JP6991214B6 - チオスルホン酸とアニリンとのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程によるチオスルホン酸の合成 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月21日出願の英国特許出願第1621817.4号に関連し、参照によりその内容の全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して化学合成の分野に関し、より詳細には、本明細書に記載のような式(2)のチオスルホン酸と式(3)のアニリンとのペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程による、式(1)のチオスルホン酸の化学合成の方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載のような、例えば式(1)の化合物から式(5)の化合物を調製するため;式(5)の化合物から式(6)の化合物を調製するため;および式(4)の化合物から式(2)の化合物を調製するための、1つまたは複数の追加的な(後および/または前)工程を組み込んだそのような方法に関する。
塩化メチルチオニニウム(MTC)(メチレンブルー(MB);塩化メチルチオニン;塩化テトラメチルチオニン;3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イウムクロリド;C.I. Basic Blue 9;塩化テトラメチルチオニン;3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェナザチオニウムクロリド;スイスブルー;C.I. 52015;C.I. Solvent Blue 8;アニリンバイオレット;およびUrolene Blue(登録商標)としても知られる)は、以下の式の低分子量(319.86)水溶性三環式有機化合物である。
一般に、医薬品としての使用が意図される化学化合物は、望ましくない不純物が十分に除去された形態で提供されることが望ましい。これは特に、長期的治療、例えば数カ月もしくは数年の(または実に無期限の)期間にわたる毎日の投与の一部として使用されることが意図される化学化合物の場合に該当する。
式(2)の化合物:
式(1)の化合物:
-R1A1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1A2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1B1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1B2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R2Aは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R2AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R2Bは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R2BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R3Aは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R3AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R3Bは、独立して、-Hまたは-R3BBであり;
-R3BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R4Aは、独立して、-Hまたは-R4AAであり;
-R4AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R4Bは、独立して、-Hまたは-R4BBであり;
-R4BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルである。)
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、式(1)の化合物の化学合成の方法である。
式(4)の化合物:
式(1)の化合物:
に変換する後工程をさらに含む。
式(5)の化合物:
に変換する後工程をさらに含む。
前記式(1)の化合物:
-R1A1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1A2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1B1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R1B2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R2Aは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R2AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R2Bは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R2BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R3Aは、独立して、-Hまたは-R3AAであり;
-R3AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R3Bは、独立して、-Hまたは-R3BBであり;
-R3BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R4Aは、独立して、-Hまたは-R4AAであり;
-R4AAは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり;
-R4Bは、独立して、-Hまたは-R4BBであり;
-R4BBは、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;ハロゲン化C1~4アルキル;C5~10アリール;ハロゲン化C5~10アリール;C5~10アリール-C1~4アルキル;またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルである)
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、
式(1)の化合物の化学合成の方法である。
一実施形態において、C1~4アルキル基は、例えば-Me、-Et、-nPr、-iPr、および-nBuのような直鎖C1~4アルキル基;例えば-iPr、-iBu、-sBu、および-tBuのような分岐状C3~4アルキル基;ならびに例えば-cPrおよび-cBuのような環式C3~4アルキル基から選択される。
一実施形態において、C2~4アルケニル基は、例えば-CH=CH2(ビニル)および-CH2-CH=CH2(アリル)のような直鎖C1~4アルケニル基から選択される。
一実施形態において、ハロゲン化C1~4アルキル基は、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、および-CF2CF3から選択される。
一実施形態において、C5~10アリール基は、例えばフェニルおよびナフチルのようなC6~10カルボアリール基;ならびに、例えばチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびキノリニルのようなC5~10ヘテロアリール基から選択される。
一実施形態において、ハロゲン化C5~10アリール基は、例えば4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、および2-フルオロ-フェニルのようなハロゲン化C6~10カルボアリール基、ならびにハロゲン化C5~10ヘテロアリール基から選択される。
