DE2639181B2 - 2,4,5-Trimethyl-thieno [3,2-fJ morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2,4,5-Trimethyl-thieno [3,2-fJ morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE2639181B2 DE2639181A DE2639181A DE2639181B2 DE 2639181 B2 DE2639181 B2 DE 2639181B2 DE 2639181 A DE2639181 A DE 2639181A DE 2639181 A DE2639181 A DE 2639181A DE 2639181 B2 DE2639181 B2 DE 2639181B2
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Description

CH,
10
(I)
pyridin der Formel IV reduziert
(IV)
CH,
und dieses durch Erwärmen in Gegenwart von Methyljodid in 2-(2-Thenyl)-l,4,5-trimethyl-pyridinium-jodid umsetzt, das ohne nachfolgende Reinigung mit Natriumborhydrid in äthanolischer Lösung zum 2-(2-Thenyl)-1,4,5-trimethy I-1.2,3,6-tetrahydropyridin der Formel V
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin der Formel Il
- CH,
(ID
mit einer kurz vorher hergestellten Äthcrlösung von r> Thienyl-Lilhium unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion bringt, das durch saure Hydrolyse erhaltene 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridyl)-keton der Formel III
C)
CH,
(III)
CH,
durch Erwärmung in einer Base in Gegenwart eines Hydrazinhydrates innerhalb eines Lösungsmittels mit hohem Siedepunkt zu 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethyl-
reduziert wird, das man in Gegenwart einer starken Mineralsäure auf 135°C erwärmt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Cyan-4,5-dimethylpyridins (II) zum 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridyl)-keton (III) mit frisch hergestellten 2-Thienyl-Lithium vornimmt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridy!)-ketons (III) durch Erwärmung in einer Base in Gegenwart von Hydrazinhydrat durchgeführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des 2-(2-Thenyl)-1,4,5-trimethylpyridiniumjodids mit Natriumborhydrid in Methanollösung vornimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung des 2-(2-Thenyl-1,4,5-triinethylpyridiniumjodids in Gegenwart von Bromwasserstoffsäurc vornimmt.
7. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung bezieht sich auf 2,4,5-Trimethyl-thieno[3,2-f]morphan der Formel I und dessen Salze zusammen mit pharinakologisch unbedenklichen Säuren, wie zum Beispiel Hydrochloride, auf deren Herstellung ausgehend von 2-Cyan-4,5-dimelhylpyridin (II). Die Herstellung der Verbindung tier Formel I erfolgt über Zwischenverbiiulungen, nämlich 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridyl)-ketoii der Formel III, 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethylpyridin der Formel IV, 2-(2-Thenyl)-l,4,5-trimethyl-l,2,3,6-teirahydropyridinder Formel V.
Bei den genannten chemischen Verbindungen handelt es sich um neue pharmazeutische Substanzen, die als schmerzstillende Mittel von Interesse sein können und die entsprechend dem dieser Erfindung zugrunde liegenden Verfahren nach folgender Reaktionsreihe hergestellt werden:
1. SO4(CH.,),
2. CNNa
N=C
(ID
Li
CH,
SVCH,VNX
i_
-CH,
S v CH2v
(IV)
CH,
CH,
Im ersten Teil des Verfahrens wird das 3,4-Lutidin-N-oxid mit einem alkylierenden Agens, wie Dimethylsulfat, zur Reaktion gebracht und anschließend das auf diese Weise gewonnene l-Methoxy-3,4-dimethylpyridiniummethylsulfat unter inerter Atmosphäre 24 Stunden zwischen O und 5°C mit einer Alkalicyanidlösung behandelt.
Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein rohes Gemisch aus 2-Cyan-3,4-dimethylpyridin und 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin, aus dem die zweite dieser chemischen Verbindungen durch Kristallisation ausgeschieden wird. Das damit gewonnene 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin (II) wird mit kurz vorher durch Einwirken von Butyl-Lithium auf Thiophen hergestelltem 2-Thienyl-Lithium zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird durchgeführt bei Rückflußteniperatur unter inerter Atmosphäre durch Beigabe von 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin (II), das in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einer Ätherlösung aus 2-Thienyl-Lithium gelöst wird. Nach dem Hydrolysieren des Gemisches mit Salzsäure und Alkalisieren mit NaOH wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, wodurch man 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridyl)-keton (III) erhält, das aus Aceton rekristallisiert wird.
