DE2029084A1 - alpha Isomeres des Dekansaureesters von 10 eckige Klammer auf 3 (4 Hydroxy athyl 1 piperazinyl)-propyhden eckige Klammer zu 2 tnfluormethyl-thioxanthen, dessen Säureadditionssalze, Anwendungs verfahren und Zubereitungen - Google Patents

Description

Dr.F/B Kef alas A/S, Ottiliaverj 7, Kopenhagert-Valby (Dänemark)

©(-Isomeres des Dekansäureesters von 10-[3-(4— Hydroxäräthyl-1-piperazinyl) -propyliden] -2—trif luormethyl—thioxanthen, dessen Säureadditionssalze, Anwendungsverfahren und Zubereitungen.

Die Erfindung betrifft das neue «/,-Isomere des Dekansäureesters von 10~[3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propylidenj-2-trifluormethyl-thioxanthen, dessen nichttoxische Säureadditionssalze, Verfahren"zur Herstellung dieser Verbindung, dessen therapeutische Zubereitungen mit langzeitwirkung sowie ein Verfahren zur Behandlung von Psychosekranken mit solchen Zuber eitungen„ .

Die Verbindung 10-j3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden)-2-trifluormethyl-thioxanthen hat sich in den vergangenen Jahren in Form eines Gemisches der Cis-trans-Isomeren als neuroleptisches Arzneimittel zur Behandlung von Psychoseerkrankungen, hauptsächlich zur behandlung von schizophrenen Patienten besonders bewährt»

Die yerbindung, die im folgenden der Kürze halber als PlupenthiHol (pINN) bezeichnet wird, wirkt in geringen Mengen und wird vorzugsweise in Form von Säuresdditionssalzen, beispielsweise als Dihydrochlorid, in einer zur oralen Anwendung geeigneten Mengeneinheit verwendet» Die tägliche Deals: liegt normalerweise im ftereioh von 1 bis 3 mg dfeimal am lag.

000*82/2214

-2 -

Wenn Patienten aus dem Krankenhaus entlassen werden und weiterhin eine Stützdosis einnehmen sollen, hat es sich oftmals als schwierig erwiesen, die Patienten zur Einnahme der Tabletten anzuhalten. Das Ergebinis war ein hoher Grad von Rückfällen.

Zahlreiche neuroleptische Arzneimittel verursachen bei den Patienten Parkinsonsymptome. Diese Nebenwirkung bildet bei einigen der neuroleptischen Arzneimittel, auch bei solchen mit Langzeitwirkung, einen schwerwiegenden Nachteil.

Aufgabe der Erfindung ist es, diese Nachteile zu vermeiden und eine neue Zubereitung mit Langzeitwirkung und geringen Neben-Y/irkungen sowie ein Verfah-

zur Behandlung . , _Ί , „ , . . ren/FsycHosekranker mit solchen Zubereitungen anzugeben.

Das in der Literatur beschriebene Verfahren zur Herstellung von 10-[*3-(4-Hydxoxyäthyl-1~piperazinyl)-propylidenj -2-trifluormethyl-thioxanthen findet sich in der USA-Patentschrift 3 282 930. Dieses Verfahren führt lediglich zu einem Isomeren mit einer lediglich vernachlässigbaren neuroleptischen Aktivität» Dieses inaktive Isomere wird im folgenden als das ß-Isomere bezeichnet· Das neuroleptische Arzneimittel Flupenthixol wird, im wesentlichen wie in der USA-Patentschrift 3 116 291 für ähnliche Thioxanthenderivate beschrieben, nach folgendem Schema hergestellt: ■

009882/221 Λ

C=O+ BrMg · GH₂ 0OH=

/OH
^C\GH₂ »CH=GH₂

V-I /

C=CHoCH=CH₉

HN ¥

CH₀ ·Ν N⁰OH₀CH₉OH

Das hierbei angefallene Isomerengemisch läiBt sich hierauf durch fraktionierte Kristallisation, "beispielsweise aus Diäthyläther, trennen, wobei das OU -Isomere in ausgezeichneter Ausbeute und praktisch frei von ß-Isomere erhalten wird·.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um das cv-Isomere des Decansäureesters von Plupenthixol, im folgenden der Kürze wegen mit Lu 5-110 bezeichnet, welches gemäß einer Ausführungs· form des Verfahrens

009882/22U

BAD OBtGINAL

der Erfindung durch Umsetzen desoV-lsomeren von Flupenthixol mit einem reaktionsfähigen Decansäurederivat, insbesondere einem Säurehalogenid, wie dem Säurechlorid, hergestellt, wird«

