CN105431142B - 氨基甲酸酯化合物在制备治疗猝倒的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。
Description
优先权声明
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请61/778,998的优先权，其全部内容被纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的某种氨基甲酸酯化合物。
背景
猝倒是一种突发的短暂的肌紧张丧失的发作，常常由于大笑、恐惧、愤怒、挫折、烦恼、神经质、窘迫和悲伤等情绪诱发。猝倒时肌紧张的突然丧失类似于睡眠期间快速眼动(REM)-相关的肌张力缺失，只是它在清醒期间发生。猝倒发作的发生是突然的并且位于特定的肌肉群或身体部分。发作期间对象神志清楚；猝倒发生时总是保持意识清醒。可能发生一个充分发展的大发作，导致伴有姿势崩溃和可能的伤害的完全肌肉瘫痪。然而，伴有姿势崩溃的大多数常见的患者有能力避免损伤，因为摔倒是缓慢且渐进性的。更常见的有限猝倒发作涉及头和脸、颈、上肢，较少见地涉及下肢，称为“膝盖屈曲”。发作可能持续几秒一直到10分钟，并且可能每周发生最多达几次。在一些患者中，可发生猝倒持续状态或肌紧张重复丧失的期间并能持续几个小时或几天。
猝倒是一种罕见疾病(每10,000人中不到5人患病)，但大致影响了70％患有发作性睡病的人群。然而，在一些情况下，猝倒的发生不会并发发作性睡病。而且，超过30％的发作性睡病患者从未经历猝倒。猝倒的准确原因未知，但该病症与经历强烈情绪和神经递质下丘脑分泌素(hypocretin)的水平降低高度相关。当脑中出现可能导致神经递质下丘脑分泌素的消耗的某些损伤时，可继发猝倒。猝倒也可能是停用某些药物，例如选择性5-羟色胺上调抑制剂(SSRI)抗抑郁药，的副反应。
不论是否与发作性睡病或者其他原因有关，猝倒使人无力并且具有潜在危险。不论原因如何，猝倒与各种交通和工业事故有关并导致工作表现下降和大量主观不适。降低或者消除猝倒的治疗剂不仅对于个体患者而言，而且对于公众健康和安全性而言均具有重要意义。
发明概述
本发明涉及一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或酯，式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的烷基、卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；R1和R2可以相同或不同并且独立地选自下组：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；或者R1和R2可以一起形成任选地被选自烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环基可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相连或者与氧原子不是直接相连。
本发明的实施方式包括一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括以下步骤：给予对象治疗有效量的基本不含其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是式Ia化合物：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是式Ib化合物：
或其药学上可接受的盐或酯。化合物称为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或者O-氨基甲酰基-(D)-苯基氨基丙醇并且可选地被称为ADX-N05,SKL-N05,YKP10A和R228060。
本发明的实施方式包括基本不含其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物在制备用于治疗猝倒的药物中的应用。
发明实施方式的详述
在此将参照附图和实施例描述本发明，附图和实施例中给出了本发明的示例性的实施方式。但是，本发明可以以许多不同的方式实施，不应被解读成限定于在此提出的实施方式。相反，提供这些实施方式使得说明透彻而完整，能够向本领域技术人员完全地展示本发明的范围。
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。本发明的说明书所用术语仅仅用来描述具体的实施方式，而不是用于限制本发明。
除非另有说明，需要具体说明的是本文描述的本发明的各种特征可以以任意组合方式使用。而且，本发明也考虑在本发明的一些实施方式中，本文所述任意特征或者特征的组合物可以排除或者省略。举例说明，如果说明书指出组合物包含组分A、B和C，需要具体说明的是A、B或C中任意一种或其组合可以被省略并且单独或以任意组合方式排除。
定义
本文中所用的术语“一个”、“这个”和“所述”表示一个或多个。例如，“一个”细胞表示单个细胞或者多个细胞。
如本文所述，“和/或”表示涵盖了任何以及所有可能的一种或多种相关所列项目的组合，以及当在可选情况下解释时(“或”)缺少组合。
本文所用术语“约”在指示定量值如剂量(例如化合物的量)等数值时，表示涵盖了该特定量的±20％,±10％,±5％,±1％,±0.5％或者甚至±0.1％的变异。
本文所用“包含”、“包括”和”含有“表示存在所述特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但是并不排除存在或加入一种或多种其它的特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或其组合的情况。
