JPS5976056A - ３−アミノアゼチジン−２−オン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の合成中間体として有用な新規アゼチ
ジン−２−オン誘導体及びその製造法に関する。更に詳
しく言えば本発明は、式（Ｉ）で表わされる３−アミノ
アゼチジン−２−オン及びその製造法に関する。

式（１）で表わされる３−アミノアゼチジン−２−オン
は文献未記載の新規化合物であり、医薬の合成中間体と
して重要な化合物である。例えば式で３表わされるアズ
スレオナム（Ａｚｔｈｒｅｏｎａｍ　、　５Ｑ２６．７
７６）は、ダラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示す新
しい抗生物質として注目されるβ−ラクタム化合物であ
るが、この化合物の多くの類縁体が化合物（Ｉ）から合
成できる。

本発明の化合物（Ｉ）において、０３位及び０４位に不
斉炭素が存在し、従って（３８，４Ｓ）、（３Ｒ、４Ｒ
）、（３８，４Ｒ）、（３Ｊ４’Ｓ）の４種の光学異性
体が存在するが、いずれの異性体も本発明の範囲に含ま
れる。

本発明の化合物（１）は、式（Ｉ［） （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素又はアミノ基及び水酸基の保
護基を表わす） で表わされる化合物を還元反応に付して、次式（１）（
式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）で表わされる反応成
績体となし、Ｒ１及びＲ２が水素でない場合は更に脱保
護反応を実施する事により得られる。

還元反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、或いは酢酸エチルエステルの様な有機
溶剤中で酸化白金、パラジウム、漆原ニッケル、或いは
ラネー・ニッケルを触媒として水素添加を行なう接触還
元が最も好ましいが、亜鉛−酢酸、水素化ホウ素ナトリ
ウム、或いはメタノールのような溶剤中で１，３−プロ
パンジチオールを用いる還元反応も採用できる。

本発明の化合物（１）を製造するだめの出発原料（１）
に関してはＲ１、Ｒ２がイソプロピリデン基である化合
物（Ｗ）が本出願人による方法（特願昭５７−４５１５
）を用いて取得できる。Ｒ１、Ｒ２が水素である次式（
Ｖ） で表わされる３−アジド−４−（２−ヒドロキシエチル
）アゼチジン−２−オンは、化合物（■）ヲ酸性条件下
にイソプロピリデン保護基を除去する事によって製造で
きる。又、Ｒ１、Ｒ２が水素でない一般式（１）で表わ
される化合物は、同じく本出願人による方法（特願昭５
７−４９５２７）でで表わされる４−（２−ヒドロキシ
エチル）アゼチジン−２−オンにＲ１、Ｒ２としてそれ
ぞれ所望の保護基を導入した後、アジド化する事により
得る事ができる。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ ３（Ｒ）−アミノ−４（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル
）アゼチジン−２−オンの合成 ３（Ｒ）−アジド−４（几）−（２−ヒドロキシエチル
）アゼチジン−２−オン（Ｖ）５２０ｑをエタノール５
ｔｔｒｌに溶解し、１０係ｐｄ−炭素１００〜（ｐｄと
して１．９　ｗｔ係）を加えて水素ガス雰囲気下室温で
６時間反応させた。ハイフロス−パーセルを助剤として
触媒を炉去し、炉液を濃縮して黄色シロップ４９５〜を
得た。これを１．５ｇのシリカゲルにコーティングし、
Ｗａｋｏｇｅｌ　（ワコーゲル）Ｃ−２００５９を用い
たカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル−エ
タノール−水（５：１：１）で展開）して１６５■の３
（１％）−アミノ−４，（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチ
ル）アゼチジン−２−オン（ｒ）を得た。

ｎｅａｔ　　。

ＩＲソ　　　　　、３３５０、１７１５、１２０５、ａ
ｘ １０５５　　ｃＴｎ＋ １Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２ＸＭｅＯＨ−δ４　　）：δ
１．２３−１．６７　（２Ｈ，ｍ　）、２．９７−３．
４３（４ＨＳ　ｍ） ［α）；’　　＋　５６．３°（０＝１．０４、Ｍ　ｅ
　ＯＨ）ＲｆＯ，０６［シリカゲル：酢酸エチル−エタ
ノール−水（５：１：１）） ３（Ｒ）−アジド−４（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル
）アゼチジン−２−オン（■）４００ｑをエタノール１
０πｔに溶解し、漆原ニッケルーＡ　４　ｍｌを加えた
。水素置換後、水素ガス雰囲気下室温で４時間攪拌した
。実施例１と同様に処理して１８０■の３（Ｒ）−アミ
ノ−４（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−
２−オン（Ｉ）を得り。

実施例３ 化合物（■）３８０ｊｖをエタノール（８ｍｌ　）に溶
解し、３０　％　Ｐｄ　　ＢａＳ　Ｏ４２５”Ｖ　（Ｐ
ｄとして２ｗｔ％）を加え、水素ガス雰囲気下室温で５
時間反応させた。実施例１と同様に処理して１７０〜の
化合物（１）を得た。

