DE2806252A1 - Morphan-derivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Description

DR. JOACHIM STEFFENS

DIPLOM-CHEMIKER UND PATENTANWALT

2808252 3·

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mein zeichen. Elzaburu-1 14. Februar 1978

LABORATORIOS MADE, S.A.
Avenida de Burgos 5Km85O, Madrid / Spanien

Morphan-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung

Für diese Anmeldung wird die Priorität vom 25. Februar aus der spanischen Patentanmeldung No. 456 280 in

.Anspruch genommen.

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ι,.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von ot-2,5,9-Trimethyl-benzo/b/thieno^/2, 3-f7morphan (I) und eines Zwischenprodukts für seine Herstellung, das 2-(3-Benzo/b7thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl~1,2,5,6-tetrahydropyridin (il), und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. die Hydrochloride. In den vorstehenden Bezeichnungen bedeutet ^Mofⁿ, daß die Methylgruppen der Stellungen 5 und 9 außerhalb der Papierebene liegen. ^tf/b/^M bedeutet, daß der Benolkern mit dem Thiophenkern an der Seite b bzw. in 4,5-Stellung verbunden ist und "f" bedeutet, daß sich benzo/b/thiene in 6,7-Stellung des Morphans befindet.

(I)

(II)

Die vorstehend genannten Produkte sind neue Verbindungen, die vertvoll als Analgetika sind und gemäß dem folgenden Keaktionsschema hergestellt verden:

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CH₂MgCl

(A)

(D

(II)

Im ersten Teil des Verfahrens wird bei starker Verdünnung und in inerter Atmosphäre das Magnesiumsalz von

3-Chlormethyl-benzo/b/thiophen (A) erhalten, das bei der Rückflußtemperatur mit 1,3,4-Trimethylpyridiniumjodid (B) in Gegenwart von wasserfreiem Äther umgesetzt wird, wobei das instabile Zwischenprodukt 2-(3-Benzo-/b7thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl-1,2-dihydropyridin (C) erhalten wird. Dieses Zwischenprodukt wird ohne anschließende Reinigung im basischen Medium mit Natriumborhydrid, das in wäßriger methanolischer Lösung vorliegt, reduziert. Die organische Schicht stellt ein Gemisch dar, aus dem durch Destillation die Verbindung (II), das 2-(3-Benzo/b7thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, isoliert werden kann, aus dem das entsprechende Hydrochlorid erhalten wird. In einer anschließenden Stufe des Verfahrens wird das vorher erhaltene rohe Gemisch 12 Stunden in Gegenwart

* = 3-Benzo/b/thienylmethylmagnesiumchlorid

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einer starken Säure, z.B. 48%iger wäßriger Bromwasserj stoffsäure, bei 135°C erhitzt. Man gießt auf Eis und Wasser, macht mit Ammoniumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Äther, wobei man ct-2,5,9-Trimethyl-benzo/b7-5 thieno/2,3-f7-morphan (I) erhält.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. '^:

Beispiel 1

; Herstellung von 2-(3-Benzo;/b7thieny!methyl)-1 ,3,4-

j 1O trimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Zur Herstellung von 3-Benzo/b/thienylmethy!magnesiumchlorid wird der "modifizierte zyklische Reaktor" verwendet, der aus einer mit Tropf trichter, Kühler und Reaktionskolben versehenen Kolonne mit kontinuierlichem Durchfluß besteht. In die Kolonne des Reaktors werden 70 g Magnesiumspäne gefüllt, die sich mit dünnen Schichten von Quecksilberchlorid abwechseln. Die Füllung wird mit gesättigter Lösung von Quecksilberchlorid in wasserfreiem Äther bedeckt. Man läßt 48 Stunden stehen und führt dann ■ 250 ml wasserfreien Äther in den Kolben, worauf man 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man ersetzt den Kolben durch einen anderen, mit mechanischem Rührer versehenen Kolben, in den man 13,6 g 1,3,4-Trimethylpyridin als Suspension in 300 ml wasserfreiem Äther gibt. In einen Tropftrichter wird eine Lösung von 10,6 g 3-Chlormethylbenzo/b_7thiophen in 150 ml wasserfreiem Äther vorgelegt. Auf die Magnesiumsäule werden einige Milliliter der Halogenidlösung gegeben. Sobald festgestellt wird, daß die Reaktion eingesetzt hat, wird der Kolben auf die Rückflußtemperatur erhitzt und die langsame Zugabe 3 Stunden fortgesetzt. Während des gesamten Prozesses wird die Apparatur unter Stickstoff gehalten.

