ES2877117T3 - Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio - Google Patents
Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio Download PDFInfo
- Publication number
- ES2877117T3 ES2877117T3 ES18712446T ES18712446T ES2877117T3 ES 2877117 T3 ES2877117 T3 ES 2877117T3 ES 18712446 T ES18712446 T ES 18712446T ES 18712446 T ES18712446 T ES 18712446T ES 2877117 T3 ES2877117 T3 ES 2877117T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bis
- phenothiazin
- dimethylamino
- ylium
- phenothiazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 115
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- YPQVVZXLCQJVMN-UHFFFAOYSA-N [I-].CN(C)C1=CC=CC=2[SH+]C3=CC=CC=C3NC1=2 Chemical compound [I-].CN(C)C1=CC=CC=2[SH+]C3=CC=CC=C3NC1=2 YPQVVZXLCQJVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims abstract description 63
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- YOFVFWXGQIELOC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-10h-phenothiazin-10-ium-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].S1C2=CC=CC=C2[NH2+]C2=C1C=CC=C2N(C)C YOFVFWXGQIELOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 8
- OFXHCHRTKRROOV-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-10-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC=C2[NH2+]C3=CC=CC=C3SC2=C1 OFXHCHRTKRROOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- ZBODYMOTCHLNHV-UHFFFAOYSA-N 3-N,3-N,7-N,7-N-tetramethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine iodide Chemical compound [I-].CN(C=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)N(C)C)C ZBODYMOTCHLNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 5
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- ZDZXXOJETOMNEI-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n,7-n,7-n-tetramethyl-10h-phenothiazine-3,7-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N(C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3NC2=C1 ZDZXXOJETOMNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000005135 methemoglobinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 17
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 (dimethylamino) phenothiazin-5-ylium bromide Chemical compound 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 4
- PRMPSVCJGGYYNE-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)phenothiazin-10-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CC=CC=2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 PRMPSVCJGGYYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- VMIHMSSREZUMPW-UHFFFAOYSA-N 3-N,7-N,7-N-trimethyl-10H-phenothiazin-5-ium-3,7-diamine iodide Chemical compound [I-].CN(C=1C=CC=2NC3=CC=C(C=C3[SH+]C=2C=1)NC)C VMIHMSSREZUMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- CEZVAZTZKUQHGY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-10h-phenothiazin-1-amine Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2N(C)C CEZVAZTZKUQHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBCWUJHNBUOUQA-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazin-10-ium tetraiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12.[NH2+]1c2ccccc2Sc2ccccc12 BBCWUJHNBUOUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDCCHUHICUGJCF-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine Chemical compound S1C2=CC(N(C)C)=CC=C2N=C2C1C=C(N(C)C)C=C2 DDCCHUHICUGJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMITQFZMHTDKT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(dimethylamino)phenothiazin-10-yl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3N(C1=2)C(C)=O CLMITQFZMHTDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJNQDBXCSRDSEV-UHFFFAOYSA-N 3-n,7-n,7-n-trimethyl-10h-phenothiazin-10-ium-3,7-diamine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N(C)C)C=C2SC3=CC(NC)=CC=C3[NH2+]C2=C1 BJNQDBXCSRDSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEJZCZIFBCMSL-UHFFFAOYSA-N I(=O)(=O)(=O)I Chemical compound I(=O)(=O)(=O)I JQEJZCZIFBCMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KGTQPWNTPJLJBZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-10H-phenothiazin-5-ium-3-amine iodide Chemical compound [I-].CNC=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3[SH+]C=2C=1 KGTQPWNTPJLJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- NDTKYYYVLWOKOW-UHFFFAOYSA-N [Br-].BrC1=C(C=2[NH2+]C3=CC=CC=C3SC=2C=C1)Br Chemical compound [Br-].BrC1=C(C=2[NH2+]C3=CC=CC=C3SC=2C=C1)Br NDTKYYYVLWOKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- UOUJSJZBMCDAEU-UHFFFAOYSA-N chromium(3+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3] UOUJSJZBMCDAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007783 nanoporous material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LTOOVISGEYEBFR-UHFFFAOYSA-N phenothiazin-5-ium Chemical class C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3[S+]=C21 LTOOVISGEYEBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, que utiliza fenotiazina como producto de partida y comprende las siguientes etapas: a) El tratamiento de fenotiazina con diyodo. b) El tratamiento del medio de reacción directamente de la etapa a) con dimetilamina.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio
La presente invención se refiere a un nuevo proceso de preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, este proceso permite obtener un producto que presenta un alto grado de pureza, al mismo tiempo que es muy simple de implementar y presenta altos rendimientos. Este proceso hace que sea posible tener acceso a otros halogenuros, en particular al cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, en unas pocas etapas. Por lo tanto, este proceso constituye la primera etapa de una vía de acceso a un azul de metileno de alta calidad y con buenos rendimientos.
Estado de la técnica anterior
De la técnica anterior se conocen diversos procesos para la síntesis de derivados de fenotiazina, sustituidos en la posición 3 y en la posición 7, por grupos idénticos o diferentes. Todos estos procesos tienen en común que tienen que realizados en varias etapas.
El documento “A synthetic Route to 3-(Dialkylamino)phenothiazin-5-ium Salts and 3.7-Disubstituted Derivatives Containing Two Different Amino Groups” (L. Strekowski, D. F. Hou y R. L. Wydra, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1993; 30; 1693-1695) describe la preparación en varias etapas de derivados de fenotiazina, sustituidos en las posiciones 3 y 7 por grupos distintos. La primera etapa de este proceso consiste en convertir la fenotiazina en peryoduro, también conocido como tetrayoduro de fenotiazin-5-ilio, que se purifica y se aísla. La segunda etapa de este proceso consiste en agregar dos equivalentes molares de dialquilamina al peryoduro, para obtener un derivado de fenotiazina sustituido en la posición 3 con una dialquilamina. Un tratamiento con al menos cuatro equivalentes molares de otra dialquilamina permite obtener un derivado asimétrico de fenotiazina sustituida en las posiciones 3 y 7. Este proceso se ha adaptado a la síntesis de yoduros de 3.7-bis(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio por K. J. Mellish et al., Photochemistry and Photobiology, 2002, 75(4); 392-397, con alquilos C2 a C6. Este proceso implica el uso de disolventes como el cloroformo, cuyo uso en escala industrial es poco deseable. Además, los rendimientos son como mucho del 55%.
El documento “A novel set of symmetric methylene blue derivative exhibits effective bacteria photokilling - a structure - response study” (Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; vol. 14, n°2, 1 de enero de 2015, p. 335-351) es el único que describe la preparación de múltiples etapas de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio a través del peryoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio. La primera etapa de este proceso consiste en convertir la fenotiazina en peryoduro que se purifica y se aísla. La segunda etapa consiste en tratar el peryoduro con dimetilamina disuelta en una mezcla de metanol y diclorometano. Un intercambio iónico permite obtener cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio. No se describe ningún procedimiento preciso ni reproducible. Este proceso implica el uso de disolventes como el diclorometano, cuyo uso en escala industrial es poco deseable. Cuando se intentó reproducir este proceso, se obtuvieron bajos rendimientos (42.7%) y un producto que presentaba una pureza del 85.36% (HPLC).
