DE2639181A1 - 2,4,5-trimethyl-thien eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -morphan, verfahren zu seiner herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel - Google Patents

2,4,5-trimethyl-thien eckige klammer auf 3,2-f eckige klammer zu -morphan, verfahren zu seiner herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel

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DE2639181A1 DE19762639181 DE2639181A DE2639181A1 DE 2639181 A1 DE2639181 A1 DE 2639181A1 DE 19762639181 DE19762639181 DE 19762639181 DE 2639181 A DE2639181 A DE 2639181A DE 2639181 A1 DE2639181 A1 DE 2639181A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER . REINER F. MEYER
DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL.-ING.
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEOER D TELEGH.: LEDEHERPATENT
30. Juli 1976
L/Hö
PE 429
Laboratories Made, S.A. Avenida de Burgos 5Km85O, Madrid, Spanien
2,4,5-Trimethyl-Thien£3,2-fj| -Morphan, Verfahren zu seiner Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf 2,4,5-Trimethyl-Thien£372-fj-Morphan der Formel I und dessen Salze .zusammen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, wie zum Beispiel Hydrochloride, auf deren Herstellung ausgehend von 2-Cyan-4,-5-Dimethylpyridin (II), sowie auf drei Zwischenprodukte zur Herstellung der chemischen Verbindung nach Formel I, nämlich 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton der Formel III, 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin der Formel IV, 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin der Formel V sowie deren Salze zusammen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
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ν»
Bei den genannten chemischen Verbindungen handelt es sich um neue pharmazeutische Substanzen, die als schmerzstillende Mittel von Interesse sein können und die entsprechend dem dieser Erfindung zugrunde liegenden Verfahren"nach folgender Reaktionsreihe hergestellt werden:
(D
Im ersten Teil des Verfahrenswird das 3,4-Lutidin-N-Oxyd mit einem alkylierenden Agens wie Dimethylsulfat zur Reaktion gebracht und anschließend das auf diese Weise gewonnene 1-Methoxy-3,4-Dimethylpyridinium-Methylsulfat unter inerter Atmosphäre 24 Stunden lang zwischen 0 und 50C mit einer Alkalicyanidlösung behandelt.
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Durch Extraktion mit. Chloroform erhält man ein rohes Gemisch aus 2-Cyan-3,4-Dimethylpyridin und 2-Cyan—4,5-Dimethylpyridin, aus dem die zweite dieser chemischen Verbindungen durch Kristallisation ausgeschieden wird» Das damit gewonnene 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin (II) wird mit kurz vorher durch Einwirken von Butyl-Lithium auf Thiophen hergestelltem 2-Thienyl-Lithium zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird ausgeführt h.ox Rückf.lußtemperatur unter· inerter Atmosphäre durch Beigabe von 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin (II), das in einem wasserfreien Lösungsmittel mit einer Ätherlösung aus 2-Thienyl-Lithium aufgelöst wird. Nach Hydrolysieren des Gemisches mit Salzsäure und Älkalisieren mit NaOH wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, wodurch man 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton (III) erhält, das aus Azeton rekristallisiert, wird.
Das Keton III wird durch Einwirkung von Hydrazin in einem stark basischen Medium zum Beispiel Kaliumhydroxyd, in 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin (IV) umgesetzt, indem man im Rückfluß in Gegenwart eines Lösungsmittels mit hohem Siedepunkt, wie Diäthylenglykol, erwärmt. Gießt man das so erhaltene Gemisch auf Eis und extrahiert mit#Äther, so erhält man 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin (IV), eine chemische Vorbindung, aus der das Hydrochlorid hergestellt wird.
