CN110249007B

CN110249007B - 通过硫代磺酸与苯胺的高碘酸类介导的氧化偶联步骤合成硫代磺酸

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Publication number: CN110249007B
Application number: CN201780079246.4A
Authority: CN
Inventors: J·P·辛克莱; S·L·尼克尔; J·M·D·斯托里; C·P·拉尔奇
Original assignee: Wista Laboratories Ltd
Current assignee: Wista Laboratories Ltd
Priority date: 2016-12-21
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Abstract

本发明总体上涉及化学合成领域，并且更具体地涉及通过如本文所述的式(2)的硫代磺酸与式(3)的苯胺的高碘酸类介导的氧化偶联步骤化学合成式(1)的硫代磺酸的方法。本发明还涉及这样的方法，其包括一个或多个另外的(后续的和/或在前的)例如用以进行如下的步骤：由式(1)的化合物制备式(5)的化合物；由式(5)的化合物制备式(6)的化合物；以及由式(4)的化合物制备式(2)的化合物，如本文所述。

式(5)的化合物：

式(6)的化合物：

式(4)的化合物：

Description

通过硫代磺酸与苯胺的高碘酸类介导的氧化偶联步骤合成硫代磺酸

相关申请

本申请涉及2016年12月21日提交的英国专利申请号1621817.4，所述申请的内容通过引用以其全文并入本申请。

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背景技术

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必须指出，如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提到“一种药物载体”包括两种或更多种这此类载体的混合物等。

范围在本文中通常表达为从“约”一个具体值和/或到“约”另一个具体值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解所述具体值形成另一个实施方案。

本公开内容包括可以用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。

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甲基硫堇鎓氯化物(Methylthioninium Chloride)(MTC)(也称为亚甲基蓝)

甲基硫堇鎓氯化物(MTC)(也称为亚甲基蓝(MB)；甲基硫堇氯化物(methylthionine chloride)；四甲基硫堇氯化物(tetramethylthionine chloride)；3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物；C.I.碱性蓝9；四甲基硫堇氯化物；3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪鎓氯化物；瑞士蓝；C.I.52015；C.I.溶剂蓝8；苯胺紫；以及Urolene

)是下式的低分子量(319.86)、水溶性、三环有机化合物：

甲基硫堇鎓氯化物(MTC)(也称为亚甲基蓝)也许是最众所周知的吩噻嗪染料和氧化还原指示剂，也已被用作生物物理系统的光学探针、用作纳米多孔材料中的插层剂、用作氧化还原介体以及用在光电致变色成像中。

参见例如Colour Index(卷4，第三版，1971)以及Lillie等人,1979,以及其中引用的参考文献。

MTC目前用于治疗高铁血红蛋白血症(当血液不能向身体需要氧的地方输送氧时发生的病症)。MTC也用作医学染料(例如，在手术前或手术过程中对身体某些部位进行染色)；用于诊断(例如用作指示染料用于检测尿液中存在的某些化合物)；温和的泌尿器官抗菌剂；粘液表面刺激物；用于治疗和预防肾结石；并且用于诊断和治疗黑素瘤。

MTC已被用于单独(Guttmann&Ehrlich,1891)或与氯喹组合(Schirmer等人2003；Rengelhausen等人2004)来治疗疟疾。

人类患有的疟疾是由如下疟原虫属的四种原生动物物种中的一种导致的：恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)或三日疟原虫(P.malariae)。所有物种都是通过受感染的雌性按蚊的叮咬传播的。偶尔会通过输血传播、器官移植传播、针头共用传播或先天地由母亲传染给胎儿。疟疾导致全球3至5亿人感染，并且每年约有100万人死亡。然而，耐药性是主要问题，并且对于恶性疟原虫来说是最大的，恶性疟原虫是导致几乎所有疟疾相关死亡的物种。目前推荐用于预防疟疾的药物或药物组合包括氯喹/盐酸氯胍、甲氟喹、多西环素和伯氨喹。

MTC(以名称Virostat，来自Bioenvision Inc.，纽约)已显示出强效的体外杀病毒活性。具体而言，Virostat在实验室测试中针对诸如HIV和西尼罗病毒的病毒是有效的。西尼罗病毒(WNV)是影响中枢神经系统的潜在严重疾病。绝大多数感染者不会出现明显的症状或轻微的流感样症状，如发烧和头痛。150人中约有1人会发展成严重症状包括震颤、抽搐、肌无力、视觉丧失、麻木、瘫痪或昏迷。通常，WNV通过被感染的蚊子的叮咬传播，但也可通过输血传播、器官移植传播、母乳喂养传播或妊辰期间由母亲传染给孩子。Virostat目前也处于临床试验阶段，用于治疗慢性丙型肝炎。丙型肝炎是肝脏的病毒感染。HCV病毒是急性肝炎和慢性肝病(包括肝硬化和肝癌)的主要原因。HCV主要是通过与人血液直接接触传播的。全世界HCV感染的主要病因是使用未经筛查的输血，以及重复使用未经充分消毒的针头和注射器。世界卫生组织已经声明丙型肝炎是全球健康问题，世界人口的约3％感染了HCV，并且因地域的不同而发生显著变化。据估计，美国的发病率为1.3％或约350万人。埃及是世界上丙型肝炎发病率最高的国家，据估计占所述国家的约6200万人中的超过20％。

MTC当与光组合时可防止核酸(DNA或RNA)的复制。血浆、血小板和红细胞不含核DNA或RNA。当MTC被引入血液成分中时，其穿过细菌细胞壁或病毒膜，然后移动到核酸结构的内部中。当用光激活时，化合物然后与病毒或细菌病原体的核酸结合，防止DNA或RNA的复制。由于MTC旨在灭活病原体，因此其具有降低试验仍然检测不出来的病原体传播带来的危险的潜力。

已发现MTC及其衍生物(例如，“二氨基吩噻嗪鎓化合物”)可用于治疗τ蛋白病(例如像，阿尔茨海默病)(例如，参见Wischik，C.M.等人，1996，2002)。

MTC的口服和肠胃外配制品在美国通常以名称Urolene

可商购。然而，这些配制品含有大量的金属杂质。这些杂质是非常不希望的，并且许多(例如，包括Al、Cr、Fe、Cu)超过欧洲卫生机构设定的安全限度。

因此，非常需要更高纯度(例如，药物级纯度，例如，对于人类消费是安全的纯度，例如具有低或降低的金属含量)二氨基吩噻嗪鎓化合物，包括MTC。

在1877年的德国专利(Badische Anilin-und Soda-Fabrik,1877)中首次描述了MTC。在该专利中，MTC通过以下方式合成：将二甲基苯胺亚硝基化，随后还原形成N,N-二甲基-1,4-二氨基苯，并且随后在硫化氢(H₂S)和氯化铁(III)(FeCl₃)存在下氧化偶联。

最近在CN 105130926中论述了MTC合成中的铁基氧化偶联。

Bernthsen描述了MTC和其合成方法的后续研究(参见Bernthsen,1885a,1885b,1889)。

Fierz-David和Blangley于1949年也描述了从二甲基苯胺合成MTC的方法，如以下方案所示：

在步骤(a)中，通过在酸(HCl)水溶液中用亚硝酸盐(NaNO₂)处理，由二甲基苯胺制备亚硝基二甲基苯胺。在步骤(b)中，使用锌粉使用另外的酸(HCl)水溶液还原亚硝基化合物以形成对氨基二甲基苯胺。通过过滤除去步骤(b)后的金属残余物，并在硫代磺酸、硫酸和非还原性氯化锌溶液存在下氧化滤液，步骤(c)。

