WO2020216350A1 - 喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 - Google Patents

喹啉类化合物、及其药用组合物和用途 Download PDF

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WO2020216350A1
WO2020216350A1 PCT/CN2020/086837 CN2020086837W WO2020216350A1 WO 2020216350 A1 WO2020216350 A1 WO 2020216350A1 CN 2020086837 W CN2020086837 W CN 2020086837W WO 2020216350 A1 WO2020216350 A1 WO 2020216350A1
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phenyl
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oxo
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钟武
郝天龙
曹瑞源
程通
李月香
夏宁邵
李松
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中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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    • C07D215/38—Nitrogen atoms
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This application relates to the field of medical technology, in particular to the quinoline derivative compounds represented by the following formulae I, II and III and their pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers, their hydrates or their solvates, and Its application in the preparation of medicines for the prevention and/or first aid and/or treatment of diseases caused by enteroviruses.
  • Enterovirus 71 is the main pathogen causing severe hand, foot and mouth disease. It belongs to the enterovirus genus of the Picornaviridae family. It is a non-enveloped single-stranded positive-stranded RNA virus with a genome of 7.5 kb, encoding a 2200
  • the polyprotein precursor of three amino acids can be further hydrolyzed to form 4 structural proteins (VP1 ⁇ VP4) and 7 non-structural proteins (2A ⁇ 2C and 3A ⁇ 3D), which can function as viruses together.
  • EV71 generally replicates in the intestine, and can also invade the central nervous system through the blood-brain barrier or through retrograde axon transport.
  • Intracellular signaling pathways can not only control the initiation of viral transcription, but also control the apoptosis of infected cells and cell autophagy. In the process of viral transcription and transmission, the signaling pathways in host cells play an extremely important role.
  • mTOR Mammalian target of rapamycin
  • mTOR complex 1 mTOR complex 1
  • mTORC2 mTOR
  • complex 2 mTORC2
  • Studies have found that mTOR plays an important role in cell growth, apoptosis and autophagy. After the virus infects host cells, mTOR is mainly activated from three aspects.
  • the virus destroys phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) and phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP2) by activating phosphatidylinositol-3-kinase (Phosphoinositide, PI3K) (The balance of PIP3) promotes the conversion of PIP2 to PIP3, so that protein kinase B (protein kinase B, Akt) and phosphatidylinositol-dependent kinase-1 (Phosphoinositide-dependent Kinase-1, PDK1) move to the cell membrane and activate PDK1 and Akt.
  • PIP3K phosphatidylinositol-3-kinase
  • Akt will affect the virus in two ways: 1Accelerate cell metabolism, growth, and material synthesis, and provide a material basis for the large-scale synthesis of viral proteins. 2Continue to activate the downstream mTORC1, and then through the downstream factors eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1 (4E binding protein 1, 4EBP1) and eukaryotic translation initiation factor 4E (Eukaryotic translation initiation factor 4e, eIF4E) to make the mRNA hat The structure is combined with viral RNA polymerase to promote the initiation of viral transcription. On the other hand, the virus will enhance the PI3K-Akt-mTOR signal by activating the Raf-MEK-ERK pathway and promote the activation of mTORC1.
  • the acceleration of intracellular metabolism will lead to a lack of energy and oxygen, and activate DNA damage response regulator 1 (REDD1) and adenylate-activated protein kinase kinase (AMP-activated protein kinase, AMPK).
  • REDD1 and AMPK adenylate-activated protein kinase kinase
  • AMP-activated protein kinase AMP-activated protein kinase
  • This application synthesized three types of new compounds with different structures based on the quinoline core design, and conducted the mTOR kinase inhibitory activity test and the in vitro anti-EV71 virus activity test. Some of the compounds showed good mTOR kinase inhibitory activity and in vitro anti-EV71 activity. Virus activity shows a certain application prospect.
  • the purpose of this application is to disclose a new quinoline compound, its pharmaceutically acceptable salt, and its application in the treatment of enterovirus.
  • the first aspect of the application provides a compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, which includes:
  • R 1 is C 1-10 alkyl, 3-14 substituted or unsubstituted cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, 2-10 alkane Acyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 2 is hydrogen, or C 1-10 alkyl, 3-14 membered cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 enoyl or polyenoyl, 2-10 alkanoyl , 6-14 membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14 membered substituted or unsubstituted heterocyclic group, 7-12 membered substituted or unsubstituted bridged ring group, amino, 6-14 membered substituted or unsubstituted Arylimino.
  • Another aspect of the application provides a compound represented by formula II, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, which includes:
  • R 3 is C 1-10 alkyl, 3-14 substituted or unsubstituted cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 alkenyl or polyenoyl, 2-10 alkane Acyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 4 is hydrogen, or C 1-10 alkyl, 3-14 membered cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 enoyl or polyenoyl, 2-10 alkanoyl , 6-14 membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14 membered substituted or unsubstituted heterocyclic group, 7-12 membered substituted or unsubstituted bridged ring group, amino, 6-14 membered substituted or unsubstituted Arylimino.
  • Another aspect of the application provides a compound represented by formula III, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, which includes:
  • R 5 is C 1-10 alkyl, 3-14 substituted or unsubstituted cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, 2-10 alkane Acyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, 6-14-membered substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 6 is hydrogen, or C 1-10 alkyl, 3-14 membered cycloalkyl, C 2-12 alkenyl or polyalkenyl, C 2-12 alkenyl or polyenoyl, 2-10 alkanoyl , 6-14 membered substituted or unsubstituted aryl, 3-14 membered substituted or unsubstituted heterocyclic group, 7-12 membered substituted or unsubstituted bridged ring group, amino, 6-14 membered substituted or unsubstituted Arylimino.
  • the compound of formula III is not
  • R 1 is may be optionally substituted with one or more substituents R a, each R a is independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. two ( C 1-6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R a is independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. two ( C 1-6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R 1 is 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl, or 5-6 membered heteroaryl , R 1 may be optionally substituted with one or more substituents R a, each R a is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (E.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di(C 1-6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R a is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (E.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di(C
  • R 1 is phenyl
  • R 1 may be optionally substituted with one or more substituents R a
  • each R a is independently hydrogen, triflic Group, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyl, nitro , Cyano, methylthio, ethylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, or amino.
  • each R a is independently hydrogen, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, A Oxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyl, nitro, cyano, methylthio, ethylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, or Amino.
  • each R a is independently trifluoromethyl.
  • each R a is independently methyl.
  • each R a is independently ethyl.
  • each R a is independently n-propyl.
  • each R a is independently an isopropyl group.
  • each R a is independently n-butyl.
  • each R a is independently a methoxy group.
  • each R a independently is ethoxy.
  • each R a is independently propoxy.
  • each R a is independently a methyl group.
  • each R a is independently ethylamino.
  • each R a is independently dimethylamino.
  • each R a is independently diethylamino.
  • each R a is independently a hydroxy group.
  • each R a is independently nitro.
  • each R a is independently a cyano group.
  • each R a is independently a methylthio group.
  • each R a is independently an ethylthio group.
  • each R a is independently fluoro.
  • each R a is independently chlorine.
  • each R a is independently a bromine.
  • each R a is independently an iodine.
  • each R a is independently an amino group.
  • R 2 is optionally substituted with one or more Rd , and each Rd is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkane Group, C 1-6 alkoxy, alkylamino, hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino, halogen, amino, NH 2 C(O)-, R'OC(O ) NH-, where R'is benzyl, phenyl, C 1-6 alkyl.
  • R 2 is pyridyl, phenyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl.
  • R 2 is pyridyl, phenyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl, and R 2 is optionally substituted by one or Multiple R d substitutions, each R d is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), Hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. two (C 1-6 alkyl)-amino), halogen, amino, NH 2 C(O)-, R'OC( O) NH-, where R'is benzyl, phenyl or C 1-6 alkyl.
  • R d is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), Hydr
  • R 2 is pyridyl, phenyl, furyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl, and R 2 is optionally substituted by one or more R d substitution
  • each R d is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (such as C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro Group, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. bis(C 1-6 alkyl)-amino), halogen, amino, NH 2 C(O)-, R'OC(O)NH -, wherein R'is benzyl, phenyl or C 1-6 alkyl.
  • each Rd is independently trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methylthio, ethylthio, Fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, nitro, cyano, amino, NH 2 C(O)-, R'OC(O)NH-, wherein R'is defined as described in this application.
  • R 2 is pyrazolyl
  • R d is as described in this application.
  • R 2 is pyridyl, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein R d is defined as described in this application.
  • R 2 is a phenyl group, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein the definition of Rd is as described in this application.
  • R 2 is furyl, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein the definition of Rd is as described in this application.
  • R 2 is pyrazolyl, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein R d is defined as described in this application.
  • R 2 is thienyl, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein the definition of Rd is as described in this application.
  • R 2 is a quinolinyl group, and R 2 may be optionally substituted with one or more Rd , wherein the definition of Rd is as described in this application.
  • R 2 is Where R d is as described in this application.
  • R 2 is Where R d is as described in this application.
  • each Rd is independently a C 1-6 alkyl group.
  • each R d is independently a C 1-6 haloalkyl group.
  • each R d is independently C 1-6 alkoxy.
  • each R d is independently an alkylamino group (e.g., C 1-6 alkyl-amino group).
  • each Rd is independently a hydroxyl group.
  • each R d is independently a nitro group.
  • each R d is independently cyano.
  • each R d is independently C 1-6 alkylthio.
  • each R d is independently a dialkylamino group (e.g., di(C 1-6 alkyl)-amino group).
  • each Rd is independently halogen, such as fluorine, green, bromine, or iodine.
  • each R d is independently an amino group.
  • each Rd is independently NH 2 C(O)-.
  • each R d is independently R'OC(O)NH-, wherein R'is benzyl, phenyl, or C 1-6 alkyl.
  • each Rd is independently benzyl-OC(O)NH-.
  • each Rd is each independently phenyl-OC(O)NH-.
  • each R d is independently C 1-6 alkyl-OC(O)NH-.
  • each R d is independently trifluoromethyl.
  • each Rd is independently methyl.
  • each Rd is independently ethyl.
  • each Rd is independently n-propyl.
  • each Rd is independently isopropyl.
  • each R d is independently n-butyl.
  • each Rd is independently an isobutyl group.
  • each Rd is each independently a sec-butyl group.
  • each Rd is independently tert-butyl.
  • each R d is independently n-pentyl.
  • each R d is independently n-hexyl.
  • each R d is independently methoxy.
  • each R d is independently ethoxy.
  • each R d is independently propoxy.
  • each R d is independently methylamino.
  • each R d is independently ethylamino.
  • each Rd is independently dimethylamino.
  • each R d is independently diethylamino.
  • each R d is independently methylthio.
  • each R d is independently ethylthio.
  • each Rd is independently fluorine.
  • each Rd is independently chlorine
  • each Rd is independently bromine.
  • each Rd is independently iodine.
  • R 2 is
  • R 2 is
  • R 3 may be optionally substituted with one or more R b , and each R b is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino, hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino, halogen or amino.
  • R 3 is 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl, or 5-6 membered heteroaryl , R 3 may be optionally substituted by one or more R b , and each R b is independently hydrogen C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino ( For example, C 1-6 alkyl-amino-), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. bis (C 1-6 alkyl)-amino-), halogen or amino .
  • R 3 is phenyl, R 3 may be optionally substituted with one or more R b , and each R b is independently hydrogen, trifluoromethyl Group, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyl, nitro , Cyano, methylthio, ethylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, or amino.
  • each R b is independently trifluoromethyl.
  • each R b is independently methyl.
  • each R b is independently ethyl.
  • each R b is independently n-propyl.
  • each R b is independently isopropyl.
  • each R b is independently n-butyl.
  • each R b is independently methoxy.
  • each R b is independently ethoxy.
  • each R b is independently propoxy.
  • each R b is independently methylamino.
  • each R b is independently ethylamino.
  • each R b is independently dimethylamino.
  • each R b is independently diethylamino.
  • each R b is independently a hydroxyl group.
  • each R b is independently a nitro group.
  • each R b is independently cyano.
  • each R b is independently methylthio.
  • each R b is independently ethylthio.
  • each R b is independently fluorine.
  • each R b is independently chlorine.
  • each R b is independently bromo.
  • each R b is independently iodine.
  • each R b is independently an amino group.
  • R 4 is optionally substituted with one or more R e , and each R e is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g.
  • R 4 is pyridyl, phenyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl, vinyl, propenyl, butene base.
  • R 4 is pyridyl, phenyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl, vinyl, propenyl, butene Group, R 4 is optionally substituted by one or more R e , each R e is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (E.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g.
  • R 4 is pyridyl, phenyl, furyl, pyrazolyl, thienyl, quinolinyl, vinyl, propenyl, butenyl, and R 4 is optionally substituted with one or more R e , each R e is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (such as C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g.
  • each R e is independently hydrogen, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methylthio, ethylsulfide Group, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, nitro, cyano, amino, NH 2 C(O)-, NH 2 C(O)NH-, R'OC(O)-, R”OC(O ) NH-, R"'C(O)NH-, wherein R', R", R"' are defined as described in this application.
  • R 4 is Where R e is as described in this application.
  • R 4 is pyridyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • the present application compound of the formula II, R 4 is phenyl, R 4 may be optionally substituted with one or more R e, wherein R e is defined as the present application.
  • R 4 is furyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is pyrazolyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is thienyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is quinolinyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is a vinyl group, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is propenyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • R 4 is butenyl, and R 4 may be optionally substituted with one or more R e , wherein the definition of R e is as described in this application.
  • each R e is independently hydrogen.
  • each R e is independently C 1-6 alkyl.
  • each R e is independently C 1-6 haloalkyl.
  • each R e is independently C 1-6 alkoxy.
  • each R e is independently an alkylamino group (eg, C 1-6 alkyl-amino group).
  • each R e is independently a hydroxyl group.
  • each R e is independently nitro.
  • each R e is independently cyano.
  • each R e is independently C 1-6 alkylthio.
  • each R e is independently a dialkylamino group (eg, di-C 1-6 alkyl-amino group).
  • each R e is independently halogen.
  • each R e is independently an amino group.
  • each R e is independently NH 2 C(O)-.
  • each R e is independently NH 2 C (O) NH-.
  • each R e is independently R'OC(O)-, wherein R'is defined as described in this application.
  • each R e is independently R"OC(O)NH-, wherein R" is defined as described in this application.
  • each R e is independently defined for R "'C (O) NH- , where R"' are as described herein.
  • R', R", and R"' are each independently benzyl.
  • R', R", and R"' are each independently phenyl.
  • R', R", and R"' are each independently a C 1-6 alkyl group.
  • R', R", and R"' are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • R', R", and R"' are each independently a methyl group.
  • R', R", and R"' are each independently ethyl.
  • R', R", and R"' are each independently n-propyl.
  • R', R", and R"' are each independently isopropyl.
  • R', R", and R"' are each independently n-butyl.
  • R', R", and R"' are each independently isobutyl.
  • R', R", and R"' are each independently a sec-butyl group.
  • R', R", and R"' are each independently tert-butyl.
  • R', R", and R"' are each independently n-pentyl.
  • R', R", and R"' are each independently n-hexyl.
  • R 4 is
  • R 4 is
  • R 4 is
  • R 5 may be optionally substituted with one or more R c , and each R c is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. two (C 1 -6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R c is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), hydroxyl, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. two (C 1 -6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R 5 is 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered aryl, or 5-6 membered heteroaryl , R 5 may be optionally substituted by one or more R c , each R c is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (for example C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di(C 1-6 alkyl)-amino), halogen or amino.
  • R c is independently C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (for example C 1-6 alkyl-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di(C 1-6 alkyl)-amino
  • R 5 is phenyl
  • R 5 may be optionally substituted with one or more R c
  • each R c is independently trifluoromethyl, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyl, nitro, cyano Group, methylthio, ethylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, or amino.
  • each R c is independently trifluoromethyl.
  • each R c is independently methyl.
  • each R c is independently ethyl.
  • each R c is independently n-propyl.
  • each R c is independently isopropyl.
  • each R c is independently n-butyl.
  • each R c is independently methoxy.
  • each R c is independently ethoxy.
  • each R c is independently propoxy.
  • each R c is independently methylamino.
  • each R c is independently ethylamino.
  • each R c is independently dimethylamino.
  • each R c is independently diethylamino.
  • each R c is independently a hydroxyl group.
  • each R c is independently a nitro group.
  • each R c is independently cyano.
  • each R c is independently methylthio.
  • each R c is independently ethylthio.
  • each R c is independently fluorine.
  • each R c is independently chlorine.
  • each R c is independently bromo.
  • each R c is independently iodine.
  • each R c is independently an amino group.
  • R 6 is
  • R f , R g , R h , R i are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl -Amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di C 1-6 alkyl-amino), halogen, amino, C 1-6 alkyl-C (O )NH-; or
  • R 6 is pyridyl, phenyl, quinolinyl, 2-oxoindolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, 1,4-dioxaspiro [4.5] cyclohexenyl, pyrazolyl, R 6 is optionally substituted by one or more R j , each R j is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, alkylamino (e.g.
  • C 1-6 alkyl -Amino dialkylamino (e.g., di-C 1-6 alkyl-amino), 4-methyl-piperazinyl, morpholinyl, amino, R k -C (O) NH- (where R k -is Benzyl, phenyl, p-methoxybenzyl, phenoxy or C 1-6 alkyl), pyrrolidinyl, allylamino or propargylamino; or
  • R 6 is C 2-6 alkenyl, R 6 is optionally substituted with one or more R m , each R m is independently NH 2 C(O)-, NH 2 C(O)NH-, R n -OC(O)- (wherein R n is C 1-6 alkyl).
  • R 6 is
  • R f , R g , R h , and R i are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, alkylamino (such as C 1-6 alkane Group-amino), hydroxy, nitro, cyano, C 1-6 alkylthio, dialkylamino (e.g. di-C 1-6 alkyl-amino), halogen, amino, C 1-6 alkyl-C( O) NH-.
  • R f , R g , R h , and R i are each independently hydrogen, trifluoromethyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Base, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino , Methylthio, ethylthio, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, nitro, cyano, amino, CH 3 -C(O)NH-, C 2 H 5 -C(O)NH-, CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R 6 is The definition of R f is as described in this application.
  • R 6 is The definition of R f is as described in this application.
  • R f is amino, C 1-6 alkyl-amino, di-C 1-6 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R f is amino
  • R f is C 1-6 alkyl-C(O)NH-.
  • R f is C 1-6 alkyl-amino.
