают нагревание в течение 2 часов.
Реакционную среду охлаждают до 18 °С.
В течение 5 минут вводят 31,8 мл диметиламина в виде раствора 40 мас.% в H2O (250,9 ммоль, 10,0 экв.). Реакция является экзотермической, и в конце добавления температура реакционной среды составляла 24 °С.
Среду оставляют перемешиваться в течение 2 часов при температуре окружающей среды.
Среду разбавляют 100 мл ацетона и оставляют перемешиваться в течение 30 минут при температуре окружающей среды.
Осадок отфильтровывают через фритту с порами 3 и промывают ацетоном.
Твердое вещество сушат в Rotavapor® при 40 °C.
Получали 6,2 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 60 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 96,2 %.
Пример 8. Одностадийный синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (AD62)
5 г фенотиазина (25,1 ммоль, 1,0 экв.) и 100 мл ацетонитрила помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл. Реакционную среду нагревают до 40 °С.
Добавляют 25,5 г I2 (100,4 ммоль, 4,0 экв.) и продолжают нагревание в течение 2 часов.
Реакционную среду охлаждают до 20-25 °С.
В течение 5 минут вводят 31,8 мл диметиламина в виде раствора 40 мас.% в H2O (250,9 ммоль, 10,0 экв.). Реакция является экзотермической, и в конце добавления температура реакционной среды составляла менее 30 °С.
Среду оставляют перемешиваться в течение 2 часов при температуре окружающей среды.
Среду разбавляют 100 мл ацетона и оставляют перемешиваться в течение 30 минут при температуре окружающей среды.
Осадок отфильтровывают через фритту с порами 3 и промывают ацетоном.
Твердое вещество сушат в Rotavapor® при 40 °C.
Получают 4,0 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 39 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 98,1 %.
Пример 9: Синтез 3,7-бис(диметиламино)-10-бензоилфенотиазина (1294-AD86)
100 г фенотиазина (502 ммоль, 1,0 экв.), 394,8 г I2 (1555 ммоль, 3,1 экв.) и 2 л ацетонитрила помещают в реактор объемом 6 литров.
Реакционную среду нагревают при 40 °С в течение 2 часов.
Реакционную среду охлаждают до 25 °С.
Вводят 633 мл диметиламина в виде раствора 40 мас.% в H2O (5020 ммоль, 10,0 экв.), поддерживая реакционную среду между 25 и 30 °C.
Среду оставляют перемешиваться в течение 2 часов при 25 °С.
Среду разбавляют 2 л ацетона и оставляют перемешиваться в течение 30 минут при 25 °С.
Полученный осадок отфильтровывают через фритту с порами 3, затем 4 раза промывают 400 мл ацетона.
Твердое вещество сушат в течение ночи в вентилируемой печи при 40 °С.
Получают 128,4 г продукта черного цвета; полученный выход составляет 62,2 %.
Продукт анализируют с помощью ВЭЖХ/МС описанным выше методом; чистота составляет 95,5 %.
Пример 10: Синтез 3,7-бис(диметиламино)-10-бензоилфенотиазина (1294-Z18)
30 г 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида (72,9 ммоль, 1,0 экв.), полученного в примере 9, добавляют к 600 мл воды в трехгорлой колбе объемом 2 л. Смесь перемешивают в потоке N2 до полного растворения и затем охлаждают до 12 °C. Затем к раствору в течение 5 минут и при перемешивании добавляют 44,8 г 85 % гидросульфита натрия (218,7 ммоль, 3,0 экв.).
Реакционную среду перемешивают при 12 °С в течение 30 минут. Затем в течение 10 минут добавляют 58,32 г 30% водного раствора гидроксида натрия (437,4 ммоль, 6,0 экв.). К реакционной среде в течение 25 минут добавляют 50,8 мл бензоилхлорида (437,4 ммоль, 6,0 экв.).
Затем реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при 12 °С. Добавляют 600 мл дихлорметана, реакционную среду перемешивают в течение нескольких минут, затем добавляют 150 мл 30 % водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 1 часа при 12 °С.