在二甲基苯胺存在下氧化得到宾雪德拉氏绿(Bindschedlers green)的硫代磺酸，步骤(d)。使用基于重铬酸盐的氧化剂Na₂Cr₂O₇进行该氧化。然后在同一反应罐中继续氧化以提供MTC，步骤(e)。

更具体地，酸化(H₂SO₄)对氨基二甲基苯胺的澄清中性溶液，并添加非还原性氯化锌溶液(ZnCl₂与Na₂Cr₂O₇)。添加水性硫酸铝(Al₂(SO₄))和结晶硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃)。添加水性重铬酸钠(Na₂Cr₂O₇)。通过干蒸汽加热混合物。随后添加水性酸性(HCl)二甲基苯胺。添加水性重铬酸钠(Na₂Cr₂O₇)。用干蒸汽加热混合物，且所述混合物由于形成宾雪德拉氏绿的硫代磺酸而变成深绿-蓝色。添加二氧化锰或硫酸铜的水性浆液，并通过干蒸汽加热混合物，且染料从浓缩氯化锌溶液中析出。为了从混合物回收染料，所述混合物经冷却和酸化(H₂SO₄)以溶解铝、锰和铬盐。进一步冷却混合物并通过过滤收集粗染料。从水、氯化钠和氯化锌纯化得到亚甲基蓝的锌复盐，其为青铜红色晶体。

在Colour Index(第4卷，第3版，1971年)第4470页中描述了非常类似的合成方法。

US 4212971 A和CN 1970548 A描述了在硫代磺酸中间体的形成及其随后氧化偶联成宾雪德拉氏绿的硫代磺酸中使用二氧化锰合成MTC。二氧化锰在所述合成中以化学计量的量使用。

Masuya等人在1992年描述了某些吩噻嗪衍生物和其制备方法以及其在癌症的光动力疗法和采用化学发光的免疫测定中的用途。通过与上文论述的途径相似的途径制备这些化合物。

Leventis等人在1997年描述了某些MTC类似物的合成方法，这些方法采用吩噻嗪作为起始材料，并且通过卤化随后胺化而加成所需的3,7-取代基。作者声称MTC在商业上通过以下方式合成：在Na₂S₂O₃存在下用Na₂Cr₂O₇氧化N,N-二甲基-对苯二胺，然后在N,N-二甲基胺存在下进一步氧化。

Fierz-David等人在1949年描述了MTC的氯化锌复盐的合成和通过以下方式除去锌：与碳酸钠螯合，然后过滤以产生不含锌的亚甲基蓝。然而，作者认识到此技术不可大规模使用，因为产率低。

WO 2006/032879描述了通过氧化偶联合成MTC的方法。根据以下方案进行氧化偶联：

使用重铬酸盐氧化剂Na₂Cr₂O₇进行氧化偶联步骤。氧化偶联通常在其中的第23页第35行至第25页第28行和第67至75页的例子中论述。

EP 0510668和EP 0966957描述了通过氧化偶联合成MTC衍生物的方法。使用重铬酸钾或二氧化锰进行所述氧化偶联。

WO 2010/130977描述了通过氧化偶联合成MTC的方法。根据以下方案进行氧化偶联：

使用过硫酸盐氧化剂Na₂S₂O₈进行氧化偶联步骤。随后的闭环步骤使用硫酸铜进行以提供MTC。该方法提供了在两个步骤(氧化偶联和闭环)下计算的16％产率的MTC，通过HPLC峰面积测量的纯度为85％。氧化偶联通常在第28页至第33页和例子中论述，参见‘Synthesis2’，其中的第50页。

WO 2015/052496也描述了通过氧化偶联合成MTC的方法。根据以下方案进行氧化偶联：

使用铬基氧化剂Na₂Cr₂O₇进行氧化偶联。在该方法中，氧化偶联步骤与前一步骤硫代磺酸形成结合，形成一锅铬介导的反应。氧化偶联通常在第21页至第33页和其中的例子中论述。

改进的合成方法

通常希望以充分不含不需要的杂质的形式提供旨在用作药物的化合物。这对于旨在用作长程疗法的一部分的化合物来说尤其如此，所述长程疗法例如为每日给药持续数月或数年(或实际上，无限期)的时间。

甚至相对少量的某些不期望的杂质的存在就能使化合物用于疗法中是不可接受的，例如，相应地由国家监管机构(例如，美国食品和药物管理局，欧洲药品管理局等)设定的规范。

在许多不希望的杂质中有某些金属，包括铁(Fe)，锰(Mn)，并且尤其是铬(Cr)。例如，欧洲药典(版本8.6)将药物MTC中可能存在的残余锰的量限制为小于10ppm。从通过使用它们的化学合成方法制备的化合物中除去这些金属杂质通常是非常困难的。

例如，一种化学合成方法，其使用铬化合物(例如，铬酸盐，CrO₄ ^2-；重铬酸盐，Cr₂O₇ ^2-)，锰化合物(例如，二氧化锰，MnO₂)和/或铁化合物(例如，氯化铁(III)，FeCl₃)作为氧化剂经常产生具有残余铬、锰和/或铁(其不能容易(或根本不能)降低至可接受的水平)的产物。

如上所述，烷基硫堇鎓盐(例如MTC)及其衍生物可用于长期治疗慢性病(例如阿尔茨海默氏病)，并且因此必须以具有极低金属(包括例如铬、锰和铁)含量的形式提供。

此类化合物通常通过化学合成方法制备，所述化学合成方法涉及经常使用铬、锰和/或铁基氧化剂的一个或多个氧化步骤。因此，所得产物必须经过大量纯化，以便将铬和/或铁含量降低到可接受的水平。

因此，需要化学合成此类烷基硫堇鎓盐及其衍生物的替代方法，其避免使用此类基于金属的(例如，基于铬的)氧化剂的需要并且提供具有高产率和纯度的产物。

本发明人已经确认了本文所述的这类方法。例如，式(5)的烷基硫堇鎓盐(例如MTC)可以通过本文所述的避免使用铬氧化剂的方法制备。

更具体地，本文所述的方法包括通过式(2)的硫代磺酸的高碘酸类介导的氧化偶联步骤制备式(1)的硫代磺酸的步骤。然后将式(1)的硫代磺酸环化以得到对应的式(5)的硫堇鎓化合物。

令人惊讶和出乎意料的是，本文所述的高碘酸类介导的氧化偶联是成功的并且避免使用铬氧化剂。此外，高碘酸类介导的偶联以改善的产率和纯度提供了所需化合物。

因此(且令人惊讶和出乎意料的是)，可以在不使用铬氧化剂的情况下以良好的产率和纯度获得式(5)的化合物，且因此较不需要进一步纯化以除去残余的铬。

发明内容

本发明涉及化学合成方法，所述方法包括通过式(2)的硫代磺酸的高碘酸类介导的氧化偶联步骤制备式(1)的硫代磺酸的步骤。

因此，本发明的一个方面是一种化学合成式(1)的化合物的方法：

包括高碘酸类介导的氧化偶联步骤，

其中式(2)的化合物：

与式(3)的化合物：

和高碘酸类氧化剂进行反应；

以形成所述式(1)的化合物；

其中：

-R^1A1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^1A2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^1B1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^1B2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^2A独立地为-H或-R^3AA；

-R^2AA独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^2B独立地为-H或-R^3AA；

-R^2BB独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^3A独立地为-H或-R^3AA；

-R^3AA独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^3B独立地为-H或-R^3BB；

-R^3BB独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^4A独立地为-H或-R^4AA；

-R^4AA独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基；

-R^4B独立地为-H或-R^4BB；并且

-R^4BB独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基。

本发明还涉及这样的方法，其包括一个或多个另外的(后续的和/或在前的)例如用以进行如下的步骤：由式(1)的化合物制备式(5)的化合物；由式(5)的化合物制备式(6)的化合物；以及由式(4)的化合物制备式(2)的化合物，如本文所述。

