CN103044446A - 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044446A CN103044446A CN 201110314450 CN201110314450A CN103044446A CN 103044446 A CN103044446 A CN 103044446A CN 201110314450 CN201110314450 CN 201110314450 CN 201110314450 A CN201110314450 A CN 201110314450A CN 103044446 A CN103044446 A CN 103044446A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- heteroaryl
- aryl
- halogen
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(*)(C1)/C=C/CC(*I)(CCCC2)I(C)C12*(c(c1c2cc(C)c(*)c1)c(C)c(*)*2O)N* Chemical compound CC(*)(C1)/C=C/CC(*I)(CCCC2)I(C)C12*(c(c1c2cc(C)c(*)c1)c(C)c(*)*2O)N* 0.000 description 10
- ZZICXPMPUSSKPD-ACQDTHPLSA-N C/C=C(/C=CC=C1)\C1=N/C#[N]C Chemical compound C/C=C(/C=CC=C1)\C1=N/C#[N]C ZZICXPMPUSSKPD-ACQDTHPLSA-N 0.000 description 1
- GEWNSYACUJXOQJ-HWKANZROSA-N C/C=C1/N=CN/C1=N/C Chemical compound C/C=C1/N=CN/C1=N/C GEWNSYACUJXOQJ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3-激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为mTOR/或PI3-激酶抑制剂的用途。
背景技术
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路作为最主要的信号通路之一，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。
PI3K-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入，该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由p110和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如p110α，p110β，p85α，p85β等。其中p85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而p110催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。
AKT，又被称为蛋白激酶B(protein Kinase B)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的PDK1通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mTOR信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一。
PI3K-AKT-mTOR信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它属于四级(Class IV)PI3K激酶，与1类PI3K的p110亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位于AKT下游；而mTORC2则在其他机制作用下激活并参与AKT活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORC1的抑制作用，使得mTORC1通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶p70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程，实现细胞对胞外信号的响应。
PI3K-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
对于PI3K-AKT-mTOR信号通路而言，目前已经有多个单独抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。如BEZ235是针对PI3K和mTOR的双靶点小分子抑制剂，现正处在针对乳腺癌的临床I/II实验阶段。而对PI3K/mTOR/Pim-1抑制剂SF1126的研究显示其对弥漫大B细胞淋巴瘤和某些实体瘤均有一定活性，目前也正处于临床I期阶段。目前公开了一系列的mTOR及/或PI3激酶抑制剂的专利申请，其中包括WO2003097641、WO2005054237、WO2010038165及WO2011022439。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制剂，特别是多靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的mTOR/PI3激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的抗细肿瘤细胞增殖的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐：
其中：
Z是-C＝O或N；
Y是O或CR6；
条件是，当Z是-C＝O时，Z与Y之间连接的虚线不存在，从而Z与Y之间以单键连接；
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
n是0或1。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
Z是-C＝O或N；
Y是O或CR6；
条件是，当Z是-C＝O时，Z与Y之间连接的虚线不存在，从而Z与Y之间以单键连接；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；且
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，所述的环L是芳基，优选为苯基。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R4是杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
本发明涉及一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：
可作为制备化合物(I)的中间体，其中：
X是卤素；Y，Z，L，n，R1～R3，R5的定义如前所述。
本发明进一步涉及一种制备通式化合物(I)或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下于溶剂中，经催化剂催化进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：
X是卤素；Y，Z，环L，n，R1～R5的定义如通式(I)中所述；
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳；
所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3-激酶的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及一种治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种抑制mTOR和/或PI3-激酶活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及作为治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为抑制mTOR和/或PI3-激酶活性的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
术语“吡啶基”指-
术语“喹啉基”指-
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R7～R9的定义如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
一种本发明通式(I)的合成方法，包括如下的步骤：
通式(IA)化合物与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件于溶剂中下，经催化剂催化进行Suzuki偶联反应，得到通式(I)化合物；
其中：
X是卤素；Y，Z，环L，n，R1～R5的定义如通式(I)中所述；
提供碱性条件的试剂为无机碱，包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钠；
催化剂为钯类催化剂，包括但不限于四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基膦)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳，优选为四三苯基膦钯；
所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。
一种本发明通式(II)的合成方法，包括如下的步骤：
取代苯胺a与乙氧基亚烷基丙二酸酯(优选为乙氧基亚甲基丙二酸酯)在加热条件下发生缩和反应，得到化合物b；化合物b在三氯氧磷中发生成环反应，得到喹啉类化合物c；喹啉类化合物c与氨基取代的环L化合物d在碱性条件下，加热发生亲核取代反应，得到酯基取代的喹啉化合物e；酯基取代的化合物e与硼氢化钠发生还原反应，得到羟甲基取代的喹啉化合物f；羟甲基取代的喹啉化合物f被氧化成醛基取代的喹啉化合物g；醛基取代的喹啉化合物g与过氧苯甲酸反应，得到羟基取代的喹啉化合物h；羟基取代的喹啉化合物h在缩合试剂的存在下发生成环反应，得到卤素取代的喹啉通式化合物(IIA)；卤素取代的喹啉通式化合物(IIA)与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，经催化剂催化进行Suzuki偶联反应，得到通式化合物(II)。其中：X是卤素；环L，n，R1～R5的定义如通式(II)中所述。
一种本发明通式(III)的合成方法，包括如下的步骤：
乙酰乙酸酯2a与原羧酸酯(优选为原甲酸三乙酯)2b在乙酸酐中回流反应，得到化合物2c；化合物2c与化合物a反应，得到化合物j；将化合物j在二苯醚中回流发生成环反应，得到醛基取代的喹啉酮化合物k；醛基取代的喹啉化合物k与肼取代的环L化合物l在乙酸中回流反应，得到成环的通式化合物(IIIA)；通式化合物(IIIA)与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，经催化剂催化进行Suzuki偶联反应，得到通式化合物(III)。其中：X是卤素；环L，n，R1～R6的定义如通式(III)中所述。
一种本发明通式(IV)的合成方法，包括如下的步骤：
酯取代的喹啉化合物c与硼氢化钠发生还原反应，得到羟甲基取代的喹啉化合物n；羟甲基取代的喹啉化合物n与氯化亚砜反应，得到卤代的化合物o；卤代的化合物o与氰化四丁基铵发生亲核取代反应，得到化合物氰基取代的化合物p；氰基取代的化合物p在酸性条件下水解，并与醇反应，得到乙酸酯取代的化合物q；乙酸酯取代的化合物q与化合物d在氯化铵的存在下发生成环反应，得到通式化合物(IVA)；通式化合物(IVA)与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，经催化剂催化进行Suzuki偶联反应，得到通式化合物(IVB)。通式化合物(IVB)与卤素取代的R6反应，得到通式化合物(IV)。其中：X为卤素；环L，n和R1～R6的定义如通式(IV)中所述。
上述的反应提供酸性条件的试剂包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸或氯化铵。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳或兰尼镍。
还原剂包括但不限于氢气、铁粉、锌粉或硼氢化钠。
氧化剂包括但不限于二氧化锰、三氯过氧苯甲酸或三氯氧磷。