El documento de N. Leventis et al., Tetrahedron 1997 vol. 53, No. 29, 10083-10092, 1997, describe una síntesis de bromuro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en dos etapas: en primer lugar, un tratamiento con un gran exceso de bromo en el ácido acético permite formar bromuro de 3.7-bis(dibromo)fenotiazin-5-ilio, seguido de un tratamiento con dimetilamina. La primera etapa de este proceso presenta muchos inconvenientes: el uso de un gran exceso (20 equivalentes) de bromo y ácido acético libre de oxígeno, así como el carácter instantáneo de la reacción de bromación, difícilmente controlable, son poco compatibles con una aplicación en escala industrial. La segunda etapa de este proceso implica el uso de disolventes como el cloroformo, cuyo uso en escala industrial es poco deseable. El producto debe purificarse por cromatografía en columna de sílice, un método que no se adapta bien a la producción de cantidades importantes de producto.
El cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio es un compuesto que se ha utilizado durante mucho tiempo como un colorante e indicador rédox, como revelador óptico en sistemas biofísicos, en materiales nanoporosos como material separador y en imágenes fotoelectroquímicas. También es conocido por sus aplicaciones como agente antiséptico, antiinfeccioso, antídoto y agente de diagnóstico. Se usa principalmente en ginecología, neonatología, cancerología, oncología, urología, oftalmología y gastroenterología, la reducción de contaminantes patógenos en la sangre (documento GB 2373787). Se están desarrollando nuevos usos en el campo terapéutico, como la prevención o inhibición de una reacción hemodinámica excesiva (documento WO 03/082296), el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y, más generalmente, el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central (documento WO 2008/007074).
Para estas aplicaciones, es necesario disponer de una composición de azul de metileno que comprenda pocas impurezas orgánicas y metálicas.
Diversos procesos conocidos para la preparación de azul de metileno hacen uso de reactivos metálicos (documentos WO 2005/054217, WO 2006/032879) y conducen a un producto contaminado con grandes cantidades de residuos metálicos. La reducción del nivel de estas impurezas requiere de etapas de purificación tediosas.
Está limitada por el carácter complej de los metales de la molécula de 3.7-bis(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o.
El azul de met¡leno y sus ¡mpurezas orgán¡cas: Azure A, Azure B y Azure C, t¡enen estructuras muy s¡m¡lares que d¡f¡cultan su separac¡ón por técn¡cas de separac¡ón convenc¡onales.
Se han descr¡to métodos de pur¡f¡cac¡ón de azul de met¡leno para el¡m¡nar metales y contaminantes orgán¡cos (documentos WO 2008/007074; WO 2008/006979). S¡n embargo, la síntes¡s de azul de met¡leno en bruto, a la que se apl¡can estos métodos de pur¡f¡cac¡ón, requ¡ere del uso de react¡vos tóx¡cos como los der¡vados del cromo.
Por lo tanto, todavía ex¡ste la neces¡dad de un proceso que perm¡ta acceder d¡rectamente a un halogenuro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de alta pureza, con rend¡m¡entos sat¡sfactor¡os, donde este método no t¡ene que recurr¡r a react¡vos altamente tóx¡cos como los óx¡dos de cromo.
En part¡cular, ex¡ste la neces¡dad de un proceso de preparac¡ón de azul de met¡leno para uso en el campo terapéut¡co grac¡as a un proceso s¡mple de ¡mplementac¡ón, con un alto rend¡m¡ento y un grado de pureza elevado.
El yoduro de 3.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o proporc¡ona un fác¡l acceso, a través de var¡os métodos de transformac¡ón, al cloruro de 3.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o.
El objeto de la ¡nvenc¡ón ha s¡do desarrollar un nuevo proceso para la preparac¡ón de yoduro de 3.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o. D¡cho proceso hace pos¡ble obtener cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio o azul de met¡leno, por s¡mple ¡ntercamb¡o ¡ón¡co o por otros métodos conoc¡dos que se descr¡b¡rán a cont¡nuac¡ón.
El sol¡c¡tante ha tratado de desarrollar un proceso de síntes¡s de yoduro de 3.7-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o que sea ráp¡do, económico, ef¡caz, con un alto rend¡m¡ento y pureza y que sea fác¡lmente extrapolable a escala ¡ndustr¡al.
Compendio de la invención
La ¡nvenc¡ón se ref¡ere a un proceso de preparac¡ón de yoduro de 37-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o, cuyo método ut¡l¡za fenot¡az¡na como mater¡al de part¡da y comprende las s¡gu¡entes etapas:
a) El tratamiento de fenot¡az¡na con d¡yodo.
b) El tratamiento del med¡o de reacc¡ón d¡rectamente de la etapa a) con d¡met¡lam¡na.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, el tratam¡ento con d¡yodo se lleva a cabo con una cant¡dad de d¡yodo en relac¡ón con la fenot¡az¡na que varía de 2.5 equ¡valentes molares a 3.5 equ¡valentes molares.
Aún más prefer¡blemente, el tratamiento con d¡yodo se lleva a cabo con una cant¡dad de d¡yodo en relac¡ón con la fenot¡az¡na que varía de 2.9 equ¡valentes molares a 3.3 equ¡valentes molares.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, antes de la etapa b), el med¡o de reacc¡ón resultante de la etapa a) se acond¡c¡ona a una temperatura que osc¡la entre 5 °C y 50 °C, prefer¡blemente entre 10 °C y 45 °C, ¡ncluso mejor, de 20 °C a 35 °C.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, el tratam¡ento con d¡met¡lam¡na se lleva a cabo con al menos 7 equ¡valentes molares de d¡met¡lam¡na en relac¡ón con la fenot¡az¡na.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, en la etapa a), el d¡solvente se el¡ge entre: un d¡solvente aromát¡co o aceton¡tr¡lo, o mezclas de los mismos, prefer¡blemente tolueno o aceton¡tr¡lo, o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, en la etapa b), la d¡met¡lam¡na se ¡ntroduce en el med¡o de reacc¡ón en forma de una soluc¡ón en agua.
De acuerdo con una real¡zac¡ón prefer¡da, se forma un prec¡p¡tado al f¡nal del tratam¡ento de la etapa b), recuperándose d¡cho prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón.
La ¡nvenc¡ón se ref¡ere, además, al uso del proceso descr¡to anter¡ormente, y de manera detallada a cont¡nuac¡ón, para produc¡r una compos¡c¡ón que comprende yoduro de 3.7-b¡s(d¡alqu¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o, en donde el yoduro de 37-b¡s(d¡alqu¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o representa al menos el 95% de la compos¡c¡ón, donde el % se m¡de por HPLC con una detecc¡ón a 246 nm.
La ¡nvenc¡ón tamb¡én se ref¡ere a un proceso de producc¡ón de cloruro de 37-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o, que comprende:
¡) La producc¡ón de yoduro de 37-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o de acuerdo con el proceso descr¡to anter¡ormente, y de modo detallado a cont¡nuac¡ón.
¡¡) La transformac¡ón del yoduro de 37-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o en cloruro de 37-b¡s(d¡met¡lam¡no)fenot¡az¡n-5-¡l¡o.
La invención también se refiere a un proceso de fabricación de un medicamento que comprende cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, proceso que comprende producir cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de acuerdo con el método descrito anteriormente, y de modo detallado a continuación, y su introducción en un medio farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización preferida, el método de fabricación de un medicamento se refiere a la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una patología seleccionada entre: una tauopatía, una enfermedad de agregación de proteína tau, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), FTD y parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17 (FTDP-17), el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneración palido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), deterioro cognitivo leve (MCI), cáncer de piel, melanoma, metahemoglobinemia, infección viral, infección bacteriana, infección por protozoos, infección parasitaria, malaria, leishmaniosis visceral, enfermedad africana del sueño, toxoplasmosis, giardiasis, enfermedad de Chagas, infección por el virus de la hepatitis C (VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus del Nilo occidental (VNO), sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), atrofia multisistémica (MSA), parkinsonismo farmacológico, disautonomía pura (PAF), shock séptico, reacción hemodinámica excesiva, cáncer de mama, trastornos maníaco-depresivos, enfermedad de Alzheimer (EA) y, en general, el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.
