CN109810001B

CN109810001B - 盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法

Info

Publication number: CN109810001B
Application number: CN201910059583.8A
Authority: CN
Inventors: 谭回; 李维平; 黄国栋
Original assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Current assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date: 2019-01-22
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2022-04-01
Anticipated expiration: 2039-01-22
Also published as: CN109810001A

Abstract

本发明公开了一种盐酸罗匹尼罗中间体2‑甲基‑3‑硝基苯乙酸的合成方法，将6‑卤代‑2‑硝基甲苯与卤代乙酸乙酯在催化剂的作用下反应得到2‑甲基‑3‑硝基苯乙酸，1)保护气下卤代乙酸乙酯、有机碱、催化剂和溶剂S1混匀，温度升高至100～120℃，压力升高至3～5个大气压，滴加由6‑卤代‑2‑硝基甲苯于溶剂S2组成的混合物30～60min，温度升高至130～155℃，压力升高至7～9个大气压，反应2～4h后冷却至室温，滴碱水，控制温度不超过90℃，滴加结束后，控制温度至120～140℃，压力2～3个大气压，反应1～2h结束；2)将冷却后过滤除去沉淀，滤液用酸水调节pH至1，加入溶剂S3提取，分层，有机层经水洗、干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。该方法步骤短、产率高、排污少。

Description

盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法。

背景技术

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，多见于老年人，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下发病的青年帕金森病较少见。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化和氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，系英国Smith Kline-Beecham公司开发的早期帕金森病(简称PD)治疗药物，1996年首次在英国上市，商品名 Requip,是一种强效的选择性非麦角碱类多巴胺D₂-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，从而改善运动迟缓、僵直和震颤及抑郁情绪，提高患者的日常生活能力；也可减轻长期使用左旋多巴而产生的并发症。FDA于1998年批准该品用于PD征兆和症状的起始治疗，以及作为L-dopa的辅助药物用于晚期PD患者，2004年批准其用于治疗中度或重度的多动腿综合征(RLS)。因其适应症广、耐受性好、剂量小等优点，盐酸罗匹尼罗越来越受到人们的关注。

盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)，化学名为4-[2-(二丙胺基)-乙基]-1,3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐，其结构如下所示：

目前，盐酸罗匹尼罗的合成方法，主要是以2-甲基-3-硝基苯乙酸为起始中间体，经氯代、酰胺化、还原缩合、水解后还原、缩合闭环及成盐反应制得盐酸罗匹尼罗，其合成路线如下：

2-甲基-3-硝基苯乙酸是合成盐酸罗匹尼罗的最主要中间体。

现有技术关于2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成，主要是以邻二甲苯问原料，经过硝化、氧化、水解、还原、氯代、氰代和水解等步骤反应得到，其路线如下：

该方法总体收率较低(只有10％)，由于硝化、氧化、氯代等步骤污染较大，操作也极不安全；氰代和水解部分，需要使用氰化钾等剧毒物，也容易产生排水污染等问题。因此，该方法不利于实际生产应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，该方法步骤短、产率高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其特征在于，将6- 卤代-2-硝基甲苯与卤代乙酸乙酯在催化剂的作用下反应得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，所述反应过程为：

1)在保护气下，卤代乙酸乙酯、有机碱、催化剂和溶剂S1混匀，控制反应温度升高至100～120℃，压力升高至3～5个大气压，滴加由6-卤代-2-硝基甲苯于溶剂S2组成的混合物，控制滴加时间为30～60min，滴加结束后，控制温度升高至130～155℃，压力升高至7～9个大气压，继续反应2～4h后冷却至室温，滴加碱水，控制温度不超过90℃，碱水滴加结束后，控制温度升高至 120～140℃，压力2～3个大气压，反应1～2h结束；

2)将冷却后过滤除去沉淀，所得滤液用酸水调节pH至1，加入溶剂S3 提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。

所述6-卤代-2-硝基甲苯为6-氯-2-硝基甲苯、6-溴-2-硝基甲苯或者6-碘-2- 硝基甲苯；所述卤代乙酸乙酯为碘乙酸乙酯或溴乙酸乙酯；所述有机碱为乙醇镁。

所述催化剂的制备方法为：将纳米分子筛用质量分数5％氢氧化钠水溶液浸泡2～3d，经过滤，水洗后与600～750℃活化得到。

所述卤代乙酸乙酯、6-卤代-2-硝基甲苯、有机碱的摩尔比为1:(0.52～0.6):(1.06～1.12)；所述卤代乙酸乙酯、催化剂和溶剂S1的用量比为1g:(0.15～ 0.22)g:(3～5)mL；所述6-卤代-2-硝基甲苯和溶剂S2的用量比为1g:(3～4) mL。