如本文所述，过渡语“基本由……组成”旨在解释权利要求的范围以在其中包括特定的材料或步骤，以及不会对所要求保护的本发明的基本和新颖特征造成显著影响的那些。参见In re Herz,537F.2d 549,551-52,190U.S.P.Q.461,463(CCPA 1976)(在初始时强调)；还可参见MPEP§2111.03。因此，在本发明的权利要求或说明书中使用的术语“基本由…组成”并不意在解释为等同于“包含”。
如本文所用，术语“提高”、“增加”、“提升”和类似术语表示至少约25％,50％,75％,100％,150％,200％,300％,400％,500％或更高的增加。
如本文所用，术语“降低”、“减少”、“下降”和类似术语表示至少约5％,10％,15％,20％,25％,35％,50％,75％,80％,85％,90％,95％,97％或更多的减少。在具体的实施方式中，下降导致没有或者基本没有(即极微量，例如小于约10％或者甚至5％)可检测的活性或量。
本文所用术语“有效量”表示足以产生所需效果(可以是治疗效果和/或有益效果)的本发明的化合物、组合物和/或制剂的用量。有效量将随着本领域技术人员的知识和经验范围内知晓的以下因素而变化：对象的年龄、总体状态，需要治疗的病症的严重性，给予的具体试剂，治疗持续时间，任何并行治疗的性质，所用的药学上可接受的载体等。如果合适，任意个体中的“有效量”可以由本领域技术人员参照有关书籍和文献和/或通过采用常规实验进行确定。
术语“治疗”(或语法等同术语)指对象病症的严重性减轻或至少部分改善或好转和/或达到至少一种临床症状的缓和、缓解或减轻和/或疾病或病症的进程存在延迟。对于猝倒而言，该术语是指降低发作次数，降低发作长度和/或降低发作严重性。例如，治疗可以将每周猝倒事件的次数降低至少约20％，例如至少约30％,40％,50％,60％,70％,80％或者更多。
本文所用的“治疗有效”量是指足以治疗(如本文所述)对象的量。本领域熟练技术人员将意识到治疗效应无需完全或治愈，只要为对象提供某些受益。
本发明的“对象”包括患有或者疑似患有猝倒的任何动物。这种对象通常是哺乳动物对象(例如，实验室动物如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、灵长类等)，饲养或者商品化动物(例如，牛、马、山羊、驴、绵羊等)，或者家畜(例如，猫、狗、雪貂等)。在具体的实施方式中，对象是灵长类对象，除人之外的灵长类对象(例如，黑猩猩、狒狒、猴、大猩猩等)或者人。在某些实施方式中，本发明的对象可以是已知患有或者据信患有猝倒的对象。本发明的对象可以是已知存在或者据信存在发生猝倒风险的对象。或者，本发明的对象也可包括过去不确定或者疑似患有猝倒的对象。在本发明的实施方式中，对象患有或者疑似患有发作性睡病。对象包括任意年龄的雄性和/或雌性，包括新生儿、青少年、成人和老年对象。
本发明方法中“需要的对象”可以是已知患有猝倒、疑似患有猝倒、或者具有较高发生猝倒风险的对象。在一些实施方式中，“需要的对象”是患有中等或者严重猝倒的对象，例如每周发生3次或更多次猝倒事件的对象，例如每周4,5,6,7,8,9,10或更多次猝倒事件。
术语“药学上可接受的盐或酯”应表示本发明中采用的化合物的非毒性盐或酯，通常通过使游离酸与合适的有机或无机碱或者游离碱与合适的有机或无机酸反应制备得到。这种盐的例子包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
如本文所用，化合物、治疗剂或者已知药物与本发明的化合物“并行给予”或者“联合给予”表示在已知药物与一种或多种本发明的化合物均具有治疗效果的时间同时以及附加给予已知的药物与一种或多种本发明的化合物。在一些情况下，所述治疗效果将是协同效果。这种并行给予可以包括相对于本发明化合物的给药，同时(即在相同的时间)、在之前、在之后给予已知的药物。本领域技术人员确定具体药物和本发明化合物合适的给药节奏、顺序和剂量不会有困难。
此外，在一些实施方式中，将本发明的化合物或其盐或酯单独使用或者相互组合或者与一种或多种其他治疗药物组合使用，用于制备目的在于向对象的患者或对象提供猝倒治疗的药物。
本发明部分地基于以下发现：式I的苯基烷基氨基氨基甲酸酯具有新型且独特的药理学性质。已显示这些化合物对于DREM和猝倒具有有益效果。虽然并未完全理解准确的作用机制，据信这些化合物不是通过大多数其他已知的刺激药物产生其效果的机制起作用的。因为这个原因，式I的化合物尤其适合用作猝倒的治疗。因此，这些化合物可安全用于该目的以实现猝倒的有效治疗，不管该病症的准确病因如何。
本发明的一方面涉及一种在需要的对象中治疗猝倒的方法，包括给予该对象治疗有效量的式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或酯，式中R是选自下组的基团：1-8个碳原子的低级烷基、卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；R1和R2独立地选自下组：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；或者R1和R2可以一起形成任选地被选自烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环基可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相连或者与氧原子不是直接相连。
应理解，本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学性质稳定并容易用本领域已知技术和本文所述方法合成的化合物。
在一个实施方式中，式(I)的化合物是式Ia化合物：