La expresión “consiste esencialmente en” seguida de una o más características significa que, además de los componentes o etapas enumerados explícitamente, pueden incluirse en el proceso o material de la invención, componentes o etapas que no modifiquen significativamente las propiedades y características de la invención.
Descripción detallada
La invención se refiere a un proceso de conversión de fenotiazina en yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en dos etapas llevadas a cabo en el mismo medio de reacción.
Este proceso de transformación comprende:
a) el tratamiento de fenotiazina con diyodo;
b) el tratamiento del medio de reacción directamente de la etapa a) con dialquilamina.
Este proceso de preparación permite obtener yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, con un alto grado de pureza, al mismo tiempo que es muy fácil de usar y tiene altos rendimientos.
Se sabe por la técnica anterior que la adición de diyodo a una fenotiazina conduce a una reacción de oxidación.
La oxidación de la fenotiazina por el yodo hace posible la formación de peryoduro, un producto intermedio de la reacción que, en los procesos anteriores, se purifica y se aísla.
La invención se refiere a un procedimiento de preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que no requiere el aislamiento y la purificación del peryoduro.
De hecho, se ha constatado que el aislamiento y la purificación del peryoduro en una etapa adicional conduce, después del tratamiento con dimetilamina, a un yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de calidad poco satisfactoria y que tal proceso presenta bajos rendimientos.
El proceso de la invención se caracteriza porque las dos etapas esenciales se llevan a cabo en el mismo medio de reacción. Dicho proceso también suele denominarse “un solo recipiente”, literalmente “un reactor”, lo que significa que la sucesión de reacciones se lleva a cabo sin aislamiento o purificación, completa o parcial, del producto de la etapa a) antes de realizar la etapa b). La composición del medio de reacción cambia con el tiempo, pero los productos intermedios no se aíslan y/o purifican, solo el producto final se separa del medio de reacción. En el proceso de la invención, ocurren al menos dos reacciones sucesivas, la composición del medio de reacción cambia con el tiempo, pero el peryoduro de fenotiazina no se aísla y/o purifica, solo el yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio se separa del medio de reacción.
Este método tiene la ventaja de que es fácil de implementar y requiere poca manipulación. Por lo general, los procesos en un solo recipiente tienen la reputación de conducir a mezclas menos puras que los que se realizan por aislamiento y purificación de productos intermedios. Sin embargo, en el presente caso, se ha encontrado sorprendentemente que el proceso de dos etapas a) y b) llevado a cabo en el mismo medio de reacción conduce a un producto de mayor pureza que un proceso similar llevado a cabo con aislamiento y purificación del peryoduro de fenotiazina.
La fenotiazina:
El producto de partida es la fenotiazina, que es un producto comercial.
Preferiblemente, la fenotiazina utilizada como producto de partida tiene una pureza orgánica mayor o igual al 98% (en % de área) medida por cromatografía líquida de alto rendimiento, con detección a 246 nm.
Ventajosamente, se usa una fenotiazina que contiene poca o ninguna impureza metálica. Preferiblemente, se usa una fenotiazina que tiene menos de 200 ppm de contaminantes metálicos, preferiblemente menos de 100 ppm de contaminantes metálicos, más preferiblemente, menos de 50 ppm de contaminantes metálicos, e incluso más preferiblemente menos de 20 ppm de contaminantes metálicos.
Por contaminantes metálicos se entiende todos los metales de la tabla periódica de los elementos y, en particular: Cd, Cr, Hg, Mn, Ni, Sn, Pb, Al, Fe, Cu, Zn, As, Mo, Mg, Ti, V, U, Co. Más particularmente, se entiende que la expresión “contaminantes metálicos” significa los denominados metales “pesados” y en particular: Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb, Zn.
Etapa a): Tratamiento de fenotiazina con diyodo:
Según la invención, las etapas a) y b) se llevan a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes.
En la etapa a), se puede usar un solo disolvente o una mezcla de disolventes. En la etapa b), la dimetilamina se introduce en el medio de reacción en forma de una solución en un disolvente que puede ser idéntico o diferente al de la etapa a).
La fenotiazina se trata con diyodo, luego con dimetilamina, en un disolvente o en una mezcla de disolventes, que se elige en particular por su capacidad para solubilizar fenotiazina y diyodo.
Entre los disolventes que se pueden usar en el proceso de la invención, se pueden mencionar: alcoholes, tales como metanol o etanol; tetrahidrofurano; disolventes aromáticos, tales como tolueno, xileno y etilbenceno; acetonitrilo; mezclas de estos disolventes.
Preferiblemente, el tratamiento de fenotiazina con diyodo se lleva a cabo en un disolvente elegido entre disolventes aromáticos y acetonitrilo.
Ventajosamente, el disolvente se elige entre tolueno y acetonitrilo.
Ventajosamente, el tratamiento de fenotiazina con diyodo se lleva a cabo con al menos 2.5 equivalentes molares y a lo sumo 3.5 equivalentes molares de diyodo con relación a fenotiazina. Fuera de este intervalo de valores, se ha constatado una disminución significativa en los rendimientos de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio. Preferiblemente, el tratamiento de fenotiazina con diyodo se realiza con al menos 2.7 equivalentes molares y a lo sumo 3.3 equivalentes molares de diyodo con relación a fenotiazina, más preferiblemente con al menos 2.8 equivalentes molares y a lo sumo 3.2 equivalentes molares de diyodo en relación con fenotiazina.
Preferiblemente, el tratamiento de fenotiazina con diyodo se lleva a cabo con aproximadamente tres equivalentes molares de diyodo en relación con fenotiazina.
De acuerdo con una primera realización preferida, la etapa a) se lleva a cabo en tolueno en presencia de al menos 2.5 equivalentes molares y a lo sumo 3.5 equivalentes molares de diyodo con relación a la fenotiazina.
Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo en tolueno en presencia de al menos 2.7 equivalentes molares y a lo sumo 3.3 equivalentes molares de diyodo en relación con fenotiazina, más preferiblemente con al menos 2.8 equivalentes molares y a lo sumo 3.2 equivalentes molares de diyodo en relación con la fenotiazina.
De acuerdo con una segunda realización preferida, la etapa a) se lleva a cabo en acetonitrilo en presencia de al menos 2.5 equivalentes molares y a lo sumo 3.5 equivalentes molares de diyodo con relación a la fenotiazina.
Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo en acetonitrilo en presencia de al menos 2.7 equivalentes molares y a lo sumo 3.3 equivalentes molares de diyodo en relación con fenotiazina, más preferiblemente con menos 2.8 equivalentes molares y a lo sumo 3.2 equivalentes molares de diyodo en relación con la fenotiazina.
Preferiblemente, la etapa a) se lleva a cabo con agitación, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 100 °C. Dado que esta etapa no es exotérmica, los reactivos y el o los disolventes se introducen en el reactor, que luego se acondiciona a la temperatura elegida.
Ventajosamente, el tratamiento de fenotiazina con diyodo se realiza a una temperatura que oscila entre 30 °C y 90 °C, preferiblemente de 40 °C a 80 °C, más preferiblemente de 50 °C a 70 °C.
Preferiblemente, la duración total del tratamiento de fenotiazina con diyodo es de 15 minutos a 6 horas, ventajosamente de 30 minutos a 4 horas, incluso mejor de 1 hora a 3 horas.
Es posible seguir la evolución de la reacción por cromatografía en capa fina o por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento).