一実施形態において、C5~10アリール-C1~4アルキル基は、ベンジルおよびフェネチルから選択される。
一実施形態において、ハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキル基は、例えば4-フルオロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジル、および2-フルオロ-ベンジルのようなハロゲン化C5~10カルボアリール-C1~4アルキル基、ならびにハロゲン化C5~10ヘテロアリール-C1~4アルキル基から選択される。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH=CH2、または-CF3である。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R1A1は、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH=CH2、または-CF3である。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R1A2は、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R1A1および-R1A2は、同じである。
一実施形態において、-R1A1および-R1A2は、異なる。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH=CH2、または-CF3である。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R1B1は、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH=CH2、または-CF3である。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R1B2は、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R1B1および-R1A2は、同じである。
一実施形態において、-R1B1および-R1B2は、異なる。
一実施形態において、-R1A1、-R1A2、-R1B1、および-R1B2は、同じである。
一実施形態において、-R2Aは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R2Aは、独立して、-R2AAである。
一実施形態において、-R2AAは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R2AAは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R2AAは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R2AAは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R2AAは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R2Bは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R2Bは、独立して、-R2BBである。
一実施形態において、-R2BBは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R2BBは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R2BBは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R2BBは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R2BBは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R2Aおよび-R2Bは、同じである。
一実施形態において、-R2Aおよび-R2Bは、異なる。
一実施形態において、-R3Aは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R3Aは、独立して、-R3AAである。
一実施形態において、-R3AAは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R3AAは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R3AAは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R3AAは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R3AAは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R3Bは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R3Bは、独立して、-R3BBである。
一実施形態において、-R3BBは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R3BBは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R3BBは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R3BBは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R3BBは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R3Aおよび-R3Bは、同じである。
一実施形態において、-R3Aおよび-R3Bは、異なる。
一実施形態において、-R4Aは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R4Aは、独立して、-R4AAである。
一実施形態において、-R4AAは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R4AAは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R4AAは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R4AAは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R4AAは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R4Bは、独立して、-Hである。
一実施形態において、-R4Bは、独立して、-R4BBである。
一実施形態において、-R4BBは、存在する場合、独立して、C1~4アルキル;C2~4アルケニル;またはハロゲン化C1~4アルキルである。
一実施形態において、-R4BBは、存在する場合、独立して、-Me、-Et、または-CF3である。
一実施形態において、-R4BBは、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである。
一実施形態において、-R4BBは、存在する場合、独立して、-Meである。
一実施形態において、-R4BBは、存在する場合、独立して、-Etである。
一実施形態において、-R4Aおよび-R4Bは、同じである。
一実施形態において、-R4Aおよび-R4Bは、異なる。
