CN103864801B - 一类吡唑螺环衍生物及其制备方法和杀菌剂用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类新型吡唑螺环衍生物及其制备方法和杀菌剂用途，本发明涉及吡唑螺环化合物，它们具有如I所示化学结构通式。

Description

一类吡唑螺环衍生物及其制备方法和杀菌剂用途
技术领域
本发明的技术方案涉及吡唑类化合物，具体涉及一类具有杀菌活性的新型吡唑螺环化合物。
背景技术
吡唑衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，具有丰富的医药和农药活性。例如，其具有较好的单胺氧化酶抑制功能、较高的抗抑郁和抗痉挛活性(Secci D.，etal.Curr.Med.Chem.2011，18，5114-5144；Schmidt A.，Curr.Org.Chem.2011，15，1423-1463.)，并且该类化合物还具有较高的杀虫、杀菌及除草活性(Lamberth C.，Heterocycles2007，71，1467-1502.)。发展高效制备此类化合物的方法，由此受到了化学家的长期重视，同时也建立了一系列有效的合成方法。目前已有的方法包括：由缩合的方式，通过多步转化，实现吡唑衍生物的合成(Makino K..J.Heterocyclic Chem.1999，36，321-332；LarryY.，Progress in Heterocyclic Chemistry，2011，23，231.)，以及近年来，由Nair(Nair V.，Org.Lett.2006，8，2213；Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，2070.)、Wang(WangY.-G.，Org.Lett.2008，10，13)、Yamazaki(Yamazaki S.，RSC Adv.2012，2，8095.)等人报道的，经偶氮二甲酸酯与三苯基膦生成的Huisgen两性离子与亲电试剂的反应，通过一步转化，合成吡唑衍生物。目前已报道的合成方法及生物活性研究中，大部分集中在单环和并环吡唑衍生物，对吡唑螺环化合物的合成及其生物活性研究鲜见文献报道。
本专利通过偶氮二甲酸酯与三苯基膦生成的Husigen两性离子与缺电子烯烃反应，实现了一类新型吡唑螺环衍生物的合成，主要合成了具有吲哚骨架及苯并呋喃骨架的吡唑螺环衍生物，并对合成的新化合物进行了系统的杀菌活性评价，期望能发现具有较高杀菌活性的化合物。本发明为高效、低毒、环境友好以及生态安全的新农药分子设计合成和开发提供了候选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：提供新型吡唑螺环衍生物及其合成方法；提供这类化合物作为农用杀菌剂的生物活性及其测定方法。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案：具有农用杀菌活性的吡唑螺环衍生物的化学结构通式如下：
其中：R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R2选自酯基、氰基、芳基；R3选自烷基；
X选自-N(Bn)-、-O-。
吡唑螺环衍生物的合成方法如下：
其中：R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R2选自酯基、氰基、芳基；R3选自烷基；
X选自-N(Bn)-、-O-。
具体分为以下步骤：
A.吡唑螺环目标化合物I的制备：
在25mL的schlenk瓶中，依次加入有机溶剂2.0mL、缺电子烯烃0.5mmol、偶氮二甲酸酯0.6mmol及三苯基膦0.6mmol，所得反应混合物在室温和氮气保护下搅拌24小时。反应完成后，将溶剂经旋转蒸发除去，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得吡唑螺环目标化合物。柱层析所采用洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)∶乙酸乙酯，体积比为10∶1～5∶1。以所得纯品计算收率，根据目标化合物不同，收率为45～99％。目标化合物I制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小。目标化合物I的化学结构和理化参数见表1。
所述有机溶剂包括烃类溶剂中的甲苯、苯；醚类溶剂中的四氢呋喃、乙醚；卤代烃类溶剂中的二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。
所述缺电子烯烃包括由靛红及苯并呋喃二酮衍生的多取代烯烃。
所述偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸乙酯及偶氮二甲酸异丙酯。
B.本发明的吡唑螺环衍生物I对病原真菌杀菌活性的测定：
本发明的吡唑螺环衍生物I杀菌或抑菌活性，采用菌体生长率测定法测定。具体过程是：取5毫克样品，溶解在适量N，N-二甲基甲酰胺内，然后用一定浓度的吐温20乳化剂水溶液稀释成500微克／毫升的药剂。将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克／毫升含药平板。以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照。用直径4毫米的打孔器，沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每一处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展至2-3厘米后，调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，并与空白对照比较，计算相对抑菌率。供试菌种包括在我国农业生产中，田间实际发生的大部分植物病原菌的多种代表种属，其名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Altemaria Solani)、CA：花生褐斑病菌(CercosporaArachidicola)、GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella Zeae)、PP：苹果轮纹病菌(Physalospora Piricola)、BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis Cinerea)、SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia Sclerotiorum)、RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia Cerealis)、PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia Sasakii)、PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora Infestans(Mont.)deBary)。