Es'ist eine wohlbekannte Tafsache, daß das Ausmaß der gewünschten pharmakologischen Wirkungen bei den einzelnen Isomeren von Flupenthixol verschiedenist ο So zeigt das Isomere, welches in Form der freien Base bei 101-102° G schmilzt (im folgenden als Ά-Isomeres bezeichnet) bei weitem die ausgeprägteste neuroleptische Aktivität, während das andere Isomere, welches bei 87-94° 0 schmilzt (im folgenden als ß-Isomeres bezeichnet) eine weit weniger ausgeprägte neuroleptische Aktivität aufweist, Ein Flupenthixol-Isomerengemisch, welches bei der Synthese dieser Verbindung überwiegend anfällt, läßt sich in die einzelnen Isomeren, beispiels-* weise durch fraktionierte Kristallisation aus Äther, auftrennen.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der einzelnen Isomeren werden die Flupenthixolisomeren vorzugsweise vor der Veresterung getrennt, da die Trennung der Isomeren nach der Veresterung weft· schwieriger isto

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird das t<-lsomere von Flupenthixol durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Decansäurederivat, vorzugsweise einem Säurehalogenid, z.B. dem Säurechlorid, in einem inerten lösungsmittel, wie beispielsweiser Aceton, verestert, worauf das Decanoat in Form der freien Base oder in Form eines

009882/22U _ _K _

nicht-toxischen Säureadditionssalzes isoliert wird und das ot-Isomere im Falle, daß das Decanoat als Isomerengemisch angefallen ist - durch fraktionierte Kristallisation isoliert wird.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze sind vorzugsweise Salze von pharmazeutisch tragbaren Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. dgl. und organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methanschwefelsäure u. dgl.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren der Erfindung näher veranschaulichen:

Beispiel 1; Decansäureester des bei 101-102° C schmelzenden Isomeren von 1O-/3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinylJ-propylidenJ-2-trifluormethyl-thioxanthen (im folgenden der Kürze halber als Lu 5-11Q bezeichnet).

217 g (0,5 mol) des oo-isomeren von 10-/2-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden7-2-trifluormethyl-thioxanthen wurden in 500 ml trockenem Aceton gelöst und mit 140 g (0,74 mol) Decansäurechlorid versetzt. Die Mischung würde 30 Min. lang auf Eückflußtemperatur erhitzt und hierauf abgekühlt. Nachdem eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zu einem pH-Wert von 2-3 zugegeben worden war, wurden 200 ml trookener Äther zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther ge-

. - 6 009882/22U

waschen und hierauf mit wässrigem Ammoniak behandelt. Das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Dai pfbad, zuletzt bei vermindertem Druck von 0,05 mmHg, eingedampft. Die Ausbeute betrug 270 g der Base. Diese wurde in Form eines in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Äther oder Petroläther löslichen, jedoch in Wasser unlöslichen Ölgferhalten;

Wenn Lu 5-110 in Aceton gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther versetzt wurde, erhielt man eine Mischung des Mono- und Dihydrochloride mit einem Schmelzpunkt bei 115 bis 160⁰C. Die Löslichkeit des Hydrochlorida in Wasser betrug etwa 12 mg in 100 ml Wasser.

Das Oxalat von Lu 5-110 wurde durch Zugabe der äquivalenten Menge einer Lösung von Oxalsäure in Aceton zu einer Lösung von Lu 5-110 in Aceton hergestellt. Das kristalline Oxalat wurde aus Äthanol auskristallisiert und besaß einen Schmelzpunkt von 219 - 220° C. Es war lediglich geringfügig in Aceton, Äther und Wasser löslieh.

Das Maleat von Lu 5-1#0 wurde in derselben Weise hergestellt. Es besaß einen Schmelzpunkt von 176 - 178° C.

Beispiel 2: Hydrochlorid von Lu 5-110, hergestellt aus einem Plupenthixol-Iaomerengemisch.

