BR112019011486A2 - síntese de um ácido tiossulfônico através de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato de um ácido tiossulfônico com uma anilina - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se de maneira geral ao campo da síntese química, e mais particularmente aos métodos de síntese química de um ácido tiossulfônico da fórmula (1) através de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato de um ácido tiossulfônico da fórmula (2) com uma anilina da fórmula (3), de acordo com a presente descrição. a presente invenção também se refere aos métodos que incorporam uma ou mais etapas adicionais (subsequentes e/ou prévias), por exemplo, para preparar os compostos da fórmula (5) a partir dos compostos da fórmula (1); para preparar os compostos da fórmula (6) a partir dos compostos da fórmula (5); e para preparar os compostos da fórmula (2) a partir dos compostos da fórmula (4), de acordo com a presente descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SÍNTESE DE UM ÁCIDO TIOSSULFÔNICO ATRAVÉS DE UMA ETAPA DE ACOPLAMENTO OXIDATIVO MEDIADO POR PERIODATO DE UM ÁCIDO TIOSSULFÔNICO COM UMA ANILINA.

PEDIDO RELACIONADO [001] A presente invenção refere-se ao pedido de patente do Reino Unido de número 1621817.4 depositado em 21 de dezembro de 2016, cujo conteúdo é aqui incorporado por meio desta referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção refere-se, de maneira geral, ao campo da síntese química, e mais particularmente aos métodos para a síntese química de um ácido tiossulfônico da Fórmula (1) por meio de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato de um ácido tiossulfônico da Fórmula (2) com uma anilina da Fórmula (3), de acordo com a presente descrição. A presente invenção também se refere aos métodos que incorporam uma ou mais etapas adicionais (subsequentes e/ou prévias), por exemplo, para preparar os compostos da Fórmula (5) a partir dos compostos da Fórmula (1); para preparar os compostos da Fórmula (6) a partir dos compostos da Fórmula (5); e para preparar os compostos da Fórmula (2) a partir dos compostos da Fórmula (4), de acordo com a presente descrição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Uma série de publicações são mencionadas neste pedido no intuito de descrever e revelar mais completamente a invenção e o estado da arte a que esta pertence. Cada referência é incorporada integralmente à presente descrição por meio de citação, exatamente como se aqui estivesse indicado, de maneira específica e individual, que cada referência individual é incorporada por meio de citação.

[004] Ao longo de todo o presente relatório descritivo, inclusive

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 11/100

2/65 nas reivindicações que o acompanham, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra compreendem, e variações como compreende e que compreende, será entendida de maneira a incluir um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas informadas, mas não excluindo qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[005] Note-se que, conforme utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações anexadas, as formas singulares um, uma, o e a incluem as formas plurais correspondente, a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Logo, por exemplo, a referência a um veículo farmacêutico inclui misturas de dois ou mais desses veículos, e similares.

[006] Normal mente as faixas são expressas como de cerca de um valor particular, e/ou a cerca de outro valor particular. Quando essa faixa é indicada, uma outra modalidade inclui desde um valor particular e/ou até outro valor particular. De maneira análoga, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecessor cerca de, entender-se-á que o valor particular forma outra modalidade.

[007] A presente descrição inclui informações que podem ser úteis no entendimento da presente invenção. Não é uma admissão de que qualquer das informações fornecidas constituam técnica anterior ou que são relevantes para a invenção ora reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente mencionada constitua técnica anterior.

[008] Todos os subtítulos neste pedido são incluídos por mera conveniência, e não devem ser interpretados como uma limitação, em qualquer sentido que seja, da descrição.

Cloreto de Metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno)

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 12/100

3/65 [009] O cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno (MB); cloreto de metiltionina; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7 bis(dimetilamino) fenotiazin-5-io; C.l. Azul Básico 9; cloreto de tetra-metiltionina; cloreto de 3,7 bis(dimetilamino) fenazatiônio; azul suíço; C.l. 52015; C.l. Solvente Azul 8; violeta de anilina; e Urolene Blue®) é um composto orgânico tricíclico de baixo peso molecular (319,86), solúvel em água, que apresenta a seguinte fórmula:

MTC [0010] O cloreto de metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno), talvez o corante fenotiazina e indicador redox mais popular, tem sido utilizado como uma sonda óptica de sistemas biofísicos, como um intercalador em materiais nanoporosos, como um mediador redox, e em imagens fotoeletrocrômicas.

[0011] Consulte, por exemplo, Colour Index (Vol. 4, 3^â edição, 1971) e Lillie etal., 1979, e as referências citadas naquele documento.

[0012] O MTC é aplicado atualmente no tratamento da metemoglobinemia (condição em que o sangue não consegue entregar oxigênio aos locais necessários no corpo). O MTC é também utilizado como corante médico (por exemplo, para colorir certas partes do corpo antes ou durante uma cirurgia); um diagnóstico (por exemplo, como um corante indicador para detectar certos compostos presentes na urina); um antisséptico urinário moderado; um estimulante de superfícies mucosas; um tratamento e um preventivo para cálculos renais; e no diagnóstico e tratamento do melanoma.

[0013] O MTC vem sendo utilizado no tratamento da malária, tanto isoladamente (Guttmann & Ehrlich, 1891) quanto combinado à cloro

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 13/100

4/65 quina (Schirmer et al. 2003; Rengelhausen et al. 2004). No homem a malária é causada por uma das quatro espécies de protozoários do gênero Plasmodium·. P. falciparum, P. vivax, P. ovale, ou P. malariae. Todas as espécies são transmitidas pela picada de uma fêmea do mosquito Anopheles infectada. Ocasionalmente, a transmissão se dá por transfusão sanguínea, transplante de órgãos, compartilhamento de agulhas, ou congenitamente da mãe para o feto. A malária causa 300500 milhões de infecções mundialmente e aproximadamente 1 milhão de mortes ao ano. A resistência aos fármacos, no entanto, é uma grande preocupação, e é maior para o P. falciparum, espécie que responde por praticamente todas as mortes relacionadas à malária. Os fármacos ou combinações de fármacos atualmente recomendados para a profilaxia da malária incluem cloroquina/cloridrato de proguanil, mefloquina, doxiciclina e primaquina.

[0014] O MTC (sob a denominação Virostat, da Bioenvision Inc., Nova York) tem mostrado potente atividade viricida in vitro. De modo específico, o Virostat é eficaz contra vírus como o HIV e o Vírus do Nilo Ocidental em testes laboratoriais. O vírus do Nilo Ocidental (WNV) é uma enfermidade potencialmente grave que afeta o sistema nervoso central. A maioria das pessoas infectadas não exibirá sintomas visíveis ou sintomas similares ao da gripe moderada como febre e dor de cabeça. Aproximadamente uma em cada 150 pessoas desenvolverá sintomas severos que incluem tremores, convulsões, debilidade muscular, perda da visão, dormência, paralisia ou coma. Em geral, o WNV é disseminado pela picada de um mosquito infectado, mas a disseminação também pode ocorrer por transfusões de sangue, transplantes de órgãos, aleitamento materno ou durante a gravidez da mãe para a criança. O Virostat também é usado no momento em ensaios clínicos para o tratamento da Hepatite C crônica. A hepatite C é uma infecção viral manifestada no fígado. O vírus, o HCV, é a principal causa de he

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 14/100

5/65 patite aguda e da doença hepática crônica, como cirrose e câncer hepático. Mormente o HCV é disseminado pelo contato direto com o sangue humano. As principais causas de infecção por HCV mundialmente são o uso de transfusões de sangue não analisado, e a reutilização de agulhas e seringas sem a devida esterilização. A Organização Mundial da Saúde declarou que a hepatite C é um problema de saúde global, com cerca de 3% da população mundial infectada pelo HCV, e variações consideráveis de uma região para outra. A prevalência nos Estados Unidos é estimada em 1,3% ou 3,5 milhões de pessoas aproximadamente. Em escala mundial, o Egito responde pela mais alta prevalência da hepatite C, estimada em mais de 20% dos cerca de 62 milhões de indivíduos no país.

[0015] O MTC, quando associado à luz, consegue impedir a replicação do ácido nucleico (DNA ou RNA). O plasma, as plaquetas e as células vermelhas do sangue não possuem DNA ou RNA nuclear. Quando introduzido nos componentes do sangue, o MTC atravessa as paredes das células bacterianas ou a membrana viral e penetra na estrutura do ácido nucleico. Quando ativados pela luz, os compostos se ligam ao ácido nucleico do patógeno bacteriano ou viral, evitando a replicação do DNA ou RNA. Como é concebido para inativar os patógenos, o MTC potencialmente reduziría o risco de transmissão de patógenos que resultariam indetectáveis através dos testes.

[0016] Foi constatado que o MTC e seus derivados (por exemplo, compostos diaminofenotiazínio) são úteis no tratamento de taupatias (como, por exemplo, mal de Alzheimer) (vide, por exemplo, Wischik, C.M., etal., 1996, 2002).

[0017] Formulações orais e parenterais do MTC estão comercialmente disponíveis nos Estados Unidos, em geral sob a designação Urolene Blue®. Entretanto, essas formulações possuem quantidades substanciais de impurezas metálicas. Essas impurezas são altamente

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 15/100

6/65 indesejáveis, e muitas delas (por exemplo, incluindo Al, Cr, Fe, Cu) excedem os limites de segurança estabelecidos pelas agências de saúde europeias.

[0018] Por consequência, é considerável a necessidade de se obter compostos diaminofenotiazínio com maior pureza (por exemplo, grau de pureza farmacêutico, por exemplo, uma pureza segura para o consumo humano, por exemplo, com teor de metal baixo ou reduzido), que incluam o MTC.

[0019] O MTC foi descrito pela primeira vez em uma Patente Alemã de 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877). Nessa patente, o MTC foi sintetizado pela nitrosilação da dimetil-anilina, sucedendo-se uma redução para formar o Λ/,ΛΖ-di metil-1,4-diaminobenzeno, e o subsequente acoplamento oxidativo na presença de sulfeto de hidrogênio (H₂S) e cloreto de ferro (III) (FeCh).

[0020] O acoplamento oxidativo à base de ferro na síntese do MTC foi discutido mais recentemente no documento CN105130926.

[0021] Bernthsen descreveu estudos posteriores com o MTC e os métodos para a sua síntese (vide Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889).

[0022] Fierz-David e Blangley, 1949, também descrevem métodos para a síntese do MTC a partir da dimetil-anilina, como ilustra o esquema abaixo:

I I I

Me Me Me dimetilamina p-nitroso-dimetilanilina p-amino-dimetilanilina

ácido tiossulfônico de ácido tiossulfônico p-amino-dimetilanilina do verde de Bindschedler

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 16/100

7/65

MTC [0023] Na etapa (a), a nitrosodimetilanilina é preparada a partir da dimetilanilina através do tratamento com nitrito (NaNÜ2) em solução ácida aquosa (HCI). Na etapa (b), o composto nitroso é reduzido para formar a p-aminodimetilanilina utilizando uma solução ácida aquosa adicional (HCI) usando pó de zinco. O resíduo metálico posterior à etapa (b) é removido por filtração e o filtrado é oxidado na presença de ácido tiossulfônico, ácido sulfúrico e solução de cloreto de zinco não redutora, etapa (c).

[0024] A oxidação na presença de dimetilanilina resulta no ácido tiossulfônico do verde de Bindschedlers, etapa (d). Essa oxidação é efetuada com um agente oxidante à base de dicromato, Na2Cr₂O7. A oxidação continua no mesmo recipiente de reação para fornecer o MTC, etapa (e).