Das Keton III wird durch Einwirkung von Hydrazin in einem stark basischen Medium zum Beispiel Kaliumhydroxid, in 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethylpyridin (IV) umgesetzt, indem man unter Rückfluß in Gegenwart eines Lösungsmittels mit hohem Siedepunkt, wie Diäthylenglykol, erwärmt. Gießt man das so erhaltene Gemisch auf Eis und extrahiert mit Äther, so erhält man 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethylpyridin (IV), eine chemische Verbindung, aus der das Hydrochlorid hergestellt wird.
In der darauffolgenden Stufe des Verfahrens wird die chemische Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Überschusses von Methyljodid in einem wasserfreien Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton oder Benzol, auf Rückflußtemperatur erhitzt. Aus der Lösung schlägt sich das an Luft und in Licht unbeständige 2-(2-Thenyl)-1,4,5-trimethylpyridinium-jodid nieder, das ohne spätere Reinigung in Methanol gelöst und mit Natriumborhydrid behandelt und auf Rückflußtemperatur 4 Stunden erwärmt wird. Nach vorheriger Verdünnung mit Wasser und Extrahieren mit Äther erhält man das 2-(2-Thenyl)-l,4,5-trimethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (V), das durch Destillation gereinigt wird und aus dem man das entsprechende Hydrochlorid erhält.
In einer letzten Stufe des Verfahrens wird das Tetrahydropyridin (V) in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure, 4 Stunden auf 135"C erhitzt. Das Gemisch wird über eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ammonium-hydroxid alkalisicrt, woraus nach vorherigem Extrahieren mit Äther das 2,4,5-Trimethyl-thieno[3,2-f]morphan (I) erhalten wird, aus dem das Hydrochlorid hergestellt werden kann.
Beispiel 1 2-Cyan-4,5-dimelhylpyridin (II)
Zu 123 g (IMoI) sorgfältig getrocknetem und pulverisiertem 3,4-Lutidin-N-oxid werden unter Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 126 g (I Mol) schwefelsäurefreies Dimethylsulfat tropfenweise zugesetzt, wobei darauf zu achten isl, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 80 und 90"C liegt. Nach Beigabe dieser Menge wird das gesamte Gemisch 2 Stunden bis auf 100"C erhitzt.
In einer weiteren Vorrichtung werden 170 g (3,5 Mol) Natritimcyanid in 570 ml Wasser gelöst und 1 Stunde in einem Stickstoffstrom kräftig gerührt. Anschließend wird von außen auf 0 bis 5°C heruntergekühlt und unter Aufrcchterhaltung dieser Temperatur das vorhur gewonnene, in 250 ml Wasser gelöste N-Methoxy-3,4-dimcthylpyridinium-methy!sulfat beigegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24
Stunden lang in Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dieser Behandlung wird mit CHCb extrahiert, die Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann gefiltert und eingedampft. So erhält man 69 g einer dicken, dunklen Flüssigkeit, die durch <-, eine Kieselgelkolonne gefiliert wird, wobei als Eluent Benzol verwendet wird. Man erhält 57,5 g eines Cyanpyridingemisches, welches durch Kühlen auf 5" C 22,5 g 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin (II) liefert.
Eine Probe dieser Substanz wird aus Aceton κι umkristallisiert. Schmelzpunkt 77 bis 78° C.
FUrC8H8N2:
Berechnet: C 72,70, H 6,10, N 21,30;
gefunden: C 72,61, H 6,17, N 20,93. r,
Beispiel 2
2-Thieny!-(4,5-dimethy]-2-pyridyl)-keton (111)
In einen Kolben werden 26,8 g in 70 ml wasserfreiem Äther gelöstes Thiophen gegeben und von außen auf -5 bis -10°C gekühlt. Dieser Lösung werden tropfenweise innerhalb von 2 Stunden unter einer ir, Stickstoffatmosphäre 375 ml einer 0,85 n-Ätherlösung kurz vorher zubereiteten Butyl-Lithiums beigegeben. Man läßt nun die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen und kocht unter Rückfluß 30 Minuten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen -10 und -2O0C gekühlt und dann tropfenweise 28,2 g in wasserfreiem Benzol gelöstes 2-Cyan-4,5-dimethylpyridin (II) beigegeben. Für die Beigabe werden 30 Minuten benötigt, anschließend wird unter Rückfluß weitere 30 Minuten gekocht. Nun wird gekühlt, 250 ml 3O°/oiger Salzsäure zugesetzt und dann durch Destillation alle Substanzen beseitigt, die unter 1000C sieden. Die so erhaltene wäßrige Lösung wird unter Rückfluß 1 Stunde gekocht, dann 50%iges Natriumhydroxid bis zum basischen pH-Wert beigegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert. Man erhält 45,5 g eines festen Rohproduktes, das aus dem Aceton umkristallisiert wird, wobei man 39,2 g eines reinen Produktes erhält. Ausbeute 85%. Eine Analysenprobe wird aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 101 bis 1030C.