Ventajosamente, el tratamiento de la fenotiazina con diyodo se realiza:
• a una temperatura que oscila entre 30 °C y 90 °C durante un período de 15 minutos a 6 horas,
• preferiblemente a una temperatura que oscila entre 30 °C y 90 °C durante un período de 30 minutos a 4 horas, • ventajosamente a una temperatura de 40 °C a 80 °C durante un período de 1 hora a 3 horas.
A diferencia de la técnica anterior, el medio de reacción obtenido al final de esta reacción se somete directamente al tratamiento con dimetilamina, sin aislar y/o purificar parcial o completamente el producto intermedio.
Etapa b) Tratamiento del medio de reacción con dimetilamina
Al medio de reacción resultante de la etapa a), se agrega dimetilamina NH(CH3)2, que se introduce ventajosamente en forma de una solución en un disolvente.
La solución de dimetilamina puede estar en un disolvente o una mezcla de disolventes elegidos entre: agua, tetrahidrofurano, metanol, etanol, una mezcla de estos disolventes.
Preferiblemente, la dimetilamina se introduce en el medio de reacción en forma de una solución en agua o en tetrahidrofurano o en una mezcla de estos disolventes.
Aún más preferentemente, se introduce dimetilamina en el medio de reacción en forma de una solución en agua. De acuerdo con una primera realización preferida, el medio de reacción después de la introducción de dimetilamina comprende una mezcla de tolueno y agua en una proporción en volumen que varía de 99/1 a 50/50, ventajosamente de 95/5 a 60/40, mejor aún, de 90/10 a 70/30.
Según una segunda realización preferida, el medio de reacción después de la introducción de dimetilamina comprende una mezcla de acetonitrilo y agua en una relación de volumen que varía de 99/1 a 50/50, ventajosamente de 95/5 a 60/40, incluso mejor de 90/10 a 70/30.
Preferiblemente, el tratamiento con dimetilamina se lleva a cabo con al menos seis equivalentes molares de dimetilamina en relación con fenotiazina, ventajosamente al menos siete equivalentes molares de dimetilamina en relación con fenotiazina, aún más preferiblemente al menos ocho equivalentes molares de dimetilamina en relación con la fenotiazina.
Preferiblemente, el tratamiento con dimetilamina se lleva a cabo con de seis a quince equivalentes molares de dimetilamina en relación con la fenotiazina, preferiblemente de siete a doce equivalentes molares de dimetilamina sobre fenotiazina, aún más preferiblemente de ocho a doce equivalentes molares de dimetilamina en relación con la fenotiazina.
La adición de dimetilamina conduce a una reacción exotérmica.
Ventajosamente, la temperatura del medio de reacción se controla antes de la introducción de dimetilamina. Preferiblemente, la temperatura del medio de reacción es de 1 °C a 50 °C al momento de la introducción de la dimetilamina, preferiblemente es de 2 °C a 40 °C, más preferiblemente de 5 °C a 30 °C.
La exotermia de la reacción conduce a un aumento de la temperatura del medio de reacción durante la introducción de dimetilamina. Después de que toda la dimetilamina se haya vertido en el medio de reacción, la temperatura se estabiliza. Ventajosamente, la temperatura del medio de reacción se controla entonces y se mantiene a 20-25 °C. Preferiblemente, el medio de reacción se mantiene luego bajo agitación a una temperatura que varía de 20 a 25 °C durante 20 minutos a 6 horas, preferiblemente de 1 a 5 horas, incluso mejor de 2 a 4 horas.
La adición de dimetilamina en el medio de reacción conduce a un cambio de coloración de este medio, que cambia de marrón a azul oscuro.
De acuerdo con la invención, al final de este tiempo se observa la formación de un sólido en el medio de reacción. Es posible seguir la evolución de la reacción por HPLC.
Después de la reacción con dimetilamina, es posible, para promover la precipitación del yoduro de 3.7-(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio, tratar el medio de reacción mediante la adición de otro disolvente en el que no es o es poco soluble. En función de la elección del disolvente en el que se llevó a cabo la reacción, es posible usar: tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etanol, acetona, agua o una mezcla de estos disolventes.
De acuerdo con una primera realización preferida, el medio de reacción comprende tolueno y se agrega al final de la etapa b) un disolvente elegido de: tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, etanol, agua o una mezcla de estos disolventes.
De acuerdo con una segunda realización preferida, el medio de reacción comprende acetonitrilo y se agrega al final de la etapa b) un disolvente elegido entre: tetrahidrofurano, tolueno, acetona, etanol, agua o una mezcla de estos disolventes.
El yoduro de 3.7-(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio se aísla luego por filtración del medio de reacción en un soporte de filtración adecuado, que puede ser, por ejemplo, un vidrio sinterizado, una tela de filtro.
La fracción retenida por el filtro es una composición que comprende yoduro de 3.7-bis(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio.
El filtrado se elimina mientras el precipitado se lava una o más veces con un disolvente.
Preferiblemente, a la filtración le sigue una etapa de lavado del sólido con un disolvente que se puede elegir entre: tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetona, etanol, diclorometano, tolueno, agua o una mezcla de estos disolventes.
La invención se refiere, además, al uso del proceso descrito anteriormente para producir yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de buena pureza química, en forma fiable, reproducible y aplicable en escala industrial.
El proceso de la invención proporciona acceso a composiciones que comprenden yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que tiene un contenido de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio mayor o igual al 85%, preferiblemente mayor o igual al 90%, más preferiblemente mayor que o igual al 95%, y ventajosamente mayor o igual al 98%, en % de área medida por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) según el método descrito en la Farmacopea Europea 8.6 (publicada en 2015) para el cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio.
El proceso de la invención proporciona acceso a composiciones que comprenden yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que tiene un contenido de yoduro de 3-dimetilamino, 7-metilaminofenotiazin-5-ilio menor o igual que al 3%, preferentemente menor o igual al 2%, más preferiblemente menor o igual al 1%, en % de área medida por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) según el método descrito en la Farmacopea Europea 8.6 (publicado en 2015) para el cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio.
El proceso de la invención brinda así acceso al yoduro de 3.7-bis(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio de alta pureza y con rendimientos satisfactorios.
El proceso de la invención utiliza materias primas y disolventes que no presentan ningún peligro particular. Utiliza etapas fácilmente extrapolables a una escala más grande. Por lo tanto, este proceso puede ser industrializado sin dificultades relacionadas con la seguridad, el rendimiento o la calidad del producto.
Estas cualidades son esenciales para obtener cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, también llamado azul de metileno de calidad satisfactoria y con altos rendimientos.
Este proceso es rápido, utiliza materias primas baratas y no tóxicas, por lo tanto, su aplicación en escala industrial puede permitir una sustitución de los procesos actuales para la producción de azul de metileno.
Además, la invención tiene por objeto un procedimiento para producir cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio. Este proceso comprende la producción de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de acuerdo con el proceso descrito anteriormente y una etapa adicional de transformación del yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio.
De acuerdo con una primera realización, la conversión de yoduro en cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio se lleva a cabo mediante intercambio iónico. El intercambio del ion yoduro en ion cloruro se realiza gracias a una resina de intercambio iónico como, por ejemplo, una resina Amberlite®, en especial una resina Amberlite® IRA958.
Tal etapa es bien conocida por los expertos en la técnica, en particular, véase Anita Gollmer, et al. Photochem. Photobiol. Sci.; vol. 14, n° 2, 1 de enero de 2015, p. 335-351, para detalles de las condiciones de operación.
Según una segunda realización, la transformación de yoduro en cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio se lleva a cabo mediante la implementación del proceso descrito en la solicitud WO 2008/006979, en particular en la parte experimental.