[0025] Mais especificamente, uma solução neutra límpida de paminodimetilanilina é acidificada (H2SO4), e uma solução de cloreto de zinco não redutora é adicionada (ZnCE com Na2Cr₂O7). Sulfato de alumínio aquoso (AI₂(SO4)) e tiossulfato de sódio cristalino (Na2S20s) são adicionados. Dicromato de sódio aquoso (Na2Cr₂O7) é adicionado. A mistura é aquecida com vapor seco. Em seguida, adiciona-se a dimetilamina aquosa ácida (HCI). O dicromato de sódio aquoso (Na2Cr₂O7) é adicionado. A mistura é aquecida com vapor seco, e passa a exibir uma cor azul esverdeada escura devido à formação do ácido tiossulfônico do verde Bindschedler. Uma pasta fluida aquosa de dióxido de manganês ou sulfato de cobre é adicionada, e a mistura é aquecida com vapor seco, e 0 corante precipita da solução de cloreto de zinco concentrada. Para recuperar 0 corante, a mistura é resfriada

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 17/100

8/65 e acidificada (H2SO4) para dissolver os sais de alumínio, manganês e cromo. A mistura é resfriada ainda mais e 0 corante bruto é coletado por filtração. A purificação a partir da água, cloreto de sódio e cloreto de zinco proporciona 0 sal duplo de zinco de azul de metileno como cristais da cor vermelho bronze.

[0026] A descrição de métodos de síntese bastante similares consta do Colour Index (Vol. 4, 3^â edição, 1971), p. 4470.

[0027] Os documentos US4212971 A e CN1970548 A descrevem a síntese do MTC utilizando dióxido de manganês na formação do intermediário ácido tiossulfônico e 0 seu subsequente acoplamento oxidativo ao ácido tiossulfônico do verde Bindschedler. O dióxido de manganês é usado em quantidades estequiométricas na síntese.

[0028] Masuya et al., 1992, descrevem certos derivados da fenotiazina, e métodos para a sua preparação e uso na terapia fotodinâmica do câncer e em imunoensaios com 0 uso de quimiluminescência. Os compostos são preparados por vias similares às discutidas acima.

[0029] Leventis etal., 1997, descrevem métodos para a síntese de certos análogos do MTC, que empregam a fenotiazina como material de partida e que adicionam os substituintes 3,7 desejados por halogenação seguida de aminação. Os autores afirmam que 0 MTC é sintetizado comercialmente pela oxidação da A/,A/-dimetil-p-fenileno diamina com Na2Cr₂O? na presença de Na2S20s, sucedida por uma oxidação na presença de A/,A/-dimetilamina.

[0030] Fierz-David etal., 1949, descrevem a síntese do sal duplo de cloreto de zinco do MTC e a remoção do zinco por quelação com carbonato de sódio, seguida de filtração para gerar 0 azul de metileno livre de zinco. No entanto, os autores reconhecem que essa técnica não pode ser aplicada em larga escala, dado 0 seu baixo rendimento.

[0031] O documento WO 2006/032879 descreve um método de síntese do MTC via acoplamento oxidativo. O acoplamento oxidativo é

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 18/100

9/65

realizado de acordo com o seguinte esquema:

^NH₂ (ü): H₂O, H₂SO₄, (CH )2NC H ^N^^Í^SSOgH Na₂Cr₂O₇.2H₂O, 5 °C [0032] A etapa de acoplamento oxidativo é conduzida com o uso de um agente oxidante dicromato, Na2Cr₂O7. O acoplamento oxidativo é discutido em linhas gerais na página 23 linha 35 até a página 25 linha 28 e nos exemplos das páginas 67 a 75 daquele documento.

[0033] Os documentos EP0510668 e EP0966957 descrevem um método de síntese dos derivados do MTC via acoplamento oxidativo. O acoplamento oxidativo é realizado com dicromato de potássio ou dióxido de manganês.

[0034] O documento WO2010/130977 descreve um método de síntese do MTC via acoplamento oxidativo. O acoplamento oxidativo é realizado de acordo com o seguinte esquema:

H ₂ H₂O, H₂SO₄, (CH )2NC H ^N^X^^ssOgH ^Na2^S ₂°8’ ^H2⁰’ NaOH(aq), 5 °C [0035] A etapa de acoplamento oxidativo é conduzida com o uso de um agente oxidante persulfato, Na₂S₂0s. Uma etapa subsequente de fechamento de anel é efetuada utilizando sulfato de cobre para fornecer o MTC. Esse método fornece MTC com 16% de rendimento, calculado ao longo das duas etapas (acoplamento oxidativo e fechamento de anéis) com 85% de pureza, medida pelo pico da área da HPLC. O acoplamento oxidativo é discutido em linhas gerais na página 28 a página 33 e nos exemplos, vide 'Síntese 2', página 50 do documento em questão.

[0036] O documento WO 2015/052496 também descreve um método de síntese do MTC via um acoplamento oxidativo. O acoplamento

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 19/100

10/65 oxidativo é realizado de acordo com o seguinte esquema:

[0037] O acoplamento oxidativo é conduzido com o uso de um agente oxidante à base de cromo, Na2Cr₂O7. Nesse método, a etapa de acoplamento oxidativo é combinada com a etapa prévia, formação do ácido tiossulfônico, em uma reação mediada pelo cromo em um único recipiente. O acoplamento oxidativo é discutido em linhas gerais na página 21 a página 33 e nos exemplos nele contidos.

Métodos de Síntese Aprimorados [0038] De maneira geral, é desejável que os compostos químicos planejados para uso como produtos farmacêuticos estejam suficientemente isentos de impurezas indesejadas. Isso é especialmente válido para os compostos químicos planejados para uso como parte de uma terapia de longa duração, por exemplo, administração diária por um período de meses ou anos (ou até mesmo indefinidamente).

[0039] A presença de quantidades até mesmo relativamente pequenas de certas impurezas indesejáveis pode tornar um composto químico inaceitável para o uso terapêutico, por exemplo, de acordo com as especificações preconizadas pelos órgãos reguladores nacionais (a exemplo da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, da Agência Européia de Medicamentos, etc.).

[0040] Dentre as muitas impurezas indesejadas estão certos metais, incluindo ferro (Fe), manganês (Mn) e em especial o cromo (Cr). Por exemplo, a Farmacopeia Européia (versão 8.6) limita a quantidade de manganês residual eventualmente presente no MTC farmacêutico a menos de 10 ppm. De maneira geral, a remoção das impurezas metálicas de um composto químico preparado através de um método de síntese química que as tenha utilizado é bastante complexa.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 20/100

11/65 [0041] Por exemplo, um método de síntese química que utiliza, como agente oxidante, um composto à base de cromo (por exemplo, cromato, CrCU²'; dicromato, Cr2O7²), um composto à base de manganês (por exemplo, dióxido de manganês, MnO2) e/ou um composto à base de ferro (por exemplo, ferro (III) cloreto, FeCh) normalmente resulta em um produto com cromo, manganês e/ou ferro residuais, que não podem ser facilmente reduzidos (ou sequer reduzidos) a níveis aceitáveis.

[0042] Conforme discutido acima, os sais de alquiltionínio (como o MTC) e seus derivados mostram utilidade no tratamento de longa duração de condições crônicas (como mal de Alzheimer) e, portanto, devem ser fornecidos com um teor de metal (incluindo, por exemplo, cromo, manganês e ferro) bastante baixo.

[0043] Esses compostos são preparados convencionalmente por métodos de síntese química envolvendo uma ou mais etapas de oxidação que frequentemente consomem agentes oxidantes à base de cromo, manganês e/ou ferro. Como consequência disso, o produto resultante precisa ser submetido a uma purificação substancial para reduzir a níveis aceitáveis os teores de cromo e/ou ferro.

[0044] Portanto, são necessários métodos alternativos para a síntese química de sais de alquiltionínio e seus derivados que prescindam do uso de agentes oxidantes à base de metais (por exemplo, à base de cromo) e que forneçam os produtos com níveis elevados de rendimento e pureza.

[0045] Os inventores identificaram esses métodos, cujas descrições são fornecidas por este documento. Por exemplo, os sais de alquiltionínio da Fórmula (5) (como MTC) podem ser preparados através dos métodos aqui descritos que prescindem do uso de agentes oxidantes à base de cromo.

[0046] Mais especificamente, os métodos descritos incluem a eta

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 21/100

12/65 pa de preparação de um ácido tiossulfônico da Fórmula (1) através de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato de um ácido tiossulfônico da Fórmula (2). O ácido tiossulfônico da Fórmula (1) é então ciclizado para proporcionar o composto tionínio correspondente da Fórmula (5).

[0047] De maneira inesperada e surpreendente, o acoplamento oxidativo mediado por periodato aqui descrito é satisfatório e prescinde do uso de agentes oxidantes à base de cromo. Além disso, o acoplamento mediado por periodato fornece os compostos desejados com níveis mais elevados de rendimento e pureza.

[0048] Como consequência (e de maneira inesperada e surpreendente), os compostos da Fórmula (5) podem ser obtidos com bom rendimento e pureza sem o uso de agentes oxidantes à base de cromo e, logo, com menos necessidade de uma purificação adicional para a remoção do cromo residual.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0049] A presente invenção refere-se a métodos de síntese química que incluem a etapa de preparação de um ácido tiossulfônico da Fórmula (1) através de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado porperiodato de um ácido tiossulfônico da Fórmula (2).

[0050] Portanto, um aspecto da invenção é um método de síntese química de um composto da Fórmula (1):

[0051] que compreende uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato, [0052] na qual um composto da Fórmula (2):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 22/100

13/65

OH [0053] é reagido com um composto da Fórmula (3):

r^2b

[0054] e um agente oxidante periodato;

[0055] para formar o dito composto da Fórmula (1);

[0056] onde:

[0057] -R^1A1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0058] -R^1A2 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0059] -R^1B1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0060] -R^1B2 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0061] -R^2A é independentemente -H ou -R^3AA;

[0062] -R^2AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0063] -R^2B é independentemente -H ou -R^3AA;

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 23/100

14/65 [0064] -R^2BB é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0065] -R^3A é independentemente -H ou -R^3AA;

[0066] -R^3AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0067] -R^3B é independentemente -H ou -R^3BB;

[0068] -R^3BB é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0069] -R^4A é independentemente -H ou -R^4AA;

[0070] -R^4AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[0071] -R^4B é independentemente -H ou -R^4BB; e [0072] -R^4BB θ independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada.

[0073] A presente invenção também se refere aos métodos que incorporam uma ou mais etapas adicionais (subsequentes e/ou prévias), por exemplo, para preparar os compostos da Fórmula (5) a partir dos compostos da Fórmula (1); para preparar os compostos da Fórmula (6) a partir dos compostos da Fórmula (5); e para preparar os compostos da Fórmula (2) a partir dos compostos da Fórmula (4), de acordo com a presente descrição.

[0074] Portanto, em uma modalidade, 0 método compreende ainda uma etapa prévia de:

[0075] converter um composto da Fórmula (4):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 24/100

15/65

[0076] no composto correspondente da Fórmula (2):

OH [0077] Em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa subsequente de:

[0078] converter o composto da Fórmula (1):

[0079] no composto correspondente da Fórmula (5):

[0080] onde X' é um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[0081] Portanto, em uma modalidade, o método compreende ainda uma etapa subsequente de:

[0082] converter o composto da Fórmula (5):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 25/100

16/65

χΘ [0083] no composto correspondente da Fórmula (6):

υΘ Θζ [0084] onde Y’ e Z, considerados em conjunto, são um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[0085] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito, que é passível de ser obtido por um método de síntese da forma explanada neste documento, ou a um método que compreende um método de síntese conforme aqui descrito.

[0086] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito, que é obtido por um método de síntese da forma explanada neste documento, ou a um método que compreende um método de síntese conforme aqui descrito.

[0087] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), para uso na medicina, por exemplo, para uso em tratamento ou profilaxia, por exemplo, para uso no tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), de acordo com a presente descrição.

[0088] Outro aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 26/100

17/65 um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), na fabricação de um medicamento, por exemplo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), de acordo com a presente descrição.

[0089] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), conforme aqui descrito, que compreende administrar a um indivíduo necessitado de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica.

[0090] Como será valorizado por um indivíduo versado na técnica, os recursos e as modalidades preferenciais de um aspecto da invenção também se relacionam a outros aspectos da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0091] A Figura 1 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) relativo ao fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico obtido no Método 1.

[0092] A Figura 2 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) relativo a uma mistura de fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico obtido no Método 1 e ao composto de referência ácido 3-(trimetilsiIiI)-1 -propanossulfonico.