缩合试剂包括但不限于三氯氧磷、N，N-羰基二咪唑或乙酸酐。
所用溶剂包括但不限于：二氯甲烷、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水、二苯醚或N，N-二甲基甲酰胺。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(喹啉-3-基)噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]丙腈
第一步
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈
将2-(4-硝基苯基)乙腈1a(20g，0.12mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(52.50g，0.37mol)和四丁基溴化铵(1.99g，6mmol)，冰浴搅拌5分钟，再滴加氢氧化钠溶液至溶液由深红色变为紫色，室温搅拌反应12小时。分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1b(21.70g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈
将粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1b(21.70g，0.11mol)，铁粉(63.90g，1.10mol)和冰醋酸(20.50g，0.34mol)溶解于200mL甲醇中，回流搅拌反应5小时，原料未完全反应，补加冰醋酸(8g，0.13mol)，继续反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1c(20g，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：161.1[M+1]
第三步
2-[[(4-溴苯基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯
将4-溴苯胺1d(10g，58mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(12.56g，58mmol)置于反应瓶中，100℃搅拌反应4小时。冷却至室温，加入100mL正己烷，析出白色固体，过滤，滤饼用正己烷洗涤(50mL)，真空干燥，得到标题产物粗品2-[[(4-溴苯基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯1e(18.20g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：344.0[M+1]
第四步
6-溴-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯
将粗品2-[[(4-溴苯基)氨基]亚甲基]丙二酸二乙酯1e(5.10g，15mmol)溶解于18mL三氯氧磷中，微波150℃，搅拌反应50分钟。减压浓缩，加入100mL 1M氢氧化钠溶液和50mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯1f(2.80g，黄色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：316.21[M+1]
第五步
6-溴-4-[[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]氨基]喹啉-3-羧酸乙酯
将6-溴-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯1f(2.30g，7.32mmol)溶解于15mL二甲基亚砜中，加入粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1c(1.40g，8.79mmol)和三乙胺(1.10g，11mmol)，70℃搅拌反应48小时。冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相依次用水(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-4-[[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]氨基]喹啉-3-羧酸乙酯1g(2.80g，黄色固体)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI)：436.0[M-1]
第六步
2-[4-[[6-溴-3-(羟甲基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈
将6-溴-4-[[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]氨基]喹啉-3-羧酸乙酯1g(2.50g，5.70mmol)溶解于20mL乙醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(0.86g，22.80mmol)，搅拌反应4小时。反应液倒入20mL冰水中，加入30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[[6-溴-3-(羟甲基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(1.58g，黄色油状物)，产率：70.0％。
第七步
2-[4-[(6-溴-3-甲酰基-4-喹啉)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[[6-溴-3-(羟甲基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(1.50g，3.80mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入二氧化锰(3.30g，38mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[(6-溴-3-甲酰基-4-喹啉)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(1.29g，黄色固体)，产率：86.0％。
第八步
2-[4-[(6-溴-3-羟基-4-喹啉)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈
将3-氯过氧苯甲酸(659mg，3.81mmol)溶解于8mL甲醇和二氯甲烷(V/V＝1∶1)混合溶剂中，再加入2-[4-[(6-溴-3-甲酰基-4-喹啉)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(500mg，1.27mmol)和1.9mL 2M氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时。减压浓缩，除去大部分二氯甲烷，继续搅拌反应5小时。加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[(6-溴-3-羟基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1j(460mg，黄色粉末)，产率：94.8％。
MS m/z(ESI)：382.0[M+1]
第九步
2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[(6-溴-3-羟基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1j(450mg，1.18mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，再加入N，N’-羰基二咪唑(573mg，3.54mmol)，50℃搅拌反应3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(2mL)，得到标题产物粗品2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(320mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：408.1[M+1]
第十步
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉
将3-溴喹啉1l(2.08g，10mmol)，双戊酰二硼(3.81g，15mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(408mg，0.51mmol)和醋酸钾(2.45g，25mmol)溶解于50mL乙二醇二甲醚中，80℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1m(2g，黄色油状物)，产率：80.0％。
第十一步
2-[4-[[3-羟基-6-(喹啉-3-基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈
将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1m(15mg，0.06mmol)，粗品2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(20mg，0.05mmol)，四三苯基膦钯(3mg，cat.)和碳酸钾(14mg，0.10mmol)溶解于2mL二氧六环和水(V/V＝3∶1)混合溶剂中，100℃搅拌反应1小时。冷却至室温，加入2mL水和4mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[[3-羟基-6-(喹啉-3-基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1n(16mg，黄色固体)，产率：70.0％。
第十二步
2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(喹啉-3-基)噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]丙腈
将2-[4-[[3-羟基-6-(喹啉-3-基)-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1n(16mg，0.037mmol)溶解于1mL四氢呋喃中，再加入N，N’-羰基二咪唑(42mg，0.074mmol)，50℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(喹啉-3-基)噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]丙腈1(11mg，白色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：457.46[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.89(d，1H)，8.31(d，1H)，8.11(m，2H)，8.04(d，1H)，7.86-7.82(m，3H)，7.77-7.67(m，3H)，7.61-7.59(m，1H)，7.40(s，1H)，1.83(s，6H)
实施例2
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步
(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧-丁酸乙酯
将3-氧丁酸乙酯2a(50g，38.40mmol)和原甲酸三乙酯(64mL，38.40mmol)溶解于72.6mL乙酸酐中，回流搅拌反应2小时。减压浓缩，残余物减压蒸馏，得到标题产物(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧-丁酸乙酯2b(30g，黄色液体)，产率：41.9％。
第二步
(Z)-2[[-(4-溴苯基)氨基]亚甲基]-3-氧-丁酸乙酯
将(Z)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧-丁酸乙酯2b(8g，43mmol)加入反应瓶中，剧烈搅拌下，加入4-溴苯胺(7.39g，43mmol)，搅拌反应10分钟。加入50mL正己烷，过滤，真空干燥滤饼，得到标题产物粗品(Z)-2[[-(4-溴苯基)氨基]亚甲基]-3-氧-丁酸乙酯2c(12.51g，灰白色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：314.0[M+1]