  • R f is di-C 1-6 alkyl-amino.
  • R f is amino or CH 3 -C(O)NH-, C 2 H 5 -C(O)NH-, CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R f is C 2 H 5 -C(O)NH-.
  • R f is CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R f is amino or CH 3 -C(O)NH-.
  • R f is amino, C 1-4 alkyl-amino, di-C 1-4 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R f is amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R f is methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R 6 is The definition of R g is as described in this application.
  • R 6 is The definition of R g is as described in this application.
  • R g is amino, C 1-6 alkyl-amino, di-C 1-6 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R g is amino
  • R g is C 1-6 alkyl-C(O)NH-.
  • R g is C 1-6 alkyl-amino.
  • R g is di-C 1-6 alkyl-amino.
  • R g is amino or CH 3 -C(O)NH-, C 2 H 5 -C(O)NH-, CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R g is C 2 H 5 -C(O)NH-.
  • R g is CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R g is amino or CH 3 -C(O)NH-.
  • R g is amino, C 1-4 alkyl-amino, di-C 1-4 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R g is amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino.
  • R g is methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R 6 is The definition of R h is as described in this application.
  • R 6 is The definition of R h is as described in this application.
  • R h is amino, C 1-6 alkyl-amino, di-C 1-6 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R h is amino
  • R h is C 1-6 alkyl-C(O)NH-.
  • R h is C 1-6 alkyl-amino.
  • R h is di-C 1-6 alkyl-amino.
  • R h is amino or CH 3 -C(O)NH-, C 2 H 5 -C(O)NH-, CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R h is C 2 H 5 -C(O)NH-.
  • R h is CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R h is amino or CH 3 -C(O)NH-.
  • R h is amino, C 1-4 alkyl-amino, di-C 1-4 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R h is amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R h is methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R 6 is The definition of R i is as described in this application.
  • R 6 is The definition of R i is as described in this application.
  • R i is amino, C 1-6 alkyl-amino, di-C 1-6 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R i is amino
  • R i is C 1-6 alkyl-C(O)NH-.
  • R i is C 1-6 alkyl-amino.
  • R i is di-C 1-6 alkyl-amino.
  • R i is amino or CH 3 -C(O)NH-, C 2 H 5 -C(O)NH-, CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R i is C 2 H 5 -C(O)NH-.
  • R i is CH 3 (CH 2 ) 2 -C(O)NH-.
  • R i is amino or CH 3 -C(O)NH-.
  • R i is amino, C 1-4 alkyl-amino, di-C 1-4 alkyl-amino, or C 1-6 alkyl-C (O )NH-.
  • R i is amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R i is methylamino, ethylamino, dimethylamino, or diethylamino.
  • R 6 is pyridyl, phenyl, quinolinyl, 2-oxoindolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, 1,4-di Oxaspiro[4.5] cyclohexenyl or pyrazolyl
  • R 6 is optionally substituted with one or more R j
  • each R j is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, halogen, alkylamino (e.g. C 1-6 alkyl-amino), dialkylamino (e.g.
  • R 6 is pyridyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , wherein R j is defined as described in this application.
  • R 6 is phenyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , where R j is defined as described in this application.
  • R 6 is quinolinyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , wherein R j is defined as described in this application.
  • R 6 is 2-oxoindolyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , wherein R j is defined as in the present application Said.
  • R 6 is pyrimidinyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , wherein R j is defined as described in this application.
  • R 6 is isoxazolyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , wherein R j is defined as described in this application.
  • R 6 is 1,4-dioxaspiro[4.5]cyclohexenyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j ,
  • R j is as described in this application.
  • R 6 is pyrazolyl, and R 6 may be optionally substituted with one or more R j , where R j is defined as described in this application.
  • R 6 is Where R j is as described in this application.
  • each R j is independently a C 1-6 alkyl group.
  • each R j is independently hydrogen.
  • each R j is independently 4-methyl-piperazinyl.
  • each R j is independently morpholinyl.
  • each R j is independently R k -C(O)NH- (wherein R k is benzyl, phenyl, p-methoxybenzyl , Phenoxy or C 1-6 alkyl).
  • each R j is independently a pyrrolidinyl group.
  • each R j is independently an allylamino group.
  • each R j is independently propargylamino.
  • each R j is independently C 1-6 alkoxy.
  • each R j is independently an alkylamino group (e.g., C 1-6 alkyl-amino group).
  • each R j is independently a dialkylamino group (e.g., di-C 1-6 alkyl-amino group).
  • each R j is independently halogen.
  • each R j is independently an amino group.
  • each R j is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, propoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • each R j is independently methyl.
  • each R j is independently ethyl.
  • each R j is independently n-propyl.
  • each R j is independently isopropyl.
  • each R j is independently n-butyl.
  • each R j is independently an isobutyl group.
  • each R j is independently a sec-butyl group.
  • each R j is independently tert-butyl.
  • each R j is independently n-pentyl.
  • each R j is independently n-hexyl.
  • each R j is independently methoxy.
  • each R j is independently ethoxy.
  • each R j is independently propoxy.
  • each R j is independently methylamino.
  • each R j is independently ethylamino.
  • each R j is independently dimethylamino.
  • each R j is independently diethylamino.
  • each R j is independently fluorine.
  • each R j is independently chlorine.
  • each R j is independently bromo.
  • each R j is independently iodine.
  • R k is benzyl
  • R k is phenyl
  • R k is p-methoxybenzyl
  • R k is phenoxy
  • R k is C 1-6 alkyl
  • R 6 is a C 2-6 alkenyl group, R 6 is optionally substituted with R m, R m is NH 2 C (O) -, NH 2 C (O) NH-, R n -OC(O)- (wherein R n is C 1-6 alkyl).
  • R 6 is C 2-4 alkenyl, R 6 is optionally substituted by R m , and R m is NH 2 C(O)-, NH 2 C (O) NH-, R n -OC(O)- (wherein R n is C 1-6 alkyl).
  • R 6 is a vinyl group, R 6 is optionally substituted with R m, R m is NH 2 C (O) -, NH 2 C (O) NH -, R n -OC(O)- (wherein R n is a C 1-6 alkyl group).
  • R 6 is a propylene group, R 6 is optionally substituted with R m, R m is NH 2 C (O) -, NH 2 C (O) NH -, R n -OC(O)- (wherein R n is a C 1-6 alkyl group).
  • R m is NH 2 C(O)-.
  • R m is NH 2 C(O)NH-.
  • R m is R n -OC(O)-, where R n is C 1-6 alkyl.
  • R m is R n -OC(O)-, wherein R n is C 1-4 alkyl.
  • R m is R n -OC(O)-, wherein R n is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • R m is R n -OC(O)-, wherein R n is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • R m is R n -OC(O)-, wherein R n is methyl, ethyl, or n-propyl.
  • R 6 is
  • R 6 is
  • R 6 is
  • R 6 is
  • the application also provides pharmaceutically acceptable salts of quinoline compounds having the above-mentioned structural formulas I, II and III, and the salts are preferably conventional inorganic acid salts of the quinoline compounds, such as hydrochloride, Sulfate, phosphate and organic acid salt, such as one of methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, acetate, trifluoroacetate, and benzoate, preferably hydrochloride.
  • hydrochloride such as hydrochloride, Sulfate, phosphate and organic acid salt, such as one of methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, acetate, trifluoroacetate, and benzoate, preferably hydrochloride.
  • quinoline compounds of the present application have potential inhibitory activity against enterovirus 71, making these compounds useful for treatment Active ingredient of Enterovirus 71 drug.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition, which at least includes the compound represented by formula I, formula II or formula III, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers thereof, hydrates or solvates thereof described in this application. And one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • This application also provides the compound represented by formula I, formula II or formula III, a pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, or the pharmaceutical combination described in this application
  • a pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, or the pharmaceutical combination described in this application In the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of diseases or disorders related to viral infections, or in the preparation of drugs for inhibiting the replication of enteroviruses (such as EV71) in host cells (such as mammalian cells) Use in.
  • the viral infection is an infection caused by an enterovirus (such as EV71).
  • the disease or condition associated with viral infection is hand, foot and mouth disease.
  • This application also provides the compound represented by formula I, formula II or formula III, a pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, or the pharmaceutical combination described in this application It is used to treat and/or prevent diseases or conditions related to viral infections.
  • the viral infection is an infection caused by an enterovirus (such as EV71).
  • the disease or condition associated with viral infection is hand, foot and mouth disease.
  • This application also provides the compound represented by formula I, formula II or formula III, a pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, or the pharmaceutical combination described in this application It is used to inhibit the replication of enterovirus (such as EV71) in host cells (such as mammalian cells).
  • enterovirus such as EV71
  • the application also provides a method for treating and/or preventing a disease or condition related to a viral infection, the method comprising administering to a subject in need a therapeutically and/or preventively effective amount of at least one of the formula I and formulae described in this application.
  • the viral infection is an infection caused by an enterovirus (such as EV71).
  • the disease or condition associated with viral infection is hand, foot and mouth disease.
  • This application also provides a method for inhibiting the replication of enterovirus (such as EV71) in a mammal in need, which method comprises administering to the mammal in need a therapeutically and/or prophylactically effective amount of formula I, formula II or The compound represented by formula III, a pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its hydrate or its solvate, or the pharmaceutical composition described in this application.
  • enterovirus such as EV71
  • composition described in this application can be administered through various routes, such as oral tablets, capsules, powders, oral liquids, injections and transdermal preparations.
  • pharmaceutically acceptable carriers include diluents, fillers, disintegrants, wetting agents, lubricants, coloring agents, flavoring agents or other conventional additives.
  • Typical pharmaceutically acceptable carriers include, for example, microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, povidone, polyvinylpyrrolidone, maltitol, citric acid, sodium lauryl sulfonate or magnesium stearate, etc. .
  • the mammals include bovines, equines, ovines, swines, canines, felines, rodents, primates, among which mammals are preferred Be human.
  • the pharmaceutical composition described in this application can be prepared into various forms according to different administration routes.
  • the pharmaceutical composition can be administered in any of the following ways: oral administration, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, Intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or infusion, or medication with an explanted reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compound of formula I described in this application can be prepared into any orally acceptable preparation form, including but not limited to tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carriers commonly used in tablets include lactose and corn starch, and lubricants such as magnesium stearate can also be added.
  • Diluents commonly used in capsule preparations include lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations usually mix the active ingredients with suitable emulsifiers and suspending agents. If necessary, some sweeteners, fragrances or coloring agents can be added to the above oral preparations.
  • the compound of formula I described in this application can generally be prepared in the form of a suppository, which is prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient.
  • the excipient presents a solid state at room temperature, but melts at the rectal temperature to release the drug.
  • excipients include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycol.
  • topical medication especially for the treatment of affected surfaces or organs that are easily reached by topical application, such as eye, skin or lower intestinal neurological diseases
  • topical application such as eye, skin or lower intestinal neurological diseases
  • the compound of formula I described in this application can be made into different types according to different affected surfaces or organs.
  • Forms of topical preparations, the specific instructions are as follows:
  • the compound of formula I described in the present application can be formulated into a micronized suspension or solution, and the carrier used is isotonic sterile saline with a certain pH, with or without preservatives. Such as chlorinated benzyl alkoxide.
  • the compound can also be made into an ointment form such as petroleum jelly.
  • the compound of formula I described in this application can be prepared in the form of an appropriate ointment, lotion or cream preparation, wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • the carriers that can be used for the ointment here include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; the carriers that can be used for lotions or creams include but are not limited to: Mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl ester wax, hexadecenyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compound of formula I described in the present application can be prepared as a rectal suppository preparation or a suitable enema preparation as described above, and a topical transdermal patch can also be used.
  • the compounds of formula I described in this application can also be administered in the form of sterile injection preparations, including sterile injection water or oil suspensions, or sterile injection solutions.
  • usable carriers and solvents include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized non-volatile oils can also be used as solvents or suspension media, such as monoglycerides or diglycerides.
  • therapeutically effective amount refers to an amount that is sufficient to treat or prevent the patient's disease but is low enough to avoid serious side effects (at a reasonable benefit/risk ratio) within the scope of reasonable medical judgment .
  • the therapeutically effective amount of the compound will depend on the specific compound selected (for example, considering the potency, effectiveness and half-life of the compound), the route of administration selected, the disease being treated, the severity of the disease being treated, and the patient's Factors such as age, size, weight and physical disease, medical history of the patient being treated, duration of treatment, nature of concurrent therapy, desired therapeutic effect and other factors have changed, but they can still be routinely determined by those skilled in the art.
  • the specific dosage and method of use of the compound of formula I described in this application for different patients are determined by many factors, including the patient’s age, weight, gender, natural health status, nutritional status, active strength of the compound, and time of administration, The metabolic rate, the severity of the disease, and the subjective judgment of the treating physician.
  • the preferred dosage here is between 0.01-100 mg/kg body weight/day.
  • the term "pharmaceutically acceptable”, for example, when describing a “pharmaceutically acceptable salt”, means that the salt is not only physiologically acceptable to the subject, but also refers to pharmaceutically useful Synthetic substance.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group, preferably having 1-12 carbon atoms, more preferably having 1-10, 1-8, 1-6, 1-4 or 1-3 carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl or “C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, which is a straight or branched chain alkyl group, and which may include subgroups thereof, For example, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkyl, C 2-5 alkyl, C 2-4 alkyl and the like.
  • alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, tert-pentyl, new Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.
  • haloalkyl as used herein means an alkyl group that is mono- or polysubstituted by halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred haloalkyl groups are chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl and the like.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.
  • amino as used herein means -NH 2 .
  • hydroxyl as used herein means -OH.
  • alkoxy as used herein means an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • C 1-6 alkoxy refers to an alkoxy group having the specified number of carbon atoms, which may include its subgroups, such as C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy, C 1 -3 alkoxy, C 1-2 alkoxy, C 2-5 alkoxy, C 2-4 alkoxy and the like.
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, N-pentyloxy, n-hexyloxy, 1,2-dimethylbutoxy, etc.
  • C 1-6 haloalkyl refers to a C 1-6 alkyl group as defined above that is mono- or polysubstituted by halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Representative examples of C 1-6 haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, and the like.
  • alkyl-amino refers to an amino group monosubstituted by an alkyl group as defined above.
  • C 1-6 alkyl-amino refers to an amino group monosubstituted by a C 1-6 alkyl group as defined above.
  • Typical examples of "C 1-6 alkyl-amino” include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino and the like.
  • dialkyl-amino refers to an amino group disubstituted with an alkyl group as defined above.
  • di(C 1-6 alkyl)-amino refers to an amino group disubstituted with a C 1-6 alkyl group as defined above.
  • Typical examples of "di(C 1-6 alkyl)-amino” include, but are not limited to, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino and the like.
  • 3-14 membered substituted or unsubstituted cycloalkyl refers to having 3-14 carbon atoms and having a monocyclic or bicyclic or multiple fused rings (including fused and bridged ring systems)
  • the saturated cyclic hydrocarbon group of has, for example, 3-8, 5-8, 3-6, or 5-6 carbon atoms, and the group is unsubstituted or substituted.
  • Typical examples of "3-14 membered cycloalkyl” include but are not limited to monocyclic structures such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1-methylcyclopropyl Group, 2-methylcyclopentyl, 2-methylcyclooctyl, etc.; bicyclic structures, such as bicyclo[2.2.1]heptyl, and polycyclic structures, such as adamantyl, etc.
  • 3--14 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl used in the present invention means that it contains at least one heteroatom (for example, contains 1, 2, 3, 4, or 5) and the number of ring atoms 3-14 saturated or partially saturated monocyclic or bicyclic or multiple fused ring cyclic groups that are not aromatic, and the heteroatoms are nitrogen atoms, oxygen atoms and/or sulfur atoms, And the group is unsubstituted or substituted.
  • the "3-14 membered substituted or unsubstituted heterocyclic group” may be oxo or thio.
  • specific examples of the "3--14 membered substituted or unsubstituted heterocyclic group" in the present invention include but are not limited to: azetidinyl, 1,4-dioxanyl, 1, 3-dioxanyl, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl , 4,5-dihydroimidazolyl, pyrazolyl, 4,5-dihydropyrazolyl, 2,5-dihydrothienyl, tetrahydrothienyl, piperazinyl, thiazinyl, piperidinyl , Morpholinyl, etc.
  • 6--14-membered substituted or unsubstituted aryl group used in the present invention refers to an unsaturated aromatic carbocyclic group of 6-14 carbon atoms having a single ring or two or more condensed rings, and The group is unsubstituted or substituted.
  • the aryl group has, for example, 5-8 or 5-6 carbon atoms. Typical examples of the aryl group include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl and the like.
  • 6--14-membered substituted or unsubstituted heteroaryl as used herein means a heteroaromatic ring group having 6-14 ring members, including monocyclic heteroaromatic rings and polycyclic aromatic rings, In the polycyclic aromatic ring, a monocyclic aromatic ring is fused with one or more other aromatic rings, and the group is unsubstituted or substituted.
  • the "6-14 membered heteroaryl group” has one or two or more heteroatoms selected from O, S or N.
  • heteroaryl used in the present invention also includes groups in which an aromatic ring is fused with one or more non-aromatic rings (carbocyclic or heterocyclic), where the linking group or point is located on the aromatic Group ring or non-aromatic ring.
  • Typical examples of "6-14 membered heteroaryl” include but are not limited to furyl, imidazolyl, triazolyl, indolyl, tetrazolyl, pyridyl, pteridyl, pyrimidinyl, triazolyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl and the like.
  • 7-12-membered substituted or unsubstituted bridging ring group used in this application refers to a ring with 7-12 ring atoms formed by two or more cyclic structures sharing two atoms that are not directly connected. Is a group, and the group is unsubstituted or substituted.
  • 2-10 membered alkanoyl group used in this application refers to "alkyl-C(O)-", and the group has 2-12 carbon atoms.
  • alkenyl refers to a branched and unbranched unsaturated hydrocarbon group containing at least one double bond.
  • polyalkenyl refers to a branched and unbranched unsaturated hydrocarbon group containing at least two double bonds.
  • C 2-12 alkenyl refers to an alkenyl group having 2-12 carbon atoms, for example, a "C 2-6 alkenyl group” having 2-6 carbon atoms.
  • Specific examples include vinyl , 1-methyl-1-vinyl, 2,2-dimethyl-1-vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, etc.
  • C 2-12 polyalkenyl group used in this application refers to a polyalkenyl group having 2-12 carbon atoms.
  • C 2-12 enoyl group used in this application refers to "alkenyl-C(O)-", and the group has 2-12 carbon atoms.