所述6-卤代-2-硝基甲苯与碱水中碱的摩尔比为1:(2～2.5)；所述碱水为质量分数12％的氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；所述酸水为质量分数20％的盐酸水溶液。

所述溶剂S1为无水乙醇或者无水四氢呋喃；所述溶剂S2为无水异丙醇；所述溶剂S3为二氯甲烷或者氯仿；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。

本发明反应原理如下式所示：

经过碱和高温活化处理的纳米分子筛作为催化剂，比表面积比较大，同时该材料含有多孔结构和空穴轨道，对氧原子这种含有孤对电子的原子有吸附作用，可以将各反应物聚集在一起，使各反应物能在其表面发生目标反应，实际上其到了降低活化能催化反应的作用；6-卤代-2-硝基甲苯与卤代乙酸乙酯中的卤原子本身有一定的离去倾向，在发明条件下，与乙醇镁络合加强，最终使得原来的碳-卤键断裂，形成新的碳-碳键，即化合物2，而原来的各卤原子与乙醇镁形成复杂复合盐产物；化合物2通过碱性水解和中和，最终得到目标产物1，即2-甲基-3-硝基苯乙酸。

相对于现有技术，本发明的优点有：

1、工艺路线短；

2、反应产率较高；

3、污染排放较少。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

实施例1

2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，碘乙酸乙酯、乙醇镁、催化剂和无水四氢呋喃混匀，控制反应温度升高至112℃，压力升高至4.5个大气压，滴加由6-碘-2-硝基甲苯于无水异丙醇组成的混合物，控制滴加时间为50min，滴加结束后，控制温度升高至140℃，压力升高至8个大气压，继续反应3h后冷却至室温，滴加质量分数12％的氢氧化钠水溶液，控制温度不超过90℃，氢氧化钠水溶液滴加结束后，控制温度升高至132℃，压力2.6个大气压，反应1.5h结束。

催化剂的制备方法为：将纳米分子筛用质量分数5％氢氧化钠水溶液浸泡 2.5d，经过滤，水洗后与700℃活化得到。

碘乙酸乙酯、6-碘-2-硝基甲苯、乙醇镁的摩尔比为1:0.58:1.1；碘乙酸乙酯、催化剂和无水四氢呋喃的用量比为1g:0.2g:4mL；6-碘-2-硝基甲苯和无水异丙醇的用量比为1g:3.5mL；6-碘-2-硝基甲苯与氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:2.3。

2)将冷却后过滤除去沉淀，所得滤液用质量分数20％的盐酸调节pH至1，加入氯仿提取，分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度99.2％。

实施例2

2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氮气保护下，溴乙酸乙酯、乙醇镁、催化剂和无水乙醇混匀，控制反应温度升高至100℃，压力升高至3个大气压，滴加由6-氯-2-硝基甲苯于无水异丙醇组成的混合物，控制滴加时间为30min，滴加结束后，控制温度升高至 130℃，压力升高至7个大气压，继续反应2h后冷却至室温，滴加质量分数12％的氢氧化钾水溶液，控制温度不超过90℃，氢氧化钾水溶液滴加结束后，控制温度升高至120℃，压力2个大气压，反应1h结束。

催化剂的制备方法为：将纳米分子筛用质量分数5％氢氧化钠水溶液浸泡 2d，经过滤，水洗后与600℃活化得到。

溴乙酸乙酯、6-氯-2-硝基甲苯、乙醇镁的摩尔比为1:0.52:1.06；溴乙酸乙酯、催化剂和无水乙醇的用量比为1g:0.15g:3mL；6-氯-2-硝基甲苯和无水异丙醇的用量比为1g:3mL；6-氯-2-硝基甲苯与氢氧化钾的水溶液中氢氧化钾的摩尔比为1:2。

2)将冷却后过滤除去沉淀，所得滤液用质量分数20％的盐酸水溶液调节 pH至1，加入二氯甲烷提取，分层，有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.1％，GC纯度98.2％。