或其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方式中，式I的化合物是(D)对映体，其中R1和R2是氢并且x是0(化合物Ib)。
或其药学上可接受的盐或酯。该化合物是(R)对映体；如果以结构命名的话是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。该化合物是右旋对映体，因而也称为O-氨基甲酰基-(D)-苯基氨基丙醇。该化合物也称为ADX-N05。在本说明书中这些名称可以互换使用。
本发明包括式I的化合物的分离对映体(例如，式Ia或Ib的化合物)的应用。在一个实施方式中，使用包含式I的分离的S-对映体的药物组合物以向对象提供治疗。在另一个实施方式中，使用包含式I的分离的R-对映体的药物组合物以向对象提供治疗。
本发明还包括式I的对映体的混合物的应用。在本发明的一方面，一种对映体占优势。在混合物中占优势的对映体在混合物中的含量大于混合物中存在的任一种其他对映体，例如含量大于50％。一方面，一种对映体占优势达到90％的程度，或者91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％或更高的程度。在一个实施方式中，包含式I的化合物的组合物中占优势的对映体是式I的S-对映体。
本发明提供了使用式I代表的化合物的对映体和对映体混合物的方法。式I的氨基甲酸酯对映体在苄基位置(即苯环相邻的第二个脂族碳)含有不对称手性碳。
分离的对映体是基本不含对应的对映体的对映体。因此，一种分离的对映体是指通过分离技术分离的或者不含对应的对映体的制备的化合物。
本文所用术语“基本不含”是指该化合物由显著较大比例的一种对映体构成。在优选的实施方式中，化合物包含至少约90重量％的一种对映体。在本发明的其他实施方式中，化合物包含至少约99重量％的一种对映体。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法进行合成。式I的化合物的盐和酯可以通过在合适的溶剂中用合适的矿物酸或有机酸(HX)处理化合物或者通过本领域技术人员众所周知的其他方法制备得到。
合成式I的化合物的反应方案的细节以及关于具体化合物的制备的代表性实施例已经在美国专利5,705,640，美国专利5,756,817，美国专利5,955,499，美国专利6,140,532中描述，所有均以其全部内如纳入本文作为参考。
由式I可见，一些本发明的化合物具有至少一个并且可能的多个不对称碳原子。应理解的是，化合物的立体化学纯的异构体形式及其外消旋物均包括在本发明的范围内。立体化学纯的异构体形式可以通过应用本领域已知的原理获得。非对映异构体可以通过物理分离方法例如分步结晶和色谱技术分离，对映体可以通过用光学活性酸或碱对非对映异构体盐的选择性结晶或者通过手性色谱相互分离。纯的立体异构体也可以由合适的立体化学纯的原料，或者通过采用立体选择性反应合成制备。
在任意本发明化合物的制备过程期间，可能需要和/或希望保护任意关注分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基团的方式实现，参见诸如有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry),J.F.W.McOmie编,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis),第三版,John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知方法在方便的后续阶段中除去保护基团。
化合物可以通过任何常规给药途径给予对象，包括但不限于：口服、含服、局部、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)、或者胃肠外(例如，肌内、经皮、或者静脉内注射)。直接给予神经系统的化合物可包括例如在使用或不使用泵装置的情况下，采用颅内或脊柱内针或导管递送的给予大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或者脊柱旁给药途径。根据给药途径，式I的化合物可以构建成任意形式。例如，适用于口服的形式包括固体形式，例如丸剂，凝胶胶囊，片剂，囊片，胶囊，颗粒剂和粉末剂(包括速释、定时释放和缓释制剂)。适用于口服的形式也包括液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。此外，适用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含一种或多种式I的化合物或其盐或酯而没有任何药用载体或赋形剂。在其他实施方式中，本发明的药物组合物根据常规药学复混技术与药用载体充分混合的一种或多种式I的化合物或其盐或酯。载体是惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。在制备口服形式的组合物时，可使用任何常规的药用载体。例如，对于液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括：水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
组合物可采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气溶胶或任何其他合适的的组合物；并且包含至少一种本发明的化合物，任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂组合。合适的赋形剂是本领域普通技术人员众所周知的，赋形剂以及配制组合物的方法可以参见诸如以下的标准参考文献：Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985，其全部内容被纳入本文作为参考用于所有目的。合适的液体载体(尤其用于可注射的溶液剂)包括水、含水盐水溶液、含水右旋糖溶液和二醇。