因此，在一个实施方案中，所述方法还包括以下在前的步骤：

将式(4)的化合物：

转化成对应的式(2)的化合物：

在一个实施方案中，所述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(1)的化合物：

转化成对应的式(5)的化合物：

其中X^-为一种或多种阴离子抗衡离子以实现电中性。

因此，在一个实施方案中，所述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(5)的化合物：

转化成对应的式(6)的化合物：

其中Y^-和Z^-一起为一种或多种阴离子抗衡离子以实现电中性。

本发明的另一方面涉及如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物，其可通过如本文所述的合成方法获得，或包含如本文所述的合成方法的方法。

本发明的另一方面涉及如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物，其通过如本文所述的合成方法获得，或包含如本文所述的合成方法的方法。

本发明的另一方面涉及如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)用于医学，例如用于治疗或预防，例如，用于治疗或预防障碍(例如，疾病)，如本文所述。

本发明的另一方面涉及如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)在制造药剂中的用途，例如，用于治疗或预防的方法，例如，用于治疗或预防障碍(例如疾病)的方法，如本文所述。

本发明的另一方面涉及治疗或预防的方法，例如，如本文所述的治疗或预防障碍(例如，疾病)的方法，其包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)，优选以药物组合物的形式。

如本领域技术人员将理解的，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其他方面。

附图说明

图1显示方法1中获得的硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯的¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)光谱。

图2显示方法1中获得的硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯和参考化合物3-(三甲基甲硅烷基)-1-丙磺酸的混合物的¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)光谱。

图3显示方法2B中获得的(4-(2-(硫代硫酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亚氨基)-环己-2,5-二烯亚基)-N,N-二甲基铵的¹H NMR(300 MHz,DMSO-d₆)光谱。

图4显示了方法3中获得的甲基硫堇鎓氯化物(MTC)的¹H NMR(300MHz,D₂O)光谱。

具体实施方式

本发明涉及化学合成方法，所述方法包括通过式(2)的硫代磺酸和式(3)的苯胺的高碘酸类介导的氧化偶联步骤制备式(1)的硫代磺酸的步骤。

本发明还涉及这样的方法，其包括一个或多个另外的(后续的和/或在前的)例如用以进行如下的步骤：由式(1)的化合物制备式(5)的化合物；由式(5)的化合物制备式(6)的化合物；以及由式(4)的化合物制备式(2)的化合物。

这些方法和方法步骤在以下方案中说明。

方案1

包括高碘酸类介导的氧化偶联步骤，

其中式(2)的化合物：

与式(3)的化合物：

和高碘酸类氧化剂进行反应；

以形成所述式(1)的化合物；

其中：

-R^2A独立地为-H或-R^3AA；

-R^2B独立地为-H或-R^3AA；

-R^3A独立地为-H或-R^3AA；

-R^3B独立地为-H或-R^3BB；

-R^4A独立地为-H或-R^4AA；

-R^4B独立地为-H或-R^4BB；并且

烷基

在一个实施方案中，C_1-4烷基选自：直链C_1-4烷基，如-Me、-Et、-nPr、-iPr、和-nBu；支链C_3-4烷基，如-iPr、-iBu、-sBu、和-tBu；和环状C_3-4烷基，如-cPr和-cBu。

烯基

在一个实施方案中，C_2-4烯基选自直链C_1-4烯基，如-CH＝CH₂(乙烯基)和-CH₂-CH＝CH₂(烯丙基)。

卤代烷基

在一个实施方案中，卤代C_1-4烷基选自：-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂F、和-CF₂CF₃。

芳基

在一个实施方案中，C_5-10芳基选自：C_6-10碳芳基，如苯基和萘基；和C_5-10杂芳基，例如噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基。

卤代芳基

在一个实施方案中，卤代C_5-10芳基选自：卤代C_6-10碳芳基，如4-氟-苯基、3-氟-苯基、和2-氟-苯基，和卤代C_5-10杂芳基。

芳基-烷基

在一个实施方案中，C_5-10芳基-C_1-4烷基选自：苄基和苯乙基。

卤代芳基-烷基

在一个实施方案中，卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基选自：卤代C_5-10碳芳基-C_1-4烷基，如4-氟-苄基、3-氟-苄基、和2-氟-苄基，和卤代C_5-10杂芳基-C_1-4烷基。

基团-R^1A1

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH₂-CH＝CH₂、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^1A1独立地为-Et。

基团-R^1A2

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH₂-CH＝CH₂、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^1A2独立地为-Et。

基团-R^1A1和-R^1A2

在一个实施方案中，-R^1A1和-R^1A2是相同的。

在一个实施方案中，-R^1A1和-R^1A2是不同的。

基团-R^1B1

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH₂-CH＝CH₂、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^1B1独立地为-Et。

基团-R^1B2

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH₂-CH＝CH₂、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^1B2独立地为-Et。

基团-R^1B1和-R^1B2

在一个实施方案中，-R^1B1和-R^1B2是相同的。

在一个实施方案中，-R^1B1和-R^1B2是不同的。

基团-R^1A1、-R^1A2、R^1B1、和-R^1B2

在一个实施方案中，-R^1A1、-R^1A2、-R^1B1、和-R^1B2是相同的。

基团-R^2A

在一个实施方案中，-R^2A独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^2A独立地为-R^2AA。

基团-R^2AA

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^2AA，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^2B

在一个实施方案中，-R^2B独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^2B独立地为-R^2BB。

基团-R^2BB

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^2BB，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^2A和-R^2B

在一个实施方案中，-R^2A和-R^2B是相同的。

在一个实施方案中，-R^2A和-R^2B是不同的。

基团-R^3A

在一个实施方案中，-R^3A独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^3A独立地为-R^3AA。

基团-R^3AA

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^3AA，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^3B

在一个实施方案中，-R^3B独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^3B独立地为-R^3BB。

基团-R^3BB

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^3BB，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^3A和-R^3B

在一个实施方案中，-R^3A和-R^3B是相同的。

在一个实施方案中，-R^3A和-R^3B是不同的。

基团-R^4A

在一个实施方案中，-R^4A独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^4A独立地为-R^4AA。

基团-R^4AA

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^4AA，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^4B

在一个实施方案中，-R^4B独立地为-H。

在一个实施方案中，-R^4B独立地为-R^4BB。

基团-R^4BB

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为-Me、-Et、或-CF₃。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为-Me。

在一个实施方案中，-R^4BB，如果存在，独立地为-Et。

基团-R^4A和-R^4B

在一个实施方案中，-R^4A和-R^4B是相同的。

在一个实施方案中，-R^4A和-R^4B是不同的。

组合

应当理解，为清楚起见在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合以单个实施方案提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以单独地或以任何合适的子组合提供。涉及由变量(例如，-R^1A1、-R^1A2、-R^1B1、-R^1B2、-R^2A、-R^2AA、-R^2B、-R^2BB、-R^3A、-R^3AA、-R^3B、-R^3BB、-R^4A、-R^4AA、-R^4B、-R^4BB、X^-、Y^-、和Z^-等)表示的化学基团的实施方案的所有组合特别包括在本发明中并且在本文中公开，就好像每种组合被单独且明确地公开，达到的程度为这些组合包含作为稳定化合物的化合物(即可以分离、表征和测试的化合物)。另外，描述此类变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合也特别包括在本发明中并且在本文中公开，就好像化学基团的每个这样的子组合在本文中单独且明确地公开了。