実施例４ 化合物（■）５００＃をエタノール（２０ｍ／）に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム７３７ｆｆｇ（２モル当量
）を室温下一度に加えた。添加終了後、３時間反応させ
０．５モルリン酸バッフ了−１０ｍ１を加えた。エタノ
ールを減圧下除去した後、水層を凍結乾燥すると目的物
と無機物との混合物である白色固体が得られた。これを
ダイアイオンＨｐ−２０（Ｎ１ｐｐＯｎ　Ｒｅｎ５ｕｉ
　Ｃｏ　、　　）　５０　ｍｌを用いて脱塩を行ない、
ニンヒドリン呈色画分を凍結乾燥する事により１７０１
１Ｉｇの化合物（Ｉ）を得た。

１−ジメチル・ｔ−ブチルシリル−３（Ｕ−アジド−４
（Ｒ）−（２−ジメチル・ｔ−ブチルシリルオキシエチ
ル）アゼチジン−２−オン（１）５００ツをテトラヒド
ロフラン２０ｍ１に溶解し、３０係Ｐｄ−バリウム・サ
ルフエイト５０ｍｆ／（Ｐｄとして３ｗｔ％）を加えて
水素ガス雰囲気下４時間反応させた。ハイフロス−パー
セルを助剤として触媒を戸去し、炉液を濃縮して化合物
（ＩＩＩ）の淡黄色シロップ４５０■を得た。これをメ
タノール３０耐に溶解し、濃塩酸１　ｍｌを加えて室温
下３時間攪拌した。反応終了後、中和しメタノールを除
去した後に凍結乾燥して得られた白色固体を実施例１と
同様に処理して１２０１’ｌｌの化合物（Ｉ）を得た。

このもののＩＲ，Ｈ−ＮＭＲ，旋光度等の物性は化合物
（■）から導いたものと全く一致していた。

実施例６ ６（Ｒ）−２，２−ジメチル−７−アジド−８−オキン
−１−アザ−３−オキサビシクロＣ４，２゜０　〕）ｒ
クタ７　（１ｖ）１．１９ヲ−ｒ−タ／−ル４０ｍ１Ｖ
ｃ溶解し、５％Ｐｄ−炭素２４０ダ（Ｆ’ｃｌとして１
ｗｔ％）を加えて、水素ガス雰囲気下室温５時間反応さ
せた。ハイフロス−パーセルを助剤として触媒を炉去し
、炉液を濃縮して０．８９ｇの淡黄色シロップを得た。

これをワコーゲルＣ！−２００２１ｇを用いだカラムク
ロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル−エタノール−
水（２３：１：１）にて展開）して８５０岬の６Ｑｔ）
−２，２−ジメチル−７−アミノ−８−オキソ−１−ア
ザ−３−オキサビシクロ〔４，２，０〕オクタン（Ｖｌ
）を得た。

ｎｅａｔ　　。

ＩＲν　　　、３３５０．１７３５．１６５０、ａｘ １３６０．１０５０　α−１ ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ａＤＣｌＢ）：δ　１．２
３（ｔ、　２Ｈ，Ｈ５）、１．４５　（ｓ、　３　Ｈ，
Ｕ　−０Ｈ３）、１．７５　（ｓ、　　３Ｈ，β−ＣＨ
ａ）、３．７６　（ｍ、２Ｈ。

Ｈ４）、３．８９（ｄ、ＩＨ，２，７Ｈ２、Ｈ７）５ （１７）、　　＋７２．５　　（Ｃ＝２．０、ＭｅＯＨ
）ｎ曹　　１．４８５５ 実施例７ 化合物（■）８５０＃をメタノール１３ｍ／に溶解し、
水冷下８８ゴの１規定塩酸を加えて５時間攪拌した。反
応終了後、水冷下６規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７に中和した。メタノールを除去した後、凍結乾燥し
て得られた白色固型物にメタノールを加えて不溶物を枦
去した。ろ液に２．５ｇのシリカゲルを加えてコーティ
ングし、ワコーゲルＣ−２００２０９を用いて実施例１
と同様に処理して５０７ｑの化合物（Ｉ）を得た。

特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社 代理人　　弁理士　　浅野真−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１） で表わされる３−アミノアゼチジン−２−オン。 （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素又はアミン基及び水酸基の保
   護基を表わす） で表わされる化合物を還元反応に付して、次（式中、Ｒ
   １、Ｒ２は前記と同じ）で表わされる反応成績体となし
   、Ｒ１及びＲ２が水素でない場合は更に脱保護反応を行
   なう事を特徴とする式（１）で表わされる３−アミノア
   ゼチジン−２−オンの製造法。 （３）　　Ｒ１及びＲ２が水素である特許請求の範囲第
   ２項記載の製造法。 （４）　　Ｒ１及びＲ２がトリオルガノシリル基である
   特許請求の範囲第２項記載の製造法。 （５）トリオルガノシリル基がトリメチルシリル、トリ
   イソグロビル、ジメチル・ｔ−ブチル又はジフェニル・
   ｔ−ブチル基である特許請求の範囲第４項記載の製造法
   。 （６）　　Ｒ，及びＲ２がイングロピリデン基として閉
   環した、即ち式（１）で表わされる化合物が、次式（Ｉ
   Ｖ） で表わされる２、２−ジメチル−７−アジド−８−オキ
   ソ−１−アザ−３−オキサビシクロ［４，２，０］オク
   タンである特許請求の範囲第２項記載の製造法。 （７）還元反応を金属触媒を用いて水素添加する特許請
   求の範囲第２項、第３項、第４項、又は第６項記載の製
   造法。 （８）金属触媒が酸化白金、パラジウム、漆原ニッケル
   又はラネー・ニッケルである特許請求の範囲第７項記載
   の製造法。