氨基甲酸酯化合物可以作为水性混悬剂提供。本发明的水性混悬剂可以含有与适合制备水性混悬剂的赋形剂的混合的氨基甲酸酯化合物。合适的赋形剂可包括例如：助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然来源的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯形成的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。
水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯帕甜或糖精。制剂可以调节渗透压。
可通过将甲基甲酸酯化合物悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制本发明方法中使用的油性悬浮剂。油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性运载剂的一个示例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油，如上所述，或者它们的混合物。
合适的乳化剂包括：天然来源的树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，天然来源的磷脂，例如大豆卵磷脂，源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。像糖浆剂和酏剂中一样，乳剂也可包含甜味剂和调味剂。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、或着色剂。
可将所选化合物(单独或与其它合适成分组合)制成气溶胶制剂(即，其可以是“雾化”形式)以通过吸入方式给予。可将该气溶胶制剂置于加压的可接受推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。
适用于胃肠道外给药，例如通过关节内(关节内部)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内以及皮下途径的本发明制剂，包括水性和非水性、等张无菌注射溶液(其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，它们使该制剂与预期接受者的血液等渗)以及水性和非水性无菌悬浮液(其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。可用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂中也可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不希望的物质。
如果化合物的溶解度足够，它们可以直接溶解在生理盐水中，使用或不使用合适的有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇。在水性淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中，或者合适的油中(例如花生油)构建精细分配的化合物的分散体。这些制剂可以通过常规公知灭菌技术进行灭菌处理。该制剂可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
这些制剂中氨基甲酸酯化合物的浓度可广泛变化，主要根据液体体积、粘度、体重等因素，按照所选的特定给药方式和患者需要进行选择。对于静脉注射给药，该制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮剂。可利用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂，按照已知方法配制该混悬剂。该无菌可注射制剂也可以是胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇的溶液。推荐的制剂可以在单剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和管形瓶)中存在。注射溶液和混悬液可以由前述无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
适用于实践本发明的氨基甲酸酯化合物可以口服给予。组合物本发明化合物的量可以广泛变化，取决于组合物的类型、单位剂量大小、赋形剂类型、以及本领域技术人员公知的其他因素。一般，最终的组合物可包含例如，0.000001-100重量％的氨基甲酸酯化合物，例如0.00001-50重量％，其余是赋形剂。
可使用本领域熟知的药学上可接受的载体，以口服给药合适剂量，配制用于口服给药的药物制剂。此类载体使药物制剂可以配制形成片剂、丸剂、粉末剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等适合对象摄取的单位剂型。在其他实施方式中，可以配制用于口服给药的药物制剂而不采用任何药学上可接受的载体。
适于口服给予的制剂可由以下物质组成：(a)液体溶液，如溶于稀释液(如水、盐水或PEG 400)的有效量的药物制剂；(b)胶囊剂、囊剂(sachet)或片剂，各含有预定量的活性成分，作为液体、固体、颗粒或明胶；(c)合适液体中的悬浮液；以及(d)合适的乳液。