Реакционную среду экстрагируют в разделительной воронке объемом 2 л в атмосфере N2. Водную фазу дважды экстрагируют 300 мл дихлорметана. Органическую фазу дважды промывают 150 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия, пропускают через диоксид кремния и затем упаривают в вакууме. Твердое вещество растворяют в 300 мл этанола и раствор выдерживают при -20 °С в течение 45 минут. Осадок отфильтровывают через фритту с порами 3, промывают ледяным этанолом и затем сушат в течение ночи в вентилируемом сушильном шкафу при 40 °С.
Количественное определение иода проводят методом ИСП/МС (масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой). Полученный продукт содержит 1203 млн-1 остаточного иода.
Примеси металлов анализируют с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, снабженной столкновительной ячейкой (режим CCT). В качестве внутреннего стандарта использоуют индий. В качестве стабилизатора ртути используют золото. Минерализацию образцов проводят под высоким давлением с помощью лабораторной микроволновой печи. Используют метод стандартных добавок.
Результаты представлены в таблице ниже:
Параметр | Результат |
Рутений | менее 0,03 млн-1 |
Родий | менее 0,03 млн-1 |
Кадмий | менее 0,03 млн-1 |
Иридий | менее 0,03 млн-1 |
Ртуть | менее 0,03 млн-1 |
Хром | 1,0 млн-1 |
Марганец | менее 0,15 млн-1 |
Никель | менее 0,15 млн-1 |
Олово | менее 0,15 млн-1 |
Свинец | менее 0,15 млн-1 |
Алюминий | менее 1,2 млн-1 |
Железо | менее 1,2 млн-1 |
Медь | менее 0,6 |
Цинк | менее 0,6 |
Мышьяк | менее 0,15 |
Молибден | менее 0,15 |
Пример 11: Синтез 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида (1294-AG10)
Дебензоилирование:
В трехгорлой колбе объемом 500 мл 5 г 3,7-бис(диметиламино)-10-бензоилфенотиазина (12,8 ммоль, 1,0 экв.), полученного в примере 10, добавляют к 200 мл ацетонитрила. Реакционную среду охлаждают до -20 °С. Готовят раствор 2,97 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (DDQ) (13,1 ммоль, 1,02 экв.) в 13,4 мл ацетонитрила и выдерживают при -20 °С.
Холодный раствор DDQ затем выливают в трехгорлую колбу и оставляют перемешиваться в течение 3 часов при -20 °С. Добавляют 50 мл этилацетата (ЭА) и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 30 минут при -20 °C. Реакционную среду фильтруют через фритту с порами 3, затем дважды промывают 10 мл этилацетата. Полученный осадок промывают 50 мл смеси ЭА /ТГФ (25/75) и сливают жидкость.
Солеобразование:
Полученное твердое вещество растворяют в 40 мл ЭА. Смесь охлаждают до -20 °С и быстро добавляют 39 мл этилацетата/HCl (4,3 М) (165,12 ммоль, 12,9 экв.). Реакционную среду оставляют перемешиваться в течение 3 часов при -20 °С. Полученный осадок отфильтровывают на фритте с порами 3. Полученное твердое вещество растворяют в 75 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -20 °С, затем фильтруют через фритту с порами 3.
Нейтрализация:
Измерение рН проводят на 100 мг осадка в 20 мл воды, затем рН доводят до 3,8 с помощью 200 мкл 0,2 М NaOH. Полученный продукт растворяют в 50 мл ацетона и затем охлаждают до минус 15 °C. Добавляют 2,3 мл 2 М NaOH заранее определенного объема и затем полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при минув 15 °С. Полученный осадок фильтруют через фритту с порами 3. Твердое вещество растворяют в 20 мл ацетона. Среду перемешивают в течение 30 мин при минус 15 °С, фильтруют через фритту с порами 3 и затем измеряют рН в тех же условиях, что и ранее. Осадок сушати в течение ночи в вентилируемом сушильном шкафу при 40 °С.