25 g eines Plupenthixol-Isomerengemiaohes mit- etwa gleichen Teilen des Cis- und Transisomeren wurden in 60 ml trockenem Aoeton geläst und mit 16,5 g

009882/2214 ' ^Ί "

Decansäureehlorid versetzt, worauf die erhaltene Mischung 30 Min. lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde» lach dem Abkühlen wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben» Der kristalline Niederschlag (20 g), welcher hauptsächlich aus dem inaktiven ß—Isomeren bestand, besaß einen Schmelzpunkt von 211-214° C Zu der Mutterlauge wurde trockener Äther zugegebene Die hierbei ausgefallenen und abfiltrierten Kristalle bestanden hauptsächlich aus den Hydrochloriden des ^-Isomeren und besaßen einen Schmelzpunkt von 130-160° G. Bei dex Sünnschichtchromatographie ergab sich, daß die bei 130-160° C schmelzende Fraküön noch etwas ß-Isomeres enthielt. Es erwies sich als sehr schwierig, diese Verunreinigung selbst bei wiederholtem Umfallen zu entfernenο

Erfindungsgemäß werden ferner pharmazeutische Zubereitungen mit Langzeitwirkung bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil das ^-Isomere des Decansäureesters von 10-J3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propylidenj-2-trifluormethyl-thioxanthen oder eines seiner nicht-toxischen Säureadditionssaize zusammen mit einem pharmazeutischen ^χ'rager oder Bindemittel enthält«,

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können Lebewesen, einschließlich Menschen sowohl oral und parenteral als auch rektal verabreicht werden oder können in die Form von beispielsweise sterilen Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke,von Tabletten, Suppositorien, Kapseln und Sirupen gebracht werden«.

008882/22H - ⁸ -

Die Ergebnisse bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen an Menschen haben sich als sehr erfreulich erwiesen.

Vorzugsweise liegen jedoch die Zubereitungen in Form steriler Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke vor. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung lassen sich injizierbare Lösungen aus einem nicht-toxischen, injizierbaren Fett oder Öl, z.B. leichtflüssigem Pflanzenöl, Sesamöl, Olivenöl, Erdnußöl oder Äthyloleat sowie gegebenenfalls zusätzlich Geliermittel, z.B. Aluminiums te ar at zur Verzögerung der Absorbtion im Körper herstellen. Solche ölige Lösungen besitzen eine stark verlängerte Aktivität, wenn sie.intramuskulär injiziert werden. Durch eine einzige intramuskuläre Injektion von etwa 20-40 mg Lu 5-110, gelöst in einem leicht flüssigen Pflanzenöl, läßt sich eine 2-4 wöchige befriedigende neuroleptische Wirkung erzeugen. ·

Zur Ermittlung des Ausmaßes der mit in leicht flüssigem Pflanzenöl gelöstem Lu 5-110 erreichbaren Langzeitwirkung wurden Tierversuche mit Mäusen, Ratten . und Hunden durchgeführt, um die Wirkungsdauer mit der Wirkungsdauer von Flupenthixolbase in leicht flüssigem Pflanzenöl und von Flupenthixol.2 HGl in wässriger Lösung zu vergleichen.

Als pharmakologische Kriterien für eine "neuroleptische" Wirkung wurden gewählt:

1) Inhibierung bedingter Vermeidungsansprechbarkeit bei Mäusen (inhibition of conditioned avoidance response in mice)

008882/2214 ~'⁹ "

2) Inhibierung des durch Apomorphin bedingten Nagetriebs bei Ratten (inhibition of apomorphine gnawcompulsion in rats) und

3) Hebung der Schwelle für das durch Apomorphin induzierte Erbrechen bei Hunden (elevation of the threshhold for apomorphine induced in dogs).

Sämtliche der genannten Tests sind bei pharmazeutischen Testen neuroleptischer Arzneimittel bekannt.

Inhibierung bedingter Vermeidungsansprechbarkeit bei Musen. .

Männliche NMRI Mäuse wurden in einem Käfig (shuttle box) darauf trainiert, einen durch einen vorausgehenden Gewöhnungsreiz' (Summerton) signalisierten elektrischen Schock zu vermeiden. .Jeder Versuch bestand aus einem 5 Sek. dauernden Zeitraum T_1t in welchem der Gewöhnungstonreiz (Summer) angeboten wurde, und einem unmittelbar anschließenden 5 Sek. dauernden Zeitraum Tp» in welchem der Gewöhnungsreiz und ein elektrischer Schock durch den Gitterboden (nicht bedingter Reiz) gleichzeitig angeboten wurden. Jeder Testblock bestand aus 10 derartigen Versuchen in unmittelbarer Reihenfolge. Ein Seitenwechsel (d.h. ein Bewegen von einem Abteil des Käfigs zum anderen) im Zeitraum T₁ wurde als bedingte Vermeidungsanspreohbarkeit bezeichnet. Ein Seitenwechsel im Zeitraum T₂ wurde als nicht-bedingte Fluohtanspreohbarkeit bezeichnet. Eine Inhibierung der nicht-bedingten Flucht ist als Mangel, weder im Zeitraum T₁ noch im Zeitraum T₂'