In der darauffolgenden Stufe des Verfahrens wird die chemische Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Überschusses von Methyljodid in einem wasserfreien Lösungsmittel, zum Beispiel Azeton oder Benzol, auf Rückflußtemperatur erhitzt. Aus der Lösung schlägt sich das an Luft und in Licht unbeständige .2-(2-Thenyl)-1 ,4,5-Trimethylpyridinitm-Jodid nieder, das ohne spätere Reinigung in Methanol aufgelöst und mit Natriumborhydrid behandelt und auf Rückflußtemperatur 4 Stunden lang
-4 -
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erwärmt wird. Nach vorheriger Verdünnung mit Wasser und Extrahieren mit Äther erhält man das 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (V), das durch Destillation gereinigt wird und aus dem man das entsprechende Hydrochlorid erhält.
In einer letzten Stufe des Verfahrens wird das Tetrahydropyridin (V) in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden lang auf 135°C erhitzt. Das Gemisch wird über eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ännonium-hydroxyd alkalisiert, woraus nach vorherigem Extrahieren mit Äther das 2, 4,5 methyl-Thien£3,2-f7·Morphan (D erhalten wird, aus dem das Hydrochlorid hergestellt werden kann.
Beispiel 1: Gewinnung des 2-Cyan--4,5-Dimethylpyridins (II).
Zu 123 g (1 Mol) sorgfältig getrocknetem und pulverisiertem 3,4-Lutidin-N-Oxyd werden unter StickstoffatmoSphäre unter kräftigem Rühren 126 g (1 Mol) von schwefelsäurefreiem Dimethylsulfat tropfenweise zugesetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 80 und 900C liegt. Nach Beigabe dieser Menge wird das gesamte Gemisch 2 Stunden lang bis auf 1000C erhitzt.
In einem weiteren Reaktor werden 170 g (3,5 Mol) Natriumcyanid in 570 ml Wasser gelöst und 1 Stunde lang in einem Stickstoffstrom kräftig gerührt. Anschließend wird von außen auf 0 bis 5°C heruntergekühlt und unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur das vorher gewonnene, in 250 ml Wasser gelöste N-Methoxy-3,4-Dimethylpyridiiium-Methylsulfat beigegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden
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lang in- StickstoffatmoSphäre gerührt. Nach dieser Behandlung wird mit CHCl-, extrahiert, die Chloroformschicht mit wasserfreiem' Magnesiumsulfat getrocknet, dann gefiltert und eingedampft. So erhält man 69 g einer dicken, dunklen Flüssigkeit, die durch eine Kieselgelkolonne gefiltert wird, wobei als Eluent Benzol verwendet wird; damit ergibt sich eine Ausbeute von 57,5 g eines Cyanpyrxdingemisches, welches durch Kühlen auf 5°C eine Menge von 22,5 g 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridins (II) liefert.
Eine Probe dieser Substanz wird aus Azeton umkristallisiert. Schmelzpunkt 77-78°C. ;
Für CgHgN2 berechnete Analyse: C, 72,70; H, 6,10; N, 21,30. Gefunden: C, 72,61; H, 6,17; N, 20,93.
Beispiel 2; Gewinnung von 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton (III) .
In einen Kolben werden 26,-8 g von in 70 ml wasserfreiem Äther gelöstem Thiophen gegeben und von außen auf -5 bis -10°C heruntergekühlt. Dieser Lösung werden tropfenweise in einer Zeitdauer von 2 Stunden unter StickstoffatmoSphäre 375 ml einer 0,85 N Ätherlösung kurz vorher zubereiteten Butyl-Lithiums beigegeben,. Man läßt nun die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen und kocht im Rückfluß 30 Minuten lang. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen -10 bis -20°C heruntergekühlt und es werden tropfenweise 28,2 g von in wasserfreiem Benzol gelöstem 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin (II) beigegeben; für die Beigabe werden
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Ή?
30 Minuten benötigt, und nachher wird .im Rückfluß weitere 30 Minuten gekocht. Anschließend wird gekühlt- und es werden 250 ml 30%-iger Salzsäure zugesetzt und dann .werden durch. Destillation alle Substanzen beseitigt, die unter 1000C sieden. Die so erhaltene wässrige Lösung wird im. Rückfluß 1 Stunde lang gekocht, 50%-iges Natriumhydroxyd wird bis zum basischen pH-Wert beigegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert. Man erhält 45,5 g eines festen Rohproduktes, das aus dem Azeton umkristallisiert wird, wobei sich 39,2 g reines Produkt ergeben. Ausbeute 85%. Eine Analysenprobe wird aus Azeton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 101 - 1030C.