第三步
3-乙酰基-6-溴喹啉-4(1H)-酮
将100mL二苯醚加入反应瓶中，加热至250℃，将粗品(Z)-2[[-(4-溴苯基)氨基]亚甲基]-3-氧-丁酸乙酯2c(11g，35mmol)分批加入，回流搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100mL乙醚，过滤，滤饼用乙醚洗涤(30mL×2)，真空干燥滤饼，得到标题产物粗品3-乙酰基-6-溴喹啉-4(1H)-酮2d(3g，棕黄色粉末)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：268.0[M+1]
第四步
2-(4-肼基苯基)-2-甲基-丙腈
将粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1c(6.80g，6.25mmol)溶解于10mL 6M盐酸中，0℃下，滴加10mL亚硝酸钠(453mg，6.56mmol)溶液，搅拌1小时。滴加15mL二水合二氯化锡(2.82g，12.50mmol)盐酸溶液，搅拌3小时。过滤，滤饼用6M盐酸洗涤(50mL)，真空干燥滤饼，得到标题产物粗品2-(4-肼基苯基)-2-甲基-丙腈2e(1g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：176.46[M+1]
第五步
2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品3-乙酰基-6-溴喹啉-4(1H)-酮2d(1.26g，4.75mmol)和粗品2-(4-肼基苯基)-2-甲基-丙腈2e(1g，5.70mmol)溶解于30mL乙酸中，回流反应4小时。冷却至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(180mg，黄色粉末)，产率：9.3％。
MS m/z(ESI)：407.41[M+1]
第六步
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(90mg，0.22mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1m(113mg，0.44mmol)，四三苯基膦钯(13mg，cat.)和碳酸钠(47mg，0.44mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(喹啉-3-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈2(24mg，黄色粉末)，产率：23.8％。
MS m/z(ESI)：454.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H)，8.99(d，1H)，8.40(d，1H)，8.16-8.07(m，3H)，7.93(d，1H)，7.87(d，1H)，7.82-7.73(m，5H)，7.61(t，1H)，2.81(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例3
2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步
(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)甲醇
将6-溴-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯1f(3.50g，11mmol)溶解于100mL乙醇和四氢呋喃(V/V＝4∶1)混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(1.67g，44.50mmol)，冰浴下，搅拌反应1小时，加入30mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，析出大量固体，加入100mL正己烷，过滤，滤饼用50mL正己烷和乙酸乙酯(V/V＝10∶1)混合溶剂洗涤，真空干燥，得到标题产物粗品(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)甲醇3a(1g，白色固体)。
第二步
6-溴-4-氯-3-(氯甲基)喹啉
将粗品(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)甲醇3a(1g，3.67mmol)溶解于10mL三氯甲烷中，加入氯化亚砜(0.8mL，11mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应2小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-4-氯-3-(氯甲基)喹啉3b(1g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：291.99[M+1]
第三步
2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙腈
将粗品6-溴-4-氯-3-(氯甲基)喹啉3b(1g，3.40mmol)溶解于20mL乙腈中，加入氰化四丁基铵(1107mg，4.10mmol)，搅拌反应1小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙腈3c(200mg，黄色固体)，产率：20.6％。
MS m/z(ESI)：283.02[M+1]
第四步
2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙酸乙酯
将2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙腈3c(195mg，0.69mmol)溶解于8mL浓硫酸和乙醇(V/V＝1∶3)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应1小时。将反应液慢慢加入80mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙酸乙酯3d(244mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2-[6-溴-4-[[4-(2-丙氰基-2-基]苯氨基]喹啉-3-基]乙酸乙酯
将粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1c(58.4mg，0.37mmol)，粗品2-(6-溴-4-氯-喹啉-3-基)乙酸乙酯3d(40mg，0.12mmol)和氯化铵(3.3mg，0.06mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[6-溴-4-[[4-(2-丙氰基-2-基]苯氨基]喹啉-3-基]乙酸乙酯3e(460mg，黄色油状物)，产率：83.6％。
第六步
将2-[6-溴-4-[[4-(2-丙氰基-2-基]苯氨基]喹啉-3-基]乙酸乙酯3e(40mg，0.09mmol)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉1m(27mg，0.11mmol)溶解于2mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(5mg，cat.)和碳酸钠(19mg，0.18mmol)，回流搅拌反应30分钟，加入5mL水和5mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈3(10mg，黄色固体)，产率：27.8％。
MS m/z(ESI)：455.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.86(s，1H)，8.74(s，1H)，8.64(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04-8.11(m，2H)，7.78-7.86(m，4H)，7.56-7.58(m，2H)，7.22(s，1H)，4.00(s，2H)，1.80(s，6H)
实施例4
2-[4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶
将5-溴-2-甲氧基-吡啶4a(1.10g，5.85mmol)，双戊酰二硼(2.23g，8.77mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(427mg，0.59mmol)和醋酸钾(1.15g，1.17mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，80℃搅拌反应2小时。过滤，加入15mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶4b(1.20g，白色固体)，产率：87.6％。
MS m/z(ESI)：236.2[M+1]
第二步
2-[4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(74mg，0.18mmol)，2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶4b(51mg，0.22mmol)溶解于2mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(21mg，0.02mmol)和碳酸钠(39mg，0.36mmol)，100℃搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈4(10mg，白色固体)，产率：12.6％。
MS m/z(ESI)：437.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.20(d，1H)，8.13(s，1H)，7.87-7.81(m，3H)，7.67(d，2H)，7.52(d，1H)，7.13(s，1H)，6.76(d，1H)，3.94(s，3H)，1.86(s，6H)
实施例5
2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5a(1.23g，5.10mmol)，双戊酰二硼(1.94g，7.65mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(373mg，0.51mmol)和醋酸钾(1g，10.20mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5b(1.23g，白色固体)，产率：83.6％。
MS m/z(ESI)：289.1[M+1]
第二步
2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将粗品2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(64mg，0.22mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5b(75mg，0.18mmol)溶解于1mL二氧六环和水(V/V＝3∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(21mg，0.018mmol)和碳酸钠(39mg，0.37mmol)，微波70℃搅拌反应3分钟。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈5(11mg，浅黄色固体)，产率：12.0％。
MS m/z(ESI)：490.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.96(s，1H)，8.23(m，2H)，7.84-7.80(m，3H)，7.67-7.65(m，3H)，7.26(s，1H)，5.10(s，2H)，1.84(s，6H)
实施例6
2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(1H-吡唑-4-基)噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]丙腈