  • C 2-12 polyenoyl used in this application refers to "polyalkenyl-C(O)-", and the group has 2-12 carbon atoms.
  • Figure 1 shows the Western blot results of the compound.
  • reaction solution was transferred to a separatory funnel, water was added, and extraction was performed with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated NaCl, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, spin-dried the filtrate, and purified with (n-hexane/ethyl acetate 5:1) column chromatography to obtain 3.71 g of a yellow solid with a yield of 83% .
  • reaction solution was transferred to a separatory funnel, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated NaCl, dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, spin-dried the filtrate, and purified with (n-hexane/ethyl acetate 5:1) column chromatography to obtain 3.59 g of a yellow solid with a yield of 84% .
  • the test compound is dissolved to 100 mM (mmol/L) in DMSO.
  • the grown seed virus with virus was diluted to (DMEM + 2% FBS, Gibco , Num respectively 11995-065,1600-044) 100TCID 50, 96 in 1 was added, dropwise addition of 50 ⁇ l per well of each.
  • the cell control group was added with the same volume of virus growth solution.
  • RD cells purchased from ATCC
  • 4Inoculate RD cells purchased from ATCC
  • the final concentration of the drug is 0.25 times the initial concentration.
  • the RD cells were cultured at 37°C for 4 days to test the plate.
  • the RD cells were cultured at 37°C for 4 days to test the plate.
  • the Buffer of the chemiluminescence cell viability detection reagent is mixed with the substrate under dark conditions to prepare a working solution.
  • inhibition rate (%) (the average value of the cell control group-the experimental group) / (the average value of the cell control group-the minimum value of the experimental group) * 100
  • the inhibition rate-concentration curve was fitted to the S curve, and the IC 50 value of the test compound was calculated.
  • HTL-2-34 1.78 ⁇ 0.03 4.99 ⁇ 1.55 2.80 HTL-3-26 0.85 ⁇ 0.03 1.43 ⁇ 1.62 1.68 HTL-2-35 3.70 ⁇ 0.01 5.14 ⁇ 1.92 1.39 HTL-3-32 >200 1.52 ⁇ 0.87 - HTL-2-38 2.85 ⁇ 1.20 8.71 ⁇ 1.53 3.06 HTL-3-33 >200 0.72 ⁇ 0.66 - HTL-2-42 >200 >200 - HTL-3-34 >200 3.02 ⁇ 0.91 - HTL-3-04 >200 >200 - HTL-3-36 >200 4.65 ⁇ 3.50 - HTL-3-07 >200 >200 - HTL-3-37 >200 1.88 ⁇ 0.46 - HTL-3-11 >200 >200 - HTL-3-39 >200 1.75 ⁇ 0.73 - HTL-3-12 >200 >200 - HTL-3-40 >200 0.83 ⁇ 0.03 - HTL-3-15
  • HTL-6-17 >200 6.81 ⁇ 1.03 - HTL-7-06 0.05 ⁇ 0.01 0.17 ⁇ 0.06 3.40 HTL-6-18 >200 7.04 ⁇ 0.68 - HTL-7-07 0.38 ⁇ 0.39 0.46 ⁇ 0.03 1.21 HTL-6-19 >200 22.62 ⁇ 2.15 - HTL-7-08 0.20 ⁇ 0.02 0.70 ⁇ 0.48 3.50 HTL-6-20 >200 59.31 ⁇ 3.98 - HTL-7-10 0.39 ⁇ 0.18 0.74 ⁇ 0.72 1.90 HTL-6-21 >200 20.75 ⁇ 2.11 - HTL-7-11 0.095 ⁇ 0.007 0.19 ⁇ 0.10 2.00 HTL-6-22 >200 6.95 ⁇ 0.86 - HTL-7-12 36.93 ⁇ 0.41 >200 >5.42 HTL-6-23 >200 7.22 ⁇ 0.47 - HTL-7-13 26.34 ⁇ 12.92 200 ⁇ 0 7.59 HTL-6-24 >200 7.2 ⁇ 0.33 - HTL-7-14 23.72 ⁇ 1.02 1.00 ⁇ 0.81 0.04 HTL-6-25 >200 4.56 ⁇ 0.26 - H
  • HTL-6-48 the SI value of HTL-6-48 is greater than 20, and its toxicity is relatively low while maintaining high activity;
  • HTL-6-11, HTL-6-12, HTL-6-27, HTL-6-28 and HTL-6-29 have moderate activity;
  • olefin-substituted compounds of formula III Among the compounds, HTL-7-24 showed strong inhibitory activity, while HTL-7-25 and HTL-7-26 had moderate EV71 inhibitory activity.
  • Basic buffer composition 50mM (mmol/L) HEPES (pH 7.5), 1mM EGTA, 0.01% Tween- 20 , 10mM MnCl 2 , 2mM DTT (diluted by 500mM when used).
  • 1Substrate buffer solution 1650 ⁇ L 2.5 ⁇ substrate buffer solution consists of 1559.6 ⁇ L 1 ⁇ basic buffer, 89.2 ⁇ L GFP-4E-BP1 (18.5 ⁇ M stock solution, purchased from Thermo Fisher, catalog number PV4759) and 1.2 ⁇ L ATP (10mM) Composition, the final concentration is 0.4 ⁇ M GFP-4E-BP1, 3 ⁇ M ATP.
  • 2mTOR kinase buffer solution 1650 ⁇ L 2.5 ⁇ mTOR kinase buffer solution consists of 1640.2 ⁇ L 1 ⁇ basic buffer, 9.8 ⁇ L mTOR (0.21mg/mL stock solution), and the final concentration is 0.5 ⁇ g/mL.
  • 3Detection buffer solution 3960 ⁇ L 2 ⁇ detection buffer solution consists of 3797.1 ⁇ L TR-FRET buffer diluent (purchased from Thermo Fisher, item number is PV3574), 4.5 ⁇ L Tb-anti-p4E-BP1 antibody (3.49 ⁇ M stock solution, purchased from Thermo Fisher , The item number is PV4757), 158 ⁇ L EDTA (500mM stock solution), the final concentration is 2nM Tb-anti-p4E-BP1 antibody, 10mM EDTA.
  • the final concentration of mTOR reaction solution 0.5 ⁇ g/mL mTOR, 0.4 ⁇ M GFP-4E-BP1, 3 ⁇ M ATP.
  • test compound 50000, 16666, 5555, 1851, 617.3, 205.8, 68.58, 22.86, 7.62, 2.54 and 0.85 nM.
  • the final concentration of the DMSO solution is 1%.
  • Excitation wavelength is 340nm
  • emission wavelength 1 is 495nm
  • emission wavelength 2 is 520nm
  • the ratio of readings of 520nm/495nm is calculated as the TR-FRET value.
  • X Common logarithm of compound concentration
  • Y TR-FRET value (520nm/495nm).
  • HTL-6-45 29.24 HTL-7-15 25.03 HTL-6-47 6.17 HTL-7-16 8.91 HTL-6-48 31.46 HTL-7-17 1.15 HTL-6-49 11.94 HTL-6-50 158.60 HTL-7-01 28.76 HTL-7-18 22.72 HTL-7-02 974.20 HTL-7-19 7.58 HTL-7-03 7.25 HTL-7-20 11.29 HTL-7-04 239.90 HTL-7-21 11.88 HTL-7-05 39.03 To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To To
  • the mTOR kinase inhibitory activity test was performed on some compounds of formula I, formula II and formula III with in vitro EV71 inhibitory activity.
  • the results showed that similar to the results of the in vitro EV71 inhibitory activity experiment, the compound HTL-2-35 of formula I , HTL-2-38 has weak inhibitory activity on mTOR kinase; HTL-5-21 and HTL-6-30 of the four compounds represented by formula II have better activities, while HTL-5-23 and HTL-6-34 Only showed moderate inhibitory activity; among the 27 compounds represented by formula III, except for HTL-6-11, HTL-7-02, HTL-7-04, HTL-7-14 and HTL-6-50, which have moderate activity , Other compounds have shown good enzyme inhibitory activity, among them, HTL-6-47, HTL-7-03, HTL-7-06, HTL-7-16, HTL-7-17 and HTL-7-19 more prominent activity, IC 50 nM levels reached.
  • mTORC1 and mTORC2 inhibitory activity experiments were performed. Since mTORC1 and mTORC2 play a role by activating the phosphorylation of downstream substrates, by detecting the phosphorylation level of Thr389 of the downstream substrate of mTORC1 p70S6K1 and Ser473 of the downstream substrate of mTORC2, the phosphorylation level of the compound on mTORC1 and mTORC2 The inhibitory activity.
  • RD cells were cultured in DMEM medium containing 10% FBS and 1 ⁇ PS (penicillin and streptomycin concentrations were 100 IU and 100 ⁇ g/mL, respectively) at 37°C and 5% CO 2 concentration.
  • Preparation of insulin medium Dilute insulin in DMEM medium supplemented with 10% FBS and 1 ⁇ PS to make the final concentration of insulin reach 167 nM.
  • Pretreatment of test compound Dissolve the compound in DMSO so that the concentration of the test compound reaches 20 mM, and dilute the compound concentration to 20 ⁇ M in 167 nM insulin medium.
  • rapamycin solution dissolve rapamycin in DMSO to a concentration of 10mM, and dilute the rapamycin concentration to 20 ⁇ M in 167nM insulin medium.
  • 2Lysis Buffer Add 2 mL of 100 ⁇ protease inhibitor and 2 ⁇ phosphatase inhibitor Cocktails PhosSTOP (Beyotime, catalog number P1082) to 100 mL of cell extract, and gently stir until it is completely dissolved.
  • 3Electrophoresis Running Buffer 10 ⁇ MOPS buffer: add MOPS 52.33g, Tris base 30.29g, 0.5mol/L EDTA (pH8.5) 10mL, SDS 5g dissolved in 400mL of distilled water, stir to dissolve, adjust the pH to 7.5, and then Add heavy distilled water to 500mL; 1 ⁇ MOPS: 100mL 10 ⁇ MOPS is diluted with heavy distilled water to 1000mL.
  • Transfer Buffer Dissolve 100mL 10 ⁇ transfer buffer (144g glucine, 30.3g trisbase, distilled water to 1L) and 400mL methanol in 1500mL double-distilled water, and add heavy-distilled water to 2000mL.
  • 510 ⁇ PBS Buffer (0.1M): Add 5 bags of PBS powder (Solarbio, item number P1010) to 800mL of distilled water, stir to dissolve, adjust the pH to 7.6, and then add distilled water to 1000mL.
  • 61 ⁇ PBS Buffer Dilute 100 mL 10 ⁇ PBS buffer to 1000 mL with re-distilled water.
  • Tween-20 Add 20mL Tween-20 to 180mL of distilled water, and stir well.
  • 81 ⁇ PBST Buffer Dilute 100 mL 10 ⁇ PBST buffer and 10 mL Tween-20 to 1000 mL with re-distilled water.
  • the RD cells were treated with rapamycin at a concentration of 20 ⁇ M and 33 compound solutions of formula I, formula II, and formula III for 2 hours, and the Western blot results are shown in Figure 1.
  • HTL-2-38, HTL-5-21, HTL-6-30, HTL-6-11, HTL-6-12, HTL-6-45, HTL-6-47, HTL- 6-48, HTL-6-49, HTL-7-01, HTL-7-03, HTL-7-04, HTL-7-05, HTL-7-06, HTL-7-07, HTL-7- 08, HTL-7-10, HTL-7-11, HTL-7-13, HTL-7-14, HTL-7-15, HTL-7-16, HTL-7-17, HTL-6-50, HTL-7-18, HTL-7-19, HTL-7-20 and HTL-7-21 can significantly down-regulate the expression level of p70 phosphorylation, indicating that the above compounds can inhibit mTORC1.
  • the metabolic properties of drugs are also important indicators for evaluating the pros and cons of drugs.
  • some of the compounds represented by formula III showed strong EV71 inhibitory activity.
  • HTL-6-45, HTL-6-48, HTL-7-01, HTL-7 with outstanding activity were selected.
  • mice C57 male mice (purchased from Beijing Weitonglihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.) that were bred for 6-8 weeks and weighed 20-30g, each group had 3 iv/po groups, a total of 6 groups.
  • sample solution (1mg/kg, 5mL/kg) for injection (iv): Dissolve 1mg of the test sample in 0.5mL DMSO, vortex, and sonicate to obtain a stock solution (2mg/mL), add 0.10mL The stock solution (2mg/mL) was added to the vial, 0.4mL PEG400 and 0.5mL water were added, vortexed, and sonicated to obtain a sample solution with a concentration of 0.2mg/mL.
  • sample solution (10mg/kg, 10mL/kg) for oral administration (po): Dissolve 1mg of the test sample in 1mL "0.5% CMC/0.1% Tween80 aqueous solution", vortex and ultrasonic treatment to obtain a concentration of 1mg /mL of the suspension of the sample to be tested.
  • Chromatographic column Waters XSELECT CSH C18 2.5 ⁇ m 2.1 ⁇ 50mm chromatographic column.
  • Phase A 5% acetonitrile aqueous solution (0.1% formic acid); Phase B: 95% acetonitrile aqueous solution (0.1% formic acid).
  • Sampling time sampling at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours after injection (iv) administration; sampling at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 after oral administration (po) And 24 hours sampling.
  • 5Acquire detection data calculate T 1/2 , Cmax, AUC, AUC, CL, Vss, F and other pharmacokinetic parameters.
  • the T max of HTL-7-01 and HTL-7-03 were both above 0.5 hours; in terms of the area under the curve AUC, the injection of HTL-6-48, HTL-7-01 and HTL-7-03
  • the route of administration AUC is relatively high, but the AUC of oral administration of HTL-7-01 is relatively low; in terms of half-life T 1/2 , except for the relatively long half-life of injection administration of HTL-7-03, the other compounds T 1/2 are low; in terms of clearance rate CL, except for HTL-6-45 and HTL-7-17, the clearance rates of the other three compounds are relatively low, indicating that they are less likely to be cleared by the body;
  • the Vss of HTL-6-48 and HTL-7-01 are smaller, indicating that they are less likely to tend to tissue distribution, while HTL-6-45, HTL-7-03 and HTL-7-17 Vss is slightly larger, indicating that it is more likely to be distributed in tissues; as a therapeutic drug against enterovirus EV71, oral bioava
  • the bioavailability is greater than 20% That is to say, it has a certain potential for drug-making.
  • the F values of HTL-6-48, HTL-7-03 and HTL-7-17 are all greater than 20%, and they are candidate compounds with further drug-making potential.
  • Water solubility is an important physical and chemical property that affects the oral absorption of drugs. Therefore, we selected HTL-6-45, HTL-6-48, HTL-7-01, HTL-7-03 and HTL-7- Seventeen five compounds were tested for water solubility.
  • Phase A water (0.1% trifluoroacetic acid); Phase B: acetonitrile.
  • Preparation of standard solution accurately weigh 1.0 mg of the sample to be tested, add it to a 10 mL volumetric flask, dissolve it with methanol as the solvent, make a constant volume, calculate the concentration of the solution, and use it as a standard solution for later use.
  • HTL-6-48 and HTL-7-17 have relatively high water solubility, are compounds with high biological activity, drug metabolism and water solubility. It has the potential for further medicine.