Für C12H11NSO berechnete Analyse: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45; S, 14,75.
Gefunden: C, 66,31; H, 5,11; N, 6,24; S, 14,31.
Beispiel 3: Gewinnung des 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridins i (IV)
In einen 1 1 - Kolben werden 300 ml Diäthylenglykol und 53 g Kaliumhydroxyd eingegeben, und es wird bis zur Auflösung des Kaliumkarbonats erhitzt. Es wird dann auf 1000C heruntergekühlt und es werden 52 g 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton (III) und 42,5 ml 80%-igen Hydrazinhydrats beigegeben. Das gesamte Gemisch wird im Rückfluß 1 Stunde lang gekocht. Anschließend werden alle Substanzen durch Destillation eliminiert, die unter 2400C sieden, und diese Temperatur wird dann 4 Stunden lang aufrechterhalten. Man läßt die Temperatur bis auf 1000C abfallen und gießt die Flüssigkeit über Eis. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert, die Äther-
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schicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert. Der sich ergebende ölige Rückstand wird bei einem Druck von 0,5 mm Hg destilliert und die zwischen 72°C und 113°C anfallende Fraktion aufgefangen. Man erhält so 23,8 g 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin (IV) (Ausbeute 49%). Es wird das Hydrochlorid ausgefällt, das nach umkristallisation aus wasserfreiem Azeton-Methanol einen Schmelzpunkt von 142-1440C aufweist.
Für C12H14NSCl berechnete Analyse: C, 60,11; H, 5,89; N, 5,85; Cl, 14,79; S, 13,37.
Gefunden: C, 60,22; H, 5,95; N, 5,90; Cl, 14,80; S, 13,46.
Beispiel,4: · Gewinnung des 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridins (V).
Ein Gemisch von 23,8 g in 30 ml wasserfreiem Azeton aufgelöstem 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin (IV) und 7 ml von in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöstem Methyljodid wird im Rückfluß 8 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Man erhält einen weißen Niederschlag, der nach dem Trocknen 29,6 g wiegt. Ausbeute 73%. Schmelzpunkt 159-1610C.
Diese so erhalisien 29,6 g 2- (2-Thenyl) -1,4,5-Trimethylpyridinium-Jodid werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und nach Kühlung von außen mit Eis werden 6,48 g NaBH- beigegeben. Dann wird im Rückfluß 12 Stunden lang gekocht, mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und das -Lösungsmittel bei niedrigem Druck eliminiert, wodurch ein öl erhalten wird (12,7 g; Ausbeute 67%), das mittels Destillation zwischen 100 und 1040C bei 0,15 mm Hg gereinigt wird. Das Hydrochlorid wird ausgefällt und weist nach Um-
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kristallisation aus wasserfreiem Azeton-Absolutäthanol einen Schmelzpunkt von 134-50C auf.
Für C13H20NSCl berechnete Analyse: C, 60,56; H, 7,82; N, 5;42; S, 12,43; Cl, 13,75.
Gefunden: C, 60,28; H, 7,78; N, 5,41; S, 12,27; Cl, 13,78.
Beispiel 5: Gewinnung des 2,4,5-Trimethyl-Thien/3,2~f7-Morphans (I)
4 g von 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-i,2,3,6-Tetrahydropyridin (V) und 48 ml 48%-iges BrH werden 3 Stunden 30 Minuten lang auf 130-50C erhitzt. Man läßt das Gemisch abkühlen, gießt es über Eis und Wasser, alkalisiert es mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Äther. Aus dem Ätherextrakt erhält man nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels ein öl, das mittels Destillation gereinigt wird, wobei dann die bei 100-20C und 0,04 mm Hg Druck destillierende Fraktion aufgefangen wird. Damit erhält man 2,7 g. der Verbindung der Formel I in Feststofform, Schmelzpunkt 67-8°C (Azeton). Ausbeute 67%. Man fällt das Hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus Azeton-Äther einem Schmelzpunkt von 192-40C aufweist.