高碘酸类氧化剂

所述高碘酸类氧化剂为碘氧阴离子，其能够促进高碘酸类介导的氧化偶联，特别是式(2)的化合物和式(3)的化合物的偶联。

碘氧阴离子包括碘过氧化物，例如高碘酸和高碘酸盐。

可以提供高碘酸，例如，作为HIO₄、H₄I₂O₉(例如2HIO₄加H₂O)、或H₅IO₆(例如HIO₄加2H₂O)。

高碘酸盐包括碱金属盐，例如钠盐，例如NaH₄IO₆(例如NaIO₄加2H₂O)、Na₂H₃IO₆(例如NaIO₄加NaOH加H₂O)、和Na₃H₂IO₆(例如NaIO₄加2NaOH)；钾盐，如KIO₄；和铯盐，如CsIO₄。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为碘过氧化物。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为高碘酸或高碘酸盐。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为高碘酸。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为高碘酸盐。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为碱金属高碘酸盐。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为高碘酸钠盐。

在一个实施方案中，所述高碘酸类氧化剂为高碘酸钠(NaIO₄)。

高碘酸类介导的氧化偶联的反应步骤

高碘酸类介导的氧化偶联，特别是使用高碘酸类氧化剂的式(2)的化合物和式(3)的化合物的偶联在适于实现偶联以形成式(1)的化合物的条件下进行。

在一个实施方案中，式(2)的化合物的以当量计的量与式(3)的化合物的以当量计的量的比率A为从约0.5至约3.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.6至约2.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.7至约1.5。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.8至约1.2。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.9至约1.1。

在一个实施方案中，所述比率为约1。

作为说明，在高碘酸类介导的氧化偶联的一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(5.92g,248.32g/mol,23.8mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)与N,N-二甲基苯胺(C₆H₅N(CH₃)₂,2.89g,121.18g/mol,23.8mmol,1.0当量)(式(3)的化合物)进行反应。

在高碘酸类介导的氧化偶联的另一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(10.0g,248.32g/mol,40.3mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)与N,N-二甲基苯胺(C₆H₅N(CH₃)₂,4.88g,121.18g/mol,40.3mmol,1.0当量)(式(3)的化合物)进行反应。

在一个实施方案中，式(2)的化合物的以当量计的量与高碘酸类氧化剂化合物的以当量计的量的比率B为从约0.5至约3.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约1.0至约3.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约1.5至约2.5。

在一个实施方案中，所述范围为从约1.8至约2.3。

在一个实施方案中，所述范围为从约1.9至约2.2。

在一个实施方案中，所述范围为从约2.0至约2.2。

在一个实施方案中，所述比率为约2.1。

作为说明，在高碘酸类介导的氧化偶联的一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(5.92g,248.32g/mol,23.8mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)与高碘酸钠(NaIO₄,10.66g,213.89g/mol,49.8mmol,2.09当量)(高碘酸盐氧化剂)进行反应。

在高碘酸类介导的氧化偶联的另一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(10.0g,248.32g/mol,40.3mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)与高碘酸钠(NaIO₄,17.67g,213.89g/mol,82.6mmol,2.05当量)进行反应。

在一个实施方案中，所述反应在从约0℃至约30℃的温度下进行。

在一个实施方案中，所述范围为从约1℃至约20℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约1℃至约15℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约1℃至约10℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约1℃至约8℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约2℃至约20℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约2℃至约15℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约2℃至约10℃。

在一个实施方案中，所述范围为从约2℃至约8℃。

在一个实施方案中，所述温度为约5℃。

在一个实施方案中，反应时间为从约5分钟至约12小时。

在一个实施方案中，所述范围为从约10分钟至约12小时。

在一个实施方案中，所述范围为从约15分钟至约6小时。

在一个实施方案中，所述范围为从约30分钟至约4小时。

在一个实施方案中，所述范围为从约1小时至约3小时。

在一个实施方案中，所述时间为约2小时。

在一个实施方案中，所述反应在酸的存在下进行。

在一个实施方案中，所述反应在强酸的存在下进行。

在一个实施方案中，所述反应在硫酸的存在下进行。

在一个实施方案中，所述反应在浓硫酸的存在下进行。

在一个实施方案中，当所述反应在酸的存在下进行时，式(2)的化合物的以当量计的量与由所述酸提供的H⁺的以当量计的量的比率C为从约0.5至约3.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.6至约2.0。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.7至约1.5。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.8至约1.2。

在一个实施方案中，所述范围为从约0.9至约1.1。

在一个实施方案中，所述比率为约1。

在一些实施方案中，酸是强的二元酸，例如硫酸，使得0.5当量的强二元酸对应于1.0当量的H⁺。

作为说明，在高碘酸类介导的氧化偶联的一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(5.92g,248.32g/mol,23.8mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)在硫酸(H₂SO₄,98％,1.17g,98.08g/mol,11.9mmol,0.5当量的H₂SO₄,1.0当量的H⁺)存在下使用。

在高碘酸类介导的氧化偶联的另一个例子中，硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(10.0g,248.32g/mol,40.3mmol,1.0当量)(式(2)的化合物)在硫酸(H₂SO₄,98％,1.97g,98.08g/mol,20.1mmol,0.5当量的H₂SO₄,1.0当量的H⁺)存在下使用。

在一个实施方案中，所述反应在水的存在下进行。

在一个实施方案中，将所述酸添加到水中的所述式(3)的化合物中；然后添加式(4)的化合物；并且然后添加所述高碘酸类氧化剂。

在一个实施方案中，逐步添加所述酸。

在一个实施方案中，以一个等份添加所述式(4)的化合物。

在一个实施方案中，逐步添加所述高碘酸类氧化剂。

另外的步骤

在前的步骤：硫代磺酸形成

在一个实施方案中，上述方法还包括以下在前的步骤：

将式(4)的化合物：

转化成对应的式(2)的化合物：

其中-R^1A1、-R^1A2、-R^2A、-R^3A、和-R^4A各自为如本文所定义的。

适用于此种反应的方法、试剂和反应条件是本领域熟知的。参见，例如，WO 2010/130977 A1(WisTa Laboratories Ltd.，2010年11月18日)。具体地，参见：合成1，例子1至6，第55至59页；合成4，第61页；合成5，第62页；和合成6，例子1第66-67页和例子2第68页。

例如，式(4)的化合物可以与硫酸铝十六水合物反应，然后与硫代硫酸钠反应，并且然后在水中，在约5℃-15℃的温度下与过硫酸钾反应，并搅拌约2小时；并且收集、洗涤和干燥沉淀物。