[0093] A Figura 3 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) relativo ao (4-(2-(tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino)-ciclohex-2,5dienilideno)-N,N-dimetil amônio obtido no Método 2B.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 27/100

18/65 [0094] A Figura 4 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, D₂O) relativo ao cloreto de metiltionínio (MTC) obtido no Método 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0095] A presente invenção refere-se a métodos de síntese química que incluem a etapa de preparar um ácido tiossulfônico da Fórmula (1) através de uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato de um ácido tiossulfônico da Fórmula (2) e uma anilina da Fórmula (3).

[0096] A presente invenção também se refere aos métodos que incorporam uma ou mais etapas adicionais (subsequentes e/ou prévias), por exemplo: para preparar os compostos da Fórmula (5) a partir dos compostos da Fórmula (1); para preparar os compostos da Fórmula (6) a partir dos compostos da Fórmula (5); e para preparar os compostos da Fórmula (2) a partir dos compostos da Fórmula (4).

[0097] Esses métodos, e as etapas dos métodos, são ilustrados no esquema abaixo.

Esquema 1

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 28/100

19/65 [0098] Portanto, um aspecto da invenção é um método de síntese química de um composto da Fórmula (1):

[0099] que compreende uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato, [00100] na qual um composto da Fórmula (2):

OH [00101] é reagido com um composto da Fórmula (3):

r^2b

[00102] e um agente oxidante periodato;

[00103] para formar o dito composto da Fórmula (1);

[00104] onde:

[00105] -R^1A1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

[00106] -R^1A2 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 29/100

20/65 [00107] -R^1B1 é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00108] -R^1B2 é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00109] -R^2A é independentemente -H ou -R^3AA;

[00110] -R^2AA é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00111] -R^2B é independentemente -H ou -R^3AA;

[00112] -R^2BB é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00113] -R^3A é independentemente -H ou -R^3AA;

[00114] -R^3AA é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00115] -R^3B é independentemente -H ou -R^3BB;

[00116] -R^3BB é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00117] -R^4A é independentemente -H ou -R^4AA;

[00118] -R^4AA é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada;

[00119] -R^4B é independentemente -H ou -R^4BB; e [00120] -R^4BB é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C2-4; alquila Ci-₄ halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄-arila C5-10 halogenada.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 30/100

21/65

Grupos Alquila [00121] Em uma modalidade, os grupos alquila C1-4 são selecionados entre: grupos alquila lineares C1-4, como -Me, -Et, -nPr, -iPr, e nBu; grupos alquila ramificada C3-4, como -iPr, -iBu, -sBu, e -tBu; e grupos alquila cíclica C3-4, como -cPr e -cBu.

Grupos Alquenila [00122] Em uma modalidade, os grupos alquenila C2-4 são selecionados entre grupos alquenilas lineares C1-4, como -CH=CH₂ (vinila) e CH₂-CH=CH₂ (alila).

Grupos Alquila Haloqenada [00123] Em uma modalidade, os grupos alquila halogenada C1-4 são selecionados entre: -CF3, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, e -CF₂CF₃.

Grupos Arila [00124] Em uma modalidade, os grupos arila C5-10 são selecionados entre: grupos carboarila Ce-io, como fenila e naftila; e grupos heteroarila C5-10, como tienila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, e quinolinila.

Grupos Arila Haloqenada [00125] Em uma modalidade, os grupos arila C5-10 halogenada são selecionados entre: grupos carboarila Ce-io halogenada, como 4-fluorofenil, 3-fluoro-fenil, e 2-fluoro-fenil, e grupos heteroarila C5-10 halogenada.

Grupos Aril-Alquila [00126] Em uma modalidade, os grupos arila Cs-w-alquila C1-4 são selecionados entre: benzila e fenetila.

Grupos Alquil-Arila Haloqenada [00127] Em uma modalidade, os grupos alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada são selecionados entre: grupos alquila Ci-4-carboarila C5-10 halogenada, como 4-fluoro-benzila, 3-fluoro-benzila, e 2-fluoro-benzila, e grupos alquila Ci-4-heteroarila C5-10 halogenada.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 31/100

22/65

O Grupo -R^1A1 [00128] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00129] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente -Me, -Et, nPr, -nBu, -CFk-CFkCFk, ou -CF3.

[00130] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00131] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00132] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente alquila C14.

[00133] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente -Me ou Et.

[00134] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente -Me.

[00135] Em uma modalidade, -R^1A1 é independentemente -Et.

O Grupo -R^1A2 [00136] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente alquila C14; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00137] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente -Me, -Et, nPr, -nBu, -CFk-CFkCFk, ou -CF3.

[00138] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente alquila C14; ou alquila C1-4 halogenada.

[00139] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00140] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente alquila C1-4.

[00141] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente -Me ou Et.

[00142] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente -Me.

[00143] Em uma modalidade, -R^1A2 é independentemente -Et.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 32/100

23/65

Os Grupos -R^1A1 e -R^1A2 [00144] Em uma modalidade, -R^1A1 e -R^1A2 são iguais.

[00145] Em uma modalidade, -R^1A1 e -R^1A2 são diferentes.

O Grupo-R^1B1 [00146] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00147] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente -Me, -Et, nPr, -nBu, -CFk-CFkCFk, ou -CF3.

[00148] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente alquila C14; ou alquila C1-4 halogenada.

[00149] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00150] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente alquila C1-4.

[00151] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente -Me ou Et.

[00152] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente -Me.

[00153] Em uma modalidade, -R^1B1 é independentemente -Et.

O Grupo-R^1B2 [00154] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente alquila C14; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00155] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente -Me, -Et, nPr, -nBu, -CFk-CFkCFk, ou -CF3.

[00156] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente alquila C14; ou alquila C1-4 halogenada.

[00157] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00158] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente alquila C14.

[00159] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente -Me ou Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 33/100

24/65

Et.

[00160] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente -Me.

[00161] Em uma modalidade, -R^1B2 é independentemente -Et.

Os Grupos -R^1B1 e -R^1B2 [00162] Em uma modalidade, -R^1B1 e -R^1B2 são iguais.

[00163] Em uma modalidade, -R^1B1 e -R^1B2 são diferentes.

Os Grupos -R^1A1, -R^1A2, R^1B1, e -R^1B2 [00164] Em uma modalidade, O Grupo -R^2A [00165] Em uma modalidade, [00166] Em uma modalidade, O Grupo -R^2AA [00167] Em uma modalidade, mente alquila C1-4; alquenila C2-4; [00168] Em uma modalidade, mente alquila C1-4; ou alquila C1-4 [00169] Em uma modalidade, mente -Me, -Et, ou -CF₃.

[00170] Em uma modalidade, mente alquila C1-4.

[00171] Em uma modalidade, mente -Me ou -Et.

[00172] Em uma modalidade, mente -Me.

[00173] Em uma modalidade, mente -Et.

O Grupo -R^2B [00174] Em uma modalidade, [00175] Em uma modalidade, O Grupo -R^2BB

-R^1A1, -R^1A2, -R^1B1, e -R^1B2 são iguais.

-R^2A é independentemente -H.

-R^2A é independentemente -R^2AA.

-R^2AA, se presente, é independenteou alquila C1-4 halogenada.

-R^2AA, se presente, é independentehalogenada.

-R^2AA, se presente, é independente-R^2AA, se presente, é independente-R^2AA, se presente, é independente-R^2AA, se presente, é independente-R^2AA, se presente, é independente-R^2B é independentemente -H.

-R^2B é independentemente -R^2BB.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 34/100

25/65 [00176] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00177] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00178] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00179] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente alquila C1-4.

[00180] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[00181] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente -Me.

[00182] Em uma modalidade, -R^2BB, se presente, é independentemente -Et.

Os Grupos -R^2A e -R^2B [00183] Em uma modalidade, -R^2A e -R^2B são iguais.

[00184] Em uma modalidade, -R^2A e -R^2B são diferentes.

O Grupo -R^3A [00185] Em uma modalidade, -R^3A é independentemente -H.

[00186] Em uma modalidade, -R^3A é independentemente -R^3AA.

O Grupo -R^3AA [00187] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00188] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00189] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00190] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente alquila C1-4.

[00191] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independente

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 35/100

26/65 mente -Me ou -Et.

[00192] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente -Me.

[00193] Em uma modalidade, -R^3AA, se presente, é independentemente -Et.

O Grupo -R^3B [00194] Em uma modalidade, -R^3B é independentemente -H.

[00195] Em uma modalidade, -R^3B é independentemente -R^3BB.

O Grupo -R^3BB [00196] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00197] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.

[00198] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente -Me, -Et, ou -CF3.

[00199] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente alquila C1-4.

[00200] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[00201] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente -Me.

[00202] Em uma modalidade, -R^3BB, se presente, é independentemente -Et.

Os Grupos -R^3A e -R^3B [00203] Em uma modalidade, -R^3A e -R^3B são iguais.

[00204] Em uma modalidade, -R^3A e -R^3B são diferentes.

O Grupo -R^4A [00205] Em uma modalidade, -R^4A é independentemente -H.

[00206] Em uma modalidade, -R^4A é independentemente -R^4AA.

O Grupo -R^4AA

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 36/100

27/65 [00207] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C₃-₄; ou alquila Ci-₄ halogenada.

[00208] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄ halogenada.

[00209] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente -Me, -Et, ou -CF₃.

[00210] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente alquila Ci-₄.

[00211] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[00212] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente -Me.

[00213] Em uma modalidade, -R^4AA, se presente, é independentemente -Et.

O Grupo -R^4B [00214] Em uma modalidade, -R^4B é independentemente -H.

[00215] Em uma modalidade, -R^4B é independentemente -R^4BB.

O Grupo -R^4BB [00216] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente alquila Ci-₄; alquenila C₃-₄; ou alquila Ci-₄ halogenada.

[00217] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente alquila Ci-₄; ou alquila Ci-₄ halogenada.

[00218] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente -Me, -Et, ou -CF₃.

[00219] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente alquila Ci-₄.

[00220] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[00221] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente -Me.

Petição 870190052206, de 0₄/06/2019, pág. 37/100

28/65 [00222] Em uma modalidade, -R^4BB, se presente, é independentemente -Et.

Os Grupos -R^4A e -R^4B [00223] Em uma modalidade, -R^4A e -R^4B são iguais.

[00224] Em uma modalidade, -R^4A e -R^4B são diferentes.

Combinações [00225] É interessante que certos recursos da invenção, que por questão de clareza estão descritos no contexto de modalidades separadas, também possam ser fornecidos combinados em uma única modalidade. De maneira inversa, vários recursos da invenção, que por questão de concisão estão descritos no contexto de uma única modalidade, também possam ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das modalidades pertinentes aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, -R^1A1, -R^1A2, -R^1B1, -R^1B2, -R^2A, -R^2AA, -R^2B, -R^2BB, -R^3A, R^3AA, -R^3B, -R^3BB, -R^4A, -R^4AA, -R^4B, -R^4BB, X’, Y’, e Z, etc.) são abraçadas especificamente pela presente invenção e reveladas exatamente como se cada uma das combinações fosse aqui revelada de maneira individual e explícita, desde que as combinações compreendam compostos de natureza estável (isto é, compostos que possam ser isolados, caracterizados, e testados). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas modalidades descrevendo essas variáveis também são abraçadas especificamente pela presente invenção e reveladas exatamente como se cada uma das subcombinações de grupos químicos fosse aqui descrita de maneira individual e explícita.

Agente Oxidante Periodato [00226] O agente oxidante periodato é um oxiânion de iodo capaz de facilitar o acoplamento oxidativo mediado por periodato, especificamente, o acoplamento de um composto da Fórmula (2) e um com

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 38/100

29/65 posto da Fórmula (3).

[00227] Oxiânions de iodo incluem peróxidos de iodo, por exemplo, ácido periódico e sais de periodato.

[00228] O ácido periódico pode ser fornecido, por exemplo, como HIO4, H4I2O9 (por exemplo, 2HIO4 mais H₂O), ou H5IO6 (por exemplo, HIO4 mais 2H₂O).