- 10 009882/22U

reagieren zu können, definiert. Jede Experimentgruppe bestand aus 4-6 Mäusen, die bis zu einer hohen Vermeidungsleistung (größer als 90 °/o) trainiert waren. Testsubstanzen wurden intrmuskulär in den hinteren Oberschenkel injiziert„ Das Injektioiisvolumen betrug 0,005 ml/10 g Körpergewichte

Wurden 0,06 mg/kg Flupenthixoloö-Isomeres°2 HCl in wässriger Lösung injiziert, so konnte in 3 Stunden eine maximale Inhibierung beobachtet werden_e Die Wirkung verschwand zwischen dem naoh 24 und 42 Stunden durchgeführten Versuch vollständig. Eine zweite Injektion etwa 56 Stunden nach der ersten Injektion führte zu entsprechenden Ergebnissen· Die maximale Vermeidungsinhibierung betrug nach der ersten Injektion etwa 65 "/> und nach der zweiten Injektion äwa 75 7«, während die maximale Plueütinhibierung etwa 5 bzw. 15 °/o betrug.

Lu 5-110, intramuskulär injiziert in einer Menge von 5 mg/kg, erzeugte eine maximale Inhibierung beim Versuch nach 6 Stunden. Die Wirkung dauerte 5-7 Tage. Die maximale Vermeidungsinhibierung betrug etwa 95 $· Fünf Tage nach der Injektion betrug die Inhibierung noch etwa 20 9ε. 10 mg/kg zeigten ebenfalls in 6 Stunden (Vermeidung etwa 100 #) eine maximale Wirkung, wobei die Wirkung über 11 Taage lang anhielt.

Apomorphin-Antagonismustegt bei Ratten.

Neuroleptische Arzneimittel sind starke AntagAgonisten gegen duroh Apomorphin induzierten Nagezwang (vgl. Janeen und Mitarbeiter in "Arzneimittelforsohung¹¹ 17,

009882/2214

- 11 -

- τι -

841, 1967). Das Verfahren zur Messung dieser Art von antagonistischer Aktivität wird wie folgt durchgeführt:

Männliche Wistar-Ratten (250-300 g) wurden 24 oder 48 Stunden vor. der Untersuchung subkutan mit 8 oder 16 mg/kg Lu 5-110 oder 8mg/kg Ilupenthixol vorbehandelt. Nach einer subkutanen Dosis von 10 mg/kg ApomorphinhydroChlorid wurden die Tiere 1 Stunde lang in Einzelkäfigen isoliert gehalten. Ein Käfig bestand aus einem 30 cm hohen Kasten ohne Boden und ohne Yerschlußdeckel. Während der Versuche wurden die Käfige auf Wellpapier gestellt. Die Wirkung wurde mit einer nicht vorbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Sobald 30 fo oder mehr der Tiere nicht in das Papier bissen, wurde diee dem Einfluß des Arzneimittels zugeschrieben.

Zwei Gruppen, jeweils bestehend aus 10 Ratten, wurden bei sämtlichen Testdosen untersucht,, Die beiden Gruppen wurden an abwechselnden Tagen getestet. Mit Gruppe 1 wurde 24 Stunden, mit Gruppe 2 48 Stunden nach der Injektion begonnen. Die Injektionslosungen bestanden aus 2 $-igen lösungen der Basen in dünnflüssigem "Pflanzenöl.

Ein Vergleiehsversuch wurde mit Flupenthixol·2 HCl (2 oder 8 mg/kg, subkutan) in wässriger Lösung durchgeführt. Diese Tierefvrarden 6,17 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Flupenthixol^ HGl untersucht.

Der Versuch zeigte, daß die Wirkung von 8 mg/kg Lu 5-110 vier Tage anhielt, während die Wirkung von

009882/22 TA

- 12 -

8 mg/kg Flupenthixolbase lediglich, zwei Tage lang anhielt. Die Wirkungsdauer von Flupenthixol^ HCl (8 mg/kg, subkutan) in wässriger Lösung betrug 24 Stunden. Bei den mit 8 mg/kg Lu 5-1 TO behandelten Ragten war keine Beruhigung festzustellen, wohingegen 16 mg/kg eine mäßige, 48 Stunden anhaltende Beruhigung hervorriefen. Sämtliche mit Flupenthixol (Base in Öl oder Dihydrochlorid in Wasser behandelten Tiere waren stark beruhigt (sedated).

Inhibierung von durch Apomorphin induziertem Erbrechen bei Hunden.

Diese Versuche wurden mit erwachsenen, reinrassigen Spürhunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Der Schwellenwert an Apomorphin zum Hervorrufen von Erbrechen wurde bei diesen Hunden zu 25 /ug/kg intravenös bestimmt. Hierbei trat wenige Minuten nach der Injektion ein Erbrechen ein.