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Abstract

提供式(I)、(II)和(III)对mTOR有抑制作用的喹啉衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物在制备预防和/或治疗由肠道病毒引起的疾病的药物中的应用。

Description

喹啉类化合物、及其药用组合物和用途
本申请是以CN申请号为201910348714.4，申请日为2019年4月26日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体涉及下面式I、II和III所示的喹啉衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，及其在制备预防和/或急救和/或治疗由肠道病毒引起的疾病的药物中的应用。
Figure PCTCN2020086837-appb-000001
背景技术
肠道病毒71型(enterovirus 71，EV71)是引起重症手足口病的主要病原体，属小核糖核酸病毒科肠道病毒属，无包膜单股正链RNA病毒，基因组7.5kb，编码一个约2200个氨基酸的多聚蛋白前体，进一步水解可形成4个结构蛋白(VP1～VP4)和7个非结构蛋白(2A～2C及3A～3D)，共同发挥病毒的功能。EV71一般在肠道中复制，也可通过血脑屏障或经逆行轴突运输侵入中枢神经系统，因此，EV71感染的患儿除表现为单纯性手足口病变外，还常累及中枢神经，伴有严重并发症。统计发现，手足口病死亡病例中EV71感染的患儿比例＞90％。自1969年以来，EV-71手足口病的爆发频繁，近年亚太地区的一 系列EV-71流行引起了人们的高度关注。传统的抗病毒药物主要靶向病毒的蛋白结构，但在长期治疗过程中，病毒会通过自身突变产生耐药性。
近年来，基于宿主细胞寻找抗病毒靶点已成为研究热点。细胞内的信号通路不仅能控制病毒转录的开始，还能控制感染细胞的凋亡以及细胞的自噬，在病毒的转录以及传播过程中，宿主细胞内的信号通路起着极其重要的作用。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliana target of rapamycin，mTOR)是一种具有高分子量(289kDa)的丝/苏氨酸蛋白激酶，它有两个亚型mTORC1(mTOR complex 1)和mTORC2(mTOR complex 2)。研究发现，mTOR在细胞的生长、凋亡、自噬中都扮演重要角色。病毒感染宿主细胞后，主要从三个方面来激活mTOR。一方面，病毒通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide,PI3K)，破坏磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)与磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)的平衡，促进PIP2转化为PIP3，使蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)和磷脂酰肌醇依赖性激酶-1(Phosphoinositide-Dependent Kinase-1,PDK1)向细胞膜移动同时激活PDK1和Akt，激活后的Akt又会从两个方面影响病毒：①加快细胞的新陈代谢、生长、物质合成，为病毒蛋白的大量合成提供物质基础。②继续激活下游的mTORC1，进而通过下游因子真核起始因子4E结合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)和真核细胞翻译启动因子4E(Eukaryotic translation initiation factor4e,eIF4E)的作用，使mRNA帽子结构与病毒RNA聚合酶结合，促进病毒转录的开始。另一方面，病毒会通过激活Raf-MEK-ERK通路增强PI3K-Akt-mTOR信号，促进mTORC1的激活。第三方面，病毒感染宿主细胞后，细胞内新陈代谢的加快会导致能量和氧气的缺乏，激活DNA损伤反应调节因子1(REDD1)和腺苷酸活化蛋白激酶激酶(AMP-activated proteinkinase,AMPK)的表达，抑制mTORC1的激活。为了促进自我的复制，病毒会通过抑制宿主细胞mRNA的翻译进程来抑制REDD1和AMPK基因的表达，减小宿主细胞对病毒的自主防御作用。因此，通过抑制宿主细胞mTOR蛋白可以达到抑制病毒的目的。
本申请基于喹啉母核设计合成了三类结构不同的全新化合物，并进行了mTOR激酶抑制活性测试和体外抗EV71病毒活性测试，其中部分化合物表现出了良好的mTOR激酶抑制活性和体外抗EV71病毒活性，显示出了一定的应用前景。
发明内容
本申请的目的在于公开了一种新的喹啉类化合物，其药学上可接受的盐，及其在治疗肠道病毒中的应用。
本申请的技术方案如下:
本申请的第一方面提供了如式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
Figure PCTCN2020086837-appb-000002
其中：
R 1为C 1-10烷基、3-14元取代或未取代的环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环烷基、6-14元取代或未取代的杂芳基；
R 2为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
本申请的另一方面提供了如式II所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
Figure PCTCN2020086837-appb-000003
其中：
R 3为C 1-10烷基、3-14元取代或未取代的环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环烷基、6-14元取代或未取代的杂芳基；
R 4为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
本申请的另一方面提供了如式III所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
Figure PCTCN2020086837-appb-000004
R 5为C 1-10烷基、3-14元取代或未取代的环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环烷基、6-14元取代或未取代的杂芳基；
R 6为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
在某些实施方案中，所述式III化合物不是
Figure PCTCN2020086837-appb-000005
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 1可以任选地被一个或多个R a取代，每个R a各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 1为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 1可以任选地被一个或多个R a取代，每个R a各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 1为苯基，R 1可以任选地被一个或多个R a取代，每个R a各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为甲氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为丙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为二甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为羟基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为硝基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为氰基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为甲硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为乙硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为氟。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为氯。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为溴。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为碘。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R a各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，
R 1为
Figure PCTCN2020086837-appb-000006
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2任选地被一个或多个R d取代，每个R d各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基、卤素、氨基、NH 2C(O)-、R’OC(O)NH-，其中R’为苄基、苯基、C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡啶基、苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、喹啉基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡啶基、苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、喹啉基，R 2任选地被一个或多个R d取代，每个R d各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、R’OC(O)NH-，其 中R’为苄基、苯基或C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、喹啉基，R 2任选地被一个或多个R d取代，每个R d各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、R’OC(O)NH-，其中R’为苄基、苯基或C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基、NH 2C(O)-、R’OC(O)NH-，其中R’的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡唑基、
Figure PCTCN2020086837-appb-000007
其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡啶基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为苯基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为呋喃基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为吡唑基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为噻吩基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为喹啉基，R 2可以任选地被一个或多个R d取代，其中R d的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为
Figure PCTCN2020086837-appb-000008
其中R d如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为
Figure PCTCN2020086837-appb-000009
其中R d如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为C 1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为C 1-6烷氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为羟基。
在在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为硝基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为氰基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为C 1-6烷硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为卤素，例如氟、绿、溴、碘。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为NH 2C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为R’OC(O)NH-，其中R’为苄基、苯基或C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为苄基-OC(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为苯基-OC(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为C 1-6烷基-OC(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为异丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为仲丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为叔丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为正戊基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为正己基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为甲氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为丙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为二甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为甲硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为乙硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为氟。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为氯。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为溴。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，每个R d各自独立地为碘。
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为
Figure PCTCN2020086837-appb-000010
Figure PCTCN2020086837-appb-000011
在某些实施方案中，本申请所述式I化合物中，R 2为
Figure PCTCN2020086837-appb-000012
Figure PCTCN2020086837-appb-000013
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 3可以任选地被一个或多个R b取代，每个R b各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 3为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 3可以任选地被一个或多个R b取代，每个R b各自独立地为氢C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基-)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基-)、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 3为苯基，R 3可以任选地被一个或多个R b取代，每个R b各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为甲氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为丙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为二甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为羟基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为硝基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为氰基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为甲硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为乙硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为氟。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为氯。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为溴。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为碘。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R b各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II中，
R 3为
Figure PCTCN2020086837-appb-000014
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4任选地被一个或多个R e取代，每个R e各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R’OC(O)-(其中R’为苄基、苯基、C1-6烷基)、R”OC(O)NH-(其中R”为苄基、苯基、C1-6烷基)、R”’C(O)NH-(其中R”’为苄基、苯基、C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为吡啶基、苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、乙烯基、丙烯基、丁烯基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为吡啶基、苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、乙烯基、丙烯基、丁烯基，R 4任选地被一个或多个R e取代，每个R e各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R’OC(O)-(其中R’为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”OC(O)NH-(其中R”为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”’C(O)NH-(其中R”’为苄基、苯基、C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、乙烯基、丙烯基、丁烯基，R 4任选地被一个或多个R e取代，每个R e各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R’OC(O)-(其中R’为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”OC(O)NH-(其中R”为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”’C(O)NH-(其中R”’为苄基、苯基、C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为氢、三氟甲基、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基、NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R’OC(O)-、R”OC(O)NH-、R”’C(O)NH-，其中R’、R”、R”’的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为
Figure PCTCN2020086837-appb-000015
其中R e如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为吡啶基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为苯基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为呋喃基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为吡唑基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为噻吩基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为喹啉基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为乙烯基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为丙烯基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R 4为丁烯基，R 4可以任选地被一个或多个R e取代，其中R e的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为氢。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为C 1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为C 1-6烷氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为羟基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为硝基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为氰基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为C 1-6烷硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为卤素。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为NH 2C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为NH 2C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为R’OC(O)-，其中R’的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为R”OC(O)NH-，其中R”的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，每个R e各自独立地为R”’C(O)NH-，其中R”’的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为苄基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为苯基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为异丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为仲丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为叔丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为正戊基。
在某些实施方案中，本申请所述式II化合物中，R’、R”、R”’各自独立地为正己基。
在某些实施方案中，本申请所述式II中，R 4为
Figure PCTCN2020086837-appb-000016
Figure PCTCN2020086837-appb-000017
在某些实施方案中，本申请所述式II中，R 4为
Figure PCTCN2020086837-appb-000018
Figure PCTCN2020086837-appb-000019
在某些实施方案中，本申请所述式II中，R 4为
Figure PCTCN2020086837-appb-000020
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 5可以任选地被一个或多个R c取代，每个R c各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 5为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 5可以任选地被一个或多个R c取代，每个R c各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 5为苯基，R 5可以任选地被一个或多个R c取代，每个R c各自独立地为三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为三氟甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为甲氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为丙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为二甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为羟基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为硝基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为氰基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为甲硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为乙硫基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为氟。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为氯。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为溴。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为碘。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R c各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III中，
R 5为
Figure PCTCN2020086837-appb-000021
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000022
Figure PCTCN2020086837-appb-000023
其中R f、R g、R h、R i各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、卤素、氨基、C 1-6烷基-C(O)NH-；或者
R 6为吡啶基、苯基、喹啉基、2-氧代吲哚基、嘧啶基、异噁唑基、1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基、吡唑基，R 6任选地被一个或多个R j取代，每个R j各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、4-甲基-哌嗪基、吗啉基、氨基、R k-C(O)NH-(其中R k-为苄基、苯基、对甲氧基苄基、苯氧基或C 1-6烷基)、吡咯烷基、烯丙基氨基或炔丙基氨基；或者
R 6为C 2-6烯基，R 6任选地被一个或多个R m取代，每个R m各自独立地为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000024
Figure PCTCN2020086837-appb-000025
其中，R f、R g、R h、R i各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、卤素、氨基、C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f、R g、R h、R i各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、氨基、CH 3-C(O)NH-、C 2H 5-C(O)NH-、CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000026
其中R f的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000027
其中R f的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基、C 1-6烷基-氨基、二C 1-6烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为二C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基或CH 3-C(O)NH-、C 2H 5-C(O)NH-、CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为C 2H 5-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基或CH 3-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基、C 1-4烷基-氨基、二C 1-4烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R f为甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000028
其中R g的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000029
其中R g的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基、C 1-6烷基-氨基、二C 1-6烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为二C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基或CH 3-C(O)NH-、 C 2H 5-C(O)NH-、CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为C 2H 5-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基或CH 3-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基、C 1-4烷基-氨基、二C 1-4烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R g为甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000030
其中R h的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000031
其中R h的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基、C 1-6烷基-氨基、二C 1-6烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为二C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基或CH 3-C(O)NH-、C 2H 5-C(O)NH-、CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为C 2H 5-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基或CH 3-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基、C 1-4烷基-氨基、二C 1-4烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R h为甲氨基、乙氨基、二甲氨基、 二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000032
其中R i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000033
其中R i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基、C 1-6烷基-氨基、二C 1-6烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为二C 1-6烷基-氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基或CH 3-C(O)NH-、C 2H 5-C(O)NH-、CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为C 2H 5-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为CH 3(CH 2) 2-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基或CH 3-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基、C 1-4烷基-氨基、二C 1-4烷基-氨基或C 1-6烷基-C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R i为甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为吡啶基、苯基、喹啉基、2-氧代吲哚基、嘧啶基、异噁唑基、1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基或吡唑基，R 6任选地被一个或多个R j取代，每个R j各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、4-甲基-哌嗪基、吗啉基、氨基、R k-C(O)NH-(其中R k为苄基、苯基、对甲氧基苄基、苯氧基或C 1-6烷基)、吡咯烷基、烯丙基氨基或炔丙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为吡啶基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为苯基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为喹啉基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为2-氧代吲哚基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为嘧啶基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为异噁唑基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为吡唑基，R 6可以任选地被一个或多个R j取代，其中R j的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000034
其中R j如本申请所述。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为氢。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为4-甲基-哌嗪基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为吗啉基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为R k-C(O)NH-(其中R k为苄基、苯基、对甲氧基苄基、苯氧基或C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为吡咯烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为烯丙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为炔丙基氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为C 1-6烷氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为卤素。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为甲基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为乙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为异丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为正丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为异丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为仲丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为叔丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为正戊基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为正己基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为甲氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为乙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为丙氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为二甲氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为二乙氨基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为氟。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为氯。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为溴。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，每个R j各自独立地为碘。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R k为苄基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R k为苯基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R k为对甲氧基苄基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R k为苯氧基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R k为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为C 2-6烯基，R 6任选地被R m取代，R m为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为C 2-4烯基，R 6任选地被R m取代， R m为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为乙烯基，R 6任选地被R m取代，R m为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R 6为丙烯基，R 6任选地被R m取代，R m为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为NH 2C(O)-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为NH 2C(O)NH-。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为R n-OC(O)-，其中R n为C 1-6烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为R n-OC(O)-，其中R n为C 1-4烷基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为R n-OC(O)-，其中R n为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为R n-OC(O)-，其中R n为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某些实施方案中，本申请所述式III化合物中，R m为R n-OC(O)-，其中R n为甲基、乙基、正丙基。
在某些实施方案中，本申请所述式III中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000035
Figure PCTCN2020086837-appb-000036
Figure PCTCN2020086837-appb-000037
在某些实施方案中，本申请所述式III中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000038
Figure PCTCN2020086837-appb-000039
在某些实施方案中，本申请所述式III中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000040
Figure PCTCN2020086837-appb-000041
Figure PCTCN2020086837-appb-000042
在某些实施方案中，本申请所述式III中，R 6为
Figure PCTCN2020086837-appb-000043
本申请还提供了具有上述结构通式I、II和III的喹啉类化合物的药学上可接受的盐，所述盐优选为所述喹啉类化合物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种，优选盐酸盐。
本申请的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，对肠道病毒71型具有潜在的抑制活性，使得该类化合物可作为治疗肠道病毒71型药物的活性成分。
所述式I、II和III所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物或其溶剂合物在制备治疗肠道病毒71型药物中的应用也属于本申请的保护范围。
本申请优选的式I、II和III化合物如下:
Figure PCTCN2020086837-appb-000044
Figure PCTCN2020086837-appb-000045
Figure PCTCN2020086837-appb-000046
Figure PCTCN2020086837-appb-000047
Figure PCTCN2020086837-appb-000048
Figure PCTCN2020086837-appb-000049
Figure PCTCN2020086837-appb-000050
Figure PCTCN2020086837-appb-000051
Figure PCTCN2020086837-appb-000052
Figure PCTCN2020086837-appb-000053
Figure PCTCN2020086837-appb-000054
Figure PCTCN2020086837-appb-000055
Figure PCTCN2020086837-appb-000056
Figure PCTCN2020086837-appb-000057
Figure PCTCN2020086837-appb-000058
Figure PCTCN2020086837-appb-000059
Figure PCTCN2020086837-appb-000060
本申请所述的式I、式II或式III所示化合物可以根据需要采用常规的合成路线制备。
本本申请还提供一种药物组合物，其中至少包括本申请所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本本申请还提供本申请所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途，或者在制备用于抑制肠道病毒(例如EV71)在宿主细胞(例如哺乳动物细胞)中复制的药物中的用途。在某些实施方案中，所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染。在某些实施方案中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。
本本申请还提供本申请所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症。在某些实施方案中，所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染。在某些实施方案中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。
本本申请还提供本申请所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物，其用于抑制肠道病毒(例如EV71)在宿主细胞(例如哺乳动物细胞)中复制。
本申请还提供治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗和/或预防有效量的至少一种本申请所述式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物。在某些实施方案中，所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染。在某些实施方案中，所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。
本申请还提供在有需要的哺乳动物中抑制肠道病毒(例如EV71)复制的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量本申请所述式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本申请所述的药物组合物可以经多种途径施用，例如口服片剂，胶囊，粉剂，口服液，注射剂和透皮制剂。根据常规的药物上的惯例，药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。典型的药学上可接受的载体包括例如微晶纤维素、淀粉、交连聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯 烷酮、麦芽糖醇，柠檬酸，十二烷基磺酸钠或硬脂酸镁等。
在某些实施方案中，所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，其中优选的哺乳动物为人。
本申请所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
根据申请，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时，本申请所述式I化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本申请所述式I化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本申请所述式I化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本申请所述式I化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本申请所述式I化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本申请所述式I化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本申请所述式I化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
如本文所述的，“治疗有效量”或“预防有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)、所选择的给药途径、所治疗的疾病、所治疗的疾病的严重性、所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病、所治疗的患者的医疗史、治疗持续时间、并行疗法的性质、所需的治疗效果等因素发生变化，但仍可以由本领域技术人员常规确定。
另外需要指出，本申请所述式I化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1－12个碳原子，进一步优选具有1－10，1－8，1－6，1－4或1－3个碳原子。术语“C 1-10烷基”或“C 1-6烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C 1-6烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 2-5烷基、C 2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
本文中使用的术语“氨基”意指-NH 2。
本文中使用的术语“羟基”意指-OH。
本文所用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基。术语“C 1-6烷氧基”是指具有指定数目碳原子数的烷氧基，其可包括其子基团，例如C 1-6烷氧基、C 1-4烷氧基、C 1-3烷氧基、C 1-2烷氧基、C 2-5烷氧基、C 2-4烷氧基等。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
本文所用术语“C 1-6卤代烷基”是指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的如上文所定义的C 1-6烷基。C 1-6卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。
本文所使用的术语“烷基-氨基”是指被如上文所定义的烷基单取代的氨基。本文中使 用的术语“C 1-6烷基-氨基”是指被如上文所定义的C 1-6烷基单取代的氨基。“C 1-6烷基-氨基”的典型实例包括但不限于甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基等。
本文中使用的术语“二烷基-氨基”是指被如上文所定义的烷基二取代的氨基。本文中使用的术语“二(C 1-6烷基)-氨基”是指被如上文所定义的C 1-6烷基二取代的氨基。“二(C 1-6烷基)-氨基”的典型实例包括但不限于二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基等。
本文中使用的术语“3-14元取代或未取代的环烷基”是指具有3-14个碳原子并且具有单环或二环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和环状烃基，例如具有3-8，5-8，3-6或5-6个碳原子，并且该基团未被取代或者被取代。“3-14元环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环己基、环庚基、环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；二环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，和多环结构，例如金刚烷基等。
本发明使用的术语“3-14元取代或未取代的杂环烷基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)且环原子数为3-14个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或二环或多个稠合环的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，并且该基团未被取代或者被取代。所述“3-14元取代或未取代的杂环基”可以被氧代或硫代。例如，本发明所述的“3-14元取代或未取代的杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、哌嗪基、噻嗪基、哌啶基、吗啉基等。
本发明所用的术语“6-14元取代或未取代的芳基”是指具有一个单环或两个或多个稠合环的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基，并且该基团未被取代或者被取代。所述芳基例如具有5-8或5-6个碳原子。所述芳基的典型实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基等。
本文所用的术语“6-14元取代或未取代的杂芳基”表示意指具有6-14个环成员的杂芳族环基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，多环芳族环中单环芳族环与一个或多个其他芳族环稠合，并且该基团未被取代或者被取代。“6-14元杂芳基”中具有一个或两个或多个选自O，S或N的杂原子。本发明所用的术语“杂芳基”范围内还包括的是其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合的基团，其中连接基团或点位于芳族环或非芳族环上。“6-14元杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，三氮唑基、吲哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
本申请所用术语“7-12元取代或未取代的桥环基”指具有7-12个环原子的由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系基团，并且该基团未被取代或 者被取代。
本申请所用术语“2-10元烷酰基”是指“烷基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子。
本申请所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基。
本申请所用术语“多烯基”是指含有至少两个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基。
本申请所用术语“C 2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基，例如是具有2-6个碳原子的“C 2-6烯基”，具体的实例包括乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。
本申请所用术语“C 2-12多烯基”是指具有2-12个碳原子的多烯基。
本申请所用术语“C 2-12烯酰基”是指“烯基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子。
本申请所用术语“C 2-12多烯酰基”指“多烯基-C(O)-”，并且该基团具有2-12个碳原子。
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
附图说明
图1为化合物Western blot结果。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本申请的内容。在本申请中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本申请，并不是用来限制本申请的范围。
实施例1
(E)-6-[3-(6-氨基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-34)的合成
取80mL微波管，加入(E)-4-{6-溴-4-[3-(三氟甲基苯基)氨基]}喹啉-3-丁烯酮(4.34g,10mmol)，加入Pd(Ph 3P) 4(1.16g，1mmol)、K 2CO 3(2.76g，20mmol)和6-氨基吡啶硼酸(1.66g，12mmol)，溶于1,4-二氧六环的溶液中。封盖，置于微波反应器中，温度设置为100℃，反应40分钟，取出微波管，冷却至室温。将反应液移至分液漏斗，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，旋干滤液，用(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.71g，收率83％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.40(s,1H),9.05(s,1H),8.35(d,J＝10.6Hz,2H),8.02(d,J＝9.9Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝16.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.20(s,2H),1.99(d,J＝11.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 449.15[M+H] +.Mp 172–175℃.