[00229] Sais de periodato incluem sais de metais alcalinos, como sais de sódio, como NaFUOe (por exemplo, NaICU mais 2H₂O), Na2H₃IO6 (por exemplo, NaICU mais NaOH mais H₂O), e NasFLIOe (por exemplo, NaICU mais 2NaOH); sais de potássio, como KIO4; e sais de césio, como CsICU.

[00230] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é um peróxido de iodo.

[00231] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é 0 ácido periódico ou um sal de periodato.

[00232] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é 0 ácido periódico.

[00233] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é um sal de periodato.

[00234] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é um sal de periodato de metal alcalino.

[00235] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é um sal do periodato de sódio.

[00236] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é 0 periodato de sódio (NalCU).

A Etapa da Reação de Acoplamento Oxidativo Mediado por Periodato [00237] O acoplamento oxidativo mediado por periodato, especificamente, 0 acoplamento de um composto da Fórmula (2) e um composto da Fórmula (3) com 0 uso de um agente oxidante periodato, é efetuado em condições adequadas para obter 0 acoplamento e formar

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 39/100

30/65 um composto da Fórmula (1).

[00238] Em uma modalidade, a razão, A, da quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, em relação à quantidade do com posto da Fórmula (3), em equivalentes, é de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.

[00239] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,6 a cerca de 2,0.

[00240] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,7 a cerca de 1,5.

[00241] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.

[00242] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,9 a cerca de 1,1.

[00243] Em uma modalidade, a razão é de aproximadamente 1.

[00244] A título de ilustração, em um exemplo do acoplamento oxidativo mediado por periodato, o fenil éster do ácido S-(2-amino-5dimetil amino) tiossulfônico (5,92 g, 248,32 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é reagido com a Λ/,Λ/dimetilanilina (Ο6Η₅Ν(ΟΗ₃)₂, 2,89 g, 121,18 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (3)).

[00245] Em outro exemplo de acoplamento oxidativo mediado por periodato, o fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico (10,0 g, 248,32 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é reagido com a A/,A/-dimetilanilina (C6H₅N(CH₃)₂, 4.88 g, 121,18 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (3)).

[00246] Em uma modalidade, a razão, B, entre a quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, e a quantidade do composto do agente oxidante periodato, em equivalentes, é de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 40/100

31/65

[00247] 3,0.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1,0 a cerca de
[00248] 2,5.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1,5 a cerca de
[00249] 2,3.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1,8 a cerca de
[00250] 2,2.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1,9 a cerca de
[00251] 2,2.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2,0 a cerca de
[00252] [00253]	Em uma modalidade, a razão é cerca de 2,1. A título de ilustração, em um exemplo do acoplamento oxi-

dativo mediado por periodato, o fenil éster do ácido S-(2-amino-5dimetil amino) tiossulfônico (5.92 g, 248,32 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é reagido com periodato de sódio (NaICU, 10,66 g, 213,89 g/mol, 49,8 mmol, 2,09 equivalentes) (um agente oxidante periodato).

[00254] Em outro exemplo de acoplamento oxidativo mediado por periodato, o fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico (10,0 g, 248,32 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é reagido com periodato de sódio (NaICU, 17,67 g, 213,89 g/mol, 82,6 mmol, 2,05 equivalentes).

[00255] Em uma modalidade, a reação é conduzida a uma temperatura de cerca de 0Ό a cerca de 30Ό.

[00256] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 °C a cerca de 20Ό.

[00257] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 °C a cerca de 15Ό.

[00258] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 °C a cerca de 10Ό.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 41/100

32/65

[00259] 8Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 °C a cerca de
[00260] 8Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 °C a cerca de
[00261] 20Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2°C a cerca de
[00262] 15Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2°C a cerca de
[00263] 10Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2°C a cerca de
[00264] 8Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2°C a cerca de
[00265] 8Ό.	Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 2°C a cerca de
[00266]	Em uma modalidade, a temperatura é de cerca de 5Ό.
[00267]	Em uma modalidade, o tempo de reação é de cerca de 5

minutos a cerca de 12 horas.

[00268]

Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 10 minutos a

cerca de 12 horas.

[00269]

Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 15 minutos a

cerca de 6 horas.

[00270]

Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 30 minutos a

cerca de 4 horas.

[00271]

Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 1 hora a cerca

de 3 horas.

[00272]	Em uma modalidade, o tempo é de cerca de 2 horas.
[00273] um ácido.	Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de
[00274]	Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de

um ácido forte.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 42/100

33/65 [00275] Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de ácido sulfúrico.

[00276] Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de ácido sulfúrico concentrado.

[00277] Em uma modalidade, quando a reação é conduzida na presença de um ácido, a razão, C, entre a quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, e a quantidade do H⁺ fornecido pelo ácido, em equivalentes, é de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.

[00278] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,6 a cerca de 2,0.

[00279] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,7 a cerca de 1,5.

[00280] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.

[00281] Em uma modalidade, a faixa é de cerca de 0,9 a cerca de 1,1.

[00282] Em uma modalidade, a razão é de aproximadamente 1.

[00283] Em algumas modalidades, o ácido é um ácido diprótico forte, por exemplo, ácido sulfúrico, de modo que 0,5 equivalentes do ácido diprótico forte correspondem a 1,0 equivalentes de H⁺.

[00284] A título de ilustração, em um exemplo de acoplamento oxidativo mediado por periodato, o fenil éster do ácido S-(2-amino-5dimetil amino) tiossulfônico (5,92 g, 248,32 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é utilizado na presença de ácido sulfúrico (H2SO4, 98%, 1,17 g, 98,08 g/mol, 11,9 mmol, 0,5 equivalentes de H2SO4, 1,0 equivalentes de H⁺).

[00285] Em outro exemplo de acoplamento oxidativo mediado por periodato, 0 fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico (10,0 g, 248,32 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) (um composto da Fórmula (2)) é utilizado na presença de ácido sulfúrico (H2SO4,

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 43/100

34/65

98%, 1,97 g, 98,08 g/mol, 20,1 mmol, 0,5 equivalentes de H2SO4, 1,0 equivalentes de H⁺).

[00286] Em uma modalidade, a reação é conduzida na presença de água.

[00287] Em uma modalidade, 0 ácido é adicionado ao composto da Fórmula (3) em água; depois 0 composto da Fórmula (4) é adicionado; e em seguida 0 agente oxidante periodato é adicionado.

[00288] Em uma modalidade, 0 ácido é adicionado em etapas.

[00289] Em uma modalidade, 0 composto da Fórmula (4) é adicionado em uma alíquota.

[00290] Em uma modalidade, 0 agente oxidante periodato é adicionado em etapas.

Etapas Adicionais [00291] A presente invenção também se refere aos métodos que incorporam uma ou mais etapas adicionais (subsequentes e/ou prévias), por exemplo: para preparar os compostos da Fórmula (5) a partir dos compostos da Fórmula (1); para preparar os compostos da Fórmula (6) a partir dos compostos da Fórmula (5); e para preparar os compostos da Fórmula (2) a partir dos compostos da Fórmula (4), de acordo com a presente descrição.

Etapa Prévia: Formação do Ácido Tiossulfônico [00292] Em uma modalidade, os métodos descritos acima incluem ainda uma etapa prévia de:

[00293] converter um composto da Fórmula (4):

r^3a

Ν' I

À^1A2 À^4A [00294] no composto correspondente da Fórmula (2):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 44/100

35/65

OH [00295] onde cada -R^1A1, -R^1A2, -R^2A, -R^3A, e -R^4A estão de acordo com as definições fornecidas neste documento.

[00296] Os métodos, reagentes, e condições de reação adequadas a esse tipo de reação são perfeitamente conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, o documento WO 2010/130977 A1 (WisTa Laboratories Ltd., 18 de novembro de 2010). Veja, em particular: Síntese 1, exemplos 1 a 6, páginas 55 a 59; Síntese 4, página 61; Síntese 5, página 62; e Síntese 6, exemplo 1 página 66-67 e exemplo 2 página 68.

[00297] Por exemplo, o composto da Fórmula (4) pode ser reagido com sulfato de alumínio hexadecahidratado, depois tiossulfato de sódio, e em seguida persulfate de potássio, em água, a uma temperatura de cerca de 5-15Ό, e agitado por aproximadamente 2 horas; e o precipitado coletado, lavado, e seco.

Etapa Subsequente: Ciclizacão [00298] Em uma modalidade, os métodos descritos acima incluem ainda uma etapa subsequente de:

[00299] converter o composto da Fórmula (1):

[00300] no composto correspondente da Fórmula (5):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 45/100

36/65

[00301] onde cada de -R^1A1, -R^1A2, -R^1B1, -R^1B2, -R^2A, -R^2B, -R^3A, R^3B, -R^4A, e -R^4B estão de acordo com as definições fornecidas neste documento; e [00302] onde X' é independentemente um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00303] Em uma modalidade, X' é independentemente um contraânion destinado a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00304] Em uma modalidade, X' é independentemente um contraânion compartilhado com um ou mais cátions adicionais (por exemplo, o cátion mostrado na Fórmula (5)) destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00305] Em uma modalidade, X' é independentemente um ânion halogênio (isto é, um haleto).

[00306] Em uma modalidade, X’ é independentemente F’, Cl·, Br, ou l·.

[00307] Em uma modalidade, X’ é independentemente Cl·, Br, ou l·.

[00308] Em uma modalidade, X' é independentemente Cl·.

[00309] Em uma modalidade, X' é independentemente NOs' (nitrato).

[00310] Em uma modalidade, X' é independentemente CIOs' (perclorato).

[00311] Em uma modalidade, X' é independentemente SsOs' (persulfato).

[00312] Em uma modalidade, X' é independentemente formato, propionato, ou benzoato.

[00313] Em uma modalidade, X' é independentemente 4

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 46/100

37/65 hidroxibenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (CH₃-C6H4-S(=O)2O), ou metilsulfonato (CH₃S(=O)2O).

[00314] Em uma modalidade, X' é independentemente derivado de FeCI₃ ou ZnCk.

[00315] Em uma modalidade, X' é independentemente SO4² (sulfato).

[00316] Em uma modalidade, X' é independentemente succinato.

[00317] Em uma modalidade, X' é independentemente citrato (e, por exemplo, é compartilhado com um ou mais cátions adicionais (por exemplo, 0 cátion mostrado na Fórmula (6)) destinados a viabilizar a neutralidade elétrica).

[00318] Os métodos, reagentes, e condições de reação adequadas a esse tipo de reação são perfeitamente conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, 0 documento WO 2010/130977 A1 (WisTa Laboratories Ltd., 18 de novembro de 2010), em particular: Síntese 3, página 60; Síntese 5, página 63 a 64; Síntese 6, página 68-69; e Síntese 7, página 70. Consulte ainda, por exemplo, 0 documento WO 2015/052496 A1 (WisTa Laboratories Ltd., 16 de abril de 2015), em particular veja os exemplos 1 a 5, páginas 47 a 57.

[00319] Por exemplo, 0 composto da Fórmula (1) pode ser reagido com sulfato de cobre (I), em água, a uma temperatura de cerca de 85Ό por aproximadamente 1 hora; a fase líquida col etada e reagida com ácido clorídrico e resfriada naturalmente; e 0 precipitado coletado, lavado, e seco.

Etapa Subsequente: Redução [00320] Em uma modalidade, os métodos descritos acima incluem ainda uma etapa subsequente de:

[00321] converter 0 composto da Fórmula (5):

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 47/100

38/65

[00322] no composto correspondente da Fórmula (6):

[00323] onde cada -R^1A1, -R^1A2, -R^1B1, -R^1B2, -R^2A, -R^2B, -R^3A, -R^3B, R^4A, -R^4B, e X' estão de acordo com as definições fornecidas neste documento; e [00324] onde Y’ e Z, considerados em conjunto, são independentemente um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00325] Em uma modalidade, Y’ e Z, considerados em conjunto, são independentemente dois contra-ânions destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00326] Em uma modalidade, Y’ e Z, considerados em conjunto, são independentemente um contra-ânion destinado a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00327] Em uma modalidade, Y’ e Z, considerados em conjunto, são independentemente um contra-ânion compartilhado com um ou mais cátions adicionais (por exemplo, o cátion mostrado na Fórmula (6)) destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.

[00328] Em uma modalidade, cada Y eZ é independentemente um ânion halogênio (isto é, um haleto).

