CN108295070A - 一种喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一个喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途，该化合物的结构如式(Ⅰ)所示。通过大量的药物小分子筛选，我们发现这个喹啉衍生物有很好抑制肿瘤细胞生长的作用。相比于肿瘤细胞，这个化合物对正常细胞的毒副作用较小，所以这个喹啉化合物有成为抗肿瘤新药的潜力。

Description

一种喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种喹啉衍生物在制备肿瘤抑制药物中的用途。
背景技术
全球的癌症发病率很高，死亡率一直处于各大疾病之首，迫切需要开发新型有效的抗癌药物。
3-(1,3-苯并二氧杂环-5-基)-5-(4-甲基苯)-5H-[1,3]苯二氮[4,5-g]吡唑[4,3-c]喹啉是一种喹啉类的衍生物。分子式C26H19N3O4，分子量437.45，浅黄色粉末状固体，沸点610-675.0℃，密度1.47g/cm3，本化合物通过前人合成得到，目前并没有抑制肿瘤活性的报道。该化合物的结构如下：
发明内容
本发明的目的是提供以上所述的喹啉衍生物在在制备肿瘤抑制药物中的用途。
肿瘤抑制活性试验结果表明：低浓度的式(Ⅰ)化合物能有效的抑制A549细胞和HepG2细胞的生长，表明该化合物有较强的抑制肿瘤的活性。
当化合物的浓度在3μM的时候，G2期显著性增加，表明该化合物能够抑制A549分裂，使其分裂时在G2期发生停滞。
A549的凋亡率随化合物浓度增大而增加，早期凋亡的细胞数目由3.49％增加到55.7％，表明该化合物能导致肿瘤细胞的早期凋亡。
以上结果表明：该喹啉衍生物有很好的抑制肿瘤细胞生长的作用，相比于肿瘤细胞，这个化合物对正常细胞的毒副作用较小，因此有继续开发成为抗肿瘤新药的潜力。
附图说明
图1该化合物对肺癌A549细胞的抑制曲线图。
图2该化合物对肝癌HepG2细胞的抑制曲线图。
图3该化合物对肺癌细胞系A549细胞生长周期的影响。加药48小时之后，通过流式细胞仪测定PI的表达，检测不同浓度的该化合物对细胞周期的影响。
图4该化合物对肺癌细胞系A549细胞凋亡的影响。加药48小时之后，通过流式细胞仪测定Annexin V-FITC和PI的表达，检测不同浓度的该化合物对细胞凋亡的影响。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够实施，但并不对本发明作任何限制。
1.该化合物对肿瘤细胞生长的影响
培养肺癌A549细胞和肝癌HepG2细胞，以每孔200ul(5000个细胞)的量接种到96孔板中，在37℃下5％CO2培养箱中培养24h至细胞完全贴壁，吸去细胞培养基，用培养基DMEM将化合物稀释至目的浓度(0.0625μM、0.125μM、0.25μM、0.5μM、1μM、2μM、4μM、8μM、16μM、32μM)，再以200μL/孔量加入到对应的孔中，在37℃下5％CO2培养箱中继续培养48h，然后用细胞毒性检测方法测细胞生长状况。
细胞毒性检测方法:去除细胞废液，加PBS缓冲液洗涤一次；用DMEM培养基将CCK-8稀释成10％的浓度；以100μL/孔加至对用的孔中；在37℃下5％CO2培养箱中培养2h；用酶标仪检测450nm下的吸光度值。
图1和图2是不同浓度的该化合物48小时后对两种不同肿瘤细胞生长的影响结果，图1表明该化合物可以浓度依赖性地抑制A549细胞的生长，图2表明该化合物可以浓度依赖性地抑制HepG2细胞的生长。通过相应软件拟合，发现很低浓度的该化合物能有效的抑制A549细胞和HepG2细胞的生长，表明该化合物有抑制肿瘤的活性。