FUrC12H11NOS:
Berechnet: C 66,35, H 5,10, N 6,45, S 14,75;
gefunden: C66.31, H 5,11, N 6,24, S 14,31.
Beispiel 3
2-(2-Thenyl)-4,5-dimethylpyridin(IV)
In einen 1-1-Kolben werden 300 ml Diäthylenglykol und 53 g Kaliumhydroxid gegeben, und bis zur Auflösung des Kaüumcarbonats erhitzt. Es wird dann auf 100°C gekühlt und 52 g 2-Thienyl-(4,5-dimethyl-2-pyridyl)-kcton (III) und 42,5 ml8O°/oiges Hydrazinhydrat /ugesetzt. Das gesamte Gemisch wird nun unter Rückfluß 1 Stunde gekocht. Anschließend werden alle Substanzen durch Destillation eliminiert, die unter 24O°C sieden (4 Stunden). Man läßt die Temperatur bis auf 1000C abfallen und gießt die Flüssigkeit über Eis. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert. Der sich ergebende ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,5 mm Hg destilliert und die zwischen 72°C und 113°C anfallende Fraktion aufgefangen. Man erhält so 23,8 g 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethyIpyridin (IV) (Ausbeute 49%). Es wird das Hydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisation aus wasserfreiem Aceton-Methanol einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C aufweist.
FUrC12H14ClNS
Berechnet:
C 60,11, H 5,89, N 5,85, Cl 14,79, S 13,37;
gefunden:
C 60,22, H 5,95, N 5,90, Cl 14,80, S 13,46.
Beispiel 4
2-(2-Thenyl)-1,4,5-trimethyl-1,2,3,6-ietrahydropyridin (V)
Ein Gemisch aus 23,8 g in 30 ml wasserfreiem Aceton aufgelöstem 2-(2-Thenyl)-4,5-dimethyipyridin (IV) und 7 ml von in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöstem Methyljodid wird unter Rückfluß 8 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Man erhält einen weißen Niederschlag, der nach dem Trocknen 29,6 g wiegt. Ausbeute 73%. Schmelzpunkt 159 bis 1610C.
Diese so erhaltenen 29,6 g 2-(2-Thenyl)-1,4,5-trimethylpyridiniumjodid werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und nach Kühlung von außen mit Eis 6,48 g NaBH4 zugegeben. Dann wird unter Rückfluß 12 Stunden gekocht, mit Äther extrahiert, die Ätherschichl mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert, wodurch ein Öl erhalten wird (12,7 g; Ausbeute 67%), das mittels Destillation zwischen 100 und 1040C bei 0,15 mm Hg gereinigt wird. Das Hydrochlorid wird ausgefällt und weist nach Umkristallisation aus wasserfreiem Aceton-Absolutäthanol einen Schmelzpunkt von 134 bis 50C auf.
FUrCuH20CINS
Berechnet:
C 60,56, H 7,82, N 5,42, S 12,43, Cl 13,75;
gefunden:
C 60,28, H 7,78, N 5,41, S 12,27, Cl 13,78.
Beispiel 5
2,415-Trimethyl-thieno[3,2-f]morphan(I)
4 g 2-(2-Thenyl)-l,4,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V) und 48 ml 48%iger BrH werden 3 Stunden 30 Minuten auf 130 bis 5°C erhitzt. Man läßt das Gemisch abkühlen, gießt es über Eis und Wasser, aikalisiert es mit konzentriertem Ammoniumhydroxid und extrahiert mit Äther. Aus dem Ätherextrakt erhält man nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels ein Öl, das destillativ gereinigt wird, •vobei die bei 100 bis 2°C und 0,04 mm Hg Druck destillierende Fraktion aufgefangen wird. Man erhält 2,7 g der Verbindung der Formel 1 vom Schmelzpunkt 67 bis 8°C (Aceton). Ausbeute 67%. Man fällt das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus
Aceton-Äther einen Schmelzpunkt von 192 bis 4°C aufweist.