[00329] Em uma modalidade, cada Y e Z’ é independentemente F; Cl’, Br, ou I’.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 48/100

39/65 [00330] Em uma modalidade, cada Y eZ é independentemente Cl·,

Br, ou l·.

[00331] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente Cl·.

[00332] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente NOs' (nitrato).

[00333] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente CIOs' (perclorato).

[00334] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente S2O8· (persulfato).

[00335] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente formato, propionato, ou benzoato.

[00336] Em uma modalidade, cada YeZé independentemente 4hidroxibenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (CH₃-C6H4-S(=O)2O), metilsulfonato (CH₃S(=O)2O ).

[00337] Em uma modalidade, Y’ e Z, considerados em conjunto, são independentemente SO4 ² (sulfato).

[00338] Em uma modalidade, Y- e Z-, considerados em conjunto, são independentemente succinato.

[00339] Em uma modalidade, Y- e Z-, considerados em conjunto, são independentemente citrato (e, por exemplo, é compartilhado com um ou mais cátions adicionais (por exemplo, 0 cátion mostrado na Fórmula (6)) destinados a viabilizar a neutralidade elétrica).

[00340] Os métodos, reagentes, e condições de reação adequadas a esse tipo de reação são perfeitamente conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, 0 documento WO 2007/110627 A2 (WisTa Laboratories Ltd., 04 de outubro de 2007), em particular consulte a Síntese 8 e 9, página 57; Síntese 12 a 18 e 23, páginas 59 a 63 e 65; e Síntese 20 a 22 páginas 64 e 65. Além disso, consulte, por exemplo, os documentos PCT/EP2016/067302, WO 2017/013137 (WisTa Laboratories Ltd., depositado em 20 de julho de 2016), em particular: Método 4, parte 3,

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 49/100

40/65 página 97; e Métodos 8 a 12, página 111 a 113.

[00341] Por exemplo, o composto da Fórmula (5) pode ser tratado com um ácido, como o ácido clorídrico, em metanol e submetido à agitação por 3 horas; a solução é filtrada em Celite, lavada com metanol e concentrada para fornecer um composto da Fórmula (6). Como alternativa, por exemplo, o composto da Fórmula (5) pode ser tratado com um ácido, como o ácido metano-sulfônico, em metanol e tolueno; depois disso a mistura é resfriada a 5^QC antes da adição do etanol para que o produto, Fórmula (6), precipite e possa ser coletado por filtração. [00342] Por exemplo, o composto da Fórmula (5) pode ser tratado com um agente de acilação, como o anidrido acético, em condições básicas e agitado por 2 horas ao redor de 90Ό para acilar o nitrogênio aromático. O intermediário acilado pode ser então tratado com um ácido, como o ácido clorídrico, sob aquecimento, por exemplo a 80Ό, para produzir o produto, Fórmula (6).

Síntese Química [00343] Os métodos para a síntese química dos compostos da presente invenção estão descritos no presente pedido. Esses e/ou outros métodos consagrados podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas para facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção.

[00344] As descrições dos métodos e procedimentos laboratoriais em geral, úteis para a preparação dos compostos aqui descritos, são fornecidos pelo Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^s Edição, 1989, (Editores: Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell) (publicado por Longmann, Reino Unido).

Composições [00345] Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição que compreende um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 50/100

41/65 ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), e um veículo, diluente, ou excipiente.

[00346] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método de preparação de uma composição que compreende misturar um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), e um veículo, diluente, ou excipiente.

[00347] Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00348] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Usos [00349] Os compostos da Fórmula (5) e Fórmula (6), conforme aqui descrito, são úteis na medicina (por exemplo, terapia), por exemplo, em tratamento ou profilaxia.

Uso em Métodos Terapêuticos [00350] Um aspecto da presente invenção diz respeito a um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), para uso na medicina, por exemplo, para uso em tratamento ou profilaxia, por exemplo, para

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 51/100

42/65 uso no tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), de acordo com a presente descrição.

Uso na Fabricação de Medicamentos [00351] Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de um composto da Fórmula (1), Fórmula (5), ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), na fabricação de um medicamento, por exemplo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), de acordo com a presente descrição.

[00352] Em uma modalidade, o medicamento compreende o composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6).

Métodos de Tratamento [00353] Um aspecto da presente invenção diz respeito a um método de tratamento ou profilaxia, por exemplo, um método de tratamento ou profilaxia de um distúrbio (por exemplo, uma doença), conforme aqui descrito, que compreende administrar a um indivíduo necessitado de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica.

Distúrbios Tratados [00354] Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença relacionada à agregação de proteínas.

[00355] Em uma modalidade, o distúrbio é uma taupatia.

[00356] Em uma modalidade, o distúrbio é o mal de Alzheimer (AD), doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva (PSP), demência frontotemporal (FTD), FTD com parkinsonismo ligado ao cromossomo

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 52/100

43/65 (FTDP 17), síndromes de degeneração lobular frontotemporal (FTLD); complexo desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneração pálido-ponto-nigral (PPND), esclerose lateral amiotrófica (ALS), síndrome de Guam-ALS, degeneração pálido-nigroluisiana (PNLD), degeneração corticobasal (CBD), demência por grãos argirofílicos (AgD), demência pugilística (DP) ou encefalopatia traumática crônica (GTE), síndrome de Down (DS), demência por corpos de Lewy (DLB), panencefalite esclerosante subaguda (SSPE), MCI, doença de Niemann-Pick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo do tipo B (ou mucopolissacaridose III B (MPS III B)), ou distrofias miotônicas (DM), DM1 ou DM2.

[00357] Em uma modalidade, o distúrbio é o mal de Alzheimer.

[00358] Em uma modalidade, o distúrbio é o mal de Parkinson.

[00359] Em uma modalidade, o distúrbio é a PSP, ALS, ou FTLD.

[00360] Em uma modalidade, o distúrbio é a doença de Huntington.

[00361] Em uma modalidade, o distúrbio é a doença de Huntington ou outro distúrbio associado à poliglutamina, como atrofia muscular bulbo-espinhal (doença Kennedy), atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, ou ataxias espinocerebelares.

[00362] Em uma modalidade, o distúrbio é o câncer de pele.

[00363] Em uma modalidade, o distúrbio é o melanoma.

[00364] Em uma modalidade, o distúrbio é uma condição decorrente de uma doença desencadeada por bactérias, vírus, ou protozoários. [00365] Em uma modalidade, o distúrbio é uma condição relacionada a uma doença viral.

[00366] Em uma modalidade, o distúrbio é uma infecção por Hepatite C, HIV, ou Vírus do Nilo Ocidental (WNV).

[00367] Em uma modalidade, o distúrbio é uma doença causada por protozoários.

[00368] Em uma modalidade, o distúrbio é a malária.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 53/100

44/65

Tratamento [00369] O termo tratamento, conforme utilizado neste documento no contexto do tratamento de um distúrbio, geralmente se refere ao tratamento de um ser humano ou de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, o avanço do distúrbio é inibido, e inclui uma redução na taxa de evolução, uma suspensão na taxa de evolução, o alívio dos sintomas relacionados ao distúrbio, a melhora do distúrbio, e a cura do distúrbio. O tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) está igualmente incluído. Por exemplo, o uso em pacientes que ainda não tenham desenvolvido o distúrbio, mas que apresentam o risco de desenvolver o distúrbio, é englobado pelo termo tratamento.

[00370] A expressão quantidade terapeuticamente eficaz, conforme empregada neste documento, diz respeito à quantidade de um composto, ou material, composição ou forma dosagem compreendendo um composto, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, compatível com uma relação razoável entre benefício e custo, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.

Terapias Combinadas [00371] O termo tratamento inclui tratamentos e terapias combinadas, nos quais dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, de maneira sequencial ou simultânea. Por exemplo, os compostos ora descritos também podem ser aplicados em terapias combinadas, por exemplo, em conjunto com outros agentes.

[00372] A combinação particular fica a critério do médico, que seleciona as dosagens com base no seu conhecimento geral básico acerca dos esquemas de dosagem conhecidos por um profissional experiente.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 54/100

45/65 [00373] Os agentes (isto é, o composto da Fórmula (1), Fórmula (2), Fórmula (5), ou Fórmula (6) somado a um ou mais agentes adicionais) podem ser administrados de maneira simultânea ou sequencial, e em programas de doses variáveis de indivíduo para indivíduo e por diferentes vias.

[00374] Os agentes (isto é, o composto da Fórmula (1), Fórmula (2), Fórmula (5), ou Fórmula (6) somado a um ou mais agentes adicionais) podem ser formulados juntos sob uma forma de dosagem única ou, em alternativa, os agentes individuais podem ser formulados separadamente e apresentados juntos na forma de um kit, opcionalmente com as suas instruções de uso.

Kits [00375] Um aspecto da invenção diz respeito a um kit que compreende (a) um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), ou uma composição que compreende um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito (por exemplo, que é passível de ser obtido, ou que é obtido por um método em conformidade com a presente descrição), por exemplo, de preferência fornecido em um recipiente adequado e/ou com a embalagem adequada; e (b) instruções de uso, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.

[00376] As instruções escritas também podem incluir uma lista de indicações para as quais o princípio ativo é um tratamento adequado. Vias de Administração [00377] O composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) ou composição farmacêutica compreendendo o composto, pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente. Normalmente o composto é administrado por via oral ou intravenosa.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 55/100

46/65

O Indivíduo/Paciente [00378] Ο indivíduo/paciente pode ser um mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um roedor (por exemplo, uma preá, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), ave (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco de pequeno porte ou um macaco de grande porte), um macaco de pequeno porte (por exemplo, sagui, babuíno), um macaco de grande porte (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou o homem.

[00379] Em uma modalidade preferencial, o indivíduo/paciente é o homem.

Formulações [00380] Embora seja possível administrar um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) isoladamente, é preferível apresentá-lo sob a forma de formulação farmacêutica (por exemplo, composição, preparação, medicamento) que compreenda pelo menos um composto, conforme aqui descrito, aliado a um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais claramente conhecidos pelos indivíduos versados na técnica, os quais incluem veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensoativos (por exemplo, agentes umectantes), agentes de mascaramento, agentes colorantes, agentes flavorizantes, e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis. Se formulado como unidades separadas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade (dosagem) predeterminada do composto. A formulação também pode incluir outros agentes ativos, por

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 56/100

47/65 exemplo, outros agentes terapêuticos ou profilácticos.

[00381] Veículos, diluentes, excipientes adequados, além de outros elementos similares, podem ser encontrados na literatura farmacêutica tradicional. Veja, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2- Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^â edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^â edição, 2005.

[00382] A expressão farmaceuticamente aceitável, conforme empregada neste documento, condiz com compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que, de acordo com um critério médico sensato, são adequados para uso em contato com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, o ser humano) sem manifestar excesso de toxidez, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação razoável entre benefício e risco. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. também precisa ser aceitável, no sentido de ser compatível com os demais ingredientes da formulação.

[00383] As formulações podem ser preparadas com o uso de método consagrado na arte farmacêutica. Esses métodos incluem a etapa de associar o composto a um veículo que constitua um ou mais ingredientes secundários. De maneira geral, as formulações são preparadas associando de maneira uniforme e definitiva o composto e os veículos (por exemplo, veículos líquidos, um veículo sólido finamente dividido, etc.), e em seguida moldando o produto, se necessário.

[00384] A formulação pode ser preparada para oferecer uma liberação rápida ou lenta; liberação imediata, retardada, cronometrada, ou prolongada; ou uma combinação delas.

[00385] Formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) incluem líquidos, soluções (por exemplo, aquo

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 57/100

48/65 sas, não aquosas), suspensões (por exemplo, aquosas, não aquosas), emulsões (por exemplo, óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, eletuários, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, bolus.