Очистка и гидратация:
В трехгорлой колбе объемом 100 мл 2,67 г метиленового синего в виде соли добавляют к 43 мл смеси DCM/EtOH (50/50). Среду нагревают до 43 °С при перемешивании и затем фильтруют в горячем состоянии через фритту с порами 3. К фильтрату добавляют 1,33 мл воды и затем дихлорметан выпаривают в вакууме. К среде, охлажденной до -20 °С, добавляют 75 мл этилацетата, затем оставляют перемешиваться в течение ночи. Полученный осадок фильтруют через фритту с порами 3, затем повторно суспендируют в 40 мл раствора ТГФ/ЭА (75/25). После фильтрации и сушки в течение двух дней в печи при 40 °С получают 1,45 г метиленового синего.
Количественное определение соединений иода проводят с помощью ионообменной хроматографии. Полученный продукт содержит менее 0,015 млн-1 остаточного иодида.
Claims (20)
1. Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида с использованием фенотиазина в качестве исходного вещества, включающий следующие стадии:
a) обработку фенотиазина I2,
b) обработку реакционной среды, непосредственно полученной на стадии а), диметиламином.
2. Способ по п. 1, где обработку I2 проводят с количеством I2 относительно фенотиазина от 2,5 до 3,5 молярных эквивалентов.
3. Способ по п. 1, где перед стадией b) реакционную среду, полученную на стадии a), выдерживают при температуре от 5 до 50 °C.
4. Способ по п. 1, где обработку диметиламином проводят с помощью по меньшей мере 7 молярных эквивалентов диметиламина относительно фенотиазина.
5. Способ по п. 1, где на стадии а) растворитель выбран из ароматического растворителя, или ацетонитрила, или их смесей.
6. Способ по п. 5, где на стадии a) растворитель выбран из толуола, или ацетонитрила, или их смесей.
7. Способ по п. 1, где на стадии b) диметиламин вводят в реакционную среду в виде раствора в воде.
8. Способ по п. 1, где в результате обработки на стадии b) образуется осадок, который отделяют путем фильтрации.
9. Способ по п. 1, где фенотиазин, который используют в качестве исходного вещества, имеет органическую чистоту, которая составляет 98 % или более, измеренную с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с детектированием при 246 нм.
10. Способ по п. 1, где фенотиазин, который используют в качестве исходного вещества, содержит менее 20 млн-1 металлических загрязнителей.
11. Применение способа по п. 1 для получения продукта, содержащего 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид, где 3,7-бис(диалкиламино)фенотиазин-5-илия иодид составляет по меньшей мере 95 % продукта, где процентное содержание измерено с помощью ВЭЖХ с детектированием при 246 нм.
12. Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида, включающий:
a) получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида по п. 1,
b) превращение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида в 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид.
13. Применение способа по п. 12 для получения продукта, где продукт содержит 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, содержание которого составляет 97 % или более от площади, измеренной с помощью ВЭЖХ в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее 8.6.
14. Применение способа по п. 12 для получения продукта, содержащего 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид и менее 20 млн-1 металлических загрязнителей, измеренных в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее 8.6.
15. Способ получения лекарственного средства, содержащего 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорид, включающий получение 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия хлорида по п. 12 и его введение в фармацевтически приемлемую среду,
где лекарственное средство предназначено для предупреждения или лечения патологического состояния, выбранного из таупатии, болезни, связанной со скоплением тау-белка, легких когнитивных нарушений (MCI), метгемоглобинемии, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, паразитарной инфекции, малярии, инфекции вирусом гепатита С (HCV), инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекции вирусом Западного Нила (WNV), болезни Паркинсона (БП), септического шока, болезни Альцгеймера (БА) и, в более широком смысле, лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1751700 | 2017-03-02 | ||