Nach erfolgter Zugabe wird noch 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, die Ätherlösung auf 250 ml einer wäßrigen

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Lösung von Ammoniumchlorid und Eis gegossen, das Ge-Ϊ misch mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit j Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 10%iger ! Salzsäure extrahiert und die wässrige Schicht mit 5 konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und j mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Magne- ! siumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 8,3 g j des instabilen Zwischenprodukts 2-(3-Benzo/fe/thienylmethyl)-l,3,4-trimethyl-l,2-dihydropyridin erhalten werden. Zu einer Lösung von 8,3 g dieses Zwischenprodukts in 45 ml Methanol werden 25 ml In-Natriumhydroxyd und 2 g Natriumbortetrahydrid gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers werden 6,36 g Reaktionsgemisch erhalten. Die Gesamtausbeute des Prozesses betragt 40%. Durch Destillation dieses Gemisches (Siedepunkt 104-130°C/0,07 mm Hg) und anschließende Umkristallisation des entsprechenden Hydrochlorids kann das 2-(3-Benzo/ia7thienylmethyl)~ l_s3,4-trimethyl-l,2,5₅6-tetrahydropyridin (II) isoliert werden· Eine aus Aceton-Äther umkristallisierte Probe hat einen Schmelzpunkt von 185-19O°C.

Elementaranalyse für C^Hp^ j

. C * _H_ M' S Cl

Berechnet: 66,32% 7,19% 4,54% 10,41% 11,51% |

Gefunden: 66,29% 7,59% 4,36% 10,39% 11,36% j

ι Beispiel 2 j

Herstellung von a~2,5,9-Trimethyl-benzo^7tkieno/2,3-f7-r morphan ~ |

Eine Lösung von 4,8 g des in der beschriebenen V/exse j hergestellten Tetrahydropyridins in 55 ml wässriger 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 12 Stunden bei 130 bis 135°C erhitzt. Das Gemisch wird der Abkühlung über-i

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lassen, auf Eis und Wasser gegossen, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,9 g eines Öls erhalten werden, das durch Destillation gereinigt wird, wobei die zwischen 107 und 19O°C/O,O7 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen wird. Ausbeute 68%. Von dieser Fraktion wird das a-2,5,9-Trimethyl-benzo^b"7^tii:*-^eno/2« 3-f7niorphan durch Ausfällung seines Hydrochlorids abgetrennt, das durch Umkristallisation aus Aceton-Äther gereinigt wird, wobei ein Feststoff vom Schmelzpunkt 135-137°C erhalten wird.

Elementaranalyse für C₁₇H₂-ClSN.H₃O

C H N S Cl Berechnet: 62,69% 7,36% 4,29% 9,84% 10,88% Gefunden: 62,64% 7,23% 4,02% 9,64% 10,86%

Pharmakologische Eigenschaften der Produkte gemäß der Erfindung

Produkte
I) a-2,5,9-Trimethyl-benzo^/b7thieno/2,3-£7m°^rP¹'^ian

II) 2- (3-Benzo^Vthienylmethy 1) 1, 3,4-trimethy 1-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Diese beiden Verbindungen sind wirksame Analgetika. Die Wirksamkeit dieser Produkte wurde unter Verwendung von Dextropropoxyphen als Vergleichsprodukt untersucht.

A. Akute Toxizität

Versuche zur Ermittlung der akuten Toxizität wurden an I.C.R. Swiss-Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 20 _+ 2 g durchgeführt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet.

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Tabelle

Produkte

II Dextropropoxyphen

Letale Dosis 50

76,4 mg/kg
127₉3 "
"

B. Analqetische Wirkung

1) Analqetische Wirkung bei Wärmeeinwirkung

Die analgetische Wirkung bei Wärmeeinwirkung wurde an weißen Mäusen des Stammes IoC_oR„ Swiss nach dem Heizplattentest bei 55°C ermittelte Gruppen von 10 Mäusen wurden verwendet»

Die Testverbindungen wurden intraperitoneal verabreicht, Nach 30 Minuten wurden die Tiere auf die heiße Platte gestellt» Ermittelt wurde die Zeit in Sekunden, die bis zum Hochspringen der Tiere verging·. Zum Vergleich wurden Gruppen von Tieren verwendet, denen nur destilliertes Wasser injiziert wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 genannt.