将粗品2-[4-(8-溴-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(70mg，0.17mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑6a(40mg，0.21mmol)溶解于1mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(20mg，0.017mmol)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)，微波70℃搅拌反应30分钟。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[2-氧-8-(1H-吡唑-4-基)噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]丙腈6(20mg，白色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：396.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.15(d，1H)，7.85-7.82(m，3H)，7.68(d，2H)，7.58(s，2H)，7.13(s，1H)，1.90(s，6H)
实施例7
2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(50mg，0.12mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5b(43mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈7(30mg，黄色粉末)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.39-8.38(m，1H)，8.21(d，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.84(s，4H)，7.73-7.72(m，1H)，7.65(d，1H)，6.71(s，2H)，2.71(s，3H)，1.80(s，6H)
实施例8
2-[4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(50mg，0.12mmol)，2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶4b(35mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应1.5小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈8(31mg，黄色固体)，产率：58.5％。
MS m/z(ESI)：434.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，8.24(t，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.75-7.72(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.49(d，1H)，6.85(d，1H)，3.87(s，3H)，2.73(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例9
2-[4-[8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将5-溴吡啶-2-胺(1.73g，10mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2mL，15mmol)，滴加(2，2，2-三氟乙酰基)-2，2，2-三氟乙酸乙酯9a(1.52mL，11mmol)，搅拌反应20分钟。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺9b(2.40g，白色固体)，产率：89.2％。
第二步
2，2，2-三氟-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]乙酰胺
将N-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺9b(2.80g，10mmol)，双戊酰二硼(3.96g，15.60mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(425mg，0.52mmol)和醋酸钾(2.55g，26mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃，搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2，2，2-三氟-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]乙酰胺9c(260mg，白色固体)，产率：8.4％。
第三步
2-[4-[8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(64mg，0.16mmol)，2，2，2-三氟-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]乙酰胺9c(60mg，0.19mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(33mg，0.32mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应1.5小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈9(56mg，黄色固体)，产率：69.1％。
MS m/z(ESI)：419.56[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.21(t，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.77-7.74(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.50(d，1H)，6.80(d，1H)，6.50(s，2H)，2.80(s，3H)，1.87(s，6H)
实施例10
N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
将2-[4-[8-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈9(50mg，0.12mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和(2，2，2-三氟乙酰基)-2，2，2-三氟乙酸乙酯9a(18μL，0.13mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺10(4mg，白色固体)，产率：6.6％。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.07-8.04(m，1H)，7.90(d，2H)，7.81(d，2H)，7.77-7.75(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.38(d，1H)，2.70(s，3H)，1.80(s，6H)
实施例11
1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲
第一步
1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-乙基-脲
将5-溴吡啶-2-胺1d(1g，5.78mmol)溶解于5mL三氯甲烷中，加入异氰酸乙酯(0.43g，6.07mmol)，微波110℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用5mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶1)混合溶剂洗涤，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-乙基-脲11a(1.10g，灰白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：246.31[M+1]
第二步
1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]脲
将粗品1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-乙基-脲11a(0.94g，3.85mmol)，双戊酰二硼(1.17g，4.62mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(281mg，0.39mmol)和醋酸钾(754mg，7.70mmol)溶解于8mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，加入5mL水和10mL乙酸乙酯洗涤，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]脲11b(230mg，黄色粉末)，产率：20.5％。
MS m/z(ESI)：292.31[M+1]
第三步
1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(40mg，0.10mmol)，1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]脲11b(102mg，0.32mmol)，四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钠(21mg，0.20mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应2.5小时。停止搅拌，向反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-乙基-脲11(29mg，黄色固体)，产率：60.4％。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.23-8.20(m，2H)，8.08-8.05(m，1H)，7.91(d，2H)，7.82(d，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.39(d，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.72(s，3H)，1.84(s，6H)，1.11(t，3H)
实施例12
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺
第一步
N-(5-溴-吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺
将吡啶-4-羧酸(1.60g，13mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加草酰氯(3.30g，26mmol)，搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，再加入5-溴吡啶-2-胺1d(2.25g，13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.98g，39mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯和10mL水，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-溴-吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺12a(3g，白色固体)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI)：280.0[M+1]
第二步
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺
将N-(5-溴-吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺12a(1.02g，3.67mmol)，双戊酰二硼(1.40g，5.50mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(268mg，0.37mmol)和醋酸钾(720mg，7.34mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺12b(720mg，红色油状)，产率：64.9％。
第三步