可通过以下方法获得口服用途的药物制剂：将本发明化合物与固体赋形剂混合，任选将所得混合物研磨，在加入合适的补充化合物后将该混合物加工成颗粒，如果需要，获得片剂或糖衣剂芯体。合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白填充剂，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或去水山梨糖醇；来自玉米、小麦、稻、马铃薯或其他作物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和西黄蓍胶；以及蛋白质，例如明胶和胶原。
如果需要，可加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。片剂形式可包含一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、填料、粘结剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容的运载体。锭剂形式可包含调味料(例如蔗糖)中的活性成分，以及在惰性基料(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳液、凝胶)中含有活性成分的软锭剂，以及除活性成分以外还含有本领域已知运载体的类似形式。
也可以直肠给药栓剂的形式给予本发明的化合物。这种制剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化并释放药物。这类材料是可可脂和聚乙二醇。
还可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径(包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制剂)给予本发明的化合物(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187(1995)；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107(1995))。
本发明的化合物可以经皮递送，通过局部途径，配制成涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气溶胶形式。
本发明的化合物也可采用包封材料并且术语“组合物”可包括制剂形式的活性剂与包封材料，含有或不含其他载体。例如，本发明的化合物也可以微球的形式递送，用于在体内缓释。在一个实施方式中，微球可以通过皮内注射含有药物(例如米非司酮)的微球进行给予，皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater.Sci.Polym.Ed.7:623(1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao,Pharm.Res.12:857(1995))；或者作为用于口服给药的微球(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669(1997))。经皮和皮内途径均可实现几周或几个月的持久递送。在本发明化合物的递送中也可食用扁凝胶。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可通过使用脂质体递送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即通过使用连接至脂质体的配体结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。活性药物也可脂质体递送系统的形式给予，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
通过使用脂质体，尤其是脂质体表面负载靶细胞特异性的配体，或者以其他方式优先导向特定器官，可以在体内将甲基甲酸酯化合物的递送聚集到靶细胞(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293(1996)；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698(1995)；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576(1989))。
活性药物也可以通过使用单克隆抗体作为单独载体偶联化合物分子进行递送。活性药物也可以与可溶性聚合物偶联作为可靶向的药物载体。这种聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。而且，活性药物可以偶联至一类适用于实现药物的控释的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
在某些实施方式中，组合物可以是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂，用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药、或者用于通过吸入或吹入给药。
或者，组合物可以以适用于每周一次或者每月一次给药的形式存在；例如，活性化合物的不溶性盐，例如癸酸盐，可以调适成用于肌内注射的储库制剂。
药物组合物每剂量单位如片剂、胶囊、粉末剂、注射剂、一茶匙量、栓剂等包含如上所述递送有效剂量的活性成分所需的量。例如，本文所述的药物组合物可以每剂量单位包含约10-1000mg活性成分，例如约25-600mg活性成分，例如约75-400mg活性成分，例如约25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,275,300,325,350,375,400,425,450,475,500,525,550,575,600mg或更多或者其中的任意范围。