后续的步骤：环化

在一个实施方案中，上述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(1)的化合物：

转化成对应的式(5)的化合物：

其中-R^1A1、-R^1A2、-R^1B1、-R^1B2、-R^2A、-R^2B、-R^3A、-R^3B、-R^4A、和-R^4B各自为如本文所定义的；并且

其中X^-独立地为一种或多种阴离子抗衡离子以实现电中性。

在一个实施方案中，X^-独立地为抗衡阴离子以实现电中性。

在一个实施方案中，X^-独立地为被一个或多个其他阳离子(例如式(5)中所示的阳离子)共享的抗衡阴离子以实现电中性。

在一个实施方案中，X^-独立地为卤素阴离子(即卤离子)。

在一个实施方案中，X^-独立地为F^-、Cl^-、Br^-、或I^-。

在一个实施方案中，X^-独立地为Cl^-、Br^-、或I^-。

在一个实施方案中，X^-独立地为Cl^-。

在一个实施方案中，X^-独立地为NO₃ ^-(硝酸根)。

在一个实施方案中，X^-独立地为ClO₃ ^-(高氯酸根)。

在一个实施方案中，X^-独立地为S₂O₈ ^-(过硫酸根)。

在一个实施方案中，X^-独立地为甲酸根、丙酸根、或苯甲酸根。

在一个实施方案中，X^-独立地为4-羟基苯磺酸根、对甲苯磺酸根(CH₃-C₆H₄-S(＝O)₂O^-)、或甲基磺酸根(CH₃S(＝O)₂O^-)。

在一个实施方案中，X^-独立地衍生自FeCl₃或ZnCl₂。

在一个实施方案中，X^-独立地为SO₄ ^2-(硫酸根)。

在一个实施方案中，X^-独立地为琥珀酸根。

在一个实施方案中，X^-独立地为柠檬酸根(并且，例如，被一个或多个其他阳离子(例如式(6)中所示的阳离子)共享以实现电中性)。

适用于此种反应的方法、试剂和反应条件是本领域熟知的。参见，例如，WO 2010/130977 A1(WisTa Laboratories Ltd.，2010年11月18日)，特别是：合成3，第60页；合成5，第63至64页；合成6，第68-69页；和合成7，第70页。还参见例如WO 2015/052496 A1(WisTaLaboratories Ltd.，2015年4月16日)，特别参见实施例1至5，第47至57页。

例如，式(1)的化合物可以与硫酸铜(II)在水中，在约85℃的温度下反应约1小时；收集液相并使其与盐酸反应并使其冷却；并且收集、洗涤和干燥沉淀物。

后续的步骤：还原

在一个实施方案中，上述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(5)的化合物：

转化成对应的式(6)的化合物：

其中-R^1A1、-R^1A2、-R^1B1、-R^1B2、-R^2A、-R^2B、-R^3A、-R^3B、-R^4A、-R^4B、和X^-各自为如本文所定义的；并且

其中Y^-和Z^-一起独立地为一种或多种阴离子抗衡离子以实现电中性。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为两个抗衡阴离子以实现电中性。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为一个抗衡阴离子以实现电中性。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为被一个或多个其他阳离子(例如式(6)中所示的阳离子)共享的抗衡阴离子以实现电中性。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为卤素阴离子(即卤离子)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为F^-、Cl^-、Br^-、或I^-。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为Cl^-、Br^-、或I^-。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为Cl^-。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为NO₃ ^-(硝酸根)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为ClO₃ ^-(高氯酸根)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为S₂O₈ ^-(过硫酸根)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为甲酸根、丙酸根、或苯甲酸根。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-各自独立地为4-羟基苯磺酸根、对甲苯磺酸根(CH₃-C₆H₄-S(＝O)₂O^-)、甲基磺酸根(CH₃S(＝O)₂O^-)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为SO₄ ^2-(硫酸根)。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为琥珀酸根。

在一个实施方案中，Y^-和Z^-一起独立地为柠檬酸根(并且，例如，被一个或多个其他阳离子(例如式(6)中所示的阳离子)共享以实现电中性)。

适用于此种反应的方法、试剂和反应条件是本领域熟知的。参见例如WO 2007/110627 A2(WisTa Laboratories Ltd.，2007年10月4日)，特别参见合成8和9，第57页；合成12至18和23，第59至63和65页；和合成20至22，第64和65页。还参见，例如，PCT/EP 2016/067302、WO 2017/013137(WisTa Laboratories Ltd.，2016年7月20日提交)，特别是：方法4，第3部分，第97页；和方法8至12，第111至113页。

例如，式(5)的化合物可以用酸如甲醇中的盐酸处理，并将其搅拌3小时；将溶液通过硅藻土过滤、用甲醇洗涤并浓缩以提供式(6)的化合物。可替代地，例如，式(5)的化合物可以用酸如甲醇和甲苯中的甲磺酸处理；随后将混合物冷却至5℃，然后添加乙醇，使得式(6)的产物沉淀，并可通过过滤收集。

例如，式(5)的化合物可在碱性条件下用酰化剂如乙酸酐处理，并在约90℃下搅拌2小时以酰化芳族氮。然后可以在加热下，例如在80℃下，用酸如盐酸处理经酰化的中间体以得到产物，式(6)。

化学合成

本文描述了化学合成本发明化合物的方法。这些和/或其他熟知的方法可以以已知的方式进行修改和/或调整，以便促进合成本发明范围内的另外的化合物。

用于制备本文所述化合物的一般实验室方法和程序的描述在Vogel的Textbook of Practical Organic Chemistry，第5版，1989，(编辑：Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell)(由英国Longmann出版)中提供。

组合物

本发明的一个方面涉及包含如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

本发明的另一个方面涉及制备组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)和载体、稀释剂或赋形剂混合。

本发明的一个方面涉及包含如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

用途

如本文所述的式(5)和式(6)的化合物可用于医学(例如，疗法)，例如，用于治疗或预防。

在疗法方法中的用途

本发明的一个方面涉及如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)用于医学，例如用于治疗或预防，例如，用于治疗或预防障碍(例如，疾病)，如本文所述。

在制造药剂中的用途

本发明的一个方面涉及如本文所述的式(1)、式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)在制造药剂中的用途，例如，用于治疗或预防的方法，例如，用于治疗或预防障碍(例如疾病)的方法，如本文所述。

在一个实施方案中，药剂包含式(5)或式(6)的化合物。

治疗方法

本发明的一个方面涉及治疗或预防的方法，例如，如本文所述的治疗或预防障碍(例如，疾病)的方法，其包括给予需要治疗的受试者治疗有效量的如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)，优选以药物组合物的形式。

治疗的障碍

在一个实施方案中，障碍为蛋白质聚集疾病。

在一个实施方案中，所述障碍为τ蛋白病。

在一个实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病(AD)、皮克病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、FTD伴随与17号染色体相关的帕金森病(FTDP17)、额颞叶变性(FTLD)综合症、去抑制-痴呆-帕金森病-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球脑桥黑质变性(PPND)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、关岛-ALS综合征、苍白球黑质卢易体变性(PNLD)、皮层基底节变性(CBD)、嗜银颗粒性痴呆(AgD)、拳击员痴呆(DP)或慢性创伤性脑病(CTE)、唐氏综合症(DS)、路易体痴呆(DLB)、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、MCI、尼曼-皮克病C型(NPC)、圣菲利波综合征B型(或粘多糖病III B(MPS III B))、或强直性肌营养不良症(DM)DM1或DM2。

在一个实施方案中，所述障碍为阿尔茨海默病。

在一个实施方案中，所述障碍为帕金森病。

在一个实施方案中，所述障碍为PSP、ALS、或FTLD。

在一个实施方案中，所述障碍为亨廷顿病。

在一个实施方案中，所述障碍为亨廷顿病或另一种聚谷氨酰胺障碍如脊髓延髓肌肉萎缩症(肯尼迪病)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症或脊髓小脑性共济失调。

在一个实施方案中，所述障碍为皮肤癌。

在一个实施方案中，所述障碍为黑素瘤。

在一个实施方案中，所述障碍为细菌、病毒或原生动物疾病病症。

在一个实施方案中，所述障碍为病毒疾病病症。

在一个实施方案中，所述障碍为丙型肝炎、HIV或西尼罗病毒(WNV)感染。

在一个实施方案中，所述障碍为原生动物疾病。

在一个实施方案中，所述障碍为疟疾。

治疗

如本文在治疗障碍的上下文中所用，术语“治疗”通常涉及治疗人或动物(例如，在兽医应用中)，其中实现了一些希望的治疗效果，例如，抑制所述障碍的进展，并且包括降低进展速度、停下进展速度、减轻所述障碍症状、改善所述障碍和治愈所述障碍。还包括作为预防措施(即预防)的治疗。例如，术语“治疗”包括尚未发展所述障碍但有发展所述障碍风险的患者情况下的使用。