[00386] Os comprimidos podem ser fabricados por meios tradicionais, por exemplo, prensagem ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes secundários. Os comprimidos prensados podem ser preparados em uma máquina adequada, prensando o composto sob uma forma de fluxo livre, como pós ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais ligantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, silica); desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada); agentes umectantes ou dispersantes ou de superfície ativa (por exemplo, lauril sulfato de sódio); conservantes (por exemplo, metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico); flavorizantes, agentes intensificadores do sabor, e adoçantes. Os comprimidos moldados podem ser fabricados moldando uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada. Como opção, os comprimidos podem ser revestidos ou ranhurados e a sua formulação pode oferecer uma liberação lenta ou controlada do composto fazendo uso, por exemplo, da hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para conferir o perfil de liberação desejado. Os comprimidos podem ser fornecidos opcionalmente com um revestimento, por exemplo, para interferir na liberação, por exemplo, um revestimento entérico, para promover a liberação não no estômago, e sim em outras partes do sistema digestivo.

[00387] Formulações adequadas para administração parenteral (por

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 58/100

49/65 exemplo, por injeção) incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotônicos, livres de pirogênio, estéreis (por exemplo, soluções, suspensões), nos quais o composto é dissolvido, suspendido, ou senão fornecido (por exemplo, em um lipossoma ou outro microparticulado). Esses líquidos também podem conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, agentes bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tornem a formulação isotônica ao sangue (ou outro fluido corporal relevante) do indivíduo recebedor. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e similares. Exemplos de veículos isotônicos adequados para uso nessas formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer com Lactato. Tipicamente, a concentração do composto no líquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 pg/ml, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 pg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes lacrados contendo uma dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas na condição criodessecada (liofilizada), requerendo apenas agregar um veículo líquido estéril, como a água no caso das injeções, imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos, e comprimidos estéreis.

Dosagem [00388] O indivíduo versado na técnica considerará interessante que dosagens apropriadas do composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) e das composições contendo o composto possam variar de paciente para paciente. Em geral, determinar a dosagem ideal envolve contrabalançar o nível do benefício terapêutico obtido e os eventuais riscos ou efeitos colaterais prejudiciais. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma série de fatores, dentre eles da atividade do compos

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 59/100

50/65 to particular, via de administração, horário de administração, taxa de excreção do composto, duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais combinados, gravidade do distúrbio, e a espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e o histórico médico prévio do paciente. A quantidade do composto e a via de administração ficará em última análise à critério do médico, veterinário, ou clínico. No entanto, na maioria dos casos, a dosagem será selecionada para que sejam alcançadas concentrações locais no sítio de ação que consubstanciem o efeito desejado, sem causar efeitos colaterais nocivos ou prejudiciais substanciais.

[00389] A administração pode ser efetuada em uma dose, de maneira contínua ou intermitente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Os métodos para determinação dos meios e dosagens de administração mais eficazes são bem conhecidos pelo indivíduo versado na técnica e variam em função da formulação utilizada na terapia, da finalidade da terapia, da(s) células(s) de interesse que serão tratadas, e do indivíduo a ser tratado. Administrações simples ou múltiplas podem ser realizadas com o padrão e o nível da dose sendo selecionados pelo médico, veterinário, ou clínico encarregado do tratamento.

Exemplos de Algumas Formulações Preferenciais [00390] A formulação preferencial é uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutica) contendo 20 a 300 mg de um composto da Fórmula (5) ou Fórmula (6) conforme aqui descrito; e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00391] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem é um comprimido.

[00392] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem é uma cápsula.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 60/100

51/65 [00393] Em algumas modalidades, as ditas cápsulas são cápsulas de gelatina.

[00394] Em algumas modalidades, as ditas cápsulas são cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose).

[00395] Em algumas modalidades, a quantidade é 30 a 200 mg.

[00396] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 30 mg.

[00397] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 60 mg.

[00398] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 100 mg.

[00399] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 150 mg.

[00400] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 200 mg.

[00401] As quantidades das dosagens definidas acima podem se referir à quantidade do composto em si ou à quantidade do equivalente em base livre contido na unidade de dosagem. As duas alternativas são especificadas e explicitadas na presente descrição.

[00402] Em algumas modalidades, o veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável é ou contém um ou dois entre um glicerídeo (por exemplo, Gelucire 44/14 ®; lauroil macrogol-32 glicerídeos PhEur, USP) e um dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2% Aerosil 200®; Colliodal Silicon Dioxide PhEur, USP).

EXEMPLOS [00403] Os exemplos adiante são oferecidos com o mero fito de ilustrar a presente invenção e não limitam o seu escopo, conforme aqui especificado.

Método 1

Fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 61/100

52/65

[00404] A/,A/-Dimetil-p-fenilenodiamina (10 g, 136,2 g/mol, 73,4 mmol, 1,0 equivalente) e água (200 mL) foram adicionadas a um frasco de fundo redondo com múltiplos gargalos.

[00405] A mistura da reação foi resfriada, mantida a 5Ό com um banho refrigerante em gelo/água e agitada por 10 minutos.

[00406] Sulfato de alumínio hexa-decahidratado (AI₂(SO4)3.16H₂O (23,14 g, 630,39 g/mol, 36,7 mmol, 0,5 equivalentes) foi adicionado à mistura da reação em uma porção.

[00407] Depois de 5 minutos, uma solução de tiossulfato de sódio (Na₂S₂Os.5H₂O, 20,04 g, 248,18 g/mol, 80,7 mmol, 1,1 equivalentes, dissolvida em 20 mL de água) foi adicionada à mistura da reação como uma única porção.

[00408] Passados mais 5 minutos, persulfato de potássio (K₂S₂0s, 19,86 g, 270,32 g/mol, 73,5 mmol, 1,0 equivalentes) foi adicionado à mistura da reação ao longo de um período de 10 minutos. Observouse um aumento na temperatura de 5Ό para 11Ό.

[00409] A mistura da reação, mantida a 5Ό com banh o refrigerante em gelo/água, foi agitada por mais 2 horas.

[00410] A mistura da reação foi aquecida ao longo de um período de 30 minutos a 20Ό.

[00411] O produto sólido foi coletado por filtração e lavado com água a 50Ό (3 x 20 mL).

[00412] A torta do filtro foi então lavada com acetato de etila (20 mL) e seca em filtro com sucção por 20 minutos.

[00413] O sólido foi seco em forno a vácuo (50Ό a <950 mbar) para atingir um peso constante e fornecer o produto bruto na forma de um sólido preto/púrpura com flocos brancos (15.791 g).

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 62/100

53/65 [00414] O produto foi caracterizado usando RMN: ¹H RMN (300 MHz, D₂O): δ = 7,22 (s, 1H, Ar-H), 7,07 (m, 2H, Ar-H), 3,01 (d, 6H, CH₃).

[00415] A Figura 1 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) relativo ao fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico obtido no Método 1.

[00416] Uma solução de DMSO-de de quantidades equimolares do produto bruto e um padrão de referência (ácido 3-(trimetilsilil)-1 propanossulfonico (97%)) foram analisados com o uso de espectroscopia por ressonância magnética nuclear de prótons (¹H RMN).

[00417] A Figura 2 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) relativo a uma mistura do fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico obtido no Método 1 com o composto de referência ácido 3-(trimetilsiIiI)-1 -propanossulfonico.

[00418] Com base no espectro ¹H RMN (Figura 2), foi calculada uma pureza de 87%. Um sal inorgânico residual pode ser observado como flocos brancos no interior da amostra. A quantidade do composto de interesse (fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico) no material bruto foi calculada como sendo de 13,74 g (75% de rendimento). O material bruto foi utilizado na etapa de reação subsequente sem purificação adicional.

Método 2A (4-(2-(Tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino)-ciclohex-2,5dienilideno)-N,N-dimetil amônio

[00419] A/,A/-dimetilanilina (CeH₅N(CH₃)2, 2,89 g, 121,18 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) e água (79 mL) foram adicionadas a um frasco de fundo redondo com múltiplos gargalos.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 63/100

54/65 [00420] Ácido sulfúrico (H2SO4, 98%, 1,17 g, 98,08 g/mol, 11,9 mmol, 0,5 equivalentes) foi adicionado gota a gota à mistura da reação ao longo de 10 minutos.

[00421] Fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico bruto (7,89 g contendo 5,92 g, 248,32 g/mol, 23,8 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionado à mistura da reação em uma única alíquota para formar uma suspensão.

[00422] A mistura da reação foi resfriada a 5Ό, ma ntida a 5Ό com banho refrigerante em gelo/água e agitada por mais de 10 minutos.

[00423] Periodato de sódio (NaICU, 10,66 g, 213,89 g/mol, 49,8 mmol, 2,09 equivalentes) foi adicionado à mistura da reação em alíquotas de aproximadamente 1 g ao longo de um período de 40 minutos, enquanto mantida a 5Ό, para formar uma pasta fluida verde.

[00424] A mistura da reação, mantida a 5Ό, foi agi tada por 2 horas. [00425] A mistura da reação foi filtrada e a torta sólida do filtro foi lavada com água previamente aquecida (50Ό) (2 x 20 mL) e seca em filtro sob sucção por 20 minutos.

[00426] Uma massa úmida de 23 g de produto bruto foi obtida e utilizada na etapa de reação subsequente sem secagem ou purificação adicional.

Método 2B (4-(2-(Tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino)-ciclohex-2,5dienilideno)-N,N-dimetil amônio

Me s

Me [00427] A/,A/-dimetilanilina (Ο6Η₅Ν(ΟΗ₃)2, 4,88 g, 121,18 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) e água (100 mL) foram adicionadas a um frasco de fundo redondo com múltiplos gargalos.

[00428] Ácido sulfúrico (H₂SO₄, 98%, 1,97 g, 98,08 g/mol, 20,1

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 64/100

55/65 mmol, 0,5 equivalentes) foi adicionado gota a gota à mistura da reação ao longo de 10 minutos.

[00429] Fenil éster do ácido S-(2-amino-5-dimetil amino) tiossulfônico bruto (10,0 g, 248,32 g/mol, 40,3 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionado à mistura da reação em uma única alíquota para formar uma suspensão.

[00430] A mistura da reação foi resfriada a 5Ό, ma ntida a 5Ό com banho refrigerante em gelo/água e agitada por 10 minutos.

[00431] Periodato de sódio (NaICU, 17,67 g, 213,89 g/mol, 82,6 mmol, 2,05 equivalentes) foi adicionado em alíquotas de aproximadamente 1 g ao longo de um período de 90 minutos, enquanto mantido a 5Ό, para formar uma pasta fluida verde.

[00432] A mistura da reação, mantida a 5Ό, foi agi tada por 2 horas. [00433] A mistura da reação foi filtrada e a torta sólida do filtro foi lavada com água (2 x 40 mL) e seca em filtro sob sucção por 20 minutos.

[00434] A torta do filtro foi novamente transformada em uma pasta fluida com água fresca (100 mL) e agitada por 20 minutos.

[00435] A pasta fluida foi novamente filtrada e a torta sólida do filtro lavada com água (40 mL) e seca em filtro sob sucção por 30 minutos.

[00436] O sólido posteriormente foi seco a vácuo (< 900 mbar) a 20Ό por 48 horas para fornecer um pó verde (12,78 g).

[00437] O produto foi caracterizado, e os dados resultantes estão resumidos no quadro abaixo.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 65/100

56/65

Tabela 1 Caracterização do Produto do Método 2B
Perda de peso na secagem (Karl Fischer)	7,32%
1H RMN (300 MHz, DMSO-de)	δ= 3,34 (s, 6H), 3,45 (s, 6H), 7,13-7,37 (m, 6H), 7,95 (s, 1H)
Vmax (Cm 1)	1594(m), 1411(m), 1360 (m), 1331 (m), 1161 (s), 1015 (s), 869 (m), 627 (s)
MS, m/z (ES+) Massa Acurada	Teórico: [M + Na]+ 389,0844 (amu) Medido: [M + Na]+ 389,0837 (amu)
HPLC (a/a)	74,74%
Rendimento Acurado	59%

[00438] A Figura 3 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ck) relativo ao (4-(2-(tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino)-ciclohex-2,5dienilideno)-N,N-dimetil amônio obtido no Método 2B.