在本发明的一些实施方式中，适用于实践本发明的氨基甲酸酯化合物可以单独给予或者与至少一种或多种其他化合物或治疗剂并行给予，例如与治疗猝倒和/或与猝倒或发作性睡病有关的其他病症或症状(例如，白天睡眠过多、入睡前幻觉和睡眠麻痹)的其他试剂并行给予。用于治疗猝倒的治疗剂的例子包括但不限于：抗抑郁药(例如三环类(例如，氯丙咪嗪、丙米嗪和普罗替林)和选择性5羟色胺再吸收抑制剂(例如，氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰)和羟丁酸钠(γ-羟基丁酸盐[GHB])。用于治疗白天睡眠过多和其他猝倒症状的治疗剂包括但不限于：安非他命类(例如，右旋安非他明、去氧麻黄碱和哌甲酯)、莫达非尼、阿莫达非尼(armodafinil)、阿托西汀和司来吉兰。羟丁酸钠是唯一一种已知的能够同时改善猝倒和白天睡眠过多的药物。
该方法包括以下步骤：给予需要治疗的患者有效量的本文所述的氨基甲酸酯化合物中的一种联合有效量的一种或多种能够提供有益的组合疗效的其他化合物或治疗剂例如能够增强本发明化合物的效果。
药学上可接受的盐和酯是指药学上可接受的并且具有所需药理学性质的盐和酯。这些盐包括化合物中存在的酸性质子你与无机或有机碱反应而形成的盐。合适的无机盐包括那些与碱金属(例如钠和钾)、镁、钙和铝形成的盐。合适的有机盐包括那些与有机碱如胺(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等)形成的盐。药学上可接受的盐也可包括母体化合物中的胺基团与无机酸(例如，盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如，乙酸、柠檬酸、苹果酸、烷基磺酸和芳基磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上可接受的的酯包括化合物中存在的由羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯。如果存在两个酸性基团，药学上可接受的盐或酯可以是单-酸-单-盐或酯或者二-盐或酯；以及类似地如果存在超过两个酸性基团，这些基团中的一些或者全部均可成盐或成酯。
本发明中的化合物可以以未成盐或未成酯形式存在，或者以这些化合物的成盐和/或成酯形成存在，这些化合物的命名旨在包括原始(未成盐和未成酯)化合物及其药学上可接受的盐和酯。本发明包括式的药学上可接受的盐和酯形式。可存在式I的对映体的超过一种结晶形式，这些也包括在本发明范围内。
除了氨基甲酸酯化合物之外，本发明的药物组合物可以任选地包含至少一种在猝倒的治疗有用的其他治疗剂。例如，式I的氨基甲酸酯化合物可以与其他化合物以固定剂量组合方式物理混合以简化它们的给药。
配制药物组合物的方法已经在许多出版文献中描述，例如《药物剂型：片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)，第二版，修订并扩充，第1-3卷，Lieberman等编；《药物剂型：胃肠外药物》(Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications)，第1-2卷，Avis等编；和《药物剂型：分散体系》(Pharmaceutical Dosage Forms:DisperseSystems)，第1-2卷，Lieberman等编；马塞尔德克公司(Marcel Dekker,Inc)出版，所有出版文献以其全部内容被纳入本文作为参考并用于所有目的。
药物组合物一般配制成无菌的、基本等张并且完全符合美国食品与药品管理局的药品生产质量管理规范(GMP)规定。
本发明提供了采用氨基甲酸酯化合物在哺乳动物中提供治疗的方法。提供猝倒治疗所需的氨基甲酸酯化合物的量被定义为治疗或药学有效剂量。剂量方案和对该应用而言有效的量，即给药量或剂量方案将取决于包括疾病状态、患者物理状态、年龄等的多种因素。在计算用于患者的剂量方案时，还应考虑给药模式。
基于常规技术以及本发明的内容，本领域技术人员无需过多实验即可确定某一具体取代的氨基甲酸酯化合物的治疗有效量用于本发明的实践(参见例如，Lieberman,药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992)；Lloyd,1999,药物配混的科学与技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)；以及Pickar,1999,剂量计算(Dosage Calculations))。治疗有效量也是其中活性剂的治疗有益效应在临床方面胜过任何毒性或有害副作用的量。还应理解，对于每个具体的对象而言，应评价具体的剂量方案并基于个体需要以及给予或监督化合物的给药的人的专业判断随时间变化进行调整。
对于治疗目的，本文所述的组合物或化合物可以以单次推注形式给予对象，在延长的时间范围内经连续的输送给予，或者是重复给药方案(例如，每小时、每天或每周的重复给药方案)。本发明的药物制剂可以例如每天给予一次或多次，每周3次，或者每周一次。在本发明的一个实施方式中，本发明的药物制剂口服给予每天一次或两次。
在本发明中，生物活性剂的治疗有效剂量可包括产生临床有益结果以实现猝倒的治疗的在延长的治疗方案内的重复剂量。本文中有效剂量的确定通常基于动物模型实验以及随后的人临床实验，并通过测定显著降低对象中目标暴露症状或病症的发生或严重性的有效剂量和给药方案来指导。这方面合适的模型包括例如，小鼠、大鼠、猪、猫、除人以外的灵长类、以及本领域已知的其他可接受的动物模型对象。或者，有效剂量可以采用体外模型进行确定(例如，免疫和组织病理学分析)。