如本文所用，术语“治疗有效量”涉及化合物或包含化合物的材料、组合物或剂型的量，其有效于产生一些希望的治疗效果，与合理的效益/风险比相称(当根据希望的治疗方案给药时)。

组合疗法

术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中组合两种或更多种治疗或疗法(例如，依次或同时)。例如，本文描述的化合物还可以用于组合疗法，例如与其他试剂结合。

特定的组合将由医生决定，医生将使用其公知常识和熟练的从业者已知的给药方案来选择剂量。

试剂(即，式(1)、式(2)、式(5)或式(6)的化合物加上一种或多种其他试剂)可以同时或依次给药，并且可以以单独变化的剂量方案和通过不同途径给药。

试剂(即，式(1)、式(2)、式(5)或式(6)的化合物加上一种或多种其他试剂)可以按单一剂型一起配制，或者可替代地，单独试剂可以单独配制并以试剂盒的形式一起提供，任选地连同其使用说明一起。

试剂盒

本发明的一个方面涉及试剂盒，其包含(a)如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)，或包含如本文所述的式(5)或式(6)的化合物(例如，其可通过如本文所述的方法获得或其通过如本文所述的方法获得)的组合物，例如，优选在合适的容器中和/或用合适的包装提供；以及(b)使用说明，例如关于如何给予所述化合物或组合物的书面说明。

所述书面说明还可以包括活性成分是合适治疗的适应症清单。

给药途径

式(5)或式(6)的化合物或包含所述化合物的药物组合物可通过任何方便的给药途径给予受试者。典型地，化合物经口服或静脉注射给予。

受试者/患者

所述受试者/患者可以是哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔形目动物(例如，兔子)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如，马)、猪类(例如猪)、羊类(例如绵羊)、牛科动物(例如，牛)、灵长类动物即猿猴(例如，猴子或猿)、猴子(例如，绒猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)、或人类。

在一个优选实施方案中，受试者/患者是人类。

配制品

尽管式(5)或式(6)的化合物可以单独给药，但优选将其作为药物配制品(例如，组合物、制剂、药剂)提供，所述药物配制品包含至少一种如本文所述的化合物，以及一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。如果配制成离散单元(例如片剂等)，则每个单元含有预定量(剂量)的所述化合物。所述配制品可还包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。

合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Additives,第2版(编辑M.Ash和I.Ash),2001(Synapse InformationResources,Inc.,Endicott,纽约，美国),Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,pub.Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,2005。

如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理的医学判断范围内适合用于与有关受试者(例如，人)的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。在与配制品的其他成分相容的意义上，每种载体、稀释剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。

可通过药学领域熟知的任何方法制备配制品。此类方法包括使所述化合物与构成一种或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。通常，所述配制品是通过如下来制备：将化合物与载剂(例如，液体载剂、细碎的固体载剂等)均匀且紧密地缔合，并且然后如果需要，则使产物成型。

可制备配制品以提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合。

适于口服给药(例如，通过摄取)的配制品包括液体，溶液(例如，水性，非水性)，悬浮液(例如水性，非水性)，乳剂(例如，水包油，油包水)，酏剂，糖浆，糖饵剂，片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊，扁囊剂，丸剂，安瓿剂，大丸药。

片剂可以通过常规手段制备，例如压缩或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)。压缩片剂可以通过以下方式来制备：在合适的机器中压缩自由流动形式的化合物如粉末或颗粒，任选地与一种或多种粘合剂(例如聚维酮，明胶，阿拉伯树胶，山梨糖醇，黄芪胶，羟丙基甲基纤维素)混合；填充剂或稀释剂(如乳糖，微晶纤维素，磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，二氧化硅)；崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，山梨酸)；香料，增味剂和甜味剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制以便提供其中化合物的缓慢或控制释放以提供所需的释放曲线。片剂可任选地提供有包衣，例如，以影响释放，例如肠溶衣，以提供除胃之外的肠道部分的释放。

适于肠胃外给药(例如，通过注射)的配制品包括水性或非水性，等渗，无热原的无菌液体(例如溶液，悬浮液)，其中化合物被溶解，悬浮或以其他方式提供(例如，以脂质体或其他微粒中)。此类液体可以另外含有其他药学上可接受的成分，例如抗氧化剂，缓冲剂，防腐剂，稳定剂，抑菌剂，悬浮剂，增稠剂和溶质(其使所述配制品与预定接收者的血液(或其他相关的体液)等渗)。赋形剂的实例包括，例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油等。用于此类配制品的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液，林格氏溶液或乳酸钠林格注射液。典型地，化合物在液体中的浓度为从约1ng/ml至约10μg/ml，例如从约10ng/ml至约1μg/ml。可以将配制品在单位剂量或多剂量密封的容器中提供，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前添加无菌液体载体(例如水)供立即注射。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备。

剂量

本领域技术人员将理解，式(5)或式(6)的化合物和包含所述化合物的组合物的合适剂量可因患者而异。确定最佳剂量将通常涉及平衡治疗益处水平与任何风险或有害副作用。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括特定化合物的活性，给药途径，给药时间，所述化合物的排泄速率，治疗持续时间，组合使用的其他药物、化合物和/或材料，障碍的严重性，以及患者的种类、性别、年龄、体重、病症、一般健康状况和既往病史。化合物的量和给药途径将最终由医生、兽医或临床医生决定，尽管通常将选择在作用位点达到局部浓度(实现所需效果而不会引起实质性的有害或有害副作用)的剂量。

在整个治疗过程中，可以按一种剂量，连续地或间歇地(例如，以适当的间隔的分开的剂量)进行给药。确定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且将随用于疗法的配制品，疗法的目的，所治疗的靶细胞和正在接受治疗的受试者而变化。可以用由治疗医生、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来进行单次或多次给药。

一些优选配制品的例子

优选的配制品是包含20至300mg的如本文所述的式(5)或式(6)的化合物；和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的剂量单位(例如，药物片剂或胶囊)。

在一些实施方案中，剂量单位是片剂。

在一些实施方案中，剂量单位是胶囊。

在一些实施方案中，所述胶囊是明胶胶囊。

在一些实施方案中，所述胶囊是HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊。

在一些实施方案中，量为30至200mg。

在一些实施方案中，所述量为约30mg。

在一些实施方案中，所述量为约60mg。

在一些实施方案中，所述量为约100mg。

在一些实施方案中，所述量为约150mg。

在一些实施方案中，所述量为约200mg。

如上所述的剂量可以指的是化合物本身的量，或者可以指的是剂量单位中包含的游离碱当量的量。本公开内容具体且明确地公开了这两种替代方案。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂是或包括甘油酯(例如，Gelucire

月桂酰聚乙二醇-32甘油酯PhEur,USP)和胶体二氧化硅(例如，2％Aerosil

胶体二氧化硅PhEur,USP)中的一种或两种。

实施例

提供以下实施例仅用于说明本发明，并且不旨在限制如本文所述的本发明的范围。

方法1

硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯

将N,N-二甲基-对苯二胺(10g,136.2g/mol,73.4mmol,1.0当量)和水(200mL)添加到多颈圆底烧瓶中。

冷却反应混合物并使用冰/水冷却浴保持在5℃并搅拌10分钟。

将硫酸铝十六水合物(Al₂(SO₄)₃.16H₂O(23.14g,630.39g/mol,36.7mmol,0.5当量)一次性添加到反应混合物中。

5分钟后，将硫代硫酸钠(Na₂S₂O₃.5H₂O,20.04g,248.18g/mol,80.7mmol,1.1当量，溶于20mL水中)的溶液作为单一部分添加到反应混合物中。