Brevemente, el yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio se convierte en 3.7-bis(dimetilamino)-10-benzoilfenotiazina. Se purifica luego por filtración sobre sílice y lavado con diclorometano. El producto purificado se desbenzoíla y se oxida por tratamiento con una quinona, tal como, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). La 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazina se salifica luego con HCl, se neutraliza y opcionalmente se recristaliza.
De este modo, se obtiene un cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de alta pureza, habiéndose utilizado como producto de partida una fenotiazina que es un producto comercial cuya síntesis no implica el uso de reactivos altamente tóxicos, como los derivados de cromo que se usan comúnmente para producir azul de metileno de calidad natural.
Además, durante la reacción de benzoilación, se realiza preferentemente la benzoilación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, mientras que el yoduro de 3-dimetilamino, 7-metilaminofenotiazin-5-ilio, yoduro de 3.7-bis (metilamino)fenotiazin-5-ilio y el yoduro de 3-metilaminofenotiazin-5-ilio están muy débilmente benzoilados. Además, cuando están benzoilados, el yoduro de 3-dimetilamino, 7-metilaminofenotiazin-5-ilio, el yoduro de 3.7-bis(metilamino)fenotiazin-5-ilio, y el yoduro de 3-dimetilamino-metilaminofenotiazin-5-ilio también están polibenzoilados en proporciones no despreciables. Estas características específicas de los contaminantes más comunes del yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio facilitan la eliminación de estos contaminantes durante la purificación de la forma benzoilada del yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio. Por lo tanto, el proceso de la invención, opcionalmente seguido por el proceso descrito en la solicitud WO 2008/006979, brinda acceso a un azul de metileno sustancialmente libre de sus contaminantes habituales: Azure B, Azure A y Azure C.
Según una tercera realización, la conversión de yoduro en cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio se lleva a cabo mediante la implementación del proceso descrito en la solicitud WO 2008/007074, en particular en la parte experimental.
Este proceso implica la acetilación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en N-3.7-bis(dimetilamino)-10-acetilfenotiazina. Esto se purifica luego por recristalización en etanol. El producto purificado se desacetila y se oxida por tratamiento con FeCta. El cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazinio se recristaliza opcionalmente en agua a pH ácido.
El procedimiento de la invención proporciona acceso a composiciones que comprenden cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio (azul de metileno) que tiene un contenido de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio mayor o igual al 97%, preferiblemente mayor o igual al 98%, en % de área medida por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) según el método de la Farmacopea Europea 8.6 (edición de enero de 2012).
El proceso de la invención proporciona acceso a composiciones que comprenden cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que tiene un contenido de cloruro de 3-dimetilamino, 7-metilaminofenotiazin-5-ilio (Azure B) inferior o igual al 2%, preferiblemente menor o igual al 1%, en % de área medida por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) según el método de la Farmacopea Europea 8.6 (publicado en 2015).
El proceso de la invención también proporciona acceso a composiciones que comprenden cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que tiene poca o ninguna impureza metálica. El proceso de la invención brinda acceso en particular a composiciones que comprenden cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio y que tienen menos de 200 ppm de contaminantes metálicos, ventajosamente menos de 100 ppm de contaminantes metálicos, e incluso mejor menos de 50 ppm de contaminantes metálicos, e incluso más preferiblemente menos de 20 ppm de contaminantes metálicos. El contenido de metal se mide de acuerdo con el método de la Farmacopea Europea 8.6 (publicado en 2015).
Por contaminantes metálicos se entienden todos los metales de la tabla periódica de los elementos y, en particular: Cd, Cr, Hg, Mn, Ni, Sn, Pb, Al, Fe, Cu, Zn, As, Mo, Mg, Ti, V, U, Co. Más particularmente, se entiende que la expresión “contaminantes metálicos” significa los denominados metales “pesados” y en particular: Al, Cd, Cr, Cu, Sn, Mn, Hg, Mo, Ni, Pb, Zn.
El proceso de la invención permite obtener composiciones que comprenden cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio que están sustancialmente libres de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio.
El cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, también conocido como azul de metileno, se ha utilizado durante décadas en el tratamiento de diversas infecciones. Se utiliza como agente antiséptico, antiinfeccioso, como antídoto para el tratamiento de la metahemoglobinemia y como agente de diagnóstico.
Recientemente se ha demostrado su actividad antiviral, y se podría usar para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de: una tauopatía, una enfermedad de agregación de proteína tau, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), FTD y parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17 (FTDP-17), el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneración palido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), deterioro cognitivo leve (MCI), cáncer de piel, melanoma, metahemoglobinemia, infección viral, infección bacteriana, infección por protozoos, infección parasitaria, malaria, leishmaniosis visceral, enfermedad africana del sueño, toxoplasmosis, giardiasis, enfermedad de Chagas, infección por el virus de la hepatitis C (VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus del Nilo occidental (VNO), sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), atrofia multisistémica (MSA), parkinsonismo farmacológico, disautonomía pura (PAF), shock séptico, reacción hemodinámica excesiva, cáncer de mama, trastornos maníaco-depresivos, enfermedad de Alzheimer (EA) y, más en general, el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.
El cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio también podría usarse en cosméticos o en productos destinados a una aplicación oftálmica.
Para todas estas aplicaciones terapéuticas, y en particular en un contexto de prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y más generalmente del tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, que requieren la administración recurrente de azul de metileno durante períodos prolongados de tiempo, es necesario tener un azul de metileno que tenga un alto grado de pureza y muy pocas impurezas metálicas.
La invención también se refiere a un proceso de fabricación de un medicamento, que comprende la fabricación de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio y su introducción en un medio farmacéuticamente aceptable.
Dicho medicamento puede estar en cualquier forma adaptada a su uso en estas aplicaciones.
En particular, se pueden mencionar: en forma de comprimidos o cápsulas que comprenden de 1 a 500 mg de azul de metileno; en forma de una solución acuosa que comprende azul de metileno en una concentración que oscila entre el 0.05% y el 2% en g/L.
Dichas composiciones comprenden, además del azul de metileno, excipientes bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ácido cítrico y/o citratos, un regulador de fosfato, polímeros, derivados de celulosa, lípidos.
En aplicaciones médicas, el azul de metileno obtenido por el proceso de la invención tiene la ventaja de una alta pureza, que evita la introducción en el organismo de materiales sin utilidad para la aplicación.
La eficacia del proceso de la invención permite acceder a un producto con costos reducidos, fácilmente reproducible y aplicable en escala industrial.
Parte experimental:
1- Materiales y métodos:
1 - Materias primas y equipos:
El diyodo fue comprado de la empresa TCI.
La fenotiazina fue comprada en la empresa ALFA AESAR, ACROS ORGANICS.
Se compró dimetilamina:
• de la empresa ACROS ORGANICS con el nombre comercial “Dimethylamine 40% wt solution in water”
• de la empresa ACROS ORGANICS con el nombre comercial de “Dimethylamine 2M solution in THF”
• de la empresa TCI con el nombre comercial de “Dimethylamine, 2M solution in MeOH”.
2- Método de análisis:
HPLC/MS
Método: Farmacopea EP 8.6 publicado en 2015.
Dispositivo: HPLC Agilent 1260 MS Agilent 6120
Columna: Waters XBridge Phenyl 100x4.6-3.5pm
Detección: 246 nm
Concentración de la muestra: 1000 ppm
Disolvente de disolución de la muestra: TFA al 0.1% ac./ACN (70/30)
Disolvente de elución: Acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% (v/v) en agua
Fuente de ionización para MS: Electrospray (ESI)
Analizador MS: cuadrupolo simple
Detector para MS: multiplicador de electrones
Sistema informático para el procesamiento de datos: Agilent Chemstation Open Lab
II- Protocolos:
Ejemplo 1 (Comparativo): Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en dos etapas (según Anita Gollmer, et al., Photochem Photobiol Sci., 2014; DOI: 10.1039/C4PP00309H; p. 1-47):
1) Síntesis del tetrayoduro de fenotiazin-5-ilio (1294-X15)
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se introducen 10 g de fenotiazina (50 mmol, 1.0 eq.) y 200 mL de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente.