采用这些模型，通常只需要普通的计算和调整即可确定合适的浓度和剂量以给予治疗有效量的生物活性剂(例如，引出所需响应的口服有效、鼻内有效、经皮有效、静脉内有效、或者肌内有效)。然而，有效量也可基于采用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药模式、疾病状态的进展而变化。此外，与特定治疗患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食、给药时间导致需要调节剂量。
在本发明示例性的实施方式中，可制备化合物的单位剂量形式用于标准给药方案。这样，组合物可以细分成易于在医师指导的更小剂量。例如，单位剂量可以构建成包装的粉末、小管或安瓿，优选地胶囊或片剂形式。
本发明氨基甲酸酯化合物的有效给予可以是例如，约0.01-150毫克/千克/剂量的口服或胃肠外剂量。例如，给药可以约为0.1-25毫克/千克/剂量，例如约0.2-18毫克/千克/剂量，例如约0.5-10毫克/千克/剂量。因此，对于平均体重70千克的对象而言，活性成分的治疗有效量可以例如约为1-7000毫克/天，例如约10-2000毫克/天，例如约50-600毫克/天，例如约10,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,275,300,325,350,375,400,425,450,475,500,525,550,575或600毫克/天或更高或其中的任意范围。在一个实施方式中，式I的化合物以胶囊形式给予，剂量约为150-300毫克，没有任何赋形剂。
本发明的方法也提供了实现猝倒治疗中使用的药盒。在合适的载体中配制包含一种或多种本发明的氨基甲酸酯化合物以及可能地加入一种或多种其他具有治疗效果的化合物的药物组合物之后，将其置于合适的容器中并贴标签用于治疗猝倒。此外，也可以将包含至少一种其他治疗剂的另一种药物置于容器中，贴标签用于治疗指定的疾病。这种标签可以包括例如，关于每种药物的给药剂量、给药频率和给药方法的说明。
下面以非限制性实施例的方式描述了本发明的实施方式。
实施例1
发作性睡病患者的临床试验
在患有发作性睡病的对象中研究ADX-N05在白天睡眠过多治疗中的安全性和有效性。该研究包括在该研究中还患有猝倒的发作性睡病对象的亚组中ADX-N05的潜在效力的探索性分析。评价了患有猝倒的患者的亚组中主要和次要效能变量方面ADX-N05的表现。此外，也评价了ADX-N05对降低猝倒事件的次数的作用。
该研究是双盲、灵活目标剂量、安慰剂对照、多中心、随机、平行组的研究。筛选相和基相成功完成之后，对象随机分到两个处理组中的一个，在12周的治疗时间内接受ADX-N05或接受安慰剂(治疗组#1:第1-4周:ADX-N05 150毫克/天；第5-12周:ADX-N05 300毫克/天；治疗组#2:第1-12周:安慰剂)，如表1所示。
表1：治疗方案
在开始12周的治疗之前，对象完成最长达28天的筛选相以及基线相，在筛选相期间进行所有筛选评估并且中断任何现有的发作性睡病治疗，基线相包括在研究室呆过夜，期间获得基线效力和安全性评价。治疗相期间，对象回到研究室以完成第1,2,4,6,8和12周结束时的效力和安全性评价；第4周和第12周的拜访还包括在研究室呆过夜。在第12周拜访评估之前，对象在第12周拜访时获取其研究药物的最终剂量。对象在13周结束时回到研究室进行随访，除非存在显著的安全性问题需要随访，则在该次拜访时将对象从研究中剔除。
该研究的探查终点是：(1)第4周和最后评价时ADX-N05与安慰剂的患有猝倒的对象的亚组中每周猝倒发作次数的中位值从基线发生变化；(2)患有猝倒的对象的亚组的主要和次要效力终点。患者坚持猝倒日记以追踪发作次数。对于每个治疗组中患有猝倒的对象的亚组计算第4周和最后可获得的评价时ADX-N05与安慰剂患有猝倒的对象的亚组中每周猝倒发作次数的中位值从基线发生的变化。采用Wilcoxon秩和检验来比较两个处理组。
人群中共有32位患者诊断为猝倒并包括在猝倒群中。一个对象(2002在安慰剂组中)没有完成基线猝倒日记，因而没有包括在猝倒日记分析中。
猝倒群中ADX-N05对主要和次要效力变量的作用显示在表2(清醒维持试验(MWT))、表3(Epworth睡眠评分法(ESS))、表4(临床全面印象(CGI-C))和表5(患者全面印象(PGI-C))中。
患有猝倒的对象亚组显示在第4周和第12周/最终评价时MWT的前四次试验以及5个单独的MWT试验的平均入睡前的等待时间与总的群体相对于基线的变化具有类似的结果。并且，与安慰剂组相比，ADX-N05组中较大比例的对象在每个研究周CGI-C和PGI-C均显示改善。处理组之间的差异在第12周/最终评价时CGI-C(94.1％的ADX-N05对象相对于53.3％的安慰剂对象；p＝0.0133)和PGI-C(94.1％的ADX-N05对象相对于53.3％的安慰剂对象；p＝0.0133)均显示统计学显著性。每个研究周，在ADX-N05处理对象和安慰剂对象中观察到平均ESS总分的较大下降。该差异在第1周和第12周/最终评价显示统计学显著性(在第1周相对于2.4下降6.8,p＝0.0170；在第周/最终评价时相对于2.5下降9.8,p＝0.0010)。
表6提供了在下面的研究阶段期间每周猝倒发作次数的概况以及计算的相对于基线的变化和相应的p值：基线，第1-4周，仅第4周，第5-12周，仅第12周/最终评价。表7提供了在基线阶段期间报告经历3次或更多次每周猝倒发作的对象的亚组的这些数据的总结。