本发明的技术创新和应用：吡唑螺环衍生物I的合成方法属于技术创新，所合成的化合物结构也属新颖的结构，并对这类新化合物进行了杀菌或抑菌活性的筛选和评价，这类化合物可用于农业领域的植物病菌病害的防治。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例，更加具体说明吡唑螺环衍生物I的合成和生物活性。所述实施例仅用于具体说明本发明，而非限制本发明，尤其生物活性仅是举例说明，而非限制本专利。具体实施方式如下：
具体实施方式：
以下实施例中所用的原料缺电子烯烃，采用已知合成方法制备(参见Shi M.，etal.Eur.J.Org.Chem.2011，2668；Barbas C.F.III.，et al.Org.Lett.2013，15，2958.)，其结构通式为：
所合成的吡唑螺环衍生物结构通式为：
以上两结构通式中：R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R2选自酯基、氰基、芳基；R3选自烷基；X选自-N(Bn)-、-O-。
实施例1.
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
在装有磁搅拌子的25mL schlenk瓶中，依次加入1.0mL四氢呋喃、缺电子烯烃II(R1=H，R2=CO2Et，X=NBn)61mg(0.2mmol)、偶氮二甲酸乙酯52mg(0.3mmol)及三苯基膦79mg(0.3mmol)，所得反应混合物在室温和氮气保护下搅拌24小时，反应完成后将溶剂经旋转蒸发除去，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)∶乙酸乙酯，体积比为10∶1～5∶1，得淡黄色固体纯品92mg，收率为99％。目标化合物I制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；目标化合物I的化学结构和理化参数见表1。
实施例2
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=5-Cl，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=5-Cl，R2=CO2Et，X=NBn，用量为68mg(0.2mmol)；得产品白色固体纯品97mg，收率为97％。
实施例3
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=5-Br，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=5-Br，R2=CO2Et，X=NBn，用量为77mg(0.2mmol)；得白色固体纯品108mg，收率为99％。
实施例4
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=4-Br，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=4-Br，R2=CO2Et，X=NBn，用量为77mg(0.2mmol)；得白色固体纯品103mg，收率为95％。
实施例5
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=5-MeO，R2=CO2Et，R3=Et，X=NRn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=5-MeO，R2=CO2Et，X=NBn，用量为67mg(0.2mmol)；得浅红色固体纯品98mg，收率为99％。
实施例6
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=5-F，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=5-F，R2=CO2Et，X=NBn，用量为65mg(0.2mmol)；得白色固体纯品85mg，收率为88％。
实施例7
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=6-Br，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=6-Br，R2=CO2Et，X=NBn，用量为77mg(0.2mmol)；得黄色油状纯品103mg，收率为87％。
实施例8
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=7-Cl，R2=CO2Et，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=7-Cl，R2=CO2Et，X=NBn，用量为68mg(0.2mmol)；得白色固体纯品80mg，收率为80％。
实施例9
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=C6H5，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=H，R2=C6H5，X=NBn，用量为62mg(0.2mmol)；得白色固体纯品53mg，收率为56％。
实施例10
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=CN，R3=Et，X=NBn。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=H，R2=CN，X=NBn，用量为52mg(0.2mmol)；得橘黄色固体纯品38mg，收率为45％。