FR1751700A FR3063495B1 (fr) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
PCT/FR2018/050372 WO2018158520A1 (fr) | 2017-03-02 | 2018-02-16 | Procede de preparation de l'iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019126407A RU2019126407A (ru) | 2021-04-02 |
RU2019126407A3 RU2019126407A3 (ru) | 2021-04-27 |
RU2768139C2 true RU2768139C2 (ru) | 2022-03-23 |
Family
ID=59031095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019126407A RU2768139C2 (ru) | 2017-03-02 | 2018-02-16 | Способ получения 3,7-бис(диметиламино)фенотиазин-5-илия иодида |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11078169B2 (ru) |
EP (1) | EP3589622B1 (ru) |
JP (3) | JP2020509019A (ru) |
KR (2) | KR102558527B1 (ru) |
CN (2) | CN116410155A (ru) |
AU (1) | AU2018228816B2 (ru) |
BR (1) | BR112019018208A2 (ru) |
CA (1) | CA3054659A1 (ru) |
DK (1) | DK3589622T3 (ru) |
ES (1) | ES2877117T3 (ru) |
FR (1) | FR3063495B1 (ru) |
HU (1) | HUE054691T2 (ru) |
MX (1) | MX2019010266A (ru) |
PL (1) | PL3589622T3 (ru) |
PT (1) | PT3589622T (ru) |
RU (1) | RU2768139C2 (ru) |
WO (1) | WO2018158520A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3063495B1 (fr) * | 2017-03-02 | 2019-04-05 | Provepharm Life Solutions | Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
US20230138553A1 (en) * | 2020-02-28 | 2023-05-04 | Dishman Carbogen Amcis Ltd. | A Process for the Preparation of Methylene Blue |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233274C1 (ru) * | 2002-12-25 | 2004-07-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
WO2005054217A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Photopharmica Limited | Developments in biologically active methylene blue derivatives (2) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2373787A (en) | 2001-03-08 | 2002-10-02 | Univ Central Lancashire | Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants |
CA2379211A1 (fr) | 2002-03-28 | 2003-09-28 | Institut De Cardiologie De Montreal | Utilisation du bleu de methylene pour renverser la reaction hemodynamique exageree induite par la combinaison d'un derive nitre et du sildenafil ou d'une molecule de meme classe (inhibiteur de la phosphodiesterase) |
GB0327672D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Photopharmica Ltd | Developments in biologically active methylene blue derivatives (phenothiazines) |
ES2736160T3 (es) | 2004-09-23 | 2019-12-26 | Wista Lab Ltd | Procedimientos de síntesis química y purificación de compuestos de diaminofenotiazinio que incluyen cloruro de metiltioninio (CMT) |
US8263589B2 (en) * | 2006-03-29 | 2012-09-11 | Wista Laboratories Ltd. | Inhibitors of protein aggregation |
PL2057136T3 (pl) * | 2006-07-11 | 2013-10-31 | Wista Lab Ltd | Sposoby syntezy i/lub oczyszczania związków diaminofenotiazynowych |
FR2903696B1 (fr) | 2006-07-12 | 2011-02-11 | Provence Technologies | Procede de purification de composes diaminophenothiazium |
CA2976776C (en) * | 2015-02-17 | 2023-06-20 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents |
FR3063495B1 (fr) * | 2017-03-02 | 2019-04-05 | Provepharm Life Solutions | Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
-
2017
- 2017-03-02 FR FR1751700A patent/FR3063495B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-02-16 DK DK18712446.6T patent/DK3589622T3/da active
- 2018-02-16 MX MX2019010266A patent/MX2019010266A/es unknown
- 2018-02-16 AU AU2018228816A patent/AU2018228816B2/en active Active
- 2018-02-16 BR BR112019018208-0A patent/BR112019018208A2/pt unknown
- 2018-02-16 KR KR1020197028165A patent/KR102558527B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-16 HU HUE18712446A patent/HUE054691T2/hu unknown
- 2018-02-16 US US16/490,480 patent/US11078169B2/en active Active