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(50mg，0.12mmol)，N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺12b(180mg，0.55mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应5.5小时。反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺12(14mg，黄色固体)，产率：21.9％。
MS m/z(ESI)：524.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，9.34(s，1H)，8.79(m，2H)，8.57(s，1H)，8.28-8.16(m，4H)，7.93-7.84(m，6H)，7.66(s，1H)，2.73(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例13
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(34mg，0.18mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑13a(60mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(8mg，cat.)和碳酸钠(31mg，0.30mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应3小时。反应液加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈13(11mg，黄色固体)，产率：19.0％。
MS m/z(ESI)：393.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12(d，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.91(d，3H)，7.80(d，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.44(s，1H)，2.70(s，3H)，1.86(s，6H)
实施例14
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]环丙甲酰胺
第一步
N-(5-溴-吡啶-2-基)环丙甲酰胺
将5-溴吡啶-2-胺1d(1.95g，11.25mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.70g，16.90mmol)，滴加环丙甲酰氯(1.30g，12mmol)，搅拌反应1小时。反应液加入20mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用水洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-溴-吡啶-2-基)环丙甲酰胺14a(1.60g，白色固体)，产率：59.2％。
MS m/z(ESI)：243.0[M+1]
第二步
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]环丙甲酰胺
将N-(5-溴-吡啶-2-基)环丙甲酰胺14a(690mg，2.85mmol)，双戊酰二硼(1.08g，4.28mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(116mg，0.14mmol)和醋酸钾(699mg，7.13mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]环丙甲酰胺14b(680mg，黄色油状物)，产率：82.9％。
MS m/z(ESI)：289.1[M+1]
第三步
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]环丙甲酰胺
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(50mg，0.12mmol)，N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]环丙甲酰胺14b(84mg，0.29mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应4小时。反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]环丙甲酰胺14(20mg，白色固体)，产率：33.3％。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.89(s，1H)，9.32(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.24(d，1H)，8.11(d，2H)，7.89(d，2H)，7.83(d，2H)，7.76(d，1H)，7.61(s，1H)，2.72(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.83(s，6H)，1.29-1.23(m，4H)
实施例15
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]甲酰胺
第一步
N-(5-溴-吡啶-2-基)甲酰胺
冰水浴下，将甲酸(9.20g，0.20mol)加入反应瓶中，分批加入5-溴吡啶-2-胺1d(3.46g，0.02mol)，搅拌反应30分钟，再加入乙酸酐(3.10g，0.03mol)，升至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-(5-溴-吡啶-2-基)甲酰胺15a(2.80g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]
第二步
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]甲酰胺
将粗品N-(5-溴-吡啶-2-基)甲酰胺15a(2.80g，14mmol)，双戊酰二硼(5.33g，21mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(572mg，0.70mmol)和醋酸钾(3.43g，35mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，加热至回流，搅拌反应1.5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]甲酰胺15b(2.70g，白色固体)，产率：77.8％。
MS m/z(ESI)：249.2[M+1]
第三步
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]甲酰胺
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(50mg，0.12mmol)，N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]甲酰胺15b(36mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(7mg，cat.)和碳酸钠(26mg，0.25mmol)溶解于4mL二氧六环和水(V/V＝3∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应1小时。反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]甲酰胺15(23mg，浅黄色固体)，产率：41.8％。
MS m/z(ESI)：447.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，9.33(s，1H)，8.33(d，1H)，8.24(d，1H)，8.09(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83-7.77(m，3H)，7.59-7.53(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，2.73(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例16
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
第一步
N-(5-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
将5-溴吡啶-2-胺1d(4g，23mmol)溶解于20mL三氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.80g，27.60mmol)和氯碳酸甲酯(2.94g，27.60mmol)，搅拌反应3小时。过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤(1mL×2)，真空干燥，得到标题产物粗品N-(5-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯16a(1.70g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：233.0[M+1]
第二步
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
将粗品N-(5-溴-吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯16a(1.20g，5.20mmol)，双戊酰二硼(1.98g，7.80mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(212mg，0.26mmol)和醋酸钾(1.30g，13mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至90℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯16b(420mg，白色固体)，产率：29.2％。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第三步
N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(70mg，0.17mmol)，N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯16b(72mg，0.26mmol)，四三苯基膦钯(10mg，cat.)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应1小时。反应液加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯16(6mg，黄色固体)，产率：7.3％。
MS m/z(ESI)：477.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.32(s，1H)，8.41-8.40(m，1H)，8.24(d，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.90-7.82(m，4H)，7.76-7.74(m，1H)，7.58(d，1H)，6.67(s，1H)，3.70(s，3H)，2.73(s，3H)，1.83(s，6H)
实施例17
2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺
将5-溴嘧啶-2-胺17a(1.07g，6.15mmol)，双戊酰二硼(1.87g，7.38mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(449mg，0.62mmol)和醋酸钾(1.20g，12.30mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应4小时。冷却至室温，用中性氧化铝垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，滤液减压浓缩，所得残余物用20mL乙醚洗涤，搅拌30分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺17b(2.07g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(70mg，0.17mmol)，粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺17b(76mg，0.34mmol)，四三苯基膦钯(10mg，cat.)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，回流搅拌反应1小时。向反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈17(18mg，黄色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：420.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(s，1H)，8.34-8.30(m，3H)，7.85-7.82(m，1H)，7.78(d，2H)，7.70(d，2H)，7.64-7.62(m，1H)，5.17(s，2H)，2.79(s，3H)，1.87(s，6H)