Für C13H20NSCl-H2O berechnete Analyse: C, 56,61; H, 8,04; N, 5,08;
Gefunden: C, 56,57; H, 8,06; N, 4,61.
— 9 —
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PHARMAKOLOGISCHER TEIL
Produkte
I -2,4, 5-Trimethyl-Thien /3, 2~f7 Morplian. III- 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton.
IV - 2-(2~Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin.
V - 2-(2-Tlienyl)-1 ,4,5-Trlraeth.yl-i ,2,3,6-Teti-aliydro-
pyridin
Die Bewertung der schmerzstillenden "Wirkung dieser chemischen Verbindung erfolgte mittels Vergleich, mit Dextropropoxyphen.
A - Akute Giftigkeit
Für die Untersuchungen der akuten Giftigkeit wurden Mäuse (i.CR. Swiss) beiderlei Geschleclits mit einem Gewicht von 20+2 g verwendet. Die Präparate wurden intraperitoneal (i.p.) verabreich/t. Die Berechnungen der akuten Giftigkeit wurden nach dem Litchfield-Wilcoxon-Verfahren durchgeführt.
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TABELLE 1
Produkte Tödliche Do sis 50 (DL50)
I 61,25 mg/kg
III 1192,3 It
IV 501,5 «
V 75,> Il
Dextropropoxyphen 14O ir
B - Schmerzstillende- Wirkung
a) Thermische Analgesie
Die schmerzstillende Wirkung gegenüber Wärme wurde an Albinoiaäusen I.e.R,. Swiss untersucht. Es wurde die Technik der Hot plate bei 55 C verwendet. Gearbeitet wurde mit Losgrößen von 10,Mäusen.
Die zu untersuchenden Präparate wurden interperitoneal verabreicht und nach 30 Minuten wurden die Mäuse auf die heiße Platte gesetzt und die Zeit, bis sie
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zu springen begannen, in Sekunden gezählt.-Es werden Gruppen von Kontroll-Losen gebildet, denen nur destilliertes liasser eingespritzt -wird»
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2, 33 4 und 5 aufgeführt.
TABELLE 2
BEHAND 30 DOSIS ZEIT BIS 7 -S.-E.M. SIGNIFIKANZ DER TOTTI Kontrolle
LUNG 30 ZUM SPRUNG 8 + 3,780 SCHIEDE
IN SEKUNDEN x+ 9 ± 11,087 gegenüber 0.05
+ 7,785 Dextropropoxyphen 0,001
Kontrolle 28,
Präparat I rag/kg 57, N.S. p<
Dextropro- mg/kg 6o, P<
poxyphen
MittelTierte +_ Standardabweiclxung ττοιη Mittel.
Bei gleicher Dosis ist die schmerzstillende "Wirkung des Präparats I genauso stark wie die des Dextropro poxyphens.
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TABELLE 3
Behand Dosis Zeit bis zum X+ S ±gn±f3r Β,ητΓ der Unter schiede
lung mg/kg Sprung in Se gegenüber
mg/kg kunden 595 Dextropropoxyphen Kontrolle
S.E.M. 000
Kontrolle 32 + 2, 456 .
Präparat III 50 49,8 + 5, p<0.005 ρ < 0.002
Dextropropoxy- 50 94,2 + 16, ρ < O.OOOO5
phen
Das Präparat III hat bei gleicher Dosis zwar schmerzstillende "Wirkung gegenüber "Wärme, jedoch schwächer als Dextropropoxyphen.