Luego se agregan 38.3 g de diyodo (150 mmol, 3.0 eq.) con agitación a temperatura ambiente.
El medio de reacción se mantiene luego bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.
El medio de reacción se filtra luego en una frita de poro 3.
El precipitado se lava con 20 mL de diclorometano y luego se filtra en una frita de poro 3.
El sólido se seca en un horno a 40 °C.
Se obtienen 31.6 g de tetrayoduro de fenotiazina en bruto, de color negro. El rendimiento es del 89.5%.
2) Transformación del tetrayoduro de fenotiazina en yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-ilio (1294-Y19) En un matraz de tres bocas de 500 mL, se introducen 4.5 g de peryoduro de fenotiazina (7.1 mmol, 1.0 eq.) que se disuelven en una mezcla de metanol (180 mL) y de diclorometano (22.5 mL), bajo agitación y a temperatura ambiente. Bajo agitación, se vierten 35.5 mL de una solución de dimetilamina 2 N en metanol (71.0 mmol, 10.0 eq.) en 50 min, se acondiciona a una temperatura comprendida entre 20 °C y 25 °C.
El medio de reacción se mantiene luego bajo agitación a temperatura ambiente durante 6 h a 22 °C.
El medio de reacción se filtra luego en una frita de poro 4.
El producto se obtiene en forma de polvo y se seca en un horno ventilado a 40 °C.
Se obtienen 1.39 g de un sólido de color negro, el rendimiento de la reacción es del 47.7%, que corresponde al 42.7% en relación con la cantidad total de fenotiazina usada en el proceso.
El producto se analiza por medio del método de HPLC/MS descrito más arriba.
El contenido de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en el sólido obtenido es del 85.4%. Entre las impurezas, se identifican dímeros de la fenotiazina de un 11.11%.
Ejemplo 2 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (1294-AD2):
En un matraz de tres bocas de 2 L, se mezclan 88 g de diyodo (346.2 mmol, 3.0 eq.) y 1.15 L de tolueno. Se agregan bajo agitación 23 g de fenotiazina (115.4 mmol, 1.0 eq.) y a temperatura ambiente.
El medio de reacción se mantiene luego bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 h.
Se añaden rápidamente (menos de un minuto) 575 ml de una solución de dimetilamina 2N en metanol (1154 mmol, 10.0 eq.) al medio de reacción acondicionado a una temperatura de 20 a 25 °C con agitación.
El medio de reacción se mantiene luego bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 h 30 min.
El medio de reacción se filtra luego en una frita de poro 3.
El precipitado se lava una vez con tolueno y luego se filtra en una frita de poro 3.
El sólido se seca con Rotavapor® a 40 °C.
Se obtienen 40.9 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 86%.
El producto se analiza mediante el método de HPLC/MS descrito anteriormente.
El contenido de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio es del 85%.
Ejemplo 3 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (1294-AD68):
En un matraz de tres bocas de 250 mL, se introducen 5 g de fenotiazina (25.1 mmol, 1.0 eq.) y 100 mL de acetonitrilo. El medio de reacción se calienta a 40 °C.
Se agregan 19.7 g de diyodo (77.8 mmol, 3.1 eq) y se continúa el calentamiento durante 2 horas.
El medio de reacción se enfría a 25 °C.
Se introducen 31.8 mL de dimetilamina en forma de una solución al 40% en peso en H2O (250.9 mmol, 10.0 eq.) mientras se mantiene el medio de reacción a una temperatura de entre 25 y 30 °C.
El medio se deja bajo agitación durante 2 h a 25 °C.
El medio se diluye con 100 mL de acetona y se deja bajo agitación durante 30 minutos a 25 °C.
El medio de reacción se filtra en la frita de poro 3.
El precipitado se lava cuatro veces con 20 mL de acetona.
El sólido se seca durante la noche en un horno ventilado a 40 °C.
Se obtienen 6.9 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 67%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 94.4%.
Ejemplo 4: Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (AD 97):
El proceso es como en el Ejemplo 3, con la siguiente diferencia: la dimetilamina se introduce mientras se mantiene el medio de reacción entre 10 y 15 °C.
Se obtienen 4.28 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 41%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es de 98.3%.
Ejemplo 5 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (AD98)
El proceso es como en el Ejemplo 3, con la siguiente diferencia: la dimetilamina se introduce mientras se mantiene el medio de reacción entre 35 y 40 °C.
Se obtienen 6.21 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 60%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 88.1%.
Ejemplo 6 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (AD99)
El procedimiento es como en el Ejemplo 3, con la siguiente diferencia: la dimetilamina se introduce manteniendo el medio de reacción entre 60 y 70 °C.
Se obtienen 4.82 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 47%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 73.3%.
Ejemplo 7 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (AD55) En un matraz de tres bocas de 500 mL, se introducen 5 g de fenotiazina (25.1 mmol, 1.0 eq.) y 100 mL de acetonitrilo. El medio de reacción se calienta a 40 °C.
Se agregan 19.1 g de diyodo (75.3 mmol, 3.0 eq) y se continúa el calentamiento durante 2 horas.
El medio de reacción se enfría a 18 °C.
Se introducen 31.8 mL de dimetilamina en forma de una solución al 40% en peso en H2O (250.9 mmol, 10.0 eq.) en 5 min. La reacción es exotérmica y al final de la adición, se observa una temperatura del medio de reacción de 24 °C. El medio se deja bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.
El medio se diluye con 100 mL de acetona y se deja bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtra en la frita de poro 3 y se lava con acetona.
El sólido se seca con Rotavapor® a 40 °C.
Se obtienen 6.2 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 60%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 96.2%. Ejemplo 8 Síntesis de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en una etapa (AD62)
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se introducen 5 g de fenotiazina (25.1 mmol, 1.0 eq.) y 100 mL de acetonitrilo. El medio de reacción se calienta a 40 °C.
Se añaden 25.5 g de diyodo (100.4 mmol, 4.0 eq) y se continúa calentando durante 2 h.
El medio de reacción se enfría a 20-25 °C.
Se introducen 31.8 mL de dimetilamina en forma de una solución al 40% en peso en H2O (250.9 mmol, 10.0 eq.) en 5 minutos. La reacción es exotérmica y al final de la adición, se observa una temperatura del medio de reacción T <30 °C. El medio se deja bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.
El medio se diluye con 100 mL de acetona y se deja bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtra en la frita de poro 3 y se lava con acetona.
El sólido se seca con Rotavapor® a 40 °C.
Se obtienen 4.0 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 39%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 98.1%. Ejemplo 9 Síntesis de 3.7-bis(dimetilamino)-10-benzoil-fenotiazina (1294-AD86)
En un reactor de 6 litros, se introducen 100 g de fenotiazina (502 mmol, 1.0 eq.), 394.8 g de diyodo (1555 mmol, 3.1 eq.) y 2 L de acetonitrilo.
El medio de reacción se calienta a 40 °C durante 2 horas.
El medio de reacción se enfría a 25 °C.
Se introducen 633 mL de dimetilamina en forma de una solución al 40% en peso en H2O (5020 mmol, 10.0 eq.) mientras se mantiene el medio de reacción a una temperatura de entre 25 y 30 °C.
El medio se deja bajo agitación durante 2 h a 25 °C.
El medio se diluye con 2 L de acetona y se deja bajo agitación durante 30 min a 25 °C.