实施例18
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步
5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺
将5-溴-2-氯-嘧啶18a(1.93g，10mmol)溶解于14mL甲胺中，微波130℃，搅拌反应40分钟。反应液减压浓缩，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺18b(1.20g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：189.9[M+1]
第二步
N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺
将粗品5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺18b(1.20g，6.38mmol)，双戊酰二硼(2.40g，9.60mmol)，1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(260mg，0.32mmol)和醋酸钾(1.57g，16mmol)溶解于20mL二氧六环中，加热至115℃，搅拌反应16小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺18c(1.30g，白色固体)，产率：86.6％。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第三步
2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(70mg，0.17mmol)，N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺18c(81mg，0.34mmol)，四三苯基膦钯(10mg，cat.)和碳酸钠(46mg，0.43mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应30分钟。反应液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈18(15mg，黄色固体)，产率：20.2％。
MS m/z(ESI)：434.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.35(s，2H)，8.19(d，1H)，8.03(d，1H)，7.89(d，2H)，7.81(d，2H)，7.42(m，1H)，7.37(d，1H)，2.82(m，3H)，2.72(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例19
2-[4-[8-(3H)咪唑[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
6-溴-3H-咪唑[4，5-b]吡啶
将5-溴吡啶-2，3-二胺19a(200mg，1.06mmol)溶解于5mL原甲酸三甲酯，加入0.5mL浓盐酸，升温至回流搅拌反应40分钟。反应液冷却至室温，加入40mL水，用10mL 1M氢氧化钠溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-3H-咪唑[4，5-b]吡啶19b(185mg，黄色粉末状固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：199.9[M+1]
第二步
6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶
将粗品6-溴-3H-咪唑[4，5-b]吡啶19b(185mg，0.93mmol)，双戊酰二硼(331mg，1.40mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(34mg，0.05mmol)和醋酸钾(229mg，2.34mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，微波加热至130℃，搅拌反应1小时。反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶19c(160mg，棕黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：246.2[M+1]
第三步
2-[4-[8-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-(8-溴-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈2f(80mg，0.20mmol)，粗品6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶19c(160mg，0.65mmol)，四三苯基膦钯(11mg，cat.)和碳酸钠(52mg，0.49mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应1.5小时。反应液加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-基)-3-甲基-1H-吡唑[4，3-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈19(16mg，浅棕黄色固体)，产率：18.4％。
MS m/z(ESI)：444.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，8.52(d，1H)，8.41-8.37(m，1H)，8.29-8.25(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.91-7.84(m，4H)，7.67(d，1H)，2.73(s，3H)，1.84(s，6H)
实施例20
2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
2-[4-[[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-羟基-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[(6-溴-3-羟基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1j(50mg，0.13mmol)，粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺17b(58mg，0.26mmol)，四三苯基膦钯(15mg，cat.)和碳酸钠(28mg，0.26mmol)溶解于1.25mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂，微波加热至80℃，搅拌反应20分钟。冷却至室温，过滤，滤液加入1mL水和5mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-羟基-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈20a(50mg，黄色固体)，产率：96.0％。
第二步
2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-羟基-4-喹啉]氨基]苯基]-2-甲基-丙腈20a(50mg，0.13mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，再加入N，N’-羰基二咪唑(30mg，0.19mmol)，搅拌反应1.5小时。过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(1mL)，真空干燥，得到标题产物2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈20(20mg，白色固体)，产率：37.7％。
MS m/z(ESI)：423.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(s，1H)，8.25(s，2H)，8.12(d，1H)，8.03(d，1H)，7.91(s，3H)，7.17(s，1H)，6.96-6.92(m，3H)，1.86(s，6H)
实施例21
1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-2-氧-1，2-二氢噁唑[5，4-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲
第一步
1-[5-[4-[[4-(2-丙氰基-2-基)苯氨基]-3-羟基-喹啉-6-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲
将2-[4-[(6-溴-3-羟基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1j(38mg，0.10mmol)，1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基]脲11b(58mg，0.20mmol)，四三苯基膦钯(11.5mg，cat.)和碳酸钠(21mg，0.20mmol)溶解于1.25mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂，微波加热至80℃，搅拌反应20分钟。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[4-[[4-(2-丙氰基-2-基)苯氨基]-3-羟基-喹啉-6-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲21a(35mg，浅红色固体)，产率：75.0％。
第二步
1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-2-氧-1，2-二氢噁唑[5，4-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲
将1-[5-[4-[[4-(2-丙氰基-2-基)苯氨基]-3-羟基-喹啉-6-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲21a(35mg，0.08mmol)溶解于2mL四氢呋喃，再加入N，N’-羰基二咪唑(18mg，0.11mmol)，搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-丙氰基-2-基)苯基]-2-氧-1，2-二氢噁唑[5，4-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-基]-3-乙基-脲21(10mg，浅黄色固体)，产率：27.0％。
MS m/z(ESI)：493.4[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.37(s，1H)，9.08(s，1H)，8.17-8.13(m，3H)，8.05(d，1H)，7.94-7.90(m，4H)，7.70(d，1H)，7.42(d，1H)，7.00(s，1H)，3.21-3.19(m，2H)，1.84(s，6H)，1.12-1.10(m，3H)
实施例22