FUrCi3H20CINS · H2O
Berechnet: C 56,61, H 8,04, N 5,08;
gefunden: C 56,57, H 8,06, N 4,61.
Pharmakologischer Teil
Produkt in
1 _ 2,4,5-Trimethyl-thieno[3,2-f]morphan
Die Bewertung der schmerzstillenden Wirkung dieser chemischen Verbindung erfolgte mittels Vergleich mit Dextropropoxyphen. ι ->
A — Akute Giftigkeit
Für die Untersuchungen der akuten Giftigkeil wurden Mäuse (I.C.R. Swiss) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 20± 2 g verwendet. Die Präparate :o wurden intraperitioneal (i. p.) verabreicht. Die Berechnungen der akuten Giftigkeit wurden nach dem Lichtfield-Wilcoxon-Verfahren durchgeführt.
Tabelle
Produkte
Tödliche Dosis
50 (DL50)
I
Dextropropoxyphen
61,25 mg/kg
140 mg/kg
B — Schmerzstillende Wirkung
a) Thermische Analgesie
Die schmerzstillende Wirkung gegenüber Wärme wurde an Albinomäusen I.C.R. Swiss untersucht. Es wurde die Technik der Hot plate bei 55°C verwendet. Gearbeitet wurde mit Losgrößen von 10 Mäusen.
Die zu untersuchenden Präparate wurden inlerperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurden die Mäuse auf die heiße Platte gesetzt und die Zeit, bis sie zu springen begannen, in Sekunden gezählt. Es werden Gruppen von Kontroll-Losen gebildet, denen nur destilliertes Wasser eingespritzt wird.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2 Dosis Zeil bis zum Signifikanz der Unterschiede
Behandlung Sprung in Sekunden gegenüber
Ä-±S.E.M. Dextro Kontrolle
propoxy
phen
- 28,7 ±3,780 - -
Kontrolle 30 mg/kg 57,8 ±11,087 N. S. ρ < 0,05
Präparat I 30 mg/kg 60,9 ± 7,785 - ρ < 0,001
Dextropropoxyphen
Mittelwerte ± Standardabweichung vom Mittel. Bei gleicher Präparates I genauso stark wie die des Dextropropoxyphens.
Chemische Analgesie Dosis ist die schmerzstillende Wirkung des
Die schmerzstillende Wirkung wurde durch Verwendung der Technik der Schmerzerzeugung mittels Essigsäure bei Albinomäusen (I.C.R. Swiss) untersucht, wobei ein schmerzhaftes Krümmen ausgelöst wird. Es wurde mit Losgrößen von 10 Mäusen gearbeitet.
Die zu untersuchenden Präparate wurden intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurden 0,25 ml l%ige Essigsäure intraperitoneal gespritzt. Einer Gruppe wurde als Koniroll-Los nur Essigsäure verabreicht. Gezählt wird die Anzahl der Schmerzkrümmungen bei jeder Maus während der auf die Einspritzung der Essigsäure folgenden 20 Minuten.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3 Dosis Anzahl der Signifikanz der Unterschiede
Behandlung Krümmungen gegenüber
ıS. E. M. Dextro Kontrolle
propoxy
phen
- 56,10 ±0,096 _ -
Kontrolle 30 mg/kg 14,10 ±0,038 ρ < 0,05 ρ < 0,00005
Präparat I 30 mg/kg 28,30 ±4,721 - ρ < 0,005
Dextropropoxyphen
Das Präparat I weist gegenüber chemischen Mitteln eine stärkere schmerzstillende Wirkung auf als Dextropropoxyphen.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2,4,5-Trimethyl-thieno[3,2-r]morphan und dessen Salze mit pharmr.kologisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-Trimethylthieno[3,2-f]morphan der Formel I
DE2639181A 1975-09-19 1976-08-31 2,4,5-Trimethyl-thieno [3,2-fj morphan, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2639181C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
ES441097A ES441097A1 (es) 1975-09-19 1975-09-19 Procedimiento para la obtencion de 2,4, 5-trimetil-tieno (3,2-f) morfano.

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DE2639181A1 DE2639181A1 (de) 1977-03-31
DE2639181B2 true DE2639181B2 (de) 1978-10-05
DE2639181C3 DE2639181C3 (de) 1979-05-31

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CA (1) CA1068279A (de)
CH (1) CH617195A5 (de)
DE (1) DE2639181C3 (de)
ES (1) ES441097A1 (de)
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FR2361389A1 (fr) 1978-03-10
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ATA687976A (de) 1978-04-15
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