Behandlung

Tabelle

Dosis Zeit bis zum mg/kg Hochspringen in Sekunden _+_ Standardfehler

Signifikanz von

Unterschieden

Dextro- Kontrolle

prop-

oxyphen

Kontrolle -

Produkt I

Dextropropoxyphen

+_ 7,919 - - ;

142,4+12,245 nicht be- p<0,00005 stimmt

164 +_ 7,319

ρ < 0,00005

Die Verbindung. I hat eine analgetische Wirksamkeit, die bei gleicher Dosis nicht signifikant verschieden von der Wirkung von Dextropropoxyphen ist»

AO

Tabelle 3

Behandlung

Dosis mg/kg

Zeit bis zum Hochspringen in Sekunden +_ Standardfehler

Signifikanz von

Unterschieden

Dextro- Kontrolle

propoxy-

phen

Kontrolle Verbindung II 30

38 _+ 4,253

78,6.+ 11,041 nicht p<0,005 bestimmt

Dextropropoxy
phen

30

83,7+ 12,267

p<0,005

Die Verbindung II hat eine analgetische Wirksamkeit, die bei gleicher Dosis nicht signifikant verschieden von der Wirkung von Dextropropoxyphen ist.

2) Analgetische Wirkung gegen Chemikalien

Die analgetische Wirkung wurde an weißen Mäusen des Stammes I.C.R. Swiss nach der Methode der Schmerzkrümmungen bei Injektion von Essigsäure ermittelt. Gruppen von je 10 Mäusen wurden verwendet. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten nach der Injektion wurden 0,25 ml T%ige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Eine Gruppe von Vergleichstieren erhielt nur Essigsäure. Die Zahl der Schmerzkrümmungen jeder Maus in den auf die Injektion der Essigsäure folgenden 20 Minuten wurde ermittelt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 genannt.

Tabelle 4

Behandlung	Dosis	Zahl der Schmerz—	Signifikanz der	ρ <Ό,005 i
	mg/kg	krümmungen +	Unterschiede
		Standardfehler	Dextro- Kontrolle
			propoxy-
			phen
Kontrolle	-	100,5+13,633	— _
Verbin
dung I	25	53,1+16,895	nicht p<0,05
			bestimmt
Dextro
propoxyphen	25	47,444+7,51

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Die analgetische Wirkung der Verbindung I ist von derjenigen von Dextropropxyphen bei gleicher Dosis nicht signifikantererschieden®

Behandlung

Tabelle

Dosis Zahl der Schmerz*
jüg/kg krümmungen +_

Standardfehler

Signifikanz der

Unterschiede „

Dextro- Kontrolle

prop-

oxyphen

Kontrolle ~

Verbindung II 30

Dextropropoxyphen 30

112₉43 + 3,24

55,75 i 7,99

31,77 + 5,8

p<0,05 p<O₉OOO5 ρ <0,00005

Die Verbindung II weist analgetische Wirkung auf, die jedoch weniger stark ist als die analgetische Wirkung von Dextropropoxyphen*

/■

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe 3-Benzo/b7thienylmethylmagnesiumchlorid, das in starker Verdünnung in inerter Atmosphäre erhalten worden ist,mit 1,3,4-Trimethylpyridiniumjodid in * wasserfreiem Äther, den man bei der Rückflußtemperatur hält, umsetzt, das hierbei als Zwischenprodukt gebildete 2-(3-Benzo-/i^/thieny!methyl )-l, 3, 4-trimethyl-l, 2-dihydropyridin ohne anschließende Reinigung in einem basischen Medium, z.B. Natriumhydroxyd, mit Natriumbortetrahydrid, das in wässrigem Methanol gelöst ist, umsetzt und hierdurch als Zwischenprodukt 2-(3-Benzo/b_7thieny !methyl )-l, 3,4-trimethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (il)

   (II)

   bildet, das man gegebenenfalls in seine Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. Hydro-

   * Gegenwart von

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   ORIGINAL INSPECTED

   halogeniden, umwandelt und in einer zweiten Stufe in Gegenwart einer starken Mineralsäure, ζ·3. Bromwasserstoff säure, auf 135°C erhitzt.
2. 2) ot-2,5,9-Trimethyl-benzo/b/thieno/2, 3-f_7morphan und seine Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. die Hydrohalogenide.
3. 3) 2-(3-Benzo/b/thienylmethyl)-1,3,4-trimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und seine Additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. die Hydrohalogenide.
4. 4) Verwendung wenigstens einer Verbindung nach Anspruch und 3 als Wirkstoff bei der Herstellung von Arzneimittel Zubereitungen.

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