TABELLE 4
Behand
lung		 Dosis Zeit bis
Sprung in
den - S		 5, zum
Sekun-
.E.M.		 Signifikanzder Unterschiede
gegenüber
Dextropiropoxyphen Kontrolle
Kontrolle mg/kg 48,6 +, 8, 633 - -
Präparat IV 50 mg/kg 89 4- 0, 544 N*S. p< O.OO5
Osxtropropoxy-
phen		 50 72,5 + ' 759 P < 0.05
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- 13 -
to
263918Ί
-Das Präparat IV hat bei gleicher Dosis die gleiche schmerzstillende ¥irkung wie Dextropropoxyplien,
TABELLE 5
Behand
lung		 Dosis Zeit bis zum
Sprung in Se
kunden -
χ +		 633 Signifikan2"der Unterschiede
gegenüber
Dextropropoxyphen Kontrolle
mg/kg S.E,M.
Kontrolle mg/kg 48,6 ± 5, 759
Präparat V
i		 50 56 + 1, N.S. N.S.
I
Öextropro-
Sp oxy pil en		 50 72,5 ±10, --- p<0.05
Das Präparat V hat keine schmerzstillende Wirkung gegenüber Wärme. . . "
Β) Chemische Analgesie.
Die schmerzstillende ¥irkung wurde durch Verwendung der Technik der Schmerzerzeugung mittels Essigsaure __ bei Albinoitiäusen (l.C.R. Swiss) untersucht, wobei ein schmerzhaftes Krümmen ausgelöst wird. Es wurde mit Losgrößen von 10 Mäusen gearbeitet.
Die zu untersuchenden Präparate wurden intraparito·^
- 14 -
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-K-
neal verabreicht, und nach 30 Minuten imrden. 0,25 1 $-ige Essigsäure... int^aperitoneal gespritzt. Einer Gruppe wurde als Kontroll-Los nur Essigsäure verabreicht. Gezählt wird die Anzahl der Schmerzkrümnmngen hei jeder Maus während der auf die Einspritzung der — Essigsäure folgenden 20 Minuten.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6, 7» 8 und 9 aufgeführt.
TABELLE 6
Behand
lung		 Dosis Anzahl der
Krümmungen £+
S.E.M. ""		 Signifikaaz der Unterschiede
gegenüber
Destropropoxyphen Kontrolle
Kontrolle
Präparat I
Dextropro-
poxyphen		 30 mg/kg
30 mg/kg		 56,10 _+ O.O96
14,10 +, 0.038
28,30 + 4,721		 ρ ^ 0.05 ρ 4. 0.00005
I
. ρ ζ. 0,005
Das Präparat I weist gegenüber chemischen Mitteln eine stärkere schmerzstillende Wirkung auf als Dextropropoxyphen.
- 15 -
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TABELLE 7
Behand
lung		 Dosis . Anzahl, der
Krümmungen ■ ^+
S.E.M. ~"		 Signifikanz der untersab.iede
Dextropropoxypla. Kontrolle
Xontrolle —_ 73,2 + 9,14 -
Präparat III 30 rag/kg 24,7 + 5,32 N. S. ρ <( 0.002
Dextropro-
poxyphen		 30 rag/kg 35,1 + 6,34 ρ < 0,01
Das Präparat III weist die gleiche schmerzstillende Wirkung gegenüber chemischen Mitteln auf wie Dextropropoxyphen.
TABELLE 8
Behand
lung		 Dosis Anzahl der
Krümmungen - -.
S.E.M.		 Signifikanz der Unterschiede
gegenüber
Dextropropoxyph» Kontrolle
Kontrolle
Präparat IV
Dextropro-
poxyphen		 30 mg/kg
30 mg/kg		 82,7 + 5,687 -'
87,8 ^ 4,661
50,2 + 6,330		 ρ -ζ 0.0002 N.S.
P <C 0.002.
7 0 9813/09
- 16 -
Das Präparat IV weist gegenüber cJh.emisch.en Mitteln keine schmerzstillende Wirkung auf.
