CH617195A5 - Process for the preparation of 2-(2-thenyl)-1,4,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and use of the latter for the preparation of 2,4,5-trimethylthieno[3,2-f]morphane - Google Patents

Process for the preparation of 2-(2-thenyl)-1,4,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and use of the latter for the preparation of 2,4,5-trimethylthieno[3,2-f]morphane Download PDF

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CH617195A5
CH617195A5 CH1182776A CH1182776A CH617195A5 CH 617195 A5 CH617195 A5 CH 617195A5 CH 1182776 A CH1182776 A CH 1182776A CH 1182776 A CH1182776 A CH 1182776A CH 617195 A5 CH617195 A5 CH 617195A5
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Switzerland
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trimethyl
dimethylpyridine
thényl
preparation
thenyl
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CH1182776A
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Ricardo Granados Jarque
Juan Bosch Cartes
Francisco Lopez Calahorra
Cristobal Martinez Roldan
Fernando Rabadan Peinado
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Made Labor Sa
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Description

La présente invention a pour objet le procédé de préparation de la 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine défini dans la revendication 1 et l'utilisation de cette nouvelle substance, comme défini dans la revendication 2, pour préparer le 2,4,5-tri-méthylthiéno-[3,2-f]-morphane, également nouveau. L'invention s'étend à la préparation des sels d'addition de ces deux substances avec des acides pharmacologiquement acceptables, par exemple le chlorhydrate. Ces deux substances sont pharmacologiquement actives comme analgésiques.
Le procédé et l'utilisation selon l'invention sont représentés dans le schéma ci-après, qui comprend une méthode préférée pour l'obtention de la 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine de départ, laquelle est également une substance nouvelle.
=c N. Liir^TJ
cr
0 II
c an)
'N
O
CH;
CIL
(IV)
CH.
Dans la première partie de la synthèse, on fait réagir le N-oxyde de 3,4-lutidine sur un agent d'alkylation comme le sulfate de diméthyle, ce qui donne le méthylsulfate de l-méthoxy-3,4-di-méthylpyridinium, puis on traite celui-ci sous atmosphère inerte, pendant 24 h, entre 0 et 5°C, par une solution de cyanure alcalin. 60 L'extraction par le chloroforme fournit un mélange brut de 2-cyano-3,4-diméthylpyridine et de 2-cyano-4,5-diméthylpyridine, duquel on sépare le deuxième de ces composés par cristallisation. On fait réagir la 2-cyano-4,5-diméthylpyridine (II) ainsi obtenue sur le 2-thiényllithium récemment préparé par l'action du butyl-65 lithium sur le thiophène. La réaction s'effectue à la température de reflux, en atmosphère inerte, la 2-cyano-4,5-diméthylpyridine (II) dissoute dans un solvant anhydre étant ajoutée à la solution de 2-thiényllithium dans l'éther. Après avoir hydrolysé le mélange
3
617 195
obtenu au moyen d'acide chlorhydrique et l'avoir alcalinisé par NaOH, on extrait par un solvant organique et on obtient ainsi la 2-thiényl-(4,5-diméthyl-2-pyridyl)cétone (III) que l'on recristallise dans l'acétone.
On transforme la cétone III en 2-(2-thényl)-4,5-diméthyl-pyridine (IV) par l'action de l'hydrazine en milieu basique fort, par exemple de potasse, en chauffant au reflux au sein d'un solvant à point d'ébullition élevé comme le diéthylèneglycol. En versant le mélange obtenu sur de la glace et en extrayant par l'éther, on obtient la 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine (IV), à partir de laquelle on prépare le chlorhydrate.
En une phase suivante, on met en œuvre le procédé selon l'invention comme suit: On chauffe le composé de formule IV à la température de reflux, en présence d'un excès d'iodure de méthyle, au sein d'un solvant anhydre comme l'acétone ou le benzène. De la solution, il précipite l'iodure de 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthyl-pyridinium, instable à l'air et à la lumière; sans purifier celui-ci, on le dissout dans du méthanol et on le traite par le tétrahydrurobo-rate de sodium, en chauffant au reflux pendant 4 h. Après dilution par l'eau et extraction par l'éther, on obtient la 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (V) que l'on purifie par distillation et de laquelle on tire le chlorhydrate correspondant.
En une dernière phase, on met en œuvre l'utilisation selon l'invention de préférence comme suit: On chauffe la tétrahydro-pyridine (V) à 135° C pendant 4 h en présence d'un acide fort, par exemple d'acide bromhydrique aqueux à 48%. On verse le mélange sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on alcalinisé par l'hydroxyde d'ammonium ; après extraction par l'éther, on obtient le 2,4,5-triméthylthiéno-[3,2-f]-morphane (I) duquel on tire le chlorhydrate.
Les exemples suivants sont donnés seulement à titre d'illustration.
Exemple 1:
Obtention de la 2-cyano-4,5-diméthylpyridine (II).