2.该化合物对肺癌A549细胞生长周期的影响
细胞周期(cell cycle)是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程。细胞间期划分为休眠期(G0)，DNA合成前期(G1)，DNA合成期(S)，DNA合成后期(G2)，整个周期可表示为G1→S→G2→M。DNA周期检测可用来反应细胞周期的各个期的状况，即细胞增殖状况。
以每孔3×105/mL的细胞密度接种于6cm细胞培养皿，在37℃下5％CO2的培养箱中培养，培养24小时后至细胞贴壁，然后加入该化合物到细胞中，终浓度分别为1μM、2μM、3μM，继续培养48小时，之后用1mL PBS缓冲液洗涤剩余细胞数次，每孔加入0.2mL的胰酶，37℃消化3min，加入1mL PBS终止消化，并全部移入15mL离心管中，1000rpm离心5min，去除上清，加1mL PBS缓冲液，再次离心弃上清，最后重悬细胞于0.5mL PBS中，然后加入10mL预冷的70％乙醇，固定，4℃过夜。次日将固定好的细胞以1000rpm的转速离心5min，弃上清，加入PI染色剂(加有RNase A)室温避光孵育，最后转移至流式细胞仪上面检测。利用细胞内DNA能够和荧光染料(碘化丙啶--PI)结合的特性，细胞各个时期其DNA含量不同，从而结合PI后细胞发出的红色荧光强度也不同，利用该特点就可以检测出细胞周期。
从图3可以看出，与对照组相比，当化合物的浓度在3μM的时候，G2期显著性增加，表明该化合物能够抑制A549分裂，使其分裂时在G2期发生停滞。
3.该化合物对肺癌细胞系A549细胞凋亡的影响
细胞凋亡是细胞的基本特征之一，在机体的胚胎发育、组织修复、内环境的稳定等方面都起到十分重要的作用。为了研究该化合物抑制肿瘤细胞生长的机制，我们进一步探讨了它对A549细胞凋亡的影响。
在6cm细胞培养板中种板30万个细胞，每板加5mL DMEM培养基，于CO2培养箱中培养24小时，然后加入该化合物到细胞中，终浓度分别为1μM、2μM、3μM，继续培养24小时，收集细胞，然后用冷的PBS洗涤(不含EDTA的胰酶消化细胞)。用1mL 1X Banding Bufffer悬浮细胞，800rpm离心5min，弃上清，用0.1mL 1X Banding Bufffer悬浮细胞，每管加入5uLAnnexin V-FITC，室温避光，轻轻地摇匀，冰上孵育。上流式细胞仪前加入5uL PI，室温避光，加入1X Banding Bufffer至500uL，轻轻混匀，用流式细胞仪进行检测。FITC-Annexin V结合到凋亡细胞后，在蓝色光的激发下，发出绿色荧光，区分出凋亡细胞与正常细胞。PI是一种核酸染料，它不能穿透完整细胞膜，但对凋亡晚期细胞和死细胞的破损细胞膜能够穿透，并使细胞核染红。将FITC-Annexin V与PI匹配使用，可以将凋亡早期的细胞和晚期的细胞区分开来。
从图4可以看出，与不加化合物的对照组相比，经化合物处理后，A549的凋亡率随化合物浓度增大而增加，早期凋亡的细胞数目由3.49％增加到55.7％，表明该化合物能导致肿瘤细胞的早期凋亡。
我们首次发现了该化合物对肿瘤细胞生长抑制作用，通过细胞毒性实验、细胞周期实验以及细胞凋亡实验分别证明这个化合物可以使其肿瘤细胞在分裂时的G2期发生停滞，而且可以导致肿瘤细胞发生早期凋亡。这些实验结果表明该化合物有望于今后在抗肿瘤方面得到应用。

Claims (2)

1.结构如式(Ⅰ)所示的化合物在制备肿瘤抑制药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肿瘤是肺癌和肝癌。
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