实施例3

2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，碘乙酸乙酯、乙醇镁、催化剂和无水四氢呋喃混匀，控制反应温度升高至120℃，压力升高至5个大气压，滴加由6-溴-2-硝基甲苯于无水异丙醇组成的混合物，控制滴加时间为60min，滴加结束后，控制温度升高至155℃，压力升高至9个大气压，继续反应4h后冷却至室温，滴加质量分数12％的氢氧化钠水溶液，控制温度不超过90℃，氢氧化钠水溶液滴加结束后，控制温度升高至140℃，压力3个大气压，反应2h结束。

催化剂的制备方法为：将纳米分子筛用质量分数5％氢氧化钠水溶液浸泡 3d，经过滤，水洗后与750℃活化得到。

碘乙酸乙酯、6-溴-2-硝基甲苯、乙醇镁的摩尔比为1:0.6:1.12；碘乙酸乙酯、催化剂和无水四氢呋喃的用量比为1g:0.22g:5mL；6-溴-2-硝基甲苯和无水异丙醇的用量比为1g:4mL；6-溴-2-硝基甲苯与氢氧化钠水溶液中碱的摩尔比为 1:2.5。

2)将冷却后过滤除去沉淀，所得滤液用质量分数20％的盐酸水溶液调节 pH至1，加入氯仿提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.6％，GC纯度98.9％。

实施例4

将加入6-氯-2-硝基甲苯前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为80℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率53.3％，GC纯度60.2％。

实施例5

将加入6-氯-2-硝基甲苯前的反应压力设为7个大气压，反应温度设为 140℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率63.6％，GC纯度72.1％。

实施例6

将加入6-氯-2-硝基甲苯后的反应压力设为5个大气压，反应温度设为 100℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率69.6％，GC纯度85.5％。

实施例7

将加入6-氯-2-硝基甲苯后的反应压力设为13个大气压，反应温度设为 180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率86.3％，GC纯度89.2％。

实施例8产物核磁氢谱分析

以实施例1产物为例，¹H-NMR(DMSO)：δ11.1(1H)，δ7.77(1H)，δ7.75 (1H)，δ7.38(1H)，δ3.68(2H)，δ2.32(3H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：

核磁分析，产物结构符合目标物，即2-甲基-3-硝基苯乙酸。

Claims

1.盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其特征在于，将6-卤代-2-硝基甲苯与卤代乙酸乙酯在催化剂的作用下反应得到2-甲基-3-硝基苯乙酸，所述反应过程为：

1)在保护气下，卤代乙酸乙酯、有机碱、催化剂和溶剂S1混匀，控制反应温度升高至100～120℃，压力升高至3～5个大气压，滴加由6-卤代-2-硝基甲苯于溶剂S2组成的混合物，控制滴加时间为30～60min，滴加结束后，控制温度升高至130～155℃，压力升高至7～9个大气压，继续反应2～4h后冷却至室温，滴加碱水，控制温度不超过90℃，碱水滴加结束后，控制温度升高至120～140℃，压力2～3个大气压，反应1～2h结束；

2)将冷却后过滤除去沉淀，所得滤液用酸水调节pH至1，加入溶剂S3提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物；

所述6-卤代-2-硝基甲苯为6-氯-2-硝基甲苯、6-溴-2-硝基甲苯或者6-碘-2-硝基甲苯；所述卤代乙酸乙酯为碘乙酸乙酯或溴乙酸乙酯；所述有机碱为乙醇镁；所述催化剂的制备方法为：将纳米分子筛用质量分数5％氢氧化钠水溶液浸泡2～3d，经过滤，水洗后于 600～750℃活化得到。

2.如权利要求1所述的盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述卤代乙酸乙酯、6-卤代-2-硝基甲苯、有机碱的摩尔比为1:(0.52～0.6):(1.06～1.12)；所述卤代乙酸乙酯、催化剂和溶剂S1的用量比为1g:(0.15～0.22)g:(3～5)mL；所述6-卤代-2-硝基甲苯和溶剂S2的用量比为1g:(3～4)mL。

3.如权利要求1所述的盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述6-卤代-2-硝基甲苯与碱水中碱的摩尔比为1:(2～2.5)；所述碱水为质量分数12％的氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；所述酸水为质量分数20％的盐酸水溶液。

4.如权利要求1所述的盐酸罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂S1为无水乙醇或者无水四氢呋喃；所述溶剂S2为无水异丙醇；所述溶剂S3为氯甲烷或者氯仿；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。