El precipitado obtenido se filtra en la frita de poro 3 y luego se lava 4 veces con 400 mL de acetona.
El sólido se seca durante la noche en un horno ventilado a 40 °C.
Se obtienen 128.4 g de un producto de color negro, el rendimiento obtenido es del 62.2%.
El producto se analiza por HPLC/MS de acuerdo con el método descrito anteriormente, la pureza es del 95.5%.
Ejemplo 10: Síntesis de 3.7-bis(dimetilamino)-10-benzoil-fenotiazina (1294-Z18)
En un matraz de tres bocas de 3 L, se introducen 30 g del yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio (72.9 mmol, 1.0 eq.) preparado en el Ejemplo 9 en 600 mL de agua. La mezcla se agita bajo flujo de N2 hasta disolución completa, luego se enfría a 12 °C. Luego se añaden a la solución 44.8 g de hidrosulfito de sodio al 85% (218.7 mmol, 3.0 eq.) en 5 minutos y bajo agitación.
El medio de reacción se agita a 12 °C durante 30 min. Luego se agregan 58.32 g de una solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio (437.4 mmol, 6.0 eq.) en 10 min. Se añaden 50.8 mL de cloruro de benzoílo (437.4 mmol, 6.0 eq.) al medio de reacción en 25 min.
El medio de reacción se agita luego durante 2 h a 12 °C. Se agregan 600 mL de diclorometano, se agita el medio de reacción durante unos minutos, luego se agregan 150 mL de una solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio y la mezcla se deja bajo agitación durante 1 hora a 12 °C.
El medio de reacción se extrae en una ampolla de decantación de 2 L bajo N2. La fase acuosa se extrae dos veces con 300 mL de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con 150 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se pasa a través de sílice y luego se evapora bajo vacío. El sólido se solubiliza en 300 mL de etanol, la solución se coloca durante 45 minutos a -20 °C. El precipitado se filtra en la frita de poro 3, se lava con etanol y luego se seca durante la noche en un horno ventilado a 40 °C.
El ensayo de yodo se realiza por ICP/MS. El producto obtenido contiene 1203 ppm de yodo residual.
Las impurezas metálicas se analizan mediante espectrometría de masas de plasma acoplada inductivamente equipada con una célula de colisión (modo CCT). El indio se utiliza como un estándar interno. El oro se utiliza como un estabilizador de mercurio. Se realiza una mineralización de las muestras a alta presión con un horno de microondas de laboratorio. El método utilizado es una metodología de medición adicional.
Los resultados se reportan en la siguiente tabla:
Ejemplo 11 Síntesis de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio (1294-AG10)
Desbenzoilación:
En un matraz de tres bocas de 500 mL, se introducen 5 g de 3.7-bis(dimetilamino)-10-benzoil-fenotiazina (12.8 mmol, 1.0 eq.) obtenida en el Ejemplo 10 en 200 mL de acetonitrilo. El medio de reacción se enfría a -20 °C. Se prepara una solución de 2.97 g de 2.3-dicloro-5.6-diciano-1.4-benzoquinona (DDQ) (13.1 mmol, 1.02 eq.) en 13.4 mL de acetonitrilo y se acondiciona a -20 °C.
La solución fría de DDQ se vierte luego en el matraz de tres bocas y se deja bajo agitación durante 3 horas a -20 °C. Se agregan 50 mL de acetato de etilo (AE) y la mezcla se deja bajo agitación durante 30 minutos a -20 °C. El medio de reacción se filtra en la frita de poro 3 y luego se lava dos veces con 10 mL de acetato de etilo. El precipitado obtenido se lava con 50 mL de una mezcla de AE/THF (25/75) y se drena.
Salificación:
El sólido obtenido se recoge en 40 mL de AE. La mezcla se enfría a -20 °C y se agregan rápidamente 39 mL de acetato de etilo/HCl (4.3M) (165.12 mmol, 12.9 eq.). El medio de reacción se deja bajo agitación durante 3 h a -20 °C. El precipitado obtenido se filtra en la frita de poro 3. El sólido obtenido se recoge en 75 mL de acetato de etilo. La mezcla se agita durante 30 minutos a -20 °C y luego se filtra en la frita de poro 3.
Neutralización:
El pH se mide con 100 mg de precipitado en 20 mL de agua y luego el pH se ajusta a 3.8 con 200 |jL de NaOH 0.2 M. El producto obtenido se recoge en 50 mL de acetona y luego se enfría a -15 °C. Se añaden 2.3 mL de NaOH 2 M, volumen previamente determinado, y la mezcla se agita durante 2 horas a -15 °C. El precipitado obtenido se filtra en la frita de poro 3. El sólido se recoge en 20 mL de acetona. El medio se agita durante 30 minutos a -15 °C, se filtra en la frita de poro 3 y luego se realiza una medición del pH en las mismas condiciones que antes. El precipitado se seca durante la noche en un horno ventilado a 40 °C.
Purificación e hidratación:
En un matraz de tres bocas de 100 mL, se introducen 2.67 g de azul de metileno salino en 43 mL de una mezcla de DCM/EtOH (50/50). El medio se calienta a 43 °C bajo agitación y luego se filtra mientras se calienta en la frita de poro 3. Se agregan 1.33 mL de agua al filtrado y luego el diclorometano se evapora al vacío. Se agregan 75 mL de acetato de etilo en el medio enfriado a -20 °C y luego se deja bajo agitación durante la noche. El precipitado obtenido se filtra en la frita de poro 3 y luego se retira en 40 mL de una solución THF/AE (75/25). Después de la filtración y el secado, dos días en un horno a 40 °C, se obtienen 1.45 g de azul de metileno.
La dosificación de los yoduros se realiza por cromatografía iónica. El producto obtenido contiene menos de 0.015 ppm de yoduro residual.
Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, que utiliza fenotiazina como producto de partida y comprende las siguientes etapas:
a) El tratamiento de fenotiazina con diyodo.
b) El tratamiento del medio de reacción directamente de la etapa a) con dimetilamina.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tratamiento con diyodo se lleva a cabo con una cantidad de diyodo en relación con la fenotiazina que varía de 2.5 equivalentes molares a 3.5 equivalentes molares.
3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde antes de la etapa b), el medio de reacción de la etapa a) se acondiciona a una temperatura que varía de 5 °C a 50 °C, preferiblemente de 10 °C a 45 °C, incluso mejor de 20 °C a 35 °C.
4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento con dimetilamina se lleva a cabo con al menos 7 equivalentes molares de dimetilamina en relación con la fenotiazina.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la etapa a), el disolvente se elige entre: un disolvente aromático o acetonitrilo, o sus mezclas, preferiblemente tolueno o acetonitrilo, o sus mezclas.
6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la etapa b), la dimetilamina se introduce en el medio de reacción en forma de una solución en agua.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se forma un precipitado al final del tratamiento de la etapa b), recuperándose dicho precipitado por filtración.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fenotiazina utilizada como producto de partida presenta una pureza orgánica superior o igual a 98% medida por cromatografía líquida de alto rendimiento, con detección a 246 nm.
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la fenotiazina utilizada como producto de partida tiene menos de 20 ppm de metales.
10. Uso del proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para producir una composición que comprende yoduro de 3.7-bis(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio en la que el yoduro de 3.7-bis(dialquilamino)fenotiazin-5-ilio representa al menos el 95% de la composición, donde el % se mide por HPLC con detección a 246 nm.
11. Proceso para producir cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, que comprende:
i) La producción de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
ii) La transformación del yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio en cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, para producir una composición que tiene un contenido de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio superior o igual a 97%, en % de área medida por cromatografía líquida de alto rendimiento según el método de la Farmacopea Europea 8.6.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12 para producir una composición que comprende cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio y que contiene menos de 20 ppm de metales.