明確性のために別個の実施形態に関連して説明されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態に関連して説明されている本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の好適な部分的組合せとして提供されてもよい。変数により表現される化学基(例えば、-R1A1、-R1A2、-R1B1、-R1B2、-R2A、-R2AA、-R2B、-R2BB、R3A、-R3AA、-R3B、-R3BB、-R4A、-R4AA、-R4B、-R4BB、X-、Y-、およびZ-等)に関する実施形態の全ての組合せが、本発明により具体的に包含され、そのような組合せが安定化合物(すなわち、単離、特性決定、および試験され得る化合物)である化合物を包含する限り、ありとあらゆる組合せが個々に、および明示的に開示されたのと同等に、本明細書において開示される。さらに、そのような変数を説明している実施形態において列挙された化学基の全ての部分的組合せもまた、本発明により具体的に包含され、ありとあらゆるそのような化学基の部分的組合せが本明細書において個々に、および明示的に開示されたのと同等に、本明細書において開示される。
ペルヨーデート酸化剤は、ペルヨーデート媒介酸化カップリング、具体的には式(2)の化合物および式(3)の化合物のカップリングを促進し得るヨウ素オキシアニオンである。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸アルカリ金属塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウム塩である。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)である。
ペルヨーデート酸化剤を使用したペルヨーデート媒介酸化カップリング、具体的には式(2)の化合物および式(3)の化合物のカップリングは、式(1)の化合物を形成するためのカップリングを達成するのに好適な条件下で行われる。
一実施形態において、範囲は、約0.7~約1.5である。
一実施形態において、範囲は、約0.8~約1.2である。
一実施形態において、範囲は、約0.9~約1.1である。
一実施形態において、比は、約1である。
一実施形態において、範囲は、約1.5~約2.5である。
一実施形態において、範囲は、約1.8~約2.3である。
一実施形態において、範囲は、約1.9~約2.2である。
一実施形態において、範囲は、約2.0~約2.2である。
一実施形態において、比は、約2.1である。
一実施形態において、範囲は、約1℃~約15℃である。
一実施形態において、範囲は、約1℃~約10℃である。
一実施形態において、範囲は、約1℃~約8℃である。
一実施形態において、範囲は、約1℃~約8℃である。
一実施形態において、範囲は、約2℃~約15℃である。
一実施形態において、範囲は、約2℃~約10℃である。
一実施形態において、範囲は、約2℃~約8℃である。
一実施形態において、範囲は、約2℃~約8℃である。
一実施形態において、範囲は、約15分~約6時間である。
一実施形態において、範囲は、約30分~約4時間である。
一実施形態において、範囲は、約1時間~約3時間である。
一実施形態において、時間は、約2時間である。
一実施形態において、反応は、強酸の存在下で行われる。
一実施形態において、反応は、硫酸の存在下で行われる。
一実施形態において、反応は、濃硫酸の存在下で行われる。
一実施形態において、範囲は、約0.7~約1.5である。
一実施形態において、範囲は、約0.8~約1.2である。
一実施形態において、範囲は、約0.9~約1.1である。
一実施形態において、比は、約1である。
一実施形態において、式(4)の化合物は、1アリコート(aliquot)で添加される。
一実施形態において、ペルヨーデート酸化剤は、段階的に添加される。
本発明はまた、本明細書に記載のような、例えば式(1)の化合物から式(5)の化合物を調製するため;式(5)の化合物から式(6)の化合物を調製するため;および式(4)の化合物から式(2)の化合物を調製するための、1つまたは複数の追加的な(後および/または前)工程が組み込まれた方法に関する。
一実施形態において、上述の方法は、
式(4)の化合物:
に変換する前工程をさらに含む。
一実施形態において、上述の方法は、
式(1)の化合物:
X-は、独立して、電気的中性を達成するための1種または複数のアニオン性対イオンである。)
に変換する後工程をさらに含む。
一実施形態において、X-は、独立して、電気的中性を達成するために1つまたは複数の他のカチオン(例えば、式(5)で示されるカチオン)と共有される対アニオンである。
一実施形態において、X-は、独立して、F-、Cl-、Br-、またはI-である。
一実施形態において、X-は、独立して、Cl-、Br-、またはI-である。
一実施形態において、X-は、独立して、Cl-である。
一実施形態において、X-は、独立して、NO3 -(硝酸イオン)である。
一実施形態において、X-は、独立して、ClO3 -(過塩素酸イオン)である。
一実施形態において、X-は、独立して、S2O8 -(過硫酸イオン)である。
一実施形態において、X-は、独立して、ギ酸イオン、プロピオン酸イオン、または安息香酸イオンである。
一実施形態において、X-は、独立して、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン(CH3-C6H4-S(=O)2O-)、またはメチルスルホン酸イオン(CH3S(=O)2O-)である。
一実施形態において、X-は、独立して、コハク酸イオンである。
一実施形態において、X-は、独立して、クエン酸イオンである(また例えば、電気的中性を達成するために1つまたは複数の他のカチオン(例えば、式(6)で示されるカチオン)と共有される)。
一実施形態において、上述の方法は、
式(5)の化合物:
Y-およびZ-は、一緒になって、独立して、電気的中性を達成するための1種または複数のアニオン性対イオンである。)
に変換する後工程をさらに含む。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、F-、Cl-、Br-、またはI-である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、Cl-、Br-、またはI-である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、Cl-である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、NO3 -(硝酸イオン)である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、ClO3 -(過塩素酸イオン)である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、S2O8 -(過硫酸イオン)である。
一実施形態において、Y-およびZ-のそれぞれは、独立して、ギ酸イオン、プロピオン酸イオン、または安息香酸イオンである。
一実施形態において、Y-およびZ-は、一緒になって、独立して、コハク酸イオンである。
一実施形態において、Y-およびZ-は、一緒になって、独立して、クエン酸イオンである(また例えば、電気的中性を達成するために1つまたは複数の他のカチオン(例えば、式(6)で示されるカチオン)と共有される)。
本発明の化合物の化学合成のための方法は、本明細書に記載されている。これらおよび/または他の周知の方法は、本発明の範囲内の追加的な化合物の合成を容易にするために、公知の方法で修正および/または適合することができる。
本発明の一態様は、本明細書に記載のような式(1)、式(5)、または式(6)の化合物(例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる)、および担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物に関する。
本明細書に記載のような式(5)および式(6)の化合物は、医学(例えば治療)において、例えば処置または予防において有用である。
本発明の一態様は、本明細書に記載のような医学における使用、例えば処置または予防における使用、例えば障害(例えば疾患)の処置または予防における使用のための、本明細書に記載のような式(5)または式(6)の化合物(例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる)に関する。