TABELLE 9
Behänd-'
lung		 Dosis mg/kg Anzahl
Krünntungen
S.E.M.		 der ; Signifikanz der Unterschiede
gegenüber
Dextropropoxyph. Kontrolle
Kontrolle mg/kg 82>7 + 5 ,687
Präparat V 30 63,7 + 5 ,235 IST.S. ρ <£ 0.05
Dextropropo-
xyphen
i 		30 50,2 _+ 6 ,330 P <£ 0.002
Das Präparat V weist gegenüber chemischen Mitteln die gleiche schmerzstillende ¥irkung auf wie Dextropro— poxyphen.
17 -
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Claims (12)

Patentan Sprüche
1.
2,4,5-Trimethyl-Thien£3 ,2-fJ-Morphan und dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
ι [2/ Verfahren zur Gewinnung von 2,4,5-Trimethyl--Thien/3,2-fJ· Morphan der Formel I,
dadurch gekennzeichnet , daß in einer ersten Stufe 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin der Formel II
H=C
-^CH.
CH-
mit einer Ätherlösung -von Tnienv-l-Lithium-unter' S^cRstöffätiröspßäre zur Reaktion gebracht wird, die kurz vorher hergestellt wurde, und mittels einer sauren Hydrolyse das 2-Thienyl-(4,5-Dimethy1-2-Pyridyl)-Keton der Formel III gewonnen wird,
- 18 -
ORIGINAL INSPECTED
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III
das durch Erwärmung in einer Base in Gegenwart eines Hydrazxnhydrates innerhalb eines Lösungsmittels mit hohem Siedepunkt zu 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin der Formel IV reduziert wird,
IV
das seinerseits durch Erwärmung in Gegenwart von Methyljodid in das Zwischenprodukt 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethylpyridirium-Jodid umgesetzt wird, das ohne nachfolgende Reinigung mit Natriurtiborhydrid in .äthanolischer Lösung reduziert wird, wodurch man das 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin der Formel V erhält, _
■V
CH.
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das in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie zum Beispiel Bromwasserstoffsäure auf 135°C erwärmt-wird, wodurch man 2,4,5-Trimethyl-Thien £~3,2-f7-Morphan der Formel I erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet ,-." daß das 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin (II) durch Reaktion des 1-Methoxy-3,4-Diiitethyl-pyridinium-Methylsulfats in Stickstoffatmosphäre ohne nachherige Reinigung
. -mit-einem-. Alkalicyanide hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e nriz ei c h η e t ,- daß das 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-pyridyl)-Keton (III) durch Reaktion unter inerter Atmosphäre von 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin (ΙΪ) mit frisch hergestellten 2-Thienyl-Lithium erhalten wird. .
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß die Reduktion des 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-pyridyl)"-KetonS" (III) durch Erwärmung in einer Base in Gegenwart von Hydrazinhydrat stattfindet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k en η ζ e i c h η e t , daß das 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-i,2,3,6-Tetrahydropyridin.(V) durch Reduktion des 2-(2-Thenyl)-
1,4,5-Trimethylpyridintum-Jodids mit Natriumborhydrid in Methanollösung gewonnen wird. .
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net., daß die Zyklisierung zu 2,4,5-Trimethyl-Thien Z3,2-f7-Morphan (I) in der letzten Synthesestufe durch Einwirken einer starken Mineralsäure, wie zum Beispiel Bromwasserstoffsäure, stattfindet.
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8. 2-Cyan-4,5-Dimethylpyridin und dessen Salze mit pharmakologxsch unbedenklichen Säuren.
9. 2-Thienyl-(4,5-Dimethyl-2-Pyridyl)-Keton und dessen Salze mit pharmakologxsch unbedenklichen Säuren.
10. 2-(2-Thenyl)-4,5-Dimethylpyridin und dessen Salze mit pharmakologxsch unbedenklichen Säuren.
11. 2-(2-Thenyl)-1,4,5-Trimethyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridxn
und dessen Salze mit pharmakologxsch unbedenklichen Säuren.
12. Arzneimittel enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 8, 9, 10 oder 11.
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