- 2018-02-16 KR KR1020237017170A patent/KR20230074848A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-16 RU RU2019126407A patent/RU2768139C2/ru active
- 2018-02-16 CN CN202310407746.3A patent/CN116410155A/zh active Pending
- 2018-02-16 EP EP18712446.6A patent/EP3589622B1/fr active Active
- 2018-02-16 CN CN201880014923.9A patent/CN110382472B/zh active Active
- 2018-02-16 PT PT187124466T patent/PT3589622T/pt unknown
- 2018-02-16 PL PL18712446T patent/PL3589622T3/pl unknown
- 2018-02-16 ES ES18712446T patent/ES2877117T3/es active Active
- 2018-02-16 CA CA3054659A patent/CA3054659A1/fr active Pending
- 2018-02-16 WO PCT/FR2018/050372 patent/WO2018158520A1/fr active Application Filing
- 2018-02-16 JP JP2019547078A patent/JP2020509019A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-29 US US17/362,283 patent/US11891367B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-24 JP JP2022027238A patent/JP7482161B2/ja active Active
- 2022-11-07 JP JP2022178414A patent/JP2023011886A/ja not_active Ceased
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233274C1 (ru) * | 2002-12-25 | 2004-07-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
WO2005054217A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Photopharmica Limited | Developments in biologically active methylene blue derivatives (2) |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANITA GOLLMER ET AL, "A novel set of symmetric methylene blue derivatives exhibits effective bacteria photokilling - a structure-response study", PHOTOCHEMICAL AND PHOTOBIOLOGICAL SCIENCES, vol. 14, no. 2, стр.: 335 - 351, 2015. * |
Gabriel De Crozals, Methylene blue phosphoramidite for DNA labeling, Chemical Communications, vol. 51, 21, стр.: 4458-4461, 2015. * |
MELLISH K J ET AL, "In vitro photodynamic activity of a series of methylene blue analogues", Photochemistry and Photobiology, 75(4), стр.: 392-397, 2002. * |
MELLISH K J ET AL, "In vitro photodynamic activity of a series of methylene blue analogues", Photochemistry and Photobiology, 75(4), стр.: 392-397, 2002. Gabriel De Crozals, Methylene blue phosphoramidite for DNA labeling, Chemical Communications, vol. 51, 21, стр.: 4458-4461, 2015. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3589622A1 (fr) | 2020-01-08 |
US20210323937A1 (en) | 2021-10-21 |
CA3054659A1 (fr) | 2018-09-07 |
KR102558527B1 (ko) | 2023-07-21 |
DK3589622T3 (da) | 2021-06-21 |
JP7482161B2 (ja) | 2024-05-13 |
AU2018228816B2 (en) | 2021-09-30 |
KR20230074848A (ko) | 2023-05-31 |
WO2018158520A1 (fr) | 2018-09-07 |
MX2019010266A (es) | 2019-10-14 |
RU2019126407A3 (ru) | 2021-04-27 |
AU2018228816A1 (en) | 2019-09-12 |
PT3589622T (pt) | 2021-06-03 |
CN110382472B (zh) | 2023-05-09 |
US20200010438A1 (en) | 2020-01-09 |
FR3063495B1 (fr) | 2019-04-05 |
US11078169B2 (en) | 2021-08-03 |
FR3063495A1 (fr) | 2018-09-07 |
EP3589622B1 (fr) | 2021-03-31 |
RU2019126407A (ru) | 2021-04-02 |
US11891367B2 (en) | 2024-02-06 |
JP2020509019A (ja) | 2020-03-26 |
BR112019018208A2 (pt) | 2020-06-23 |
KR20190125366A (ko) | 2019-11-06 |
ES2877117T3 (es) | 2021-11-16 |
PL3589622T3 (pl) | 2021-10-18 |
CN116410155A (zh) | 2023-07-11 |
JP2022068343A (ja) | 2022-05-09 |
CN110382472A (zh) | 2019-10-25 |
JP2023011886A (ja) | 2023-01-24 |
HUE054691T2 (hu) | 2021-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007274213C1 (en) | Process for preparing diaminophenothiazinium compounds | |
JP7482161B2 (ja) | 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造方法 | |
HRP20191100T1 (hr) | Postupci kemijske sinteze i pročišćavanja diaminofenotiazinskih spojeva uključujući metiltioninijev klorid (mtc) | |
JP2008513535A5 (ru) | ||
RU2762826C2 (ru) | Способ получения хлорида или бромида 3,7-бис-(диметиламино)-фенотиазин-5-ия | |
EP3033331B1 (en) | Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds | |
JP6991214B6 (ja) | チオスルホン酸とアニリンとのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程によるチオスルホン酸の合成 | |
WO2024105970A1 (ja) | アントラセン-9-カルボン酸の製造方法、及び反応混合物 | |
AU2013205627A1 (en) | Process for preparing diaminophenothiazinium compounds |