Método 3

Cloreto de metiltionínio (MTC)

[00439] (4-(2-(tiossulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino)-ciclohex-2,5dienilideno)-A/,A/-dimetil amônio bruto (preparado pelo Método 2A, aproximadamente 23 g de produto bruto), água (100 mL) e sulfato de cobre (II) (CuSO4.5H₂O, 0,98 g, 249,68 g/mol, 3,93 mmol, 0,165 equivalentes baseado no ácido tiossulfônico utilizado no Método 2A) foram adicionados a um frasco de fundo redondo com múltiplos gargalos para formar uma pasta fluida.

[00440] A mistura da reação foi aquecida a 85Ό e agitada por 1 hora. Nesse período a mistura desenvolveu uma cor azul intensa.

[00441] A mistura da reação foi filtrada a 85Ό, e o resíduo sólido

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 66/100

57/65 no filtro foi lavado com água previamente aquecida (50Ό) (2x10 mL). [00442] O filtrado combinado proveniente das lavagens e do líquido (liquor) da reação foi então resfriado a 35Ό ao longo de 30 minutos, com um borbulhamento de ar percorrendo a solução azul durante esse período.

[00443] Ácido clorídrico (HCI, 32%, 12 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por 14 horas para possibilitar a cristalização.

[00444] O produto foi coletado por filtração e lavado com água previamente resfriada (5Ό) (2 x 10 mL), que havia sido acidificada com ácido clorídrico para resultar no pH 1.

[00445] Em seguida, o produto foi lavado com tolueno (10 mL), seco em filtro sob sucção por 20 minutos, e posteriormente em forno de convenção a 40Ό por 9 horas para fornecer (agulhas cristalinas verdes) (3,93 g).

[00446] O produto foi caracterizado, e os dados resultantes estão resumidos no quadro abaixo.

Tabela 2 Caracterização do Produto do Método 3
Perda de peso na secagem (saldo de umidade)	11,00%
1H RMN (300 MHz, D2O)	δ = 3,03 (d, 12H), 6,73 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J= 9,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,7 Hz, 2H)
13C RMN (75 MHz, D2O)	δ = 40,49 (4C), 106,00 (2C), 118,32 (2C), 133,75 (2C), 134,00 (2C), 136,27 (2C), 1523,15 (2C)
Vmax (Cm 1)	3351 (b, H2O 'Solvato'), 1592(s), 1486(m), 1391 (s), 1334(s), 1176(m), 1137(m), 878(s)
MS, m/z (ESI)	[M+] 284
HPLC (p/p)	82,63%
Rendimento Acurado do MTC (*)	42%

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 67/100

58/65 (*) O rendimento do MTC é informado com base no material de partida, A/,A/-dimetil-anilina, utilizado no Método 2A. Ou seja, o rendimento informado é o rendimento ao longo de duas etapas, o Método 2A e o Método 3. O rendimento do MTC ao longo de três etapas, Método 1, Método 2A e Método 3, com base no material de partida Λ/,Λ/-Dimetil-pfenilenodiamina do Método 1 é de 28%.

[00447] A Figura 4 mostra o espectro ¹H RMN (300 MHz, D2O) relativo ao cloreto de metiltionínio (MTC) obtido no Método 3.

[00448] A pureza orgânica do produto cloreto de metiltionínio (MTC) foi determinada por análise de HPLC e os resultados estão resumidos no quadro abaixo.

Tabela 3 HPLC Pureza de MTC Produto
Composto	% (a/a)	% (p/p)
MTC	97,11	82,63
Azure B	2,60	2,20
Azure A	0,17	<0,05 (*)
Azure C
MVB	<0,05 (*)	0,14
MVB-CH3
sDMT	<0,05 (*)	<0,05 (*)
Outros	0,12	ND
Total	100	84,97
(*) As quantidades <0,05 são ignoradas no cá	culo do total.

[00449] O termo outros se refere a todos os demais compostos presentes, para os quais um valor específico não é informado.

[00450] Conforme utilizado neste documento, HPLC% (a/a) se refere à área por área percentual da HPLC, e indica a razão entre a área sob 0 pico da HPLC associada à espécie química e a área total sob todos os picos HPLC observados, expressa sob a forma de percentual. Por exemplo, Azure B% (a/a) indica a razão entre a área sob 0 pico da HPLC associada ao Azure Bea área total sob todos os picos HPLC observados, multiplicada por 100.

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 68/100

59/65 [00451] De modo similar, conforme utilizado neste documento, HPLC% (p/p) se refere ao peso por peso percentual da HPLC, e indica a razão entre a área sob o pico da HPLC comparada com a área sob o pico da HPLC de um padrão de referência, expressa sob a forma de percentual. Por exemplo, Azure B% (p/p) indica a razão da área sob o pico de Azure B comparada com a área sob o pico de um padrão de referência Azure B de concentração conhecida, multiplicada por 100.

Tabela 4 Parâmetros do Sistema Para Análise da Pureza do MTC por HPLC
Sistema HPLC	Agilent 1200 com DAD e capacidade de manuseio dos dados
Coluna	Agilent Eclipse XDB-Fenil, 150 x 4,6 mm, 3,5 pm de tamanho de partícula
Temperatura da Coluna	50Ό
Temperatura da Amostragem Automática	5Ό
Fase Móvel	A: Ácido trifluoroacético 0,1% v/v B: Acetonitrila
Vazão	1,5 mL/min
Volume de Injeção	50 pL
Tempo da Interrupção	25,0 min
Comprimento de Onda	284 nm, largura da fenda 4 nm

Tabela 5 Parâmetros do Gradiente do Solvente Para Análise de Pureza do MTC por HPLC
Tempo, min	A,%	B,%	Vazão, mL/min
0	90	10	1,5
1	90	10	1,5
13	75	25	1,5
18	40	60	1,5
20	40	60	1,5

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 69/100

60/65

Tabela 5 Parâmetros do Gradiente do Solvente Para Análise de Pureza do MTC por HPLC
Tempo, min	A,%	B,%	Vazão, mL/min
20,1	90	10	1,5
25	90	10	1,5

[00452] Os padrões da HPLC e as amostras foram preparados da seguinte maneira:

[00453] · Material de referência MTC fresco sempre utilizado quando do preparo do estoque de MTC e padrões no limite inferior de quantificação (LLOQ). Padrões de LLOQ e do estoque foram utilizados para determinação do tempo de retenção e quantificação.

[00454] · Frascos volumétricos de vidro âmbar de 25 e 100 mL para o preparo de padrões e amostras.

[00455] · Soluções concentradas foram preparadas com 34-38 mg da amostra. A amostra foi dissolvida em 50 mL de diluente (90:10, TFA 0,1% : acetonitrila), sonicada por 5 minutos, e em seguida diluída com diluente até a marca de graduação. As soluções repousaram por 1 hora antes da diluição 1:10.

[00456] · Para as corridas, 2 L de TFA 0,1% e 1 L de acetonitrila foram utilizados para os eluentes.

Tabela 6 Tempos de Retenção Típicos para Análise de Pureza do MTC por HPLC (a 284 nm)
Composto	Tempo de retenção (minutos)
Tionina	8,66
MVB-CH3	10,19
Azure C	10,92
MVB	11,72
Azure A	13,22
sDMT	13,50
Azure B	15,59

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 70/100

61/65

Tabela 6 Tempos de Retenção Típicos para Análise de Pureza do MTC por HPLC (a 284 nm)
Composto	Tempo de retenção (minutos)
MTC	16,58

[00457] A título de referência, as estruturas químicas do MTC e das impurezas correlacionadas estão apresentadas na Tabela abaixo.

Tabela 7 Estruturas Químicas do MTC e Impurezas Correlacionadas
Cloreto de metiltionínio (MTC)	Me. Áx. Me ^l\T ^l\lz Me © Me Cl O
Azure A	Me. JL Jl JL s z nNH Me © ci Θ
Azure B	Me. JL. JL ,JL ^l\T H Me © Me Cl Θ
Azure C	CM T z cr / <D s
Violeta de Metila de Bernthsen (MVB)	__Φ a/
7-(metilamino)-3/7-fenotiazina- 3-ona (MVB-CH3)	Me^ J^. 1 JUs JU. N S XD H

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 71/100

62/65

Tabela 7 Estruturas Químicas do MTC e Impurezas Correlacionadas
7-amino-3/7-fenotiazina-3-ona (MVB-2CH3)	H 2 N^^^S^^^O
Tionina	h2nz^^síI%^nh2 Cl 0
Dimetil Tionina (sDMT) Simétrica	H H Me © Me Cl θ

[00458] A descrição acima revela os princípios, modalidades preferenciais e os modos de operação da presente invenção. No entanto, a invenção não deve ser interpretada como limitada às modalidades particulares discutidas. Ao contrário, as modalidades supramencionadas devem ser consideradas ilustrativas e não restritivas. É interessante notar que variações às modalidades podem ser efetuadas pelos profissionais versados na técnica, contanto que o escopo da presente invenção não seja abandonado.

REFERÊNCIAS [00459] Inúmeras publicações são citadas neste pedido para descrever e revelar da forma mais completa possível a invenção e o estado da técnica a que esta pertence. As citações detalhadas relativas a essas referências são fornecidas adiante. Cada referência é incorporada em sua totalidade à presente descrição por meio de citação, exatamente como se aqui estivesse indicado, de maneira específica e individual, que cada referência individual é incorporada por meio de citação.

Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877, Verfahren Zur

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 72/100

63/65

Darstellung Blauer Farbstoffe Aus Dimethyl-Anilin Und Anderen Tertiaren Aromatischen Monaminen, Patente Alemã N^Q 1886, publicada em 15 de dezembro de 1877.

Bernthsen, August, 1885a, Studien in der Methylenblaugruppe, Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, pp. 73-136.

Bernthsen, August, 1885b, Studien in der Methylenblaugruppe, Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, pp. 137-211.

Bernthsen, August, 1889, Studien in der Methylenblaugruppe, Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 251, pp. 196.

Burkett et al., In vivo stain composition, process of manufacture, and methods of use to identify dysplastic tissue, Publicação de Patente Européia N^Q 0 966 957 A2, publicada em 29 de dezembro de 1999.

Colour Index, Vol. 4 (3- Edição, 1971), p. 4470, Número de Entrada 52015.

Fierz-David and Blangley, 1949, F. Oxazine and Thiazine Dyes, em: Fundamental Processes of Dye Chemistry, publicada por Interscience (Londres, REINO UNIDO), pp. 308-314.

Guttmann e Ehrlich, 1891, Uber die wirkung des methylenblau bei malaria, Berl. Klin. Woschenr., Vol. 28, pp. 953-956.

Larch et al., 2010, Methods of chemical synthesis diaminophenothiazinium compounds involving the use of persulfate oxidants, Número da publicação de patente internacional (PCT) WO 2010/130977 A1 publicada em 18 de novembro de 2010.

Leventis,N., et al., 1997, Synthesis of Substituted Phenothiazines Analogous to Methylene Blue by Electrophilic and Nucleophilic Aromatic Substitutions in Tandem. A Mechanistic Perspective,

Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 73/100

64/65

Tetrahedron, Vol. 53, N^Q 29, pp. 10083-10092.

Lillie, R.D., et al., 1979, Zinc Chloride Methylene Blue, I. Biological Stain History, Physical Characteristics and Approximation of Azure B Content of Commercial Samples, Stain Technology, Vol. 54, N^Q 1, pp. 33-39.

Masuya, Hirotomo, 1992, Phenothiazine Derivatives, Their Production and Use, Publicação de Patente Européia N^Q 0 510 668 A2, publicada em 28 de outubro de 1992.

Randvere et al., 1980, Process for preparing methylene blue, Número da publicação de patente dos Estados Unidos da América (US) US4212971 A, publicada em 15 de julho de 1980.

Rengelshausen et al., 2004, Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria, European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 60, pp. 709-715.

Rongxian et al., 2015, Preparation method of methylene blue, Número da publicação de patente chinesa (CN) CN105130926, publicada em 09 de dezembro de 2015.

Schirmer et al., 2003, Methylene blue as an antimalarial agent, Redox Report, Vol. 8, pp. 272-275.

Sinclair et al., 2015, Methods of chemical synthesis of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (MTC), número da publicação de patente internacional (PCT) WO 2015/052496 A1 publicada em 16 de abril de 2015.

Storey et al., 2006, Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (MTC), número da publicação de patente internacional (PCT) WO 2006/032879 A2, publicada em 20 de março de 2006.