实施例11
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=CO2Et，R3=Et，X=O。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=H，R2=CO2Et，X=O，用量为44mg(0.2mmol)；得无色油状纯品60mg，收率为79％。
实施例12
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=CO2 tBu，R3=Et，X=O。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=H，R2=CO2 tBu，X=O，用量为50mg(0.2mmol)；得无色油状纯品70mg，收率为85％。
实施例13
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=H，R2=CO2 tBu，R3=iPr，X=O。
在装有磁搅拌子的25mL schlenk瓶中，依次加入1.0mL二氯甲烷、缺电子烯烃II(R1=H，R2=CO2 tBu，X=O)50mg(0.2mmol)、偶氮二甲酸异丙酯61mg(0.3mmol)及三苯基膦79mg(0.3mmol)，所得反应混合物在室温和氮气保护下搅拌24小时。反应完成后，将溶剂经旋转蒸发除去，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚(沸程60～90摄氏度)∶乙酸乙酯，体积比为10∶1～5∶1，得黄色油状纯品75mg，收率为85％。该目标化合物制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；该目标化合物的化学结构和理化参数见表1。
实施例14
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=5-Me，R2=CO2 tBu，R3=Et，X=O。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=5-Me，R2=CO2 tBu，X=O，用量为52mg(0.2mmol)；得无色油状纯品59mg，收率为70％。
实施例15
吡唑螺环衍生物的合成及结构鉴定，结构通式中R1=6-MeO，R2=CO2 tBu，R3=Et，X=O。
合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料缺电子烯烃II为R1=H，R2=CO2 tBu，X=O，用量为55mg(0.2mmol)；得淡黄色油状纯品67mg，收率为78％。
实施例16
本发明的吡唑螺环衍生物I的杀菌活性
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria Solani)、CA：花生褐斑病菌(CercosporaArachidicola)、GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella Zeae)、PP：苹果轮纹病菌(PhysalosporaPiricola)、BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis Cinerea)、SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia Sclerotiorum)、RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia Cerealis)、PS：水稻纹枯病菌(Pellicul aria Sasakii)、PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora Infestans(Mont.)de Bary)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2。表2表明，在50微克／毫升时，本发明所合成的吡唑螺环衍生物I均有不同程度的杀菌活性。在50微克／毫升时，本发明合成的化合物ZL-11，ZL-12，ZL-13，ZL—14，ZL-15对番茄早疫病菌(AS)的抑制活性介于50％～60％，优于对照药剂嘧菌酯的杀菌活性，其中ZL—12达到64.29％；本发明合成的化合物ZL-8，ZL-11，ZL—12，ZL-13，ZL-14，ZL-15对花生褐斑病菌(CA)的抑制活性介于40％～70％，其中ZL-12、ZL-13、ZL-14、ZL-15分别达到64.71％、70.59％、58.82％、58.82％，高于对照药剂嘧菌酯的杀菌活性；本发明合成的化合物对小麦赤霉病菌(GZ))的抑制活性较好，ZL-1、ZL-2、ZL-4、ZL-5、ZL-6、ZL-7、ZL-8、ZL-10、ZL-11、ZL-12、ZL-13、ZL-14均高于70％，ZL-1、ZL-2、ZL-4、ZL-6、ZL-7、ZL-11、ZL-12、ZL-13高于75％，优于对照药剂嘧菌酯的杀菌活性，其中ZL-1和ZL-12分别达到了82.76％和86.21％；本发明合成的化合物ZL-1、ZL-4、ZL-5、ZL-6、ZL-7、ZL-8、ZL-11、ZL-12、ZL-13、ZL-14、ZL-15对苹果轮纹病菌(PP)的抑制活性介于50％～80％，其中ZL-14达到了86.21％；本发明合成的化合物ZL-10，ZL-11，ZL-12，ZL-13，ZL-14，ZL-15对黄瓜灰霉病菌(BC)的抑制活性抑制活性介于50％～70％，其中ZL-14达到了72.09％，高于对照药剂嘧菌酯的杀菌活性；本发明合成的化合物对油菜菌核病菌(SS)的抑制活性较好，ZL-6，ZL-7，ZL-8，ZL-11，ZL-12，ZL-13，ZL-14，ZL-15抑制活性高于75％，其中ZL-12，ZL-13，ZL-14，ZL-15在90％以上，接近对照药剂嘧菌酯的杀菌活性；本发明合成的化合物对禾枯丝菌核病菌(RC)的抑制活性在50％以上，其中ZL-11、ZL-14、ZL-15高于80％，接近对照药剂嘧菌酯的杀菌活性；本发明合成的化合物对水稻纹枯病菌(PS)有较高的抑制活性，所有化合物对PS的抑菌活性均高于70％，其中ZL-1、ZL-2、ZL-4、ZL-5、ZL-7、ZL-8、ZL-10、ZL-11、ZL-12、ZL-13、ZL-14、ZL-15高于80％，ZL-1、ZL-2、ZL-4、ZL-10、ZL-11、ZL-12、ZL-13、ZL-14、ZL-15均高于90％，ZL-12和ZL-13的抑菌活性达到了100％，杀菌活性接近或优于对照药剂嘧菌酯；本发明合成的化合物ZL-11、ZL-12、ZL-13、ZL-14、ZL-15对马铃薯晚疫病菌(PI)的抑制活性高于或等于50％。因此，本发明合成的化合物显示了优异的杀菌或抑菌活性。