实施例2
(E)-6-(4-氨基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-35)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为29％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.46(s,1H),9.06(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.42(t,J＝3.8Hz,1H),7.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.07(m,3H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(d,J＝5.0Hz,1H),6.59(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),5.18(s,2H),1.97(s,3H).MS(ESI):m/z 448.16[M+H] +.Mp 183–185℃.
实施例3
(E)-6-[3-(6-甲基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-38)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为19％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.43(s,1H),9.04(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.10–7.98(m,3H),7.45–7.30(m,3H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(d,J＝16.5Hz,1H),2.47(s,3H),1.95(s,3H).MS(ESI):m/z 448.16[M+H] +.Mp 172–174℃。
实施例4
(E)-6-(3-氨基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-42)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为19％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.45(s,1H),9.06(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝15.8,7.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.9,4.5Hz,3H),6.86(dd,J＝24.7,8.4Hz,3H),6.57(d,J＝6.7Hz,1H),5.18(s,2H),1.97(s,3H).MS(ESI):m/z 448.16[M+H] +.Mp 184–186℃.
实施例5
(E)-6-(4-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-04)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为21％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.51(s,1H),9.08(s,1H),8.69–8.61(m,3H),8.18(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.43(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),7.34(d,J＝16.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),6.83(d,J＝16.5Hz,1H),1.94(s,3H).MS(ESI):m/z 434.14[M+H] +.Mp 192–195℃.
实施例6
(E)-6-[3-(5-甲氧基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-07)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为20％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.49(s,1H),9.10(s,1H),8.56(dd,J＝25.3,1.4Hz,2H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.52– 7.36(m,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝6.9Hz,2H),6.88(d,J＝16.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.00(s,3H).MS(ESI):m/z 464.15[M+H] +.Mp 164–167℃.
实施例7
(E)-6-(4-羟基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-11)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为22％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.68(s,1H),9.47(s,1H),9.07(s,1H),8.38(s,1H),8.12–8.00(m,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(dd,J＝16.1,8.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.98–6.81(m,3H),2.00(d,J＝7.8Hz,3H).MS(ESI):m/z 449.14[M+H] +.Mp 218–222℃.
实施例8
(E)-6-(4-氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-12)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得绿色固体，总收率为24％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.50(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.14–8.04(m,2H),7.83(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.40(ddd,J＝26.4,17.1,8.5Hz,4H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝5.9Hz,2H),6.88(d,J＝16.5Hz,1H),1.99(s,3H).MS(ESI):m/z 451.14[M+H] +.Mp 167–169℃.
实施例9
(E)-6-(4-氰基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-15)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为25％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.54(s,1H),9.07(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(q,J＝8.6Hz,4H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝16.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝16.5Hz,1H),1.95(s,3H).MS(ESI):m/z 458.14[M+H] +.Mp 173–174℃.
实施例10
(E)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-18)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为23％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.53(s,1H),9.11(s,1H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(dt,J＝18.4,5.2Hz,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.51–7.34(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝6.7Hz,2H),6.88(d,J＝16.5Hz,1H),1.98(s,3H).MS(ESI):m/z 501.13[M+H] +.Mp 189–191℃.
实施例11
(E)-6-(3-乙氧基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-16)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为19％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.51(s,1H),9.07(s,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(dt,J＝16.3,5.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(dd,J＝22.5,12.1Hz,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝16.5Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.99(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 477.17[M+H] +.Mp 184–185℃.
实施例12
(E)-6-(3-呋喃基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-22)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为23％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.37(s,1H),9.04(s,1H),8.37(d,J＝1.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(dt,J＝24.3,5.1Hz,2H),7.79(t,J＝1.5Hz,1H),7.47–7.35(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),6.98(d,J＝0.8Hz,1H),6.86(d,J＝16.5Hz,1H),1.98(s,3H).MS(ESI):m/z 423.12[M+H] +.Mp 151–154℃.
实施例13
(E)-6-(2-噻吩基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-24)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为25％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.46(s,1H),9.07(s,1H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝6.1,4.3,1.0Hz,2H),7.49–7.41(m,2H),7.24–7.11(m,4H),6.90(d,J＝16.4Hz,1H),2.03(s,3H).MS(ESI):m/z 439.10[M+H] +.Mp 181–185℃.
实施例14
(E)-6-(3-喹啉基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-25)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为21％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.56(s,1H),9.36(d,J＝2.1Hz,1H),9.12(s,1H),8.74(d,J＝7.3Hz,2H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.12–8.01(m,2H),7.80(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.34(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,2H),6.88(d,J＝16.4Hz,1H),1.99(s,3H).MS(ESI):m/z 484.16[M+H] +.Mp 173–176℃.
实施例15
(E)-6-(1H-4-吡唑基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-26)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为18％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):13.05(s,1H),9.37(s,1H),9.02(s,1H),8.39(s,1H),8.03(dd,J＝36.9,8.7Hz,4H),7.52–7.33(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝16.5Hz,1H),1.99(s,3H).MS(ESI):m/z 423.14[M+H] +.Mp 177–179℃.
实施例16
(E)-6-(4-氟-3-甲基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-32)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为19％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):10.54(s,1H),9.07(s,1H),8.74(s,1H),8.24(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(ddd,J＝10.4,8.3,4.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.4Hz,3H),7.31–7.23(m,1H),7.17(d,J＝16.4Hz,1H),6.74(d,J＝16.4Hz,1H),2.32(d,J＝1.2Hz,3H),1.89(s,3H).MS(ESI):m/z 465.15[M+H] +.Mp 209–210℃.
实施例17
(E)-6-(2,4-二氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-33)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为20％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):10.99(s,1H),9.12(s,1H),8.84(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(td,J＝8.9,6.7Hz,1H),7.65–7.42(m,5H),7.29(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝16.4Hz,1H),6.70(d,J＝16.4Hz,1H),1.85(s,3H).MS(ESI):m/z 469.13[M+H] +.Mp 162–164℃.
实施例18
(E)-6-(3,4-二氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-34)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为23％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):11.42(s,1H),9.13(d,J＝1.3Hz,1H),9.05(s,1H),8.39(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(ddd,J＝12.2,7.7,2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),7.62(ddd,J＝23.6,9.2,2.8Hz,5H),6.92(d,J＝16.4Hz,1H),6.63(d,J＝16.3Hz,1H),1.79(s,3H).MS(ESI):m/z 469.13[M+H] +.Mp 210–213℃.
实施例19
(E)-6-(3-氯)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-36)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为27％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.62(s,1H),9.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.21–8.06(m,2H),7.89–7.73(m,2H),7.58–7.45(m,3H),7.39(d,J＝16.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝6.3Hz,2H),6.91–6.82(m,1H),1.99(s,3H).MS(ESI):m/z 467.11[M+H] +.Mp 182–183℃.
实施例20
(E)-6-(4-氯)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-37)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为28％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.95(s,1H),9.07(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.61–7.53(m,2H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.35–7.18(m,4H),6.81(d,J＝16.4Hz,1H),1.93(s,3H).MS(ESI):m/z 467.11[M+H] +.Mp  197–199℃.
实施例21
(E)-6-(4-异丙基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-39)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为26％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):10.04(s,1H),9.09(s,1H),8.61(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(ddd,J＝16.4,15.2,6.4Hz,6H),6.82(d,J＝16.4Hz,1H),2.96(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.95(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z 475.19[M+H] +.Mp 143–144℃.
实施例22
(E)-6-(4-丙基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-40)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为25％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.58(s,1H),9.08(s,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(dt,J＝16.6,5.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.50–7.35(m,2H),7.29(t,J＝11.5Hz,2H),7.28–7.20(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),6.87(d,J＝16.5Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),1.99(s,3H),1.67–1.52(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 475.19[M+H] +.Mp 166–169℃.
实施例23
(E)-6-(4-异丁基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-41)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为21％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.64(s,1H),9.08(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(dt,J＝19.8,5.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝16.5Hz,1H),7.26(dd,J＝10.3,8.3Hz,3H),7.18(d,J＝6.9Hz,2H),6.86(d,J＝16.4Hz,1H),2.49–2.45(m,2H),1.97(s,3H),1.91–1.81(m,1H),0.86(t,J＝7.6Hz,6H).MS(ESI):m/z 489.21[M+H] +.Mp 187–191℃.
实施例24
(E)-6-(4-丁基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-42)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为25％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.60(s,1H),9.04(s,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dt,J＝14.6,5.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝16.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝11.7Hz,2H),6.83(d,J＝16.5Hz,1H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.94(s,3H),1.58–1.47(m,2H),1.32–1.20(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 489.21[M+H] +.Mp 149–150℃.
实施例25
(E)-6-[3-(6-氟)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-43)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为21％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):10.20(s,1H),9.06(s,1H),8.84–8.68(m,2H),8.49(td,J＝8.3,2.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.24(m,4H),7.18(d,J＝16.4Hz,1H),6.76(d,J＝16.4Hz,1H),1.90(d,J＝3.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 452.13[M+H] +.Mp 133–134℃.
实施例26
(E)-6-(4-氨基甲酰基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-45)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为26％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):11.32(s,1H),9.10(d,J＝29.5Hz,2H),8.43(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝30.1Hz,5H),7.73–7.49(m,4H),7.46(s,1H),6.98(d,J＝16.3Hz,1H),6.65(d,J＝16.3Hz,1H),1.81(s,3H).MS(ESI):m/z 476.15[M+H] +.Mp 211–214℃.
实施例27
(E)-6-[3-(5-氰基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-46)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为22％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):11.17(s,1H),9.42(d,J＝2.3Hz,1H),9.18(t,J＝7.6Hz,1H),9.13–8.97(m,2H),8.88(t,J＝2.1Hz,1H),8.48(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(ddd,J＝24.6,18.2,7.3Hz,4H),7.01–6.86(m,1H),6.62(d,J＝16.3Hz,1H),1.80(s,3H).MS(ESI):m/z 459.14[M+H] +.Mp 227–229℃.
实施例28
(E)-6-[3-(N-6-苄氧酰氨基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-7-22)的合成
按照HTL-2-34的方法进行合成，得黄色固体，总收率为24％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):10.48(s,1H),9.56(s,1H),9.07(d,J＝11.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.12(ddd,J＝25.8,18.6,8.7Hz,3H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.46–7.15(m,10H),6.83(d,J＝16.4Hz,1H),5.18(d,J＝11.0Hz,2H),1.98–1.92(m,3H).MS(ESI):m/z 583.19[M+H] +.Mp 187–189℃.
实施例29
8-[3-(6-氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-4-32)的合成
取80mL微波管，加入8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(4.08g,10mmol)，加入Pd(Ph 3P) 4(1.16g，1mmol)、K 2CO 3(2.76g，20mmol)和6-氨基吡啶硼酸 (1.66g，12mmol)，溶于1,4-二氧六环的溶液中。封盖，置于微波反应器中，温度设置为100℃，反应40分钟，取出微波管，冷却至室温。将反应液移至分液漏斗，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，旋干滤液，用(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.59g，收率85％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.05(s,1H),8.37(s,1H),8.22–8.07(m,3H),8.03–7.88(m,3H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.45(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(s,2H).MS(ESI):m/z 423.10[M+H] +.Mp 146–147℃.
实施例30
8-(4-氨基甲酰基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-21)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为42％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.43(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,2H),8.28–8.21(m,2H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(dd,J＝18.3,10.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,3H),7.19(d,J＝1.7Hz,1H).MS(ESI):m/z 450.10[M+H] +.Mp 294–296℃.
实施例31
8-[3-(6-甲基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-23)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为37％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.35(s,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.40–8.33(m,2H),8.26(ddd,J＝15.9,8.6,4.5Hz,3H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),2.75(s,3H).MS(ESI):m/z 422.10[M+H] +.Mp 299–300℃.
实施例32
8-(3-呋喃基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-25)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为44％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.06(s,1H),8.35(s,1H),8.18(t,J＝8.5Hz,2H),8.11–8.07(m,2H),8.03(t,J＝7.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.75(t,J＝1.7Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.16(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H).MS(ESI):m/z 397.07[M+H] +.Mp 276–277℃.
实施例33
8-(2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-26)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为41％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.08(s,1H),8.37(s,1H),8.20(t,J＝8.4Hz,2H),8.11(dd,J＝10.2,5.4Hz,2H),8.05(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),7.58(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.45–7.42(m,1H),7.12(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H).MS(ESI):m/z 413.05[M+H] +.Mp  272–274℃.
实施例34
8-(4-乙氧基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-27)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为39％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.08(s,1H),8.38(s,1H),8.16(dd,J＝25.3,8.3Hz,2H),8.00(t,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 451.12[M+H] +.Mp 254–254℃.
实施例35
8-[3-(6-氟)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-28)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为36％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.15(s,1H),8.35(s,1H),8.23–8.17(m,3H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.06–7.96(m,3H),7.26(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 426.08[M+H] +.Mp 262–263℃.
实施例36
8-(4-三氟甲基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-29)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为41％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.16(s,1H),8.38(s,1H),8.24–8.18(m,2H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H).MS(ESI):m/z 475.08[M+H] +.Mp 265–266℃.
实施例37
8-[3-(5-甲氧基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-30)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为42％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝2.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,2H),8.16–8.09(m,3H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),3.83(s,3H).MS(ESI):m/z 438.10[M+H] +.Mp 257–258℃.
实施例38
8-(3-喹啉基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-32)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为41％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.17(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.43–8.39(m,2H),8.28–8.22(m,3H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.07–8.00(m,2H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.82–7.77(m,1H), 7.70–7.66(m,1H),7.28(s,1H).MS(ESI):m/z 458.10[M+H] +.Mp 242–244℃.
实施例39
8-(4-氯)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-33)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为45％。 1H-NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ(ppm):9.14(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.22–8.16(m,2H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–7.98(m,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 441.05[M+H] +.Mp 283–286℃.
实施例40
8-(4-丙基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-34)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为44％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.11(s,1H),8.40(s,1H),8.21–8.12(m,3H),8.01(dt,J＝16.1,5.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝1.7Hz,1H),2.59–2.53(m,2H),1.58(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 449.14[M+H] +.Mp 220–221℃.
实施例41
8-(4-异丙基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-35)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为46％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.10(s,1H),8.39(s,1H),8.21–8.12(m,3H),8.01(dd,J＝13.6,4.8Hz,2H),7.27(q,J＝8.4Hz,4H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),2.90(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z 449.14[M+H] +.Mp 219–220℃.
实施例42
8-[3-(5-氰基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-36)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为46％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.18(s,1H),9.01(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.39–8.33(m,2H),8.22(dd,J＝14.9,8.4Hz,2H),8.15–8.10(m,2H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H).MS(ESI):m/z 433.36[M+H] +.Mp 262–263℃.
实施例43
8-[3-(6-戊酰氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(WSX-1-24)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为41％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.61(s,1H),9.09(s,1H),8.35(s,1H),8.24–8.04(m,5H),8.05–7.93(m,2H),7.77(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.58–1.46(m, 2H),1.27(dq,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.16[M+H] +.Mp 231–232℃.
实施例44
8-[3-(6-苄氧酰氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-7-23)的合成
按照HTL-4-32的方法进行合成，得黄色固体，总收率为36％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.49(s,1H),9.09(s,1H),8.35(s,1H),8.26–8.05(m,4H),8.07–7.94(m,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47–7.20(m,5H),7.05(d,J＝1.7Hz,1H),5.16(s,2H).MS(ESI):m/z 557.14[M+H] +.Mp 284–286℃.
实施例45
(E)-8-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-30)的合成
将8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(4.08g，10mmol)溶于DMF溶液中，加入Pd(OAc) 2(0.45g，2mmol)、丙烯酰胺(1.42g，20mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.22g，4mmol)和Et 3N(10.12g，100mmol)。在N 2保护下，将混合溶液加热至100℃，反应2小时。TLC监测反应完全后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，并用无水MgSO 4干燥，过滤后将滤液旋干。通过(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.16g，收率79％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.12(s,1H),8.29(s,1H),8.14(dd,J＝16.6,8.3Hz,3H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.90(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J＝15.8Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),6.55(d,J＝15.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 400.08[M+H]+.Mp 291–292℃.
实施例46
(E)-8-(3-氰基-丙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-31)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为77％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.09(d,J＝4.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.19–8.10(m,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.92(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.42(d,J＝15.9Hz,1H),6.18(dt,J＝15.8,5.9Hz,1H),3.54(dd,J＝5.8,1.4Hz,2H).MS(ESI):m/z 396.09[M+H] +.Mp 177–179℃.
实施例47
(E)-8-(2-氰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-32)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为77％。 1H NMR(400MHz, DMSO-D 6)δ9.15(d,J＝3.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(t,J＝8.1Hz,3H),8.04(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),8.00–7.94(m,1H),7.51(d,J＝16.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.42(d,J＝16.6Hz,1H).MS(ESI):m/z 382.07[M+H] +.Mp 235–237℃.
实施例48
(E)-8-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-33)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为72％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.17(d,J＝11.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),8.11(s,2H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝16.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),3.71(s,3H).MS(ESI):m/z 415.08[M+H] +.Mp 243–245℃.
实施例49
(E)-8-(3-脲基-丙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-34)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为75％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.05(s,1H),8.29(s,1H),8.17–8.09(m,2H),8.04–7.95(m,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.24–6.10(m,3H),5.50(s,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,2H).MS(ESI):m/z 429.11[M+H] +.Mp 157–160℃.
实施例50
(E)-8-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-35)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为71％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.14(s,1H),8.32(s,1H),8.18–8.11(m,2H),8.08(d,J＝1.0Hz,2H),8.01(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝15.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.37(d,J＝15.9Hz,1H),1.45(s,9H).MS(ESI):m/z 457.13[M+H] +.Mp 186–187℃.
实施例51
(E)-8-(4-乙氧基羰基-丁-1-烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-38)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为73％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.06(s,1H),8.29(s,1H),8.13(t,J＝8.2Hz,2H),8.04–7.95(m,2H),7.80(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.21(d,J＝15.9Hz,1H),6.11(d,J＝15.8Hz,1H),4.03(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.38(s,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.13[M+H] +.Mp 162–164℃.
实施例52
(E)-8-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(WSX-1-13)的合成
按照HTL-6-30的方法进行合成，得黄色固体，收率为77％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.15(s,1H),8.30(s,1H),8.18–8.06(m,4H),8.00(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝16.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),4.16(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).MS(ESI):m/z 429.10[M+H] +.Mp 221–224℃.