Sur 123 g (1 mole) de N-oxyde de 3,4-lutidine soigneusement séchée et pulvérisée, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et en agitant vigoureusement, 126 g (1 mole) de sulfate de diméthyle exempt d'acide sulfurique en veillant à ce que la température du mélange se maintienne entre 80 et 90° C. L'addition terminée, on chauffe le tout jusqu'à 100°C pendant 2 h.
Dans un autre réacteur, on dissout 170 g (3,5 moles) de cyanure de sodium dans 570 ml d'eau et on agite énergiquement sous un courant d'azote pendant 1 h. Ensuite, on refroidit extérieurement entre 0 et — 5° C et en maintenant cette température, on ajoute le méthylsulfate de N-méthoxy-3,4-diméthylpyridinium obtenu précédemment, dissous dans 250 ml d'eau. Ensuite, on laisse le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 24 h sous atmosphère d'azote. Au bout de ce temps, on extrait par CHCI3, on sèche la couche de chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore. On obtient 69 g d'un liquide épais et foncé que l'on Chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant le benzène, ce qui donne un rendement de 57,5 g d'un mélange de cyanopyridines qui, par refroidissement à 5°C, fournit 22,5 g de 2-cyano-4,5-diméthylpyridine (II).
On recristallise un échantillon de cette substance dans l'acétone. Point de fusion 77 à 78° C.
Analyse pour C8H8N2:
Calculé: C 72,70 H 6,10 N 21,30
Trouvé: C 72,61 H 6,17 N 20,93
Exemple 2:
Obtention de la 2-thiényl-(4,5-diméthyl-2-pyridyl)cétone (III).
Dans un matras, on introduit 26,8 g de thiophène dissous dans 70 ml d'éther anhydre et on refroidit extérieurement entre — 5 et —10° C. Sur cette solution, on verse goutte à goutte en l'espace de
2 h, sous atmosphère d'azote, 375 ml d'une solution éthérée 0,85N de butyllithium récemment préparé. On laisse revenir à la température ambiante et on fait bouillir au reflux pendant 30 mn. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange entre —10 et —20° C et on ajoute, goutte à goutte, 28,2 g de 2-cyano-4,5-diméthylpyridine (II) dissoute dans du benzène anhydre; l'addition dure 30 mn et ensuite on chauffe au reflux pendant 30 mn de plus. Ensuite, on refroidit et on ajoute 250 ml d'acide chlorhydrique à 30%, puis on élimine par distillation tout ce qui bout en dessous de 100° C. On chauffe au reflux pendant 1 h la solution aqueuse obtenue, on ajoute de la soude à 50% jusqu'à un pH basique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 45,5 g de produit brut solide que l'on recristallise dans l'acétone; on obtient 39,2 g de produit pur. Rendement 85%. On recristallise dans l'acétone un échantillon analytique. Point de fusion 101 à 103° C.
Analyse pour C12H11NSO:
Calculé: C 66,35 H 5,10 N6,45 S 14,75
Trouvé: C 66,31 H 5,11 N6,24 S 14,31
Exemple 3:
Obtention de la 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine (IV).
Dans un matras de 11, on introduit 300 ml de diéthylèneglycol et 53 g de potasse et on chauffe jusqu'à dissolution de la potasse. On refroidit à 100°C et on ajoute 52 g de 2-thiényl-(4,5-diméthyl-2-pyridyl)cétone (III) et 42,5 ml d'hydrate d'hydrazine à 80%. On chauffe le tout au reflux pendant 1 h. Au bout de ce temps, on élimine par distillation tout ce qui bout en dessous de 240° C, puis on maintient cette température pendant 4 h. On laisse refroidir jusqu'à 100° C et on verse sur de la glace. On extrait à plusieurs reprises la solution aqueuse par l'éther, on sèche la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite. On distille le résidu huileux à une pression de 0,5 mm de Hg en recueillant la fraction comprise entre 72 et 113° C. On obtient 23,8 g de 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine (IV) (rendement 49%). On précipite le chlorhydrate qui, recristallisé par un mélange d'acétone anhydre et de méthanol, a un point de fusion de 142 à 144° C.
Analyse pour C12H14NSCI:
Calculé: C 60,11 H 5,89 N5,85 Cl 14,79 S 13,37
Trouvé: C 60,22 H 5,95 N5,90 Cl 14,80 S 13,46
Exemple 4:
Obtention de la 2-(2-thènyl)-l,4,5-triméthyl-l,2,3,6-tètrahydro-
pyridine (V).
On soumet à l'ébullition au reflux pendant 8 h un mélange de 23,8 g de 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine (IV) dissoute dans 30 ml d'acétone anhydre et 7 ml d'iodure de méthyle dissous dans 30 ml de benzène anhydre. On obtient un précipité blanc qui, une fois sec, pèse 29,6 g. Rendement 73%. Point de fusion 159 à 161°C.
Dans 150 ml de méthanol absolu, on dissout les 29,6 g d'iodure de 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthylpyridinium obtenus antérieurement et en refroidissant extérieurement à la glace, on ajoute 6,40 g de NaBEU. On chauffe au reflux pendant 12 h, on extrait à l'éther, on sèche la couche éthérée sur du MgS04 anhydre et on élimine le solvant sous pression réduite; on obtient une huile (12,7 g, rendement 67%) que l'on purifie par distillation entre 100 et 104°C à 0,15 mm de Hg. Le chlorhydrate précipite; on le recristallise dans un mélange d'acétone anhydre et d'éthanol absolu et son point de fusion est de 134 à 135° C.
Analyse pour C13H20NSCI:
Calculé: C 60,56 H 7,82 N5,42 S 12,43 Cl 13,75
Trouvé: C 60,28 H 7,78 N5,41 S 12,27 Cl 13,78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 195
4
Exemple 5:
Obtention du 2,4,5-triméthylthiéno-f 3,2-f]-morphane (I).