本発明の一態様は、本明細書に記載のような、例えば処置または予防の方法における使用、例えば障害(例えば疾患)の処置または予防の方法における使用のための医薬の製造における、本明細書に記載のような式(1)、式(5)または式(6)の化合物(例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる)の使用に関する。
本発明の一態様は、処置を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載のような式(5)または式(6)の化合物(例えば本明細書に記載のような方法により得ることができる、または得られる)を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む、本明細書に記載のような処置または予防の方法、例えば障害(例えば疾患)の処置または予防の方法に関する。
一実施形態において、障害は、タンパク質凝集の疾患である。
一実施形態において、障害は、黒色腫である。
一実施形態において、障害は、C型肝炎、HIV、またはウエストナイルウイルス(WNV)感染である。
一実施形態において、障害は、マラリアである。
「処置」という用語は、本明細書において疾患の処置に関連して使用される場合、一般に、ある程度の所望の治療効果、例えば障害の進行の阻害が達成されるヒトまたは動物(例えば獣医学的用途)の処置に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、障害の症状の軽減、障害の改善、および障害の治癒を含む。予防措置としての処置(すなわち予防)もまた含まれる。例えば、まだ障害を発症していないが障害を発症するリスクを有する患者への使用は、「処置」という用語に包含される。
「処置」という用語は、例えば逐次的または同時に2つ以上の処置または療法が組み合わされた組合せ処置および療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物はまた、例えば他の薬剤と併せて、組合せ療法で使用されてもよい。
本発明の一態様は、(a)例えば好ましくは好適な容器内で、および/または好適な包装と共に提供される、本明細書に記載のような式(5)もしくは式(6)の化合物(例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、もしくは得られる)、または本明細書に記載のような式(5)もしくは式(6)の化合物(例えば、本明細書に記載のような方法により得ることができる、もしくは得られる)を含む組成物と、(b)化合物または組成物を投与する方法に関する使用説明書、例えば記述された説明書とを含むキットに関する。
式(5)もしくは式(6)の化合物、または化合物を含む医薬組成物は、任意の好都合な投与経路により対象に投与され得る。典型的には、化合物は、経口投与または静脈内投与される。
対象/患者は、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えばカンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えばマウス)、ウサギ目(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科(例えばイヌ)、ネコ科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、ブタ科(例えばブタ)、ヒツジ科(例えばヒツジ)、ウシ科(例えばウシ)、霊長類、サル類(例えばサルもしくは類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであってもよい。
式(5)または式(6)の化合物が単独で投与されることが可能であるが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤を含む、当業者に周知の1種または複数の他の薬学的に許容される成分と共に、本明細書に記載のような少なくとも1種の化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬)としてそれを提示することが好ましい。個別の単位(例えば錠剤等)として製剤化される場合、各単位は、所定量(用量)の化合物を含有する。製剤は、他の活性薬剤、例えば他の治療または予防薬剤をさらに含んでもよい。
式(5)または式(6)の化合物および化合物を含む組成物の適切な用量は患者毎に変動し得ることが、当業者に理解される。最適用量の決定には、一般に、任意のリスクまたは有害な副作用に対して治療的有益性のレベルのバランスをとることが含まれる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置の期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/または材料、障害の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的健康、および以前の病歴を含む様々な要因に依存する。化合物の量および投与経路は、最終的には医者、獣医、または臨床医学者の裁量に任されるが、一般的に、用量は、実質的な悪影響を及ぼす、または有害な副作用をもたらすことなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
好ましい製剤は、本明細書に記載のような式(5)または式(6)の化合物20~300mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む用量単位(例えば、医薬錠剤またはカプセル)である。
いくつかの実施形態において、用量単位は、カプセルである。
いくつかの実施形態において、前記カプセルは、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセルである。
いくつかの実施形態において、量は、約30mgである。
いくつかの実施形態において、量は、約60mgである。
いくつかの実施形態において、量は、約100mgである。
いくつかの実施形態において、量は、約150mgである。
いくつかの実施形態において、量は、約200mgである。
チオスルホン酸S-(2-アミノ-5-ジメチルアミノ)フェニルエステル
(4-(2-(チオスルフェート)-4-(ジメチルアミノ)-フェニル-イミノ)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン)-N,N-ジメチルアンモニウム
(4-(2-(チオスルフェート)-4-(ジメチルアミノ)-フェニル-イミノ)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン)-N,N-ジメチルアンモニウム
塩化メチルチオニニウム(MTC)
- MTC原液および定量下限(LLOQ)標準を調製する際には、常に新鮮なMTC参照材料を使用した。原液およびLLOQ標準は、保持時間の決定および定量に使用した。
- 標準および試料を調製するために、25および100mLのアンバーガラスメスフラスコを使用した。
- 試料34~38mgを使用して、濃縮溶液を調製した。試料を50mLの希釈剤(90:10、0.1%TFA:アセトニトリル)に溶解し、5分間超音波照射し、次いで目盛り線まで希釈剤で希釈した。次いで、溶液を1時間静置してから、1:10に希釈した。
- 測定には、2Lの0.1%TFAおよび1Lのアセトニトリルを溶離液に使用した。
本発明および本発明が関連する技術水準をより十分に説明および開示するために、本明細書では、いくつかの出版物が引用される。これらの参考文献の完全な引用が以下に提供される。これらの参考文献はそれぞれ、個々の参考文献のそれぞれが参照により組み込まれることが具体的および個々に示されるのと同等に、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
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Claims (121)
- 式(2)の化合物:
を、式(3)の化合物:
およびペルヨーデート酸化剤と反応させて、
式(1)の化合物:
(式中、