实施例53
9-[3-(6-丙酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-45)的合成
取80mL微波管，加入9-溴-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(4.18g,10mmol)，加入Pd(Ph 3P) 4(1.16g，1mmol)，K 2CO 3(2.76g，20mmol)和6-氨基吡啶硼酸(1.66g，12mmol)，溶于1,4-二氧六环的溶液中。封盖，置于微波反应器中，温度设置为100℃，反应40分钟，取出微波管，冷却至室温。将反应液移至分液漏斗，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，旋干滤液，用(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.59g，收率84％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.63(s,1H),9.17(s,1H),8.34(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(ddd,J＝16.3,11.5,5.5Hz,6H),7.95–7.82(m,2H),7.48(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98(dd,J＝22.2,5.5Hz,2H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 489.15[M+H] +.Mp 249–250℃.
实施例54
9-(6-喹啉基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-47)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为86％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.19(s,1H),8.92(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.34(dd,J＝12.5,9.1Hz,2H),8.17(s,4H),7.96(dd,J＝20.0,8.3Hz,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.97(d,J＝9.4Hz,1H).MS(ESI):m/z 468.12[M+H] +.Mp 196–197℃.
实施例55
9-[3-(2-氟)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-48)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为82％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.21(s,1H),8.35(d,J＝9.5Hz,1H),8.28–8.20(m,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.87–7.76(m,2H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.34(m,1H), 6.96(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.87(d,J＝1.7Hz,1H).MS(ESI):m/z 436.10[M+H] +.Mp 158–161℃.
实施例56
9-[3-(2-甲基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-49)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.16(s,1H),8.32(d,J＝9.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(t,J＝6.6Hz,2H),8.03(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.90–7.78(m,2H),7.42–7.29(m,2H),6.95(dd,J＝16.0,5.6Hz,2H),2.50(s,3H).MS(ESI):m/z 432.12[M+H] +.Mp 2046–207℃.
实施例57
9-[(1h)-3-吡唑基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-50)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为85％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ12.93(s,1H),9.08(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.08(s,1H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),5.72(s,1H).MS(ESI):m/z 407.10[M+H] +.Mp 283–286℃.
实施例58
9-[3-(6-氟)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-01)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为80％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.15(s,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),8.05–7.96(m,2H),7.92–7.82(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.91(dd,J＝14.4,5.6Hz,2H).MS(ESI):m/z 436.10[M+H] +.Mp 264–266℃.
实施例59
9-[3-(2-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-02)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为81％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.14(s,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.13(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),7.91–7.84(m,2H),7.83–7.71(m,2H),7.01–6.88(m,3H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),3.76(s,3H).MS(ESI):m/z 448.12[M+H] +.Mp 272–275℃.
实施例60
9-[3-(6-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-03)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为86％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.12(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.12–8.04(m,2H),8.03–7.92(m,3H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝10.5,5.6Hz,2H),6.76(dd,J＝8.6,0.4Hz,1H),3.84(s,3H).MS(ESI):m/z 448.12[M+H] +.Mp 211–216℃.
实施例61
9-[5-(2-氧代)吲哚基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-04)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为79％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.49(s,1H),9.11(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(dd,J＝25.1,8.2Hz,3H),8.00–7.82(m,2H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(dd,J＝22.7,5.5Hz,2H),6.60–6.43(m,2H),3.47(s,2H).MS(ESI):m/z 472.12[M+H] +.Mp 281–282℃.
实施例62
9-[3-(6-丁酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-05)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.60(s,1H),9.12(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,3H),8.03–7.92(m,3H),7.91–7.78(m,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝24.4,5.5Hz,2H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),1.65–1.50(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 503.16[M+H] +.Mp 279–280℃.
实施例63
9-[5-(2-甲氧基)嘧啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-06)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为77％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.15(s,1H),8.36–8.25(m,3H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),8.05–7.95(m,2H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),3.91(s,3H).MS(ESI):m/z 449.11[M+H] +.Mp 262–264℃.
实施例64
9-[3-(2-异丁酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-07)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为76％。 1H NMR(400MHz, DMSO-D 6)δ10.60(s,1H),9.13(s,1H),8.30(d,J＝9.4Hz,1H),8.13–8.04(m,3H),8.04–7.96(m,3H),7.91–7.79(m,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.96–6.88(m,1H),2.75(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H).MS(ESI):m/z 503.16[M+H] +.Mp 213–215℃.
实施例65
9-[3-(6-戊酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-08)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为78％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.60(s,1H),9.13(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,6.3Hz,3H),8.03–7.93(m,3H),7.92–7.79(m,2H),7.45(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),1.59–1.47(m,2H),1.28(dq,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.93–0.81(m,3H).MS(ESI):m/z 517.18[M+H] +.Mp 274–277℃.
实施例66
9-[3-(6-苯乙酰胺)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-10)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为72％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.90(s,1H),9.13(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.14–7.95(m,6H),7.90–7.78(m,2H),7.45(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.38–7.25(m,4H),7.26–7.17(m,1H),6.98(d,J＝1.7Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(s,2H).MS(ESI):m/z 551.16[M+H] +.Mp 143–145℃.
实施例67
9-{3-[6-(4-甲氧基)苯基乙酰氨基]吡啶基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-11)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为76％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.83(s,1H),9.13(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.14–7.94(m,6H),7.90–7.77(m,2H),7.45(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝1.7Hz,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),3.71(d,J＝10.3Hz,3H),3.63(s,2H).MS(ESI):m/z 581.17[M+H] +.Mp 241–243℃.
实施例68
9-[4-(3,5-二甲基)异噁唑基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-12)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为70％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.16(s,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.87 (ddd,J＝8.1,4.4,1.1Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.66(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),6.61(d,J＝1.6Hz,1H),2.03(s,3H),1.89(s,3H).MS(ESI):m/z 436.12[M+H] +.Mp 121–122℃.
实施例69
9-(1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-13)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为71％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.05(s,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.86–7.75(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(dd,J＝17.0,5.6Hz,2H),5.74(t,J＝3.9Hz,1H),3.95–3.78(m,4H),2.24(s,2H),1.94–1.77(m,2H),1.62(t,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI):m/z 479.15[M+H] +.Mp 210–211℃.
实施例70
9-[3-(6-苄氧酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-14)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为68％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.45(s,1H),9.16(d,J＝14.3Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),8.20–7.91(m,5H),7.93–7.71(m,3H),7.53–7.14(m,6H),7.05–6.85(m,2H),5.17(s,2H).MS(ESI):m/z 567.16[M+H] +.Mp 150–153℃.
实施例71
9-[3-(6-苯氧酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-15)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为73％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ10.94(s,1H),9.15(d,J＝10.9Hz,1H),8.31(dt,J＝11.1,5.6Hz,1H),8.18–8.06(m,3H),8.04–7.98(m,1H),7.85(ddd,J＝14.7,13.6,7.7Hz,3H),7.43(ddd,J＝11.5,9.8,5.8Hz,3H),7.34–7.16(m,4H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 553.14[M+H] +.Mp 150–152℃.
实施例72
9-[3-(6-N,N-二甲基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-16)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为78％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.06(s,1H),8.28(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(dd,J＝8.1,3.5Hz,2H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.89(t,J＝5.6Hz,2H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.01(s, 6H).MS(ESI):m/z 461.15[M+H] +.Mp 220–222℃.
实施例73
9-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶基]}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-17)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为75％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.08(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.05–7.99(m,2H),7.98–7.90(m,2H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝5.6,3.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),3.50(dd,J＝16.8,12.0Hz,4H),2.41–2.28(m,4H),2.19(s,3H).MS(ESI):m/z 516.19[M+H] +.Mp 161–162℃.
实施例74
9-[3-(6-吗啉-4-基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-18)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为72％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.08(s,1H),8.28(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(dd,J＝8.2,5.0Hz,2H),7.99–7.90(m,2H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝5.6,3.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),3.77–3.60(m,4H),3.52–3.38(m,4H).MS(ESI):m/z 503.16[M+H] +.Mp 286–287℃.
实施例75
9-[3-(6-氨基-5-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-19)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为81％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.07(s,1H),8.28(d,J＝9.5Hz,1H),8.06–7.81(m,6H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),6.01(s,2H),3.78(s,3H).MS(ESI):m/z 463.13[M+H] +.Mp 233–234℃.
实施例76
9-[3-(6-吡咯烷基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-20)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为77％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.05(s,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.05–7.94(m,3H),7.93–7.81(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝10.8,5.6Hz,2H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),3.35(t,J＝6.5Hz,4H),1.91(t,J＝6.6Hz,4H).MS(ESI):m/z 487.17[M+H] +.Mp 252–254℃.
实施例77
9-[3-(6-叔丁氧基羰基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-21)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为73％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.97(s,1H),9.12(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(dd,J＝11.2,2.3Hz,3H),8.00(dt,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(dd,J＝17.8,8.4Hz,2H),7.28(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝14.7,5.6Hz,2H),1.45(s,9H).MS(ESI):m/z 533.17[M+H] +.Mp 234–236℃.
实施例78
9-[3-(6-烯丙基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-28)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为70％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.07(s,1H),8.29(d,J＝9.7Hz,1H),8.19–7.45(m,7H),7.13–6.77(m,3H),6.44(d,J＝8.2Hz,1H),5.88(s,1H),5.32–4.85(m,2H),4.14(d,J＝35.1Hz,1H),3.89(s,2H).MS(ESI):m/z 473.15[M+H] +.Mp 142–146℃.
实施例79
9-[3-(6-炔丙基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-29)的合成
按照HTL-6-45的方法进行合成，得黄色固体，收率为68％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.14(s,1H),8.31(t,J＝7.5Hz,1H),8.16–8.07(m,2H),8.00(dd,J＝14.2,5.4Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.71–7.59(m,4H),7.42–7.32(m,1H),6.98–6.87(m,2H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),4.10(dd,J＝5.5,3.6Hz,1H).MS(ESI):m/z 471.14[M+H] +.Mp 139–141℃.
实施例80
9-(3-氨基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-11)的合成
将9-溴-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(4.18g，10mmol)溶于1,4二氧六环溶液中，加入Pd(dba) 3(0.23g，0.25mmol)，CsCO 3(4.89g，15mmol)，1,3-苯二胺和(1.62g，15mmol)和4，5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.14g，0.25mmol)。在N 2保护下，将所得混合物加热至100℃，反应2小时。待反应完全，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用无水MgSO 4干燥，过滤，旋干溶剂。通过(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.66g，收率82％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.86(s,1H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(dd,J＝14.4,6.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd, J＝9.0,2.4Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),6.22(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.08(t,J＝2.0Hz,1H),5.89–5.77(m,1H),5.16(s,2H).MS(ESI):m/z 447.14[M+H] +.Mp 217–218℃.
实施例81
9-[2-(6-氨基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-12)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为81％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.90(s,1H),8.49(s,1H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(dt,J＝13.4,7.8Hz,3H),7.51(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.21–7.10(m,2H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),5.91(d,J＝7.9Hz,1H),5.70(t,J＝14.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 448.13[M+H] +.Mp 259–261℃.
实施例82
9-[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-16)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.26(d,J＝9.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.69–7.59(m,2H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 450.11[M+H] +.Mp 151–153℃.
实施例83
9-(3,4-二甲苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-17)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为85％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.86(s,1H),8.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.49–7.37(m,2H),7.29(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝9.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),6.37(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),2.22(d,J＝20.6Hz,6H).MS(ESI):m/z 460.16[M+H] +.Mp 140–141℃.
实施例84
9-(4-叔丁基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-18)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为80％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.87(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.74– 7.65(m,2H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),6.83(d,J＝9.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),1.32(d,J＝7.5Hz,9H).MS(ESI):m/z 488.19[M+H] +.Mp 141–142℃.
实施例85
9-[3-(6-甲基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-19)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为79％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.92(s,1H),8.50(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.75–7.65(m,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.3Hz,1H),2.53(s,3H).MS(ESI):m/z 447.14[M+H] +.Mp 234–236℃.
实施例86
9-[3-(6-氟吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-20)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.90(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(ddd,J＝36.5,19.9,7.9Hz,4H),7.35–7.24(m,2H),7.04(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H),6.84(d,J＝9.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 451.11[M+H] +.Mp 232–233℃.
实施例87
9-[3-(6-氯吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-21)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为82％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.95(s,1H),8.51(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.86(d,J＝9.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 467.08[M+H] +.Mp 137–138℃.
实施例88
9-(4-氰基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-22)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为84％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.86 (s,1H),7.68(dd,J＝15.2,4.4Hz,3H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.71(dd,J＝5.4,3.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.12[M+H] +.Mp 259–260℃.
实施例89
9-(4-氟苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-23)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为80％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.90(s,1H),8.26–8.15(m,2H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.57(dd,J＝18.8,7.7Hz,2H),7.31(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝9.4Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),6.37(d,J＝2.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 450.12[M+H] +.Mp 176–179℃.
实施例90
9-[(4-氟-3-甲基)苯基]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-24)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为78％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.84(s,1H),8.21(d,J＝9.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.67–7.57(m,2H),7.54–7.42(m,2H),7.26(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.69(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),6.52–6.44(m,1H),6.25(d,J＝2.3Hz,1H),2.21(d,J＝1.6Hz,3H).MS(ESI):m/z 464.13[M+H] +.Mp 210–211℃.
实施例91
9-(4-氯苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-25)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.89(s,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),6.83(d,J＝9.4Hz,1H),6.72–6.62(m,2H),6.50(d,J＝2.3Hz,1H).MS(ESI):m/z 466.09[M+H] +.Mp 212–213℃.
实施例92
9-(4-甲氧基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-26)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为84％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.83(s,1H),8.19(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.26(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.3,6.1,3.3Hz, 3H),6.68–6.57(m,2H),6.21(d,J＝2.3Hz,1H),3.81(s,3H).MS(ESI):m/z 462.14[M+H] +.Mp 138–140℃.
实施例93
9-(4-乙酰氨基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-27)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为79％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.85(s,1H),8.83(s,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.45(m,3H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J＝9.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),2.09(s,3H).MS(ESI):m/z 489.15[M+H] +.Mp 175–177℃.
实施例94
9-[2-(6-氨基吡嗪)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-28)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为72％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.55(s,1H),9.30(s,1H),8.36(d,J＝9.6Hz,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(dt,J＝16.2,7.7Hz,2H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝9.5Hz,1H),6.69(s,2H).MS(ESI):m/z 449.13[M+H] +.Mp 192–194℃.
实施例95
9-[3-(5-氨基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-29)的合成
按照HTL-6-11的方法进行合成，得黄色固体，收率为82％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ8.89(s,1H),8.25(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,6.9Hz,2H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),6.41(t,J＝2.3Hz,1H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),5.43(s,2H).MS(ESI):m/z 448.13[M+H] +.Mp 156–158℃.
实施例96
(E)-9-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-24)的合成
将9-溴-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(4.18g，10mmol)溶于DMF溶液中，加入Pd(OAc) 2(0.45g，2mmol)、丙烯酰胺(1.42g，20mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.22g，4mmol)和Et 3N(10.12g，100mmol)。在N 2保护下将混合溶液加 热至100℃反应2小时。TLC监测反应完全后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并用MgSO 4干燥，过滤后将滤液旋干。通过(正己烷/乙酸乙酯5:1)柱层析纯化，得到黄色固体3.40g，收率83％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.12(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),7.99(ddd,J＝25.9,19.1,7.9Hz,4H),7.87–7.80(m,2H),7.40(s,1H),7.16(s,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.79(d,J＝15.7Hz,1H),6.55(s,1H),6.25(d,J＝15.7Hz,1H).MS(ESI):m/z 410.10[M+H] +.Mp 307–308℃.
实施例97
(E)-9-[3-脲基-丙烯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-25)的合成
按照HTL-7-24的方法进行合成，得黄色固体，收率为80％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.06(s,1H),8.26(dd,J＝10.2,6.3Hz,2H),8.07(s,1H),7.96–7.69(m,5H),6.98(d,J＝11.1Hz,1H),6.88(d,J＝9.4Hz,1H),6.73(d,J＝1.7Hz,1H),6.08(s,1H),1.88(s,1H),1.30(s,2H),1.00(d,J＝6.1Hz,1H).MS(ESI):m/z 439.13[M+H] +.Mp 150–151℃.
实施例98
(E)-9-[2-乙氧基羰基-乙烯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-26)的合成
按照HTL-7-24的方法进行合成，得黄色固体，收率为81％。 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)δ9.14(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),8.05–7.93(m,3H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝16.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.04(d,J＝16.0Hz,1H),4.21–4.02(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 439.12[M+H] +.Mp 210–212℃.