再过5分钟后，将过硫酸钾(K₂S₂O₈,19.86g,270.32g/mol,73.5mmol,1.0当量)在10分钟时间段内添加到反应混合物。观察到温度从5℃升至11℃。

将反应混合物再搅拌2小时，同时使用冰/水冷却浴保持在5℃。

将反应混合物在30分钟时间段内加热至20℃。

将固体产物通过过滤收集并且用50℃水(3x20mL)洗涤。

然后将滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤并在过滤器上在抽吸下干燥20分钟。

将所述固体在真空烘箱(50℃，在<950毫巴下)中进一步干燥以实现恒重并且提供呈带有白色薄片的黑色/紫色固体的粗产物(15.791g)。

使用NMR表征所述产物：¹H NMR(300 MHz,D₂O):δ＝7.22(s,1H,Ar-H),7.07(m,2H,Ar-H),3.01(d,6H,CH₃)。

通过质子核磁共振谱(¹H NMR)分析等摩尔量的粗产物和参考标准物(3-(三甲基甲硅烷基)-1-丙磺酸(97％))的DMSO-d₆溶液。

图2显示方法1中获得的硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯和参考化合物3-(三甲基甲硅烷基)-1-丙磺酸的混合物的1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)光谱。

从¹H NMR光谱(图2)，计算出87％的纯度。残留的无机盐可以作为样品中的白色薄片看到。计算粗材料中目标化合物(硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯)的量为13.74g(75％产率)。将粗材料不经进一步纯化而用于后续的反应步骤中。

方法2A

(4-(2-(硫代硫酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亚氨基)-环己-2,5-二烯亚基)-N,N-二甲基铵

将N,N-二甲基苯胺(C₆H₅N(CH₃)₂,2.89g,121.18g/mol,23.8mmol,1.0当量)和水(79mL)添加到多颈圆底烧瓶中。

将硫酸(H₂SO₄,98％,1.17g,98.08g/mol,11.9mmol,0.5当量)在10分钟内逐滴添加到反应混合物中。

将粗硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(7.89g，其含有5.92g，248.32g/mol,23.8mmol,1.0当量)以单个等分试样添加到反应混合物中以形成悬浮液。

将反应混合物冷却至5℃并使用冰/水冷却浴保持在5℃并搅拌超过10分钟。

将高碘酸钠(NaIO₄,10.66g,213.89g/mol,49.8mmol,2.09当量)在40分钟时间段内以约1g等分试样添加到反应混合物中同时保持在5℃，以形成绿色浆液。

将反应混合物搅拌2小时，同时保持在5℃。

过滤反应混合物，并且将固体滤饼用预加热(50℃)的水(2x20mL)洗涤并在过滤器上抽吸下干燥20分钟。

获得23g粗产物的湿物质，并且将其不经进一步干燥或纯化用于后续的反应步骤。

方法2B

将N,N-二甲基苯胺(C₆H₅N(CH₃)₂,4.88g,121.18g/mol,40.3mmol,1.0当量)和水(100mL)添加到多颈圆底烧瓶中。

将硫酸(H₂SO₄,98％,1.97g,98.08g/mol,20.1mmol,0.5当量)在10分钟内逐滴添加到反应混合物中。

将硫代磺酸S-(2-氨基-5-二甲基氨基)苯基酯(10.0g,248.32g/mol,40.3mmol,1.0当量)以单个等分试样添加到反应混合物中以形成悬浮液。

将反应混合物冷却至5℃并使用冰/水冷却浴保持在5℃并搅拌10分钟。

将高碘酸钠(NaIO₄,17.67g,213.89g/mol,82.6mmol,2.05当量)在90分钟时间段内以约1g等分试样添加同时保持在5℃，以形成绿色浆液。

将反应混合物搅拌2小时，同时保持在5℃。

过滤反应混合物，并且将固体滤饼用水(2x40mL)洗涤并在过滤器上在抽吸下干燥20分钟。

将滤饼用新鲜水(100mL)再浆化并搅拌20分钟。

然后再过滤浆液，并且将固体滤饼用水(40mL)洗涤并在过滤器上抽吸下干燥30分钟。

将固体在真空(<900毫巴)下在20℃下进一步干燥48小时以提供绿色粉末(12.78g)。

对产物进行了表征，并且得到的数据总结在下表中。

图3显示方法2B中获得的(4-(2-(硫代硫酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亚氨基)-环己-2,5-二烯亚基)-N,N-二甲基铵的1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)光谱。

方法3

甲基硫堇鎓氯化物(MTC)

将粗(4-(2-(硫代硫酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亚氨基)-环己-2,5-二烯亚基)-N,N-二甲基铵(通过方法2A制备，约23g粗产物)、水(100mL)和硫酸铜(II)(CuSO₄.5H₂O,0.98g,249.68g/mol,3.93mmol,0.165当量，基于方法2A中使用的硫代磺酸)添加到多颈圆底烧瓶中形成浆液。

将反应混合物在85℃下加热并搅拌1小时，在此时间期间产生强烈的蓝色。

然后在85℃下过滤反应混合物，并用预加热(50℃)的水(2x10mL)洗涤过滤器中的固体废物。

然后将来自反应液和洗涤液的合并滤液在30分钟内冷却至35℃，在此期间将空气鼓泡通过所述蓝色溶液。

添加盐酸(HCl,32％,12mL)并将反应混合物搅拌14小时以使其结晶。

提供过滤收集产物，并用预冷(5℃)的水(2x10mL)洗涤，所述水已经用盐酸酸化至pH1。

然后将产物用甲苯(10mL)洗涤，在过滤器上在抽吸下干燥20分钟，并且然后在40℃的风扇辅助烘箱中干燥9小时以提供(绿色结晶针状物)(3.93g)。

对产物进行了表征，并且得到的数据总结在下表中。

(*)相对于用于方法2A的起始材料N,N-二甲基苯胺报告的MTC产率。也就是说，报告的产率是两步的产率，方法2A和方法3。相对于来自方法1的N,N-二甲基-对苯二胺起始材料，三步骤，方法1，方法2A和方法3的MTC产率为28％。

图4显示了方法3中获得的甲基硫堇鎓氯化物(MTC)的1H NMR(300MHz,D₂O)光谱。

通过HPLC分析确定甲基硫堇鎓氯化物(MTC)产物的有机纯度，并且结果总结在下表中。

(*)在“总计”的计算中忽略“<0.05”的量。

术语“其他”指的是存在的所有其他化合物，未报告其具体值。

如本文所用，“HPLC％(a/a)”是指“HPLC面积与面积的百分比”，并且表示与化学物种相关的HPLC峰下的面积与观察到的所有HPLC峰下的总面积的比率，表示为百分比。例如，“天蓝色B％(a/a)”表示与天蓝色B相关的HPLC峰下的面积与观察到的所有HPLC峰下的总面积的比率乘以100。

类似地，如本文所用，“HPLC％(w/w)”是指“HPLC重量与重量的百分比”，并且表示与参考标准品HPLC峰下面积相比的HPLC峰下面积的比率，表示为百分比。例如，“天蓝色B％(w/w)”表示与已知浓度的天蓝色B参考标准品的峰下的面积相比的天蓝色B峰下面积的比率乘以100。

HPLC标准品和样品如下制备：

·在制备MTC储备物和定量下限(LLOQ)标准品时始终使用新鲜的MTC参考材料。储备物和LLOQ标准用于确定保留时间和量化。

·25和100mL琥珀色玻璃容量瓶用于制备标准品和样品。

·使用34-38mg样品制备浓溶液。将样品溶解在50mL稀释剂(90:10,0.1％TFA:乙腈)中，超声处理5分钟，并且然后用稀释剂稀释至刻度线。然后使溶液在1:10稀释之前静置1小时。