2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[6-溴-4-[[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]氨基]-喹啉-3-基]乙酸乙酯3e(42mg，0.09mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺5b(32mg，0.11mmol)溶解于1.25mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(5mg，cat.)和碳酸钠(19mg，0.18mmol)，加热至80℃，搅拌反应20分钟。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[6-氨基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈22(27mg，浅红色固体)，产率：62.7％。
MS m/z(ESI)：488.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.82(s，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.04(s，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.66(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.06(s，1H)，3.98(s，2H)，1.84(s，6H)
实施例23
2-[4-[8-[(6-氨基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
将5-溴吡啶-2-胺1d(7.99g，46mmol)，双戊酰二硼(17.60g，69mmol)，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.80g，2.30mmol)和醋酸钾(11.29g，115mmol)溶解于150mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)，乙醚洗涤(20mL)，过滤，真空干燥，得到标题产物粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺23a(3.60g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[4-[8-[(6-氨基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[4-[(6-溴-3-羟基喹啉-4-基)氨基]苯基]-2-甲基-丙腈1j(38mg，0.10mmol)，粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺23a(33mg，0.15mmol)，四三苯基膦钯(12mg，cat.)和碳酸钠(21mg，0.20mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，微波加热至80℃，搅拌反应20分钟。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到白色固体，溶解于2mL四氢呋喃中，再加入N，N’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)，搅拌反应30分钟。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[(6-氨基-吡啶-3-基)-2-氧-噁唑[5，4-c]喹啉-1(2H)-基]苯基]-2-甲基-丙腈23(9mg，黄色固体)，产率：21.0％。
MS m/z(ESI)：422.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(s，1H)，8.07(d，1H)，8.02(d，1H)，7.98(d，1H)，7.91-7.88(m，4H)，7.26(d，1H)，6.92(s，1H)，6.43(d，1H)，6.23(s，2H)，1.84(s，6H)
实施例24
2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
将2-[6-溴-4-[[4-(2-丙氰基-2-基)苯氨基]-喹啉-3-基]乙酸乙酯3e(45mg，0.10mmol)，粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺17b(27mg，0.12mmol)溶解于5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钠(21mg，0.20mmol)，加热至80℃，搅拌反应20分钟。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈24(16mg，浅灰色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：421.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.96(s，1H)，8.22-8.20(d，2H)，8.15(s，1H)，7.80-7.78(m，3H)，7.53-7.51(m，2H)，6.94(s，1H)，3.99(s，2H)，2.01(s，6H)
实施例25
2-甲基-2-[4-[8-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
将2-[6-溴-4-[[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]氨基]-喹啉-3-基]乙酸乙酯3e(57mg，0.13mmol)，N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺18c(36mg，0.15mmol)溶解于1.25mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(8mg，cat.)和碳酸钠(28mg，0.26mmol)，加热至80℃搅拌反应20分钟。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[8-(2-甲氨基嘧啶-5-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈25(17mg，灰色固体)，产率：31.4％。
MS m/z(ESI)：435.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.15-8.13(m，3H)，7.80-7.79(m，3H)，7.54-7.52(m，2H)，6.90(s，1H)，3.98(s，2H)，3.02(s，3H)，1.89(s，6H)
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的测定
体外mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验用K-LISATM mTOR(重组体)活性试剂盒(Activity Kit)，货号：CBA104，购于MERCK。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对mTOR激酶的抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中，将底物包被在微孔板上。配制1x缓冲液，用1x缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，将适量mTOR酶与1x缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μL ATP和DTT溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μl纯DMSO)及50μL上述酶溶液(对照中只加50μL 1x缓冲液)。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入一抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5～15分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1 本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC50(mTOR/Bio)(nM) |
| 1 | 36 |
| 2 | 442 |
| 3 | 29.8 |
| 5 | 3.9 |
| 6 | 62 |
| 7 | 48 |
| 9 | 37 |
| 17 | 83.5 |
| 18 | 120 |
| 19 | 42 |
| 22 | 59 |
| 23 | 143 |
| 24 | 94 |
结论：本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2、本发明化合物对PI3K激酶活性的测定
体外PI3K激酶活性通过以下的方法进行测试。
本实验使用的PI3K(p110α/p85α)激酶分别购买于Invitrogen(货号PV4788)和Millipore(货号14-602)。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对PI3K激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。配制1x缓冲液，每10mL 1x缓冲液加10μL DTT。用1x缓冲液稀释ATP得到10μM ATP溶液。将适量PIP2：PS Lipid底物(Invitrogen，货号PV5100)，PI3K(p110α/p85α)酶与1x缓冲液混合。往各EP管中分别加入50μl ATP溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μL纯DMSO)及50μL上述酶-底物混合液(对照中只加50μL 1x缓冲液)。各管充分混匀后，于37℃孵育45分钟后，再于4℃放置10分钟。各测试化合物不同浓度及对照，空白各设2个平行孔。各孔加50μL上述反应体系及50μL
反应液(购买于Promega，货号V3772)，混合后室温振荡1小时后用BIOTEK FLX800荧光分析仪测定各孔化学发光读值。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2 本发明化合物对PI3K激酶的活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC50(PI3K)/nM |
| 2 | 65 |
| 5 | 9.4 |
| 7 | 4 |
| 8 | 50 |
| 9 | 14 |
| 10 | 72 |
| 11 | 10 |
| 13 | 44 |
| 14 | 8 |
| 15 | 13 |
| 16 | 79 |
| 17 | 7 |
| 18 | 25 |
| 19 | 3 |
| 20 | 109 |
| 22 | 6 |
| 24 | 71 |
| 25 | 102 |
结论：本发明优选化合物对PI3K激酶活性具有明显的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对乳腺癌细胞株MCF-7的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对乳腺癌细胞株细胞株-MCF-7的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对乳腺癌细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表3：
表3 本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC50
| 实施例编号 | IC50(MCF-7)/nM |
| 5 | 4 |
| 6 | 11 |
| 7 | 11 |
| 9 | 86 |
| 13 | 103 |
| 14 | 68 |
| 17 | 22 |
| 19 | 13 |
结论：本发明化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例4、本发明化合物对前列腺癌细胞PC-3的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对前列腺癌的细胞株-PC-3的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对前列腺癌细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。实验方案简述如下：首先将以DMEM-F12附加10％FBS(购于Gibco)作为完全培养基的PC-3细胞(购于Instituteof biochemistry and cell biology)，以适宜的细胞浓度2000个/mL介质接种在96孔培养板上，然后在37℃，5％ CO2条件下，于恒温培养箱内培养过夜。待细胞贴壁后，将培养基更换为含有受试化合物梯度浓度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养72个小时。72小时后，采用CCK8方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