On chauffe entre 130 et 135°C, pendant 3 lA h, 4 g de 2-(2-thényl)-l ,4,5-triméthyl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine (V) et 48 ml de 5 BrH à 48%. On laisse refroidir le mélange, on le verse sur de la glace et de l'eau, on alcalinisé par l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on obtient une huile que l'on purifie par distillation en recueillant la fraction qui distille 10 entre 100 et 102° C à 0,04 mm de Hg. On obtient ainsi 2,7 g de I sous forme solide, point de fusion 67 à 68°C (acétone). Rendement 67%. On précipite le chlorhydrate qui, recristallisé par un mélange d'acétone et d'éther, a un point de fusion de 192 à 194° C.
Analyse pour C13H20NSCI. H20: 15
Calculé: C 56,61 H 8,04 N5,08
Trouvé: C 56,57 H 8,06 N4,61.
Partie pharmacologique
Produits:
I 2,4,5-triméthylthiéno-[3,2-f]-morphane.
III 2-thiényl-(4,5-diméthyl-2-pyridyl)cétone.
IV 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine.
V 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine.
Pour évaluer l'activité analgésique de ces composés, on les compare au dextropropoxyphène.
20
A Toxicité aiguë
On étudie la toxicité sur des souris I.C.R. Swiss pesant 20+2 g, des deux sexes. On administre les produits par voie intra-péritonéale (i.p.). Les calculs de toxicité aiguë se font par la méthode de Litchfield-Wilcoxon.
Tableau 1
Produits
Dose létale 50 (DL50) (mg/kg)
I
III
IV
V
Dextropropoxyphène
61,25 1192,3 501,5 75,4 140
B Activité analgésique a) Analgésie thermique
On étudie l'effet analgésique thermique sur des souris albinos I.C.R. Swiss. On utilise la technique de la plaque chauffée à 55° C. On prend des lots de 10 souris.
On administre les produits étudiés par voie i.p. et, au bout de 30 mn, on place les animaux sur la plaque chauffée et on compte le temps, en secondes, au bout duquel ils se mettent à sauter. On utilise des lots d'animaux témoins auxquels on injecte seulement de l'eau distillée.
Les résultats sont indiqués aux tableaux 2, 3, 4 et 5.
Tableau 2
Traitement
Dose (mg/kg)
Temps de saut, Signification des différences secondes*
Dextropro- Témoins poxyphène
Témoin — 28,7+ 3,780
Produit I 30 57,8 ± 11,087
Dextropropoxyphène 30 60,9+ 7,785
N.S.
* Valeurs moyennes+écart type.
Le produit I a un pouvoir analgésique égal à celui du dextropropoxyphène, à dose égale.
Tableau 3
p<0,05 p <0,001
Traitement
Dose (mg/kg)
Temps de saut, secondes*
Signification des différences
Dextropropoxyphène
Témoins
Témoin — 32 + 2,595
Produit III 50 49,8+ 5,000
Dextropropoxyphène 50 94,2+16,456
p<0,005
p< 0,002 p< 0,00005
Le produit III a une action analgésique thermique, bien qu'elle soit moins intense que celle du dextropropoxyphène, à dose égale.
( Tableau en tête de la page suivante)
Le produit IV a un pouvoir analgésique égal à celui du dextropropoxyphène, à dose égale.
( Tableau en page suivante)
Le produit V n'a pas d'activité analgésique thermique.
b) Analgésie chimique
On étudie l'effet analgésique sur des souris albinos I.C.R. Swiss, par la technique de contorsions à l'acide acétique. On prend des lots de 10 souris.
On administre les produits étudiés par voie intrapéritonéale et, au bout de 30 mn, on injecte 0,25 ml d'acide acétique à 1% par voie intrapéritonéale. On prend un lot d'animaux témoins qui reçoivent seulement l'acide acétique. On prend le nombre de contorsions de chaque souris pendant les 20 mn suivant l'administration de l'acide acétique.
5
Tableau 4
617 195
Traitement
Dose
Temps de saut,
Signification des différences
(mg/kg)
secondes*
Dextropro
Témoins
poxyphène
Témoin
48,6 ± 5,633
Produit IV
50
89 ± 8,544
N.S.
p< 0,005
Dextropropoxyphène
50
72,5 ±10,759
—
p<0,05
Tableau 5
Traitement
Dose
Temps de saut,
Signification des différences
(mg/kg)
secondes*
Dextropro
Témoins
poxyphène
Témoin
48,6 ± 5,633
Produit V
50
56 ± 1,844
N.S.
N.S.
Dextropropoxyphène
50
72,5 ±10,759
—
p<0,05
Les résultats sont indiqués aux tableaux 6, 7, 8 et 9. 25
Tableau 6
Traitement Dose Nombre de Signification des différences
(mg/kg) contorsions*
Dextropro- Témoin poxyphène
Témoin — 56,10 +0,096 — —
Produit I 30 14,10+0,038 p<0,05 p<0,00005
Dextropropoxyphène 30 28,30+4,721 — p<0,005
Le produit I a un plus grand pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène.
Tableau 7
Traitement Dose Nombre de Signification des différences
(mg/kg) contorsions*
Dextropro- Témoin poxyphène
Témoin — 73,2+9,14 — —
Produit III 30 24,7+5,32 N.S. p<0,002
Dextropropoxyphène 30 35,1 ±6,34 — p<0,01
Le produit III a la même activité analgésique chimique que le dextropropoxyphène.
Tableau 8
Traitement
Dose (mg/kg)
Nombre de contorsions*
Signification des différences
Dextropropoxyphène
Témoin
Témoin — 82,7 ±5,687
Produit IV 30 87,8 ±4,661
Dextropropoxyphène 30 50,2 ±6,330
p<0,0002
N.S.
p< 0,002
Le produit IV est dépourvu d'activité analgésique chimique.
617 195
6
Tableau 9
Traitement Dose Nombre de Signification des différences
(mg/kg) contorsions*
Dextropro- Témoin poxyphène
Témoin — 82,7+5,687 — —
Produit V 30 63,7+5,235 N.S. p<0,05
Dextropropoxyphène 30 50,2+6,330 — p<0,002
Le produit V a le même pouvoir analgésique chimique que le dextropropoxyphène.