Jede Drogenmenge wurde an 4 Hunden getestet. Die Droge wurde am Halsende subkutan induziert. Zu versohienen Zeitpunkten nach Verabreichung der Droge wurde den Hunden nach einem "Auf- und Ab-"-scheraa ("up and down" schedule) Apomorphin einverleibt, wobei die Dosis, in geometrischen Abständen von 25-400 /ug/kg, intravenös, reichte. Wenn sich somit beispielsweise ein Hund nach Verabreichung von 100 /ug/kg erbrach, wurden dem nächsten Hund 50/ug/kg oder, wenn sich der erste Hund nicht erbrach, 200 /ug/kg usw. verabfolgt. Auf diese Weise war

— 13 -

009882/22U

eine Schätzung möglich, "bei welchem Apomorphingehalt die Hunde zu einem gegebenen Zeitpunkt geschützt waren. Die Hunde wurde 1/2 Stunde vor der Untersuchung gefüttert, um ein leichtes Erbrechen sicherzustellen.

Es schien, daß iⁱlupenthixol^e2 HGl in wässriger Lösung in einer Dosis von 0,1 mg/kg acht Stunden naah der Verabreichung einen maximalen Schutz bot, während sich sämtliche Hunde bei dem Schwellenwert nach 16 Stunden erbrachen« lach 4 Stunden bestand Schutz gegen 100yug/kg und nach 1/2 Stunde war kein Schutz zu verzeichnen. Die Schutzdauer betrug somit 1/2 "bis 16 Stunden.» Die Tiere zeigten bei dieser Medikamen— tenbehandlung keine Anzeichen von Ruhigsteilung (sedation) .

Die Dauer des Apomorphinschutzes nach einer einzigen Injektion von Lu 5-110 in dünnflüssigem Pflanzenöl (2 <fo) war beträchtlich verlängert.

Im allgemeinen betrug die Schutzdauer nach 2 mg/kg der erfindungsgemäßen Zubereitung eine Woche, nach 4 mg/kg zwei Wochen und naoh 6mg/kg fast drei Wochen. Offensichtlich war die Wirkung von 4 mg/kg und 6 mg/kg identisch, mit der Ausnahme, daß nach Verabreichung der letzteren Dosis eine etwa 4-tägige "Nachwirkung" eintrat·

- Patentansprüche -

·. - 14 009882/2214

Claims (9)

202908Λ - 14 Patentansprüche

1. Verbindung, "bestehend aus

a) dem <x-lsomeren des Decansäureesters von

10-/5-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden/-2-trifluormethyl-thioxanthen oder

b) dessen nicht-toxischen Säureadditionssalzen.

2. Oi—Isomeres des Decansäureesters von 10-/5-(4-Hydr oxyäthyl-1 -piperazinyl) -propyliden/^-trifluormethyl-thioxantheη.

3. Nicht-toxisches Säureadditionssalz des °C-Isomeren des Decansäureesters von 10-/3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl) -propyliden/^-trif luormethyl-thioxanthen.

4. Hydrochlorid des o(-lsomeren des Decansäureesters von 10-/5-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden7-2-trifluormethyl-thioxanthen.

5. Dihydrochlorid des «^.-Isomeren des Decansäureösters von 10-/5-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propylide n/-2-trifluormethyl-thioxantheη.

6. Oxalat des ct-isomeren des Decansäureesters von

10-/5-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden/-2-trifluormethyl-thioxanthen.

7· Maleat des α-Isomeren des Deoansäureeaters von

- 15 009882/22U

10-/3- (4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyl) -propyliden/-2-trifluorme1nyl-thioxanthen.

8. Verfahren zur Herstellung des CC-Isomeren des Decansäureesters von 10-/3-(4-Hydroxyäthyl-1 -piperazinyl )-propyliden7-2-trifluormethyl-thioxanthen oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-/3-(4-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-propyliden/-2-trifluormethyl-thioxanthen in Porm seines CiL-Isomeren oder eines Isomerengend.sehes, mit einem reaktionsfähigem Decansäurederivat umsetzt daß man anschließend den bei dieser Umsetzung gebildeten Ester in ]?orm der *eien Base oder in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes isoliert und daß. man schließlich - sofern das Decanoat als Isomerengemisch erhalten wurde - das α-Isomere in bekannter Weise isoliert.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 das reaktionsfähige Decansäurederivat aus dem Säurechlorid besteht.

009882/2214

ORIGINAL INSPECTED