-R1A1は、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R1A2は、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R1B1は、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R1B2は、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R2Aは、独立して、-Hまたは-R 2AA であり、
-R2AAは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R2Bは、独立して、-Hまたは-R 2BB であり、
-R2BBは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R3Aは、独立して、-Hまたは-R3AAであり、
-R3AAは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R3Bは、独立して、-Hまたは-R3BBであり、
-R3BBは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R4Aは、独立して、-Hまたは-R4AAであり、
-R4AAは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール
-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルであり、
-R4Bは、独立して、-Hまたは-R4BBであり、
-R4BBは、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~10アリール、ハロゲン化C5~10アリール、C5~10アリール-C1~4アルキル、またはハロゲン化C5~10アリール-C1~4アルキルである。
)
を形成する、ペルヨーデート媒介酸化カップリングの工程を含む、式(1)の化合物の化学合成の方法。 - -R1A1が、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1に記載の方法。
- -R1A1が、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1に記載の方法。
- -R1A1が、独立して、C1~4アルキルである、請求項1に記載の方法。
- -R1A1が、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1に記載の方法。
- -R1A1が、独立して、-Meである、請求項1に記載の方法。
- -R1A2が、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- -R1A2が、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- -R1A2が、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- -R1A2が、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- -R1A2が、独立して、-Meである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B1が、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B1が、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B1が、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B1が、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B1が、独立して、-Meである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B2が、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B2が、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B2が、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B2が、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- -R1B2が、独立して、-Meである、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- -R2Aが、独立して、-Hである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- -R2Aが、独立して、-R2AAである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- -R2AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- -R2AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- -R2AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- -R2AAが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- -R2AAが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- -R2Bが、独立して、-Hである、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- -R2Bが、独立して、-R2BBである、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- -R2BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- -R2BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- -R2BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- -R2BBが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- -R2BBが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- -R3Aが、独立して、-Hである、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- -R3Aが、独立して、-R3AAである、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- -R3AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- -R3AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- -R3AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- -R3AAが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- -R3AAが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- -R3Bが、独立して、-Hである、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- -R3Bが、独立して、-R3BBである、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- -R3BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- -R3BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- -R3BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- -R3BBが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- -R3BBが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- -R4Aが、独立して、-Hである、請求項1から49のいずれか一項に記載の方法。