·对于试验，使用2L0.1％TFA和1 L乙腈作为洗脱液。

作为参考，MTC的化学结构和相关杂质示于下表中。

上文已经描述了本发明的原理，优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应被解释为限于所论述的具体实施方案。相反，上述实施方案应被视为说明性的而非限制性的。应当理解，本领域技术人员可以在那些实施方案中进行变化而不脱离本发明的范围。

参考文献

本文引用了许多专出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。以下提供这些参考文献的完整引用。这些参考文献中的每一个以引用的方式整体并入本文的公开内容中，其程度如同每个单独的参考文献被具体和单独地指出以引用的方式并入。

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Claims

1.一种化学合成式(1)的化合物的方法：

式 (1)

包括高碘酸类介导的氧化偶联步骤，

其中式(2)的化合物：

与式(3)的化合物：

和高碘酸类氧化剂进行反应；

以形成所述式(1)的化合物；

其中：

-R^2A独立地为-H或-R^2AA；

-R^2B独立地为-H或-R^2BB；

-R^3A独立地为-H或-R^3AA；

-R^3B独立地为-H或-R^3BB；

-R^4A独立地为-H或-R^4AA；

-R^4B独立地为-H或-R^4BB；并且

-R^4BB独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；卤代C_1-4烷基；C_5-10芳基；卤代C_5-10芳基；C_5-10芳基-C_1-4烷基；或卤代C_5-10芳基-C_1-4烷基，

各个C_5-10芳基独立地为C_6-10碳芳基或C_5-10杂芳基。

2.根据权利要求1的方法，其中-R^1A1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

3.根据权利要求1的方法，其中-R^1A1独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

4.根据权利要求1的方法，其中-R^1A1独立地为C_1-4烷基。

5.根据权利要求1的方法，其中-R^1A1独立地为-Me或-Et。

6.根据权利要求1的方法，其中-R^1A1独立地为-Me。

7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1A2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1A2独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

9.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1A2独立地为C_1-4烷基。

10.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1A2独立地为-Me或-Et。

11.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1A2独立地为-Me。

12.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B1独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

13.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B1独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

14.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B1独立地为C_1-4烷基。

15.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B1独立地为-Me或-Et。

16.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B1独立地为-Me。

17.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B2独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

18.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B2独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

19.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B2独立地为C_1-4烷基。

20.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B2独立地为-Me或-Et。

21.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^1B2独立地为-Me。

22.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2A独立地为-H。

23.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2A独立地为-R^2AA。

24.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

25.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

26.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

27.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

28.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2AA，如果存在，独立地为-Me。

29.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2B独立地为-H。

30.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2B独立地为-R^2BB。

31.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

32.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

33.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

34.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

35.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^2BB，如果存在，独立地为-Me。

36.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3A独立地为-H。

37.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3A独立地为-R^3AA。

38.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

39.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

40.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

41.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

42.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3AA，如果存在，独立地为-Me。

43.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3B独立地为-H。

44.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3B独立地为-R^3BB。

45.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

46.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

47.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

48.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

49.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^3BB，如果存在，独立地为-Me。

50.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4A独立地为-H。

51.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4A独立地为-R^4AA。

52.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

53.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

54.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4AA，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

55.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4AA，如果存在，独立地为-Me或-Et。

56.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4AA，如果存在，独立地为-Me。

57.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4B独立地为-H。

58.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4B独立地为-R^4BB。

59.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；或卤代C_1-4烷基。

60.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基；或卤代C_1-4烷基。

61.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4BB，如果存在，独立地为C_1-4烷基。

62.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4BB，如果存在，独立地为-Me或-Et。

63.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中-R^4BB，如果存在，独立地为-Me。

64.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为碘过氧化物。

65.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为高碘酸或高碘酸盐。

66.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为高碘酸。

67.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为高碘酸盐。

68.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为碱金属高碘酸盐。

69.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为高碘酸钠盐。

70.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述高碘酸类氧化剂为NaIO₄。

71.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(2)的化合物的以当量计的量与式(3)的化合物的以当量计的量的比率A为从0.5至3.0。

72.根据权利要求71的方法，其中所述比率A为从0.6至2.0。

73.根据权利要求71的方法，其中所述比率A为从0.7至1.5。

74.根据权利要求71的方法，其中所述比率A为从0.8至1.2。

75.根据权利要求71的方法，其中所述比率A为从0.9至1.1。

76.根据权利要求71的方法，其中所述比率A为1。

77.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(2)的化合物的以当量计的量与高碘酸类氧化剂化合物的以当量计的量的比率B为从0.5至3.0。

78.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为从1.0至3.0。

79.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为从1.5至2.5。

80.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为从1.8至2.3。

81.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为从1.9至2.2。

82.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为从2.0至2.2。

83.根据权利要求77的方法，其中所述比率B为2.1。

84.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在从0℃至30℃的温度下进行。

85.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从1℃至20℃。

86.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从1℃至15℃。

87.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从1℃至10℃。

88.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从1℃至8℃。

89.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从2℃至20℃。

90.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从2℃至15℃。

91.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从2℃至10℃。

92.根据权利要求84的方法，其中所述温度为从2℃至8℃。

93.根据权利要求84的方法，其中所述温度为5℃。

94.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应时间为从5分钟至12小时。

95.根据权利要求94的方法，其中所述反应时间为从10分钟至12小时。

96.根据权利要求94的方法，其中所述反应时间为从15分钟至6小时。

97.根据权利要求94的方法，其中所述反应时间为从30分钟至4小时。

98.根据权利要求94的方法，其中所述反应时间为从1小时至3小时。

99.根据权利要求94的方法，其中所述反应时间为2小时。

100.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在酸的存在下进行。

101.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在强酸的存在下进行。

102.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在硫酸的存在下进行。

103.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在浓硫酸的存在下进行。

104.根据权利要求100的方法，其中式(2)的化合物的以当量计的量与由所述酸提供的H⁺的以当量计的量的比率C为从0.5至3.0。

105.根据权利要求104的方法，其中所述比率C为从0.6至2.0。

106.根据权利要求104的方法，其中所述比率C为从0.7至1.5。

107.根据权利要求104的方法，其中所述比率C为从0.8至1.2。

108.根据权利要求104的方法，其中所述比率C为从0.9至1.1。

109.根据权利要求104的方法，其中所述比率C为1。

110.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应在水的存在下进行。

111.根据权利要求100的方法，其中将所述酸添加到水中的所述式(3)的化合物中；然后添加式(2)的化合物；并且然后添加所述高碘酸类氧化剂。

112.根据权利要求111的方法，其中逐步添加所述酸。

113.根据权利要求111或112的方法，其中以一个等份添加所述式(2)的化合物。

114.根据权利要求111的方法，其中逐步添加所述高碘酸类氧化剂。

115.根据权利要求114的方法，其中所述方法还包括以下在前的步骤：

将式(4)的化合物：

转化成对应的式(2)的化合物：

116.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(1)的化合物：

转化成对应的式(5)的化合物：

其中X^-为一种或多种阴离子抗衡离子以实现电中性。

117.根据权利要求116的方法，其中X^-独立地为卤离子。

118.根据权利要求116的方法，其中X^-独立地为Cl^-。

119.根据权利要求116的方法，其中所述方法还包括以下后续的步骤：

将所述式(5)的化合物：

转化成对应的式(6)的化合物：

120.根据权利要求119的方法，其中Y^-和Z^-各自独立地为卤离子。

121.根据权利要求119的方法，其中Y^-和Z^-各自独立地为Cl^-。