14. Proceso para fabricar un medicamento que comprende cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio, que comprende la producción de cloruro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, y su introducción en un medio farmacéuticamente aceptable.
15. Proceso según la reivindicación 14 para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una patología seleccionada de entre: una tauopatía, una enfermedad de agregación de proteína tau, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), FTD y parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17 (FTDP-17), el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneración palido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), deterioro cognitivo leve (MCI), cáncer de piel, melanoma, metahemoglobinemia, infección viral, infección bacteriana, infección por protozoos, infección parasitaria, malaria, leishmaniosis visceral, enfermedad africana del sueño, toxoplasmosis, giardiasis, enfermedad de Chagas, infección por el virus de la hepatitis
C (VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus del Nilo occidental (VNO), sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), atrofia multisistémica (MSA), parkinsonismo farmacológico, disautonomía pura (PAF), shock séptico, reacción hemodinámica excesiva, cáncer de mama, trastornos maníaco-depresivos, enfermedad de Alzheimer (EA) y, en general, el tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1751700A FR3063495B1 (fr) | 2017-03-02 | 2017-03-02 | Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
PCT/FR2018/050372 WO2018158520A1 (fr) | 2017-03-02 | 2018-02-16 | Procede de preparation de l'iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2877117T3 true ES2877117T3 (es) | 2021-11-16 |
Family
ID=59031095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES18712446T Active ES2877117T3 (es) | 2017-03-02 | 2018-02-16 | Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11078169B2 (es) |
EP (1) | EP3589622B1 (es) |
JP (2) | JP2020509019A (es) |
KR (2) | KR102558527B1 (es) |
CN (2) | CN110382472B (es) |
AU (1) | AU2018228816B2 (es) |
BR (1) | BR112019018208A2 (es) |
CA (1) | CA3054659A1 (es) |
DK (1) | DK3589622T3 (es) |
ES (1) | ES2877117T3 (es) |
FR (1) | FR3063495B1 (es) |
HU (1) | HUE054691T2 (es) |
MX (1) | MX2019010266A (es) |
PL (1) | PL3589622T3 (es) |
PT (1) | PT3589622T (es) |
RU (1) | RU2768139C2 (es) |
WO (1) | WO2018158520A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2021226188A1 (en) * | 2020-02-28 | 2022-11-10 | Dishman Carbogen Amcis Ltd | A process for the preparation of methylene blue |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2373787A (en) | 2001-03-08 | 2002-10-02 | Univ Central Lancashire | Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants |
CA2379211A1 (fr) | 2002-03-28 | 2003-09-28 | Institut De Cardiologie De Montreal | Utilisation du bleu de methylene pour renverser la reaction hemodynamique exageree induite par la combinaison d'un derive nitre et du sildenafil ou d'une molecule de meme classe (inhibiteur de la phosphodiesterase) |
RU2233274C1 (ru) * | 2002-12-25 | 2004-07-27 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2-метоксифенотиазина |
GB0327672D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Photopharmica Ltd | Developments in biologically active methylene blue derivatives (phenothiazines) |
AU2004295148A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-16 | Photopharmica Limited | Developments in biologically active methylene blue derivatives (2) |
WO2006032879A2 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Wista Laboratories Ltd. | Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (mtc) |
CN103735554B (zh) * | 2006-03-29 | 2018-03-20 | 维斯塔实验室有限公司 | 蛋白聚集抑制剂 |
CN101511803B (zh) * | 2006-07-11 | 2012-10-31 | 维斯塔实验室有限公司 | 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法 |
FR2903696B1 (fr) | 2006-07-12 | 2011-02-11 | Provence Technologies | Procede de purification de composes diaminophenothiazium |
AU2016220096B2 (en) * | 2015-02-17 | 2020-01-30 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents |
-
2017
- 2017-03-02 FR FR1751700A patent/FR3063495B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-02-16 CN CN201880014923.9A patent/CN110382472B/zh active Active
- 2018-02-16 WO PCT/FR2018/050372 patent/WO2018158520A1/fr active Application Filing
- 2018-02-16 DK DK18712446.6T patent/DK3589622T3/da active
- 2018-02-16 CA CA3054659A patent/CA3054659A1/fr active Pending
- 2018-02-16 EP EP18712446.6A patent/EP3589622B1/fr active Active
- 2018-02-16 JP JP2019547078A patent/JP2020509019A/ja active Pending
- 2018-02-16 AU AU2018228816A patent/AU2018228816B2/en active Active
- 2018-02-16 PT PT187124466T patent/PT3589622T/pt unknown
- 2018-02-16 RU RU2019126407A patent/RU2768139C2/ru active
- 2018-02-16 MX MX2019010266A patent/MX2019010266A/es unknown
- 2018-02-16 KR KR1020197028165A patent/KR102558527B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-16 KR KR1020237017170A patent/KR20230074848A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-16 CN CN202310407746.3A patent/CN116410155A/zh active Pending
- 2018-02-16 BR BR112019018208-0A patent/BR112019018208A2/pt unknown
- 2018-02-16 ES ES18712446T patent/ES2877117T3/es active Active
- 2018-02-16 US US16/490,480 patent/US11078169B2/en active Active
- 2018-02-16 HU HUE18712446A patent/HUE054691T2/hu unknown
- 2018-02-16 PL PL18712446T patent/PL3589622T3/pl unknown
-
2021
- 2021-06-29 US US17/362,283 patent/US11891367B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022178414A patent/JP2023011886A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110382472A (zh) | 2019-10-25 |
JP2023011886A (ja) | 2023-01-24 |
FR3063495A1 (fr) | 2018-09-07 |
KR102558527B1 (ko) | 2023-07-21 |
CA3054659A1 (fr) | 2018-09-07 |
EP3589622A1 (fr) | 2020-01-08 |
US20200010438A1 (en) | 2020-01-09 |
RU2768139C2 (ru) | 2022-03-23 |
US11078169B2 (en) | 2021-08-03 |
RU2019126407A (ru) | 2021-04-02 |
CN116410155A (zh) | 2023-07-11 |
FR3063495B1 (fr) | 2019-04-05 |
HUE054691T2 (hu) | 2021-09-28 |
DK3589622T3 (da) | 2021-06-21 |
EP3589622B1 (fr) | 2021-03-31 |
US11891367B2 (en) | 2024-02-06 |
RU2019126407A3 (es) | 2021-04-27 |
US20210323937A1 (en) | 2021-10-21 |
JP2020509019A (ja) | 2020-03-26 |
CN110382472B (zh) | 2023-05-09 |
AU2018228816B2 (en) | 2021-09-30 |
KR20230074848A (ko) | 2023-05-31 |
PT3589622T (pt) | 2021-06-03 |
MX2019010266A (es) | 2019-10-14 |
WO2018158520A1 (fr) | 2018-09-07 |
KR20190125366A (ko) | 2019-11-06 |
BR112019018208A2 (pt) | 2020-06-23 |
PL3589622T3 (pl) | 2021-10-18 |
AU2018228816A1 (en) | 2019-09-12 |
JP2022068343A (ja) | 2022-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2007274213C1 (en) | Process for preparing diaminophenothiazinium compounds | |
JP2008513535A5 (es) | ||
ES2877117T3 (es) | Proceso para la preparación de yoduro de 3.7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-ilio | |
US9701648B2 (en) | Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds | |
JP7482161B2 (ja) | 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造方法 | |
AU2014306354B2 (en) | Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds | |
AU2013205627A1 (en) | Process for preparing diaminophenothiazinium compounds |