如果包括所有猝倒对象(N＝31)，在每周猝倒事件中相对于基线的变化中位值，用ADX-N05处理不会导致相对于安慰剂的显著差异。该研究没有特异性地招募猝倒对象，因此猝倒群轻度患病(中位值是基线时每周4次猝倒事件)。如果仅包括基线时每周3次或更多次猝倒事件的对象进行事后分析时，显示有利于ADX-N05处理组的猝倒事件下降趋势(每周猝倒事件下降中位值对于ADX-N05是7，对于安慰剂是1.5，第12周/最终评价)(表7)。与安慰剂组的0％(0/6)相比，超过一半的ADX-N05处理对象(6/11；55％)每周猝倒发作下降超过50％。
上述内容阐述了本发明，不应解释为限制其范围。本发明由所附权利要求书限定，权利要求书的等价形式包括在内。
本文引用的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以其全部内容被纳入本文，用于公开与所列举的参考的句子和/或段落相关的内容。
Claims (22)
1.治疗有效量的式(I)的化合物在制备用于在需要的对象中治疗猝倒的药物中的应用：
或其药学上可接受的盐；
式中R是选自下组的基团：氢、1-8个碳原子的低级烷基、选自F、Cl、Br和I的卤素、含有1-3个碳原子的烷氧基、硝基、羟基、三氟甲基、含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是0-3的整数，前提是当x为2或3时R可以相同或不同；
R1和R2独立地选自下组：氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；或者
R1和R2可以一起形成被选自氢、烷基和芳基的基团取代的5-7元杂环，其中所述杂环可包含1-2个氮原子以及0-1个氧原子，其中所述氮原子不是直接彼此相连或者与氧原子不是直接相连；
其中，所述对象在未治疗时每周发生3次或更多次猝倒事件。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，x＝0。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R1和R2是氢且x＝0。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物是不含其他对映体的式I的对映体或者其中一种式I的对映体占优势的对映体混合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述式I的对映体占优势至90％或者更高的程度。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述式I的对映体占优势至98％或者更高的程度。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述式I的对映体是式Ia的对映体：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式Ia的对映体是(R)或(D)对映体。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式Ia的对映体是(S)或(L)对映体。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式Ia的对映体占优势至90％或者更高的程度。
11.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式Ia的对映体占优势至98％或者更高的程度。
12.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述不含其他对映体的式I的对映体是式Ib的混合物或者其中式Ib的混合物占优势的对映体混合物：
或其药学上可接受的盐或酯。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述式Ib的化合物占优势至90％或者更高的程度。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述式Ib的化合物占优势至98％或者更高的程度。
15.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，所述猝倒与发作性睡病有关。
16.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，所述猝倒继发于对象中下丘脑分泌素水平下降的病症。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述病症选自下组：脑肿瘤，星形细胞瘤，成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜下瘤(subependynoma)，颅咽管瘤，动静脉畸形，缺血事件，多发性硬化，颅脑损伤，脑外科手术，肿瘤伴随综合征，Neimann-Pick C型疾病和脑炎。
18.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物的治疗有效量为0.01-150毫克/千克/剂量。
19.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物的治疗有效量为1-7000毫克/天。
20.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，所述式I的化合物口服给药。
21.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，以胶囊或片剂形式给药。
22.如权利要求1-14中任一项所述的应用，其特征在于，以胶囊形式给药，剂量为150-300毫克，没有任何赋形剂。
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