本发明化合物活性：
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表4：
表4 本发明化合物对PC-3细胞的增殖抑制的IC50
| 实施例编号 | IC50(PC-3)/nM |
| 5 | 9 |
| 6 | 46 |
| 7 | 23.7 |
| 9 | 46 |
| 17 | 34 |
| 19 | 33 |
结论：本发明化合物均对PC-3细胞具有明显的增殖抑制活性。
Claims (14)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
Z是-C＝O或N；
Y是O或CR6；
条件是，当Z是-C＝O时，Z与Y之间连接的虚线不存在，从而Z与Y之间以单键连接；
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
环L是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1是氢原子或烷基；
R2和R3各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R5是氢原子或烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且
n是0或1。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
Z是-C＝O或N；
Y是O或CR6；
条件是，当Z是-C＝O时，Z与Y之间连接的虚线不存在，从而Z与Y之间以单键连接；
R2选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
R4是氢原子、烷基、卤素、烷氧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；且
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述的环L是芳基，优选为苯基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述的R4是杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
9.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X是卤素；Y，Z，L，n，R1～R3，R5的定义如权利要求1中所述。
10.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与R4取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；
其中：
X是卤素；Y，Z，L，n，R1～R5的定义如权利要求1中所述。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3-激酶的药物中的用途。
14.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110314450 CN103044446A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110314450 CN103044446A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103044446A true CN103044446A (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=48057328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110314450 Pending CN103044446A (zh) | 2011-10-17 | 2011-10-17 | 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103044446A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104649963A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-05-27 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 吡仑帕奈中间体的制备工艺 |
| CN108295070A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-07-20 | 华中农业大学 | 一种喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途 |
| WO2020216350A1 (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 |
| CN114213412A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-03-22 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） | 一种酸催化2-吡唑苯胺衍生物与醚合成吡唑并喹啉化合物的方法 |
| US20230046427A1 (en) * | 2020-06-22 | 2023-02-16 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION |
-
2011
- 2011-10-17 CN CN 201110314450 patent/CN103044446A/zh active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104649963A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-05-27 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 吡仑帕奈中间体的制备工艺 |
| CN108295070A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-07-20 | 华中农业大学 | 一种喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途 |
| WO2020216350A1 (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 |
| CN113767099A (zh) * | 2019-04-26 | 2021-12-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 |
| CN113767099B (zh) * | 2019-04-26 | 2022-11-29 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 |
| US20230046427A1 (en) * | 2020-06-22 | 2023-02-16 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION |
| US11926632B2 (en) * | 2020-06-22 | 2024-03-12 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for restoring mutant p53 function |
| CN114213412A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-03-22 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） | 一种酸催化2-吡唑苯胺衍生物与醚合成吡唑并喹啉化合物的方法 |
| CN114213412B (zh) * | 2022-01-28 | 2022-12-30 | 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） | 一种酸催化2-吡唑苯胺衍生物与醚合成吡唑并喹啉化合物的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015360360B2 (en) | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators | |
| WO2020239123A1 (zh) | 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 | |
| RU2745035C1 (ru) | Ингибитор fgfr и его применение | |
| JP2021138754A (ja) | Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法 | |
| KR101914720B1 (ko) | 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체 | |
| TWI662026B (zh) | 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN102365277B (zh) | Jun n-末端激酶抑制剂 | |
| TW202110843A (zh) | 含氮雜環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 | |
| KR101889565B1 (ko) | 피라졸릴 퀴녹살린 키나제 억제제 | |
| TWI618698B (zh) | 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途 | |
| KR101734606B1 (ko) | 질소-함유 헤테로아릴 유도체 | |
| CN103030637A (zh) | 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| AU2013354552B2 (en) | Substituted pyridopyrazines as Syk inhibitors | |
| CN103420977A (zh) | 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物 | |
| JP2010540458A (ja) | チアゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法 | |
| CN103582638B (zh) | 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN114539245A (zh) | 含嘧啶并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 | |
| CN103044446A (zh) | 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202116753A (zh) | 以噌啉作為hpk1的抑制劑 | |
| KR20240016938A (ko) | 포스포이노시티드 3 키나아제 베타 억제제 및 그 조성물 및 방법 | |
| KR20210066839A (ko) | Fgfr4 저해제 및 그것의 용도 | |
| CN110520416A (zh) | 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| KR102369925B1 (ko) | 구조적으로 제한된 PI3K 및 mTOR 억제제 | |
| CN103012398B (zh) | 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN104250252A (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130417 |