表1.本发明的吡唑螺环衍生物I的化学结构和理化参数
表1.本发明的吡唑螺环衍生物I的化学结构和理化参数(续)
表2.吡唑螺环衍生物I的杀菌活性(％)(50μg／mL)
化合物 AS CA GZ PP BC SS RC PS PI
ZL-1 7.14 11.76 82.76 50.00 44.19 58.62 59.42 95.00 16.67
ZL-2 10.71 23.53 79.31 41.38 27.91 51.72 56.52 91.67 6.67
ZL-3 3.57 5.88 68.97 48.28 41.86 58.62 62.32 76.67 20.00
ZL-4 17.86 23.53 75.86 51.72 44.19 65.52 55.07 91.67 6.67
ZL-5 7.14 11.76 72.41 56.90 34.88 68.97 52.17 88.33 10.00
ZL-6 3.57 29.41 75.86 50.00 34.88 79.31 53.62 73.33 10.00
ZL-7 14.29 17.65 79.31 51.72 37.21 75.86 63.77 85.00 13.33
ZL-8 17.86 47.06 72.41 56.90 41.86 82.76 69.57 83.33 10.00
ZL-9 3.57 23.53 68.97 34.48 44.19 13.79 53.62 75.00 6.67
ZL-10 3.57 29.41 72.41 44.83 53.49 65.52 56.52 90.00 16.67
ZL-11 50.00 47.06 75.86 72.41 60.47 89.66 81.16 91.67 53.33
ZL-12 64.29 64.71 86.21 60.34 69.77 93.10 76.81 100.00 56.67
ZL-13 53.57 70.59 75.86 53.45 60.47 93.10 62.32 100.00 50.00
ZL-14 53.57 58.82 72.41 86.21 72.09 96.55 86.96 98.33 53.33
ZL-15 50.00 58.82 44.83 56.90 62.79 93.10 82.61 95.00 50.00
嘧菌酯 46.88 55.56 75.00 91.18 71.43 100.00 88.10 84.06 80.77

Claims (6)

1.一类吡唑螺环衍生物，其特征在于具有如式I所示的化学结构通式：
其中：R1＝H，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝5-Cl，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝5-Br，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝4-Br，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝5-MeO，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝5-F，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝6-Br，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝7-Cl，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝NBn；R1＝H，R2＝C6H5，R3＝Et，X＝NBn；R1＝H，R2＝CN，R3＝Et，X＝NBn；R1＝H，R2＝CO2Et，R3＝Et，X＝O；R1＝H，R2＝CO2 tBu，R3＝Et，X＝O；R1＝H，R2＝CO2 tBu，R3＝iPr，X＝O；R1＝5-Me，R2＝CO2 tBu，R3＝Et，X＝O；R1＝6-MeO，R2＝CO2 tBu，R3＝Et，X＝O。
2.权利要求1所述吡唑螺环衍生物的合成方法，其特征在于吡唑螺环衍生物按如下方法合成：
其中：R1，R2，R3，X的选取与权利要求1相同。
具体合成方法如下：
在25mL schlenk瓶中，依次加入有机溶剂2.0mL、缺电子烯烃0.5mmol、偶氮二甲酸酯0.6mmol及三苯基膦0.6mmol，所得反应混合物在室温和氮气保护下搅拌24小时。反应完成后将溶剂经旋转蒸发除去，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得到吡唑螺环目标化合物。洗脱剂为沸程60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为10∶1～5∶1。所得纯品计算收率，根据目标化合物不同，收率为45～99％。
3.根据权利要求2所述的吡唑螺环衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括烃类溶剂中的甲苯、苯；醚类溶剂中的四氢呋喃、乙醚；卤代烃类溶剂中的二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。
4.根据权利要求2所述的吡唑螺环衍生物的合成方法，其特征在于：所述缺电子烯烃包括靛红及苯并呋喃二酮衍生的多取代烯烃。
5.根据权利要求2所述的吡唑螺环衍生物的合成方法，其特征在于：所述偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸乙酯及偶氮二甲酸异丙酯。
6.权利要求1所述的吡唑螺环衍生物与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
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