Claims (3)

  1. 617 195
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de la nouvelle 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine de formule:
    CH,
    I 3
    à environ 135°C en présence d'un acide minéral fort, le 2,4,5-tri-méthylthiéno-[3,2-f]-morphane de formule:
    (V)
    (I)
    et de ses sels pharmacologiquement acceptables, caractérisé par le fait que l'on chauffe la 2-(2-thényl)-4,5-diméthylpyridine de formule:
    que l'on convertit éventuellement en un sel pharmacologiquement i5 acceptable.
  2. 3. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'acide minéral fort est l'acide bromhydrique.
    ,SvCVK
    nu X°X,
    (IV)
    en présence d'iodure de méthyle pour obtenir l'iodure de 2-(2-thényl)-l,4,5-triméthylpyridinium intermédiaire, que l'on réduit sans le purifier, au moyen de tétrahydruroborate de sodium en solution dans le méthanol ou l'éthanol, et que l'on convertit éventuellement le produit obtenu en un sel pharmacologiquement acceptable.
  3. 2. Utilisation de la 2-(2-thényl)-1,4,5-triméthyl-1,2,3,6-tétra-hydropyridine de formule V ci-dessus pour préparer, par chauffage
    35
CH1182776A 1975-09-19 1976-09-17 Process for the preparation of 2-(2-thenyl)-1,4,5-trimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and use of the latter for the preparation of 2,4,5-trimethylthieno[3,2-f]morphane CH617195A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES441097A ES441097A1 (es) 1975-09-19 1975-09-19 Procedimiento para la obtencion de 2,4, 5-trimetil-tieno (3,2-f) morfano.

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CH617195A5 true CH617195A5 (en) 1980-05-14

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CA (1) CA1068279A (fr)
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