实施例99本申请化合物体外抗EV71活性实验
实验方法：
根据待测化合物的质量及分子量，将待测化合物用DMSO溶解至100mM(mmol/L)。
抗病毒活性的测试：
①首先用细胞维持液(DMEM+2％FBS，Gibco，货号分别为11995-065,1600-044)稀释目标化合物至800μM，以每3倍为一个稀释梯度进行倍比稀释，共配制10个浓度。将稀释完毕的待测化合物加入至白壁透明底的96孔板中，保持每孔滴加50μl。细胞对照组和病毒对照组则加入等体积细胞维持液。
②从-80℃冰箱中将EV71病毒(购自ATCC)毒种取出，并平衡至室温。
③将毒种用病毒生长液(DMEM+2％FBS，Gibco，货号分别为11995-065,1600-044)稀释至100TCID 50，加入①中96孔板，每孔各滴加50μl。细胞对照组则加入相同体积病毒 生长液。
④将RD细胞(购于ATCC)按照1*10 5/mL浓度接种至上述①中96孔板，每孔100μL，每孔最终体积为200μL，药物终浓度为初浓度的0.25倍。
⑤将RD细胞在37℃下培养4天测板。
⑥将
Figure PCTCN2020086837-appb-000061
化学发光细胞活力检测试剂(Promega)的Buffer与底物在避光条件下混合，配制成工作液。
⑦弃去板中培养液，将板子轻拍干，每孔加入检测试剂100μL，将96孔板在轨道振荡器上震荡4min，诱导细胞裂解。避光并稳定信号15min，使用MD5酶标仪(Molecular Devices)测定化学发光单位，读板程序按CellTiter-Glo预设程序。
运用Origin8.0软件对抑制率-浓度进行S型曲线拟合，计算出目标化合物的IC 50值。
细胞毒性测定：
①将待测化合物用细胞维持液稀释至400μM浓度，以3倍为稀释梯度进行倍比稀释，共稀释10个浓度。
②将稀释好的化合物加入至白壁透明底的96孔板细胞，每孔滴加100μL。细胞对照组加入等体积的细胞维持液。
③将RD细胞按照1*10 5/mL浓度接种至上述96孔板，每孔滴加100μL，每孔最终体积为200μL，药物终浓度为预处理浓度的0.5倍。
④将RD细胞在37℃下，培养4天测板。
⑤将
Figure PCTCN2020086837-appb-000062
化学发光细胞活力检测试剂的Buffer与底物在避光条件下混合，配制成工作液。
⑥弃去板中培养液，将板子轻拍干，每孔加入检测试剂100μL，将96孔板在轨道振荡器上震荡4min，诱导细胞裂解。避光并稳定信号15min，测定化学发光单位，读板程序按CellTiter-Glo预设程序。
药物不同稀释度抑制率计算公式：抑制率(％)＝(细胞对照组平均值-实验组)/(细胞对照组平均值-实验组的最小值)*100
数据分析：
利用Origin8.0软件对抑制率-浓度进行S型曲线拟合，计算待测化合物的IC 50值。利用同样方法计算TD 50值，并根据半数抑制浓度IC 50及半数中毒剂量TD 50计算选择指数SI＝TD 50/IC 50。
式I、式II和式III所示类化合物对肠道病毒71型(EV71)H株的抑制活性结果分别如下表所示：
表1式I所示化合物对EV71的抑制活性
编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI 编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI
HTL-2-34 1.78±0.03 4.99±1.55 2.80 HTL-3-26 0.85±0.03 1.43±1.62 1.68
HTL-2-35 3.70±0.01 5.14±1.92 1.39 HTL-3-32 >200 1.52±0.87 -
HTL-2-38 2.85±1.20 8.71±1.53 3.06 HTL-3-33 >200 0.72±0.66 -
HTL-2-42 >200 >200 - HTL-3-34 >200 3.02±0.91 -
HTL-3-04 >200 >200 - HTL-3-36 >200 4.65±3.50 -
HTL-3-07 >200 >200 - HTL-3-37 >200 1.88±0.46 -
HTL-3-11 >200 >200 - HTL-3-39 >200 1.75±0.73 -
HTL-3-12 >200 >200 - HTL-3-40 >200 0.83±0.03 -
HTL-3-15 >200 >200 - HTL-3-41 >200 0.99±0.24 -
HTL-3-18 >200 >200 - HTL-3-42 >200 0.96±0.15 -
HTL-3-16 >200 0.83±0.79 - HTL-3-43 >200 2.23±0.08 -
HTL-3-22 >200 1.55±1.03 - HTL-3-45 >200 2.42±0.06 -
HTL-3-24 >200 1.35±1.16 - HTL-3-46 >200 3.59±2.46 -
HTL-3-25 >200 0.68±0.21 - HTL-7-22 >200 9.4±8.0 -
28个式I所示化合物体外抗EV71活性测试结果显示，除HTL-2-34、HTL-2-35、HTL-2-38和HTL-3-26具有中等的抗EV71活性外，其它3-丁烯酮喹啉类化合物对EV71没有显现出抑制活性。
表2式II所示化合物对EV71的抑制活性
编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI 编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI
HTL-4-32 5.57±1.53 14.5±6.4 2.60 HTL-5-35 >200 69.36±0.28 -
HTL-5-21 2.00±0.30 6.95±1.23 3.48 HTL-5-36 >200 13.41±0.18 -
HTL-5-23 4.78±1.73 16.88±5.46 3.53 HTL-6-30 3.70±0.21 7±0.09 1.89
HTL-5-25 >200 >200 - HTL-6-31 >200 9.20±2.34 -
HTL-5-26 >200 >200 - HTL-6-32 >200 >200 -
HTL-5-27 >200 >200 - HTL-6-33 >200 71.99±0.78 -
HTL-5-28 >200 >200 - HTL-6-34 >200 66.64±1.17 1.36
HTL-5-29 >200 >200 - HTL-6-35 >200 76.02±11.52 -
HTL-5-30 >200 68.52±0.42 - HTL-6-38 >200 22.74±0.01 -
HTL-5-32 >200 68.88±0.13 - WSX-1-13 100±2.34 73.88±3.52 0.74
HTL-5-33 >200 >200 - WSX-1-24 >200 4.27±2.83 -
HTL-5-34 >200 >200 - HTL-7-23 >200 >200 -
24个II所示化合物的体外抗EV71活性测试结果显示，HTL-4-32、HTL-5-21、HTL-5-23和HTL-6-30显示出中等的EV71抑制活性，WSX-1-13对EV71有较弱的抑制活性，其它化合物没有显示出抑制活性。
表3式III所示化合物对EV71的抑制活性
编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI 编号 IC 50(μM) TD 50(μM) SI
HTL-6-11 0.89 7.58±1.24 8.52 HTL-7-03 0.04±0.01 0.13±0.03 3.25
HTL-6-12 1.23±0.22 5.19±0.56 4.22 HTL-7-04 10.53±0.56 10.27±7.81 0.98
HTL-6-16 >200 7.06±0.23 - HTL-7-05 0.13±0.06 0.75±0.36 5.77
HTL-6-17 >200 6.81±1.03 - HTL-7-06 0.05±0.01 0.17±0.06 3.40
HTL-6-18 >200 7.04±0.68 - HTL-7-07 0.38±0.39 0.46±0.03 1.21
HTL-6-19 >200 22.62±2.15 - HTL-7-08 0.20±0.02 0.70±0.48 3.50
HTL-6-20 >200 59.31±3.98 - HTL-7-10 0.39±0.18 0.74±0.72 1.90
HTL-6-21 >200 20.75±2.11 - HTL-7-11 0.095±0.007 0.19±0.10 2.00
HTL-6-22 >200 6.95±0.86 - HTL-7-12 36.93±0.41 >200 >5.42
HTL-6-23 >200 7.22±0.47 - HTL-7-13 26.34±12.92 200±0 7.59
HTL-6-24 >200 7.2±0.33 - HTL-7-14 23.72±1.02 1.00±0.81 0.04
HTL-6-25 >200 4.56±0.26 - HTL-7-15 0.09±0.02 0.20±0.09 2.22
HTL-6-26 >200 >200 - HTL-7-16 0.09±0.01 0.17±0.06 1.89
HTL-6-27 7.14±3.21 10.65±0.57 1.49 HTL-7-17 0.10±0.03 0.18±0.15 1.80
HTL-6-28 3.70±0.03 8.67±0.97 - HTL-7-18 1.80±1.17 2.91±1.16 1.62
HTL-6-29 1.75±0.41 28.65±1.67 16.37 HTL-7-19 0.045±0.01 0.06±0.02 1.33
HTL-6-45 0.027±0.01 0.04±0.02 1.48 HTL-7-20 0.10±0.01 1.79±0.67 17.90
HTL-6-47 0.25±0.23 0.03±0.02 0.12 HTL-7-21 2.08±2.29 0.69±0.50 0.33
HTL-6-48 0.059±0 1.23±1.20 20.85 HTL-7-24 0.09±0.01 0.15±0.01 1.67
HTL-6-49 0.07±0.01 0.07±0.00 1.00 HTL-7-25 0.41±0.03 4.42±0.45 10.78
HTL-6-50 >200 0.17±0.05 - HTL-7-26 0.28±0.20 1.29±0.57 4.61
HTL-7-01 0.07±0.01 0.23±0.33 3.29 HTL-7-28 0.09±0.01 0.23±0.01 2.56
HTL-7-02 >200 >200 - HTL-7-29 0.09±0.00 0.29±0.03 3.22
46个式III所示化合物中，部分化合物显示出了较强的体外抗EV71活性，其中，芳烃取代的式III所示化合物HTL-6-45、HTL-6-48、HTL-6-49、HTL-7-1、HTL-7-3、HTL-7-6、HTL-7-11、HTL-7-15、HTL-7-16、HTL-7-19、HTL-7-28、HTL-7-29活性与阳性化合物接近，活性处于同一数量级，且选择指数SI均大于1，其中，HTL-6-48的SI值大于20，在保持较高活性的同时其毒性也相对较低；亚胺取代的式III所示化合物中，HTL-6-11、HTL-6-12、HTL-6-27、HTL-6-28和HTL-6-29具有中等活性；烯烃取代的式III所示化合物中，HTL-7-24显示出较强的抑制活性，HTL-7-25和HTL-7-26则具有中等的EV71抑制活性。
实施例100本申请化合物体外mTOR激酶抑制活性实验
实验方法：
反应缓冲液配制：
基础缓冲液组成：50mM(mmol/L)HEPES(pH 7.5)，1mM EGTA,0.01％Tween-20,10mM MnCl 2,2mM DTT(用时由500mM稀释)。
①底物缓冲溶液：1650μL 2.5×底物缓冲液由1559.6μL 1×基础缓冲液、89.2μL GFP-4E-BP1(18.5μM原液，购自Thermo Fisher，货号为PV4759)和1.2μL ATP(10mM)组成，最终浓度为0.4μM GFP-4E-BP1、3μM ATP。
②mTOR激酶缓冲溶液：1650μL 2.5×mTOR激酶缓冲液由1640.2μL 1×基础缓冲液、9.8μL mTOR(0.21mg/mL原液)组成，最终浓度为0.5μg/mL.
③检测缓冲溶液：3960μL 2×检测缓冲液由3797.1μL TR-FRET缓冲稀释液(购于Thermo Fisher，货号为PV3574)、4.5μL Tb-anti-p4E-BP1抗体(3.49μM原液，购于Thermo Fisher，货号为PV4757)、158μL EDTA(500mM原液)组成，最终浓度为2nM Tb-anti-p4E-BP1抗体、10mM EDTA。
实验步骤：
①将20μL含有5mM的测试化合物的100％DMSO溶液加入96孔板中。
②将化合物在DMSO中连续稀释3倍。
③取上一步骤中的化合物1μL用19μLmTOR激酶缓冲液稀释，转移至另一个96孔板。
④将4μL mTOR激酶溶液(购于Thermo Fisher，货号为PV4753)加入到384孔板中。
⑤取③中化合物2μL加入到具有mTOR激酶的384孔板中，在室温下孵育15分钟。
⑥加入4μL底物溶液引发反应。
mTOR反应溶液终浓度：0.5μg/mL mTOR，0.4μM GFP-4E-BP1，3μM ATP。
试验化合物终浓度：50000，16666，5555，1851，617.3，205.8，68.58，22.86，7.62，2.54和0.85nM。
DMSO溶液的终浓度为1％。
⑦在室温下孵育60分钟。
⑧加入10μL检测缓冲液。最终浓度为2nM Tb-anti-p4E-BP1抗体和10mM EDTA。
⑨在室温下孵育30分钟。
⑩在MD5多模式读板仪(Molecular Devices)上读TR-FRET值。激发波长为340nm，发射波长1为495nm，发射波长2为520nm，计算出520nm/495nm读数比值，作为TR-FRET值。
数据处理：
由非线性回归方程拟合化合物IC 50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度的常用对数值；Y：TR-FRET值(520nm/495nm)。
表4部分化合物的mTOR激酶抑制活性
化合物名称 IC 50(nM) 化合物名称 IC 50(nM)
HTL-2-35 7766 HTL-7-06 4.82
HTL-2-38 1013 HTL-7-07 30.17
HTL-5-21 15.05 HTL-7-08 76.60
HTL-5-23 256.80 HTL-7-10 34.79
HTL-6-30 47.57 HTL-7-11 32.51
HTL-6-34 848.60 HTL-7-12 1206
HTL-6-11 255.30 HTL-7-13 86.13
HTL-6-12 68.16 HTL-7-14 306.30
HTL-6-45 29.24 HTL-7-15 25.03
HTL-6-47 6.17 HTL-7-16 8.91
HTL-6-48 31.46 HTL-7-17 1.15
HTL-6-49 11.94 HTL-6-50 158.60
HTL-7-01 28.76 HTL-7-18 22.72
HTL-7-02 974.20 HTL-7-19 7.58
HTL-7-03 7.25 HTL-7-20 11.29
HTL-7-04 239.90 HTL-7-21 11.88
HTL-7-05 39.03    
本实施例对式I、式II和式III中具有体外EV71抑制活性的部分化合物进行mTOR激酶抑制活性测试，结果显示，与体外EV71抑制活性实验结果类似，式I所示化合物HTL-2-35、HTL-2-38对mTOR激酶的抑制活性较弱；4个式II所示化合物中HTL-5-21和HTL-6-30活性较好，而HTL-5-23和HTL-6-34只显示出中等抑制活性；27个式III所示化合物中，除HTL-6-11、HTL-7-02、HTL-7-04、HTL-7-14和HTL-6-50具有中等活性外，其它化合物都显示出了良好的酶抑制活性，其中，HTL-6-47、HTL-7-03、HTL-7-06、HTL-7-16、HTL-7-17和HTL-7-19活性较为突出，IC 50达到了nM级别。
实施例101本申请化合物分子机制实验
为了测试所合成的化合物对两种mTOR复合物的抑制活性，进行了mTORC1和mTORC2抑制活性实验。由于mTORC1和mTORC2通过激活下游底物磷酸化而发挥作用，因此通过检测mTORC1下游底物p70S6K1的Thr389位点和mTORC2下游底物Akt的Ser473位点的磷酸化水平，即可反映化合物对mTORC1和mTORC2的抑制活性。
实验方法：
化合物预处理：
①将RD细胞在含有10％FBS和1×PS(青霉素和链霉素浓度分别为100IU和100μg/mL)的DMEM培养基中于37℃、5％CO 2浓度下培养。
②将RD细胞(5×10 5细胞/2mL培养基)接种到6孔板中，并在37℃、5％CO 2浓度下孵育24小时。
③用PBS洗涤细胞一次，并将细胞在无血清培养基中无养分培养过夜。
④化合物的配制：
胰岛素培养基的制备：在添加10％FBS和1×PS的DMEM培养基中稀释胰岛素，使胰岛素最终浓度达到167nM。
待测化合物的预处理：将化合物溶解于DMSO中，使待测化合物浓度达到20mM，在167nM胰岛素培养基中将化合物浓度稀释至20μM。
雷帕霉素溶液的制备：将雷帕霉素溶解于DMSO中，使浓度达到10mM，在167nM胰岛素培养基中将雷帕霉素浓度稀释至20μM。
⑤除去每个孔中的无血清培养基。
⑥向每个孔中加入2mL含有DMSO的完全培养基作为对照载体。DMSO的最终浓度为0.2％。
⑦分别向指定的孔中加入2mL 20uM雷帕霉素溶液以及待测化合物20μM。DMSO的最终浓度为0.2％。
⑧在37℃、5％CO 2下孵育细胞2小时。
蛋白质提取和浓度测定：
①用冷藏PBS洗涤细胞一次，弃去PBS。
②将150μL细胞提取缓冲液(RIPA，APPLYGEN，货号C1053)移入各孔中，裂解细胞，然后在冰上孵育30分钟。
③在4℃下，14000rpm(13000×g)离心30分钟。
④将上清液转移到新的eppendorf管中，在检测前将细胞溶解液在-80℃下储存。
⑤采用BCA法测定蛋白质浓度。
缓冲溶液的配制：
①100×蛋白酶抑制剂(Beyotime，货号P1005)：将1mL重蒸水加入蛋白酶抑制剂中，轻轻搅拌，直到固体完全溶解。
②Lysis Buffer：在100mL细胞提取液中加入2mL 100×蛋白酶抑制剂和2×磷酸酶抑制剂Cocktails PhosSTOP(Beyotime，货号P1082)，轻轻搅拌至完全溶解。
③Electrophoresis Running Buffer：10×MOPS缓冲液：加入MOPS 52.33g，Tris碱30.29g，0.5mol/L EDTA(pH8.5)10mL，SDS 5g溶于400mL重蒸水中，搅拌溶解，调节pH至7.5，再加重蒸水至500mL；1×MOPS:100mL 10×MOPS用重蒸水稀释至1000mL。
④1×Transfer Buffer：将100mL 10×transfer buffer(144g glucine，30.3g trisbase，蒸馏水定容至1L)和400mL甲醇溶解于1500mL重蒸水中，再加重蒸水至2000mL。
⑤10×PBS Buffer(0.1M)：在800mL重蒸水中加入5袋PBS粉(Solarbio，货号P1010)，搅拌溶解，调节pH至7.6，再加入重蒸水至1000mL。
⑥1×PBS Buffer：用重蒸水将100mL 10×PBS缓冲液稀释至1000mL。
⑦10％吐温-20：在180mL重蒸水中加入20mL吐温-20，搅拌均匀。
⑧1×PBST Buffer：用重蒸水将100mL 10×PBST缓冲液和10mL吐温-20稀释至1000mL。
⑨初级抗体孵育：用0.1％吐温-20以1:1000的比例在封闭液(5％脱脂牛奶)中稀释一级抗体(Thermo Fisher，货号B2H9L2和PA5-85513)。
⑩二次抗体孵育：用0.1％吐温-20以1:500的比例在密闭缓冲液中稀释IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(Abcam，货号ab216773)。
Western Blot实验：
①在SDS-PAGE的样品孔中加入12μg总蛋白。在120V恒定电压下电泳，直到蓝色标记到达凝胶末端。
②在120V下，使用伯乐转膜仪把胶上的蛋白转移到pvdf膜40分钟。
③转膜后，用封闭缓冲液在r.t.封闭2小时。
④将膜与相应的一级抗体溶液在恒温振荡器上置于4℃下孵育过夜。
⑤用1×PBST Buffer冲洗膜3×10min，再用二级抗体溶液于r.t.下孵育1小时。
⑥用1×PBST Buffer清洗膜3×10min，用Odyssey荧光扫描显影。
分别以浓度为20μM的雷帕霉素和式I、式II和式III中33种化合物溶液处理RD细胞2小时，Western blot结果图1所示。
对本申请式I、式II和式III三类中的33个化合物及2个阳性药处理RD细胞，考察其对mTORC1和mTORC2下游底物p70和Akt磷酸化水平的影响，进而评价化合物对mTORC1和mTORC2的抑制活性。通过对Western blot实验结果的观测，发现在相同的检测条件下，雷帕霉素处理后的细胞p70磷酸化表达水平明显降低。在已合成化合物中，HTL-2-38、HTL-5-21、HTL-6-30、HTL-6-11、HTL-6-12、HTL-6-45、HTL-6-47、HTL-6-48、HTL-6-49、HTL-7-01、HTL-7-03、HTL-7-04、HTL-7-05、HTL-7-06、HTL-7-07、HTL-7-08、HTL-7-10、HTL-7-11、HTL-7-13、HTL-7-14、HTL-7-15、HTL-7-16、HTL-7-17、HTL-6-50、HTL-7-18、HTL-7-19、HTL-7-20和HTL-7-21能够明显下调p70磷酸化表达水平，说明以上化合物均能抑制mTORC1。此外，阳性对照药雷帕霉素不能明显下调Akt磷酸化水平，说明其不能抑制Akt的磷酸化。已合成化合物中，HTL-5-21、HTL-6-11、HTL-6-12、HTL-6-45、HTL-6-47、HTL-6-48、HTL-6-49、HTL-7-01、HTL-7-03、HTL-7-04、HTL-7-05、HTL-7-06、HTL-7-07、HTL-7-08、HTL-7-10、HTL-7-11、HTL-7-13、HTL-7-14、HTL-7-15、HTL-7-16、HTL-7-17、HTL-6-50、HTL-7-18、HTL-7-19、HTL-7-20和HTL-7-21能够明显下调Akt的磷酸化表达水平，说明以上化合物均能抑制mTORC2。
实施例102本申请化合物药物代谢性质实验
药物代谢性质也是评价药物成药性优劣的重要指标。在体外抗EV71活性评价中，部分式III所示化合物显示出了较强的EV71抑制活性，挑选其中活性突出的HTL-6-45、HTL-6-48、HTL-7-01、HTL-7-03、HTL-7-17，进行了体内药物代谢性质评价。
实验方法：
实验动物：饲育6-8周、重量在20-30g的C57雄性小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，每组iv/po组各3只，共6组。
样品溶液的配制：
①注射(iv)用样品溶液(1mg/kg,5mL/kg)的配制：将1mg待测样品溶于0.5mL DMSO 中，涡旋，超声处理，得到储备溶液(2mg/mL)，将0.10mL储备溶液(2mg/mL)加入到小瓶中，加入0.4mL PEG400和0.5mL水并涡旋振荡，超声处理以获得浓度为0.2mg/mL的样品溶液。
②口服(po)用样品溶液(10mg/kg,10mL/kg)的配制:将1mg待测样品溶于1mL“0.5％CMC/0.1％Tween80水溶液”中，涡旋，超声处理，得到浓度为1mg/mL的待测样品悬浮液。
液相方法：
①色谱柱：Waters XSELECT CSH C18 2.5μm 2.1×50mm色谱柱。
②流动相：A相：5％乙腈水溶液(0.1％甲酸)；B相：95％乙腈水溶液(0.1％甲酸)。
③流速：0.6mL/min。
④进样量：20μL。
每个化合物分po组和iv组给药，所有实验动物在给药前禁食过夜，所有给药均在室温下进行。
取样时间：注射(iv)给药后分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时取样；口服(po)给药后分别在0.25、0.5、1、2、4、8和24小时取样。
取样方法：
①在每个时间点收集大约0.03mL血液。将每个样品的血液转移到含有肝素钠抗凝剂的塑料微量离心管中，并与抗凝剂充分混合，然后置于冰上冷却，离心。
②将血液样品在4℃下以4000转离心5分钟以获得血浆。
③将样品储存在-75±15℃的冰箱中冷藏待检测。
分析鉴定：
用乙腈：水(1:1)来稀释储备液配置一系列的工作液。
将3μL的工作液(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)加入到30μL的C57小鼠空白血浆中从而获得浓度为0.5-1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)的标准液共33μL。以4个质控样品1ng/mL，2ng/mL，50ng/mL和800ng/mL校准标曲。
②质控样品在分析当天制备，方法同标液。
③33μL标准样品，33μL质控样品和33μL未知样品(30μL血浆和3μL空白溶液)加入200μL含有内标液的乙腈沉淀蛋白，将样品涡旋30秒，充分混匀。将沉淀好的样品在4℃，4000转的的条件下，离心15分钟。
④定量吸取上清并用水稀释3倍，将稀释后的上清进样，采用液质联用技术进行定量分析。
⑤获取检测数据，计算T 1/2,Cmax,AUC,AUC,CL,Vss,F等药代动力学参数。
通过实验，获得了5种本申请化合物的药物代谢数据，具体信息见表5：
表5本申请化合物体内药物代谢数据
Figure PCTCN2020086837-appb-000063
通过对几项药物代谢性质的考察发现，在最高血药浓度C 0/C max指标上，化合物HTL-6-48口服Cmax相对较高，而其它几个化合物的C 0/C max都相对较低；在达峰时间T max的比较上，HTL-6-45和HTL-6-48都是0.25小时快速达到最高血药浓度，吸收较为迅速，而HTL-7-17的T max略低，为0.33小时，HTL-7-01和HTL-7-03的T max均在0.5小时以上；在曲线下面积AUC方面，HTL-6-48、HTL-7-01和HTL-7-03的注射给药途径AUC相对较高，但其中HTL-7-01的口服给药AUC则较低；半衰期T 1/2方面，除HTL-7-03的注射给药半衰期相对较长外，其余化合物的T 1/2均较低；清除率CL方面，除HTL-6-45和HTL-7-17清除率较高外，其余三个化合物清除率均较低，说明其更不易被体内清除；表观分布容积的比较上，HTL-6-48和HTL-7-01的Vss较小，说明其更不易趋向组织分布，而HTL-6-45、HTL-7-03和HTL-7-17的Vss则略大，说明其更易趋向组织分布；作为抗肠道病毒EV71的治疗药物，口服生物利用度(F)是本文关注的一项重要药物代谢指标，一般而言，生物利用度大于20％即具有一定的成药潜力，实验数据中，HTL-6-48、HTL-7-03和HTL-7-17的F值均大于20％，是具有进一步成药可能性的候选化合物。
实施例103本申请化合物水溶性实验
水溶性是影响药物口服吸收重要理化性质，因此，我们选取本申请化合物中具有一定成药潜力的HTL-6-45、HTL-6-48、HTL-7-01HTL-7-03和HTL-7-17五个化合物进行了水溶性测试。
实验方法：
通过测定化合物饱和水溶液的溶解度，进而考察化合物的水溶性。
过饱和溶液的配制：
①称取待测化合物约1mg，加入25mL试管中；
②加入5mL去离子水，摇匀，置于涡旋振荡器涡旋30秒，随后超声30秒；
③将试管置于恒温水浴锅中，25℃恒温水浴静置1小时；
④重复②操作，继续25℃恒温静置1小时；
⑤取制备好的过饱和溶液上清液置于离心管中，15000rpm离心5分钟，取上层离心液备用。
液相方法：
①色谱柱：Agilent XDB Eclipse C1825cm×4.6mm×5μm液相色谱柱。
②流动相：A相：水(0.1％三氟乙酸)；B相：乙腈。
③流速：1.0mL/min。
④进样量：10μl。
标准溶液的制备：将待测样品精确称取1.0mg，加入10mL容量瓶中，以甲醇为溶剂溶解，定容，计算溶液浓度，作为标准溶液待用。
用一点法测定待测样品标准溶液的色谱峰面积，再测定过饱和化合物的峰面积，进而换算出待测化合物在水中的溶解度。
通过实验，测得了5个发明化合物在水中的溶解度，结果如表6所示：
表6本申请化合物水溶性
Figure PCTCN2020086837-appb-000064
水溶性测试结果显示，在本申请的5个化合物中，HTL-6-48和HTL-7-17的水溶性相对较高，是生物活性较高，且药物代谢及水溶性较好的化合物，具有进一步成药的潜力。

Claims (16)

  1. 通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，
    Figure PCTCN2020086837-appb-100001
    其中：
    R 1为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基；
    R 2为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
  2. 通式II所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，
    Figure PCTCN2020086837-appb-100002
    其中：
    R 3为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基；
    R 4为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
  3. 通式III所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：
    Figure PCTCN2020086837-appb-100003
    R 5为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基；