- -R4Aが、独立して、-R4AAである、請求項1から49のいずれか一項に記載の方法。
- -R4AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- -R4AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- -R4AAが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- -R4AAが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から5
1のいずれか一項に記載の方法。 - -R4AAが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- -R4Bが、独立して、-Hである、請求項1から56のいずれか一項に記載の方法。
- -R4Bが、独立して、-R4BBである、請求項1から56のいずれか一項に記載の方法。
- -R4BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- -R4BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキル、またはハロゲン化C1~4アルキルである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- -R4BBが、存在する場合、独立して、C1~4アルキルである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- -R4BBが、存在する場合、独立して、-Meまたは-Etである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- -R4BBが、存在する場合、独立して、-Meである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過酸化ヨウ素である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸塩である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸アルカリ金属塩である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウム塩である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)である、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法。
- 式(3)の化合物の量(当量)に対する式(2)の化合物の量(当量)の比Aが、0.5~3.0である、請求項1から70のいずれか一項に記載の方法。
- 比Aが、0.6~2.0である、請求項71に記載の方法。
- 比Aが、0.7~1.5である、請求項71に記載の方法。
- 比Aが、0.8~1.2である、請求項71に記載の方法。
- 比Aが、0.9~1.1である、請求項71に記載の方法。
- 比Aが、1である、請求項71に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤の化合物の量(当量)に対する式(2)の化合物の量(当量)の比Bが、0.5~3.0である、請求項1から76のいずれか一項に記載の方法。
- 比Bが、1.0~3.0である、請求項77に記載の方法。
- 比Bが、1.5~2.5である、請求項77に記載の方法。
- 比Bが、1.8~2.3である、請求項77に記載の方法。
- 比Bが、1.9~2.2である、請求項77に記載の方法。
- 比Bが、2.0~2.2である、請求項77に記載の方法。
- 比Bが、2.1である、請求項77に記載の方法。
- 反応が、0℃~30℃の温度で行われる、請求項1から83のいずれか一項に記載の方法。
- 温度が、1℃~20℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、1℃~15℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、1℃~10℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、1℃~8℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、2℃~20℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、2℃~15℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、2℃~10℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、2℃~8℃である、請求項84に記載の方法。
- 温度が、5℃である、請求項84に記載の方法。
- 反応時間が、5分~12時間である、請求項1から93のいずれか一項に記載の方法。
- 反応時間が、10分~12時間である、請求項94に記載の方法。
- 反応時間が、15分~6時間である、請求項94に記載の方法。
- 反応時間が、30分~4時間である、請求項94に記載の方法。
- 反応時間が、1時間~3時間である、請求項94に記載の方法。
- 反応時間が、2時間である、請求項94に記載の方法。
- 反応が、酸の存在下で行われる、請求項1から99のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、強酸の存在下で行われる、請求項1から99のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、硫酸の存在下で行われる、請求項1から99のいずれか一項に記載の方法。
- 反応が、濃硫酸の存在下で行われる、請求項1から99のいずれか一項に記載の方法。
- 酸によりもたらされるH+の量(当量)に対する式(2)の化合物の量(当量)の比Cが、0.5~3.0である、請求項100から103のいずれか一項に記載の方法。
- 比Cが、0.6~2.0である、請求項104に記載の方法。
- 比Cが、0.7~1.5である、請求項104に記載の方法。
- 比Cが、0.8~1.2である、請求項104に記載の方法。
- 比Cが、0.9~1.1である、請求項104に記載の方法。
- 比Cが、1である、請求項104に記載の方法。
- 反応が、水の存在下で行われる、請求項1から109のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が水中の式(3)の化合物に添加され、次いで式(4)の化合物が添加され、次いでペルヨーデート酸化剤が添加される、請求項100から109のいずれか一項に記載の方法。
- 酸が、段階的に添加される、請求項111に記載の方法。
- 式(4)の化合物が、1アリコート(aliquot)で添加される、請求項111または112に記載の方法。
- ペルヨーデート酸化剤が、段階的に添加される、請求項111から113のいずれか一項に記載の方法。
- X-が、独立して、ハロゲン化物イオンである、請求項116に記載の方法。
- X-が、独立して、Cl-である、請求項116に記載の方法。
- Y-およびZ-のそれぞれが、独立して、ハロゲン化物イオンである、請求項119に記載の方法。
- Y-およびZ-のそれぞれが、独立して、Cl-である、請求項119に記載の方法。
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