Wischik eta!., 1988a, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510.

Wischik eta!., 1988b, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888.

Wischik et al., 1996a, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 74/100

65/65

11218.

Wischik et al., 1996b, Inhibition of Tau-Tau-Association, número da publicação de patente internacional (PCT) WO 96/30766 A1, publicada em 03 de outubro de 1996.

Wischik et al., 1997, em Brain microtubule-associated proteins: modifications in disease, Eds. Avila, J., Brandt, R. e Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdã) pp. 185-241.

Wischik et al., 2001, em Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2- Edição, 2001, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford).

Wischik et al., 2002, Materials and Methods Relating to Protein Aggregation in Neurodegenerative Disease, número da publicação de patente internacional (PCT) WO 02/055720 A2, publicada em 18 de julho de 2002.

Wischik et al., 2007, 3,6-Diamino-10/7-phenothiazine Salts and Their Use, número da publicação de patente internacional (PCT) WO 2007/110627 A2 publicada em 04 de outubro de 2007.

Wischik et al., 2007, Thioninium Compounds and Their Use, número da publicação de patente internacional (PCT) WO 2007/110630 A1, publicada em 04 de outubro de 2007.

Zhou et al., 2006, Medicinal methylene blue synthesis method, Número da publicação de patente chinesa (CN) CN1970548, publicada em 30 de maio de 2007.

Claims (126)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de síntese química de um composto da Fórmula (1):

   caracterizado por compreender uma etapa de acoplamento oxidativo mediado por periodato, na qual um composto da Fórmula (2):

   OH é reagido com um composto da Fórmula (3):

   r^2b

   e um agente oxidante periodato;

   para formar o dito composto da Fórmula (1);

   onde:

   -R^1A1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^1A2 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10

   Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 76/100
2. 2/15 alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^1B1 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^1B2 é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^2A é independentemente -H ou -R^3AA;

   -R^2AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^2B é independentemente -H ou -R^3AA;

   -R^2BB é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^3A é independentemente -H ou -R^3AA;

   -R^3AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^3B é independentemente -H ou -R^3BB;

   -R^3BB é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^4A é independentemente -H ou -R^4AA;

   -R^4AA é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada;

   -R^4B é independentemente -H ou -R^4BB; e

   -R^4BB é independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; alquila C1-4 halogenada; arila C5-10; arila C5-10 halogenada; arila C5-10

   Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 77/100
3. 3/15 alquila C1-4; ou alquila Ci-4-arila C5-10 halogenada.

   2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -R^1A1 ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.

   3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -R^1A1 ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
4. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -R^1A1 ser independentemente alquila C1-4.
5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -R^1A1 ser independentemente -Me ou -Et.
6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -R^1A1 ser independentemente -Me.
7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por -R^1A2 ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por -R^1A2 ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por -R^1A2 ser independentemente alquila C1-4.
10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por -R^1A2 ser independentemente -Me ou -Et.
11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por -R^1A2 ser independentemente -Me.
12. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por -R^1B1 ser independentemente alquila C14; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
13. 13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por -R^1B1 ser independentemente alquila C1-

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 78/100

    4/15

    4; ou alquila C1-4 halogenada.
14. 14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por -R^1B1 ser independentemente alquila C1-4.
15. 15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por -R^1B1 ser independentemente -Me ou Et.
16. 16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por -R^1B1 ser independentemente -Me.
17. 17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por -R^1B2 ser independentemente alquila C14; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
18. 18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por -R^1B2 ser independentemente alquila C14; ou alquila C1-4 halogenada.
19. 19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por -R^1B2 ser independentemente alquila C14.
20. 20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por -R^1B2 ser independentemente -Me ou Et.
21. 21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por -R^1B2 ser independentemente -Me.
22. 22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por -R^2A ser independentemente -H.
23. 23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado por -R^2A ser independentemente -R^2AA.
24. 24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por -R^2AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
25. 25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 79/100

    5/15 ções 1 a 23, caracterizado por -R^2AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
26. 26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por -R^2AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
27. 27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por -R^2AA, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
28. 28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por -R^2AA, se presente, ser independentemente -Me.
29. 29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por -R^2B ser independentemente -H.
30. 30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado por -R^2B ser independentemente -R^2BB.
31. 31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por -R^2BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
32. 32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por -R^2BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
33. 33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por -R^2BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
34. 34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por -R^2BB, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
35. 35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por -R^2BB, se presente, ser independentemente -Me.

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 80/100

    6/15
36. 36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado por -R^3A ser independentemente -H.
37. 37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado por -R^3A ser independentemente -R^3AA.
38. 38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por -R^3AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
39. 39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por -R^3AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
40. 40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por -R^3AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
41. 41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por -R^3AA, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
42. 42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado por -R^3AA, se presente, ser independentemente -Me.
43. 43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado por -R^3B ser independentemente -H.
44. 44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado por -R^3B ser independentemente -R^3BB.
45. 45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado por -R^3BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
46. 46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado por -R^3BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
47. 47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 81/100

    7/15 ções 1 a 44, caracterizado por -R^3BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
48. 48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado por -R^3BB, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
49. 49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado por -R^3BB, se presente, ser independentemente -Me.
50. 50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado por -R^4A ser independentemente -H.
51. 51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado por -R^4A ser independentemente -R^4AA.
52. 52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por -R^4AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
53. 53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por -R^4AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
54. 54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por -R^4AA, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
55. 55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por -R^4AA, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
56. 56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por -R^4AA, se presente, ser independentemente -Me.
57. 57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado por -R^4B ser independentemente -H.
58. 58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 82/100

    8/15 ções 1 a 56, caracterizado por -R^4B ser independentemente -R^4BB.
59. 59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por -R^4BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; alquenila C2-4; ou alquila C1-4 halogenada.
60. 60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por -R^4BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4; ou alquila C1-4 halogenada.
61. 61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por -R^4BB, se presente, ser independentemente alquila C1-4.
62. 62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por -R^4BB, se presente, ser independentemente -Me ou -Et.
63. 63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado por -R^4BB, se presente, ser independentemente -Me.
64. 64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por 0 agente oxidante periodato ser um peróxido de iodo.
65. 65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por 0 agente oxidante periodato ser 0 ácido periódico ou um sal de periodato.
66. 66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por 0 agente oxidante periodato ser 0 ácido periódico.
67. 67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por 0 agente oxidante periodato ser um sal de periodato.
68. 68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por 0 agente oxidante periodato ser um sal

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 83/100

    9/15 de periodato de metal alcalino.
69. 69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por o agente oxidante periodato ser um sal do periodato de sódio.
70. 70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por o agente oxidante periodato ser o periodato de sódio (NaICk).
71. 71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado por a razão, A, entre a quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, e a quantidade do composto da Fórmula (3), em equivalentes, ser de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.
72. 72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a razão, A, ser de cerca de 0,6 a cerca de 2,0.
73. 73. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a razão, A, ser de cerca de 0,7 a cerca de 1,5.
74. 74. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a razão, A, ser de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
75. 75. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a razão, A, ser de cerca de 0,9 a cerca de 1,1.
76. 76. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado por a razão, A, ser de cerca de 1.
77. 77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76, caracterizado por a razão, B, entre a quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, e a quantidade do composto do agente oxidante periodato, em equivalentes, ser de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.
78. 78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 1,0 a cerca de 3,0.
79. 79. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 1,5 a cerca de 2,5.

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 84/100

    10/15
80. 80. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 1,8 a cerca de 2,3.
81. 81. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 1,9 a cerca de 2,2.
82. 82. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 2,0 a cerca de 2,2.
83. 83. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por a razão, B, ser de cerca de 2,1.
84. 84. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado por a reação ser conduzida a uma temperatura de cerca de 0Ό a cerca de 30Ό.
85. 85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 1Ό a cerca de 20Ό.
86. 86. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 1Ό a cerca de 15Ό.
87. 87. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 1Ό a cerca de 10Ό.
88. 88. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 1Ό a cerca de 8Ό.
89. 89. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 1Ό a cerca de 8Ό.
90. 90. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 2Ό a cerca de 20Ό.
91. 91. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 2Ό a cerca de 15Ό.
92. 92. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 2Ό a cerca de 10Ό.
93. 93. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 2Ό a cerca de 8Ό.
94. 94. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracteriza

    Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 85/100

    11/15 do por a temperatura ser de cerca de 2Ό a cerca de 8Ό.
95. 95. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por a temperatura ser de cerca de 5Ό.
96. 96. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 95, caracterizado por o tempo de reação ser de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas.
97. 97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por o tempo de reação ser de cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas.
98. 98. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por o tempo de reação ser de cerca de 15 minutos a cerca de 6 horas.
99. 99. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por o tempo de reação ser de cerca de 30 minutos a cerca de 4 horas.
100. 100. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por o tempo de reação ser de cerca de 1 hora a cerca de 3 horas.
101. 101. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado por o tempo de reação ser cerca de 2 horas.
102. 102. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado por a reação ser conduzida na presença de um ácido.
103. 103. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado por a reação ser conduzida na presença de um ácido forte.
104. 104. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, caracterizado por a reação ser conduzida na presença de ácido sulfúrico.
105. 105. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica

     Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 86/100

     12/15 ções 1 a 101, caracterizado por a reação ser conduzida na presença de ácido sulfúrico concentrado.
106. 106. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 105, caracterizado por a razão, C, entre a quantidade do composto da Fórmula (2), em equivalentes, e a quantidade do H⁺ fornecido pelo ácido, em equivalentes, ser de cerca de 0,5 a cerca de 3,0.
107. 107. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado por a razão, C, ser de cerca de 0,6 a cerca de 2,0.
108. 108. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado por a razão, C, ser de cerca de 0,7 a cerca de 1,5.
109. 109. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado por a razão, C, ser de cerca de 0,8 a cerca de 1,2.
110. 110. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado por a razão, C, ser de cerca de 0,9 a cerca de 1,1.
111. 111. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado por a razão, C, ser de cerca de 1.
112. 112. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 111, caracterizado por a reação ser conduzida na presença de água.
113. 113. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 102 a 111, caracterizado por o ácido ser adicionado ao composto da Fórmula (3) em água; depois o composto da Fórmula (4) é adicionado; e em seguida o agente oxidante periodato é adicionado.
114. 114. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado por o ácido ser adicionado em etapas.
115. 115. Método, de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado por o composto da Fórmula (4) ser adicionado em uma alíquota.
116. 116. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica

     Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 87/100

     13/15 ções 113 a 115, caracterizado por o agente oxidante periodato ser adicionado em etapas.
117. 117. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 116, caracterizado por o método compreender ainda uma etapa prévia de:

     converter um composto da Fórmula (4):

     no composto correspondente da Fórmula (2):

     OH
118. 118. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 117, caracterizado por o método compreender ainda uma etapa subsequente de:

     converter o composto da Fórmula (1):

     no composto correspondente da Fórmula (5):

     Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 88/100

     14/15

     onde X' é um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.
119. 119. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado por X’ ser independentemente um haleto.
120. 120. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado por X’ ser independentemente Cl·.
121. 121. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 120, caracterizado por o método compreender ainda uma etapa subsequente de:

     converter o composto da Fórmula (5):

     no composto correspondente da Fórmula (6):

     onde Y’ e Z, considerados em conjunto, são um ou mais contraíons aniônicos destinados a viabilizar a neutralidade elétrica.
122. 122. Método, de acordo com a reivindicação 121, caracterizado por cada Y’ e 7. ser independentemente um haleto.
123. 123. Método, de acordo com a reivindicação 121, caracteri

     Petição 870190052206, de 04/06/2019, pág. 89/100

     15/15 zado por cada Y’ e 7. ser independentemente Cl·.
124. 124. Composto da Fórmula (1), caracterizado por ser obtido por um método como definido em qualquer umas das reivindicações 1 a 117.
125. 125. Composto da Fórmula (5), caracterizado por ser obtido por um método como definido em qualquer umas das reivindicações 118a 120.
126. 126. Composto da Fórmula (6), caracterizado por ser obtido por um método como definido em qualquer umas das reivindicações 121 a 123.