    R 6为氢，或者为C 1-10烷基、3-14元环烷基、C 2-12烯基或多烯基、C 2-12烯酰基或多烯酰基、2-10元烷酰基、6-14元取代或未取代的芳基、3-14元取代或未取代的杂环基、7-12元取代或未取代的桥环基、氨基、6-14元取代或未取代的芳亚氨基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中：
    R 1为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 1可以任选地被一个或多个R a取代，每个R a各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基；
    优选地，R 1为苯基，R 1可以任选地被一个或多个R a取代，每个R a各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基；
    优选地，R 3为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 3可以任选地被一个或多个R b取代，每个R b各自独立地为氢C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基-)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基-)、卤素或氨基；
    优选地，R 3为苯基，R 3可以任选地被一个或多个R b取代，每个R b各自独立地为氢、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基；
    优选地，R 5为5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元芳基或5-6元杂芳基，R 5可以任选地被一个或多个R c取代，每个R c各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素或氨基；
    优选地，R 5为苯基，R 5可以任选地被一个或多个R c取代，每个R c各自独立地为三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、羟基、硝基、氰基、甲硫基、乙硫基、氟、氯、溴、碘、或氨基。
  5. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中：
    优选地，R 2为吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、喹啉基，R 2任选地被一个或多个R d取代，每个R d各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二(C 1-6烷基)-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、R’OC(O)NH-，其中R’为苄基、苯基或C 1-6烷基；
    优选地，R 4为吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、乙烯基、丙烯基、丁烯基，R 4任选地被一个或多个R e取代，每个R e各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、卤素、氨基、NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R’OC(O)-(其中R’为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”OC(O)NH-(其中R”为苄基、苯基、C 1-6烷基)、R”’C(O)NH-(其中R”’为苄基、苯基、C 1-6烷基)；
    优选地，R 6为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100004
    其中R f、R g、R h、R i各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、羟基、硝基、氰基、C 1-6烷硫基、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、卤素、氨基、C 1-6烷基-C(O)NH-；或者
    R 6为吡啶基、苯基、喹啉基、2-氧代吲哚基、嘧啶基、异噁唑基、1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基、吡唑基，R 6任选地被一个或多个R j取代，每个R j各自独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、烷氨基(例如C 1-6烷基-氨基)、二烷氨基(例如二C 1-6烷基-氨基)、4-甲基-哌嗪基、吗啉基、氨基、R k-C(O)NH-(其中R k-为苄基、苯基、对甲氧基苄基、苯氧基或C 1-6烷基)、吡咯烷基、烯丙基氨基或炔丙基氨基；或者
    R 6为C 2-6烯基，R 6任选地被一个或多个R m取代，每个R m各自独立地为NH 2C(O)-、NH 2C(O)NH-、R n-OC(O)-(其中R n为C 1-6烷基)。
  6. 根据权利要求1所述的式I化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中
    优选地，R 1为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100005
    优选地，R 2为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100006
    Figure PCTCN2020086837-appb-100007
  7. 根据权利要求2所述的式II化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中
    优选地，R 3为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100008
    优选地，R 4为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100009
    Figure PCTCN2020086837-appb-100010
  8. 根据权利要求3所述的式III化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中
    优选地，R 5为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100011
    优选地，R 6为
    Figure PCTCN2020086837-appb-100012
    Figure PCTCN2020086837-appb-100013
    Figure PCTCN2020086837-appb-100014
  9. 根据权利要求1、2和3所述的式I、式II和式III所示化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中所述化合物优先选自:
    (E)-6-[3-(6-氨基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-34)；
    (E)-6-(4-氨基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-34)；
    (E)-6-[3-(6-甲基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-38)；
    (E)-6-(3-氨基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-2-42)；
    (E)-6-(4-吡啶基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-04)；
    (E)-6-(5-甲氧基)吡啶基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-07)；
    (E)-6-(4-羟基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-11)；
    (E)-6-(4-氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-12)；
    (E)-6-(4-氰基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-15)；
    (E)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-18)；
    (E)-6-(3-乙氧基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-16)；
    (E)-6-(3-呋喃基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-22)；
    (E)-6-(2-噻吩基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-24)；
    (E)-6-(3-喹啉基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-25)；
    (E)-6-(1H-4-吡唑基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-26)；
    (E)-6-(4-氟-3-甲基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-32)；
    (E)-6-(2,4-二氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-33)；
    (E)-6-(3,4-二氟)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-34)；
    (E)-6-(3-氯)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-36)；
    (E)-6-(4-氯)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-37)；
    (E)-6-(4-异丙基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-39)；
    (E)-6-(4-丙基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-40)；
    (E)-6-(4-异丁基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-41)；
    (E)-6-(4-丁基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-42)；
    (E)-6-[3-(6-氟)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-43)；
    (E)-6-(4-氨基甲酰基)苯基-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-45)；
    (E)-6-[3-(5-氰基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-3-46)；
    (E)-6-[3-(N-6-苄氧酰氨基)吡啶基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]氨基喹啉-3-丁烯酮(HTL-7-22)；
    8-[3-(6-氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-4-32)；
    8-(4-氨基甲酰基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-21)；
    8-[3-(6-甲基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-23)；
    8-(3-呋喃基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-25)；
    8-(2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-26)；
    8-(4-乙氧基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-27)；
    8-[3-(6-氟)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-28)；
    8-(4-三氟甲基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-29)；
    8-[3-(5-甲氧基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-30)；
    8-(3-喹啉基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-32)；
    8-(4-氯)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-33)；
    8-(4-丙基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-34)；
    8-(4-异丙基)苯基-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-35)；
    8-[3-(5-氰基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-5-36)；
    8-[3-(-6-戊酰氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(WSX-1-24)；
    8-[3-(-6-苄氧酰氨基)吡啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-7-23)；
    (E)-8-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮 (HTL-6-30)；
    (E)-8-(3-氰基丙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-31)；
    (E)-8-(2-氰基乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-32)；
    (E)-8-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-33)；
    (E)-8-(3-脲基-丙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-34)；
    (E)-8-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-35)；
    (E)-8-(4-乙氧基羰基-丁-1-烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(HTL-6-38)；
    (E)-8-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]噁唑并[5,4-c]喹啉-2(1h)-酮(WSX-1-13)；
    9-[3-(6-丙酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-45)；
    9-(6-喹啉基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-47)；
    9-[3-(2-氟)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-48)；
    9-[3-(2-甲基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-49)；
    9-[(1h)-3-吡唑基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-50)；
    9-[3-(6-氟)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-01)；
    9-[3-(2-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-02)；
    9-[3-(6-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-03)；
    9-[5-(2-氧代)吲哚基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-04)
    9-[3-(6-丁酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-05)；
    9-[5-(2-甲氧基)嘧啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-06)；
    9-[3-(2-异丁酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-07)；
    9-[3-(6-戊酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶 (HTL-7-08)；
    9-[3-(6-苯乙酰胺)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-10)；
    9-{3-[6-(4-甲氧基)苯基乙酰氨基]吡啶基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-11)；
    9-[4-(3,5-二甲基)异噁唑基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-12)；
    9-(1,4-二氧杂螺[4.5]环己烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-13)；
    9-[3-(6-苄氧酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-14)；
    9-[3-(-6-苯氧酰氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-15)；
    9-[3-(6-N,N-二甲基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-16)；
    9-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶基]}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-17)；
    9-[3-(6-吗啉-4-基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-18)；
    9-[3-(6-氨基-5-甲氧基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-19)；
    9-[3-(6-吡咯烷基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-20)；
    9-[3-(6-叔丁氧羰基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-21)；
    9-[3-(N-6-烯丙基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-28)；
    9-[3-(6-炔丙基氨基)吡啶基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-29)；
    9-(3-氨基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-11)；
    9-[2-(6-氨基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-12)；
    9-[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-16)；
    9-(3,4-二甲苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-17)；
    9-(4-叔丁基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-18)；
    9-[3-(6-甲基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-19)；
    9-[3-(6-氟吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-20)；
    9-[3-(6-氯吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-21)；
    9-(4-氰基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-22)；
    9-(4-氟苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-23)；
    9-[(4-氟-3-甲基)苯基]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-24)；
    9-(4-氯苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-25)；
    9-(4-甲氧基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-26)；
    9-(N-4-乙酰氨基苯基)亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-27)；
    9-[2-(6-氨基吡嗪)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-28)；
    9-[3-(5-氨基吡啶)]亚氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-6-29)；
    (E)-9-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-24)；
    (E)-9-(3-脲基-丙烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-25)；和
    (E)-9-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢苯并[h][1,6]萘啶(HTL-7-26)。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的式I、式II和式III所示化合物，其药学上可接 受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，其中所述药学上可接受的盐优选为所述化合物的无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。
  11. 一种药物组合物，其中至少包括一种权利要求1-9任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  12. 根据权利要求1-7任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途，或者在制备用于抑制肠道病毒(例如EV71)在宿主细胞(例如哺乳动物细胞)中复制的药物中的用途，
    优选地，其中所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染，优选地，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。。
  13. 根据权利要求1-7任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症，优选地，所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染，优选地，所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。
  14. 根据权利要求1-7任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者本申请所述的药物组合物，其用于抑制肠道病毒(例如EV71)在宿主细胞(例如哺乳动物细胞)中复制。
  15. 治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗和/或预防有效量的至少一种根据权利要求1-7任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者权利要求11所述的药物组合物，
    优选地，所述的病毒感染为肠道病毒(例如EV71)引起的感染，优选地，所述的与病毒感染有关的疾病或病症为手足口病。
  16. 一种在有需要的哺乳动物中抑制肠道病毒(例如EV71)复制的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的至少一种根据权利要求1-7任意一项所述的式I、式II或式III所示化合物、药学上可接受的盐，其立体异构体，其水合物或其溶剂合物或者权利要求11所述的药物组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113274393A (zh) * 2021-04-12 2021-08-20 湖北工业大学 Linsitinib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611808A (zh) * 2022-10-09 2023-01-17 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 肠道病毒d68型的新型抑制剂、其制备方法和用途
CN116617226B (zh) * 2023-06-21 2024-06-25 湖北工业大学 新型吲哚喹啉衍生物作为肠道病毒71型抑制剂的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044446A (zh) * 2011-10-17 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN108658974A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108658972A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种取代内酰胺类化合物及其制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102256966B (zh) * 2008-10-17 2016-02-10 白头生物医学研究所 可溶性mTOR复合物和其调节剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044446A (zh) * 2011-10-17 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 杂环并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN108658974A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108658972A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种取代内酰胺类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAO, TIANLONG ET AL.: "Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of a Novel mTOR- Targeted Anti-EV71 Agent", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 175, 24 April 2019 (2019-04-24), pages 172 - 186, XP055746060, DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.04.048 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113274393A (zh) * 2021-04-12 2021-08-20 湖北工业大学 Linsitinib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113274393B (zh) * 2021-04-12 2022-01-04 湖北工业大学 Linsitinib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用

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